EA030783B1 - Способ лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - Google Patents
Способ лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Download PDFInfo
- Publication number
- EA030783B1 EA030783B1 EA201591522A EA201591522A EA030783B1 EA 030783 B1 EA030783 B1 EA 030783B1 EA 201591522 A EA201591522 A EA 201591522A EA 201591522 A EA201591522 A EA 201591522A EA 030783 B1 EA030783 B1 EA 030783B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- patient
- compound
- conditioning
- day
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 16
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 16
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 16
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 14
- XXHKHLYABSAFDW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(CC(O)CCO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 XXHKHLYABSAFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 9
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 13
- -1 benzyloxy, phenyl Chemical group 0.000 description 11
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MYIFLDFUXIHOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- IINUNQPYJGJCJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IINUNQPYJGJCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OJOMWOJHKPESMC-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid hydrochloride Chemical compound C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O.Cl OJOMWOJHKPESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01B—SOIL WORKING IN AGRICULTURE OR FORESTRY; PARTS, DETAILS, OR ACCESSORIES OF AGRICULTURAL MACHINES OR IMPLEMENTS, IN GENERAL
- A01B1/00—Hand tools
- A01B1/02—Spades; Shovels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/28—Mercury; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/34—Muscles; Smooth muscle cells; Heart; Cardiac stem cells; Myoblasts; Myocytes; Cardiomyocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/122—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells for inducing tolerance or supression of immune responses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Soil Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), включающему: (i) введение данному пациенту эффективного количества соединения; (ii) кондиционирование указанного пациента, тем самым по существу поражая костный мозг и иммунную систему; и (iii) трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора указанному пациенту; где указанное соединение представляет собой соединение формулы (II)формулы (IIa),формулы (IIb)или его фармацевтически приемлемую соль, и где кондиционирование осуществляют введением указанному пациенту эффективного количества химиотерапевтического средства и/или лечением указанного пациента высокодозной химиолучевой терапией. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD).
Description
изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), включающему: (i) введение данному пациенту эффективного количества соединения; (ii) кондиционирование указанного пациента, тем самым по существу поражая костный мозг и иммунную систему; и (iii) трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора указанному пациенту; где указанное соединение представляет собой соединение формулы (II)
формулы (IIa),
формулы (IIb)
или его фармацевтически приемлемую соль, и где кондиционирование осуществляют введением указанному пациенту эффективного количества химиотерапевтического средства и/или лечением указанного пациента высокодозной химиолучевой терапией. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD).
030783 B1
030783 B1
030783
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, которые подвергаются трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с применением мобилизованных стволовых клеток периферической крови при гемобластозах и у которых имеется значительный риск тяжелой острой реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD).
Уровень техники
Острая реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD) может произойти после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и обычно является иммунной реакцией донорских клеток против тканей хозяина. Активированные донорские T клетки обычно повреждают эпителиальные клетки хозяина после каскада воспаления, который начинается с препаративного режима. По статистике около 35-50% гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после трансплантации могут привести к развитию у реципиентов/пациентов острой GVHD. Точный риск обычно зависит от источника стволовых клеток, возраста пациента, подготовки стволовых клеток перед трансплантацией и применяемой профилактики/лечения GVHD.
Обычно пациенты могут иметь поражения трех органов, таких как кожа (сыпь/дерматит), печень (гепатит/желтуха) и желудочно-кишечный тракт (абдоминальная боль/диарея).
Острая GVHD обычно подразделяется на стадии и степени (степень 0-IV), количеством и степенью поражения органа. У пациентов с острой GVHD III/IV-й степени, как правило, имеется неблагоприятный исход (опасный для жизни). Обычно пациент может быть подвергнут лечению путем оптимизации иммуносупрессии и, например, добавлением метилпреднизолона. Около 50% пациентов могут иметь устойчивый ответ на метилпреднизолон. Если у пациентов прогресс наступает после 3 дней или нет улучшений после 7 дней, к ним будет применена спасательная (повторная) иммуносупрессивная терапия, для которой, к сожалению, нет стандартного лечения.
Поэтому существует высокая нереализованная медицинская потребность в дополнительных фармацевтически эффективных лекарственных средствах для предупреждения и/или лечения GVHD.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения GVHD у пациентов, подвергаемых ТГСК, включающему:
1) введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли;
2) кондиционирование указанного пациента, благодаря чему по существу поражается костный мозг и иммунная система, где указанное кондиционирование включает лечение указанного пациента эффективным количеством химиотерапевтического средства, такого как циклофосфамид, и/или лечение указанного пациента высокодозной химиолучевой терапией; и
3) трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора указанному пациенту.
