JPH023643A

JPH023643A - アズレン誘導体、抗脂血剤及びその製法

Info

Publication number: JPH023643A
Application number: JP15024688A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomiyama; 剛冨山; Itaru Tomiyama; 冨山　格; Takashi Yanagisawa; 隆柳沢; Masayuki Futamura; 二村　雅之
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1990-01-09
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPH07121898B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、看視アズレン誘導体、及びその製法並びに該
新規化合物の抗脂血剤としての応用に関する。

従来技術及び問題点アズレン誘導体のエステルが、抗脂血剤として有用であ
ることを開示した文献としては、特開昭６０−１５６６
１１などが知られている。しかしながら、これらは薬効
の持続性や肝臓への影昔などの点で必ずしも満足すべき
ものでなく、より優れた且つ安全性の高い抗脂血剤が望
まれている。

発明の構成このような事情に対処して、本発明者は、より優れたア
ズレン誘導体を探求していた際、側鎖にグリシンアミド
を有する一連のアズレン誘導体が、薬効の持続性に優れ
、且つ、安全性の点でも従来の化合物に比べて優れてい
る事実に到達したものである。

本発明に係る化合物は、一般式（Ｉ）：（但し、式中、
Ｒ１及びＲ１は、夫々、水素又は低級アルキル基を表す
。）で示されるアズレン誘導体である。

上記一般式（１）で表わされる化合物のいくつかは次に
例示する。

（１）　　Ｎ−（アスルンー１−カルボニルミド（化合
物１）（２）　　Ｎ　−　（　３−メチルアズレン−１−カル
ボニル）グリシンアミド（化合物２）（３）　　Ｎ　−　（　３−エチルアズレン−１−力ル
ボニル）グリシンアミド（化合物３）（４）　　Ｎ　−　（　７−イツブロビルアス゛レンー
１ーカルボニル）グリシンアミド（化合物４）（５）　　Ｎ−（６−イツブロビルアス゛レンー１ーカ
ルボニル）グリシンアミド（化合物５）（６）　　Ｎ　−　（　３−エチル−７−イツブロビル
アズレンー１ーカルボニル〉グリシンアミド（化合物６
）（７）　　Ｎ−（３−エチル−６−イツブロビルアズ
レンー１ーカルボニル）グリシンアミド（化合物７）上
記（１）、■、　　　・（７）の化合物は、化合物１、
化合物２、　　　・化合物７として引用される。

一般式１で示される本願化合物は、一般弐■：（但し、式中、Ｒ，及びＲ，は、夫々、水素又は低級ア
ルキル基を表す。）で示されるアスルンー１ーカルボン酸と、一般式■：Ｈ．ＮＣＲ．ＣＯＯＲ．　　・・・・・（ＩＩＩ＞（但
し、式中、Ｒ，は低級アルキル基を表わす。）で示され
るグリシンエステル類を、縮合剤の存在下で反応させ、一般式（■）：（但し、式中、ＲＩ及びＲ１は、夫々、水素又は低級ア
ルキル基を、Ｒｓは低級アルキル基を表す。）で示され
る化合物としたのち、アンモニアと反応させ、一般式（
Ｉ）：（但し、式中、ＲＩ及びＲ，は、夫々、水素又は低級ア
ルキル基を表す。）で示されるアズレン誘導体を得ることが出来る。

一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ［［）の反応に用いる縮合剤
としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドエチルホス
ホリルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジド、
或いはジメチルホルムアミドとオキシ塩化燐より作った
ビルスマイヤー試薬等が用いられる。ジエチルホスホリ
ルシアナイド或いはジフェニルホスホリルアジドの場合
は、当量のトリエチルアミンの様な、アミンの存在下に
行なうことが良い。溶媒としてはジメチルホルムアミド
或いはテトラヒドロフラン等が挙げられる。得られた一
般式（ＩＶ）の化合物はアルコール中でアンモニアで反
応することにより、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

このようにして得られた本願化合物は、優れた低コレス
テロール作用を示し、抗脂血剤として有用である。

本願化合物は抗脂血剤として、経口、非経口いずれの経
路においても投与でき、成人１日当り３０ｍｇ〜２００
ｍｇの範囲で用いることにより、所期の効果が得られる
ものと期待される。

［薬理試験例１コ本化合物の低コレステロール作用について、薬学雑誌（
９２巻　１９７２年　８７９〜８８５ｐ．　）に記載き
れている天正明等の方法によりテストした結果を表１に
示す。これは体重１００ｇのウィスター系雄性ラットを
用いて、１群を１０匹とし、本化合物を投与した群及び
対照群とに分け、本化合物を１％カルボキシメチルセル
ロースに懸濁して経口投与したものである。

表１　抗脂血作用表２　計重量増加率［薬理試験例２コ本願化合物の肝機能への副作用を検定するため、ウィス
ター系雄性ラットに本願化合物を経口投与し、標準薬と
しては、抗脂血剤として現在臨床で用いられているクロ
フィブレートを用い、計重量の増加率を体重に対する百
分率（％）で表わした。結果を表２に示す。

＊＊：危険率ｐ＜０．０１上表から明らかなように、クロフィブレート投与群では
、計重量の増加が認められるが、本願化合物投与群では
、計重量の増加は殆ど認められない。

［製剤例１コ顆粒剤化合物６　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　４　０ｍｇコーンスターチ　　　　　　５７ｍｇメチルセルロース　　　　　３ｍ合　　　　計　　　　　　　　　　１５０ｍｇ上記組成
の混合物を常法により顆粒剤とする。

