CN115209881A - 用于组合疗法的他喹莫德或其药学上可接受的盐 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗多发性骨髓瘤的组合，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物。一种在个体中治疗多发性骨髓瘤的试剂盒，其包含他喹莫德和包装附页，所述包装附页具有用于使用他喹莫德与至少一种选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物的组合的说明书。用于治疗多发性骨髓瘤的他喹莫德，其与选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体的进一步的化合物组合。
Description
技术领域
本发明涉及化合物4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德)或其药学上可接受的盐和一种或多种进一步的化合物的组合。更特别地讲，本发明涉及这种组合，其中这样的一种或多种进一步的化合物选自蛋白酶体抑制剂、免疫调节性酰亚胺和抗体。本发明进一步涉及用于与一种或多种进一步的化合物组合治疗癌症例如多发性骨髓瘤的他喹莫德。
背景技术
他喹莫德及其制备方法在国际申请第PCT/SE99/00676号(作为WO 99/55678公开)和第PCT/SE99/01270号(作为WO 00/03991公开)中进行描述，其申请还公开了他喹莫德以及一些其他用于治疗由自身免疫引起的疾病(比如多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病和牛皮癣)以及其中病理性炎症起主要作用的疾病(比如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默病)的喹啉甲酰胺的效用。
用于制备他喹莫德的方法也已在国际申请第PCT/SE2003/000780号(作为WO 03/106424公开)和国际申请第PCT/EP2011/061490号(作为WO 2012/004338公开)中进行描述。他喹莫德的氘化形式在国际申请第PCT/EP2012/061798号(作为WO 2012/175541公开)中进行描述。
各种喹啉甲酰胺用于治疗癌症，更特别地讲为实体癌(比如前列腺癌和乳腺癌)的用途在国际申请第PCT/SE00/02055号(作为WO 01/30758公开)中进行公开。已发现这些化合物与免疫调节蛋白(S100A9)结合并抑制其相互作用，该蛋白促进肿瘤发展，影响肿瘤微环境中的抑制性和促血管生成细胞并参与转移前生态位的建立。
国际申请第PCT/EP2015/075769号(作为WO 2016/078921公开)公开了用于治疗白血病的他喹莫德，包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病。国际申请第PCT/EP2015/071391号(作为WO 2016/042112公开)公开了用于治疗多发性骨髓瘤的他喹莫德。国际申请第PCT/EP2016/053288号(作为WO 2016/146329公开)公开了用于与PD-1和/或PD-L1抑制剂组合治疗癌症，特别是治疗膀胱癌的他喹莫德。
通用术语“癌症”涵盖大量恶性疾病，其可按两种方式分类：按其中癌症起源的组织类型(组织学类型)和按原发部位，或其中癌症首次出现的体内位置。组织学分类和命名的国际标准为国际肿瘤疾病分类(International Classification of Diseases forOncology)。从组织学的角度来看，癌症可分为六大类，即癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和所谓的混合型。
多发性骨髓瘤(MM)为骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。在MM中，异常浆细胞集聚集在骨髓中并干扰正常血细胞的产生。MM的症状为骨骼(骨)痛和骨折、贫血、感染和其他并发症，比如多发性神经病和肾功能不全。MM为第二常见的血液系统恶性肿瘤，并且其确切原因仍然未知。
多发性骨髓瘤仍然为一种无法治愈且衰竭性疾病，并且多发性骨髓瘤患者最终会复发。复发性多发性骨髓瘤的缓解持续时间随着每个疗程而减少。因此，多发性骨髓瘤的治疗提出了特殊的治疗挑战。尽管近年来新的治疗方法已经大大改善了多发性骨髓瘤患者的预后和生存率，但在实现完全缓解之后疾病进展仍然常见。
多发性骨髓瘤可使用药物治疗，药物可通过口服或直接注入血流给予。这些全身性疗法可到达体内任何部位的癌细胞。治疗多发性骨髓瘤的全身性药物的实例为皮质类固醇，比如地塞米松和泼尼松，其为多发性骨髓瘤治疗的重要部分。多发性骨髓瘤也可通过使用免疫调节性药物比如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺进行治疗。多发性骨髓瘤也用不同的蛋白酶体抑制剂和靶向CD38和BMCA的抗体进行治疗。
MM也可使用化疗进行治疗，然后可任选地进行自体干细胞移植(SCT)。在SCT中，干细胞从患者体内取出，并且冷冻和储存。通常，患者首先经受大剂量化疗，这会破坏骨髓中的健康细胞和导致疾病的浆细胞两者，之后将取出的干细胞返回给患者，以在骨髓中产生新的健康血细胞。经受过SCT的患者通常必须接受长达2年的维持疗法，例如用沙利度胺或来那度胺。SCT不能治愈MM，其仅能导致延长生存期。此外，SCT会导致严重的并发症，尤其是易受感染。
MM也可仅通过化疗进行治疗，特别是在处于SCT并发症较高风险下的患者中。在这种情况下，化疗药物常常与其他药物组合使用以减少化疗副作用，比如皮质类固醇。最后，MM也可通过放射疗法进行治疗。
如果骨髓瘤对初始疗法没有反应，或者如果在初始疗法完成之后不久复发，则认为骨髓瘤为难治的，或者对治疗具有抗性。在这种情况下，单独恢复同样的治疗通常不会有效，并且可对治疗疗程添加另外的药物，或者可使用不同的药物组合作为二线疗法。这种二线治疗可能不得不在进一步复发的情况下接着三线治疗，依此类推。
目前，MM不认为是可治愈的。根据美国国立卫生研究院(National Institute ofHealth)国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，2010年，诊断为MM的美国患者中，少于45%的在确诊之后存活了5年以上。显然，仍然迫切需要新的MM治疗选择。
蛋白酶体抑制剂(PI)为阻断蛋白酶体(分解蛋白(特别是参与细胞分裂的蛋白)的细胞复合物)的作用的化合物。存在若干种已知类别的PI，例如肽硼酸或其药学上可接受的盐(硼酸盐)、肽醛、肽乙烯基砜、肽环氧酮和β内酯抑制剂。用于疗法的第一种已知PI为硼替佐米([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)丙酰基]氨基]丁基]-硼酸)。硼替佐米作为蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的可逆硼酸抑制剂起作用。后代PI包括卡非佐米((2S)-4-甲基-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代戊烷-2-基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-苯基丁酰基]氨基]戊酰胺)和奥普佐米(N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(2S)-3-甲氧基-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺) (两者为不可逆的环氧酮蛋白酶体抑制剂)以及伊沙佐米([(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸)和德兰佐米([(1R)-1-[[(2S,3R)-3-羟基-2-[(6-苯基吡啶-2-羰基)氨基]-丁酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸) (其像硼替佐米一样为可逆的硼酸蛋白酶体抑制剂)。
硼替佐米目前以注册名称Velcade®上市，作为用于静脉内或皮下注射溶液的粉剂出售。
伊沙佐米作为口服处方药物以注册名称Ninlaro®上市，并且通常与Revlimid®(来那度胺)和地塞米松组合用于已接受至少一种既往治疗的患有多发性骨髓瘤的患者(即作为二线治疗)。
卡非佐米作为注射处方药物以注册名称Kyprolis®上市。其已用于复发性和/或难治性MM的情况下，作为单一药物联合或不联合地塞米松，并且与来那度胺组合使用。
另一种PI为马里佐米((1R,4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-[(S)-[(1S)-环己-2-烯-1-基]-羟甲基]-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3,7-二酮)，其为β-内酯，目前正在经受血液系统癌症的临床前研究，比如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤以及实体肿瘤，比如结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胶质瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和肾癌。
