KR102533033B1 - 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 퀴놀린 카르복사미드 - Google Patents

다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 퀴놀린 카르복사미드 Download PDF

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Abstract

다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112017037841915-pct00010
.

Description

다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 퀴놀린 카르복사미드 {QUINOLINE CARBOXAMIDES FOR USE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA}
본 발명은 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 소정의 퀴놀린 카르복사미드에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-다이메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복사미드 (타스퀴니모드 (tasquinimod)), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
치료학적 활성을 가진 다양한 퀴놀린 카르복사미드와 이의 제조 방법은 WO 99/55678로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/SE99/00676 및 WO 00/03991로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/SE99/01270에 기술되어 있으며, 이들 출원에는 다발성 경화증, 인슐린-의존적인 진성 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 건선과 같은 자가면역으로 인해 유발되는 질환과, 또한 천식, 죽상동맥경화증, 뇌졸증 및 알츠하이머 질환과 같이 병리학적 염증이 주된 역할을 하는 질환을 치료하는데 있어, 이들 화합물들의 유용성이 언급되어 있다.
또한, 치료학적으로 활성인 퀴놀린 카르복사미드의 제조 방법은 WO 03/106424로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/SE2003/000780와 WO 2012/004338로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/EP2011/061490에 언급되어 있다. 퀴놀린 카르복사미드의 중수소화된 형태는 WO 2012/175541로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/EP2012/061798에 언급되어 있다.
WO 2005/074899로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/EP2005/050485에는 실온에서의 장기간 보관시 안정성이 강화된 퀴놀린 카르복사미드의 염을 포함하는 약학적 조성물, 이 조성물의 제조 방법, 퀴놀린 카르복사미드의 결정질 염 및 퀴놀린 카르복사미드의 결정질 염의 제조 방법이 개시되어 있다.
WO 01/30758로 공개된 국제 특허 출원번호 PCT/SE00/02055에는 암, 특히 고형 암, 예를 들어 전립선암 및 유방암의 치료에 있어 다양한 퀴놀린 카르복사미드의 용도가 기술되어 있다. 이들 화합물들은, 종양 발생을 촉진하고, 종양 미세 환경에서 억제성 세포와 혈관신생 전구 세포 (pro-angiogenic cell)에 영향을 미치며, 전-전이틈새 (pre-metastatic nich)의 확립에 관여하는, 면역조절 단백질 (S100A9)에 결합하여 상호작용을 저해하는 것으로, 확인된 바 있다.
타스퀴니모드는 골 전이성을 가진 거세 저항성 전립선암 (CRPC)에 대한 경구 치료제로서 임상 실험이 진행되었지만, 최근 들어 이런 유형의 암에서는 전체 생존율에 대해 그다지 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다.
총칭하여 "암"은 매우 많은 악성 질환을 포괄하는 것으로서, 2가지 방식으로, 즉, 암이 기원된 조직의 타입 (조직학적 타입)과 원발성 부위 또는 암이 최초로 발생된 체내 위치로 분류될 수 있다. 조직에 따른 국제 분류 및 명명 기준은 International Classification of Diseases for Oncology 제3판 (ICD-O-3)에 따른다. 조직학적 관점에서, 암은 6가지의 주요 카테고리, 즉 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 소위 혼재형 (mixed type)으로 분류될 수 있다.
다발성 골수종 (MM)은 골수내 형질 세포의 암이다. 통상적으로, 형질 세포는 항체를 생산하며, 면역 기능에 중요한 역할을 담당한다. MM에서, 골수에 비정상적인 형질 세포 무리들이 축적되어, 정상적인 혈액 세포의 생산을 방해한다. MM의 증상은 골격계 (뼈) 통증과 골절, 빈혈, 감염 및 기타 합병증, 예를 들어 다발성 신경병증과 신부전이다. MM은 2번째로 많이 발병하는 혈액 악성 질환이며, 이의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않다.
