CN114848826B - 用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统 - Google Patents

用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统。其中，该组合物包括S100A7/A8抑制剂和可选的药物学可接受载体。本发明在裸鼠的体内试验发现在每日给药10μg的条件下，帕奎莫德能够有效降低混有7%PSC的PANC‑1皮下瘤大小。

Description

用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体地涉及用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统。
背景技术
胰腺癌作为一种病死率较高的肿瘤，近年全球的发病率有不断增加的趋势：截至2018年，仅美国胰腺癌发病率已达每百万人13.3，但死亡率就达到了百万人11.1。虽然5年死亡在1997-2013年间有大幅增长（5%-12.1%），但患者预后仍不乐观。尽管从分类上胰腺癌大致分为内分泌肿瘤和外分泌肿瘤，前者所指的胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreaticneuroendocrine tumors, NETs）较为少见且预后较好，但90%的肿瘤属于胰腺的外分泌性肿瘤-胰腺腺癌。
目前已知的胰腺癌相关突变基因包括KRAS2、p16/CDKN2A、TP53以及SMAD4/DPC4，且常伴随有细胞周期、生存、浸润和转移的相关基因水平或转录水平的改变。目前仍亟需一种治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的技术问题，本发明提供一种治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其包括S100A7/A8抑制剂和可选的药物学可接受载体。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其中，所述组合物进一步包括胰腺星形细胞，或其分泌物、裂解物和/或提取物。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，进一步包括抗肿瘤药物。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其中，所述肿瘤药物包括PD1抑制剂、厄洛替尼、舒尼替尼、依维莫司、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂和紫杉醇类。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其中，所述处理包括向所述受试者施用有效量组合物，从而预防、减轻、减缓、治愈或抑制胰腺癌，特别是抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和/或扩散。
本发明的第二方面，提供物质在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途，其中所述物质包括作为第一成分的S100A7/A8抑制剂和可选地作为第二成分的胰腺星形细胞或其分泌物、裂解物和/或提取物。
本发明的第三方面，提供一种用于评价胰腺癌治疗方案的系统，其包括：
数据收集模块，其设置为能够收集来自受试者体内病灶或其附近组织中的胰腺星形细胞数据；
数据分析模块，其设置为能够根据所述胰腺星形细胞数据信息判断胰腺癌治疗方案的有效性；和
可选地，输出模块，其设置为能够根据判断结果输出评价结果。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于评价胰腺癌治疗方案的系统，其中，所述胰腺星形细胞数据包括是否存在胰腺星形细胞或胰腺星形细胞的活性信息和/或数量信息。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于评价胰腺癌治疗方案的系统，其中，所述胰腺癌治疗方案包括向受试者提供S100A7/A8抑制剂，且所述数据分析模块的分析包括：
当不存在所述胰腺星形细胞时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案基本无效；
当所述胰腺星形细胞的数量低时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案低效；
当所述胰腺星形细胞的数量高时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案有效。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于评价胰腺癌治疗方案的系统，其中，所述数据分析进一步设置为能够根据评价结果设计或调整胰腺癌治疗方案。
