JP3950337B2 - 悪性腫瘍治療薬 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、複数の悪性腫瘍（特に固形形態）の臨床治療薬製造用のキノリン誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、新規の構造のキノリン誘導体、その調製法、およびそれを含む組成物に関する。本発明のキノリン誘導体によって特に阻害される癌の型には、例えば、乳癌、結腸癌、カポジ肉腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、および皮膚癌が含まれる。より詳細には、本発明は、前立腺癌の発症の治療および予防ならびに前立腺癌転移の予防および治療に適切なキノリン誘導体に関する。
【０００１】
（発明の背景）
固形腫瘍、原発性、または転移は、腫瘍細胞が中心的な細胞型であり且つ推進力となるいくつかの細胞型からなる。微小腫瘍が一定のサイズに到達すると、単純な拡散では必要な栄養を満たすことができない。新規の管が腫瘍を伸長して微小環境を確立し、さらなる増殖および成長のための最適な栄養を腫瘍に与える。この腫瘍により誘導される血管新生（近隣の微小血管由来の正常な内皮細胞の増殖、移動、および分化を含む）は、固形腫瘍の成長に必須である。従って、血管新生の阻害は同形腫瘍の成長の効率的な阻害につながる。
【０００２】
固形腫瘍は、組織境界の伸長によって拡張し、娘細胞コロニーが生じるかまたは転移する。１つの腫瘍細胞または小細胞凝集体が血またはリンパ系によって離れた部位に拡散する。この過程では、腫瘍細胞は脆弱であり、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（区別可能な細胞傷害性リンパ球の型）によって識別することができる。ＮＫ細胞の活性の増加および細胞数の増加により、固形腫瘍疾患の転移過程が低減または阻害される。
【０００３】
前立腺癌は、腫瘍の転移として離れた部位に拡散する悪性腫瘍であり、非常に新血管新生に依存する腫瘍からなる。前立腺癌は、主に男性の疾患であり、母集団の年齢になるにつれてより一般的且つ危険になる。肺癌に次ぐ第２位の死亡率は腺癌である。最近、前立腺癌は合衆国のみで毎年約３５，０００人が死亡している。現在、前立腺癌の有効な予防または治療法は存在しない。初期癌（ホルモン依存期）の場合、一般に睾丸摘出術または化学的去勢によって治療する。より後期の前立腺癌では、疾患はホルモン独立性となり、広範に転移するが、通常、最初に骨に転移する。進行した疾患の治療には、ホルモン操作および待機的放射線療法または細胞増殖抑制剤での治療が含まれる。これらのストラテジーは、症状の緩和という点では顕著な臨床上の利点が証明されているが、この時期の前立腺癌を寛解することができる有効な方法は存在しない。ホルモン耐性進行性前立腺癌の管理における細胞傷害薬の使用定義は不十分なままである。いくつかの画一的な薬剤は「標準的治療」になりつつあるが、現在の標準からすればその効果は不十分である。したがって、前立腺癌は、比較的共通なだけでなく、一旦ホルモン独立期まで進行すると治療が困難でもある。
【０００４】
米国特許第４，５４７，５１１号および欧州特許第５９，６９８号では、Ｎ−アリール−１，２−ジヒドロ−４−アミノ−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドおよびＮ−アリール−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドのいくつかの誘導体が細胞性免疫のエンハンサーとして特許請求の範囲に記載されている。ロクイニメックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版、第８４１８号；リノミド（商品名）、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド）は、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ラット前立腺癌に対して抗腫瘍効果を有すると報告されている（１）。
【０００５】
自己免疫および病的炎症に起因する疾患の治療で有効ないくつかの五置換Ｎ−アリール１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−アルキル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドが、ＷＯ９９／５５６７８、ＰＣＴ／ＳＥ９９／０１２７０、およびＰＣＴ／ＳＥ９９／０１２７１から公知である。
【０００６】
ロクイニメックス（抗血管新生および前ＮＫリンパ球活動を示す化合物）はまた、腎細胞癌患者の治療の際に強調されるヒト炎症誘発性複作用を誘導する（２）。本研究において、ロクイニメックスの耐性は不十分であり、４０％の患者が有害事象（主に、インフルエンザの様な筋肉痛、関節痛、および疲労症状）により投薬を停止するか用量を減少している。いくつかの心外膜炎および神経障害の症例も認められている。
【０００７】
ビーグル犬においてロクイニメックスによって誘導される炎症誘発効果が有効にモニターされている。ロクイニメックスは、熱、筋肉痛、関節痛、ならびに動脈炎によって特徴づけられるビーグル犬疼痛症候群を誘導する（３，４）。
（発明の説明）
本発明の主要な目的は、複数の悪性腫瘍（特に固形形態）の治療薬製造用のキノリン誘導体の使用に関する。別の目的は、実験モデルおよび低副作用レベルにおける可能性の高さで区別される薬理学的プロフィールを有する新規の構造のキノリン誘導体を提供することにある。これらのキノリン誘導体によって特に阻害される癌の型には、例えば、乳癌、結腸癌、カポジ肉腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、および皮膚癌が含まれる。より詳細には、本発明は、悪性腫瘍（特に、前立腺癌）発症の予防および悪性腫瘍（特に、前立腺癌）転移の予防および治療に適切なキノリン誘導体に関する。転移性悪性腫瘍（特に、前立腺癌）の治癒速度を上げるために、悪性腫瘍細胞（特に、アンドロゲン独立性前立腺癌細胞）の有効な治療が必要である。本発明者らが選択したアプローチは、腫瘍誘導血管新生の阻害および宿主免疫系の刺激により抗腫瘍反応を誘起／増強することである。本発明では、キノリン化合物によるアンドロゲン独立性Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ ＡＴ−１ラット前立腺癌に対する抗腫瘍効果を引き出す力を試験した。
【０００８】
驚いたことに、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化】
Figure 0003950337
【００１０】
（式中、
ＡはＯＲ41およびＮＲ42Ｒ43（式中、Ｒ41は水素および薬学的に受容可能な無機陽イオン（ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなど）および有機陽イオン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンなど）ならびにＣＯＲA（式中、ＲAはアルキルおよびアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルなど）から選択され、
Ｒ42およびＲ43は同一であるか異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択されるか、
Ｒ42は任意選択的にメチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、およびニトロから選択される基で一または二置換されたベンジルおよびフェネチルから選択され、且つＲ43は水素であるか、
Ｒ42およびＲ43は共に窒素と結合して５または６員環を形成するか、
Ｒ42はＣＯＲB
（式中、ＲBはアルキルおよびアリール基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジルなど）または−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨから選択されるか、
ＣＯＲBは２−アシルオキシメチルベンゾイル基：
【００１１】
【化】
Figure 0003950337
【００１２】
（式中、ＲCはメチル、エチル、フェニル、およびベンジルなどから選択される）であるか、
Ｒ42はＣＯＯＲD（式中、ＲDはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される）であるか、
Ｒ42は−ＣＨ2ＯＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルであるか、