В способе, как описано выше, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где
R2 представляет собой H, галоген, тригалогенметил, С1-4алкокси, С1-7алкил, фенэтил или бензилокси;
R3 представляет собой H, галоген, CF3, OH, О^алкил, С1-4алкокси, бензилокси, фенил или C14алкоксиметил;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H или остаток формулы (a)
о (а),
где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
и n равен целому числу от 1 до 4; и
R6 представляет собой водород, галоген, С1-7алкил, С1-4алкокси или трифторметил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения GVHD у пациента, подвергаемого ТГСК, где в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R3 представляет собой хлор и где остальные переменные являются такими, как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или пре- 1 030783
дупреждения GVHD у пациента, подвергаемого ТГСК, где в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой H, R3 представляет собой хлор и R6 представляет собой водород и где остальные переменные являются такими, как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения GVHD у пациента, подвергаемого ТГСК, где в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой H, R3 представляет собой хлор, R6 представляет собой водород, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой H или остаток формулы (a)
и где каждый из R8 и R9 представляет собой H и где остальные переменные являются такими, как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения GVHD у пациента, подвергаемого ТГСК, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемую соль, или его фосфатное производное следующих формул (IIa), (IIb):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения GVHD у пациента, подвергаемого ТГСК, где соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью является 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3диол.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или предупреждении GVHD у пациента, который был сначала кондиционирован, как описано выше, и который затем подвергнут трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от донора.
Как используется в данном описании, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол и/или его гидрохлоридная соль также может быть обозначен как KRP203.
Как используется в данном описании, термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Как используется в данном описании, термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, имеющему от 1 до 7 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Иллюстративные примеры алкила включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гексил и тому подобное. Замещенный алкил представляет собой алкильную группу, содержащую один или более, например один, два или три заместителя, выбранных из галогена, гидрокси или алкоксигрупп.
- 2 030783
Как используется в данном описании, термин "алкокси" относится к алкил-O-, где алкил является таким, как определено выше. Иллюстративные примеры алкокси включают, но, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси, циклогексилокси и подобные. Обычно, алкоксигруппы имеют 1-7 или 1-4 атома углерода.
Замещенный алкокси представляет собой алкоксигруппу, содержащую один или более, например один, два или три заместителя, выбранных из галогена, гидрокси или алкоксигрупп.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения, и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения настоящего изобретения способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими кислотами, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, бесплатные, бромид/гидробромидные, бикарбонат/карбонатные, гидросульфат/сульфатные, камфорсульфонатные, хлорид/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодид/йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, ралмитатные, памоатные, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфосалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов I-XII групп Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления солями являются производные натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природно-замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из основной или кислотной части молекулы, общеизвестными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислотной формы данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (например, Na, Ca, Mg и K, гидроксида, карбоната, бикарбоната или т.п.), или путем взаимодействия свободной основной формы данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе или их смеси. Как правило, желательно использовать неводную среду, подобную простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропиловому спирту или ацетонитрилу, где это практически осуществимо. Перечень подходящих аддитивных солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Как используется в данном описании, термин "кондиционирование" или "кондиционированный" в контексте предварительной обработки пациента, нуждающегося в ТГСК, обычно означает по существу поражение костного мозга и иммунной системы путем надлежащей процедуры, такое как
снижение интенсивности кондиционирования (RIC) или миелоаблативное кондиционирование, например, мини-Сиэтл кондиционирование, например флударабином или другим химиотерапевтическим средством, обычно по 30 мг/м2/день в течение трех дней, с последующим общим облучением организма (TBI) обычно при 1x200 сГр/день;
или миелоаблативное кондиционирование, например, высокодозной химиотерапией и облучением всего организма (TBI), обычно осуществляемое согласно национальным руководствам, адаптированным к институциональной практике, и включающее введение флударабина, бусулфана, метотрексата, циклоспорина A и циклофосфамида.
- 3 030783
В качестве примеров приводятся следующие схемы дозирования:
1) флударабин по 25 мг/м2/день в. в. х 3 в день (приблизительно 2-3 дня) при общей дозе 75 мг/м2;
2) бусулфан по 0,8 мг/кг/6 ч (приблизительно 2-4 дня);
3) циклофосфамид по 60 мг/кг/день в.в. х 2 в день (приблизительно в течение 2 дней) при общей дозе 120 мг/кг.
Чтобы уменьшить риск CY C-индуцированного геморрагического цистита, пациенты также должны получать большой объем жидкости промыванием и месну;
4) TBI должно осуществляться приблизительно от 8 до 10 дней (дни -8 и -1 относительно ТГСК). Рекомендованная TBI доза составляет 200 сГр, даваемая дважды в день, при общей дозе 1200 сГр.
Сущность изобретения
Изобретение включает способ лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), включающий:
(i) введение данному пациенту эффективного количества соединения;
(ii) кондиционирование указанного пациента, тем самым по существу поражая костный мозг и иммунную систему; и
(iii) трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора указанному пациенту; где указанное соединение представляет собой соединение формулы (II)
формулы (IIa),
или его фармацевтически приемлемую соль
и где кондиционирование осуществляют введением указанному пациенту эффективного количества химиотерапевтического средства и/или лечением указанного пациента высокодозной химиолучевой терапией.
Предпочтительно указанное соединение представляет собой 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его гидрохлоридную соль.