还开发了用于疗法的免疫调节性药物。例如，沙利度胺(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮)及其两种类似物来那度胺(3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮)和泊马度胺(4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮)为已批准用于治疗多发性骨髓瘤的众所周知的免疫调节性药物。
沙利度胺与例如地塞米松组合用作多发性骨髓瘤的一线治疗，以及例如用于治疗儿童阿弗他口炎和移植物抗宿主病。
来那度胺以各种商品名例如Revlimid®作为口服药物上市。来那度胺与地塞米松组合用于已接受至少一种既往疗法的多发性骨髓瘤患者，并且也作为用于自体干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的独立维持疗法。另外，来那度胺批准用于治疗在两种既往疗法(其中一种包括硼替佐米)之后疾病复发或进展的患者的套细胞淋巴瘤(MCL)。来那度胺正在经受临床试验，用于治疗霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和实体瘤癌症，比如胰腺癌。
泊马度胺为沙利度胺的口服生物可利用衍生物，其已批准用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，对此已与硼替佐米和地塞米松组合使用。
多发性骨髓瘤的治疗手段还包括抗体，特别是单克隆抗体，比如单克隆CD38抗体达雷木单抗，其已用于不能接受自体干细胞移植的新近诊断的多发性骨髓瘤患者。达雷木单抗已与硼替佐米、美法仑和泼尼松组合使用。达雷木单抗也已与来那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松组合用作多发性骨髓瘤的二线治疗，以及与泊马度胺和地塞米松组合作为三线治疗。在已接受至少3种包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节性酰亚胺在内的既往药物以治疗多发性骨髓瘤，或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节性酰亚胺没有反应的患者中，达雷木单抗已用作单一疗法。
另一种已批准用于治疗多发性骨髓瘤的抗体为埃罗妥珠单抗，一种SLAMF7导向(CD 319)免疫刺激性单克隆抗体，与来那度胺和地塞米松组合用作二线治疗。
多发性骨髓瘤不是一种可治愈的疾病，该疾病最终但不可避免地对正在进行的治疗变得难治，并且在最好的情况下，可能会找到一种新的治疗选择来对抗疾病进展。显然，迫切需要进一步的疗法来为疾病控制提供新的选择。
发明内容
本发明基于发现在多发性骨髓瘤的治疗中通过组合使用他喹莫德和至少一种选自以下的进一步的化合物而获得的令人惊讶的积极作用，在一些情况下甚至为协同作用：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii )免疫调节性酰亚胺，和 (iii)抗体。
因此，第一方面为一种包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的进一步的化合物的组合：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
进一步的方面为一种如上文定义的用于疗法的组合。
本文进一步公开了一种用于治疗癌症，例如血液癌症，比如特别是多发性骨髓瘤的组合，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的进一步的化合物：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文进一步公开了一种药物组合物，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的进一步的化合物：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文进一步公开了一种用于治疗癌症，特别是血液癌症，比如多发性骨髓瘤的试剂盒，其包含他喹莫德和包装附页，所述包装附页含有用于使用他喹莫德与至少一种选自以下的进一步的化合物的组合的说明书：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，试剂盒另外包含一种或多种选自以下的进一步的化合物：(i)蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
进一步的方面为用于治疗癌症，例如血液癌症，比如多发性骨髓瘤的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中治疗进一步包括施用至少一种选自以下的进一步的化合物：(i)蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，治疗包括同时、依序或分别与施用至少一种进一步的化合物组合向个体施用0.001 mg-0.2 mg他喹莫德/kg体重/天的量，或其相应量的药学上可接受的盐。
优选地，他喹莫德或其药学上可接受的盐的施用为口服的，但其也可为例如直肠或不经肠的，例如通过注射，比如皮下、肌内或静脉内注射。至少一种进一步的化合物的施用方式将取决于所选择的特定进一步的化合物，并且可为肠内的例如口服，或不经肠，例如通过注射，例如皮下、肌内或静脉内注射。
在一些实施方案中，治疗进一步包括放射疗法。
在一些实施方案中，治疗进一步包括干细胞移植，例如自体干细胞移植。
本文进一步公开了他喹莫德或其药学上可接受的盐在制造用于与至少一种选自以下的进一步的化合物组合使用用于治疗血液癌症，比如多发性骨髓瘤的药物中的用途：(i) 蛋白酶体抑制剂、(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文进一步公开了他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的进一步的化合物在制造用于治疗血液癌症，比如多发性骨髓瘤的药物中的用途：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文进一步公开了选自以下的化合物在制造用于与他喹莫德或其药学上可接受的盐组合使用用于治疗血液癌症，比如多发性骨髓瘤的药物中的用途：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文进一步公开了一种治疗癌症，特别是血液癌症，比如多发性骨髓瘤的方法，其包括将他喹莫德或其药学上可接受的盐与至少一种选自以下的进一步的化合物组合施用给需要这种治疗的个体：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，至少一种进一步的化合物选自：(i) 蛋白酶体抑制剂，和(ii)免疫调节性酰亚胺。在一些实施方案中，至少一种进一步的化合物选自：(i) 蛋白酶体抑制剂，和(iii) 抗体。
在一些其他实施方案中，至少一种进一步的化合物为蛋白酶体抑制剂。
蛋白酶体抑制剂例如可为肽硼酸或其药学上可接受的盐，比如硼替佐米、伊沙佐米或德兰佐米；肽环氧酮，比如卡非佐米或奥普佐米；或β-内酯，比如马里佐米。
在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为肽硼酸或肽环氧酮。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为肽硼酸，例如硼替佐米。
例如，免疫调节性酰亚胺例如可选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。
抗体例如可为CD38抗体，比如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗，或SLAMF7导向(CD319)免疫刺激性抗体，比如埃罗妥珠单抗。
在一些实施方案中，组合还包含皮质类固醇，例如地塞米松或泼尼松。
图1为显示人类H929人类异种移植模型中，小鼠肿瘤面积作为用他喹莫德和硼替佐米组合(TQ+VEL)治疗天数的函数的图，并且用仅媒介物(VC)、仅他喹莫德(TQ)、仅硼替佐米(VEL)或用地塞米松(DEX)或他喹莫德和地塞米松(TQ+DEX)进行比较。
图2为显示人类MM1.S人类异种移植模型中，小鼠肿瘤体积作为用他喹莫德和来那度胺组合(TQ+LEN)治疗天数的函数的图，并且以未接受治疗(UT)、或仅用他喹莫德(TQ)治疗或仅用来那度胺(LEN)治疗的小鼠进行比较。