Ｒ42はＣＯＮＲFＲG（式中、ＲFおよびＲGは同一であるか異なり且つＣ１〜Ｃ４アルキルである）であるか、
Ｒ42はＣＸＮＨＲE（式中、ＸはＯまたはＳから選択され、ＲEは第三級アミノ基およびフェニルで官能化され、任意選択的にｐ−クロロ基で官能化されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される）であるか、
Ｒ42はＣＨ2ＮＲHＲ1（式中、ＲHおよびＲ1は同一であるか異なり且つＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、ＲHおよびＲ1が互いに窒素と結合してモルホリン環を形成する）であり、
Ｒ43は水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択され（但し、ＡがＯＲ41である場合Ｒは水素ではない）、
Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、およびＯＣＨxＦy（式中、
ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（Ｒがメチルであり且つＡがＯＲ41である場合Ｒ’は水素ではない）)から選択され、
Ｒ’’は水素、フルオロ、およびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
Ｒ5は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオイソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノならびにＯＣＨxＦyおよびＯＣＨ2ＣＨxＦy（式中、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、ＡがＯＲ41である場合Ｒ5はフルオロでもアミノでもなく、ＡがＮＲ42Ｒ43であり且つＲ’がトリフルオロメチルである場合のみＲ5は水素である）から選択され、
Ｒ6は水素であるか、
Ｒ5とＲ6とでメチレンジオキシである）
の化合物は、進行癌個体の治療に予想外に有効且つ特異的であることを見出した。一般式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態でよく、このような形態が存在する場合このような形態の全てが本明細書中に含まれる。このような形態が存在する一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体およびラセミ化合物も本明細書中に含まれる。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ5がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、クロロ、ブロモから選択されるか、Ｒ5とＲ6とでメチレンジオキシであり、ＡはＯＲ41およびＮＲ42Ｒ43（式中、Ｒ41は水素およびナトリウムから選択され、Ｒ42およびＲ43は同一であるか異なり、水素、メチル、エチルから選択される）から選択され、Ｒは水素、メチル、エチル、およびｎ−プロピル（特に、メチルおよびエチル）から選択され、Ｒ’’が水素である場合にＲ’は水素、パラメチル、−フェニル、−メトキシ、−クロロ、−トリフルオロメチル、および−アジド（特に、メトキシ、クロロ、およびトリフルオロメチル）から選択され、Ｒ’がオルトフルオロである場合にＲ’’はメタおよびパラフルオロから選択される。
【００１４】
本発明はまた、一般式（Ｉ’）：
【００１５】
【化】
Figure 0003950337
【００１６】
（式中、
Ｒ42およびＲ43は同一であるか異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択されるか、
Ｒ42は任意選択的にメチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、およびニトロから選択される基で一または二置換されたベンジルおよびフェネチルから選択され、且つＲ43は水素であるか、
Ｒ42およびＲ43は共に窒素と結合して５または６員環を形成するか、
Ｒ42はＣＯＲB
（式中、ＲBはアルキルおよびアリール基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジルなど）または−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨから選択されるか、
ＣＯＲBは２−アシルオキシメチルベンゾイル基：
【００１７】
【化】
Figure 0003950337
【００１８】
（式中、ＲCはメチル、エチル、フェニル、およびベンジルなどから選択される）であるか、
Ｒ42はＣＯＯＲD（式中、ＲDはＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される）であるか、
Ｒ42は−ＣＨ2ＯＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルであるか、
Ｒ42はＣＯＮＲFＲG（式中、ＲFおよびＲGは同一であるか異なり且つＣ１〜Ｃ４アルキルである）であるか、
Ｒ42はＣＸＮＨＲE（式中、ＸはＯまたはＳから選択され、ＲEは第三級アミノ基およびフェニルで官能化され、任意選択的にｐ−クロロ基で官能化されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択される）であるか、
Ｒ42はＣＨ2ＮＲHＲ1（式中、ＲHおよびＲ1は同一であるか異なり且つＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、ＲHおよびＲ1が互いに窒素と結合してモルホリン環を形成する）であり、
Ｒ43は水素、メチル、エチル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択され、
Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、およびＯＣＨxＦy（式中、
ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である）から選択され、
Ｒ’’は水素、フルオロ、およびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
Ｒ5は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオイソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノならびにＯＣＨxＦyおよびＯＣＨ2ＣＨxＦy（式中、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒ’がトリフルオロメチルである場合のみＲ5は水素である）から選択され、
Ｒ6は水素であるか、
Ｒ5とＲ6とでメチレンジオキシである）
の新規の化合物またはその任意の互変異性体、光学異性体、もしくはラセミ化合物ならびに一般式（Ｉ’’）
【００１９】
【化】
Figure 0003950337
【００２０】
（式中、
Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびアリルから選択され、
Ｒ41は水素および薬学的に受容可能な無機陽イオン（ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなど）および有機陽イオン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリンなど）ならびにＣＯＲA（式中、ＲAはアルキルおよびアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルなど）から選択され、
Ｒ’は水素およびフェニルから選択され、
Ｒ’’は水素であり、
Ｒ5はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオイソプロピル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノならびにＯＣＨxＦyおよびＯＣＨ2ＣＨxＦy（式中、ｘ＝０〜２、
ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒ5がジメチルアミノであり且つＲがメチルではない場合にはＲ’のみが水素である））である）
の新規の化合物またはその任意の互変異性体、光学異性体、もしくはラセミ化合物を開示する。
【００２１】
最も好ましい化合物は以下である：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドまたはそのナトリウム塩、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。