本发明研究了胰腺星形细胞对胰腺癌患者的治疗和预后价值，并进一步将胰腺星形细胞与S100A7/A8抑制剂相结合，建立了评价胰腺癌治疗方案的系统，大大提高对胰腺癌患者的治疗价值。
附图说明
图1示出了PANC-1转移能力测试。
图2示出了PANC-1细胞中，经48h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图3示出了PANC-1细胞中，经96h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图4示出了PSC细胞中，经48h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图5示出了PSC细胞中，经96h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图6示出了S100A7/A8体外试验结果。
图7示出了PANC-1皮下瘤实验结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件(例如参考J.萨姆布鲁克等著，黄培堂等译的《分子克隆实验指南》，第三版，科学出版社)或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
本发明中，用于处理受试者体内胰腺癌的组合物有时也称为“用于治疗受试者胰腺癌的组合物”，其包含S100A7/A8抑制剂和可选的药物学可接受载体。其中，S100A7/A8是指包括S100A7蛋白和/或S100A8蛋白或来源于它们的片段，或由S100A7和S100A8所形成的二聚体。
在本发明中，抑制剂包括生物大分子或小分子化合物，生物大分子包括但不限于抗体或其抗原结合片段。优选地，所述抗体包括多克隆抗体、单克隆抗体、单链抗体和纳米抗体。小分子包括但不限于能够抑制S100A7和/或A8蛋白产生的核酸分子，例如可选自反义寡核苷酸、siRNA、miRNA和sgRNA中的至少一种。在某些实施方案中，所述抑制剂为帕奎莫德。在另外的实施方案中，所述抑制剂为他喹莫德。
本发明的组合物进一步包括胰腺星形细胞，或其分泌物、裂解物和/或提取物。细胞分泌物包括但不限于胰腺星形细胞分泌的酶类、激素、神经递质、局部介质、血清蛋白、抗体或细胞外基质成分。裂解物、提取物包括但不限于胰腺星形细胞裂解后或来源于胰腺星形细胞的核酸(DNA，RNA)、蛋白等。在一些实施方案中，细胞分泌物以胰腺星形细胞的外泌体或外泌小泡的形式分泌在细胞外。
术语“受试者”或“患者”是指脊椎动物，优选为哺乳动物，哺乳动物包括但不限于鼠类、猿、家畜、人等，优选为人。非人类哺乳动物包括除人之外的所有哺乳动物。在体外获得或在体外培养的生物实体的组织、细胞及其后代也涵盖在本发明的保护范围之内。
本发明中，组合物可以通过由所需纯度的抑制剂与可选的药物学可接受载体混合以冻干制剂或水溶液的形式制备。可选的药物学可接受载体在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，可包括缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、稳定剂和表面活性剂中的至少一种。此外，为了使组合物可用于体内施用，它们必须是无菌的。可以通过无菌过滤膜过滤使组合物无菌。
在一些实施方案中，组合物可另外含有：细胞毒性剂、化学治疗剂、细胞因子、免疫抑制剂、生长抑制剂以及待治疗的具体适应症所需的活性药剂中的至少一种添加剂。添加剂的具体添加量可根据实际需要进行调整。
在本发明中，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防或减缓(减少)不期望发生的生理改变或紊乱，例如胰腺癌的进程。有益的或期望的临床结果包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，包括症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和以及减轻(无论是部分还是全部)。“治疗”还意指与不接受治疗时预期的生存期限相比所延长的生存期限。需要治疗的包括那些已经患有病症或紊乱的人，以及那些容易患有病症或紊乱的人，或者那些需要预防该病症或紊乱的人。
本发明的组合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于，口服、口腔、舌下、眼球、局部、肠胃外、直肠、叶鞘内、内胞浆网槽内、腹股沟、膀胱内、局部(例如，粉剂、药膏或滴剂)，或鼻腔途径。但是，对于许多治疗用途而言，优选的给药途径/方式是胃肠外给药(例如静脉注射或推注，皮下注射，腹膜内注射，肌内注射)。本领域技术人员应理解，给药途径和/或方式将根据预期目的而发生变化。
