KR20220149579A - 조합 요법에 사용하기 위한 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

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율리야 네페도바
마리 톤그렌
헬레나 에릭슨
드미트리 가브릴로비치
파비앙 슈미들린
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액티브 바이오테크 에이비
더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지
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Abstract

다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 타스퀴니모드(tasquinimod), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 프로테아솜 저해제, 면역조절성 이미드, 및 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함하는 조합이다. 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한, 타스퀴니모드 및 이러한 타스퀴니모드를 프로테아솜 저해제, 면역조절성 이미드, 및 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 포함하는 키트이다. 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 프로테아솜 저해제, 면역조절성 이미드, 및 항체로부터 선택되는 추가 화합물과 조합된 타스퀴니모드이다.

Description

조합 요법에 사용하기 위한 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르복사미드(타스퀴니모드(tasquinimod)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 화합물의 조합(물)에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 이러한 하나 이상의 추가 화합물이 프로테아솜 저해제, 면역조절성 이미드, 및 항체로부터 선택되는 이러한 조합(물)에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 암, 예를 들어 다발성 골수종의 치료에서 하나 이상의 추가 화합물과 조합되기 위한 타스퀴니모드에 관한 것이다.
타스퀴니모드 및 이의 제조 방법은 WO 99/55678호로서 공개된 국제 출원 PCT/SE99/00676호 및 WO 00/03991호로서 공개된 국제 출원 PCT/SE99/01270호에 기재되었고, 이의 출원은 또한 자가면역으로부터 비롯된 질환, 예컨대 다발성 경화증(multiple sclerosis), 인슐린-의존적 진성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 건선, 더욱이 병리학적 염증이 주요한 역할을 하는 질환, 예컨대 천식, 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 뇌졸중 및 알츠하이머 질환의 치료를 위한 타스퀴니모드 및 일부 다른 퀴놀린 카르복사미드의 유용성을 개시하였다.
타스퀴니모드의 제조 방법은 또한, WO 03/106424호로서 공개된 국제 출원 PCT/SE2003/000780호 및 WO 2012/004338호로서 공개된 국제 출원 PCT/EP2011/061490호에 기재되어 있다. 중수소화된(deuterated) 형태의 타스퀴니모드는 WO 2012/175541호로서 공개된 국제 출원 PCT/EP2012/061798호에 기재되었다.
암, 더욱 특히 고형암, 예컨대 전립선암 및 유방암의 치료를 위한 다양한 퀴놀린 카르복사미드의 용도는 WO 01/30758호로서 공개된 국제 출원 PCT/SE00/02055호에 개시되었다. 이들 화합물은 면역조절성 단백질(S100A9)에 결합하고 이의 상호작용을 저해하며, 상기 단백질은 종양 발증(development)을 촉진하며 종양 미세환경에서 억제성 및 전혈관신생성(pro-angiogenic) 세포에 영향을 미치고 전이발생전 틈새(pre-metastatic niche)의 확립에 참여하는 것으로 밝혀졌다.
WO 2016/078921호로서 공개된 국제 출원 PCT/EP2015/075769호는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia)을 포함한 백혈병의 치료에 사용하기 위한 타스퀴니모드를 개시한다. WO 2016/042112호로서 공개된 국제 출원 PCT/EP2015/071391호는 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 타스퀴니모드를 개시한다. WO 2016/146329호로서 공개된 국제 출원 PCT/EP2016/053288호는 암, 특히 방광암의 치료에서 PD-1 및/또는 PD-L1 저해제와 조합되기 위한 타스퀴니모드를 공개한다.
일반적인 용어 "암"은 많은 악성 질환을 망라하며, 이는 2가지 방식으로 분류될 수 있다: 암이 기원하는 조직의 유형에 의해(조직학적 유형), 그리고 원발성 부위, 또는 암이 처음으로 발증된 신체 내 장소에 의해. 조직학의 분류 및 명명법에 대한 국제 표준은 국제 종양학 질환 분류(International Classification of Diseases for Oncology)이다. 조직학적 관점에서, 암은 6개의 주요 범주, 즉, 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 소위 혼합형으로 나뉠 수 있다.
다발성 골수종(MM)은 골수에서의 형질 세포의 암이다. 통상, 형질 세포는 항체를 생성하고 면역 기능에서 핵심적인 역할을 한다. MM에서, 비정상적인 형질 세포의 수집이 골수에 축적되고 정상적인 혈액 세포의 생성을 간섭한다. MM의 증상은 골격(뼈) 통증과 골절, 빈혈, 감염, 및 다른 합병증, 예컨대 다발신경병증(polyneuropathy) 및 신부전(renal insufficiency)이다. MM은 두번째로 가장 보편적인 혈액학적 악성물이며, 이의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않다.
다발성 골수종은 불치성 및 쇠약성(debilitating) 질환으로 남아 있고, 다발성 골수종 환자는 결국 재발한다. 재발성 다발성 골수종에서 관해(remission) 연속기간은 각각의 계획(regimen)에 따라 줄어든다. 따라서, 다발성 골수종의 치료는 특수한 치료적 과제를 제시한다. 최근 새로운 치료가 다발성 골수종 환자의 예후 및 생존율을 크게 향상시키긴 하였지만, 완전 관해의 달성 후에도 질환 진행은 여전히 보편적이다.
다발성 골수종은 입으로 주어지거나 혈류 내로 직접 주어질 수 있는 약물을 사용하여 치료될 수 있다. 이들 전신 요법은 체내 어디의 암세포에나 도달할 수 있다. 다발성 골수종을 치료하기 위한 전신 약물의 예는 코르티코스테로이드(corticosteroid), 예컨대 덱사메타손(dexamethasone) 및 프레드니손(prednisone)이며, 이는 다발성 골수종의 치료의 중요한 부분을 형성한다. 다발성 골수종은 또한 면역조절성 약물, 예컨대 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide) 및 포말리도마이드(pomalidomide)의 사용에 의해 치료될 수 있다. 다발성 골수종은 또한 상이한 프로테아솜 저해제 및 CD38과 BMCA를 표적화하는 항체로 치료된다.
MM은 또한 화학요법을 사용하여 치료될 수 있으며, 뒤이어 선택적으로 자가 줄기세포 이식(SCT: stem cell transplantation)이 이어질 수 있다. SCT에서, 줄기세포는 환자로부터 제거되고, 냉동되고 저장된다. 통상, 환자는 처음에 고용량의 화학요법을 받았고, 이는 골수의 건강한 세포와 질환을 야기하는 형질 세포를 둘 다 파괴하며, 그 후에 제거된 줄기세포는 환자에게 되돌려져서, 골수에서 새롭고 건강한 혈액 세포를 생성한다. SCT를 받은 환자는 통상 최대 2년 동안 예를 들어 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 이용한 유지 요법을 받아야 한다. SCT는 MM을 치유하지 않으며, 이는 생존율을 늘릴 수 있을 뿐이다. 더욱이, SCT는 중증 합병증, 특히 감염에의 취약성을 야기할 수 있다.
MM은 또한 특히 SCT로부터의 합병증에 대한 위험이 더 높은 환자에서 화학요법에 의해서만 치료될 수 있다. 해당 경우, 화학요법 약물은 종종 화학요법 부작용을 감소시키기 위해 다른 약물, 예컨대 코르티코스테로이드와 조합되어 사용된다. 마지막으로, MM은 또한 방사선 요법에 의해 치료될 수 있다.
골수종이 초기 요법에 반응하지 않는다면 또는 초기 요법의 완료 후 얼마 지나지 않아 재발이 발생한다면, 골수종은 불응성이거나, 치료에 내성인 것으로 여겨진다. 이러한 경우, 동일한 치료를 자체로 재개하는 것은 일반적으로 효과적이지 않을 것이고, 추가 약물이 치료 계획에 첨가될 수 있거나, 약물의 상이한 조합이 2차-라인(second-line) 요법으로서 사용될 수 있다. 이러한 2차-라인 치료에 뒤이어 추가 재발의 경우 3차-라인 치료 등이 이어져야 할 수 있다.
현재, MM은 치유 가능한 것으로 여겨지지 않는다. 미국 국립보건원의 미국 암 연구소의 데이터에 따르면, 2010년에, MM을 진단받은 미국 환자 중 45% 미만이 진단 후 5년 초과 동안 생존하였다. MM에 대한 새로운 치료 옵션에 대한 긴급한 필요성이 여전히 남아 있음이 명백하다.
프로테아솜 저해제(PI)는 단백질, 특히 세포 분열에 관여하는 단백질을 분해하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 화합물이다. 몇몇 알려진 부류의 PI, 예를 들어 펩타이드 보론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(보로네이트), 펩타이드 알데하이드, 펩타이드 비닐 설폰, 펩타이드 에폭시케톤, 및 β 락톤 저해제가 존재한다. 요법에 사용된 최초의 알려진 PI는 보르테조밉(bortezomib)([(1R)-3-메틸-1-[[(2S)-3-페닐-2-(피라진-2-카르보닐아미노)프로파노일]아미노]부틸]-보론산)이었다. 보르테조밉은 프로테아솜의 키모트립신-유사 활성의 가역적인 보론산 저해제로서 작동한다. 이후 세대의 PI는, 둘 다 비가역적인 에폭시케톤 프로테아솜 저해제인 카르필조밉(carfilzomib)((2S)-4-메틸-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소펜탄-2-일]아미노]-1-옥소-3-페닐프로판-2-일]-2-[[(2S)-2-[(2-모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-페닐부타노일]아미노]펜탄아미드)과 오프로조밉(oprozomib)(N-[(2S)-3-메톡시-1-[[(2S)-3-메톡시-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소-3-페닐프로판-2-일]아미노]-1-옥소프로판-2-일]아미노]-1-옥소프로판-2-일]-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드), 뿐만 아니라 보르테조밉과 같은 가역적인 보론산 프로테아솜 저해제인 익사조밉(ixazomib)([(1R)-1-[[2-[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸]아미노]-3-메틸부틸]보론산)과 델란조밉(delanzomib)([(1R)-1-[[(2S,3R)-3-하이드록시-2-[(6-페닐피리딘-2-카르보닐)아미노]-부타노일]아미노]-3-메틸부틸]보론산)을 포함한다.
보르테조밉은 현재 정맥내 또는 피하 주사용 용액을 위한 분말로서 판매되는 등록된 명칭 Velcade® 하에 시판된다.
익사조밉은 등록된 명칭 Ninlaro® 하에 경구 처방 의약으로서 시판되고, 적어도 하나의 선행 치료를 받은(즉, 2차-라인 치료로서) 다발성 골수종 환자에서 일반적으로 Revlimid®(레날리도마이드) 및 덱사메타손과 조합되어 사용된다.
카르필조밉은 등록된 명칭 Kyprolis® 하에 주사 처방 의약으로서 시판된다. 이는 덱사메타손과 함께 또는 없이 단일 제제로서, 그리고 레날리도마이드와 조합되어, 재발성 및/또는 불응성 MM의 설정에 사용되어 왔다.
추가 PI는 마리조밉(marizomib)((1R,4R,5S)-4-(2-클로로에틸)-1-[(S)-[(1S)-사이클로헥스-2-엔-1-일]-하이드록시메틸]-5-메틸-6-옥사-2-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3,7-디온)이며, 이는 혈액암, 예컨대 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종에서, 뿐만 아니라 고형 종양, 예컨대 결장암, 췌장암, 전립선암, 흑색종(melanoma), 신경교종(glioma), 편평 세포 암종, 비-소세포 폐암종, 및 콩팥 암종에서 현재 전임상 연구를 받고 있는 β 락톤이다.
면역조절성 약물이 또한 요법에 사용하기 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, 탈리도마이드(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온) 및 이의 2개의 유사체 레날리도마이드(3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온) 및 포말리도마이드(4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온)은 다발성 골수종의 치료용으로 승인된 잘 알려진 면역조절성 약물이다.
탈리도마이드는 예를 들어 덱사메타손과 조합되어 다발성 골수종에서 1차-라인 치료로서 사용되며, 뿐만 아니라 예를 들어 소아에서 이식편대숙주 질환(graft versus host disease) 및 아프타성 구내염(aphthous stomatitis)의 치료에 사용되고 있다.
레날리도마이드는 다양한 상표명, 예를 들어 Revlimid® 하에 경구 약제로서 시판된다. 레날리도마이드는 적어도 하나의 선행 요법을 받은 다발성 골수종 환자에서 덱사메타손과 조합되어 사용되고, 또한 자가 줄기세포 이식 후 다발성 골수종 환자에 대한 독립 유지 요법으로서 사용된다. 추가로, 레날리도마이드는 2개의 선행 요법 후 질환이 재발되었거나 진행된 환자에서 외투 세포 림프종(MCL)의 치료에 사용하기 위한 것으로 승인되고, 상기 선행 요법 중 하나는 보르테조밉을 포함하였다. 레날리도마이드는 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 고형 종양 암, 예컨대 췌장 암종에 대한 치료로서 임상 시험 중에 있다.
포말리도마이드는, 재발성 및 불응성 다발성 골수종의 치료용으로 승인된 탈리도마이드의 경구로 생체 이용 가능한 유도체이며, 이는 상기 다발성 골수종에 대해 보르테조밉 및 덱사메타손과 조합되어 사용되어 왔다.
다발성 골수종에 대한 치료 무기(arsenal)는 특히 단일클론 항체, 예컨대 단일클론 CD38 항체 다라투무맙(daratumumab)을 포함하며, 이는 자가 줄기세포 이식을 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종 환자에서 사용되어 왔다. 다라투무맙은 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손과 조합되어 사용되어 왔다. 다라투무맙은 또한 레날리도마이드와 덱사메타손 또는 보르테조밉과 덱사메타손과 조합되어 다발성 골수종의 2차-라인 치료로서, 그리고 포말리도마이드 및 덱사메타손과 조합되어 3차-라인 치료로서 사용되어 왔다. 프로테아솜 저해제 및 면역조절성 이미드를 포함하여 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 3개의 선행 약제를 받았거나, 프로테아솜 저해제 및 면역조절성 이미드에 반응하지 않은 환자에서, 다라투무맙은 단독요법으로서 사용되어 왔다.
다발성 골수종의 치료용으로 승인된 추가 항체는 레날리도마이드 및 덱사메타손과 조합되어 2차-라인 치료로서 사용되는　SLAMF7-지정(directed)(CD 319) 면역자극성 단일클론 항체인 엘로투주맙(elotuzumab)이다.
다발성 골수종은 치유 불가능한 질환이며, 상기 질환은 결국 그러나 불가피하게도 진행중인 치료에 대해 불응성으로 될 것이고, 최상의 시나리오에서, 새로운 치료 옵션이 질환 진행과 대항하는 것으로 발견될 수 있다. 분명하게는, 질환 제어에서 새로운 옵션을 제공하기 위해 추가 요법에 대한 긴급한 필요성이 존재한다.
본 발명은 다발성 골수종의 치료에서 타스퀴니모드와 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물의 조합된 사용에 의해 수득되는 놀랍게도 긍정적인 효과, 일부 경우 심지어 상승작용 효과의 발견에 기초한다.
따라서, 제1 양태는 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함하는 조합이다.
추가 양태는 요법에 사용하기 위한 본원 상기에 정의된 바와 같은 조합이다.
나아가, 암, 예를 들어 혈액암, 예컨대 특히 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함하는 조합이 본원에 개시된다.
나아가, 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
나아가, 암, 특히 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위한, 타스퀴니모드 및 이러한 타스퀴니모드를 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 포함하는 키트가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 키트는 추가로 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 추가 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
추가 양태는 암, 예를 들어 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 치료는 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물의 투여를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 일수(day)당 체중 kg당 0.001 mg 내지 0.2 mg 양의 타스퀴니모드, 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 추가 화합물의 투여와 조합하여 개체에게 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 경구이지만, 이는 또한 예를 들어 직장, 또는 비경구, 예를 들어 주사, 예컨대 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것일 수 있다. 적어도 하나의 추가 화합물의 투여 방식은 선택되는 특정 추가 화합물에 의존할 것이고, 장관(enteral), 예를 들어 경구, 또는 비경구, 예를 들어 주사, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 방사선 요법을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 줄기세포 이식, 예를 들어 자가 줄기세포 이식을 추가로 포함한다.
나아가, 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위한, (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합되어 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 개시된다.
나아가, 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물의 용도가 본원에 개시된다.
나아가, 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위해 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.
나아가, 암, 특히 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 개시되며, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 화합물은 (i) 프로테아솜 저해제, 및 (ii) 면역조절성 이미드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 화합물은 (i) 프로테아솜 저해제, 및 (iii) 항체로부터 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 화합물은 프로테아솜 저해제이다.
프로테아솜 저해제는 예를 들어 펩타이드 보론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 보르테조밉, 익사조밉, 또는 델란조밉; 펩타이드 에폭시케톤, 예컨대 카르필조밉 또는 오프로조밉; 또는 β 락톤, 예컨대 마리조밉일 수 있다.
일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제는 펩타이드 보론산 또는 펩타이드 에폭시케톤이다. 일부 구현예에서, 프로테아솜 저해제는 펩타이드 보론산, 예를 들어 보르테조밉이다.
면역조절성 이미드는 예를 들어 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드로부터 선택될 수 있다.
항체는 예를 들어 CD38 항체, 예컨대 다라투무맙 또는 익사툭시맙(ixatuximab), 또는　SLAMF7-지정(CD 319) 면역자극성 항체, 예컨대 엘로투주맙일 수 있다.
일부 구현예에서, 조합은 또한 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함한다.
도 1은 인간 H929 인간 이종이식 모델에서 타스퀴니모드와 보르테조밉의 조합(TQ+VEL)을 이용하여, 그리고 비교를 위해 비히클 단독(VC), 타스퀴니모드 단독(TQ), 보르테조밉 단독(VEL), 또는 덱사메타손(DEX) 또는 타스퀴니모드와 덱사메타손(TQ+DEX)을 이용하여 치료 일수의 함수로서 마우스에서의 종양 면적을 도시한 그래프이다.
도 2는 인간 MM1.S 인간 이종이식 모델에서 타스퀴니모드와 레날리도마이드의 조합을 이용한 치료(TQ+LEN), 그리고 비교를 위해 비치료(UT), 또는 타스퀴니모드 단독을 이용한 치료(TQ), 또는 레날리도마이드 단독을 이용한 치료(LEN)를 받는 마우스에서 치료 일수의 함수로서 마우스에서의 종양 부피를 도시한 그래프이다.
도 3은 인간 H929 인간 이종이식 모델에서 타스퀴니모드와 레날리도마이드의 조합을 이용한 치료(tasq+len), 그리고 비교를 위해 비히클 단독(비히클), 또는 타스퀴니모드 단독을 이용한 치료(tasq), 또는 레날리도마이드 단독을 이용한 치료(len)를 받는 마우스에서 치료 일수의 함수로서 마우스에서의 종양 면적을 도시한 그래프이다.