【００２２】
固体化合物の高結晶格子エネルギーにより、例えば水への溶解性が低い。したがって、このエネルギーを減少させるアプローチにより、水溶性が改良される。プロドラッグ自体は不活性種である。プロドラッグアプローチに基本的に必要なのは、ｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッグの親薬物への再変換である。プロドラッグ−薬物変化は、吸収前、中、および後に起こりうる。体内でのプロドラッグの親薬物分子への必要な変換は、種々の反応によって起こり得る。最も一般的なプロドラッグは、酵素加水分解によって媒介される加水分解切断を必要とするものである。他の場合、薬物分子は、生物学的還元または酸化過程によってそのプロドラッグから再生される。
【００２３】
水酸基を含む薬物のエステルは、主に生物がエステルを加水分解することができる酵素に富むという事実由来のプロドラッグ型と考えられている。本発明の化合物は、突出した官能基としてエノール化カルボニル基を含む。適切な条件下で、エノール基のアシル化によってエノール形態をトラップすることができる。アシル基内の立体および電子効果は、水溶液および酵素の加水分解速度に対して実質的な影響を与える。それに加えて、親化合物の水溶液、脂溶性、および溶解速度などの物理化学的性質を改変することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、４−アミノ官能基を含む。活性化アミドを生じるアミンのＮ−アシル化は、プロドラッグ形態を獲得する有望な手段であり得る。２−ヒドロキシ−メチルベンズアミドは、水溶液中で環化（ラクトン化）して、フタリドおよび遊離アミンが生成される。２−ヒドロキシメチルベンズアミドの２つのメチレン水素原子の例えばメチルおよびフェニル基への置換は、ラクトン化速度に非常に影響を与える。２−アシルオキシメチルベンズアミドを得るための２−ヒドロキシメチル−ベンズアミドのアシル化によるラクトン化のブロッキングによってもエステル基の加水分解によって進行するラクトン化に影響を与える。さらに、適切なアシル基の選択によるアシル化により、プロドラッグの心油性／親水性が制御される。プロドラッグ形成手段としての種々のカルバミン酸塩誘導体およびＮ−マニッヒ塩基の使用も考慮することができる。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物を、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ ＡＴ−１腫瘍、ラット前立腺癌の成長阻害能力についてアッセイした。ロクイニメックスを正の治療コントロールとして使用し、４ｍｇ／ｋｇで３０％阻害を示した。
一般式（Ｉ）（式中、ＡはＮＲ42Ｒ43である）の化合物を、以下の方法で調製する。
【００２６】
方法Ａ。
【００２７】
【化】
Figure 0003950337
【００２８】
式（Ｉ’）の化合物を、公知の方法、例えば、アルコールなど（例えば、エタノール）の適切な溶媒中での米国特許第４，５４７，５１１号から公知の４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド誘導体（Ｘ＝Ｃｌ；ＩＩ）とアミノ化合物との反応によって調製することができる。ＥおよびＺアミド異性体の存在によりＮＭＲスペクトルは複雑であるにもかかわらず、全ての化合物は満足な1Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルを有している。主要な異性体のみを以下のＮＭＲシフトによって記載する。
【００２９】
方法Ｂ。
【００３０】
【化】
Figure 0003950337
【００３１】
一般式（Ｉ’’）の化合物を、米国特許第６，０７７，８５１号から公知の方法、例えば、上記のように適切な溶媒（トルエン、キシレンなど）中でのキノリンのカルボン酸エステル誘導体とアニリンとの反応によって調製することができる。式（ＩＩＩ）のキノリンカルボン酸エステル誘導体の一般的調整法は、米国特許４，５４７，５１１号から公知である。式（ＩＶ）のＮ−アルキル化アミリンは市販されており、文献（例えば、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６９、２２２３〜２２２４）から公知である。式（ＩＶ）の範囲内の化合物を、概して前記文献と類似の方法によって調製することができる。
【００３２】
本発明の範囲を、特許請求の範囲で定義するが、これは本明細書中に参考として含まれる。
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示することを意図する。
【００３３】
実施例１：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（３．５ｇ）を、オキシ三塩化リン（７ｍｌ）中、１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、表題の化合物を得た（２．３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０−７．００（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．６０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．４８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、２．８０（ＰｈＭｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３４１。
【００３４】
本質的に同一の様式で、対応する出発材料から以下の化合物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４，５−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．５５−７．１５（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．６０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．４７（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３６１。
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１０−７．２２（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．６０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．４７（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３９５。
【００３５】
実施例２：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。ジメチルアミンとエタノールとの混合物中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−４−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（０．５２ｇ）をネジ蓋で栓をした厚いガラスフラスコ中で加熱した。反応を、ＴＬＣ（溶出液としてジクロロメタン／エタノール混合物を使用した）によってモニターした。加熱から８時間後、フラスコを冷却し、開栓し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水で、洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（０．３９ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．５０−６．７０（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．７０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．４３（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：実測値３５０、推定３５０。
【００３６】