图3为显示人类H929异种移植模型中，小鼠肿瘤面积作为用他喹莫德和来那度胺组合(tasq+len)治疗天数的函数的图，并且以仅接受媒介物(媒介物)、或仅用他喹莫德(tasq)治疗或仅用来那度胺(len)治疗小鼠进行比较。
图4为显示在用媒介物(VC)、仅用他喹莫德(TQ)、仅用达雷木单抗(Dara 12)或用他喹莫德和达雷木单抗组合(TQ + Dara 12)治疗的小鼠，在多发性骨髓瘤异种移植i.v.RPMI-8226小鼠模型中，小鼠组中无症状的百分比作为肿瘤接种之后天数的函数的图。
图5为显示在用媒介物(VC)、仅用他喹莫德(TQ)、仅用达雷木单抗(Dara 12)或用他喹莫德和达雷木单抗组合(TQ + Dara 12)治疗的小鼠，在多发性骨髓瘤异种移植i.v.RPMI-8226模型中，小鼠组中存活百分比作为肿瘤接种之后天数的函数的图。
图6为显示在用媒介物(VC)、仅用他喹莫德(TQ)、仅用伊沙佐米(IXA)或用他喹莫德和伊沙佐米组合(IXA+TQ)治疗的小鼠，在多发性骨髓瘤的人类NCI-H929异种移植小鼠模型中，小鼠肿瘤大小作为肿瘤接种之后天数的函数的图。
图7为显示在用媒介物即“未治疗”(UT)、仅用他喹莫德(TQ)、仅用来那度胺(LEN)或用他喹莫德和来那度胺组合(TQ+LEN)治疗的小鼠，在多发性骨髓瘤的人类NCI-H929异种移植小鼠模型中，小鼠肿瘤大小作为肿瘤接种之后天数的函数的图。
发明内容
除非另外定义或上下文明确指明，否则本文使用的所有技术和科学术语和缩写具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。然而，本文使用的一些术语的定义将在下文给出。
应当注意的是，存在若干个同义术语表示疾病“多发性骨髓瘤”，包括卡勒病、骨髓瘤、骨髓瘤病、浆细胞恶液质和浆细胞骨髓瘤。出于本发明的目的，这些术语均认为可与术语多发性骨髓瘤互换。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能但不一定发生，并且描述包括其中事件或情形发生的情况和其中其不发生的情况。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物的，通常为安全的、无毒的，并且在生物学上或其他方面均不是不合期望的物质，并且包括对兽医用途以及人类药物用途为可接受的物质。
药学上可接受的盐的实例包括具有(作为反离子)碱金属离子(例如Li+、Na+或K+)、或具有碱土金属离子(例如Mg2+或Ca2+)或具有任何其他药学上可接受的金属离子(例如Zn2+或Al3+)的盐；或与有机碱(比如二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺或氨丁三醇)形成的药学上可接受的盐。
除非另外说明或从上下文中显而易见，否则本文中提及的“他喹莫德”应解释为提及游离碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”(其也可称为“PI”)是指阻断蛋白酶体即分解蛋白(比如p53蛋白)的细胞复合物的作用的化合物。
如本文使用的术语“免疫调节性酰亚胺”(其也可称为免疫调节性酰亚胺药物，或者IMiD)是指具有至少一个酰亚胺官能性并且能够改变免疫反应或免疫系统功能(如通过刺激抗体形成或抑制白细胞活性)的化合物，特别地，该术语是指沙利度胺或为沙利度胺的结构和功能类似物并具有免疫调节特性的化合物，例如来那度胺或泊马度胺。酰亚胺官能性为含有连接于一个且相同的氮原子的两个羰基官能团的官能团，即可由以下结构式表示的官能团：
“治疗有效量”意指当与如本文定义的进一步的化合物组合施用以治疗受试者的疾病状态(例如MM)时足以实现对疾病状态的这种治疗的治疗活性成分例如他喹莫德或其药学上的盐的量。“治疗有效量”将根据例如所治疗受试者的年龄和相对健康、疾病的进展状态、施用途径和形式、他喹莫德和所选择进一步的化合物的特定组合等而变化。
如本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”为用于获得有益或期望的结果包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可包括(但不限于)缓和或改善所治疗疾病(例如MM)的一种或多种症状、减轻疾病的程度、稳定(即不恶化)疾病的状态、防止疾病的传播、延缓或减缓疾病的进展、改善或减轻疾病状态以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。该术语也可意指与未经治疗的预期生存期相比较延长生存期。
MM的常见症状为由于溶骨病所致的骨痛、由于贫血所致的虚弱和疲劳、体重减轻、精神错乱、过度口渴、由于高钙血症所致的便秘、肾脏问题、由于非功能性免疫球蛋白所致的感染。更不常见的症状包括浆细胞在皮肤下可见的紫色肿块中聚集，即所谓的髓外浆细胞瘤。
术语“复发性(relapsing)多发性骨髓瘤”(或“复发性(relapsed)多发性骨髓瘤”)是指个体的多发性骨髓瘤症状在缓解一段时间之后，例如在治疗个体一段时间导致先前的症状改善之后恶化。
术语“难治性多发性骨髓瘤”是指其中多发性骨髓瘤对给定疗法没有反应的病况，即其中可能需要新的治疗方式或新的药物组合的病况。
如本文使用的术语“CD38抗体”(也称为抗CD38抗体)为靶向CD38(分化簇38)的抗体，存在于各种免疫细胞(白细胞)的表面，包括CD4+、CD8+、B淋巴细胞和自然杀伤细胞。
术语“SLAMF7 (CD 319)抗体”(或(抗SLAMF7抗体))是指靶向浆细胞表面抗原SLAMF7 (也称为SLAMF7、19A、CD319、CRACC、CS1或SLAM家族成员7)的抗体。
如本文使用的术语“个体”(或“受试者”，其可在本文同义地使用)通常是指哺乳动物，其可为人类或任何哺乳动物，例如灵长类动物、农场动物、宠物动物或实验动物。优选地，个体为人类。
可根据本发明合适地治疗的个体可为患有MM的个体，或处于(增加的)患MM风险下的个体，或对给定疗法不再有反应的个体。有些患有某些其他病况的患者患MM的风险增加。这种病况为意义未明单克隆γ球蛋白病(MGUS)和孤立性浆细胞瘤。事实上，这些病况可能甚至为MM的早期形式。因此，在一些实施方案中，术语MM还包括选自意义未明单克隆γ球蛋白病(MGUS)和孤立性浆细胞瘤的病况。
在一些其他实施方案中，MM为郁积型(smoldering)多发性骨髓瘤(SMM)，其为一种可通过测量患者血液和尿液中的某些蛋白进行诊断的MM的早期前兆。因此，SMM通常在符合以下标准的人中诊断：(1) 血清单克隆(M)蛋白≥3 g/dL和/或10-60%的骨髓克隆浆细胞；(2) 没有可归因于浆细胞增殖性障碍的溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全(终末器官损伤)，和没有与几乎不可避免的进展为终末器官损伤相关的生物标志物(骨髓中≥60%的克隆浆细胞；参与/未参与的游离轻链比率为100或更高；或基于磁共振成像的多于一个局灶性骨病变)。
SMM与多发性骨髓瘤(MM)的区别在于没有终末器官损伤；其与意义未明单克隆γ球蛋白病(MGUS)的区别在于M蛋白的大小和骨髓中浆细胞的百分比。
他喹莫德具有以下结构式：
如上文所述，在WO 99/55678、WO 00/03991、WO 03/106424、WO 2012/004338和WO2012/175541 (参见上文)中描述了他喹莫德、其药学上可接受的盐、其氘化形式、其结晶盐和含有他喹莫德或其盐的药物组合物，以及用于制备他喹莫德、其盐、氘化形式和含有他喹莫德和他喹莫德盐的药物组合物的方法，其文件特此通过参考以其全部结合至本申请中。
在一些实施方案中，对他喹莫德的任何提及还包括其氘化形式。如上文所述，他喹莫德的氘化形式描述于WO 2012/175541中。因此，在一些实施方案中，他喹莫德在酰胺-N甲基中具有至少70%、更优选地至少90%的氘富集。在一些其他实施方案中，他喹莫德为非氘化的，具有对应于氘的天然丰度的氘含量。
任何蛋白酶体抑制剂(PI)均考虑可用于本发明的目的。例如，PI可为肽硼酸或其药学上可接受的盐(肽硼酸盐) (比如硼替佐米、伊沙佐米或德兰佐米)；肽环氧酮(比如卡非佐米或奥普佐米)；或β内酯(比如马里佐米)。一些考虑可用于本文的蛋白酶体抑制剂的名称、类型和结构式如表1所示。
表1
在一些实施方案中，PI选自肽硼酸和肽环氧酮。在一些实施方案中，PI选自肽硼酸和β内酯。在一些实施方案中，PI选自肽环氧酮和β内酯。在一些实施方案中，PI为肽硼酸。在一些实施方案中，PI为肽环氧酮。在一些实施方案中，PI为β内酯。
在一些实施方案中，肽硼酸选自硼替佐米、伊沙佐米和德兰佐米；例如选自硼替佐米和伊沙佐米。在一些实施方案中，肽硼酸选自硼替佐米。在一些实施方案中，肽硼酸为伊沙佐米。在一些实施方案中，肽硼酸为德兰佐米。
在一些实施方案中，肽环氧酮选自卡非佐米和奥普佐米。
在一些实施方案中，肽环氧酮为卡非佐米。在一些实施方案中，肽环氧酮为奥普佐米。在一些实施方案中，β内酯为马里佐米。
用于与他喹莫德组合使用的免疫调节性酰亚胺优选地选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，其结构式如表2所示。
表2
| 名称 | 结构式 |
| 沙利度胺 |