［製剤例２コ錠剤化合物６　　　　　　　　　　３０ｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　３０ｍｇフーンスターデ　　　　　　　
　４５ｍｇメチルセルロース　　　　　　　３ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　２ｍ合　　　　計　　　　　　　　　　　　　１１０ｍｇ上
記組成の混合物を常法により錠剤とする。

［実施例１コＮ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンアミド（化
合物１）（１）Ｎ−（アズレン−１−カルボニル）グリシンメチ
ルエステルアズレン１．０ｇとグリシンメチルエステル・塩酸塩ｏ
、　ｓｓ　ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１に加え、
０℃にてジフェニルホスホリルアジド１．５ｍｌとトリ
エチルアミン２．１ｍｌを加えたのち、室温で４時間攪
拌後、氷水にあけ、酢酸エチルエステルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を水洗、脱水後、乾燥（Ｎａ＊ｓｏａ　
）　シて溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いて
カラムクロマトグラフィーを行なう（溶出液：エーテル
）。目的物１．２ｇを得る。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　２４３（Ｍ”）、　１５５（Ｂ、
？、）（２）Ｎ−（アズレン−１−カルボニルアミド（１）で得た化合物１．２ｇに１０％アルコール性アン
モニア液１０ｍ１を加え一夜放置する。反応液を減圧濃
縮し、生じた結晶をエーテルで洗浄する。目的物０．　
７９　ｇを得る。

Ｍ．　Ｓ．価／ｅ）　２２Ｂ（Ｍ”）、　１５５（Ｂ．
Ｐ．）１、Ｒ．（ａｍ””）　３３１０，　３１４０，
　１６８９，　１６０８．　１５４８。

１４１６。１３９Ｂ．　１２８７．　１２５４．　７７
１，　６６３融点８２〜８４℃ ［実施例１コと同様にして以下の化合物を得た。

［実施例２コＮ−（３−メチルアズレン−１−カルボニルシンアミド
（化合物２）Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　２４３（Ｍ”＋１）、　１９８．
　１４２（Ｂ．Ｐ．）、　１１６．　８９１、Ｒ．（ｃ
ｍ−１）　３３６４．　１６９２．　１６７１．　１５
３６．　１４４０。

１３６２、　１２４２．　７６８融点７２〜７３℃ ［実施例３コＮ−（３−エチＪレアズレンー１ーカルポニノし）クリ
シンアミド（化合物３）Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　２５６（Ｍ”）、　２４２．　１
８３（Ｂ．Ｐ．）、　１３８，　１０９。

１、Ｒ．（ｃｍ−’＞　３４１８．　１６９２．　１６
５６，　１６１４．　１５３６。

１５０３、　１４４３．　１３７４．　１２２４徊点７
６〜７８℃ ［実施例４コＮ−（７−イツブロビルアズレンー１ーカルボニル）グ
リシンアミド（化合物４）Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　２７１（Ｍ”＋１）、　２２６．
　１９７（Ｂ．Ｐ．）、　１５２。

１、Ｒ．（ａｍ”’）　　３３５８，　　１６７７、　
　１６２０．　　１５８１．　　１５３０。

１４５５、　　１２６６、１０２９．　　８０４融点９
８〜１００’Ｃ［実施例５コＮ−（６−インブロピルアズレンー１−カルボニル）グ
リシンアミド（化合物５）Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　２７１（Ｍ”＋１）、　２５７．
　１８３（Ｂ．Ｐ．）、　１４０。

１１５、　　８４１、Ｒ．（ａｍ−’）　３４１８．　１６８０．　１６
２０．　１５８１，　１５４８。

１４４６、　１２２７．　１０３５．　８４３融点１１
８〜１２０℃ ［実施例６コＮ−（３−エチル−７−イツブロビルアズレンー１ーカ
ルボニル）グリシンアミド（化合物６）Ｍ．Ｓ．（ｍ／
ｅ）　３１３（Ｍ”−１）、　２９８．　２８３（Ｂ．
Ｐ．）、　２２５。

１９６、　１６５，　１３９，　１１５．　７６１、Ｒ
．（ｃｍ−’）　　３３２８．　　　１６７４．　　　
１６１４．　　　Ｌ５３６．　　　１４６１。

１４２Ｂ、　　１３８３．　１３１７．　１２７５．　
１２４８．７８０融点１９２〜１９４℃ ［実施例７コＮ−（３−エチル−６−イツブロビルアズレンー１−カ
ルボニル）グリシンアミド（化合物７）Ｍ、Ｓ、（ｍ／
ｅ）　３１３（Ｍ”−１）、　２９８（Ｂ、Ｐ、）、　
２８３．２２５゜１９６、１６５．１４１．１１５．９
１１、Ｒ，（ｃｍ−”）　３３２８．１６６８．１６２
０．１５８４．１５１５゜１４２８、　１２６９．　１
０５０．　８５０融点９８〜９９℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、夫々、水素又は低
級アルキル基を表す。）で示されるアズレン誘導体。
（２）特許請求の範囲第１項記載のアズレン誘導体を有
効成分として含有する抗脂血剤。（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は、夫々、水素又は低級
アルキル基を表す。以下この項において同じ。）で示さ
れる化合物と、一般式：ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３（但し、式中、Ｒ＿３は低級アルキル基を表わす。以下
この項において同じ。）で示される化合物とを、縮合剤の存在下において、反応
させることによって得られる一般式：▲数式、化学式、
表等があります▼ で示される化合物を、アンモニアと反応させることを特
徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアズレン誘導体の製造方法。