本文所用术语“有效量”表示引发例如研究者或临床医师所追求的组织、系统、动物或人的生物学或药学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应受试者相比，引起疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻的量，或者使疾病或病况的进展速率降低的量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。通常，本文中的有效量根据各种因素而变化，所述因素例如给定的药物或化合物、药学制剂、给药途径、疾病或病症的类型、被治疗的受试者等等，本发明的组合物的有效量可以由本领域技术人员通过本领域已知的常规方法容易地确定。
在某些实施方案中，本申请的组合物中，抑制剂与胰腺星形细胞的用量比一般为0.01-100μg/103个细胞，优选为0.1-50μg/103个细胞，进一步优选0.5-20μg/103个细胞，还优选0.5-10μg/103个细胞。胰腺星形细胞的用量可控制为肿瘤细胞总数的1-20%，优选2-15%，更优选5-10%。本申请的组合物中，抑制剂和胰腺星形细胞可制备成多次给药的形式。例如，剂量方案包括：以肿瘤细胞1×105计，腋下皮下注射7×103的PSC，然后连续一周每天给予10微克的抑制剂，如帕奎莫德。
系统
本发明进一步提供一种用于评价胰腺癌治疗方案的系统，其包括数据收集模块、数据分析模块和可选地输出模块。优选地，数据收集模块设置为能够收集来自受试者的病灶或其附近组织中的胰腺星形细胞数据，胰腺星形细胞数据包括胰腺星形细胞或胰腺星形细胞的活性信息和/或数量信息。
本发明中，胰腺星形细胞数据可通过已知步骤或方法来获取，包括但不限于实验室检查、胰腺癌患者临床数据、医院住院及门诊电子病历系统内的首诊及随访信息等。实验室检查包括对胰腺星形细胞的鉴定，例如对其中的结蛋白、肌间线蛋白或平滑肌肌动蛋白免疫荧光染色；细胞生长方式是否为多角型或星型细胞，不规则细胞，贴壁培养的鉴定等。数量信息包括对胰腺星形细胞的纯度确定，例如其细胞纯度不低于90%。
本发明中，胰腺星形细胞的细胞大小、细胞数量或细胞周期可以采用本领域已知的方法进行测定，例如但不限于采用流式细胞仪进行测定。
本发明的数据分析模块设置为能够根据所述胰腺星形细胞数据信息判断胰腺癌治疗方案的有效性。其中当不存在所述胰腺星形细胞时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案基本无效；当所述胰腺星形细胞的数量低时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案低效；当所述胰腺星形细胞的数量高时，所述数据分析模块判定胰腺癌治疗方案有效。
本发明进一步提供组合物与其它药物联合用药中的用途。优选地，所述其它药物包括诊断剂、预防剂和/或治疗剂。在另外的实施方案中，本领域的技术人员可以根据本发明的构思用于其他实体肿瘤的治疗也均属于本发明的保护范围。
实施例
一、体外实验
实验过程使用有不同大小孔径的小孔的Transwell嵌套，使两种细胞在上下两室中分别互不接触地共同培养。两种细胞在此过程中无直接接触的信号传递，但可能存在的分泌物或外泌小泡由于其直径小于孔径，能够穿过Transwell嵌套的PET薄膜到达对方细胞处，实现两种细胞不同于直接接触的信号传递。
选择PANC-1胰腺癌细胞系和永生化的人胰腺星形细胞细胞系（hPaSteC, PSC）作为对象。实验采用8um直径的Transwell嵌套，使细胞在受到化学吸引的条件下，通过变形可以穿过该直径下的小孔，以此反映目的细胞PANC-1的迁移能力。
图1中，POS Ctrl组在Transwell下室加入含10%胎牛血清的培养基，上室PANC-1所接触的培养基为未含10%胎牛血清的培养基，在该条件下PANC-1处于饥饿状态，因此下室中含有10%胎牛血清的培养基促进PANC-1的向下迁移，作为阳性对照。PSC组在Transwell下室加入与上室同密度的PSC，排除代谢产物浓度影响PANC-1迁移能力，通过控制细胞密度使上下室除信号分子外的代谢条件基本相同。NEG Ctrl组在Transwell下室加入无血清培养基。
基于上述阳性的体外试验结果，对PANC-1和PSC分别进行单独培养和Transwell共培养，经48h/96h后提取总RNA进行RNA-Seq，并使用GO BP分析对差异基因进行功能富集。
图2-5示出了Transwell相对单独培养的两种细胞的GO BP分析结果。其中，图2示出了PANC-1细胞中，经48h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图3示出了PANC-1细胞中，经96h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图4示出了PSC细胞中，经48h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。