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| 来那度胺 |
 |
| 泊马度胺 |
 |
在一些实施方案中，IMiD选自沙利度胺和来那度胺。在一些实施方案中，IMiD选自沙利度胺和泊马度胺。在一些实施方案中，IMiD选自来那度胺和泊马度胺。在一些实施方案中，IMiD为来那度胺。在一些实施方案中，IMiD为泊马度胺。在一些实施方案中，IMiD为沙利度胺。
用于本文的“抗体”可为天然或常规抗体，其中两条重链通过二硫键彼此连接，并且每条重链通过二硫键连接于轻链。存在两种类型的轻链，lambda (l)和kappa (k)。存在5个主要的决定抗体分子功能活性的重链类别(或同位素)：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且分别具有称为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能的相对较小差异γ和α类进一步分成亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。每条链含有不同的序列结构域。轻链包括两个结构域或区域，即一个可变结构域(VL)和一个恒定结构域(CL)。重链包括四个结构域，即一个可变结构域(VH)和三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3，统称为CH)。轻链(VL)和重链(VH)两者的可变区决定对抗原的结合识别和特异性。轻链(CL)和重链(CH)的恒定区结构域赋予重要的生物学特性，比如抗体链缔合、分泌、跨胎盘迁移、补体结合和与Fc受体(FcR)的结合。Fv片段为免疫球蛋白Fab片段的N-末端部分，并且由一条轻链和一条重链的可变部分组成。抗体的特异性在于抗体组合位点与抗原决定簇之间的结构互补性。抗体组合位点由主要来自高变区或互补决定区(CDR)的残基构成。偶然地，来自非高变区或框架区(FR)的残基影响整个结构域结构，并从而影响组合位点。互补决定区或CDR是指共同定义天然免疫球蛋白结合位点的天然Fv区的结合亲和力和特异性的氨基酸序列。免疫球蛋白的轻链和重链各自具有3个CDR，分别称为CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L和CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H。因此，常规抗体抗原结合位点包括6个CDR，其包含来自重链和轻链V区中每一个的CDR组。
“框架区”(FR)是指在CDR之间插入的氨基酸序列，即指在单一物种中不同免疫球蛋白之间相对保守的免疫球蛋白轻链和重链可变区的那些部分。免疫球蛋白的轻链和重链各自具有4个FR，分别称为FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-L和FR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-H。
如本文使用的“人类框架区”为与天然存在的人类抗体框架区基本上相同(约85%或更多，特别是90%、95%、97%、99%或100%)的框架区。
如本文使用的术语“抗体”表示常规抗体及其片段，以及单结构域抗体及其片段，特别是单结构域抗体的可变重链，以及嵌合、人源化、双特异性或多特异性抗体。
如本文使用的抗体或免疫球蛋白还包括更近期描述的“单结构域抗体”，并且其为其互补决定区为单结构域多肽的一部分的抗体。单结构域抗体的实例包括重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、衍生于常规四链抗体的单结构域抗体、工程改造的单结构域抗体。单结构域抗体可源于任何物种，包括(但不限于)小鼠、人类、骆驼、美洲驼、山羊、兔和牛。单结构域抗体可为称为缺乏轻链的重链抗体的天然存在的单结构域抗体。特别是，骆驼科(Camelidae)物种例如骆驼、单峰骆驼、美洲驼、羊驼和大羊驼产生天然缺乏轻链的重链抗体。骆驼科重链抗体也缺乏CH1结构域。
这些缺乏轻链的单结构域抗体的可变重链在本领域中称为“VHH”或“纳米抗体”。与常规VH结构域类似，VHH含有4个FR和3个CDR。纳米抗体具有超过常规抗体的优点：其比IgG分子小约10倍，并因此可通过体外表达产生正确折叠的功能性纳米抗体，同时实现高收率。此外，纳米抗体非常稳定，并且对蛋白酶的作用具有抗性。Harmsen和De Haard HJ(Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007 Nov; 77(1): 13-22)对纳米抗体的特性和生产进行综述。
本发明的抗体可为多克隆抗体或单克隆抗体。所述单克隆抗体可为人源化的。在另一个实例中，抗体可为选自Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、双体抗体和VHH的片段。
如本文使用的术语“单克隆抗体”或“mAb”是指针对特定抗原的单一氨基酸组成的抗体分子，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。单克隆抗体可由B细胞或杂交瘤的单个克隆产生，但也可为重组的，即通过蛋白质工程产生。
术语“嵌合抗体”是指在其最广泛意义上含有来自一种抗体的一个或多个区域和来自一种或多种其他抗体的一个或多个区域的工程改造的抗体。特别是，嵌合抗体包含源于非人动物的抗体的VH结构域和VL结构域与另一种抗体(特别是人类抗体)的CH结构域和CL结构域的缔合。作为非人动物，可使用任何动物，比如小鼠、大鼠、仓鼠、兔等。嵌合抗体还可表示对至少两种不同抗原具有特异性的多特异性抗体。在一个实施方案中，嵌合抗体具有小鼠来源的可变结构域和人类来源的恒定结构域。
术语“人源化抗体”是指最初完全或部分地由非人来源并且被修饰以替代某些氨基酸，特别是重链和轻链框架区中的某些氨基酸以避免或最小化人体中的免疫反应的抗体。人源化抗体的恒定结构域大部分时间为人类CH和CL结构域。在一个实施方案中，人源化抗体具有人类来源的恒定结构域。
抗体的“片段”包含完整抗体的一部分，特别是完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fv、Fab、F(ab')2、Fab'、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、双体抗体、由抗体片段形成的双特异性和多特异性抗体。抗体的片段也可为单结构域抗体，比如重链抗体或VHH。
术语“Fab”表示具有约50,000 Da的分子量和抗原结合活性的抗体片段，其中在通过用蛋白酶(木瓜蛋白酶)处理IgG获得的片段中，约一半H链的N-末端侧和整个L链通过二硫键结合在一起。
术语“F(ab')2”是指具有约100,000 Da的分子量和抗原结合活性的抗体片段，在通过用蛋白酶(胃蛋白酶)处理IgG获得的片段中，其比经铰链区的二硫键结合的Fab略大。
术语“Fab”是指通过切割F(ab')2的铰链区的二硫键获得的具有约50,000 Da的分子量和抗原结合活性的抗体片段。
单链Fv (“scFv”)多肽为共价连接的VH::VL异二聚体，其通常由包括通过肽编码接头连接的VH和VL编码基因的基因融合体表达。本发明的人类scFv片段包括保持适当构象的CDR，特别是通过使用基因重组技术。二价和多价抗体片段可通过单价scFv的缔合自发形成，或者可通过肽接头比如二价sc(Fv)2偶联单价scFv来生成。“dsFv”为通过二硫键稳定的VH::VL异二聚体。
术语“(dsFv)2”表示通过肽接头偶联的两个dsFv。
术语“双特异性抗体”或“BsAb”表示在单个分子内组合两种抗体的抗原结合位点的抗体。因此，BsAb能够同时结合两种不同的抗原。已经越来越频繁地使用基因工程来设计、修饰和生产具有期望的一组结合特性和效应子功能的抗体或抗体衍生物，如例如在EP2 050 764 A1中所述。
术语“多特异性抗体”表示在单个分子内组合两种或更多种抗体的抗原结合位点的抗体。
术语“双体抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其片段包含连接于同一多肽链中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH) (VH-VL)。通过使用太短而无法使得能够在同一链上的两个结构域之间配对的接头，这些结构域被迫与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。
一般地，根据常规方法制备抗体。可使用Kohler和Milstein (Nature, 256:495,1975)的方法生成单克隆抗体。为制备可用于本发明的单克隆抗体，以合适的间隔(例如每周两次、每周一次、每月两次或每月一次)用相关抗原形式免疫小鼠或其他适当的宿主动物。可在处死的一周内向动物施用最后的抗原“加强”。在免疫期间通常期望使用免疫佐剂。合适的免疫佐剂包括弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、明矾、Ribi佐剂、Hunter'sTitermax、皂苷佐剂比如QS21或Quil A或含有CpG的免疫刺激性寡核苷酸。其他适合的佐剂为本领域众所周知的。可通过皮下、腹膜内、肌内、静脉内、鼻内或其他途径免疫动物。可通过多种途径用多种形式的抗原免疫给定的动物。
