JPH0432825B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミジントリオン誘導体の製法に関
する。さらに本発明はかかるピリミジントリオン
誘導体を投与することにより老人を一層社会的な
らしめるのを促進するための攻撃性老年病の精神
状態を改善する方法に関する。

「フエバルバメート（febarbamate）」として
知られている化合物たる１−（３−ブトキシ−２
−カルバモイルオキシプロピル）−５−エチル−
５−フエニル−（1H，3H，5H）ピリミジン−
２，４，６−トリオンは以前に製造されたことが
あり且つ記載されている。たとえば「Helvetica
Chimica Acta」第XLIV巻第105〜113頁（1960）
および英国特許第1581834号明細書を参照された
い。またこれらの文献には類似化合物およびそれ
らの製法も記載されている。一般にはその製法は
適当なマロニル尿素のナトリウム塩を生成させそ
してそれをたとえば１−ハロ−２−カルバモイル
オキシ−３−ｎ−ブトキシプロパン（一般にはク
ロロ化合物）のようなアルキル化剤と反応させる
ことによるフエノバルビタール（または他の５，
５−ジ置換ピリミジントリオン）のアルキル化か
らなつている。かかる方法では常に未変化出発物
質、N′−モノ置換５，５−ジ置換ピリミジント
リオン誘導体およびＮ，N′−ジ置換５，５−ジ
置換ピリミジントリオン誘導体の混合物が提供さ
れる。かかる誘導体は英国特許第1193438号明細
書に記載されている。また種々な他の反応副生成
物も得られる。たとえばフエバルバメートの収率
は一般には約50％またはそれ以下である。

今や本発明者等はＮ−モノ置換−５，５−ジ置
換ピリミジントリオンの収率を有位に増加させる
変法を見出した。

本発明の一特徴によれば、約等モル量の下記式
（Ｉ） （式中、R¹およびR²は同じであるかまたは異
なつていてもよく、それらは脂肪族基、芳香脂肪
族基またはアリール基を表わしそしてR³は水素
原子である）で表される化合物のモノアルカリ金
属塩とアルキル化剤R³Hal〔ここでR³は式−CH₂
CH（OCONH₂）CH₂OX（ここでＸは水素である
かまたはC_1〜5アルキル基である）の基を表わしそ
してHalはハロゲン原子を表わす〕とを前記モノ
アルカリ金属塩の１モル当り前記式（Ｉ）〔式中、
R¹およびR²は前述の定義を有しそしてR³は水素
原子である〕の酸の存在下で反応させることから
なる前記式（Ｉ）〔式中、R¹およびR²は前述の定
義を有しそしてR³は式−CH₂CH（OCONH₂）
CH₂OX（ここでＸは水素であるかまたはC_1〜5アル
キル基である）の基を表わす〕の化合物の製法が
提供されるものである。ついで生成される式Ｉの
化合物は望ましくない副生成物および／または未
変化出発物質から分離されうる。

基のR¹およびR²はたとえば１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基（たとえばエチル、プロピ
ルまたはイソプロピル）、２〜５個の炭素原子を
有するアルケニル基（たとえばアリル）、アルキ
ル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルアルキ
ル基（たとえばベンジル）およびアリール基特に
たとえばフエニル基のような炭素環状アリール基
を表わすのが好ましい。ＸはC_2〜4アルキル基（た
とえばｎ−ブチル）が好ましい。

使用される前記式（Ｉ）の酸は無水形態であり
そしてそれが生成物のその後の洗浄中に容易に除
去されうるように選択されるのが最も望ましい。
また副反応を避けるために弱酸を使用することも
極めて好ましい。この酸は一般には対応するＮ−
未置換マロニル尿素誘導体すなわち式（Ｉ）にお
いてR³が水素原子である化合物である。

Ｎ−未置換バルビツール酸化合物は反応媒体中
でバツフアーとして作用するようであり、バルビ
ツール酸塩化合物の第２解離を妨げしたがつてジ
置換を起らぬようにするので酸としてその化合物
それ自体を使用することが考えられる。

