KR0130758B1 - 피리딘카복실산 아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

피리딘카복실산 아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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KR0130758B1 KR1019900002605A KR900002605A KR0130758B1 KR 0130758 B1 KR0130758 B1 KR 0130758B1 KR 1019900002605 A KR1019900002605 A KR 1019900002605A KR 900002605 A KR900002605 A KR 900002605A KR 0130758 B1 KR0130758 B1 KR 0130758B1
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히로아키 야마다
에이노스케 사쿠라이
마사토 호리고메
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쇼다 오사무
닛신세이훈가부시키가이샤
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Description

피리딘카복실산 아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 피리딘카복실산 아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피리딘카복실산 아미드 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 척추의 공통 경동맥 및 대퇴동맥의 혈류 증가 활성과 혈압 강하 활성이 있으며, 뇌순환 또는 말초성 순환, 허혈성 심장 질환 및 고혈압의 치료 및 예방에 효과적이다.
심장혈관계 질환 치료제로서 유용한 니코틴산 아미드 유도체가 일본국 공개특허공부 제62-286968호에 기술되어 있다. 혈관확장제로서 유용한 질산염 에스테르 유도체 일본국 공개 특허공보 제62-205052호에 기술되어 있다. 그러나, 이들은 심장혈관 질환의 치료제로서는 효능면에서 만족스럽지 않다. 즉, 공지된 니코틴산 아미드 유도체보다 약리학적 활성이 더욱 향상된 신규한 화합물이 계속 요구되고 있다.
본 발명은 약리학적 활성이 높고 산업적인 규모로 용이하게 수득할 수 있으며 실용적인 용도면에서 만족스러운 신규한 화합물을 개발하고자 하는 노력의 결과에 기초한다.
본 발명에 따라 일반식(I)의 피리딘카복실산 아미드 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디페닐메틸이고,
Y는 -NH(CH2)n-R2또는
Figure kpo00002
이며,
R2는 OH 또는 -ONO2이고,
ℓ은 2 또는 3이며,
m은 0 또는 1이고,
n은 2 내지 8이다.
일반식(I)에 있어서 R1의 예에는 수소;메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, I-부틸, 3급-부틸, 헥실과 같은 C1-C6알킬;사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C3-C6사이클로알킬; 및 디페닐메틸이 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
2) N-(2-하이드록시에틸)-6-(1-피페라지닐)니코틴아미드,
3) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
4) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
5) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
6) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-호모피페라지닐)니코틴아미드,
7) N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
8) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드,
9) N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드,
10) N-(2-하이드록시프로필)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
11) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
12) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
13) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
14) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-호모피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
15) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드,
16) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드,
17) N-(2-니트록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
18) N-(2-니트록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
19) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
20) N-(2-니트록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
21) N-(3-니트록시프로필)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
22) N-(3-니트록시프로필)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드,
23) N-(4-하이드록시부틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
24) N-(4-니트록시부틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
25) N-(5-하이드록시펜틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
26) N-(6-하이드록시헥실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
27) N-(8-하이드록시옥틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
28) 4-하이드록시부틸-1-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티닐]-피페리딘,
29) N-(5-니트록시펜틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
30) N-(6-니트록시헥실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드,
31) N-(8-니트록시옥틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드, 및
32) 1-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티닐]-4-니트록시 피페리딘.