Указанное кондиционирование может быть выбрано из кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) и миелоаблативного кондиционирования, которое состоит из химиотерапевтического лечения и тотального облучения организма (TBI), где химиотерапевтическое лечение включает введение флударабина, бусулфана, метотрексата, циклоспорина A и циклофосфамида.
В одном из вариантов осуществления указанное соединение вводят в ежедневной дозе 3 мг/день.
Изобретение также относится к применению соединения для лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, где указанный пациент сначала получил кондиционирующее лечение, поражающее по существу костный мозг и иммунную систему, и затем подвергнут трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от донора и где указанное соединение представляет собой 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль.
- 4 030783
Предпочтительно указанное соединение вводят 5 дней или 1 день до кондиционирования.
В одном из вариантов осуществления, согласно вышеприведенному применению, указанное соединение вводят в ежедневной дозе 3 мг/день.
Согласно предпочтительному варианту осуществления указанное соединение вводят в течение 111 дней, таким образом, указанное соединение вводят от дня 1 до дня 111.
В одном из вариантов данного применения, указанное соединение представляет собой 2-амино-2[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его гидрохлоридную соль.
Клиническое исследование - описание процедуры ТГСК Популяция (отбор)
Исследуемая популяция (п=около 10) должна состоять из следующих, прошедших скрининг оценок, удовлетворяющих критериям включения/исключения, и при условии наличия письменного согласия. Пациенты мужского или женского пола должны быть 18-65 лет, включительно, с диагнозом, который стал основанием для стандартной аллогенной ТГСК, где антиген лейкоцитов человека (HLA), совместимый с источником стволовых клеток, является доступным. Исследователь должен обеспечить, чтобы все субъекты, участвующие в исследовании, соответствовали следующим критериям. Дополнительные критерии не должны применяться исследователем, с тем, чтобы исследуемая популяция была представителем всех пригодных субъектов. Выбор субъектов должен быть основан на проверке всех критериев включения/исключения на скрининговом и исходном уровне. Соответствующая запись (например, перечень) критериев отбора должна храниться с источником документации на сайте исследования.
Любое отклонение от критериев включения отстраняет субъекта от зачисления в исследование. Критерии включения
Субъекты, отбираемые для включения в данное исследование, должны соответствовать всем из следующих критериев:
Предоставляется письменное уведомление о согласии, которое должно быть получено до любого обследования.
1. Пациенты в возрасте 18-65 лет включаются.
2. Пациенты должны иметь гематологическую злокачественную опухоль, которая согласно медицинской практике требует миелоаблативного кондиционирования (включая короткий срок миелоаблативного снижения интенсивности кондиционирования) с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Такое злокачественное новообразование включает, но без ограничения, острую миелоидную лейкемию (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), миелодиспластический синдром (MDS), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфому маргинальной зоны и фолликулярные лимфомы, крупноклеточную лимфому, лимфолейкоз, лимфому Беркитта и другие высокой степени злокачественности лимфомы, мантийноклеточную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, пролимфоцитарный лейкоз или множественную миелому.
3. Реципиенты должны иметь хорошее общее состояние здоровья, определенное, как имеющее индекс Карновского >60%.
4. Подходящий источник стволовых клеток должен быть доступен по алгоритму выбора трансплантата, как определено JACIE*, адаптированного для институциональных стандартов по использованию Tклеток, изобилующих периферическими стволовыми клетками в качестве источника трансплантата. (* JACIE: Объединенный комитет аккредитации Европы, состоящий из международного общества по клеточной терапии & Европейской группы по крови и трансплантации костного мозга).
5. Донор должен быть 9/10 или 10/10 совместим с реципиентом при использовании соответствующих методов молекулярной HLA.
6. Пациенты, женщины и мужчины, должны соответствовать стандартным предпосылкам для таких исследований, например касающихся фертильности, беременности, сексуальной активности и т.п.
7. Пациенты должны быть в состоянии общаться с исследователем, чтобы понимать и соблюдать требования исследования и чтобы понимать и подписать письменное осознанное согласие.
Критерии исключения
Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не подлежат включению в данное исследование:
1. Беременные, планирующие беременность и/или кормящие женщины, или мужчины, планирующие стать отцом ребенка в течение периода времени исследования или последующего исключительного периода.
2. Участие в любых интервенционных клинических исследованиях с исследуемым лекарственным средством в течение 4 недель до скрининга или дольше, если этого требуют местные правила и любые другие ограничения участия на основе местных правил.
3. Ряд стандартных сердечно-сосудистых состояний.
4. Ряд стандартных легочных состояний.
5. Диагноз или история макулярного отека.
6. Неконтролируемый сахарный диабет, как оценено исследователем, или диабет, осложненный по- 5 030783
ражением организма, таким как диабетическая нефропатия или ретинопатия.
7. Неконтролируемая эпилепсия.
8. Неконтролируемая депрессия или история суицидальных попыток/мыслей.
9. Незалеченные или неконтролируемые системные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (включая инфицирование Aspergillus или другими формами плесени в течение 30 дней), считаемые активными и клинически значимыми исследователем.