臭素原子および沃素原子が時々使用されうるけ
れども、アルキル化剤における基Halは塩素原子
であるのが望ましいであろう。

R³が水素である式（Ｉ）の化合物のアルカリ
金属塩はナトリウム塩であるのが最も望ましい。

本発明者等は反応混合物中に酸を含有させるこ
とによりＮ−モノ置換誘導体の生成量が有意に上
昇することを発見した。フエバルバメートの場合
にはその収率は前記式（Ｉ）の酸が全く使用され
ない場合の41％から、前記モノアルカリ金属塩の
１モル当り0.172モルの前記式（Ｉ）の酸が使用
される場合には51％まで、0.25モルの前記式
（Ｉ）の酸が使用される場合には59％まで、0.5モ
ルの前記式（Ｉ）の酸が使用される場合には62.5
％まで上昇する。これは50％以上の増加である。
収率におけるこの増加はフエノバルバメート／ジ
フエバルバメートの場合には全く前記式（Ｉ）の
酸が使用されない場合での約39％から0.5モルの
前記式（Ｉ）の酸が使用される場合の約23.4％ま
で低下するジ置換誘導体の生成の犠牲において生
ずる。モノアルカリ金属塩の１モル当り１モル以
上の前記式（Ｉ）の酸を加えてもほとんど利点は
ないようでありそして生成物の収率は0.5モルか
ら0.6モルの前記式（Ｉ）の場合に最高に達する
ものと思われる。

主要試薬の等モル量以外のいずれかの量を使用
するのは避けるのが望ましい。これは副反応が促
進される可能性があるためであり、しかも過剰の
試薬が使用されるならばコストが迅速に上昇する
ためである。

あるいはまた、この反応は以前の提案と同様の
方法で実施されうる。すなわち各試薬はたとえば
炭化水素（たとえばトルエン、ベンゼン）、アミ
ド（たとえばジメチルホルムアミド）、エーテル
（たとえばジオキサン）、スルホキシドまたはアル
コール（たとえばエタノール）またはそれらの混
合物のような乾燥有機溶媒中で溶解させついで加
熱するかまたは一緒に融解させついで加熱するこ
とによつてよく接触せしめうる。融解反応は100
〜110℃で実施するのが好ましい。溶液状態での
反応は丁度溶媒の沸点以下で実施されるのが好ま
しい。この反応は発熱的であるので温度が突然増
加するのを避けるためにR³が水素である式（Ｉ）
の化合物のモノアルカリ金属塩は反応の初めには
酸および化合物R³．Halの混合物に一滴ずつまた
は少量ずつ加えるのが望ましい。

存在する溶媒は液相中にすべての試薬を溶解さ
せそして保持させるに充分であるのが望ましい。

生成されるＮ−モノ置換化合物は以前に前記英
国特許明細書に提案されたのと同様の方法により
反応混合物から分離され且つ単離されうる。これ
は以下のように実施されうるフエバルバメートの
分離により説明されることができる。

分離法 フエバルバメートそれ自体は苛性アルカリ中に
可溶性でありそして類似のジ置換誘導体はそうで
はない。融解にしたがつて粘稠性物質として得ら
れるにせよまたは溶液として得られるにせよ、い
ずれの場合にも得られた反応生成物混合物はたと
えばアルカリ金属水酸化物、または弱酸とのアル
カリ金属の塩（たとえば炭酸塩、重炭酸塩または
りん酸塩）のような５〜10重量％のアルカリ性溶
液を添加することにより抽出されうる。好ましい
試薬はたとえば３〜7.5％濃度における炭酸ナト
リウムである。なぜならばこれは生成物上のカル
バメート基の加水分解を避けるに充分弱いからで
ある。