本質的に同一の様式で、対応する出発材料から以下の化合物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．８０−６．８０（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．８２（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５９（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．１０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、１．８５（ＰｈＭｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３３６。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．８０−６．４０（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．８０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５７（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、２．２８（ＰｈＭｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３２２。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．７０−７．００（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．６８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．１８（Ｎ−Ｍｅ2,ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３７０。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．６０−７．００（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．７３（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５７（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．１５（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３５６。
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．６２−７．２３（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．６３（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５０（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３４２。
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−４−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−エチル−４−（Ｎ−エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−メチル−４−（１−ピロリジニル）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−エチル−１−メチル−４−（１−ピペリジニル）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−エチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−４−（Ｎ−エチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−エチル−４−（Ｎ−エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。
【００３７】
以下の２つの４−アミノ誘導体を、上記方法のわずかな修正形態によって調製した。冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に溶解した。有機相を水で抽出し、乾燥し、濃縮して生成物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．８２−７．２４（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．８５（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５２（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．１８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：３９０。
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）：δ７．８０−６．８７（８Ｈ，芳香族プロトン）、３．７８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．５８（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）、３．２５（Ｎ−Ｍｅ，ｓ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+：４０４。
【００３８】
実施例３：１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル。２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３５．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびジメチルアミン（１７．５ｇ、０．３９ｍｏｌ）の１００ｍｌの無水イソプロパノール溶液を、オートクレーブ中、１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣に水およびジエチルエーテルを混合して、２〜４％の２，６−ジ（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルを含む２−ジメチルアミノ−６−フルオロベンゾニトリル（４１ｇ）の黄色がかったオイルを得た。この粗混合物を、４０％メチルアミン水溶液（１３０ｍｌ、１．５ｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、オートクレーブ中で、１１０℃で１８時間加熱した。上記のように生成物を混合して、４４ｇの２−ジメチルアミノ−６−メチルアミノベンゾニトリル（純度＞９５％）を得た。これを、濃硫酸（１７０ｍｌ）および水（３４ｍｌ）中、１２０℃で３時間加水分解した。褐色溶液を冷却し、５Ｍ ＮａＯＨで中和した。得られた濁った混合物をセライトで濾過し、３０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を水で洗浄し、蒸発させて、６−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−アントラニル酸を得た。アントラニル酸（２１．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を２５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。氷浴中で冷却しながらホスゲン（２５ｍｌ、０．４５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を４０℃で１時間加温し、１５℃に冷却し、濾過によって生成物を回収した。これを炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと混合し、有機相を慎重に乾燥および蒸発させて、純粋な５−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−イサトイン酸無水物を得た。無水物（２２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を無水メタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を水およびエーテルと混合して、黄色オイル（１５ｇ）を得た。オイル６−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−アントラニル酸メチルエステル（１０．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴上で冷却した。エチルマロニルクロリド（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、濁った混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を慎重に乾燥し、減圧濃縮した。残渣を乾燥エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（９ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、塩酸で中和した。溶媒を除去し、残渣を水およびジクロロメタンと混合した。有機相を乾燥し、溶媒を除去して純粋な灰色がかった結晶（１１ｇ）として表題化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｔ）、２．７８（６Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｑ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｔ）、１７．１（１Ｈ，ｓ）。