10. Диагностированное инфицирование СПИДом, гепатитом B или гепатитом C, определенное как позитивное ВИЧ-антитело, поверхностный антиген вируса гепатита В или антитело гепатита C соответственно.
11. Вирус простого герпеса (HSV) и/или вирус ветряной оспы (VZV) с антителами положительного иммуноглобулина (Ig)G у пациентов, которые по какой-либо причине не могут получить вирусное профилактическое лечение (стандартная практика для пациентов, перенесших миелоаблатацию и ТГСК).
12. Отрицательный для вируса ветряной оспы IgG антитела при скрининге.
13. Выраженное заболевание печени или повреждение печени или история известных злоупотреблений алкоголем, хронические заболевания печени и желчных путей.
14. Любое отклонение от нормы следующих лабораторных значений:
a) сывороточного креатинина больше чем 2,0 мг/дл (176 мкмоль/л);
b) AST или ALT или ALP превышает верхний предел от нормального более чем в 5 раз.
15. Активные, не гематологические злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением успешно залеченной базально-клеточной карциномы.
16. Любое медицинское состояние, как оценено основным лечащим врачом, которое является нестабильным или может поставить под угрозу пациента в любом случае при участии в исследовании.
17. Любое требуемое лекарственное средство, которое не совместимо с соединением изобретения.
18. Преимущественное использование бодяги (Campath) или антитимоцитов глобулина (ATG) в течение 3 месяцев.
19. Не позднее 2 месяцев до начала лечения соединением изобретения получали любую живую или живые аттенуированные вакцины (в том числе вируса ветряной оспы или кори).
20. Ранняя миелоаблативная аллогенная трансплантация.
21. Реципиенты трансплантации пуповинной крови или идентичной по гаплотипу.
22. Реципиент трансплантации твердых органов.
23. История о повышенной чувствительности при исследовании лекарственного средства или лекарственных средств с химическими структурами, аналогичными соединению формулы (I). Без дополнительных исключений может быть применена исследователем, для обеспечения уверенности в том, что исследуемая популяция будет репрезентативной для всех пригодных пациентов.
Методика лечения
1. Лекарственное средство для лечения GVHD Обеспечивают лекарственное средство, соединение формулы (I), в частности соединение формулы (II), особенно капсулы, содержащие 1, 2, 3 или 5 мг 2амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли.
Лечение обычно включает:
A: скрининговый период (дни -50 до -2), исходный период (день -1);
B: период лечения лекарственным средством от дня 1 до дня 111 и последующий период вплоть до 365 дней (от трансплантации), где лекарственное средство представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль;
C: миелоаблативное кондиционирование должно проводиться между днем 2 и днем 10, согласно стандартной обработке, применяемой при химиотерапии (например, флударабином, бусулфаном, циклофосфамидом, метотрексатом) с общим облучением организма (TBI), см. ниже);
D: трансплантацию (введение стволовых клеток), т.е. ТГСК должно проводиться на день 11. Стандартные мероприятия, в дополнение к исследуемому лечению, могут включать стандартную профилактику GVHD, поддерживающее лечение перед и после трансплантации и последующую оценку согласно институциональной практике.
2. Группа пациентов, получающая лечение Пациентам будет назначено следующее лечение:
не сравнительное: 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол, 3 мг ежедневно в течение 111 дней.
3. Назначение лечения
Подходящим субъектам должен присваиваться номер пациента по нарастающей, в последовательном порядке (подробности см. ниже).
4. Лечение с маскировкой
Это является открытым исследованием, и все субъекты должны получать такое же лечение.
5. Скринирование субъектов по номерам
Каждому скринируемому субъекту присваивается уникальный номер скрининга.
6. Распределение лекарственного средства при исследовании лечения
- 6 030783
Процесс конкретного распределения лекарственного средства между субъектами должен подтверждаться соответствующей документацией. Исследуемое лекарственное средство должно распределяться и обеспечиваться спонсором данного исследования. Этикетки медицинского препарата должны соответствовать открытым требованиям страны, где проводится исследование, и должны быть напечатаны на местном языке. Условия хранения исследуемых лекарственных средств должны быть включены в этикетку медицинского препарата.
7. Инструкции для назначения и проведения исследования лечения
В течение периода госпитализации исследуемый медицинский препарат должен вводиться персоналом центра исследования приблизительно с 180-240 мл воды. Распределение исследуемого медицинского препарата должно тщательно проверяться и контролироваться. Все предписанное и распределенное субъекту дозирование и все изменения дозы в ходе исследования должны быть записаны на записывающем устройстве администрирования дозировок CRF (CRF = компания по считыванию клинических наблюдений).
8. Корректировка допускаемой дозы и приостановка исследования лечения
Может быть допущена корректировка исследуемой дозы лекарственного средства, и временное прекращение приема лекарственного средства даст возможность исследователю принять решение. Условия/события, которые могут лидировать в приостановке исследования лекарственного средства на основе решения исследователя, и общая клиническая оценка включают
сообщение о ряде неблагоприятных событий,
чрезвычайные медицинские условия с или без использования исключенных сопутствующих медицинских препаратов,
клинически значимый(ые) лабораторный(ые) показатель(и) или аномальный тест или анализ результатов,
несоблюдение пациентом.