도 4는 다발성 골수종의 이종이식 i.v. RPMI-8226 마우스 모델에서 비히클(VC), 타스퀴니모드 단독(TQ), 다라투무맙 단독(Dara 12), 또는 타스퀴니모드와 다라투무맙의 조합(TQ + Dara 12)으로 치료된 마우스에서 종양 접종 후 일수의 함수로서 마우스군에서의 무증상 %를 도시한 그래프이다.
도 5는 다발성 골수종의 이종이식 i.v. RPMI-8226 마우스 모델에서 비히클(VC), 타스퀴니모드 단독(TQ), 다라투무맙 단독(Dara 12), 또는 타스퀴니모드와 다라투무맙의 조합(TQ + Dara 12)으로 치료된 마우스에서 종양 접종 후 일수의 함수로서 마우스군에서의 생존율 퍼센트를 도시한 그래프이다.
도 6은 다발성 골수종의 인간 NCI-H929 이종이식 마우스 모델에서 비히클(VC), 타스퀴니모드 단독(TQ), 익사조밉 단독(IXA), 또는 타스퀴니모드와 익사조밉의 조합(IXA+TQ)으로 치료된 마우스에서 종양 접종 후 일수의 함수로서 마우스에서의 종양 크기를 도시한 그래프이다.
도 7은 다발성 골수종의 인간 NCI-H929 이종이식 마우스 모델에서 비히클, 즉, "비치료"(UT), 타스퀴니모드 단독(TQ), 레날리도마이드 단독(LEN), 또는 타스퀴니모드와 레날리도마이드의 조합(TQ+LEN)으로 치료된 마우스에서 종양 접종 후 일수의 함수로서 마우스에서의 종양 크기를 도시한 그래프이다.
달리 정의되지 않거나 문맥에 의해 분명하게 지시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어와 약어는 본 개시내용이 속한 당업계의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 본원에 사용되는 일부 용어의 정의는 본원 아래에 주어질 것이다.
칼러 질환(Kahler disease), 골수종, 골수종증(myelomatosis), 형질 세포 이상(plasma cell dyscrasia) 및 형질 세포 골수종을 포함한 질환 "다발성 골수종"을 명시하는 몇몇 동의어가 존재함을 인지해야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 이들 용어는 모두 용어 다발성 골수종과 상호교환 가능한 것으로 이해된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수는 있으나 그럴 필요는 없으며, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 (반대 이온으로서) 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Li+, Na+ 또는 K+, 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Mg2+ 또는 Ca2+, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 금속 이온, 예를 들어 Zn2+ 또는 Al3+과의 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 또는 트로메타민으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에서 "타스퀴니모드"라는 지칭은 다르게 명시되거나 문맥으로부터 분명하지 않는 한 유리(free) 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이라는 지칭으로 간주되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "프로테아솜 저해제"("PI"로도 지칭될 수 있음)는 프로테아솜, 즉, 예를 들어 p53 단백질과 같은 단백질을 분해하는 세포성 복합체의 작동을 차단하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "면역조절성 이미드"(면역조절성 이미드 약물, 또는 IMiD로도 지칭될 수 있음)는 적어도 하나의 이미드 기능성을 갖고 면역계(항체 형성의 자극 또는 백혈구 세포 활성의 저해에 의해)의 면역 반응 또는 기능을 변형시킬 수 있는 화합물을 지칭하고, 특히 상기 용어는 탈리도마이드, 또는 이러한 탈리도마이드의 구조적 및 기능적 유사체이며 면역조절성 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 레날리도마이드 또는 포말리도마이드를 지칭한다. 이미드 기능성은 하나의 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 카르보닐 작용성을 함유하는 작용기, 즉, 하기 구조식으로 표시될 수 있는 작용기이다:
Figure pct00001
"치료적 유효량"은, 질환 상태(예를 들어 MM)를 치료하기 위해 본원에 정의된 바와 같은 추가 화합물과 조합되어 투여될 때 상기 질환 상태에 대해 이러한 치료를 발휘하기에 충분한 치료적 활성 성분, 예를 들어 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 염의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 예를 들어 치료되는 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 질환의 진행 상태, 투여의 경로와 형태, 타스퀴니모드와 선택된 추가 화합물(들)의 특정 조합 등에 따라 다양할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료" 및 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 검출 가능하거나 검출 불가능하든지 간에, 치료되는 질환(예를 들어 MM)의 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화, 질환의 규모(extent)의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 확산 방지, 질환의 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 완화 또는 개선(palliation), 및 관해(부분 또는 완전이든지 간에)를 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 상기 용어는 또한 치료가 없을 때의 예상 생존율과 비교하여 생존율의 연장을 의미할 수 있다.
MM의 보편적인 증상은 용해성 골 질환(lytic bone disease)으로 인한 뼈통증, 빈혈로 인한 체력 저하(weakness)와 피로, 체중 손실, 정신 착란(confusion), 과도한 갈증, 고칼슘혈증으로 인한 변비, 신장 문제, 비기능성 면역글로불린으로 인한 감염이다. 더 흔하지 않은 증상은 소위 골수외 형질세포종(extramedullary plasmacytoma)이라고 하는 피부 아래에서 보이는 보라색 덩어리에서의 형질 세포의 축적을 포함한다.
용어 "재발형 다발성 골수종"(또는 "재발성 다발성 골수종")은 예를 들어 증상의 이전의 향상을 야기하는 관해 기간 후, 예를 들어 개체의 치료 기간 후 개체에서 다발성 골수종의 증상 악화를 지칭한다.
용어 "불응성 다발성 골수종"은 다발성 골수종이 주어진 요법에 반응하지 않는 병태, 즉, 새로운 방식의 치료 또는 약물의 새로운 조합이 필요하게 될 수 있는 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "CD38 항체"(항-CD38 항체라고도 함)는 CD4+, CD8+, B 림프구 및 자연 살해 세포를 포함한 다양한 면역 세포(백혈구 세포)의 표면에 존재하는 CD38(분화 클러스터(cluster of differentiation) 38)을 표적화하는 항체이다.
용어 "SLAMF7(CD 319) 항체"(또는 항-SLAMF7 항체)는 형질 세포 표면 항원　SLAMF7(SLAMF7, 19A, CD319, CRACC, CS1, 또는 SLAM 계열 구성원 7로도 지칭됨)을 표적화하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "개체"(또는 "대상체", 이는 본원에서 동의적으로 사용될 수 있음)는 일반적으로 인간 또는 임의의 포유류 동물, 예를 들어 영장류, 농장 동물, 애완 동물, 또는 실험 동물일 수 있는 포유류를 지칭한다. 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본 발명에 따라 적합하게 치료될 수 있는 개체는 MM을 앓고 있는 개체, 또는 MM이 발증할 (증가된) 위험에 있는 개체, 또는 주어진 요법에 더 이상 반응하지 않는 개체일 수 있다. MM이 발증할 증가될 위험을 갖는 소정의 다른 병태를 앓고 있는 환자가 존재한다. 이러한 병태는 불분명 유의성 단일클론 감마글로불린혈증(MGUS: monoclonal gammopathy of uncertain significance) 및 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma)이다. 사실상, 이들 병태는 심지어 초기 형태의 MM일 수 있다. 따라서 일부 구현예에서, 용어 MM은 또한 불분명 유의성 단일클론 감마글로불린혈증(MGUS) 및 고립성 형질세포종으로부터 선택되는 병태를 포함한다.
일부 다른 구현예에서, MM은 환자의 혈액 및 소변에서 소정의 단백질을 측정함으로써 진단될 수 있는 MM의 초기 전구체인 무증상 다발성 골수종(SMM: smoldering multiple myeloma)이다. 그러므로, SMM은 일반적으로 하기 기준을 만족시키는 사람에서 진단된다: (1) 혈청 단일클론(M) 단백질 ≥3 g/dL 및/또는 10 내지 60% 골수 클론 형질 세포; 및 (2) 형질 세포 증식성 장애에 기인할 수 있는 용해성 병변, 변혈, 고칼슘혈증, 및 신부전(종말-기관 손상(end-organ damage))의 부재 및 종말-기관 손상으로의 거의 불가피한 진행과 관련된 바이오마커의 부재(≥60%의 골수 중 클론 형질 세포; 100 이상의 관여/비관여 유리 경쇄 비율; 또는 자기 공명 영상에서 하나 초과의 국소 뼈 병변).
SMM은 종말-기관 손상의 결여에 기초한 다발성 골수종(MM)과 구별된다; 이는 M 단백질의 크기 및 골수 내 형질 세포의 퍼센트에 기초하여 불분명 유의성 단일클론 감마글로불린혈증(MGUS)과 구별된다.
타스퀴니모드는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00002
본원 상기에 언급된 바와 같이, 타스퀴니모드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 결정질 염, 및 타스퀴니모드 또는 이의 염을 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 타스퀴니모드, 이의 염, 중수소화된 형태 및 타스퀴니모드와 타스퀴니모드 염을 함유하는 약학적 조성물을 제조하는 방법은 WO 99/55678호, WO 00/03991호, WO 03/106424호, WO 2012/004338호 및 WO 2012/175541호에 기재되어 있으며(상기 참조), 이들 문헌은 그 전문이 참조로서 본 출원에 포함된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드에 대한 임의의 지칭은 또한 이의 중수소화된 형태를 포괄한다. 본원 상기에 언급된 바와 같이, 타스퀴니모드의 중수소화된 형태는 WO 2012/175541에 기재되어 있다. 그러므로 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 아미드-N 메틸에 적어도 70%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 중수소 농화(enrichment)를 갖는다. 일부 다른 구현예에서, 타스퀴니모드는 중수소의 천연 존재비(natural abundance)에 상응하는 중수소 함량을 가져서 비-중수소화된다.
임의의 프로테아솜 저해제(PI)는 본 발명의 목적에 유용한 것으로 고려된다. 예를 들어, PI는 펩타이드 보론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(펩타이드 보로네이트), 예컨대 보르테조밉, 익사조밉, 또는 델란조밉; 펩타이드 에폭시케톤, 예컨대 카르필조밉 또는 오프로조밉; 또는 β 락톤, 예컨대 마리조밉일 수 있다. 본원에서 유용한 것으로 고려되는 일부 프로테아솜 저해제의 명칭, 유형 및 구조식은 표 1에 제시된다.
Figure pct00003
일부 구현예에서, PI는 펩타이드 보론산 및 펩타이드 에폭시케톤으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PI는 펩타이드 보론산 및 β 락톤으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PI는 펩타이드 에폭시케톤 및 β 락톤으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PI는 펩타이드 보론산이다. 일부 구현예에서, PI는 펩타이드 에폭시케톤이다. 일부 구현예에서, PI는 β 락톤이다.
일부 구현예에서, 펩타이드 보론산은 보르테조밉, 익사조밉, 및 델란조밉으로부터; 예를 들어 보르테조밉 익사조밉으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 펩타이드 보론산은 보르테조밉이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 보론산은 익사조밉이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 보론산은 델란조밉이다.
일부 구현예에서, 펩타이드 에폭시케톤은 카르필조밉 및 오프로조밉으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 펩타이드 에폭시케톤은 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 에폭시케톤은 오프로조밉이다. 일부 구현예에서, β 락톤은 마리조밉이다.
타스퀴니모드와 조합되어 사용하기 위한 면역조절성 이미드는 바람직하게는 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드로부터 선택되며, 이의 구조식은 표 2에 예시된다.
Figure pct00004
일부 구현예에서, IMiD는 탈리도마이드 및 레날리도마이드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IMiD는 탈리도마이드 및 포말리도마이드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IMiD는 레날리도마이드 및 포말리도마이드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, IMiD는 레날리도마이드이다. 일부 구현예에서, IMiD는 포말리도마이드이다. 일부 구현예에서, IMiD는 탈리도마이드이다.
본원에 사용하기 위한 "항체"는 2개의 중쇄가 이황화 결합에 의해 서로 연결되고 각각의 중쇄가 이황화 결합에 의해 경쇄에 연결된 천연 또는 통상적인 항체일 수 있다. 2개 유형의 경쇄, 람다(l) 및 카파(k)가 존재한다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하고 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 5개의 주요 중쇄 부류(또는 이소토프(isotope))가 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에서 상대적으로 최소 차이(minor difference)에 기초하여 하위부류로 더 나뉘며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류를 발현한다: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. 각각의 사슬은 별개의 서열 도메인을 함유한다. 경쇄는 2개의 도메인 또는 영역, 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)을 포함한다. 중쇄는 4개의 도메인, 가변 도메인(VH) 및 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3, 합해서 CH로 지칭됨)을 포함한다. 경쇄(VL)와 중쇄(VH) 둘 다의 가변 영역은 항원에의 결합 인식 및 특이성을 결정한다. 경쇄(CL) 및 중쇄(CH)의 불변 영역 도메인은 중요한 생물학적 특성, 예컨대 항체 사슬 회합, 분비, 태반-관통 이동성(trans-placental mobility), 보체 결합, 및 Fc 수용체(FcR)에의 결합을 부여한다. Fv 단편은 면역글로불린의 Fab 단편의 N-말단 부분이고, 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 가변 부분으로 구성된다. 항체 특이성은 항체 조합 부위와 항원 결정기 사이의 구조적 상보성에 있다. 항체 조합 부위는 주로 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기로 이루어진다. 때때로, 비-초가변 또는 프레임워크 영역(FR)으로부터의 잔기는 전체 도메인 구조, 따라서 조합 부위에 영향을 미친다. 상보성 결정 영역 또는 CDR은 천연 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 한정하는(define) 아미노산 서열을 지칭한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄는 각각 CDR1-L, CDR2-L, CDR3-L 및 CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H로 각각 지정된 3개의 CDR을 갖는다. 따라서, 통상적인 항체 항원-결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR을 포함한다.
"프레임워크 영역"(FR)은 CDR 사이에 개재된 아미노산 서열, 즉, 단일 종의 상이한 면역글로불린 중에서 상대적으로 보존된 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 부분을 지칭한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄는 각각 FR1-L, FR2-L, FR3-L, FR4-L, 및 FR1-H, FR2-H, FR3-H, FR4-H로 각각 지정된 4개의 FR을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "인간 프레임워크 영역"은 천연 발생 인간 항체의 프레임워크 영역과 실질적으로(약 85% 이상, 특히 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100%) 동일한 프레임워크 영역이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 통상적인 항체 및 이의 단편, 뿐만 아니라 단일 도메인 항체 및 이의 단편, 특히 단일 도메인 항체의 가변 중쇄, 및 키메라, 인간화, 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체 또는 면역글로불린은 또한, 보다 최근에 기재되었고 항체의 상보적 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 "단일 도메인 항체"를 포함한다. 단일 도메인 항체의 예는 중쇄 항체, 경쇄가 천연적으로 없는 항체, 통상적인 4-사슬 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 단일 도메인 항체를 포함한다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 염소, 토끼 및 소를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 단일 도메인 항체는 경쇄가 없는 중쇄 항체로 알려져 있는 천연 발생 단일 도메인 항체일 수 있다. 특히, 카멜리대(Camelidae) 종, 예를 들어 낙타, 단봉 낙타, 라마, 알파카 및 구아나코는 경쇄가 천연적으로 없는 중쇄 항체를 생성한다. 카멜리드(camelid) 중쇄 항체가 또한 CH1 도메인이 결여된다.
경쇄가 없는 이들 단일 도메인 항체의 가변 중쇄는 당업계에서 "VHH" 또는 "나노바디"로 알려져 있다. 통상적인 VH 도메인과 유사하게, VHH는 4개의 FR 및 3개의 CDR을 함유한다. 나노바디는 통상적인 항체를 능가하는 이점을 갖는다: 이들 나노바디는 IgG 분자보다 약 10배 더 작으며, 그 결과 적절하게 접힌(folded) 기능적 나노바디는 시험관내 발현에 의해 생성될 수 있으며 한편으로는 고수율을 달성할 수 있다. 나노바디의 특성 및 생성은 Harmsen 및 De Haard HJ(Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007 Nov; 77(1): 13-22)에 의해 검토된 바 있다.
본 발명의 항체는 다중클론 항체 또는 단일클론 항체일 수 있다. 상기 단일클론 항체는 인간화될 수 있다. 또 다른 예에서, 항체는 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, 디아바디(diabodies) 및 VHH로 이루어진 군으로부터 선택되는 단편일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "단일클론 항체" 또는 "mAb"는 특정 항원에 대한 단일 아미노산 조성물의 항체 분자를 지칭하고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생성을 필요로 하는 것으로 간주되지 않는다. 단일클론 항체는 하이브리도마 또는 B 세포의 단일 클론에 의해 생성될 수 있으나, 재조합에 의한 것일 수 있고, 즉, 단백질 조작에 의해 생성될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 이의 가장 넓은 의미에서 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역 및 하나 이상의 다른 항체(들)로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 조작된 항체를 지칭한다. 특히, 키메라 항체는 비-인간 동물로부터 유래된 항체의 VH 도메인과 VL 도메인을 또 다른 항체, 특히 인간 항체의 CH 도메인과 CL 도메인과 회합하여 포함한다. 비-인간 동물로서, 임의의 동물, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 토끼 등이 사용될 수 있다. 키메라 항체는 또한 적어도 2개의 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 다중특이성 항체를 의미할 수 있다. 일 구현예에서, 키메라 항체는 마우스 기원의 가변 도메인 및 인간 기원의 불변 도메인을 갖는다.
용어 "인간화 항체"는 처음에는 전체적으로 또는 부분적으로 비-인간 기원이고 특히 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 영역 내 소정의 아미노산을 대체하도록 변형되어, 인간에서의 면역 반응을 피하거나 최소화하는 항체를 지칭한다. 인간화 항체의 불변 도메인은 대체로 인간 CH 및 CL 도메인이다. 일 구현예에서, 인간화 항체는 인간 기원의 불변 도메인을 갖는다.
항체의 "단편"은 무손상(intact) 항체의 부분, 특히 무손상 항체의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 항체 단편으로부터 형성된 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, 디아바디, 이중특이적 및 다중특이적 항체를 포함한다. 항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 예컨대 중쇄 항체 또는 VHH일 수 있다.
용어 "Fab"는 약 50,000 Da의 분자량 및 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편을 의미하며, 여기서 IgG를 프로테아제로 처리함으로써 수득된 단편 중에서 H 사슬의 N-말단 중 절반 및 전체 L-사슬은 이황화 결합을 통해 함께 결합된다.
용어 "F(ab')2"는 약 100,000 Da의 분자량 및 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편을 의미하며, 이는 IgG를 프로테아제, 펩신으로 처리함으로써 수득된 단편 중에서 힌지(hinge) 영역의 이황화 결합을 통해 결합된 Fab보다 약간 더 크다.
용어 "Fab'"는 약 50,000 Da의 분자량 및 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편을 의미하며, 이는 F(ab')2의 힌지 영역의 이황화 결합을 절단함으로써 수득된다.
단일 사슬 Fv("scFv") 폴리펩타이드는 공유 연결된 VH::VL 헤테로이량체이며, 이는 통상 펩타이드-인코딩 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 인코딩 유전자를 포함하는 유전자 융합으로부터 발현된다. 본 발명의 인간 scFv 단편은 특히 유전자 재조합 기법을 사용함으로써 적절한 배치로 고정된 CDR을 포함한다. 2가(divalent) 및 다가(multivalent) 항체 단편은 1가 scFv의 회합에 의해 자발적으로 형성될 수 있거나, 2가 sc(Fv)2와 같이 1가 scFv를 펩타이드 링커에 의해 회합함으로써 생성될 수 있다. "dsFv"는 이황화 결합에 의해 안정화된 VH::VL 헤테로이량체이다.
용어 "(dsFv)2"는 펩타이드 링커에 의해 커플링된 2개의 dsFv를 의미한다.
용어 "이중특이적 항체" 또는 "BsAb"는 단일 분자 내에서 2개의 항체의 항원-결합 부위를 조합하는 항체를 의미한다. 그러므로, BsAb는 2개의 상이한 항원에 동시에 결합할 수 있다. 유전자 조작은 예를 들어 EP 2 050 764 A1에 기재된 바와 같이 원하는 세트의 결합 특성과 이펙터 기능을 갖는 항체 또는 항체 유도체를 설계하며, 변형시키고, 생성하기 위해 증가하는 빈도로 사용되어 왔다.
용어 "치료적 항체"는 단일 분자 내에서 2개 이상의 항체의 항원-결합 부위를 조합하는 항체를 의미한다.
용어 "디아바디(diabody)"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭하며, 이러한 단편은 동일한 폴리펩타이드 사슬에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다(VH-VL). 동일한 사슬 상의 2개의 도메인 사이에서 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 사슬의 상보적 도메인과 강제로 쌍을 형성하게 되고 2개의 항원-결합 부위를 만든다.
전형적으로, 항체는 통상적인 방법에 따라 제조된다. 단일클론 항체는 Kohler 및 Milstein(Nature, 256:495, 1975)의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 발명에 유용한 단일클론 항체를 제조하기 위해, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물은 적합한 간격(예를 들어, 주당-2회, 매주, 개월당-2회 또는 매월) 관련 항원성 형태로 면역화된다. 동물은 희생 1주 이내에 항원의 최종 '부스트(boost)'를 투여받을 수 있다. 종종, 면역화 동안 면역학적 아쥬반트(adjuvant)를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 면역학적 아쥬반트는 프로인트(Freund's) 완전 아쥬반트, 프로인트 불완전 아쥬반트, 명반(alum), 리비(Ribi) 아쥬반트, 헌터스 티터맥스(Hunter's Titermax), 사포닌 아쥬반트, 예컨대 QS21 또는 Quil A, 또는 CpG-함유 면역자극성 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 적합한 아쥬반트는 당업계에 잘 알려져 있다. 동물은 피하, 복강내, 근육내, 정맥내, 비강내(intranasal) 또는 다른 경로에 의해 면역화될 수 있다. 주어진 동물은 다수의 경로에 의해 다수의 형태의 항원으로 면역화될 수 있다.
본 발명은 소정의 구현예에서 인간화 형태의 항체를 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 인간화 방법은 미국 특허 제4,816,567호, 제5,225,539호, 제5,585,089호, 제5,693,761호, 제5,693,762호 및 제5,859,205호에 기재된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 상기 특허는 참조로서 본원에 포함된다. 상기 미국 특허 제5,585,089호 및 제5,693,761호, 및 WO 90/07861호는 또한 인간화 항체를 설계하는 데 사용될 수 있는 4개의 가능한 기준을 제안한다. 첫번째 제안은 수용기(acceptor)에 대해, 인간화될 공여자(donor) 면역글로불린과 이례적으로 상동성인 특정 인간 면역글로불린으로부터의 프레임워크를 사용하거나, 많은 인간 항체로부터의 공통(consensus) 프레임워크를 사용한다는 것이었다. 두번째 제안은, 인간 면역글로불린의 프레임워크 내 아미노산이 이례적이고 해당 위치에서의 공여자 아미노산이 인간 서열에 대해 전형적이라면, 수용기보다는 공여자 아미노산이 선택될 수 있다는 것이었다. 세번째 제안은, 인간화 면역글로불린 사슬 내 3개의 CDR에 바로 인접한 위치에서, 수용기 아미노산보다는 공여자 아미노산이 선택될 수 있다는 것이었다. 네번째 제안은, 아미노산이 항체의 3-차원 모델 내 CDR의 3A 내에 측쇄 원자를 갖는 것으로 예측되고 CDR과 상호작용할 수 있는 것으로 예측되는 프레임워크 위치에서 공여자 아미노산 잔기를 사용하는 것이었다. 상기 방법은 단지 당업자가 인간화 항체를 이용할 수 있는 방법 중 일부를 예시한다. 당업자는 항체 인간화를 위한 다른 방법에 친숙할 것이다.
인간화 형태의 항체의 일 구현예에서, CDR 영역 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 전부는 인간 면역글로불린 분자로부터의 아미노산으로 대체되었으나, 하나 이상의 CDR 영역 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 전부는 변하지 않는다. 아미노산의 작은 첨가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이것이 주어진 항원에 결합하는 항체의 능력을 무효화하지 않을 것인 한 허용 가능하다. 적합한 인간 면역글로불린 분자는 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgM 분자를 포함할 것이다. "인간화" 항체는 원래의 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다. 그러나, 소정의 인간화 방법을 사용하여, 항체의 결합의 친화도 및/또는 특이성은 Wu 등, /.　　Mol. Biol.　294:151, 1999에 기재된 바와 같이 "지정 진화(directed evolution)" 방법을 사용하여 증가될 수 있으며, 이의 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
완전 인간 단일클론 항체는 또한, 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 좌위의 대부분에 대해 유전자이식인 마우스를 면역화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,591,669호, 제5,598,369호, 제5,545,806호, 제5,545,807호, 제6,150,584호 및 그 안에서 인용된 참조문헌을 참조하며, 이의 내용은 참조로서 본원에 포함된다. 이들 동물은 내인성(예를 들어, 뮤린) 항체의 생성에서 기능적 결실이 존재하도록 유전적으로 변형되었다. 동물은 이들 동물의 면역화가 관심 항원에 대한 완전 인간 항체의 생성을 초래할 것이도록 인간 생식세포계 면역글로불린 유전자 좌위의 모두 또는 일부를 함유하도록 추가로 변형된다. 이들 마우스(예를 들어, XenoMouse(Abgenix), HuMAb 마우스(Medarex/GenPharm))의 면역화 후, 단일클론 항체는 표준 하이브리도마 기술에 따라 제조될 수 있다. 이들 단일클론 항체는 인간 면역글로불린 아미노산 서열을 가질 것이며, 따라서 인간에게 투여될 때 인간 항-마우스 항체(KAMA) 반응을 유발하지 않을 것이다.
시험관내 방법은 또한 인간 항체를 생성하기 위해 존재한다. 이들 방법은 파지 디스플레이 기술(미국 특허 제5,565,332호 및 제5,573,905호) 및 인간 B 세포의 시험관내 자극(미국 특허 제5,229,275호 및 제5,567,610호)을 포함한다. 이들 특허의 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC) 기능성을 매개하는 항체(즉, 감소된 Fc-이펙터 기능을 갖는 항체)의 능력을 감소시키거나 저해하도록 변형된다. 특히, 본 발명의 항체는 어떠한 Fc 부분도 갖지 않거나, FcyRI 및 C1q에 결합하지 않는 Fc 부분을 갖는다. 일 구현예에서, 항체의 Fc 부분은 FcyRI, C1q, 또는 FcyRIII에 결합하지 않는다. 이러한 기능성을 갖는 항체는 일반적으로 알려져 있다. 천연적인 이러한 항체, 예컨대 IgG4 Fc 영역을 갖는 항체가 존재한다. 또한, 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC) 기능성을 무력화시키도록 유전적으로 또는 화학적으로 변경된 Fc 부분을 갖는 항체가 존재한다.
일부 구현예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 CD38 항체, 예를 들어 단일클론 CD38 항체, 예컨대 다라투무맙 또는 익사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항체는 다라투무맙 또는 익사툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항체는 다라투무맙이다. 일부 구현예에서, 항체는 익사툭시맙이다.
일부 다른 구현예에서, 항체는 (바람직하게는 단일클론) SLAMF7(CD 319) 항체, 예를 들어 단일클론 SLAMF7-지정(CD 319) 면역자극성 항체, 예컨대 엘로투주맙이다.
일부 구현예에서, 항체는 다라투무맙, 익사툭시맙, 및 엘로투주맙; 예를 들어 다라투무맙 및 엘로투주맙, 또는 익사툭시맙 및 엘로투주맙으로부터 선택된다.
항체는 정맥내(IV) 주입에 의해, 또는 주사, 예를 들어 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 다라투무맙은 피하 주사용으로 승인되었고, 따라서 일부 구현예에서 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 적어도 하나의 추가 화합물의 본원에 개시된 조합은 특히 암, 예컨대 혈액암, 예를 들어 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 포함한 다발성 골수종의 치료를 위한 요법에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이 "조합(물)"이란, 타스퀴니모드 및 적어도 하나의 추가 화합물(본원 아래에서 "추가 화합물"로도 지칭됨)은 하나의 동일한 제형에서 또는 별개의 제형에서 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 타스퀴니모드와 추가 화합물의 조합은 각각의 화합물을 별개로, 예를 들어 순차적으로 또는 상이한 시점에 투여하는 것을 포함한다. 별개의 투여의 경우, 타스퀴니모드와 추가 화합물을 투여하는 사이에 경과하는 기간은 바람직하게는 2개 화합물이 시간이 겹치는 치료받는 개체에서 치료 활성을 갖기에 충분히 짧은 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드 및 추가 화합물은 본질적으로 동일한 시간에, 예를 들어 동시에(수반하여) 또는 순차적으로 투여된다.
본원에 제시될 바와 같이 일부 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드와 추가 화합물의 조합된 사용은 매우 유리하게는 상승작용적 치료 효과, 즉, 상가 효과보다 더 큰 치료 효과를 제공할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 타스퀴니모드 및 추가 화합물은 약 1:100 내지 약 100:1, 예를 들어 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 예를 들어 1:10 내지 10:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:2 내지 2:1의 타스퀴니모드 : 추가 화합물의 몰비로 사용될 수 있지만, 더 높거나 더 낮은 비율이 특히 사용되는 추가 화합물에 따라 적용될 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하기로부터 선택되는 하나의 추가 화합물을 포함한다:
(i) 프로테아솜 저해제, 예컨대 보르테조밉, 익사조밉, 델란조밉, 카르필조밉, 오프로조밉; 또는 마리조밉;
(ii) 면역조절성 이미드, 예컨대 탈리도마이드, 레날리도마이드, 또는 포말리도마이드; 및
(iii) 항체, 예컨대 다라투무맙, 익사툭시맙, 또는 엘로투주맙; 예를 들어 다라투무맙, 또는 엘로투주맙.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 2개의 추가 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (i) 프로테아솜 저해제, 및 (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (i) 프로테아솜 저해제, 및 (ii) 면역조절성 이미드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (i) 프로테아솜 저해제, 및 (ii) 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 타스퀴니모드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, (i) 면역조절성 이미드, 및 (ii) 프로테아솜 저해제, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손, 특히 덱사메타손을 추가로 포함한다.
본 발명의 일 양태는 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 치료는 또한 본원에 정의된 바와 같은 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 추가 화합물의 투여를 포함한다.
또한, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 본원에 정의된 바와 같은 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 추가 화합물의 조합을 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 담체와 함께 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 이러한 조성물의 구현예에서, 추가 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 조합의 구현예와 함께 본원 상기에 명시된 바와 같다.
약학적 조성물은 포유류(특히 인간)에게의 장관 투여, 예컨대 직장 또는 경구 투여, 또는 비경구 투여에 적합할 수 있고, 치료적 유효량의 활성 성분을 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 치료적 유효량은 본원 상기에 정의된 바와 같고, 예를 들어 포유류의 종, 체중, 연령, 개별적인 상태, 개별적인 약동학적(pharmacokinetic) 데이터, 및 투여 방식에 의존한다.
장관, 예를 들어 경구 투여의 경우, 활성 성분은 광범위하게 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 조제물은 분말, 정제, 알약, 로젠지(lozenge), 캡슐, 사세(cachet), 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 계면활성제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 구성요소와의 혼합물이다. 정제에서, 활성 구성요소는 일반적으로, 필요한 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석(talc), 당(sugar), 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭셔, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 조제물, 또는 사용 직전에 액체 형태 조제물로 전환되고자 하는 고체 형태 조제물을 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 구성요소를 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 구성요소를 물에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검(gum), 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 잘 알려진 현탁제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 조제물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하고, 활성 구성요소에 더하여, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
직장 투여에 예시적인 조성물은 좌제를 포함하며, 이는 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있고, 이는 상온에서 고체이지만 직장강(rectal cavity)에서 액화되고/되거나 용해되어 약물을 방출한다.
활성 성분은 또한 비경구로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 골내(intraosseous), 근육내, 뇌내, 뇌실내, 활막내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척수강내(intrathecal), 병변내, 두개내, 종양내, 피부내 및 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 비경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 멸균 주사용 또는 주입용 조제물의 형태로, 예를 들어, 멸균 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 당업계에 알려진 기법에 따라 적합한 희석제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80), 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 또는 주입용 조제물은 또한, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매의 다른 예는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 이에 더하여, 멸균 고정유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함한 임의의 온화성 고정유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사액의 제조에 유용하며, 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유가 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 사용을 위한 용액은 또한 적합한 안정화제, 및 필요하다면 완충제 성분을 함유할 수 있다. 적합한 안정화제는 항산화제, 예컨대 소듐 비설페이트, 소듐 설파이트 또는 아스코르브산, 단독으로 또는 조합하여, 시트르산 및 이의 염 및 소듐 EDTA를 포함한다. 비경구 용액은 또한, 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 약학적 제형의 선택 및 제조에 통상적인 절차는 예를 들어 "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd ed. 2002(ISBN 0443055173, 9780443055171)에 기재되어 있다. 적합한 부형제, 예를 들어 담체, 및 약학적 투여 형태의 제조 방법이 또한 약물 제형 분야의 표준 참조 교재인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 상기 조성물의 중량에 의해 약 1% 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 나머지는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15% 또는 적어도 20%의 활성 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최대 90%, 최대 85%, 또는 최대 80%의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 조합에 사용되는 활성 성분은 유사한 유용성의 역할을 하는 제제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다.
본 발명의 조합에 사용되는 것으로 고려되는 활성 성분 중 몇몇은 상업적으로 입수 가능하며, 약제로서 사용하기 위해 승인되었다. 그러므로, 예를 들어 보르테조밉은 Velcade®로서 시판된다. 익사조밉은 Ninlaro®로서 시판된다. 카르필조밉은 Kyprolis®로서 시판된다. 레날리도마이드는 Revlimid®로서 시판된다. 포말리도마이드는 Pomalyst®로서 시판된다. 다라투무맙은 Darzalex®로서 시판된다. 익사툭시맙은 Sarclisa®로서 시판되고, 엘로투주맙은 Empliciti®로서 시판된다.
이러한 상업적으로 입수 가능한 제형은 용도, 조합, 키트 및 방법을 포함한 본 발명의 다양한 양태에 유용할 수 있는 것으로 여겨진다. 마찬가지로, 이러한 제형에 대해 알려져 있고 명시된 바와 같은 투여 방식 및 투여량은 선택적으로 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합에 의해 수득되는 유리한 효과의 측면에서 조정된 본 발명의 다양한 양태에서 유용한 것으로 여겨진다.
그러므로, 본원 상기에 주목된 바와 같이, 특히 프로테아솜 저해제, 예컨대 보르테조미드(bortezomid)와 덱사메타손 및 면역조절성 이미드, 예컨대 레날리도마이드의 조합에 기초한 조합 요법은 이미 알려져 있다. 이들 조합 방법에 사용되는 치료 방식은 또한 본 발명의 방법을 실시할 때, 예를 들어 감소된 투여량의 가능성을 제공할 수 있는 수득된 유리한 상승작용적 효과의 측면에서 투여 방식 및 투여량의 적합한 조정으로 적용될 수 있다. 적절한 치료 계획을 결정할 때 통상적인 바와 같이, 적절한 투여량은 치료되는 환자의 연령, 체중, 상태 등과 같은 인자를 고려하여 치료 의사에 의해 결정되어야 할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조합은 예를 들어 총 최대 8 사이클 동안 3-주 사이클의 제1일, 제4일, 제8일, 제11일에 짧은 정맥내 주입으로서 외래 환자 기초로 주어지는 프로테아솜 저해제, 예를 들어 보르테조밉의 투여를 포함한다. 이들 구현예 중 일부에서, 치료는 예를 들어 약 20 mg의 용량으로 예를 들어 PI(예를 들어 보르테조밉) 투여일에 그리고 각각의 PI 투여 후 일자(day)에 덱사메타손의 투여를 추가로 포함한다.
예를 들어 활성 성분의 주사 또는 직장 투여가 필요한 것으로 여겨질 수 있긴 하지만, 경구 투여가 일반적으로 가장 편리한 것으로 간주된다.
예를 들어, 프로테아솜 저해제 익사조밉, 오프로조밉 및 델란조밉이 경구 투여될 수 있으며, 면역조절성 이미드, 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드도 경구 투여될 수 있는 한편; 프로테아솜 저해제 보르테조밉, 카르필조밉, 및 마리조밉, 뿐만 아니라 항체는 일반적으로 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 화합물은 경구 투여될 수 있는 것이며, 예를 들어 익사조밉, 오프로조밉, 델란조밉, 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 포말리도마이드로부터 선택된다.
코르티코스테로이드가 또한 투여되는 구현예에서, 이러한 코르티코스테로이드는 예를 들어 덱사메타손 또는 프레드니손일 수 있으며, 이는 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 제형으로서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 및 추가 화합물은 별개의 제형으로 투여될 것이며, 예를 들어 타스퀴니모드는 경구 조제물로서 투여되는 한편, 추가 화합물은 주사에 의해 투여된다. 이러한 경우, 적합한 약학적 조제물의 상기 설명은 각각의 이러한 제형에 독립적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 개체에게 경구 투여되며, 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 추가 화합물이 주사 또는 주입을 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 본원에 정의된 바와 같은 추가 화합물의 주사 또는 정맥내 투여에 앞서, 동안에 또는 뒤이어 개체에게 예를 들어 캡슐 또는 정제로서 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드의 투여 및 하나 이상의 추가 화합물의 투여는 동일한 24-시간 기간 동안, 더 바람직하게는 동일한 12-시간 기간 동안, 또는 동일한 6-시간 기간 동안, 또는 동일한 3-시간 기간 동안, 또는 동일한 2-시간 기간 동안, 또는 동일한 1-시간 기간 동안, 예를 들어 하나 다음에 바로 다른 것의 투여가 발생한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드의 투여는 매일 수행되는 반면, 하나 이상의 추가 화합물 중 각각의 하나의 투여는 타스퀴니모드와 동일할 수 있거나 상이할 수 있는 치료 간격으로, 예를 들어 매일, 또는 매주, 또는 임의의 다른 적합한 간격으로 수행된다.
일반적으로, 최소 0.001 mg/kg 체중, 또는 0.002 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중, 내지 최대 0.2 mg/kg 체중, 또는 0.1 mg/kg 체중, 또는 0.05 mg/kg 체중, 또는 0.02 mg/kg 체중 범위의 타스퀴니모드의 일일 투여량이 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.05 내지 0.15 mg/일, 또는 0.08 내지 0.1 mg/일, 예를 들어 0.1 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.1 내지 0.3 mg/일, 또는 0.15 내지 0.25 mg/일, 예를 들어 0.2 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.1 내지 1 mg/일, 또는 0.2 내지 0.8 mg/일, 예를 들어 0.5 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.2 내지 1.5 mg/일, 또는 0.4 내지 1.2 mg/일, 예를 들어 0.8 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.5 내지 2 mg/일, 또는 0.8 내지 1.2 mg/일, 예를 들어 1 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 0.8 내지 3 mg/일, 또는 1 내지 2.5 mg/일, 예를 들어 2 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 타스퀴니모드는 1 내지 6 mg/일, 또는 2 내지 4 mg/일, 예를 들어 3 mg/일(또는 상응하는 양의 타스퀴니모드의 약학적으로 허용가능한 염)의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여량은 최적 결과에 도달하도록 점차적으로 조정될 수 있으며, 소위 투여량 적정이라고 한다. 예를 들어, 투여량 적정은 예를 들어 0.25 mg의 본원에 정의된 바와 같은 활성 성분의 낮은 일일 투여량으로 시작하고, 1주 또는 2주의 기간 동안 이 용량 수준을 유지시키는 단계를 포함할 수 있다. 용량 상승을 반대할 수 있는 어떠한 유의한 부작용도 생기지 않는 경우, 상기 수준은 1주 또는 2주 동안 예를 들어 0.5 mg/일까지 증가될 수 있으며, 해당 기간 후 1 mg의 일일 투여량에 도달하기 위해 또 다른 증가가 고려될 수 있는 등이다. 이러한 방법에서, 투여량의 점증적인 증가 후 임의의 유의한 부작용이 발생한다면, 투여량은 이전 수준으로 다시 감소될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합이 PI를 포함한다면, PI는 1주에 1회, 예를 들어 1-5 mg/주의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 조합이 IMiD를 포함한다면, IMiD는 매일, 예를 들어 10-40 mg/주의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 조합이 항체를 포함한다면, 항체는 예를 들어 최대 2개월의 기간 동안 매주 주입을 포함한 계획에 따라 약 10-16 mg/체중의 정맥내 주입으로서 투여되고, 뒤이어 예를 들어 최대 약 3개월의 기간 동안 2주마다 주입으로서 투여된 다음, 전체 치료 기간 동안 약 1개월에 1회 주입으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 조합이 항체를 포함한다면, 항체는 피하 주사에 의해 투여된다. 예를 들어, 조합은 피하 주사에 의해 투여되는 다라투무맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 조합이 코르티코스테로이드를 추가로 포함한다면, 이러한 코르티코스테로이드는 매일, 예를 들어 0.5 내지 10 mg의 일일 투여량으로 경구 투여될 수 있다.
그러므로, 일반적으로 활성 성분은 예를 들어 매일 기준으로, 예를 들어 매일 1-3회, 또는 매일 1-2회, 예컨대 매일 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 덜 빈번한 기준으로, 예를 들어 2일마다, 1주 1회 등으로, 또는 예를 들어 3-6주에 걸쳐 이후의 확립된 치료 사이클에 의해 발생한다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드 및 추가 화합물(즉, 본원에 정의된 바와 같은 임의의 화합물 (i) 내지 (iii))은 상이한 투여 스케쥴 및 투여 방식에 따라 투여된다. 예를 들어, 타스퀴니모드는 매일 기준으로 투여되고, 추가 화합물은 덜 빈번한 기준, 예를 들어 격일, 매주, 또는 2주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여되는 레날리도마이드와 조합되어 마찬가지로 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여되는 포말리도마이드와 조합되어 마찬가지로 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여되는 탈리도마이드와 조합되어 마찬가지로 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 정맥내 주사에 의해 투여되는 보르테조밉과 조합되어 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 피하 주사에 의해 투여되는 보르테조밉과 조합되어 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 정맥내 주사에 의해 투여되는 카르필조밉과 조합되어 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여되는 익사조밉과 조합되어 마찬가지로 경구 조제물로서, 예를 들어 캡슐 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (i) 내지 (iii)으로부터 선택되는 하나 초과의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합되어 사용된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 PI 및 IMiD와 조합되어 사용된다; 예를 들어 타스퀴니모드는 보르테조밉, 익사조밉, 델란조밉, 카르필조밉, 오프로조밉, 및 마리조밉으로부터 선택되는 PI 및 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다.
일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 보르테조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 익사조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 델란조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 카르필조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 오프로조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다. 일부 구현예에서, 타스퀴니모드는 마리조밉과, 그리고 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드로부터 선택되는 IMiD와 조합되어 사용된다.
상기 구현예 중 일부에서, IMiD는 탈리도마이드이다. 상기 구현예 중 일부에서, IMiD는 레날리도마이드이다. 상기 구현예 중 일부에서, IMiD는 포말리도마이드이다.
상기 구현예 중 일부에서, 조합은 또한 본원에 정의된 바와 같은 항체, 예를 들어 CD38 항체 또는 SLAMF7-지정 항체, 예를 들어 다라투무맙, 익사툭시맙, 및 엘로투주맙으로부터 선택되는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 조합은 코르티코스테로이드의 투여를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
본원에 제공되는 조합은 요법, 특히 암, 더욱 특히 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에 유용하다. 조합은 특히 재발형 및/또는 불응성 다발성 골수종의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 조합은 재발형 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 조합은 불응성 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 조합은 다발성 골수종의 1차-라인 치료로서, 즉, 다발성 골수종의 이전의 치료를 받은 적이 없는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 조합은 다발성 골수종의 2차-라인 치료로서, 즉, 다발성 골수종의 1차-라인 치료를 받은 적이 있는 재발형 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 조합은 다발성 골수종의 3차-라인 치료로서, 즉, 다발성 골수종의 2차-라인 치료를 받은 적이 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본원에서 조합은 또한 다발성 골수종의 4차-라인, 5차-라인 등의 치료에 제공될 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 조합은 무증상 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조합은 불분명 유의성 단일클론 감마글로불린혈증(MGUS)의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 추가 구현예에서, 조합은 고립성 형질세포종의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본원에 개시된 추가 양태는 암, 특히 혈액암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하기 위한, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 타스퀴니모드 또는 이의 염을 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트를 포함하는 키트이다. 일부 구현예에서, 키트는 타스퀴니모드 및 추가 화합물을 코르티코스테로이드, 예를 들어 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함하는 추가 제형과 함께 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
임의의 이러한 키트의 특정 구현예는 본원에 기재된 특정 조합, 용도 및 약학적 조성물과 함께 정의된 바와 같은 특질을 포함한다.
본원에 개시된 추가 양태는 암, 특히 혈액암, 예컨대 다발성 골수종의 치료 방법이며, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 (i) 프로테아솜 저해제, (ii) 면역조절성 이미드, 및 (iii) 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 특정 조합, 약학적 조합, 용도 및 키트와 함께 정의된 바와 같은 특질을 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
보르테조밉과 조합된 타스퀴니모드의 사용
인간 NCI-H929(H929) 다발성 골수종 세포를 NSG 마우스에게 피하 접종하였다. 만져지는 종양이 존재하였을 때(즉, 종양 접종 후 제18일에) 종양-보유 마우스를 비히클(VC), 타스퀴니모드(TQ) 식수 중 임의로 30 mg/kg; 보르테조밉(VEL), 0.5 mg/kg, i.v. 4일마다; 덱사메타손(DEX), 10 mg/kg, i.p., 5일 치료, 2일 휴약; 또는 조합 (TQ+DEX) 및 (TQ+VEL)로 치료하였다. 통계학: 2-원(Two-way) ANOVA; p-값 VC vs TQ p=0.0009, VC vs VEL p=0.041, VC vs DEX p=0.0081, DEX vs DEX+TQ ns, TQ vs TQ+VEL p=0.0002, VEL vs VEL+TQ p=0.0361. 결과를 도 1에 예시한다. 타스퀴니모와 보르테조밉은 둘 다, H929 종양 모델에서 단독요법으로서 주어졌을 때 대조군 마우스와 비교하여 다발성 골수종 종양 성장을 감소시켰다(도 1). 타스퀴니모드를 보르테조밉과 조합하였을 때, 효과의 상승작용적 향상이 기록되었다.
실시예 2
레날리도마이드와 조합된 타스퀴니모드의 사용
레날리도마이드와 조합된 타스퀴니모드의 효과를 다발성 골수종의 인간 MM1.S 모델에서 연구하였다. 인간 골수종 세포에 전형적인 특징을 갖는 IgA 골수종 환자로부터 MM1.S 세포를 확립하였다(Greenstein 등, Exp Hematol.　2003 Apr;31(4):271-82). 5 x106개 MM1.S 세포를 NSG 마우스에게 피하 접종함으로써 MM1.S 모델을 확립하였다. 종양이 측정 가능해졌을 때(종양 세포 주사 후 제14일), 타스퀴니모드(TQ), 식수 중 30 mg/kg/일; 레날리도마이드(LEN), 경구 위관(oral gavage)을 통한 5 mg/kg, 평가점(endpoint)까지 2일 휴약과 함께 5일 연속일, 또는 타스퀴니모드와 레날리도마이드의 조합(TQ+LEN)을 이용한 치료를 시작하였다. 종양 크기를 캘리퍼(caliper)를 사용하여 모니터링하고, 종양 부피를 계산하였다. 2-원 ANOVA를 사용하여 군(group) 사이의 차이를 평가하였다; p-값: TQ vs TQ+LEN p=0.0001, LEN vs LEN+TQ p=0.0183. 결과를 도 2에 예시한다.
타스퀴니모드와 레날리도마이드는 둘 다, MM1.S 종양 모델에서 단독요법으로서 주어졌을 때 대조군 마우스와 비교하여 다발성 골수종 성장을 감소시켰다(도 2). 타스퀴니모드를 레날리도마이드와 조합하였을 때, 효과의 향상이 기록되었다.
실시예 3
레날리도마이드와 조합된 타스퀴니모드의 사용
인간 NCI-H929 골수종 세포(5x106)를 NSG 내로 s.c. 주사하였다. 종양 세포 주사 후 제11일에, 마우스를 4개 군으로 나누고, 비히클(VC); 타스퀴니모드(TQ), 식수 중 임의로 30 mg/kg; 레날리도마이드(LEN), 20 mg/kg, 경구 위관, 5일 치료, 2일 휴약; 또는 타스퀴니모드와 레날리도마이드의 조합(TQ+LEN)(TQ, 식수 중 임의로 30 mg/kg; LEN, 20 mg/kg, 경구 위관, 5일 치료, 2일 휴약)으로 치료하였다. 종양 성장을 평가하였다. 도 3은 결과를 각각의 군에 대한 평균±SEM으로서 제시된 종양 성장의 측면에서 보여준다(군당 n=5 마우스).
통계학: 2-원 ANOVA. VC vs TQ p=0.0516; VC vs LEN p=0.0345; VC vs TQ+LEN p<0.0001; LEN vs LEN+TQ p<0.0001; TQ vs TQ+LEN p<0.0001.
실시예 4
다라투무맙과 조합된 타스퀴니모드의 사용
RPMI-8226 골수종 세포(5x106)를 NSG 마우스의 꼬리 정맥에서 i.v.로 주사하였다. 타스퀴니모드(TQ), 식수 중 임의로 30 mg/kg, 다라투무맙(Dara)(12 mg/kg, i.p., 주당 2회), 비히클 단독, 또는 다라투무맙과 조합된 타스퀴니모드(TQ+Dara)(TQ, 식수 중 임의로 30 mg/kg; Dara, 12 mg/kg, i.p., 주당 2회)를 이용한 치료를 종양 주사 후 제7일에 시작하였다(각각의 군당 n=5). 증상의 발증 및 마우스 생존율을 평가하였다. 결과를 무증상 마우스 %의 측면에서 그리고 생존 마우스 %의 측면에서 각각 도 4 및 도 5에 예시한다. 통계학적 분석을 위해 로그-순위 검정을 사용하였다.
통계학: 증상: VC vs TQ p=0.0197; Dara vs Dara+TQ p=0.0027; TQ vs TQ+Dara p=0.0472; VC vs TQ+Dara p=0.0018. 생존율: VC vs TQ p=0.0549; Dara vs Dara+TQ p=0.0027; TQ vs TQ+Dara p=0.0554; VC vs TQ+Dara p=0.0027.
실시예 5
익사조밉과 조합된 타스퀴니모드의 사용
인간 NCI-H929 골수종 세포(4x106)를 NSG 마우스 내로 s.c. 주사하였다. 마우스를 4개 군 중 하나에 할당하고, 비히클(VC); 타스퀴니모드(TQ), 식수 중 임의로 30 mg/kg; 익사조밉(IXA), 5 mg/kg, 경구 위관, 주당 2회; 또는 조합 TQ+IXA(TQ, 식수 중 임의로 30 mg/kg; Dara, IXA, 5 mg/kg, 경구 위관, 주당 2회)로 치료하였다. 타스퀴니모드를 이용한 치료를 종양 주사 후 8시간째에 시작하였다; 익사조밉을 이용한 치료를 종양 세포 주사 후 제13일에 시작하였다. 종양 성장을 평가하였다. 각각의 군(군당 n=10 마우스)에 대해 평균±SEM으로서 제시된 종양 성장을 도 6에 예시한다.
통계학: 2-원 ANOVA. VC vs TQ p=0.0178; VC vs IXA p=0.2383; VC vs TQ+IXA p<0.0001; IXA vs IXA+TQ p<0.0001; TQ vs IXA+TQ p<0.0001.
실시예 6
레날리도마이드와 조합된 타스퀴니모드의 사용
인간 NCI-H929 골수종 세포(3.5x106)를 NSG 마우스 내로 s.c. 주사하였다. 마우스를 4개 군 중 하나에 할당하고, 비히클(VC),(UT), 타스퀴니모드(TQ), 식수 중 임의로 30 mg/kg, 레날리도마이드 (LEN), 20 mg/kg, 경구 위관, 5일/주, 레날리도마이드를 이용한 치료 5일과 레날리도마이드 치료 없는 2일, 또는 조합 LEN+TQ로 치료하였다. TQ를 이용한 치료를 종양 세포 주사 후 8시간째에 시작하였다; 레날리도마이드를 이용한 치료를 종양 세포 주사 후 제14일에 시작하였다. 종양 성장을 평가하였다. 각각의 군(군당 n=10 마우스, 레날리도마이드군에 대해서는 n=6으로 예외)에 대해 평균±SEM으로서 제시된 종양 성장을 도 7에 예시한다.
통계학: 2-원 ANOVA. UT vs TQ p<0.0001; UT vs LEN p=0.0481; TQ vs TQ+LEN p<0.0001; LEN vs TQ+LEN p<0.0001; UT vs TQ+LEN p<0.0001.

Claims (15)

  1. 타스퀴니모드(tasquinimod) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    하기로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물:
    (i) 프로테아솜 저해제,
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체
    을 포함하는, 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 조합.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 추가 화합물은 별개로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 프로테아솜 저해제, 및
    선택적으로 하기로부터 선택되는 추가 화합물:
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체
    을 포함하는, 조합.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (i) 면역조절성 이미드, 및
    선택적으로 하기로부터 선택되는 추가 화합물:
    (ii) 프로테아솜 저해제, 및
    (iii) 항체
    을 포함하는, 조합.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 프로테아솜 저해제, 및
    (ii) 면역조절성 이미드, 및 선택적으로
    (iii) 항체
    를 포함하는, 조합.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    코르티코스테로이드(corticosteroid)를 추가로 포함하는, 조합.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone) 및 프레드니손(prednisone)으로부터 선택되는, 조합.
  8. 타스퀴니모드, 및
    타스퀴니모드를 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트
    (i) 프로테아솜 저해제,
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체.
    를 포함하는, 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한, 키트.
  9. 제8항에 있어서,
    (i) 프로테아솜 저해제,
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체
    로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물을 추가로 포함하는, 키트.
  10. 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    (i) 프로테아솜 저해제,
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체
    로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화합물과 조합하여 사용되는,
    타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    (i) 프로테아솜 저해제, 및
    선택적으로 하기로부터 선택되는 추가 화합물:
    (ii) 면역조절성 이미드, 및
    (iii) 항체
    과 조합하여 사용되는, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    (i) 면역조절성 이미드, 및
    선택적으로 하기로부터 선택되는 추가 화합물:
    (ii) 프로테아솜 저해제, 및
    (iii) 항체
    과 조합하여 사용되는, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    (i) 프로테아솜 저해제, 및
    (ii) 면역조절성 이미드, 및 선택적으로
    (iii) 항체
    와 조합하여 사용되는, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조합은 또한 코르티코스테로이드의 투여를 포함하는, 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항, 또는 제8항 또는 제9항, 또는 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 프로테아솜 저해제는 보르테조밉(bortezomib), 익사조밉(ixazomib), 델란조밉(delanzomib), 카르필조밉(carfilzomib), 오프로조밉(oprozomib); 및 마리조밉(marizomib)으로부터 선택되고;
    (ii) 상기 면역조절성 이미드는 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 및 포말리도마이드(pomalidomide)로부터 선택되며;
    (iii) 상기 항체는 다라투무맙(daratumumab), 익사툭시맙(ixatuximab) 및 엘로투주맙(elotuzumab)으로부터 선택되는,
    조합, 또는 키트, 또는 타스퀴니모드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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