本发明在某些实施方案中提供了包括人源化形式的抗体的组合物和方法。人源化的方法包括(但不限于)美国专利第4,816,567、5,225,539、5,585,089、5,693,761、5,693,762和5,859,205号中所述的那些，其特此通过参考结合。以上美国专利第5,585,089和5,693,761号和WO 90/07861还提出了可用于设计人源化抗体的4种可能标准。第一个提议为对于受体，使用来自与待人源化的供体免疫球蛋白异常同源的特定人类免疫球蛋白的框架，或者使用来自许多人类抗体的共有框架。第二个提议为如果人类免疫球蛋白框架中的一个氨基酸为异常，并且该位置处的供体氨基酸对于人类序列为典型的，则可选择供体氨基酸而非受体。第三个提议为在人源化免疫球蛋白链中紧邻3个CDR的位置，可选择供体氨基酸而非受体氨基酸。第四个提议为使用位于框架位置处的供体氨基酸，在此处，氨基酸预期具有抗体三维模型中CDR的3A内的侧链原子，并且预期能够与CDR相互作用。以上方法仅为对本领域技术人员可用于制备人源化抗体的一些方法的说明。本领域的普通技术人员将熟悉用于抗体人源化的其他方法。
在抗体的人源化形式的一个实施方案中，CDR区之外的一些、大部分或所有氨基酸已被来自人类免疫球蛋白分子的氨基酸替代，但是其中一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸不变。可允许对氨基酸进行少量添加、缺失、插入、取代或修饰，只要它们不会消除抗体结合给定抗原的能力。合适的人类免疫球蛋白分子可包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM分子。“人源化”抗体保留与初始抗体类似的抗原特异性。然而，使用某些人源化方法，可使用如Wu等人/. Mol. Biol. 294:151, 1999所述的“定向进化”方法增加抗体的结合亲和力和/或特异性，其内容通过参考结合至本文中。
还可通过免疫对于大部分人类免疫球蛋白重链和轻链基因座而言转基因的小鼠来制备全人类单克隆抗体。参见例如美国专利第5,591,669、5,598,369、5,545,806、5,545,807、6,150,584号和其中引用的参考文献，其内容通过参考结合至本文中。这些动物已进行基因修饰，使得在内源性(例如鼠)抗体的产生中存在功能缺失。进一步修饰动物以含有人类种系免疫球蛋白基因座的全部或一部分，使得这些动物的免疫将导致产生针对目的抗原的全人类抗体。在对这些小鼠(例如基因转殖鼠(Abgenix)、HuMAb小鼠(Medarex/GenPharm))进行免疫后，可根据标准杂交瘤技术制备单克隆抗体。这些单克隆抗体将具有人类免疫球蛋白氨基酸序列，并因此在向人类施用时不会引起人类抗小鼠抗体(KAMA)反应。
还存在用于产生人类抗体的体外方法。这些包括噬菌体展示技术(美国专利第5,565,332和5,573,905号)和人类B细胞的体外刺激(美国专利第5,229,275和5,567,610号)。这些专利的内容通过参考结合至本文中。
在一些实施方案中，修饰本发明的抗体以降低或抑制抗体介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能性(即具有降低的Fc效应子功能的抗体)的能力。特别是，本发明的抗体没有Fc部分或具有不结合FcyRI和C1q的Fc部分。在一个实施方案中，抗体的Fc部分不结合FcyRI、C1q或FcyRIII。具有这类功能性的抗体通常为已知的。存在天然的这类抗体，比如具有IgG4 Fc区的抗体。还存在具有基因或化学改变的Fc部分以消除抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能性的抗体。
在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体为CD38抗体，例如单克隆CD38抗体，比如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。在一些实施方案中，抗体为达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。在一些实施方案中，抗体为达雷木单抗。在一些实施方案中，抗体为伊沙妥昔单抗。
在一些其他实施方案中，抗体为(优选地为单克隆) SLAMF7(CD319)抗体，例如单克隆SLAMF7导向(CD319)免疫刺激性抗体，比如埃罗妥珠单抗。
在一些实施方案中，抗体选自达雷木单抗、伊沙妥昔单抗和埃罗妥珠单抗，例如选自达雷木单抗和埃罗妥珠单抗，或选自伊沙妥昔单抗和埃罗妥珠单抗。
抗体可通过静脉内(IV)输注或通过注射，例如皮下注射施用。例如，达雷木单抗已批准用于皮下注射，并且因此，在一些实施方案中，抗体通过皮下注射施用。
本文公开的他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种如本文定义的进一步的化合物的组合可用于疗法，特别是用于治疗癌症，比如血液癌症，例如多发性骨髓瘤，包括复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。
如本文使用的“组合”意指他喹莫德和至少一种进一步的化合物(下文也称为“进一步的化合物”)可以一种和同一制剂或以分开的制剂同时施用。他喹莫德和进一步的化合物的组合包括分别，例如依序或在不同时间点施用每种化合物。在分别施用的情况下，考虑在施用他喹莫德和进一步的化合物之间经过的时间段优选地足够短，以使两种化合物在治疗个体中具有时间上重叠的治疗活性。在一些实施方案中，基本上同时施用他喹莫德和进一步的化合物，例如同时(伴随地)或依序。
如本文将显示的，在一些实施方案中，他喹莫德和如本文定义的进一步的化合物的组合使用可非常有利地提供协同治疗效果，即超过相加效果。
考虑他喹莫德和如本文定义的进一步的化合物可以他喹莫德与进一步的化合物的摩尔比为约1:100-约100:1，例如1:50-50:1或1:20-20:1，例如 1:10-10:1或1:5-5:1或1:2-2:1使用，尽管可应用更高或更低的比率，具体地取决于所使用的进一步的化合物。
在一些实施方案中，组合包括他喹莫德或其药学上可接受的盐和一种选自以下的进一步的化合物：
(i) 蛋白酶体抑制剂，比如硼替佐米、伊沙佐米、德兰佐米、卡非佐米、奥普佐米或马里佐米；
(ii) 免疫调节性酰亚胺，比如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺；和
(iii) 抗体，比如达雷木单抗、伊沙妥昔单抗或埃罗妥珠单抗；例如达雷木单抗或埃罗妥珠单抗。
在一些实施方案中，组合包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和两种选自以下的进一步的化合物：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，组合包含他喹莫德或其药学上可接受的盐、(i) 蛋白酶体抑制剂，和至少一种选自以下的进一步的化合物：(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，组合包含他喹莫德或其药学上可接受的盐、(i) 蛋白酶体抑制剂，和(ii) 免疫调节性酰亚胺。
在一些实施方案中，组合包含他喹莫德或其药学上可接受的盐、(i) 蛋白酶体抑制剂，和(ii) 抗体。
在一些实施方案中，组合包含他喹莫德或其药学上可接受的盐、(i) 免疫调节性酰亚胺，和至少一种选自以下的进一步的化合物：(ii) 蛋白酶体抑制剂，和(iii) 抗体。
在一些实施方案中，组合物进一步包含皮质类固醇，例如泼尼松或地塞米松，特别是地塞米松。
本发明的一个方面为一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中该治疗还包括施用选自以下的如本文定义的进一步的化合物：(i) 蛋白酶体抑制剂、(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。
本文还公开了一种药物组合物，其包含作为活性成分的他喹莫德或其药学上可接受的盐和选自以下的如本文定义的进一步的化合物的组合：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体，以及药学上可接受的赋形剂(例如载体)。在这种组合物的实施方案中，进一步的化合物如上文关于如本文定义的组合的实施方案所述。
药物组合物可适合于对哺乳动物(尤其是人类)进行肠内施用(比如直肠或口服施用)或不经肠施用，并且包含治疗有效量的活性成分，任选地与药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体)缔合。活性成分的治疗有效量如上文定义，并取决于例如哺乳动物物种、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学数据和施用方式。