Для того чтобы избежать негативного влияния исследования лекарственного средства при прекращении и повторном запуске на безопасность пациента, должно проходить обсуждение между исследователем и спонсором на индивидуальной основе. Это должно решить, продолжать лечение или нет, с учетом причин прекращения, сроков и продолжительности. Этим также определяется, требуются ли дополнительные меры безопасности или нет, когда будет возобновлено исследование лекарственного средства, например основания для кардиомониторинга, если прерывание было достаточно долгим. В случае неблагоприятных событий, безопасность касается и/или основана на фармакокинетических данных в ходе исследования, может рассматриваться доза введения ниже запланированной дозы, то есть 3 мг в день. Для пациентов, которые не могут переносить схему дозирования по указанному протоколу, и чтобы сохранить пациента в исследовании лекарственного средства, разрешается корректировка и приостановка дозирования. Эти изменения должны быть записаны на записывающем устройстве администрирования дозировок CRF.
Сопутствующее лечение
Все прописанные медицинские препараты, лекарственные средства без рецепта и значительные нелекарственные средства для терапии (включая физиотерапию и переливание крови), вводимые или даваемые в определенные сроки по предыдущим критериям до начала исследования и в ходе исследования должны быть записаны в разделе Сопутствующие медицинские препараты/значительные нелекарственные средства для терапии CRF. Для применяемых медицинских препаратов должны быть указаны специфическое торговое название, разовая и единичная доза, частота и путь введения, дата начала и прекращения терапии, и причина для лечения. В настоящее время, отсутствует информация о протоколе применения кондиционирования, профилактики GVHD, ТГСК и общей помощи подвергнутым трансплантации, любой или все из которых могут варьировать по существу в разных местах и могут также варьировать от пациента к пациенту в одном и том же месте. Таким образом, такие сопутствующие терапии следует применять в соответствии с институциональной практикой.
Следующие сопутствующие терапии обычно являются доступными при данном событии при необходимости:
мощными ингибиторами CYP3A4, например выбранными из атазановира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквуинавира, амиодарона, циметидина, кларитромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, эритромицина, флувоксамина и подобных. Такие мощные ингибиторы CYP3A4 могут быть введены пациентам в качестве стандартной помощи. Для того чтобы снизить риск потенциального взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство с лекарственным средством для лечения, образцы РК должны анализироваться на постоянной основе.
Кондиционирование пациента Сниженная интенсивность кондиционирования
В качестве примера, мини-Сиэтл кондиционирование с флударабином следует использовать по 30 мг/м2/день в течение трех дней с последующим общим облучением организма (TBI) (1x200 сГр/день).
Миелоаблативное кондиционирование
Высокодозная химиотерапия и общее облучение организма (TBI) должны проводиться в соответст- 7 030783
вии с национальными руководствами, адаптированными к институциональной практике, и могут включать использование флударабина, бусулфана, метотрексата, циклоспорина A и циклофосфамида. Следующие режимы дозирования даются в качестве примеров:
1) флударабин по 25 мг/м2/день BB х 3 в день (приблизительно 2-3 дня) при общей дозе 75 мг/м2;
2) бусулфан по 0,8 мг/кг/6 ч (приблизительно 2-4 дня);
3) циклофосфамид по 60 мг/кг/день BB х 2 в день (примерно в течение 2 дней) при общей дозе 120 мг/кг. Для снижения риска CYC-индуцированного геморрагического цистита, пациенты также должны получать высокий объем жидкости промыванием и месну.
4) TBI следует проводить приблизительно от дня 8 по 10 (дня -8 и -1 относительно ТГСК). Рекомендованная доза TBI составляет 200 сГр даваемая при общей дозе 1200 сГр.
Профилактика GVHD
Обычно, соединение формулы (I) будет даваться в качестве дополнительной терапии к нормальному лечению лекарственным средством, проводимому пациенту для предотвращения GVHD. Стандартная медицинская помощь при профилактике GVHD обладает многосторонними эффектами и у большого процента пациентов не приводит к предотвращению GVHD.
Таким образом, пациенты могут получать профилактику в соответствии с институциональной практикой, например, с помощью циклоспорина A (CsA), микофенолата или метотрексата. В качестве примера, пациенты начинают принимать CsA на день 8 (день -3 относительно ТГСК) в начальной дозе 2,5 мг/кг ВВ в течение 2 ч каждые 12 ч. Корректировка дозы может быть сделана на основе токсичности и уровней CsA с нацеливанием на уровни 150-400 мг/л. Если пациент может переносить оральное введение медицинских препаратов, CsA обычно преобразовывают в пероральную форму (р.о.). Первоначальное р.о. дозирование может быть переведено во внутривенное (в.в.) дозирование, проводимое дважды в сутки. Дозирование CsA обычно мониторится по меньшей мере еженедельно и может изменяться в зависимости от конкретного клинического случая.