MM은 통상적으로 화학요법으로 치료하며, 선택적으로는 자가 줄기 세포 이식 (SCT)이 후속적으로 추가될 수 있다.
SCT의 경우, 환자로부터 줄기 세포를 채취한 다음 이를 냉동 및 보관한다. 통상적으로, 환자에게 먼저 골수내 건강한 세포와 질환을 유발하는 형질 세포 둘다를 파괴하는 고-용량의 화학요법을 시술한 다음, 회수해 두었던 줄기 세포를 환자에게 다시 투여하여, 골수에서 건강한 신생 혈액 세포를 생산한다. SCT를 시술 중인 환자는 통상 최대 2년간, 예를 들어 탈리도미드 또는 레날리도미드를 이용한 유지 요법을 받아야 한다. SCT는 MM을 치유하는 것이 아니라, 단지 생존을 연장시키는 것에 불과할 수 있다. 또한, SCT는 중증 합병증, 특히 감염 취약성을 유발할 수 있다.
MM은 특히 SCT의 합병증 발병 위험성이 높은 환자의 경우에는 화학요법으로만 치료가 진행될 수 있다. 이 경우, 화학요법 약물은 화학요법의 부작용을 완화하기 위해 대개 코르티코스테로이드와 같은 다른 약물들과 조합 사용된다. 마지막으로, MM은 또한 방사선 요법으로도 치료할 수 있다.
현재, MM은 치유가능한 질병으로 여겨지지 않는다. 2010년도에, 미국에서 MM으로 진단된 환자들 중 진단 후 5년 이상 생존한 사례는 국립 보건국의 국립 암 위원회로부터 발간된 데이타에 따르면 45% 미만이었다. 이에, MM에 대한 새로운 치료 옵션에 대한 절실한 요구가 여전히 남아있다는 것은 자명한 사실이다.
일 측면은 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017037841915-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬이고;
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 및
R4는 수소, 플루오로 및 클로로 중에서 선택되며, 단, R3가 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 경우 R4는 플루오로 및 클로로 중에서만 선택된다.
일부 구현예들에서, 치료는 1일 당 체중 1 kg 당 상기 화합물을 0.001 mg 내지 0.2 mg의 함량으로 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 양에 대응되는 양으로 인간 등의 포유류 개체에게 투여함으로써, 수행된다.
바람직하게는, 투여는 경구 투여이며, 또한, 주사에 의한, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한, 직장 또는 비경구 투여일 수도 있다.
일부 구현예들에서, 치료는 방사선 치료를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 자가 줄기 세포 이식을 더 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료용 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면은, 다발성 골수종의 치료가 필요한 포유류 개체, 특히 인간 개체에게 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-다이메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복사미드 (타스퀴니모드) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
도 1은 다발성 골수종 마우스 모델에서 시간 경과에 따른 생존율 %를 나타낸 그래프이다. 6-8주령의 FVB/N x C57BL/6의 F1 자손 마우스에 DP42 다발성 골수종 종양 세포를 iv로 주사하였다. 다음날부터 타스퀴니모드를 음용수에 첨가하여 30 mg/kg/day로 섭취시켰으며, 30일째에 중단하였다.
도 2는 다발성 골수종 마우스 모델에서 시간 경과에 따른 생존율 %를 나타낸 그래프이다. 6-8주령의 FVB/N x C57BL/6의 F1 자손 마우스에 DP42 다발성 골수종 종양 세포를 iv로 주사하였다. DP42 주입 후 12일째부터 타스퀴니모드를 음용수에 첨가하여 마우스에 섭취시키기 시작하였으며, 이때 골수내 종양 (CD138+)은 약 5 내지 7%였다.
도 3은 DP42-루시퍼라제 세포를 주입하고, (A) 주입 당일부터 시작해 음용수에 타스퀴니모드를 30 mg/kg/day로 첨가하여 처리하거나 또는 (B) 타스퀴니모드를 섭취시키지 않은, FVB/N x C57BL/6 마우스의 6-8주령의 F1 자손에 대한 IVIS 사진을 도시한 것이다.