对于肠内(例如口服)施用，活性成分可以广泛种类的剂型配制。药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，其也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。在粉剂中，载体通常为精细粉碎的固体，其为与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合并压制成期望的形状和大小。合适的载体包括(但不限于)碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
适合于口服施用的其他形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浮液或旨在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解于水中并添加合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可通过将精细粉碎的活性成分与粘性材料(比如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知的悬浮剂)一起分散于水中来制备。固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，并除活性成分之外还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，比如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
活性成分也可不经肠施用，例如通过注射或输注，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、瘤内、皮内和皮下注射或输注。因此，对于不经肠施用，药物组合物可呈无菌可注射或可输注制剂的形式，例如作为无菌水性或油质悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可为在无毒性不经肠的可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或悬浮液。例如，药物组合物可为1,3-丁二醇中的溶液。可用于本发明组合物中的可接受媒介物和溶剂的其他实例包括(但不限于)甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸(比如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油(比如橄榄油或蓖麻油)也是如此，尤其是以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
用于不经肠使用的溶液还可含有合适的稳定剂，并且如有必要，还可含有缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，比如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)、枸橼酸及其盐和EDTA钠。不经肠溶液还可含有防腐剂，比如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics - TheScience of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone,第2版.2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171)中。合适的药物赋形剂(例如载体)以及制备药物剂型的方法也描述于药物制剂领域中的标准参考文本Remington's PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Company中。
药物组合物可包含按组合物的重量计约1%-约95%的活性成分，其中剩余部分由至少一种药学上可接受的赋形剂组成。在一些实施方案中，药物组合物包含至少5%、至少10%、至少15%或至少20%的活性成分。在一些实施方案中，药物组合物包含至多90%、至多85%或至多80%的活性成分。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含约20%-约90%的活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂。
通常，在本发明组合中使用的活性成分将以治疗有效量通过用于提供类似效用的药剂的任何可接受的施用方式施用。
考虑用于本发明组合的若干种活性成分为市售可得到的并且已批准用作药物。因此，例如硼替佐米作为Velcade®上市，伊沙佐米作为Ninlaro®上市，卡非佐米作为Kyprolis®上市，来那度胺作为Revlimid ®上市，泊马度胺作为Pomalyst ®上市，达雷木单抗作为Darzalex®上市，伊沙妥昔单抗作为Sarclisa®上市，和埃罗妥珠单抗作为Empliciti®上市。
考虑这种市售可得到的制剂可用于本发明的各个方面，包括用途、组合、试剂盒和方法。同样地，如对于这种制剂已知和指定的施用方式和剂量考虑可用于本发明的各个方面，鉴于通过与他喹莫德或其药学上可接受的盐组合获得的有利效果任选地进行调整。
因此，如上所述，基于特别是蛋白酶体抑制剂比如硼替佐米与地塞米松和免疫调节性酰亚胺比如来那度胺的组合的组合疗法为已知的。在实施本发明的方法时也可应用在这些组合方法中使用的治疗方式，伴随适当地调整例如：施用方式和剂量，特别是鉴于获得的有利协同效应，这可提供减少剂量的可能性。正如在确定适当治疗疗程时通常的那样，适当的剂量常常必须由治疗医师考虑所治疗患者的因素比如年龄、体重、状况等来确定。
在一些实施方案中，本发明的组合包括作为在门诊给予的短时间静脉内输注施用蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，例如在3周周期的第1、4、8、11天，总共长达8个周期。在这些实施方案的一些中，治疗进一步包括施用地塞米松，例如在PI (例如硼替佐米)施用的当天和在每次PI施用之后的那天，例如以约20 mg的剂量。
尽管如果必要可考虑例如注射或直肠施用活性成分，但口服施用通常认为最为方便。
例如，蛋白酶体抑制剂伊沙佐米、奥普佐米和德兰佐米可口服施用，正如免疫调节性酰亚胺沙利度胺、来那度胺和泊马度胺也可口服施用；而蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米和马里佐米以及抗体通常通过注射或输注施用。在一些实施方案中，进一步的化合物为能够口服施用的例如选自伊沙佐米、奥普佐米、德兰佐米、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的化合物。
在其中还施用皮质类固醇的实施方案中，这种皮质类固醇例如可为地塞米松或泼尼松，其可例如口服，例如作为片剂制剂施用。
在一些实施方案中，他喹莫德和进一步的化合物将以分开的制剂施用，例如他喹莫德作为口服制剂施用，而进一步的化合物通过注射施用。在这种情况下，以上合适药物制剂的描述可独立地应用于每种这样的制剂。例如，在一些实施方案中，向个体口服施用他喹莫德，并且同时、依序或分别地经注射或输注施用进一步的化合物。
在一些实施方案中，他喹莫德例如作为胶囊剂或片剂在注射或静脉内施用如本文定义的进一步的化合物之前、之后或期间口服施用给个体。
在一些实施方案中，他喹莫德的施用和一种或多种进一步的化合物的施用发生在相同的24小时时间段期间，更优选地在相同的12小时时间段期间，或在相同的6小时时间段期间，或在相同的3小时时间段期间，或在相同的2小时时间段期间，或在相同的1小时时间段期间，例如一个紧接着另一个。
在一些实施方案中，每日一次进行他喹莫德的施用，而一种或多种进一步的化合物中每一种的施用以可与他喹莫德相同或不同的治疗时间表进行，例如每日一次或每周一次，或以任何其他合适的间隔。
通常，考虑他喹莫德的每日剂量在最低0.001 mg/kg体重或0.002 mg/kg体重或0.005 mg/kg体重或0.01 mg/kg体重至最高0.2 mg/kg体重或0.1 mg/kg体重或0.05 mg/kg体重或0.02 mg/kg体重的范围内。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.05-0.15 mg/天或0.08-0.1 mg/天，例如0.1mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.1-0.3 mg/天或0.15-0.25 mg/天，例如0.2 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.1-1 mg/天或0.2-0.8 mg/天，例如0.5 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.2-1.5 mg/天或0.4-1.2 mg/天，例如0.8 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.5-2 mg/天或0.8-1.2 mg/天，例如1 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以0.8-3 mg/天或1-2.5 mg/天，例如2 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一个实施方案中，他喹莫德以1-6 mg/天或2-4 mg/天，例如3 mg/天的量(或以相应量的他喹莫德的药学上可接受的盐)施用。