본 발명의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 아미노 화합물과 반응시키고, 임의로 R2가 OH인 생성된 반응 생성물을 질산으로 에스테르화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, 필용한 경우, 수득한 일반식(I)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 산 부각염으로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1, R2, ℓ, m, n 및 Y는 전술한 바와 같고,
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
또 다른 방법으로, Y가 -NH(CH2)n-R2(여기서, R2는 OH 또는 -ONO2이고, n은 5 내지 8이다)이고 Y가 (여기서, R2는 OH 또는 -ONO2이다)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 유기 용매 속에서 일반식 NH2(CH2)nOH 또는
Figure kpo00004
의 화합물(여기서, n은 5 내지 8이다)과 반응시켜 일반식(a) 또는 (b)의 화합물을 형성시키고 형성된 화합물을 산 결합제의 존재하여 일반식
Figure kpo00005
의 화합물(여기서, R1은 전술한 바와 같다)과 축합시켜 Y가 -NH2(CH2)n-OH 또는
Figure kpo00006
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나 생성된 화합물을 에스테르화시켜 Y가 -NH2(CH2)n-ONO2또는
Figure kpo00007
인 일반식(I)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서,
X는 할로겐이고,
m은 0 또는 1이며,
n은 5 내지 8이다.
R3이 C1-C6알킬인 일반식(II)의 화합물을 사용하는 경우, 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물간의 반응은 2-하이드록시피리딘과 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 유기 용매와 함께 또는 유기 용매 없이 과량의 일반식(III)의 화합물을 사용하여 수행한다. 반응은 통상적인 온도 내지 150℃의 온도에서 수십분 내지 수십시간 범위의 기간 동안 교반함으로써 달성한다. 목적 화합물은 통상적인 방법으로 정제하고 분리한다. 따라서, 정제된 축합 생성물은 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 반응 생성물을 추출하고, 추출물로부터 추출 용매를 증류시킨 후 잔사를 재결정화 하거나 크로마토그래피하여 수득한다.
수득된 축합 생성물에서 R2가 OH인 경우, R2가 ONO2인 일반식(I)의 화합물은 당해 축합 생성물은 유기 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 발연 질산 또는 발연 질사나과 아세트산 무수물의 혼합물은 빙냉하에서 용액 또는 현탁액에 가한 후, 생성된 혼합물을 1 내지 4시간동안 교반하여 질산염 에스테르를 형성시킴으로써 생산할 수 있다.
R3이 수소인 일반식(II)의 화합물을 사용하는 경우, 화합물(II) 및 아미노 알콜 또는 일반식(III)의 질산염 에스테르는 적절한 아미드화제의 존재 또는 부재하에 유기 용매 속에서 축합반응시켜 일반식(1)의 화합물을 형성시킨다.
전술한 반응에 사용된 반응 용매에는 n-헥산 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 사이클로헥산과 같은 지환족 화합물 ; 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 지방족 케톤 ; 아세토니트릴 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 디메틸 설폭사이드 등이 포함된다. 목적 화합물은 통상적인 방법으로 정제 및 분리시킬 수 있다. 따라서, 정제된 목적 축합 생성물은 반응을 완료시킨 후 용매를 증류제거하고, 잔사를 탄산수소나트륨 수용액에 부어넣고, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 생성물을 추출한 다음, 추출물로부터 추출 용매를 증류제거한 후에 잔사를 재결정화하거나 크로마토그래피하여 수득한다.
이와 같이 생성된 일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 이의 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 산 부가염에는 화합물과 염산, 황산, 인산, 브롬산 또는 질산과 같은 무기산과의 산 부가염 및 화합물과 아세트산, 프로피온산, 석신산, 부티르산, 말산, 시트르산, 푸마르산 또는 타타르산과 같은 유기산과의 산 부가염이 포함된다.
일반식 (II)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물을 산 결합제의 존재하에 일반식 (VI)의 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서,
X는 할로겐이고,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디페닐 메틸이며,
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고, ℓ은 2 또는 3이다.
축합반응에 의해 수득된 화합물에서 R1이 수소인 경우, 필요하다면, 수득된 화합물 및 일반식 R1'-X의 화합물(여기서, R1'는 C1-C6알킬이고, X는 할로겐이다)을 산 결합제의 존재하에 유기 용매 속에서 반응시켜 R1이 C1-C6알킬인 일반식(II)의 화합물을 수득할 수 있다. R1이 수소인 일반식(II)의 화합물은 포름알데하이드와 포름산의 혼합물과 반응시켜 R1이 메틸인 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 문헌〔참조 : Organic Synthesis Vol. 3, pages 723-725〕에 기술된 반응조건하에서 달성할 수 있다.