【００３９】
実施例４：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（方法Ｂ）。Ｎ−エチルアニリン（４．４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶解した。約３０ｍｌの溶媒を蒸発して乾燥溶液を得た。１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、ボイル溶液に添加した。反応中に形成されたエタノールを幾らかのトルエンと共に約１０分間蒸発させた。混合物を室温に冷却した。残渣を回収し、冷トルエンおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して表題化合物（３．１ｇ、収率７１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．８７〜４．０７（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４８（３Ｈ，ｍ）。
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．２（ＣＨ３）、２９．４（ＣＨ３）、４３．７（ＣＨ２）、４５．２（ＣＨ３）、４６．５（ＣＨ３）、１０９．６（Ｃ）、１１０．４（Ｃ）、１１３．０（ＣＨ）、１１４．０（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２７．５＋１２７．５（ＣＨ）、１２８．３＋１２８．３（ＣＨ）、１３０．８（ＣＨ）、１４０．７（Ｃ）、１４２．３（Ｃ）、１５０．６（Ｃ）、１５９．７（Ｃ）、１６０．６（Ｃ＝Ｏ）、１６５．０（Ｃ＝Ｏ）。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］+３６６、フラグメント２４５．
【００４０】
実施例５：Ｎ−メチル−４−アミノジフェニル。４−ブロモアニリン（３．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）冷却溶液を、トリフルオロ無水酢酸（３．４ｍｌ、０．０２４ｍｏｌ）にゆっくり添加した。１時間の撹拌後、混合物を塩酸水溶液（０．５Ｍ）および炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した。有機相を乾燥し、蒸発乾燥させた。形成された結晶（５．２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、冷却し、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）で処理した。１時間の撹拌後、ヨウ化メチル（３．８ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩放置した。混合物を通常の様式で塩酸水溶液（０．５Ｍ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、乾燥および蒸発乾燥して４．６ｇの中間体Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミンを得た。Ｓｕｚｕｋｉ架橋反応では、この材料（４．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．４ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、および水（１５ｍｌ）を含む窒素でパージした反応容器中に添加した。エタノール（８ｍｌ）に溶解したベンゼンボロン酸（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を容器に添加し、１０時間強く撹拌しながら黒色混合物を加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、有機相を蒸発乾燥した。残渣をエタノールから再結晶させたベ−ジュの結晶（２．４ｇ、収率５４％）を得た。短時間（１時間）加熱して結晶をメタノール／アンモニア１：１混合物（５０ｍｌ）中で加水分解した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、乾燥し、蒸発乾燥して、１．３ｇのシロップとして表題化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８８（３Ｈ，ｓ）、６．７０（２Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｔ）、７．４１（２Ｈ，ｔ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）。
【００４１】
実施例６：Ｎ−（４−フェニル−フェニル）−Ｎ−メチル−５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。５−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−アミノジフェニル（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の冷塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）を、塩化チオニル（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に１０分間滴下した。４℃で４時間撹拌し続けた。溶液を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、冷１Ｍ硫酸で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水相のｐＨを８〜８．５に調整し、濾過によって明澄化し、塩酸溶液でｐＨ４までさらに酸性化した。静置後、結晶質の沈殿が生成し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（１．９ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．２０〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．５６（７Ｈ，ｍ）。
【００４２】
特許請求の範囲で開示した本発明の全ての実施形態は、明細書中に含まれる。
薬理学的方法
初期スクリーニング
Ｒ−３３２７ ＡＴ−１。ヒトの前立腺癌は、血管新生型の固形腫瘍である。Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ ＡＴ−１はラットの前立腺癌であり、本疾患の実験動物モデルとして適切である。ＡＴ−１腫瘍を、コペンハーゲン株の同系ラットに連続的に皮下（ｓｃ）移植した。腫瘍小片を、レシピエントラットに皮下移植し、移植から１０日目におおよその腫瘍が容易に測定可能である時点で腫瘍を有するラットの治療を開始する。化合物の用量を週５日、４週間経口または非経口で投与する。腫瘍成長および体重の増加を、実験期間中モニターする。
【００４３】
炎症誘発活性を評価するアッセイ
ビーグル疼痛症候群