在一些实施方案中，可逐渐调整剂量以达到最佳结果，即所谓的剂量滴定。例如，剂量滴定可包括以如本文所定义的例如0.25 mg活性成分的低每日剂量开始，并将该剂量水平维持1或2周。如果没有遇到可能禁止增加剂量的显著副作用，则可增加水平，例如至0.5 mg/天持续1或2周，之后可考虑再次增加，以达到1 mg的每日剂量，依此类推。在这种方法中，如果在逐渐增加剂量之后发生任何显著的副作用，则可再次将剂量降低至先前水平。
在一些实施方案中，如果组合包括PI，则例如以1-5 mg/周的剂量每周施用一次PI。
在一些实施方案中，如果组合包括IMiD，则例如以10-40 mg/周的剂量每日施用IMiD。
在一些实施方案中，如果组合包括抗体，则抗体作为约10-16 mg/kg体重的静脉内输注施用，遵循的方案包括在例如长达2个月的时间段期间每周输注一次，然后每两周输注一次持续例如长达约3个月的时间段，并然后约每月输注一次持续整个治疗期。
在一些实施方案中，如果组合包含抗体，则通过皮下注射施用抗体。例如，组合包括通过皮下注射施用的达雷木单抗。
在一些实施方案中，如果组合另外包括皮质类固醇，则可每日施用这种皮质类固醇，例如以0.5-10 mg的每日剂量口服。
因此，通常，活性成分例如可每日施用，例如每天1-3次或每天1-2次，比如每日一次。在一些实施方案中，施用以较低频率发生，例如每两天一次、每周一次等，或通过遵循既定的治疗周期，在例如3-6周内。
在一些实施方案中，他喹莫德和进一步的化合物(即如本文定义的化合物(i)-(iii)中的任何一种)按照不同的施用时间表和施用方式施用。例如，他喹莫德每日施用，并且进一步的化合物以较低频率施用，例如两天一次、每周一次或两周一次。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与也作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用的来那度胺组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与也作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用的泊马度胺组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与也作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用的沙利度胺组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与通过静脉内注射施用的硼替佐米组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与通过皮下注射施用的硼替佐米组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与通过静脉内注射施用的卡非佐米组合。
在一些实施方案中，他喹莫德作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用，与也作为口服制剂，例如作为胶囊制剂施用的伊沙佐米组合。
在一些实施方案中，他喹莫德与多于一种选自如本文定义的化合物(i)-(iii)的进一步的治疗活性化合物组合使用。
例如，在一些实施方案中，他喹莫德与PI和IMiD组合使用；例如他喹莫德与选自硼替佐米、伊沙佐米、德兰佐米、卡非佐米、奥普佐米的PI组合使用；和马里佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。
在一些实施方案中，他喹莫德与硼替佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。在一些实施方案中，他喹莫德与伊沙佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。在一些实施方案中，他喹莫德与德兰佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。在一些实施方案中，他喹莫德与卡非佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。在一些实施方案中，他喹莫德与奥普唑米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。在一些实施方案中，他喹莫德与马里佐米以及与选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的IMiD组合使用。
在以上实施方案的一些中，IMiD为沙利度胺。在以上实施方案的一些中，IMiD为来那度胺。在以上实施方案的一些中，IMiD为泊马度胺。
在以上实施方案的一些中，组合还包含如本文定义的抗体，例如CD38抗体或SLAMF7导向抗体，例如选自达雷木单抗、伊沙妥昔单抗和埃罗妥珠单抗的抗体。
在一些实施方案中，组合进一步包括施用皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。
本文提供的组合可用于疗法，特别是治疗癌症，更特别地讲为血液癌症，比如多发性骨髓瘤。认为组合在治疗复发性和/或难治性多发性骨髓瘤方面特别有用。在一些实施方案中，本文提供的组合用于治疗复发性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，本文提供的组合用于治疗难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，本文提供的组合用作多发性骨髓瘤的一线治疗，即用于治疗先前未接受过多发性骨髓瘤治疗的患者。
在一些实施方案中，本文提供的组合用作多发性骨髓瘤的二线治疗，即用于治疗先前接受过多发性骨髓瘤一线治疗的复发性患者。
在一些实施方案中，本文提供的组合用作多发性骨髓瘤的三线治疗，即用于治疗先前接受过多发性骨髓瘤二线治疗的患者。
考虑本文的组合还可提供多发性骨髓瘤的四线、五线等治疗。
在一些实施方案中，组合用于治疗郁积型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，组合用于治疗意义未明单克隆γ球蛋白病(MGUS)。在一些其他实施方案中，组合用于治疗孤立性浆细胞瘤。
本文公开的进一步的方面为一种用于治疗癌症，特别是血液癌症，比如多发性骨髓瘤的试剂盒，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐，以及包装附页，其含有用于使用他喹莫德或其盐与至少一种选自以下的进一步的化合物的组合的说明书：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含用于使用他喹莫德和进一步的化合物与包含皮质类固醇例如地塞米松或泼尼松的另外制剂的说明书。
任何这种试剂盒的特定实施方案包括关于如本文所述的特定组合、用途和药物组合物定义的特征。
本文公开的进一步的方面为一种治疗癌症，特别是血液癌症，比如多发性骨髓瘤的方法，其包括将他喹莫德或其药学上可接受的盐与至少一种选自以下的进一步的化合物的组合施用给需要这种治疗的个体：(i) 蛋白酶体抑制剂，(ii) 免疫调节性酰亚胺，和(iii) 抗体。这种方法的特定实施方案包括关于如本文所述的特定组合、药物组合物、用途和试剂盒定义的特征。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例1
他喹莫德与硼替佐米组合的用途
将人类NCI-H929 (H929)多发性骨髓瘤细胞皮下接种到NSG小鼠中。当存在可触及肿瘤(即肿瘤接种之后第18天)时开始用媒介物(VC)；任意施用饮用水中的他喹莫德(TQ，30mg/kg)；硼替佐米(VEL)，0.5 mg/kg，每4天一次静脉内注射；地塞米松(DEX)，10 mg/kg，腹膜内注射，5天施用，2天不施用；或组合(TQ+DEX)和(TQ+VEL)治疗荷瘤小鼠。统计数据：双因素ANOVA；p-值：VC相对于TQ p=0.0009，VC相对于VEL p=0.041，VC相对于DEX p=0.0081，DEX相对于DEX+TQ无显著差异，TQ相对于TQ+VEL p=0.0002，VEL相对于VEL+TQ p=0.0361。结果示于图1。当在H929肿瘤模型中作为单一疗法施用时，与对照小鼠相比较，他喹莫德和硼替佐米两者均减少多发性骨髓瘤的生长(图1)。当他喹莫德与硼替佐米组合时，记录到协同改善效果。
实施例2