하기 약리학 시험 결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 온혈동물에서 현저한 혈류증가 작용 및 혈압강하 작용을 나타내고 심장 혈관계의 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
심장혈관계 질환에는 뇌순환 또는 말초성 순환 장해, 허혈성 심장 질환 및 고혈압이 포함된다.따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 함유함을 특징으로 하는, 전술한 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 복용 형태로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로는 투여 경로의 선택 및 표준 약제학적 수행을 기초로 하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 투여 형태에는 정제, 캅셀제, 좌제, 트로키제, 시럽제, 크림제, 연고제, 페이스터, 찜질약, 과립제, 산제, 주사제, 현탁제 등이 포함된다. 이중층 또는 다중층 정제도 다른 약제와 배합하여 제조할 수 있다. 또한, 통상적인 방법으로 피복시킨 정제, 예를 들면, 당-제피정, 장용 제피정 또는 필름-제피정도 제조할 수 있다.
고체 투여 형태를 제조하는 데에는 락토스, 백설탕, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 솔비톨, 글리신, 카복시메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글리세린, 폴리에틸렌, 글리콜, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
반고체 투여 형태를 제조하는 데에는 식물성 왁스 또는 합성 왁스 또는 지방 등이 사용된다.
액체 투여 형태를 제조하는데에는 염화나트륨 수용액, 솔비톨, 글리세린, 올리브 오일, 알몬드 오일, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
전술한 투여 형태내에 존재하는 활성 성분의 함량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 100중량%, 적합하게는 1 내지 50중량%이고, 주사하는 경우에는 0.1 내지 10중량%이다.
투여 용량은 물론 투여 방식 및 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 증상의 특성 및 정도 등에 따라 변화할 것이다.
통상적으로, 활성 성분의 1일 복용량은 체중 1㎏당 약 1 내지 1,000㎎일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로써 더욱 상세히 설명되지만 이로써 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)
니코틴아미드(화합물 1)의 제조
메틸 6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 3.29g, 2-아미노에탄올 2.02g 및 2-하이드록시피리딘 1.00g의 혼합물을 120 내지 130℃로 가열하고 7시간 동안 교반한다.
생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드를 3.02g(수율 94%)수득한다.
[실시예 2 내지 10]
실시예 11에서와 동일한 방법을 반복하되, 메틸 6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티네이트를 각각 메틸 6-(1-피페라지닐)니코티네이트, 메틸 6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)니코티네이트, 메틸 6-(4-에틸-1-피페라지닐)니코티네이트, 메틸 6-(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)니코티네이트, 메틸 6-(4-메틸-1-호모피페라지닐)니코티네이트, 메틸 2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티네이트, 메틸 6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티네이트 및 메틸 6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐메틸)니코티네이트로 대체하여 각각 N-(2-하이드록시에틸)-6-(1-피페라지닐)니코티네이트 (화합물 2), N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-니코틴아미드(화합물 3), N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 4), N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물, 5),N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-호모피페라지닐)니코틴아미드(화합물 6), N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 7), N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드(화합물 8) 및 N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐메틸)-니코틴아미드(화합물 9)를 수득한다. 동일한 방법에 따라, 실시예 1에서 사용한 2-아미노에탄올을 3-아미노프로판올로 대체하여 N-(3-하이드록시프로필)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 10)를 수득한다.
[실시예 11 및 12]
N-(2-하이드록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 11) 및 이의 디하이드로클로라이드(화합물 12)의 제조메틸렌 글로라이드 20㎖중의 (실시예 1에서 수득한) 화합물 11.00g의 빙냉 용액에 0℃이하에서 교반하면서 발연 질산 5㎖를 적가한 다음, 2시간 동안 계속 교반한다.
반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 2회, 포화 염수수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드를 수득한다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 용액에 빙냉하에서 염화수소-포화 에탄올을 가한다. 이와 같이 형성된 하이드로클로라이드를 에탄올로부터 재결정화하여 N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드를 0.54g(수율 34%) 수득한다.
[실시예 13 내지 16]
전술한 바와 동일한 방법을 반복하되, 화합물 1을 화합물 4, 6, 8 및 9로 각각 대체하여 N-(2-니트록시에틸)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)-니코틴아미드 디하이드로클로라이드(화합물 13), N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-호모피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드(화합물 14), N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)니코틴아미드(화합물 15) 및 N-(2-니트록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐메틸)-니코틴아미드(화합물 16)를 각각 제조한다.
[실시예 17 및 18]
N-(2-니트록시에틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 17) 및 이의 디하이드로클로라이드(화합물 18)의 제조
아세토니트릴 13ml중의 실시예 2 내지 10에서 제조한 화합물 7의 1.27g의 용액에 발연 질산 2.0g과 아세트산 무수물 1.4g의 혼합물을 온도를 -10℃이하로 유지시키면서 적가한다.
혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액에 부어넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 물로 2회, 포화 염수수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 N-(2-니트록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-니코틴아미드(화합물 17)를 수득한다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 용액에 빙냉하에서 염화수소-포화 에탄올을 가한다. 이와 가타이 형성된 하이드로클로라이드를 에탄올로부터 재결정화하여 N-(2-니트록시에틸)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 디하이드로클로라이드(화합물 18)를 1.32g(수율 66%)수득한다.
[실시예 19 내지 22]
전술한 바와 동일한 방법을 반복하되, 화합물 7을 화합물 3 및 10으로 각각 대체하여 N-(2-니트록시에틸)-6-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 19) 및 이의 디하이드로클로라이드(화합물 20), N-(3-니트록시프로필)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 (화합물 21) 및 이의 디하이드로클로라이드(화합물 22)를 제조한다.
[실시예 23]
N-(4-하이드록시부틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 23)의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법을 반복하되, 2-아미노 에탄올을 4-아미노부탄올로 대체하여 N-(4-하이드록시부틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드를 수득한다.
[실시예 24]
실시예 23에서 수득한 화합물을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 에스테르화시켜 N-(4-니트록시부틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 24)를 수득한다.
[실시예 25]
N-(5-하이드록시펜틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 25)의 제조
6-클로로니코틴산 7.88g에 티오닐 클로라이드 7.3ml와 소적의 DMF를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 이어서 과량의 티오닐 클로라이드를 증류제거하여 6-클로로니코티오닐 클로라이드의 결정을 수득한다.
테트라하이드로푸란 60ml중의 결정 용액을 0℃이하의 온도에서 테트라하이드로푸란 200ml중의 5-아미노펜탄올 15.47g의 용액에 적가한다. 온도를 실온으로 점진적으로 상승시키면서 혼합물을 밤새 교반한다.
용매를 증발제거하고, 잔사에 물을 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 이어서, 추출물을 물과 포화 염수용액으로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다.
용매를 증류제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(5-하이드록시펜틸)-6-클로로니코틴아미드를 11.24g(수율 93%)수득한다.
위에서 수득한 아미드 4.13g, p-크실렌 80ml중의 1-메틸피페라진 8.51g 및 디이소프로필아민 1.72g의 용액에 촉매량의 NaI를 가하고, 혼합물을 120 내지 130℃로 가열한 다음, 4시간 동안 교반하다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물과 포화 염수 용액으로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 농축시킨다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 N-(5-하이드록시펜틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드를 4.65g(수율 89%)수득한다.
[실시예 26 내지 28]
실시예 25에서와 동일한 방법을 반복하되, 5-아미노펜탄올을 6-아미노헥산올, 8-아미노옥탄올 및 4-하이드록시피페리딘으로 각각 대체하여 N-(6-하이드록시헥실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 26), N-(8-하이드록시옥틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 27) 및 4-하이드록시-1-〔6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티닐〕피페리딘(화합물 28)을 각각 수득한다.