Схема и дозирование метотрексатом может быть адаптировано в соответствии с внутренними стандартами учреждения (например, 10 мг/кг на день 11, 6 мг/кг на день 13 и на день 16). Микофенолат обычно может назначаться в соответствии с институциональной практикой (например, 2х100 мг в день после мини-Сиэтл кондиционирования). Корректировка дозы может быть сделана на основании клинических побочных эффектов.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Периферические мобилизованные стволовые клетки следует использовать согласно институциональной практике. Источник подходящих стволовых клеток должен быть доступен согласно алгоритму выбора трансплантата, как описано в JACIE*, адаптированного для институциональных стандартов использования Т-клеток, изобилующих периферическими стволовыми клетками в качестве источника трансплантата. (*JACIE: Объединенный комитет аккредитации Европы, состоящий из международного общества по клеточной терапии & Европейской группы по крови и трансплантации костного мозга). Кроме того, донор должен быть 9/10 или 10/10 совместим с реципиентом при использовании соответствующих методов молекулярной HLA.
Летальная реакция "трансплантат против хозяина" (GvHD) у мышей
Авторы провели летальную GvHD на мышах согласно сообщению, приведенному в Transplantation 11(4) (1971): 378-382.
Самок мышей BALB/cAnNCrj и самцов мышей Crj:BDF1 закупали у CHARLES RIVER JAPAN и использовали в возрасте 10 недель в качестве доноров и реципиентов соответственно.
Селезенки собирали от мышей-доноров BALB/c. Селезенки помещали в среду RPMI-1640 (GIBCO) и осторожно уплотняли двумя предметными стеклами до образования одноклеточной суспензии. Одноклеточную суспензию пропускали через сито (70 мкм, FALCON). Фильтрат центрифугировали для собирания клеточной массы. Клеточную массу ресуспендировали в среде RPMI-1640. Число ядросодержащих клеток в суспензии подсчитывали окрашиванием, с использованием раствора Турка. Суспензию разводили средой RPMI-1640 до конечной концентрации 2х108 клеток/мл. Полученная суспензия служила в качестве суспензии клеток селезенки.
Получавших препарат мышей BDF1 обрабатывали дозой циклофосфамида (SHIONOGI & CO., LTD.) в 300 мг/кг внутрибрюшинно на день 0. Через один день после обработки циклофосфамидом, мышам BDF1 внутривенно инъецировали 0,25 мл (5х 107 клеток/мышь) суспензии клеток селезенки от мышей BALB/c для индуцирования летального исхода от GvHD.
Обработка соединением (контроль/CsA/KRP203)
Соединения перорально вводили один раз в день со дня 1 (сразу после инъекции клеток селезенки) по день 20. Мышей обследовали вплоть до дня 70.
Результаты показаны в таблице. Циклоспорин A подавляет летальный исход у мышей при GVHD. Однако наступление летального исхода при GVHD было отмечено, после отмены циклоспорина A (обработку останавливают на день 20). KRP-203 при 0,03 мг/кг р.о. полностью предотвращал летальный исход при GVHD у мышей. KRP-203 показал устойчивую эффективность после прекращения лечения (в отли- 8 030783
чие от циклоспорина A).
Влияние KRP-203 и циклоспорина A (CsA) на летальность при GvHD у мышей (обработка до дня 20)
| Соединения | Число мышей | % Выживаемости | ||||||||
| Дни после инъекции клеток селезенки | ||||||||||
| День 5 | 8 | 10 | 12 | 20 | 25 | 30 | 40 | 70 | ||
| Контроль | 9 | 100% | 44% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| CsA 25 мг/кг | 8 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 88% | 75% | 25% | 25% |
| KRP-203 0,01 мг/кг | 9 | 100% | 89% | 67% | 44% | 44% | 44% | 44% | 33% | 33% |
| KRP-203 0,03 мг/кг | 9 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| KRP-203 0,1 мг/кг | 9 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| KRP-203 0,3 мг/ кг | 9 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| KRP-203 1 мг/кг | 9 | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), включающий:(i) введение данному пациенту эффективного количества соединения;(ii) кондиционирование указанного пациента, тем самым по существу поражая костный мозг и иммунную систему; и(iii) трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток от донора указанному пациенту; где указанное соединение представляет собой соединение формул (II), (IIa), (IIb)'он (II)Iно'" \\>эн° (ИЬ)или его фармацевтически приемлемую соль и где кондиционирование осуществляют введением- 9 030783указанному пациенту эффективного количества химиотерапевтического средства и/или лечением указанного пациента высокодозной химиолучевой терапией.
- 2. Способ по п.1, где указанное соединение представляет собой 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его гидрохлоридную соль.
- 3. Способ по п.1 или 2, где указанное кондиционирование выбрано из кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) и миелоаблативного кондиционирования, которое состоит из химиотерапевтического лечения и тотального облучения организма (TBI), где химиотерапевтическое лечение включает введение флударабина, бусулфана, метотрексата, циклоспорина A и циклофосфамида.
- 4. Способ по п.1 или 2, где указанное соединение вводят в ежедневной дозе 3 мг/день.