反応生成物混合物からフエバルバメートを単離
させるのに必要とされる抽出回数はある程度まで
使用されるアルカリの性質およびそれの濃度の両
者による。一般的に云えば、最初の数回の抽出は
フエノバルビタールそれ自体を除去するであろ
う。この後にフエノバルビタールおよびフエバル
バメートの混合物が得られる。ついで残留する抽
出物中に実質的に純粋なフエバルバメートを得る
のが通常であり、その際ジ置換化合物または他の
ジ置換副生成物は不溶性ペーストとして残留す
る。各抽出の構成分は薄層クロマトグラフイー
（tlc）により調べることができる。

フエバルバメートを含有する炭酸塩抽出物は一
緒にされそしてたとえば10〜15％塩酸の使用によ
るような酸性化によつて沈澱せしめうる。このペ
ースト状沈澱は洗液がほぼ中性になるまで数回水
洗されうる。

ついで得られる固体はたとえばエタノールのよ
うな極性有機溶媒中に溶解させることができる。
かかる溶液は冷却すると98〜107℃の融点を有す
る結晶塊を与える。

本発明者等はこの物質がジアステレオ異性体形
態のフエバルバメートを含有していることを見出
した。本発明者等は２種のジアステレオ異性体を
分割することができた。これらの分割は、高性能
液体クロマトグラフイー（hplc）を使用してなさ
れうる。かかるクロマトグラフイーは分離を実現
しそしてある割合の２種のジアステレオ異性形態
を提供するものであるがしかし分割はエタノール
からの分別晶出によりなされうる。混合物は温95
％（容量）エタノール中に溶解されそして徐々に
冷却しながら放置されうる。溶媒を適当に組み合
わせることによりそして適当な時間にわたる加熱
および冷却工程を経ることによりα−形態および
β−形態のフエバルバメートが得られる。

フエバルバメートそれ自体は式 （式中、Ph，EtおよびnButはそれぞれフエニ
ル基、エチル基およびｎ−ブチル基を表わす）を
有する。星印〓は不斉中心を表わす。本発明者等
が単離した２種の形態はnmrスペクトル（δ値）
で 0.92(t)、24.0(q)、9.4(s)、4.23(q)、3.89(q)、5.02
(m)、3.49(d)、3.41(m)、1.48(m)、1.32(m)、0.90(t)、
5.17(s)および7.35(s)（α−形態） および 0.92(t)、24.0(q)、9.5(s)、4.28(q)、3.89(q)、5.09(m
)、
3.48(d)、3.41(m)、1.48(m)、1.32(m)、0.89(t)、5.12(
s)
および7.34(s)（β−形態） を有しそしてそれぞれ約122.1℃および113.7℃の
融点を有する。これらは99〜102℃の両ジアステ
レオ異性体の混合物の融点と対照的である。かか
るジアステレオ異性体はおよそ99％および98％ジ
アステレオ異性的に純粋であると思われる。それ
らの純粋性のためにかかる異性体は実質的に望ま
しくない不純物を含有せずに特に優れた治療価値
を有し、そしてα−形態およびβ−形態のフエバ
ルバメートはかかるα−形態およびβ−形態を薬
学的に許容しうる担体または補助剤と一緒に含有
する薬学的組成物のように本発明のさらに別の特
徴を構成する。

フエバルバメートが属する一般的な群のＮ−置
換ピリミジントリオン類は睡眠性または鎮静性を
全く伴なうことなく良好な精神興奮性質を有しそ
してこの化合物それ自体は振顫（しんせん）を避
けるためのアルコールへの依存および永久中毒と
いう悪循環をたち切ることを可能ならしめる。

さらに本発明者等はこれらの一般的に記載され
た性質の外に、フエバルバメートは老人病患者の
一般的な看護に非常に役立つことを見出した。か
かる患者は興奮、動揺および攻撃の発作を起しや
すくそしてしばしば非常に反社会的になる。一連
の臨床試験において本発明者等はフエバルバメー
トの投与が老人病の精神安定に有意な改善効果を
もたらすということを見出した。これはいずれか
の穏和な鎮静作用の結果ではない。実際、フエバ
ルバメートはそれの作用において過敏性の老人病
の治療のために現在臨床用に使用されている最良
の化合物よりも優れているように思われる。

他の精神病剤と対比してフエバルバメートは人
格に影響せずそして患者の覚醒または他の精神反
応を抑圧することもない。老人はしばしば非常に
精神的にもろいのでこのことは製品の重要な性質
である。本発明者等はフエバルバメートが患者を
より社会的にさせ、精神的に機敏にししかも一般
的によく受容される静かで且つ延長された精神刺
激をもたらすことを見出した。

フエバルバメートの作用が精神安定剤たるピパ
ムペロン（pipamperon）〔１（ｐ−フルオロフエ
ニル）−４−（４−ピペリジノ−４−カルバモイル
ピペリジノ）−１−ブタン〕またはコリン抑制性
化合物のビペリデン（biperidene）（α−５−ノ
ルボルネン−２−イル−α−フエニル−１−ピペ
リジンプロパノール）のいずれよりも好ましいこ
とを示す試験を老人病患者を使用して実施した。
一般に本発明によれば１日当り各150mgの３単位
であるより好ましい投与量において多数の不快状
態が何等の二次効果を検出され得ずに顕著に改善
されたことが見出された。特に、その精神状態が
以前には非協力であつた患者達が一般にはるかに
より従順になるというように改善された。興奮
性、攻撃性および動揺の症状も顕著に改善され
た。かかる試験の評価は外見上でなされる。

したがつて本発明のさらに別の特徴によれば本
発明者等は実質的に意識をそこなつたりそして／
または鎮静をもたらしたりせずに過敏性および反
社会的行動を減少させるに有効な量のフエバルバ
メートを老人に投与することからなる過敏性およ
び他の社会的行動を抑制するための老人に対する
治療方法を提供するものである。

フエバルバメートはそれ自体でかまたは組成物
におけるものとしてのいずれかで投与されうる。
組成物は錠剤、被覆錠剤、カプセル、糖衣錠、注
射用アンプルまたは溶液の形態をとることができ
る。

かかる組成物中における担体または補助剤はた
とえばかかる形態のために慣用のものであること
ができ、その例としてはたとえば殿粉、ラクトー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチ
ン、滅菌したパイロジエン不含の水、または懸濁
液、乳化剤、分散剤、濃厚化剤または香味剤をあ
げることができる。

たとえば錠剤、カプセルまたはアンプルのよう
な投与量単位形態が好ましく、各単位は50〜500
mg、好ましくは100〜300mg、たとえば150mgのフ
エバルバメートを含有する。１日当りの全投与量
は150mg〜1500mgたとえば350mg〜1200mgが適当で
あり、薬剤の投与は１日当り３回行なうのが望ま
しい。

化合物を経口的に投与するのがより好ましく、
したがつて経口用組成物が好まれる。

以下に本発明を実施例により詳記するが、これ
らの実施例は本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。実施例中、すべての温度は℃
でありそしてhplcは高性能液体クロマトグラフイ
ーを意味しそして４mm内径の長さ25cmのPartisil5
カラム上で２ml／分の速度において可動相をペン
タン／ジエチルエーテル／メタノール（59：40：
１）にして実施される。UV検出は0.1aufsの感度
で254nmにおいてなされる。

実施例１ フエバルバメートの製法 ５，５−フエニルエチルマロニル尿素（58ｇ）
（0.25モル）を１−クロロ−３−ｎ−ブトキシプ
ロパン−２−オールカルバメート（209.5ｇ）（１
モル）と混合する。この混合物を70°に加温しそ
して温度の突然の上昇が起らないようにしかも反
応温度が100〜110°を越えないように攪拌しなが
らナトリウム５，５−フエニルエチルマロニル尿
素（254ｇ）（１モル）を２時間かかつて滴加す
る。この混合物を６時間この温度に保持する。冷
却すると硬化するガム状物質が得られる。

ついで融解物質を水／トルエン（１：１）混合
物（600ml）中に入れそしてその水性層を除去す
る。そのトルエン溶液を５重量％炭酸ナトリウム
溶液（３×100ml）で抽出する。これら最初の３
回の炭酸塩抽出でナトリウムフエノバルビタール
が得られる。

ついでこのトルエン溶液を引き続きさらに別の
100ml部分の５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。
最初の５回の抽出がナトリウムフエノバルビター
ルおよびナトリウムフエバルバメートの混合物を
もたらし、その際前者の収率が減少している。

一般に６回の抽出後にはジフエバルバメートの
みがトルエン溶液中に残留するが、しかしその溶
液の少量の試料のhplc分析が全くフエバルバメー
トピークを示さなくなるまで抽出は続ける。

後者のフエバルバメート含有抽出物を一緒にし
ついで15％塩酸で処理する。ペースト状沈殿が得
られ、これは洗液が約７のPHになるまで水洗され
うる。最後の痕跡量の水分が真空蒸留により除去
されそしてより少ない量の副生成物が95°におい
て温エタノールからの再結晶により除去される。
フエバルバメート生成物の融点は98〜104°であつ
た。収率は59％であつた。

溶液状態での反応によりフエバルバメートを製
造するためには同一量の試薬が使用されそして60
重量％の所望の溶媒混合物中に溶解される。この
混合物を使用される溶媒の丁度沸点以下で加熱す
る。得られる収率は実際には融解反応で得られる
ものと一致する。

実施例１の操作を用いることによりR¹および
R²がエチル基、アリル基、ｎ−プロピル基また
はフエニル基を表わしそしてＸがエチル基、プロ
ピル基またはｎ−ブチル基である式（Ｉ）の化合
物が製造された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 約等モル量の下記式Ｉ （式中、R¹およびR²は同じであるかまたは異
   なつていてもよく、それらは脂肪族基、芳香脂肪
   族基またはアリール基を表わしそしてR³は水素
   原子である）で表わされる化合物のモノアルカリ
   金属塩とアルキル化剤R³Hal〔ここでR³は式−
   CH₂CH（OCONH₂）CH₂OX（ここでＸは水素で
   あるかまたはC_1〜5アルキル基である）の基を表わ
   しそしてHalはハロゲン原子を表わす〕とを前記
   モノアルカリ金属塩の１モル当り少なくとも0.2
   モルの前記式（Ｉ）〔式中、R¹およびR²は前述の
   定義を有しそしてR³は水素原子である〕の酸の
   存在下で反応させることからなる、前記式（Ｉ）
   〔式中、R¹およびR²は前述の定義を有しそしてR³
   は式−CH₂CH（OCONH₂）CH₂OX（ここでＸは
   水素であるかまたはC_1〜5アルキル基である）の基
   を表わす〕の化合物の製法。 ２ 使用される酸が無水でありそしてアルカリ金
   属塩の１モル当り0.2〜0.6モルの量で存在する前
   記特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ R³が水素である式（Ｉ）の化合物のアルカ
   リ金属塩がナトリウム塩でありそして基のHalが
   塩素原子である前記特許請求の範囲第１項または
   第２項のいずれかに記載の方法。 ４ 反応が100〜110℃の温度で溶融状態において
   実施される前記特許請求の範囲第１〜３項のいず
   れか一つに記載の方法。 ５ 式中、R¹およびR²の各々がC_1〜5アルキル基、
   C_2〜5アルケニル基、アルキル部分が１〜４個の炭
   素原子を有するアルアルキル基または炭素環式ア
   リール基を表わす前記特許請求の範囲第１〜４項
   のいずれか一つに記載の方法。 ６ R¹およびR²がエチル基、プロピル基、イソ
   ペンチル基、アリル基、ベンジル基およびフエニ
   ル基から選択される前記特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。 ７ Ｘがブチル基を表わす前記特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれか一つに記載の方法。 ８ 製造される式（Ｉ）の化合物が１−（３−ｎ
   −ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロピル）
   −５−エチル−５−フエニル−（1H，3H，5H）
   ピリミジン−２，４，６−トリオンである前記特
   許請求の範囲第１〜７項のいずれか一つに記載の
   方法。