도 4는 인간 MM 세포주 H929를 피하 주사하고, 10일부터 타스퀴니모드 (30 mg/kg/day)를 섭취시키거나 또는 비히클만 섭취시킨, SCID-Beige 마우스에서, 시간 경과에 따른 종양 크기 (mm2)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 인간 MM 세포주 H929를 피하 주사하고, 10일부터 타스퀴니모드 (30 mg/kg/day)를 섭취시키거나 또는 비히클만 섭취시킨, SCID-Beige 마우스에서, 시간 경과에 따른 생존율 %을 나타낸 그래프이다.
도 6은 인간 MM 세포주 8226을 피하 주사하고, 15일부터 타스퀴니모드 (30 mg/kg/day)를 섭취시키거나 또는 비히클만 섭취시킨, SCID-Beige 마우스에서, 시간 경과에 따른 종양 크기 (mm2)를 나타낸 그래프이다.
도 7은 인간 MM 세포주 8226을 피하 주사하고, 15일부터 타스퀴니모드 (30 mg/kg/day)를 섭취시키거나 또는 비히클만 섭취시킨, SCID-Beige 마우스에서, 시간 경과에 따른 생존율 %을 나타낸 그래프이다.
정의
질환 "다발성 골수종", 즉 칼러 (Kahler) 질환, 골수종, 골수종증, 형질세포 이상 질환 및 형질세포 골수종으로 지칭되는 여러가지 동의어들이 존재함을 유념하여야 한다. 본 발명에 따라, 이들 용어들은 모두 용어 다발성 골수종과 상호 호환적인 것으로 간주된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 현상 또는 상황이 반드시 발생하는 것은 아니더라도 발생할 수 있으며, 이러한 기술은 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로도 다른 측면으로도 부적합하지 않은 약학적 조성물의 제조에 사용가능하다는 의미이며, 인간에 대한 약제 사용 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능하다는 의미를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 예로는 (반대 이온으로서) 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Li+, Na+ 또는 K+와의, 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어 Mg2 + 또는 Ca2 +와의, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용가능한 금속 이온, 예를 들어 Zn2+ 또는 Al3 +와의 염; 또는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 또는 트로메타민 등의 유기 염기와 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"치료학적인 유효량"은, 질환 상태 (본원에서, MM)를 치료하기 위해 개체에 투여하였을 때, 그 질환 상태에 그러한 치료를 달성하기에 충분한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다. "치료학적인 유효량"은 예를 들어 치료받은 개체의 나이와 상대적인 건강 상태, MM의 진행 상태, 투여 경로와 형태, 다른 약물의 예로, 조합 요법에서의 잠재적인 부가적인 사용 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상적인 결과를 비롯하여 유익하거나 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익하거나 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가능하던 간에, MM ("질환")의 한가지 이상의 증상의 경감 또는 완화, 질환의 규모 축소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 전파 방지, 질환의 진행 지연 또는 서행, 질환 상태의 완화 또는 일시적 완화 (palliation) 및 관해 (부분 관해 또는 완전 관해)를 포함할 수 있다. 또한, 이 용어는 치료하지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교해 생존 연장을 의미할 수 있다.
MM의 일반적인 증상은 골 용해성 질환으로 인한 뼈의 통증, 빈혈로 인한 허약성과 피로, 체중 감소, 혼란, 지나친 갈증, 고칼슘혈증으로 인한 변비, 신장 문제, 면역글로불린의 기능 부전으로 인한 감염이다. 공통적으로 발생되지 않는 증상으로는 피부 아래에서 관찰되는 자주빛 혹 형태의 형질세포의 축적, 소위 골수외 형질세포종 등이 있다.