- 5. Применение соединения для лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у пациента, где указанный пациент сначала получил кондиционирующее лечение, поражающее, по существу, костный мозг и иммунную систему, и затем был подвергнут трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от донора и где указанное соединение представляет собой 2амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль.
- 6. Применение по п.5, где указанное соединение вводят 5 дней или 1 день до кондиционирования.
- 7. Применение по п.5 или 6, где указанное соединение вводят в ежедневной дозе 3 мг/день.
- 8. Применение по п.7, где указанное соединение вводят в течение 111 дней.
- 9. Применение по п.7, где указанное соединение вводят от дня 1 до дня 111.
- 10. Применение по любому из пп.5-9, где указанное соединение представляет собой 2-амино-2-[4(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этилпропан-1,3-диол или его гидрохлоридную соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361766830P | 2013-02-20 | 2013-02-20 | |
| PCT/IB2014/059067 WO2014128611A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-02-18 | Treatment of graft versus host disease in transplant patients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591522A1 EA201591522A1 (ru) | 2016-03-31 |
| EA030783B1 true EA030783B1 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=50236228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591522A EA030783B1 (ru) | 2013-02-20 | 2014-02-18 | Способ лечения и/или предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" у пациента, подвергаемого трансплантации гемопоэтических стволовых клеток |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160000811A1 (ru) |
| EP (1) | EP2958624B1 (ru) |
| JP (2) | JP6441822B2 (ru) |
| KR (1) | KR102165514B1 (ru) |
| CN (1) | CN105007981B (ru) |
| AU (1) | AU2014220377B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015019197A2 (ru) |
| CA (1) | CA2898565C (ru) |
| CY (1) | CY1124191T1 (ru) |
| DK (1) | DK2958624T3 (ru) |
| EA (1) | EA030783B1 (ru) |
| ES (1) | ES2873181T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20210891T1 (ru) |
| HU (1) | HUE054330T2 (ru) |
| LT (1) | LT2958624T (ru) |
| MX (1) | MX369631B (ru) |
| PL (1) | PL2958624T3 (ru) |
| PT (1) | PT2958624T (ru) |
| RS (1) | RS61933B1 (ru) |
| SI (1) | SI2958624T1 (ru) |
| TW (1) | TWI648050B (ru) |
| WO (1) | WO2014128611A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2917208T3 (es) * | 2016-03-08 | 2022-07-07 | Priothera Ltd | Tratamiento de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas |
| CA3106608A1 (en) * | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Priothera Limited | Preparation for inhibiting recurrence of hematological malignancy in patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation |
| AU2021424131A1 (en) | 2021-01-28 | 2023-07-27 | Priothera Limited | Methods of treatment with s1p receptor modulators |
| MX2023008907A (es) | 2021-01-28 | 2023-08-09 | Priothera Sas | Metodos de tratamiento con moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p). |
| WO2023156506A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Priothera Sas | Methods of treatment with car cells in combination with s1p receptor modulators |
| EP4282407A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-29 | Priothera SAS | Treatment of cancer with s1p receptor agonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998020932A2 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Baxter International Inc. | Conditioning for allogeneic stem cell transplantation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6383481B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-05-07 | Japan Immunoresearch Laboratories Co., Ltd. | Method for transplantation of hemopoietic stem cells |
| JPH11343242A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-12-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 造血幹細胞移植用剤 |
| EP1431284B1 (en) * | 2001-09-27 | 2007-11-21 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| BR0314455A (pt) * | 2002-09-19 | 2005-07-26 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados de aminoálcool, seus sais e agentes imunosupressores |
| JP4917433B2 (ja) | 2004-07-16 | 2012-04-18 | 杏林製薬株式会社 | 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法 |
| JP4966019B2 (ja) * | 2005-01-06 | 2012-07-04 | キッセイ薬品工業株式会社 | 慢性移植片対宿主症におけるドライアイの予防および治療剤 |
| ES2686424T5 (es) | 2010-05-04 | 2023-03-27 | Yeda Res & Dev | Inmunoterapia con células alogénicas redireccionadas |