图5示出了PSC细胞中，经96h共培养相对单独培养上调2倍表达量基因的GO BP分析结果。其中，前五项的Term的p.adjust约为0.0005，第六项的Term的p.adjust为0.0020，最后两项的Term的p.adjust为0.0025。
结果发现S100家族成员S100A7/A8的表达量经过共培养后有所上升，且PSC的S100A7/A8表达量明显高于PANC-1，但该现象在单纯相互转移上清培养液的试验中并未出现，且体外使用小分子药物帕奎莫德抑制S100A7/A8对于PANC-1的增殖与转移也无显著影响（如图6所示）。
图6的A图示出了PANC-1/PSC中单独培养与共培养48h后S100A7 qPCR相对定量，通过同一次共培养分别检验两种细胞中S100A7的相对表达量，并且均以PANC-1单独培养48h为基准。
图6的B图示出了PANC-1中单独培养48h后S100A8的qPCR相对定量，以探究PSC经共培养后S100A8相对表达量的显著变化，另外示出了PSC中单独培养与共培养48h后S100A8qPCR相对定量。
图6的C图示出了PANC-1/PSC中单独培养与相互转移上清12h后S100A7 qPCR相对定量。
图6的D图示出了PANC-1/PSC中单独培养与相互转移上清12h后S100A8的qPCR相对定量。
图6的E图示出了PANC-1的Transwell转移试验，Neg Ctrl组在Transwell下室加入无血清培养基，Pos Ctrl组在Transwell下室加入含10%胎牛血清的培养基，PANC-1 +PSC组在Transwell下室加入与上室同密度的PSC，PANC-1 +PSC +帕奎莫德组在加入PSC的同时加入100μM浓度的帕奎莫德。
图6的F图示出了PANC-1的增殖试验，PANC-1 No FBS组在Transwell下室加入无血清培养基，PANC-1 +PSC组在Transwell下室加入与上室同密度的PSC，PANC-1 +PSC +帕奎莫德组在加入PSC的同时加入100μM浓度的帕奎莫德，PANC-1 +PSC +他喹莫德组在加入PSC的同时加入100μM浓度的他喹莫德。
二、体内实验
使用裸鼠作为实验对象，于实验开始时腋下皮下给予总量为1×105/只的肿瘤细胞，共计注射200ul，含7%PSC组通过减少PANC-1细胞数控制细胞总量，排除细胞数对肿瘤生长的影响。后连续7天每日鼻腔给予10ug的帕奎莫德，溶于3ul的PBS中，每次给药确保所有液体进入小鼠鼻腔。第7日通过测量皮下瘤的各方向长度计算皮下瘤大小，使用Prism对结果进行统计分析。结果如图7所示，当同时给药7%PSC和帕奎莫德时，二者能够协同且显著降低皮下瘤大小。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (4)

1.一种用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其特征在于，包括S100A7/A8抑制剂、胰腺星形细胞和可选的药物学可接受载体，其中所述S100A7/A8抑制剂为帕奎莫德和/或他喹莫德。
2.根据权利要求1所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其特征在于，所述处理包括向所述受试者施用有效量组合物，从而预防、减轻、减缓、治愈或抑制胰腺癌。
3.根据权利要求1所述的用于处理受试者体内胰腺癌的组合物，其特征在于，所述处理包括向所述受试者施用有效量组合物，从而抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和/或扩散。
4.物质在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途，其特征在于，所述物质包括作为第一成分的S100A7/A8抑制剂和作为第二成分的胰腺星形细胞，其中所述S100A7/A8抑制剂为帕奎莫德和/或他喹莫德。
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Pancreatic Stellate Cells and Pancreatic Cancer Cells: An Unholy Alliance;Alain Vonlaufen等;《Cancer Research》;20081001;第68卷(第19期);第7707-7710页 *
胰腺星状细胞促进胰腺癌发生发展的研究进展;章洪鹏等;《中国现代普通外科进展》;20180515;第21卷(第05期);第376-378、381页 *

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