[실시예 29 내지 32]
실시예 26 내지 28에서 생성된 화합물을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 에스테르화시켜 N-(5-니트록시펜틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 29), N-(6-니트록시헥실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 30), N-(8-니트록시옥틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드(화합물 31) 및 1-〔6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코티닐〕-4-니트록시피페리딘(화합물 32)을 각각 수득한다.
위에서 제조한 화합물 1 내지 32의 화학구조, 수율 및 물리적 특성을 표 1에 나타냈다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 혈류증가 작용 및 혈압강하 작용은 후술한 방법에 의해 측정한다.
[실험방법]
혈류는 펜토바비탈-마취한 개의 우측 척추동맥, 우측 공통 경동맥 및 좌측 대퇴동맥에 대하여 전자 혈류계에 의해 비출혈적으로 측정한다. 평균 혈압은 혈압 변환기를 사용하여 대뇌동맥내 캐뉼라로부터 측정한다. 시험 화합물을 염수에 용해시켜 1mg/kg의 용량으로 정맥내 투여한다. 시험결과는 시험 화합물의 투여전 값으로부터 투여후의 변화율(%)로 나타낸다.
측정 결과는 표 2에 나타냈다.
[표 2]
혈류 증가율(%)
Figure kpo00016
본 발명의 화합물을 투여하기에 유용한 약제학적 투여 형태는 다음과 같이 설명된다.
정제(1개당)
Figure kpo00017
성분을 균일하게 혼합하여 직접 타정용 분말을 제조한다.
분말은 회전식 타정기에 의해 직경이 6mm이고 중량이 각각 100mg인 정제를 제조한다.
과립제(팩 1개당)
Figure kpo00018
성분 A를 균일하게 혼합하고 용액 B를 가한다.
혼합물을 반죽한다. 반죽한 물질을 압출 과립법에 의해 등급을 정한 후 건조기내 50℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 297㎛ 내지 1460㎛ 의 메쉬 범위로 선별하여 과립을 제조한다. 1개의 팩은 중량이 200mg이다.
시럽제
Figure kpo00019
백설탕, D-솔비톨, 메틸 파라옥시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트 및 활성 성분을 온수 60g에 용해시킨다.
냉각시킨 후, 글리세린 및 에탄올중의 방향제 용액을 가한다.
생성된 혼합물에 물을 가하여 100ml로 되도록 한다.
주사제
Figure kpo00020
염화나트륨 및 활성 성분을 증류수에 용해시켜 총 용적이 1.0ml로 되도록 한다.
좌제
Figure kpo00021
활성 성분을 글리세린에 용해시킨다. 용액에 폴리에틸렌 글리콜 4000을 가하고 혼합물을 가열하에 용해시킨다.
용액을 좌제 주형에 부어 중량이 각각 1.5g인 좌제를 제조한다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00022
    상기식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 디페닐메틸이고,
    Figure kpo00002
    R2는 OH 또는 -ONO2이고, ℓ은 2 또는 3이며, m은 0 또는 1이고, n은 2 내지 8이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필,
    I-프로필, n-부틸, I-부틸, 3급-부틸, 헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -NH(CH2)n-R2이고 R2가 OH 또는 -ONO2이며 n이 2 내지 8인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가
    Figure kpo00023
    이고 R2가 OH 또는 -NO2인 화합물.
  5. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 혈류증가 작용과 혈압강하 작용이 있는 약제학적 조성물.
  6. 치료 유효량의 제2항의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 혈류증가 작용과 혈압강하 작용이 있는 약제학적 조성물.
  7. 치료 유효량의 제3항의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 혈류증가 작용과 혈압강하 작용이 있는 약제학적 조성물.
  8. 치료 유효량의 제4항의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 혈류증가 작용과 혈압강하 작용이 있는 약제학적 조성물.
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