ビーグル疼痛症候群（ＢＰＳ）は、臨床的および実験的徴候（例えば、発熱、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の増大、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）や、急性期タンパク質、および血管炎）の誘導を反映し、ヒトにおけるロクイニメックスによって誘導されたインフルエンザ様症候群のモデルとしてＢＰＳがふさわしい。ＢＰＳは急性炎症疾患である。血液学および臨床化学において幾らか変化する。化合物をビーグル犬に静脈内投与した。投薬量を、５日間連続して投与した。イヌを炎症誘発反応（すなわち、ＥＳＲおよびＡＰの増加）について評価した。８日目とベースラインとの間実験値の変化の割合を同定した。
【００４４】
好中球炎症
好中球炎症（ＮＩ）を、カラゲニンまたはザイモサンの皮内注射によって誘導する。攻撃皮膚由来の好中球酵素ミエロペルオキシダーゼ活性の測定によって好中球蓄積を評価する。
【００４５】
浮腫形成
浮腫形成を、カラゲニンの皮内注射によって誘導する。攻撃皮膚中の静脈内注射したエバンスブルーの血漿血管外遊出の測定によって浮腫範囲を評価する。
遅延型過敏症
遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応はＴ細胞媒介性であり、免疫学的炎症事象の調節についての研究に有用な抗原特異的炎症反応である。マウスを、皮膚投与によってオキサゾロンで感作する。局所的に耳に攻撃を行い、炎症反応を耳の厚さの変化の測定によって定量する。
【００４６】
以下の実施例を、本発明を限定することなく本発明を例示することを意図する。
好ましい化合物は、以下である：Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−５−チオメチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、およびＮ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（以後、それぞれ化合物Ａ、Ｂ、Ｃ，およびＤと呼ぶ）。参照化合物としてロクイニメックス（以後、化合物Ｅと呼ぶ）が含まれる。さらに、抗腫瘍薬ビンブラスチン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版、番号１０１１９）およびドキソルビシン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１２版、番号３４９５）が参照化合物として含まれている。
【００４７】
【表１】 腫瘍成長阻害
Figure 0003950337
【００４８】
ａ）１１日目に投与した処理
ｂ）８ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンにより体重減少
【００４９】
【表２】 ビーグル犬疼痛症候群−変化％（第８日目−ベースライン）
Figure 0003950337
【００５０】
本治療法を実施するための式Ｉの化合物の投与を、有効量の選択した化合物のこのような治療または予防が必要な患者への投与によって行う。各化合物の有効量を医師が決定し、これは治療を受ける正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患している他の疾患または病状などの要因ならびに医師の判断における他の要因に依存する。化合物は低投薬レベルで活性であるので、わずかな副作用および他の治療または薬物との相互作用で有効に治療または予防可能であることが認められる。疾患治療のための適切な１日量は、治療を受ける特定の病態（例えば、前立腺癌）、特定の患者の年齢および体重、ならびに特定の患者の薬物反応に依存して、０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間で変化すると考えられる。１日量と同様に、正確な個体の投薬量を、医師の指示の下で標準的な医学的原理に従って決定する。
【００５１】
有効量の式（Ｉ）の化合物を、有用な投与経路にしたがってこのような治療を必要とする患者に投与し、有効量の有効成分および適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む通常の薬学的組成物に処方することが好ましい。「薬学的に受容可能な」は、処方物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないキャリア、希釈剤、または賦形剤を意味する。このような組成物は種々の形態（例えば、経口投与用の溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル、および粉末、非経口投与用の滅菌溶液、直腸投与または適切な局所処方物用の座薬）をとることができる。本発明の組成物の作製において、通常、有効成分をキャリアと混合するか、キャリアで希釈するか、キャリア中に封入し、これはカプセル、サシェ、紙、または他のコンテナの形態であり得る。キャリアを希釈剤として使用する場合、キャリアは有効成分の賦形剤、補形薬、または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。薬物の安定性および投薬の容易さを向上させるための種々の添加物が意図される。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、菓子錠剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、軟カプセルまたは硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射用溶液、滅菌封入粉末などの形態であり得る。適切な薬学的処方物の従来の選択および調整手順は、例えば、「医薬品−投薬形態デザインの科学」、Ｍ．Ｂ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８に記載されている。薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の化合物以外のさらなる薬学的に有用な物質を含む。
引用文献
１．イチカワら、Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ−３３２７ラット前立腺癌に対するキノリン−３−カルボキシアミド（リノミド）の抗腫瘍効果。１９９２年、癌リサーチ５２：３０２２−３０２８
２．Ｄｅ Ｗｉｔ，Ｒら、良好な予後因子を有する転移性腎細胞癌における毎日の経口リノミドのＥＯＲＴＣＩＩ期研究
３．Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｆ、Ｇｒｉｍｓｅｌｌ、Ｃ．Ｓ．ＧおよびＫｅｎｙｏｎ，Ｃ．Ｊ、イヌの多発動脈炎：症例報告
４．Ｈａｒｃｏｕｒｔ，Ｒ．Ａ、ビーグルのコロニーにおける多発動脈炎

Claims (62)

  1. 乳癌及び前立腺癌治療薬製造用の一般式（Ｉ）：
    Figure 0003950337
    ［式中、
    Ａは、ＯＲ４１およびＮＲ４２Ｒ４３｛式中、
    Ｒ４１は水素および薬学的に受容可能な無機陽イオン（ナトリウム、カリウム、カルシウム）および有機陽イオン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリン）ならびにＣＯＲＡ（式中、ＲＡはアルキルまたはアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル）から選択される）から選択され、
    Ｒ４２およびＲ４３は、同一であるか異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択されるか、
    Ｒ４２はＣＯＲＢ
    （式中、ＲＢはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
    ＣＯＲＢは２−アシルオキシメチルベンゾイル基：
    Figure 0003950337
    （式中、ＲＣはメチル、エチル、フェニルから選択される）である｝から選択され、
    Ｒは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され（但し、ＡがＯＲ４１である場合Ｒは水素ではない）、
    Ｒ’は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（Ｒがメチルであり且つＡがＯＲ４１である場合Ｒ’は水素ではない）｝から選択され、
    Ｒ’’は、水素、フルオロ、およびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノならびにＯＣＨｘＦｙおよびＯＣＨ２ＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、ＡがＯＲ４１である場合はＲ５はフルオロではなく、ＡがＮＲ４２Ｒ４３であり且つＲ’がトリフルオロメチルである場合のみＲ５は水素である）｝から選択され、
    Ｒ６は、水素であるか、
    Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシである］
    の化合物またはその任意の互変異性体の使用。
  2. ＡがＯＲ４１である化合物の請求項１に記載の使用。
  3. ＡがＮＲ４２Ｒ４３である化合物の請求項１に記載の使用。
  4. Ｒ５がメチル、エチル、メトキシ、クロロ、ブロモであり、Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシである請求項１または請求項２記載の使用。
  5. Ｒがメチルまたはエチルである化合物の請求項１、請求項２または請求項４記載の使用。
  6. Ｒがエチルであり、Ｒ’が水素である化合物の請求項１、請求項２または請求項５記載の使用。
  7. Ｒ’がパラメチル、−メトキシ、−クロロ、−トリフルオロメチルから選択される化合物の請求項１、請求項２または請求項４記載の使用。
  8. Ｒ’がオルトフルオロである場合にＲ’’がメタおよびパラフルオロから選択される化合物の請求項１、請求項２または請求項４記載の使用。
  9. Ｒ４１が水素またはナトリウムから選択される化合物の請求項２に記載の使用。
  10. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン９−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  11. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  12. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  13. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  14. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  15. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５、６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  16. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  17. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  18. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  19. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  20. 化合物Ｎ―エチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  21. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  22. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  23. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  24. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（２，４−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−エチル−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  25. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  26. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（２，５−フルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  27. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（４−トリフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  28. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  29. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項２に記載の使用。
  30. Ｒ５がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロおよびブロモから選択されるか、Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシである、請求項１および請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
  31. Ｒがメチル、エチル、メトキシ、ｎ−プロピルから選択される化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  32. Ｒが水素である化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  33. Ｒがメチルであり、Ｒ’が水素である化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  34. Ｒ４２およびＲ４３が水素である化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. Ｒ’が水素、ラパラメチル、パラメトキシ、パラクロロおよびパラトリフルオロメチルから選択される化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  36. Ｒ’がオルトフルオロである場合にＲ’’がメタおよびパラフルオロから選択される化合物の請求項１、請求項３および請求項３０のいずれかに記載の化合物の使用。
  37. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１、２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項３に記載の使用。
  38. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１、２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項３に記載の使用。
  39. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項３に記載の使用。
  40. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項３に記載の使用。
  41. 化合物Ｎ―メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項３に記載の使用。
  42. 一般式（Ｉ’）：
    Figure 0003950337
    ［式中、
    Ｒ４２およびＲ４３は同一であるか異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択されるか、
    Ｒ４２はＣＯＲＢ
    ｛式中、ＲＢはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
    ＣＯＲＢは２−アシルオキシメチルベンゾイル基：
    Figure 0003950337
    （式中、ＲＣはメチル、エチル、フェニルから選択される。）｝
    Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され、
    Ｒ’は、水素、メチル、メトキシ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である｝から選択され、
    Ｒ’’は水素、フルオロ、およびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノならびにＯＣＨｘＦｙおよびＯＣＨ２ＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒ’がトリフルオロメチルである場合のみＲ５は水素である）｝から選択され、
    Ｒ６は水素であるか、
    Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシである］
    の化合物またはその任意の互変異性体。