他喹莫德与来那度胺组合的用途
在人类MM1.S多发性骨髓瘤模型中研究了他喹莫德与来那度胺组合的作用。MM1.S细胞自具有典型人类骨髓瘤细胞特征的IgA骨髓瘤患者建立(Greenstein等人, ExpHematol. 2003 Apr; 31(4):271-82)。通过将5 x106个MM1.S细胞皮下接种到NSG小鼠体内建立MM1.S模型。当肿瘤可测量时(肿瘤细胞注射之后第14天)开始，用饮用水中的他喹莫德(TQ)，30 mg/kg/天；来那度胺(LEN)，经口服管饲5 mg/kg，连续5天，休息2天直至终点，或他喹莫德与来那度胺的组合(TQ+LEN)进行治疗。使用卡尺监测肿瘤大小并计算肿瘤体积。使用双因素ANOVA评估组间差异；p-值：TQ相对于TQ+LEN p=0.0001，LEN相对于LEN+TQ p=0.0183。这些结果示于图2。
当在MM1.S肿瘤模型中作为单一疗法施用时，与对照小鼠相比较，他喹莫德和来那度胺两者均减少多发性骨髓瘤的生长(图2)。当他喹莫德与来那度胺组合时，记录到效果的改善。
实施例3
他喹莫德与来那度胺组合的用途
将人类NCI-H929骨髓瘤细胞(5x106个)皮下注射到NSG小鼠体内。在肿瘤细胞注射之后第11天，将小鼠分成4组，并用媒介物(VC)；任意施用饮用水中的他喹莫德(TQ)，30 mg/kg；来那度胺(LEN)，20 mg/kg，口服管饲，5天施用，2天不施用；或他喹莫德和来那度胺的组合(TQ+LEN) (TQ，任意施用饮用水中的30 mg/kg；LEN，20 mg/kg，口服管饲，5天施用，2天不施用)进行治疗。评估肿瘤生长。图3显示了结果，每组的肿瘤生长表示为平均值±SEM (n =每组5只小鼠)。
统计数据：双因素ANOVA。VC相对于TQ p=0.0516；VC相对于LEN p=0.0345；VC相对于TQ+LEN p<0.0001；LEN相对于LEN+TQ p<0.0001；TQ相对于TQ+LEN p<0.0001。
实施例4
他喹莫德与达雷木单抗组合的用途
在NSG小鼠的尾静脉静脉内注射RPMI-8226骨髓瘤细胞(5x106个)。肿瘤注射之后第7天开始，用他喹莫德(TQ，任意施用饮用水中的30 mg/kg)、用达雷木单抗(Dara) (12mg/kg，一周两次腹膜内注射)、仅用媒介物或用他喹莫德与达达雷木单抗组合(TQ+Dara)(TQ，任意施用饮用水中的30 mg/kg；Dara，12 mg/kg，每周两次腹膜内注射)进行治疗(n=每组5只)。评估症状的发展和小鼠存活率。以无症状小鼠%和存活小鼠百分比表示的结果分别示于图4和图5。对数秩检验用于统计分析。
统计数据：症状：VC相对于TQ p=0.0197；Dara相对于Dara+TQ p=0.0027；TQ相对于TQ+Dara p=0.0472；VC相对于TQ+Dara p=0.0018。存活率：VC相对于TQ p=0.0549；Dara相对于Dara+TQ p=0.0027；TQ相对于TQ+Dara p=0.0554；VC相对于TQ+Dara p=0.0027。
实施例5
他喹莫德与伊沙佐米组合的用途
将人类NCI-H929骨髓瘤细胞(4x106个)皮下注射到NSG小鼠体内。将小鼠分配至4组之一，并用媒介物(VC)；他喹莫德(TQ)，任意施用饮用水中的30 mg/kg；伊沙佐米(IXA)，5mg/kg，口服管饲，一周两次；或组合TQ+IXA (TQ，任意施用饮用水中的30 mg/kg；IXA，5 mg/kg，口服管饲，一周两次)进行治疗。肿瘤细胞注射之后8h开始用他喹莫德治疗；肿瘤细胞注射之后第13天开始用伊沙佐米治疗。评估肿瘤生长。每组的肿瘤生长表示为平均值±SEM(n =每组10只小鼠)，示于图6。
统计数据：双因素ANOVA。VC相对于TQ p=0.0178；VC相对于IXA p=0.2383；VC相对于TQ+IXA p<0.0001；IXA相对于IXA+TQ p<0.0001；TQ相对于IXA+TQ p<0.0001。
实施例6
他喹莫德与来那度胺组合的用途
将人类NCI-H929骨髓瘤细胞(3.5x106个)皮下注射到NSG小鼠体内。将小鼠分配至4组之一，并用媒介物(UT)；他喹莫德(TQ)，任意施用饮用水中的30 mg/kg；来那度胺(LEN)，20 mg/kg，口服管饲，5天/周，用来那度胺5天而不用来那度胺2天或组合LEN+TQ进行治疗。肿瘤细胞注射之后8h开始用TQ治疗；在肿瘤细胞注射之后第14天开始用来那度胺治疗。评估肿瘤生长。每组的肿瘤生长表示为平均值±SEM (除来那度胺组n = 6之外，n =每组10只小鼠)，示于图7。
统计数据：双因素ANOVA。UT相对于TQ p<0.0001；UT相对于LEN p=0.0481；TQ相对于TQ+LEN p<0.0001；LEN相对于TQ+LEN p<0.0001；UT相对于TQ+LEN p<0.0001。
Claims (15)
1.用于治疗多发性骨髓瘤的组合，其包含他喹莫德或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的进一步的化合物：
(i) 蛋白酶体抑制剂，
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
2.根据权利要求1应用的组合，其中他喹莫德或其药学上可接受的盐和所述至少一种进一步的化合物分别、依序或同时施用。
3.根据权利要求1或权利要求2应用的组合，其包含：
(i) 蛋白酶体抑制剂，和任选地选自以下的进一步的化合物：
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
4.根据权利要求1或权利要求2应用的组合，其包含：
(i) 免疫调节性酰亚胺，和任选地选自以下的进一步的化合物：
(ii) 蛋白酶体抑制剂，和
(iii) 抗体。
5.根据权利要求1-4中任何一项应用的组合，其包含：
(i) 蛋白酶体抑制剂，和
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和任选地
(iii) 抗体。
6.根据权利要求1-5中任何一项应用的组合，其另外包含皮质类固醇。
7.根据权利要求6应用的组合，其中所述皮质类固醇选自地塞米松和泼尼松。
8.在个体中治疗多发性骨髓瘤的试剂盒，其包含他喹莫德和包装附页，所述包装附页具有用于使用他喹莫德与至少一种选自以下的进一步的化合物的组合的说明书：
(i) 蛋白酶体抑制剂，
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
9.权利要求8的试剂盒，其另外包含至少一种选自以下的进一步的化合物：
(i) 蛋白酶体抑制剂，
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
10.用于治疗多发性骨髓瘤的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中他喹莫德或其药学上可接受的盐与至少一种选自以下的化合物组合使用：
(i) 蛋白酶体抑制剂，
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
11.根据权利要求10应用的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中他喹莫德或其药学上可接受的盐与以下组合使用：
(i) 蛋白酶体抑制剂，和任选地选自以下的进一步的化合物：
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和
(iii) 抗体。
12.根据权利要求10应用的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中他喹莫德或其药学上可接受的盐与以下组合使用：
(i) 免疫调节性酰亚胺，和任选地选自以下的进一步的化合物：
(ii) 蛋白酶体抑制剂，和
(iii) 抗体。
13.根据权利要求10-12中任何一项应用的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中他喹莫德或其药学上可接受的盐与以下组合使用：
(i) 蛋白酶体抑制剂，和
(ii) 免疫调节性酰亚胺，和任选地
(iii) 抗体。
14.根据权利要求10-13中任何一项应用的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中所述组合还包括施用皮质类固醇。
15.根据权利要求1-7中任何一项应用的组合，或者权利要求8或9的试剂盒，或者根据权利要求10-14中任何一项应用的他喹莫德或其药学上可接受的盐，其中
(i) 所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、伊沙佐米、德兰佐米、卡非佐米、奥普佐米；和马里佐米；
(ii) 所述免疫调节性酰亚胺选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺；和
(iii) 所述抗体选自达雷木单抗、伊沙妥昔单抗和埃罗妥珠单抗。
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