용어 "포유류"는 인간 또는 임의의 포유류 동물, 예를 들어, 영장류, 농장 동물, 애완 동물 또는 실험실 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
본 발명에 따라 적절하게 치료될 수 있는 포유류 (예, 인간) 개체는 MM을 앓고 있는 개체 또는 MM 발병 위험성이 있는 (높은) 개체일 수 있다. MM 발병 위험성이 높은 임의의 소정의 병태를 앓고 있는 환자들도 있다. 이러한 병태로는 의미 불명의 단일클론 감마병증 (MGUS: monoclonal gammopathy of uncertain significance) 및 고립성 형질세포종 (solitary plasmacytoma)이 있다. 실제, 이들 병태는 심지어 MM의 초기 형태일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 용어 MM은 또한 의미 불명의 단일클론 감마병증 및 고립성 형질세포종으로부터 선택되는 병태를 포함한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 탄소 원자 1, 2, 3 또는 4개를 가지는 분지형 또는 비-분지형의 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 지칭한다.
용어 메톡시는 모이어티 MeO- 또는 CH3O-를 지칭한다.
용어 에톡시는 모이어티 EtO- 또는 CH3CH2O-를 지칭한다.
용어 플루오로, 클로로 및 브로모는 또한 F, Cl 및 Br로 표시될 수 있다.
용어 트리플루오로메틸은 CF3-를 지칭한다.
용어 트리플루오로메톡시는 모이어티 CF3O-를 지칭한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112017037841915-pct00002
식 (I)의 화합물에서, R1은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 또 다른 일부 구현예에서, R1은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 에톡시, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1은 에틸, 메톡시, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R1은 메톡시이다.
모이어티 R2는 C1-C4 알킬 라디칼이며, 이 라디칼은 분지형이거나 또는 직선형일 수 있다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C3 알킬 라디칼이다. 일부 구현예들에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 일부 특정 구현예에서, R2는 메틸이다.
모이어티 R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, R3는 트리플루오로메틸이다.
R4는 수소, 플루오로 및 클로로 중에서 선택되며, 단, R3가 플루오로 및 클로로 중에서 선택되는 경우에는 R4는 플루오로 및 클로로 중에서만 선택된다. 일부 구현예들에서, R4는 수소 또는 플루오로이다. 일부 특정 구현예에서, R4는 수소이다.
일부 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서,
R1 및 R4는 상기 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고; 및
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
일부 다른 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서
R1은 상기 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고;
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 및
R4는 H이다.
일부 구현예들에서, R3는 파라-위치이며, 즉 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 식 (Ia)로 표시될 수 있다.
Figure 112017037841915-pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
예를 들어, 식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
R1 및 R4는 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의되며;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고; 및
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
일부 다른 특정 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물에서,
R1은 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고;
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; 및
R4는 H이다.
전술한 바와 같이, 일부 구현예에서, R4는 수소이다. 이러한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)로 표시될 수 있다.
Figure 112017037841915-pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
예를 들어, 식 (Ib)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서,
R1은 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고; 및
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 특정 구현예에서, R3는 파라-위치이고, R4는 H이며, 본원에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 식 (Ic)로 표시될 수 있다.
Figure 112017037841915-pct00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 특정 구현예에서,
R1은 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
R2는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이고; 및
R3는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 목적에 따르면, 식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 달리 명시되거나 또는 문맥상 명확하지 않은 한 식 (Ia), (Ib) 및 (Ic) 중 임의의 하나의 화합물에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 식의 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-다이메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복사미드 (tasquinimod)이다:
Figure 112017037841915-pct00006
전술한 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 결정질 염, 및 상기 화합물 및 그 염을 포함하는 약학적 조성물 뿐 아니라 상기한 화합물, 그 염, 중수소화된 형태 및 상기한 화합물 및 그 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법은 WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO 2005/074899, WO 2012/004338 및 WO 2012/175541 (상기 참조)에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대한 모든 내용은 이의 중수소화된 형태도 포괄한다. 전술한 바와 같이, 타스퀴니모드의 중수소화된 형태는 WO 2012/175541에 언급되어 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 상기 WO 공개공보에 제공된 내용에 따라 실시함으로써 식 (I)의 중수소화된 화합물을 유사하게 제조할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 즉, 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 모이어티 R2에 70% 이상, 더 바람직하게는 90& 이상의 중수소 농축율 (deuterium enrichment)을 가진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2는 70% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 중수소 농축율을 가진 메틸이다.
일부 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 아미드-N 메틸 기에 70% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상의 중수소 농축율을 가진, 타스퀴니모드이다.
일부 따른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은, 자연계의 중수소 존재율 (natural abundance of deuterium)에 대응되는 중수소 함량을 가진, 비-중수소화된 것이다.
본 발명은, 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 담체와 함께, 약학적 조성물로 제형화된, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
약학적 조성물은 포유류 (특히 인간)에 직장 또는 경구 투여와 같은 경장 투여 (enteral administration) 또는 비경구 투여하기 적합할 수 있으며, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함한다. 활성 성분의 치료학적 유효량은 본원에 상기에서 정의된 바와 같이 정의되며, 예를 들어, 포유류의 종, 체중, 나이, 개개 병태, 개개 약동학 데이타 및 투여 방식에 따라 결정된다.
경정 투여, 예를 들어 경구 투여의 경우, 식 (I)의 화합물은 매우 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 조제물로는 산제, 정제, 환제, 로젠제, 캡슐제, 카셰제, 좌제 및 분산성 과립제 등이 있다. 고체 담체는 희석제, 가향제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 한가지 이상의 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 일반적으로 미분화된 활성 성분과 혼합되는 미분화된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합력을 가진 담체와 적정 비율로 혼합되며, 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 적절한 담체로는, 비제한적으로, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 (sugar), 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터, 등이 있다.
경구 투여용으로 적합한 다른 형태로는 유제, 시럽제, 엘릭서제, 수성 용액제, 수성 현탁제 등의 액체 형태의 조제물 또는 사용 직전에 액체 형태의 조제물로 변환시키도록 의도된 고체 형태의 조제물이 있다. 유제는 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수성 용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 향제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여, 제조될 수 있다. 수성 현탁제는 미분화된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검류, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 그외 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태의 조제물로는 용액제, 현탁제 및 유제가 있으며, 활성 성분 외에도 착색제, 향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산화제, 증점제, 가용화제 등도 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어, 일반적인 온도에서는 고체이지만 직장관내에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출시키는, 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 무-자극성 부형제를 포함할 수 있는, 좌제가 있다.
또한, 식 (I)의 화합물은 비경구로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 골내 (intraosseous), 근육내, 뇌내, 뇌실내 (intracerebroventricular), 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내, 두개강내, 종양내, 피내 및 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 비경구 투여하는 경우, 약학적 조성물은 무균 주사용 또는 주입용 조제물의 형태, 예를 들어 무균 수성 또는 오일성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 (예, Tween 80) 및 현탁화제를 이용해 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 또는 주입용 조제물은, 또한, 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에 대한 다른 예로는, 비제한적으로, 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 무균성의 비휘발성 오일 (fixed oil)도 용매 또는 현탁화 매질로서 통례적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드 등의 임의의 블렌드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 주사제의 제조에 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전 등의 천연적인 약제학적으로 허용가능한 오일이 사용가능한 바와 같이, 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체가 사용될 수 있다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산화제도 포함할 수 있다.
비경구로 사용하기 위한 용액제는, 또한, 적절한 안정화제를 포함할 수 있으며, 필요에 따라 완충제 물질도 포함할 수 있다. 적절한 안정화제로는 단독으로 조합된 형태로 중황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제, 시트르산 및 이의 염 및 소듐 EDTA 등이 있다. 비경구 용액제는 또한 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 보존제도 포함할 수 있다.
적절한 약학적 제형을 선정 및 제조하는 통례적인 절차들은, 예를 들어, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd ed. 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171)에 기술되어 있다. 적합한 약제학적 부형제, 예를 들어 담체 및 약제학적 투약 형태의 제조 방법들도 약물 제형 분야의 표준 참조 문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company에 기술되어 있다.
약학적 조성물은 식 (I)의 화합물을 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함할 수 있다. 일반적으로, 식 (I)의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 물질에 대해 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 치료학적인 유효량으로 투여될 것이다.
식 (I)의 화합물의, 예를 들어 주사 또는 직장 투여가, 필요에 따라 고려될 수 있지만, 일반적으로 경구 투여가 가장 편리한 것으로 보인다.
투여량 수준과 빈도는 일반적으로 치료받는 개체의 성별, 연령 체중 및 상대적인 건강 상태, MM의 진행 상태, 선택된 투여 경로와 형태, 다른 약물의, 예를 들어 조합 요법에서의 부가적인 사용 등의 인자를 고려하여, 치료 의사에 의해 결정될 것이다.
통상적으로, 최소 투여량 0.001 mg/(체중) kg, 또는 0.002 mg/(체중) kg 또는 0.005 mg/(체중) kg 또는 0.01 mg/(체중) kg에서 최고 투여량 0.2 mg/(체중) kg 또는 0.1 mg/(체중) kg 또는 0.05 mg/(체중) kg 또는 0.02 mg/(체중) kg 범위에 이르는 1일 투여량이 고려된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.05 내지 0.15 mg/day, 또는 0.08 내지 0.1 mg/day, 예컨대 0.1 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.1 내지 0.3 mg/day, 또는 0.15 내지 0.25 mg/day, 예컨대 0.2 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.1 내지 1 mg/day, 또는 0.2 내지 0.8 mg/day, 예컨대 0.5 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.2 내지 1.5 mg/day, 또는 0.4 내지 1.2 mg/day, 예컨대 0.8 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.5 내지 2 mg/day, 또는 0.8 내지 1.2 mg/day, 예컨대 1 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 0.8 내지 3 mg/day, 또는 1 내지 2.5 mg/day, 예컨대 2 mg/day의 양으로 투여된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 1 내지 6 mg/day, 또는 2 내지 4 mg/day, 예컨대 3 mg/day의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여량은 최상의 결과에 도달하도록 점차적으로 적정, 소위 투여량 타이트레이션 과정을 거칠 수 있다. 예를 들어, 투여량 타이트레이션은, 1일 투여량을 소량, 예를 들어 0.25 mg에서 시작하여, 이 투약 수준을 1 또는 2주간 유지시키는 과정을 포함할 수 있다. 투여량 증가를 금지시킬 수 있는 유의한 부작용에 직면하지 않는다면, 투여량 수준을 예를 들어 1 또는 2주간 0.5 mg/day로 높일 수 있으며, 그 후 1일 투여량 1 mg에 도달할 때까지 추가적인 증가가 고려될 수 있다. 이런 방식으로, 투여량의 상향식 증가 후 임의의 유의한 부작용이 발생된다면, 투여량을 그 이전 단계의 수준으로 낮출 수 있다.
투여량과 관련있는 것으로 간주되는, 발생할 수 있는 부작용으로는 이런 유형의 치료에서 직면할 수 있는 부작용, 예를 들어, 위장 문제, 피로 및 독감 유사 증상 등이 있다.
식 (I)의 화합물은, 바람직하게는, 매일, 예를 들어 매일 1회와 같이 1일 1-3회 또는 1일 1-2회로 투여된다. 일부 구현예들에서, 약물은 이 보다 적은 빈도로, 예를 들어 2일마다, 주 1회 등으로 투여된다.
또한, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다면, 등가의 투여량이 비-염 형태의 화합물의 지정된 투여량을 형성하는 투여량임에 유념하여야 한다.
전술한 정보 및 구현예들은 또한 명시적으로 달리 언급되거나 또는 문맥상 명확하게 다르지 않은 한, 통상적으로 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에도 적용된다.
실시예
이하 본 발명은 비-제한적인 다수의 실시예들을 들어 추가로 설명될 것이다.
실시예 1-3에서, 통계 분석은 GraphPad Prism® 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 마우스 생존율 차이는 log-rank (Mantel-Cox) 검정으로 평가하였다. 종양 생장 차이는 2원식 ANOVA로 분석하였다.
통계학적 유의성: * - p<0.05; ** - p<0.005; and *** - p<0.001.
실시예 1
DP42 다발성 골수종 종양을 6-8주령의 동계 마우스 (FVB/N x C57BL/6의 F1 자손; J Immunol. 2013 Apr 1; 190(7):3815-23)에서 확립하였다. 중양 세포 주입한 지 1일 후, 마우스를 2개의 그룹으로 나누고, 음용수에 제공되는 투여량 30 mg/kg/day의 타스퀴니모드를 투여하거나 (n=5), 또는 타스퀴니모드 무-첨가된 음용수를 제공하였다 (n=6). 타스퀴니모드는 30일에 중단하였다 (도 1). 마우스의 생존을 모니터링하였다. 다른 실험으로, DP42 종양 세포를 주사한 지 12일 후에 타스퀴니모드 처리 (n=8)를 개시하였다. 대조군 (n=5)에는 타스퀴니모드 첨가하지 않은 음용수를 제공하였다. 마우스의 생존을 모니터링하였다 (도 2).
루시퍼라제-발현하는 DP42 다발성 골수종 종양 세포를 iv로 주사하였다. 타스퀴니모드 처리를 다음날 개시하였으며, 종양 생장을 종양 주사 후 13일째에 IVIS로 이미지를 촬영하였다 (도 3A 및 B).
실시예 2
6-8 주령의 SCID-beige 마우스의 우측 옆구리에 100 ㎕ 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 NCI-H929 세포 5 x 106개를 피하 주사하여 접종하였다 (Blood. 2008 Feb 15; 111(4):2220-9). 종양 세포 주사 후 10일째에, 마우스를 처리군 (n = 7)과 대조군 (n = 9)으로 나누었다. 처리군에는 타스퀴니모드를 30 mg/kg/day의 투여량으로 제공하였다. 종양 크기를 주 2회로 모니터링하였다 (도 4). 종양의 크기가 400 mm2에 도달하면 마우스를 안락사시키고, 생존 시간을 모니터링하여 그래프로 작성하였다 (도 5). 종양 생장 차이를 2원식 ANOVA로 평가하였다. 생존성 차이를 log-rank 검정으로 분석하였다.
실시예 3
6-8 주령의 SCID-beige 마우스의 우측 옆구리에 100 ㎕ 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 RPMI-8226 세포 10 x 106개를 피하 주사하여 접종하였다 (Blood. 2008 Feb 15; 111(4):2220-9). 종양 세포 주사 후 15일째에, 마우스를 처리군 (n = 4)과 대조군 (n = 6)으로 나누었다. 처리군에는 타스퀴니모드를 30 mg/kg/day의 투여량으로 제공하였다. 종양 크기를 주 2회로 모니터링하였다 (도 6). 종양의 크기가 400 mm2에 도달하면 마우스를 안락사시키고, 생존 시간을 모니터링하여 그래프로 작성하였다 (도 7). 생존성 차이를 log-rank 검정으로 분석하였다.

Claims (15)

  1. 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-N,1-다이메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는,
    다발성 골수종 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 치료가 경구 투여에 의한 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 치료가 1일 당 체중 1 kg 당 상기 화합물을 0.001 mg 내지 0.2 mg의 양으로 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 화합물의 양에 대응되는 양으로 투여함으로써 수행되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 치료가 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1일 1-3회 투여함으로써 수행되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 고체 또는 반-고체 투약 형태로 투여되는, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 고체 또는 반-고체 투약 형태가 캡슐제, 정제 또는 환제 (pill)인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 액체 비히클에 용해 또는 현탁된 상기 화합물 또는 염을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 치료가 방사선 치료 및/또는 자가 줄기 세포 이식을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 치료가 다발성 골수종을 앓고 있는 포유류 또는 다발성 골수종 발병 위험성이 있는 포유류에게 상기 약학적 조성물을 투여함으로써 수행되는, 약학적 조성물.
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