JPH02235852A - カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、12−リボキシゲナーゼ阻害作用を有し、動
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に閲するものである.(従来の技術) アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコト
リエンは、アラキドン酸から5−リポキシゲナーゼの作
用による5−ハイドロバーオキシーイコサテトラエン酸
C5−HPETE) 、5−ヒドロキシーイコサテトラ
エン酸(5−}{ETE)への変換を経て生成される.
このような知見に基づき、5−リボキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的と
して数多く報告されている.一方、アラキドン酸から、
別の変換酵素12−リボキシゲナーゼによって12−ハ
イドロバーオキシーイコサテトラエン酸(1 2−HP
ETE) 、1 2−ヒドロキシーイコサテトラエンM
(1 2−HETE)が生成することも知られている
.そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる12−HETEが虚血性心疾患の発症
に関与しているという報告(Cardiovascul
ar Researah,21巻、No.8,551
〜55B頁,1987年)、および室田らによる12−
HETEが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞
の遊走促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管
病変の増悪化に関与しているという報告(治療学,13
巻.No66,785〜788頁,1984年)がある
.上記の知見より、I2−リボヰシゲナーゼ阻害活性を
持つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期
待されるが、そのような化合物としては、従来コガネバ
ナ(Scutellaria baicalensi
s)より単離されたバイカレン(Baicalein)
等が知られている.なお、パイ力レンは次の構造を有す
る. 薬として用いるためには適当ではない。そのため、新た
な阻害剤の開発が望まれている. かかる状況に鑑み、本発明の発明者である長および室田
らは、l2−リボキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している(特願昭63
−106274号). 今回、本発明者等は、さらにl2−リポキシゲナーゼ■
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一殼式(1)で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した. (課題を解決するための手段) 本発明によれば、一般式(1) (発明が解決しようとする課題) パイ力レンは12−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医(式中
、Xは水素原子または水酸基を表し、nは1〜lO、好
ましくは1〜8の整数を表し、Zは酸素原子、ビニレン
残基または単結合を表し、そして Rは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す) で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される.式(1
)中のRの例としては、例えば (ここで、R′は水酸基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子を表し、mは0または1〜3の整数を表す)等
が挙げられる. 本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成す
ることができる. 即ち、市販されている、もしくは一般的方法により得ら
れるーlQ式N!) R−Z−(CH2)n−OH (■)(式中、n
,ZおよびRは前記定義の通りである)で表されるアル
コール体を、R中に官能基が存在するならそれを必要に
応じて保護した後、反応に関与しない溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で、とリジン、ビペリジン等の塩基を
存在させて、1−エチル−3一(3−ジメチルアミノプ
ロビル)一カルボジイミド等の縮合剤を用いて、シアノ
#酸と縮合させることにより、一般式(I[l) (式中、nおよびZは前記定義の通りであり、R″はR
であるか若しくは置換している官能基が保護されたRで
あり、ここでRは前記定義の通りである)で表されるシ
アノ酢酸エステル体を得ることができる. 得られたシアノ酢酸エステル(III)と一般式(EV
)(式中、Xは前記定義の通りである) で表されるベンズアルデヒド誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばビリジン、ビペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル(Knoevenaget)
縮合反応を行い、そしてR中の官能基が保護されている
場合はこれを適当な方法で解離させることにより、目的
とする一般式(1)のカフェー酸誘導体を合成すること
ができる. なお、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる. 上記一般式(I+)で表される出発物質としては、例え
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、2− (2−チェ
ニル)エタノール等の異項環アルキレンアルコール、3
−フェニルー2−プロペノール等のフェニルビニルアル
キレンアルコール、または2−フエノキシエタノール等
のフェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる. このようにして製造されたカフェー酸誘導体は、所望に
より、薬学的に許容しうる塩に変換することができる.
例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩の
ように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げられる
. 本発明のカフェー酸誘導体は、5−リポキシゲナーゼ阻
害作用のみでなく、l2−リボキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である. 本発明のカフェー酸誘導体を循環器系疾患治療剤として
用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプ
セル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的また
は非経口的に投与することができる.これらの製剤は、
例えば次のようにしてIA製される.原体を微粉砕した
のち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セル
ロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプ
セル剤とする.また錠剤とするには上記賦形剤のほかに
カルポキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
る.注射による非経口投与に際しては、本発明化合物を
溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に
溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする.必要に
より安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい. 循環器系疾,色の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する.一例として、成人1日当たり、1〜1000
+agの投与が好ましい. 次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、末発
明はこれらの実施例に限定されるものではない.1隻炎
上 フェネチル 2−シアノー3−(3.4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−プロペノエート(化合物番号1)の合
成 β−フェネチノレアノレコーノレ3, 6m! (3
0. 0mmole)のジメチルホルムアミド(以
下、DMFと略す)溶液(30mN)にシアノ酢酸2.
5.5g (30. 0mmsle )のDMF
溶液(20m!)を加え、0゜Cに冷却した. 0℃に保ちながら、攪拌下、l一エチル−3−(3一ジ
メチルアミノブロビル)一カルポジイミド4.66 g
(3 0, Ommole )のDMF溶液(5mf
)、続いて4−ジメチノレアミノピリジン0.37g
(3,(++一ole )のDMF溶液(10mffi
)を添加し、1時間攪拌した後、室温にてさらに18時
間攪拌した.反応液を減圧濃縮した後、水を加え、エー
テルで抽出した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(ヘキサン:酢酸エチル−4:1)に付して精製し、フ
ェネチル シアノアセテート2. 4 9 g (1
3. 2m+sole)を得た. 3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒド1.73g(1
2. 5maole )のDMF溶液(3−)に、
ベンゼン30dを加えた後、先のフエネチル シアノア
セテート2. 4 9 g (1 3. 2mmo
le )およびベンゼン70mlを加え、十分に混和し
た.次にこの溶液にビベリジン3滴を添加し、ディーン
スタークの装置を用いて2時間加熱還流した後、冷却し
、減圧濃縮した.濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾
取し、得られた粗生成物をエタノール/水の混液で再結
晶することにより、標記化合物3.5g(収率38%)
を得た.生成した化合物の物性は、他の実施例の化合物
とともに後記第1表に示す. また、実施例1の方法に従って、β−フエネチルアルコ
ールの代わりに、各々、3−フェニルーl−プロバノー
ル、4−フエニルーl−プタノール、5−フェニルー1
−ペンタノール、4−メトキシフェネチルアルコール、
2−メトキシフェネチルアルコール、2−(2−チェニ
ル)エタノール、3−(3−ビリジル)−1−プロパノ
ール、3−フェニルー2−プロペノール、2−フエノキ
シエタノール、8−(1−イミダゾイル)−1−オクタ
ノール(例えば、特開昭54−112862号に開示さ
れた方法で合成できる)を用いることにより、以下の化
合物を得た. フェニルブロビル 2−シアノー3−(3.4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−プロペノエート(化合物番号2
) フエニルブチル 2−シアノー3−(3.4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−プロベノエート(化合物番号3) フェニルペンチル 2−シ7ノー3−(3.4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−プロベノエート(化合物番号4
) 4−メトキシフェネチル 2−シアノー3− (3.4
−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(化合
物番号5) 2−メトキシフェネチル 2−シアノー3− (3.4
−ジヒドロキシフェニル)−2−プロベノエート(化,
金物番号6) 2−(2−チェニル)一エチル 2−シアノー3−(3
.4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(
化合物番号7) 3−(3−ピリジル)一ブロピル 2−シアノー3−(
3.4−ジヒドロキシフエニル)−2−プロベノエート
(化合物番号8) 3−フエニル−2−ブロベニル 2−シアノー3一(3
,4−ジヒドロキシフヱ二ル)−2−7”ロベノエート
(化合物番号9) 2−フェノキシエチル 2−シアノー3−(3.4−ジ
ヒドロキシフエニル)−2−プロベノエート(化合物番
号10) 8−(1−イミダゾイル)一オクチル 2−シアノ−3
−(3.4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエ
ート(化合物番号11) 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合成
することができる. 4−ヒドロキシフェネチルアルコールのフェノール性水
酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例l
の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物を
3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた後
、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した. 4−ヒドロキシフ工ネチル 2−シアノー3− (3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(化
合物番号12) 3,4−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、3−
(3.4−ジメトキシフエニル)一ブロパノールとした
後、実施例lの方法に従うて、シアノ酢酸と縮合した後
、三臭化ボランを用いて脱メチル化した.次に、3.4
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た. 3−(3.4−ジヒドロキシフエニル)一ブロビル2−
シアノー3−(3.4−ジヒドロキシフェニル)−2−
プロベノエート(化合物番号13)一方、実施例1の方
法に従って、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドの
代わりに、3,4.5−}リヒドロキシベンズアルデヒ
ドを用いることにより、フェネチル 2−シアノー3−
(3,4.5−}リヒドロキシフェニル)−2−プロ
ペノエート(化合物番号14)を得た. 合成した化合物1〜14の性状、物理化学データを第1
表に示す. 次に、本発明の治療剤の製剤例を示す.ー カプ
セル 化合物1 log乳K!
30gトウモロコシ澱粉
30g結晶セルロース
28gスー 1ン マグ シ ム 2全
量 100g上記成分を常法
により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセル200個に充
填した.得られた製剤は、■カプセル中に有効成分50
■を含有する. 翌五flユ跋凰L 化合物1 20g乳糖
40gトウモロコシ澱粉
20gヒドロキシブロビルセルロース
18gル
2全量 100g上記成分を
混和機で十分に混和した後、打錠して、500■の錠剤
200個を製造した.こうして1錠剤中に有効成分10
0■を含有する本発明の製剤を得た.盃理跋豆班 去広 本発明化合物の12−リボキシゲナーゼ阻害活性を以下
の二通りの薬理試験によって測定した.方法1: ラットの心臓よりクエン酸血を採取し、常法により多血
小板結晶を11製した.これを等張緩衝液(A)(13
4+sM NaCl,5mM D−グノレコース、
I−MEDTA,l置M EGTA,15mM ト
リスー}IC1 (pl{7. 4))を用いて2回
洗浄した後、一80゜Cで凍結保存した.薬理試験前に
融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液とした.
等張緩衝液(A)に1mM GSH、被検化合物(最
終濃度1pM)および酵素液(300〜500#g蛋白
′M)を加え、37゜Cで5分間プレインキエベートし
た後、=(14C)−7ラキドン酸(0.05μCi)
(!l終濃度4.3M)を加えて5分間反応させた
.反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開し、オ
ートラジオグラフイーを行い、12−HETEを同定し
、その生産量の減少を12一リボキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした.方法2: 方法1と同様にして得た多血小板血漿を、等張緩衝液(
A)、続いて等張I1街液(B)(134mM Na
Cl,5mMD−グルコース、0.1a+M.EDTA
,0.1*M EGTA,15wM トリx−MC
I (PH7.4))で洗浄し、低張緩衝液(C)(
25mM トリス−HCI (pH7.7))で懸
濁した後、凍結融解を3回繰り返し、10500xgで
60分間遠心分離して得られた上清(血小板可溶性画分
)を酵素液とした.低張緩衝液(C)に1mM GS
H、(14C)一アラキドン酸(0.025μCi)
(最終濃度401M)、被検化合物(最終濃度10d
)および酵素液(50J2g蛋白質)を加え、37℃で
5分間反応させた.以下、方法lと同様にしてl2−リ
ボキシゲナーゼ阻害活性の指標にした. 址果 対照(被検薬無添加)の12−HETHの生産量を10
0%として、本発明化合物により抑制されたl2−HE
TEの生産量を第2表に示す. 第2表 1 G, 0 25. 1 1 2. 1 1 4. 2 8. 1 9. 13. 8. 27. 25. 19. 19. 24. 27. 0 23. 7 3 2. 4 (発明の効果) 本発明のカフェー酸誘導体は12−リボキシゲナーゼ阻
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である.また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである.
脈硬化等の循環器系疾患の予防ならびに治療に有用な新
規カフェー酸誘導体および該誘導体を有効成分として含
有する医薬に閲するものである.(従来の技術) アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコト
リエンは、アラキドン酸から5−リポキシゲナーゼの作
用による5−ハイドロバーオキシーイコサテトラエン酸
C5−HPETE) 、5−ヒドロキシーイコサテトラ
エン酸(5−}{ETE)への変換を経て生成される.
このような知見に基づき、5−リボキシゲナーゼ阻害活
性を有する化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的と
して数多く報告されている.一方、アラキドン酸から、
別の変換酵素12−リボキシゲナーゼによって12−ハ
イドロバーオキシーイコサテトラエン酸(1 2−HP
ETE) 、1 2−ヒドロキシーイコサテトラエンM
(1 2−HETE)が生成することも知られている
.そして、これらの生成物が生体に及ぼす影響に関して
は、多田らによる12−HETEが虚血性心疾患の発症
に関与しているという報告(Cardiovascul
ar Researah,21巻、No.8,551
〜55B頁,1987年)、および室田らによる12−
HETEが内皮細胞障害活性および血管中膜平滑筋細胞
の遊走促進作用を示し、これが動脈硬化、腎炎等の血管
病変の増悪化に関与しているという報告(治療学,13
巻.No66,785〜788頁,1984年)がある
.上記の知見より、I2−リボヰシゲナーゼ阻害活性を
持つ化合物は、循環器系疾患治療剤としての有用性が期
待されるが、そのような化合物としては、従来コガネバ
ナ(Scutellaria baicalensi
s)より単離されたバイカレン(Baicalein)
等が知られている.なお、パイ力レンは次の構造を有す
る. 薬として用いるためには適当ではない。そのため、新た
な阻害剤の開発が望まれている. かかる状況に鑑み、本発明の発明者である長および室田
らは、l2−リボキシゲナーゼ阻害活性を有するある種
の化合物を発明し、既に特許出願している(特願昭63
−106274号). 今回、本発明者等は、さらにl2−リポキシゲナーゼ■
害活性を有する化合物を広くスクリーニングした結果、
後記一殼式(1)で表されるカフェー酸誘導体が、バイ
カレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有し、しかも
低毒性で、且つ大量合成が可能であることを見出し、本
発明を完成した. (課題を解決するための手段) 本発明によれば、一般式(1) (発明が解決しようとする課題) パイ力レンは12−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
が、天然物であるから大量入手が困難であり、医(式中
、Xは水素原子または水酸基を表し、nは1〜lO、好
ましくは1〜8の整数を表し、Zは酸素原子、ビニレン
残基または単結合を表し、そして Rは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す) で示されるカフェー酸誘導体、その薬学的に許容しうる
塩及び該誘導体を含む医薬組成物が提供される.式(1
)中のRの例としては、例えば (ここで、R′は水酸基、低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子を表し、mは0または1〜3の整数を表す)等
が挙げられる. 本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成す
ることができる. 即ち、市販されている、もしくは一般的方法により得ら
れるーlQ式N!) R−Z−(CH2)n−OH (■)(式中、n
,ZおよびRは前記定義の通りである)で表されるアル
コール体を、R中に官能基が存在するならそれを必要に
応じて保護した後、反応に関与しない溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で、とリジン、ビペリジン等の塩基を
存在させて、1−エチル−3一(3−ジメチルアミノプ
ロビル)一カルボジイミド等の縮合剤を用いて、シアノ
#酸と縮合させることにより、一般式(I[l) (式中、nおよびZは前記定義の通りであり、R″はR
であるか若しくは置換している官能基が保護されたRで
あり、ここでRは前記定義の通りである)で表されるシ
アノ酢酸エステル体を得ることができる. 得られたシアノ酢酸エステル(III)と一般式(EV
)(式中、Xは前記定義の通りである) で表されるベンズアルデヒド誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン等の中で、
触媒としての塩基、例えばビリジン、ビペリジン等を用
い、通常のクネベナーゲル(Knoevenaget)
縮合反応を行い、そしてR中の官能基が保護されている
場合はこれを適当な方法で解離させることにより、目的
とする一般式(1)のカフェー酸誘導体を合成すること
ができる. なお、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる. 上記一般式(I+)で表される出発物質としては、例え
ばフェネチルアルコール等のベンジルアルキレンアルコ
ールもしくはそのベンゼン環置換体、2− (2−チェ
ニル)エタノール等の異項環アルキレンアルコール、3
−フェニルー2−プロペノール等のフェニルビニルアル
キレンアルコール、または2−フエノキシエタノール等
のフェノキシアルキレンアルコール等が挙げられる. このようにして製造されたカフェー酸誘導体は、所望に
より、薬学的に許容しうる塩に変換することができる.
例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩の
ように、医薬として使用可能な塩基付加塩が挙げられる
. 本発明のカフェー酸誘導体は、5−リポキシゲナーゼ阻
害作用のみでなく、l2−リボキシゲナーゼ阻害作用を
も有し、動脈硬化の予防等、循環器系疾患治療剤として
有用である. 本発明のカフェー酸誘導体を循環器系疾患治療剤として
用いる場合には、前記化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプ
セル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的また
は非経口的に投与することができる.これらの製剤は、
例えば次のようにしてIA製される.原体を微粉砕した
のち賦形剤、例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セル
ロース誘導体等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプ
セル剤とする.また錠剤とするには上記賦形剤のほかに
カルポキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、
アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要によ
り顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤
滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製す
る.注射による非経口投与に際しては、本発明化合物を
溶解補助剤とともに滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に
溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする.必要に
より安定化剤、緩衝物質を含有させてもよい. 循環器系疾,色の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに十分な量を
投与する.一例として、成人1日当たり、1〜1000
+agの投与が好ましい. 次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、末発
明はこれらの実施例に限定されるものではない.1隻炎
上 フェネチル 2−シアノー3−(3.4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−プロペノエート(化合物番号1)の合
成 β−フェネチノレアノレコーノレ3, 6m! (3
0. 0mmole)のジメチルホルムアミド(以
下、DMFと略す)溶液(30mN)にシアノ酢酸2.
5.5g (30. 0mmsle )のDMF
溶液(20m!)を加え、0゜Cに冷却した. 0℃に保ちながら、攪拌下、l一エチル−3−(3一ジ
メチルアミノブロビル)一カルポジイミド4.66 g
(3 0, Ommole )のDMF溶液(5mf
)、続いて4−ジメチノレアミノピリジン0.37g
(3,(++一ole )のDMF溶液(10mffi
)を添加し、1時間攪拌した後、室温にてさらに18時
間攪拌した.反応液を減圧濃縮した後、水を加え、エー
テルで抽出した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
(ヘキサン:酢酸エチル−4:1)に付して精製し、フ
ェネチル シアノアセテート2. 4 9 g (1
3. 2m+sole)を得た. 3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒド1.73g(1
2. 5maole )のDMF溶液(3−)に、
ベンゼン30dを加えた後、先のフエネチル シアノア
セテート2. 4 9 g (1 3. 2mmo
le )およびベンゼン70mlを加え、十分に混和し
た.次にこの溶液にビベリジン3滴を添加し、ディーン
スタークの装置を用いて2時間加熱還流した後、冷却し
、減圧濃縮した.濃縮液に水を加え、析出した結晶を濾
取し、得られた粗生成物をエタノール/水の混液で再結
晶することにより、標記化合物3.5g(収率38%)
を得た.生成した化合物の物性は、他の実施例の化合物
とともに後記第1表に示す. また、実施例1の方法に従って、β−フエネチルアルコ
ールの代わりに、各々、3−フェニルーl−プロバノー
ル、4−フエニルーl−プタノール、5−フェニルー1
−ペンタノール、4−メトキシフェネチルアルコール、
2−メトキシフェネチルアルコール、2−(2−チェニ
ル)エタノール、3−(3−ビリジル)−1−プロパノ
ール、3−フェニルー2−プロペノール、2−フエノキ
シエタノール、8−(1−イミダゾイル)−1−オクタ
ノール(例えば、特開昭54−112862号に開示さ
れた方法で合成できる)を用いることにより、以下の化
合物を得た. フェニルブロビル 2−シアノー3−(3.4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−プロペノエート(化合物番号2
) フエニルブチル 2−シアノー3−(3.4−ジヒドロ
キシフェニル)−2−プロベノエート(化合物番号3) フェニルペンチル 2−シ7ノー3−(3.4−ジヒド
ロキシフェニル)−2−プロベノエート(化合物番号4
) 4−メトキシフェネチル 2−シアノー3− (3.4
−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(化合
物番号5) 2−メトキシフェネチル 2−シアノー3− (3.4
−ジヒドロキシフェニル)−2−プロベノエート(化,
金物番号6) 2−(2−チェニル)一エチル 2−シアノー3−(3
.4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(
化合物番号7) 3−(3−ピリジル)一ブロピル 2−シアノー3−(
3.4−ジヒドロキシフエニル)−2−プロベノエート
(化合物番号8) 3−フエニル−2−ブロベニル 2−シアノー3一(3
,4−ジヒドロキシフヱ二ル)−2−7”ロベノエート
(化合物番号9) 2−フェノキシエチル 2−シアノー3−(3.4−ジ
ヒドロキシフエニル)−2−プロベノエート(化合物番
号10) 8−(1−イミダゾイル)一オクチル 2−シアノ−3
−(3.4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエ
ート(化合物番号11) 置換基が水酸基である化合物は、以下のようにして合成
することができる. 4−ヒドロキシフェネチルアルコールのフェノール性水
酸基をクロロジメチルエーテルで保護した後、実施例l
の方法に従って、シアノ酢酸と縮合し、さらに生成物を
3.4−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合させた後
、常法によって脱保護し、次の化合物を合成した. 4−ヒドロキシフ工ネチル 2−シアノー3− (3,
4−ジヒドロキシフェニル)−2−プロペノエート(化
合物番号12) 3,4−ジメトキシ桂皮酸を常法によって還元し、3−
(3.4−ジメトキシフエニル)一ブロパノールとした
後、実施例lの方法に従うて、シアノ酢酸と縮合した後
、三臭化ボランを用いて脱メチル化した.次に、3.4
−ジヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、次の化合物
を得た. 3−(3.4−ジヒドロキシフエニル)一ブロビル2−
シアノー3−(3.4−ジヒドロキシフェニル)−2−
プロベノエート(化合物番号13)一方、実施例1の方
法に従って、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドの
代わりに、3,4.5−}リヒドロキシベンズアルデヒ
ドを用いることにより、フェネチル 2−シアノー3−
(3,4.5−}リヒドロキシフェニル)−2−プロ
ペノエート(化合物番号14)を得た. 合成した化合物1〜14の性状、物理化学データを第1
表に示す. 次に、本発明の治療剤の製剤例を示す.ー カプ
セル 化合物1 log乳K!
30gトウモロコシ澱粉
30g結晶セルロース
28gスー 1ン マグ シ ム 2全
量 100g上記成分を常法
により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセル200個に充
填した.得られた製剤は、■カプセル中に有効成分50
■を含有する. 翌五flユ跋凰L 化合物1 20g乳糖
40gトウモロコシ澱粉
20gヒドロキシブロビルセルロース
18gル
2全量 100g上記成分を
混和機で十分に混和した後、打錠して、500■の錠剤
200個を製造した.こうして1錠剤中に有効成分10
0■を含有する本発明の製剤を得た.盃理跋豆班 去広 本発明化合物の12−リボキシゲナーゼ阻害活性を以下
の二通りの薬理試験によって測定した.方法1: ラットの心臓よりクエン酸血を採取し、常法により多血
小板結晶を11製した.これを等張緩衝液(A)(13
4+sM NaCl,5mM D−グノレコース、
I−MEDTA,l置M EGTA,15mM ト
リスー}IC1 (pl{7. 4))を用いて2回
洗浄した後、一80゜Cで凍結保存した.薬理試験前に
融解させ、氷水下で超音波処理を施し、酵素液とした.
等張緩衝液(A)に1mM GSH、被検化合物(最
終濃度1pM)および酵素液(300〜500#g蛋白
′M)を加え、37゜Cで5分間プレインキエベートし
た後、=(14C)−7ラキドン酸(0.05μCi)
(!l終濃度4.3M)を加えて5分間反応させた
.反応停止後、シリカゲル薄層プレート上に展開し、オ
ートラジオグラフイーを行い、12−HETEを同定し
、その生産量の減少を12一リボキシゲナーゼ阻害活性
の指標にした.方法2: 方法1と同様にして得た多血小板血漿を、等張緩衝液(
A)、続いて等張I1街液(B)(134mM Na
Cl,5mMD−グルコース、0.1a+M.EDTA
,0.1*M EGTA,15wM トリx−MC
I (PH7.4))で洗浄し、低張緩衝液(C)(
25mM トリス−HCI (pH7.7))で懸
濁した後、凍結融解を3回繰り返し、10500xgで
60分間遠心分離して得られた上清(血小板可溶性画分
)を酵素液とした.低張緩衝液(C)に1mM GS
H、(14C)一アラキドン酸(0.025μCi)
(最終濃度401M)、被検化合物(最終濃度10d
)および酵素液(50J2g蛋白質)を加え、37℃で
5分間反応させた.以下、方法lと同様にしてl2−リ
ボキシゲナーゼ阻害活性の指標にした. 址果 対照(被検薬無添加)の12−HETHの生産量を10
0%として、本発明化合物により抑制されたl2−HE
TEの生産量を第2表に示す. 第2表 1 G, 0 25. 1 1 2. 1 1 4. 2 8. 1 9. 13. 8. 27. 25. 19. 19. 24. 27. 0 23. 7 3 2. 4 (発明の効果) 本発明のカフェー酸誘導体は12−リボキシゲナーゼ阻
害活性を有するため、動脈硬化等の循環器系疾患の予防
ならびに治療のために有用である.また、本発明のカフ
ェー酸誘導体は、合成により容易に得ることができるも
のである.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Xは水素原子または水酸基を表し、nは1〜1
0の整数を表し、 Zは酸素原子、ビニレン残基または単結合を表し、そし
て Rは置換されていてもよい芳香族基または異項環基を表
す) で示されるカフェー酸誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩。 2、請求項1記載の化合物を有効成分として含有する循
環器系疾患治療剤。
Priority Applications (7)
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---|---|---|---|
JP5586789A JP2647185B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
EP89107771A EP0339671B1 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
KR1019890005689A KR900016098A (ko) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
AT89107771T ATE109770T1 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der coffeinsäure und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
US07/344,583 US5063243A (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
AU33813/89A AU618595B2 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP (1) | JP2647185B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
-
1989
- 1989-03-08 JP JP5586789A patent/JP2647185B2/ja not_active Expired - Lifetime
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WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
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JP2647185B2 (ja) | 1997-08-27 |
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