JP2647185B2 - カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、12−リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、動
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に関するものである。
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に関するものである。
（従来の技術） アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコ
トリエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの
作用による５−ハイドロパーオキシ−イコサテトラエン
酸（５−HPETE）、５−ヒドロキシ−イコサテトラエン
酸（５−HETE）への変換を経て生成される。このような
知見に基づき、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的として数多く
報告されている。
トリエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの
作用による５−ハイドロパーオキシ−イコサテトラエン
酸（５−HPETE）、５−ヒドロキシ−イコサテトラエン
酸（５−HETE）への変換を経て生成される。このような
知見に基づき、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的として数多く
報告されている。
一方、アラキドン酸から、別の変換酵素12−リポキシ
ゲナーゼによって12−ハイドロパーオキシ−イコサテト
ラエン酸（12−HPETE）、12−ヒドロキシ−イコサテト
ラエン酸（12−HETE）が生成することも知られている。
そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる12−HETEが虚血性心疾患の発症に関与
しているという報告（Cardiovascular Research,21巻、
No.8,551〜558頁,1987年）、および室田らによる12−HE
TEが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞の遊走
促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の
増悪化に関与しているという報告（治療学,13巻,No.6,7
85〜788頁,1984年）がある。
ゲナーゼによって12−ハイドロパーオキシ−イコサテト
ラエン酸（12−HPETE）、12−ヒドロキシ−イコサテト
ラエン酸（12−HETE）が生成することも知られている。
そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる12−HETEが虚血性心疾患の発症に関与
しているという報告（Cardiovascular Research,21巻、
No.8,551〜558頁,1987年）、および室田らによる12−HE
TEが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞の遊走
促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管病変の
増悪化に関与しているという報告（治療学,13巻,No.6,7
85〜788頁,1984年）がある。
上記の知見より、12−リポキシゲナーゼ阻害活性を持
つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期待
されるが、そのような化合物としては、従来コガネバナ
（Scutellaria baicalensis）より単離されたバイカレ
ン（Baicalein）等が知られている。なお、バイカレン
は次の構造を有する。
つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期待
されるが、そのような化合物としては、従来コガネバナ
（Scutellaria baicalensis）より単離されたバイカレ
ン（Baicalein）等が知られている。なお、バイカレン
は次の構造を有する。
（発明が解決しようとする課題） バイカレンは12−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医薬とし
て用いるためには適当ではない。そのため、新たな阻害
剤の開発が望まれている。
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医薬とし
て用いるためには適当ではない。そのため、新たな阻害
剤の開発が望まれている。
かかる状況に鑑み、本発明の発明者である長および室
田らは、12−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している（特願昭63−
106274号）。
田らは、12−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している（特願昭63−
106274号）。
今回、本発明者等は、さらに12−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一般式（Ｉ）で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した。
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一般式（Ｉ）で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式（Ｉ） （式中、Ｘは水素原子または水酸基を表し、 ｎは１〜10、好ましくは１〜８の整数を表し、 Ｚは酸素原子、ビニレン残基または単結合を表し、そ
して Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を
表す） で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される。
して Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を
表す） で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）中のＲの例としては、例えば （ここで、Ｒ′は水酸基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表す）
等が挙げられる。
ゲン原子を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表す）
等が挙げられる。
本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成
することができる。
することができる。
即ち、市販されている、もしくは一般的方法により得
られる一般式（II） Ｒ−Ｚ−（CH2）ｎ−OH （II） （式中、ｎ、ＺおよびＲは前記定義の通りである） で表されるアルコール体を、Ｒ中に官能基が存在するな
らそれを必要に応じて保護した後、反応に関与しない溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で、ピリジン、ピペリ
ジン等の塩基を存在させて、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を
用いて、シアノ酢酸と縮合させることにより、一般式
（III） （式中、ｎおよびＺは前記定義の通りであり、 Ｒ″はＲであるか若しくは置換している官能基が保護
されたＲであり、ここでＲは前記定義の通りである）で
表されるシアノ酢酸エステル体を得ることができる。
られる一般式（II） Ｒ−Ｚ−（CH2）ｎ−OH （II） （式中、ｎ、ＺおよびＲは前記定義の通りである） で表されるアルコール体を、Ｒ中に官能基が存在するな
らそれを必要に応じて保護した後、反応に関与しない溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で、ピリジン、ピペリ
ジン等の塩基を存在させて、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド等の縮合剤を
用いて、シアノ酢酸と縮合させることにより、一般式
（III） （式中、ｎおよびＺは前記定義の通りであり、 Ｒ″はＲであるか若しくは置換している官能基が保護
されたＲであり、ここでＲは前記定義の通りである）で
表されるシアノ酢酸エステル体を得ることができる。
得られたシアノ酢酸エステル（III）と一般式（IV） （式中、Ｘは前記定義の通りである） で表されるベンズアルデヒド誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばピリジン、ピペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル（Knoevenagel）縮合反応を
行い、そしてＲ中の官能基が保護されている場合はこれ
を適当な方法で解離させることにより、目的とする一般
式（Ｉ）のカフェー酸誘導体を合成することができる。
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばピリジン、ピペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル（Knoevenagel）縮合反応を
行い、そしてＲ中の官能基が保護されている場合はこれ
を適当な方法で解離させることにより、目的とする一般
式（Ｉ）のカフェー酸誘導体を合成することができる。
なお、こうして合成された本発明の化合物の精製は、
反応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくは
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることに
より行うことができる。
反応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくは
シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることに
より行うことができる。
上記一般式（II）で表される出発物質としては、例え
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、２−（２−チエニ
ル）エタノール等の異項環アルキレンアルコール、３−
フェニル−２−プロペノール等のフェニルビニルアルキ
レンアルコール、または２−フェノキシエタノール等の
フェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる。
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、２−（２−チエニ
ル）エタノール等の異項環アルキレンアルコール、３−
フェニル−２−プロペノール等のフェニルビニルアルキ
レンアルコール、または２−フェノキシエタノール等の
フェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる。
このようにして製造されたカフェー酸誘導体は、所望
により、薬学的に許容しうる塩に変換することができ
る。例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの
塩のように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げら
れる。
により、薬学的に許容しうる塩に変換することができ
る。例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの
塩のように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げら
れる。
本発明のカフェー酸誘導体は、５−リポキシゲナーゼ
阻害作用のみでなく、12−リポキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である。
阻害作用のみでなく、12−リポキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である。
本発明のカフェー酸誘導体を循環器系疾患治療剤とし
て用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容
される塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカ
プセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。これらの製剤
は、例えば次のようにして調製される。原体を微粉砕し
たのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セ
ルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカ
プセル剤とする。また錠剤とするには上記賦形剤のほか
にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要
により顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等
の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調
製する。注射による非経口投与に際しては、本発明化合
物を溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩
水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必
要により安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい。
て用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容
される塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカ
プセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。これらの製剤
は、例えば次のようにして調製される。原体を微粉砕し
たのち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セ
ルロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカ
プセル剤とする。また錠剤とするには上記賦形剤のほか
にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要
により顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等
の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調
製する。注射による非経口投与に際しては、本発明化合
物を溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩
水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必
要により安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい。
循環器系疾患の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する。一例として、成人１日当たり、１〜1000mgの
投与が好ましい。
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する。一例として、成人１日当たり、１〜1000mgの
投与が好ましい。
次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ フェネチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−プロペノエート（化合物番号１）の合成 β−フェネチルアルコール3.6ml（30.0mmole）のジメ
チルホルムアミド（以下、DMFと略す）溶液（30ml）に
シアノ酢酸2.55g（30.0mmole）のDMF溶液（20ml）を加
え、０℃に冷却した。
ェニル）−２−プロペノエート（化合物番号１）の合成 β−フェネチルアルコール3.6ml（30.0mmole）のジメ
チルホルムアミド（以下、DMFと略す）溶液（30ml）に
シアノ酢酸2.55g（30.0mmole）のDMF溶液（20ml）を加
え、０℃に冷却した。
０℃に保ちながら、撹拌下、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド4.66g（30.
0mmole）のDMF溶液（5ml）、続いて４−ジメチルアミノ
ピリジン0.37g（3.0mmole）のDMF溶液（10ml）を添加
し、１時間撹拌した後、室温にてさらに18時間撹拌し
た。
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド4.66g（30.
0mmole）のDMF溶液（5ml）、続いて４−ジメチルアミノ
ピリジン0.37g（3.0mmole）のDMF溶液（10ml）を添加
し、１時間撹拌した後、室温にてさらに18時間撹拌し
た。
反応液を減圧濃縮した後、水を加え、エーテルで抽出
した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1）に付して精製し、フェネチル
シアノアセテート2.49g（13.2mmole）を得た。
した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4:1）に付して精製し、フェネチル
シアノアセテート2.49g（13.2mmole）を得た。
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド1.73g（12.5mmol
e）のDMF溶液（3ml）に、ベンゼン30mlを加えた後、先
のフェネチル シアノアセテート2.49g（13.2mmole）お
よびベンゼン70mlを加え、十分に混和した。次にこの溶
液にピペリジン３滴を添加し、ディーンスタークの装置
を用いて２時間加熱還流した後、冷却し、減圧濃縮し
た。濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾取し、得られ
た粗生成物をエタノール／水の混液で再結晶することに
より、標記化合物3.5g（収率38％）を得た。生成した化
合物の物性は、他の実施例の化合物とともに後記第１表
に示す。
e）のDMF溶液（3ml）に、ベンゼン30mlを加えた後、先
のフェネチル シアノアセテート2.49g（13.2mmole）お
よびベンゼン70mlを加え、十分に混和した。次にこの溶
液にピペリジン３滴を添加し、ディーンスタークの装置
を用いて２時間加熱還流した後、冷却し、減圧濃縮し
た。濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾取し、得られ
た粗生成物をエタノール／水の混液で再結晶することに
より、標記化合物3.5g（収率38％）を得た。生成した化
合物の物性は、他の実施例の化合物とともに後記第１表
に示す。
また、実施例１の方法に従って、β−フェネルアルコ
ールの代わりに、各々、３−フェニル−１−プロパノー
ル、４−フェニル−１−ブタノール、５−フェニル−１
−ペンタノール、４−メトキシフェネチルアルコール、
２−メトキシフェネチルアルコール、２−（２−チエニ
ル）エタノール、３−（３−ピリジル）−１−プロパノ
ール、３−フェニル−２−プロペノール、２−フェノキ
シエタノール、８−（１−イミダゾイル）−１−オクタ
ノール（例えば、特開昭54−112862号に開示された方法
で合成できる）を用いることにより、以下の化合物を得
た。
ールの代わりに、各々、３−フェニル−１−プロパノー
ル、４−フェニル−１−ブタノール、５−フェニル−１
−ペンタノール、４−メトキシフェネチルアルコール、
２−メトキシフェネチルアルコール、２−（２−チエニ
ル）エタノール、３−（３−ピリジル）−１−プロパノ
ール、３−フェニル−２−プロペノール、２−フェノキ
シエタノール、８−（１−イミダゾイル）−１−オクタ
ノール（例えば、特開昭54−112862号に開示された方法
で合成できる）を用いることにより、以下の化合物を得
た。
フェニルプロピル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号２） フェニルブチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号３） フェニルベンチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号４） ４−メトキシフェネチル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番
号５） ２−メトキシフェネチル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番
号６） ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号７） ３−（３−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート
（化合物番号８） ３−フェニル−２−プロペニル ２−シアノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号９） ２−フェノキシエチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号
10） ８−（１−イミダゾイル）−オクチル ２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物番号11） 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合
成することができる。
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号２） フェニルブチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号３） フェニルベンチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号４） ４−メトキシフェネチル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番
号５） ２−メトキシフェネチル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番
号６） ２−（２−チエニル）−エチル ２−シアノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号７） ３−（３−ピリジル）−プロピル ２−シアノ−３−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート
（化合物番号８） ３−フェニル−２−プロペニル ２−シアノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化
合物番号９） ２−フェノキシエチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物番号
10） ８−（１−イミダゾイル）−オクチル ２−シアノ−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエー
ト（化合物番号11） 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合
成することができる。
４−ヒドロキシフェネチルアルコールのフェノール性
水酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例
１の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物
を3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた
後、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した。
水酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例
１の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物
を3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた
後、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した。
４−ヒドロキシフェネチル ２−シアノ−３−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
番号12） 3,4−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、３−
（3,4−ジメトキシフェニル）−プロパノールとした
後、実施例１の方法に従って、シアノ酢酸と縮合した
後、三臭化ボランを用いて脱メチル化した。次に、3,4
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た。
ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
番号12） 3,4−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、３−
（3,4−ジメトキシフェニル）−プロパノールとした
後、実施例１の方法に従って、シアノ酢酸と縮合した
後、三臭化ボランを用いて脱メチル化した。次に、3,4
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た。
３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−プロピル ２−
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート（化合物番号13） 一方、実施例１の方法に従って、3,4−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒドの代わりに、3,4,5−トリヒドロキシ
ベンズアルデヒドを用いることにより、フェネチル ２
−シアノ−３−（3,4,5−トリヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート（化合物番号14）を得た。
シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プ
ロペノエート（化合物番号13） 一方、実施例１の方法に従って、3,4−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒドの代わりに、3,4,5−トリヒドロキシ
ベンズアルデヒドを用いることにより、フェネチル ２
−シアノ−３−（3,4,5−トリヒドロキシフェニル）−
２−プロペノエート（化合物番号14）を得た。
合成した化合物１〜14の性状、物理化学データを第１
表に示す。
表に示す。
次に、本発明の治療剤の製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤） 化合物１ 10g 乳糖 30g トウモロコシ澱粉 30g 結晶セルロース 28gステアリン酸マグネシウム 2g 全量 100g 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプ
セル200個に充填した。得られた製剤は、１カプセル中
に有効成分50mgを含有する。
セル200個に充填した。得られた製剤は、１カプセル中
に有効成分50mgを含有する。
製剤例２（錠剤） 化合物１ 20g 乳糖 40g トウモロコシ澱粉 20g ヒドロキシプロピルセルロース 18gタルク 2g 全量 100g 上記成分を混和機で十分に混和した後、打錠して、50
0mgの錠剤200個を製造した。こうして１錠剤中に有効成
分100mgを含有する本発明の製剤を得た。
0mgの錠剤200個を製造した。こうして１錠剤中に有効成
分100mgを含有する本発明の製剤を得た。
薬理試験例 方法 本発明の化合物の12−リポキシゲナーゼ阻害活性を以
下の二通りの薬理試験によって測定した。
下の二通りの薬理試験によって測定した。
方法1: ラットの心臓よりクエン酸血を採取し、常法により多
血小板血漿を調製した。これを等張緩衝液（Ａ）（134m
M NaCl,5mM Ｄ−グルコース、1mM EDTA,1mM EGTA,1
5mM トリス−HCl（pH7.4））を用いて２回洗浄した
後、−80℃で凍結保存した。薬理試験前に融解させ、氷
水下で超音波処理を施し、酵素液とした。等張緩衝液
（Ａ）に1mM GSH、被検化合物（最終濃度１μＭ）およ
び酵素液（300〜500μｇ蛋白質）を加え、37℃で５分間
プレインキュベートした後、〔14C〕−アラキドン酸
（0.05μCi）（最終濃度4.3μＭ）を加えて５分間反応
させた。反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開
し、オートラジオグラフィーを行い、12−HETEを同定
し、その生産量の減少を12−リポキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした。
血小板血漿を調製した。これを等張緩衝液（Ａ）（134m
M NaCl,5mM Ｄ−グルコース、1mM EDTA,1mM EGTA,1
5mM トリス−HCl（pH7.4））を用いて２回洗浄した
後、−80℃で凍結保存した。薬理試験前に融解させ、氷
水下で超音波処理を施し、酵素液とした。等張緩衝液
（Ａ）に1mM GSH、被検化合物（最終濃度１μＭ）およ
び酵素液（300〜500μｇ蛋白質）を加え、37℃で５分間
プレインキュベートした後、〔14C〕−アラキドン酸
（0.05μCi）（最終濃度4.3μＭ）を加えて５分間反応
させた。反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開
し、オートラジオグラフィーを行い、12−HETEを同定
し、その生産量の減少を12−リポキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした。
方法2: 方法１と同様にして得た多結晶板血漿を、等張緩衝液
（Ａ）、続いて等張緩衝液（Ｂ）（134mM NaCl,5mM
Ｄ−グルコース、0.1mM EDTA,0.1mM EGTA,15mM トリ
ス−HCl（pH7.4））で洗浄し、低張緩衝液（Ｃ）（25mM
トリス−HCl（pH7.7））で懸濁した後、凍結融解を３
回繰り返し、10500×ｇで60分間遠心分離して得られた
上清（血小板可溶性画分）を酵素液とした。低張緩衝液
（Ｃ）に1mM GSH、〔14C〕−アラキドン酸（0.025μC
i）（最終濃度40μＭ）、被検化合物（最終濃度10μ
Ｍ）および酵素液（50μｇ蛋白質）を加え、37℃で５分
間反応させた。以下、方法１と同様にして12−リポキシ
ゲナーゼ阻害活性の指標にした。
（Ａ）、続いて等張緩衝液（Ｂ）（134mM NaCl,5mM
Ｄ−グルコース、0.1mM EDTA,0.1mM EGTA,15mM トリ
ス−HCl（pH7.4））で洗浄し、低張緩衝液（Ｃ）（25mM
トリス−HCl（pH7.7））で懸濁した後、凍結融解を３
回繰り返し、10500×ｇで60分間遠心分離して得られた
上清（血小板可溶性画分）を酵素液とした。低張緩衝液
（Ｃ）に1mM GSH、〔14C〕−アラキドン酸（0.025μC
i）（最終濃度40μＭ）、被検化合物（最終濃度10μ
Ｍ）および酵素液（50μｇ蛋白質）を加え、37℃で５分
間反応させた。以下、方法１と同様にして12−リポキシ
ゲナーゼ阻害活性の指標にした。
結果 対照（被検薬理添加）の12−HETEの生産量を100％と
して、本発明化合物により抑制された12−HETEの生産量
を第２表に示す。
して、本発明化合物により抑制された12−HETEの生産量
を第２表に示す。
（発明の効果） 本発明のカフェー酸誘導体は12−リポキシゲナーゼ阻
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である。また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである。
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である。また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ 333/32 333/32 (72)発明者 室田 誠逸 東京都文京区小石川３―８―11―301 (72)発明者 森田 育男 東京都板橋区蓮根３―12―27―320
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｘは水素原子または水酸基を表し、 ｎは１〜10の整数を表し、 Ｚは酸素原子、ビニレン残基または単結合を表し、そし
て Ｒは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す） で示されるカフェー酸誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5586789A JP2647185B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
| KR1019890005689A KR900016098A (ko) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US07/344,583 US5063243A (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| AT89107771T ATE109770T1 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der coffeinsäure und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| AU33813/89A AU618595B2 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| EP89107771A EP0339671B1 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| DE68917357T DE68917357T2 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5586789A JP2647185B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02235852A JPH02235852A (ja) | 1990-09-18 |
| JP2647185B2 true JP2647185B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=13011028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5586789A Expired - Lifetime JP2647185B2 (ja) | 1988-04-28 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2647185B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69425210T2 (de) | 1993-04-13 | 2001-03-01 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | Cumarin derivate und deren anwendung |
-
1989
- 1989-03-08 JP JP5586789A patent/JP2647185B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02235852A (ja) | 1990-09-18 |
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