  43. Ｒ５がメチル、エチル、メトキシ、エトキシであり、Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシである、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒがメチル、エチル、メトキシ、ｎ−プロピルから選択される、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒが水素である、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
  46. Ｒがメチルであり、Ｒ’が水素である、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
  47. Ｒ４２およびＲ４３が水素である、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
  48. Ｒ’が水素およびトリフルオロメチルから選択される、請求項４２または請求項４３に記載の化合物。
  49. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項４２に記載の化合物。
  50. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項４２に記載の化合物。
  51. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，５−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項４２に記載の化合物。
  52. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項４２に記載の化合物。
  53. Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル−４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項４２に記載の化合物。
  54. 一般式（Ｉ’’’）
    Figure 0003950337
    ［式中、
    Ａは、ＯＲ４１｛式中、Ｒ４１はＣＯＲＡ（式中、ＲＡはアルキルおよびアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル））｝であり、
    Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され、
    Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜１ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（Ｒがメチルの場合Ｒ’は水素ではない）｝から選択され、
    Ｒ’’は水素、フルオロおよびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５はジメチルアミノである］
    の化合物またはその任意の互変異性体。
  55. 一般式（Ｉ’’）：
    Figure 0003950337
    ［式中、
    Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され、
    Ｒ４１は水素、および薬学的に受容可能な無機陽イオン（ナトリウム、カリウムおよびカルシウム）および有機陽イオン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリン）ならびにＣＯＲＡ（式中、ＲＡはアルキルおよびアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル）から選択され、
    Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒがメチルである場合にはＲ’は水素ではない）｝から選択され、
    Ｒ’’は水素、フルオロおよびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５はジメチルアミノである］
    の化合物またはその任意の互変異性体。
  56. Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドの請求項５５に記載の化合物。
  57. 治療薬として使用される、請求項５４〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 薬学的に受容可能なキャリアと共に、有効成分として請求項４２記載の一般式（Ｉ’）、請求項５４記載の一般式（Ｉ’’’）、請求項５５記載の一般式（Ｉ’’）を有する化合物を組み合わせた薬学的組成物。
  59. 他の薬学的に活性な物質と組み合わせた、請求項５８に記載の薬学的組成物。
  60. ０．０２ｍｇ／ｋｇ体重と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間の有効成分の１日量を得るのに十分な投薬形態の、請求項５８に記載の薬学的組成物。
  61. エタノールの溶媒中での式（ＩＩ）：
    Figure 0003950337
    ［式中、
    Ｒ４２およびＲ４３は同一であるか異なり、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択されるか、
    Ｒ４２はＣＯＲＢ
    ｛式中、ＲＢはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、
    ＣＯＲＢは２−アシルオキシメチルベンゾイル基：
    Figure 0003950337
    （式中、ＲＣはメチル、エチル、フェニルから選択される。）｝
    Ｒは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され、
    Ｒ’は、水素、メチル、メトキシ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である｝から選択され、
    Ｒ’’は水素、フルオロ、およびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノならびにＯＣＨｘＦｙおよびＯＣＨ２ＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２、ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒ’がトリフルオロメチルである場合のみＲ５は水素である）｝から選択され、
    Ｒ６は水素であるか、
    Ｒ５とＲ６とでメチレンジオキシであり、Ｘは、Ｃｌである］
    の４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソーキノリン−３−カルボキシアミド誘導体とアミノ化合物との反応による、請求項４２〜請求項５３のいずれか１項に記載の化合物の調製法。
  62. トルエンまたはキシレンの溶媒中での
    Figure 0003950337
    式ＩＩＩを有する炭酸キノリン誘導体と式ＩＶのアニリンとの反応によるところの、
    ［式中、
    Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびアリルから選択され、
    Ｒ４１は水素、および薬学的に受容可能な無機陽イオン（ナトリウム、カリウムおよびカルシウム）および有機陽イオン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、モルホリン）ならびにＣＯＲＡ（式中、ＲＡはアルキルおよびアリール基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎｅｏ−ペンチル、フェニル）から選択され、
    Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＯＣＨｘＦｙ｛式中、ｘ＝０〜２ｙ＝１〜３（但し、ｘ＋ｙ＝３）である（但し、Ｒがメチルである場合にはＲ’は水素ではない）｝から選択され、
    Ｒ’’は水素、フルオロおよびクロロから選択され（但し、Ｒ’がフルオロおよびクロロから選択される場合のみＲ’’はフルオロおよびクロロから選択される）、
    Ｒ５はジメチルアミノである］
    請求項５５〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物の調製法。
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