| ES2562416T3 (es) | 2010-05-06 | 2016-03-04 | Novartis Ag | Régimen de dosificación de derivados de sulfuro de diarilo |
-
2014
- 2014-02-18 CN CN201480009413.4A patent/CN105007981B/zh active Active
- 2014-02-18 RS RS20210626A patent/RS61933B1/sr unknown
- 2014-02-18 US US14/768,744 patent/US20160000811A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-18 EP EP14708330.7A patent/EP2958624B1/en active Active
- 2014-02-18 WO PCT/IB2014/059067 patent/WO2014128611A1/en active Application Filing
- 2014-02-18 LT LTEP14708330.7T patent/LT2958624T/lt unknown
- 2014-02-18 CA CA2898565A patent/CA2898565C/en active Active
- 2014-02-18 HU HUE14708330A patent/HUE054330T2/hu unknown
- 2014-02-18 ES ES14708330T patent/ES2873181T3/es active Active
- 2014-02-18 BR BR112015019197A patent/BR112015019197A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-18 MX MX2015010833A patent/MX369631B/es active IP Right Grant
- 2014-02-18 KR KR1020157022190A patent/KR102165514B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-18 DK DK14708330.7T patent/DK2958624T3/da active
- 2014-02-18 EA EA201591522A patent/EA030783B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 AU AU2014220377A patent/AU2014220377B2/en active Active
- 2014-02-18 PT PT147083307T patent/PT2958624T/pt unknown
- 2014-02-18 SI SI201431824T patent/SI2958624T1/sl unknown
- 2014-02-18 JP JP2015558580A patent/JP6441822B2/ja active Active
- 2014-02-18 PL PL14708330T patent/PL2958624T3/pl unknown
- 2014-02-19 TW TW103105523A patent/TWI648050B/zh active
-
2018
- 2018-01-29 US US15/882,392 patent/US11224604B2/en active Active
- 2018-11-22 JP JP2018219258A patent/JP6633170B2/ja active Active
-
2021
- 2021-06-01 CY CY20211100473T patent/CY1124191T1/el unknown
- 2021-06-04 HR HRP20210891TT patent/HRP20210891T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998020932A2 (en) * | 1996-11-15 | 1998-05-22 | Baxter International Inc. | Conditioning for allogeneic stem cell transplantation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FUJISHIRO J; KUDOU S; IWAI S; TAKAHASHI M; HAKAMATA Y; KINOSHITA M; IWANAMI S; IZAWA S; YASUE T; HASHIZUME K; MURAKAMI T; KOBAYASH: "Use of sphingosine-1-phosphate 1 receptor agonist, KRP-203, in combination with a subtherapeutic dose of cyclosporine a for rat renal transplantation", TRANSPLANTATION, WILLIAMS AND WILKINS, GB, vol. 82, no. 6, 1 September 2006 (2006-09-01), GB, pages 804 - 812, XP008107874, ISSN: 0041-1337 * |
| H. SHIMIZU ET AL.: "KRP-203, a novel synthetic immunosuppressant, prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts.", CIRCULATION, AMERICAN HEART ASSOCIATION, vol. 111, no. 2, 10 January 2005 (2005-01-10), pages 222 - 229, XP002596008, ISSN: 0009-7322, DOI: 10.1161/01.cir.0000152101.41037.ab * |
| P. A. TAYLOR, M. J. EHRHARDT, C. J. LEES, J. TOLAR, B. J. WEIGEL, A. PANOSKALTSIS-MORTARI, J. S. SERODY, V. BRINKMANN, B. R. BLAZA: "Insights into the mechanism of FTY720 and compatibility with regulatory T cells for the inhibition of graft-versus-host disease (GVHD)", BLOOD, vol. 110, no. 9, 1 November 2007 (2007-11-01), pages 3480 - 3488, XP055117725, ISSN: 00064971, DOI: 10.1182/blood-2007-05-087940 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6633170B2 (ja) | 移植患者における移植片対宿主病の治療 | |
| US10463668B2 (en) | Methods of treating and preventing graft versus host disease | |
| RU2733950C1 (ru) | Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JP6756609B2 (ja) | ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ | |
| CN107530309A (zh) | 共晶组合物及其药物用途 | |
| BR112021006578A2 (pt) | inibidor de aurora a quinase para uso no tratamento de neuroblastoma | |
| CN113811302A (zh) | 激酶抑制剂的用途 | |
| CN111529526B (zh) | 一种化合物在制备治疗急性胰腺炎的药物中的用途 | |
| WO2021023291A1 (zh) | 原黄素在肺癌治疗中的应用 | |
| KR20230136603A (ko) | S1p 수용체 조정제를 사용한 치료 방법 | |
| CN115038447A (zh) | 用于治疗癌症的组合疗法 | |
| CN111195250A (zh) | 西达本胺联合dice的应用及联合药物 | |
| CN112535686B (zh) | 激酶抑制剂的新用途 | |
| US20210212966A1 (en) | Prodrug for therapeutic applications | |
| CN105663116B (zh) | 一种用于治疗神经母细胞瘤的药物组合物 | |
| JP2022510258A (ja) | デビミスタットを使用して急性骨髄性白血病を治療するための治療方法および組成物 | |
| TW202122085A (zh) | 治療血管畸形之方法 | |
| TW202120092A (zh) | 化合物用於預防或治療移植物抗宿主病的用途 | |
| US20190307761A1 (en) | Agent for suppressing post-surgical cancer recurrence and/or metastasis | |
| Rosner et al. | Sequence for developing optimal combination chemotherapy of metastatic breast cancer | |
| CN117338786A (zh) | 一种治疗急性t淋巴细胞白血病及合并中枢神经系统白血病的联合用药物及其应用 | |
| CN103193853A (zh) | 用于治疗银屑病的化合物、组合物及其制备方法 | |
| WO2016123733A1 (zh) | 绿原酸在制备治疗卵黄囊瘤的药物中的用途 | |
| JPH0761931A (ja) | 癌転移抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |