CN111195250A - 西达本胺联合dice的应用及联合药物 - Google Patents

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鲁先平
朱军
宋玉琴
付鑫
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Beijing Cancer Hospital
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Abstract

本发明涉及药物技术领域，公开了西达本胺联合DICE的应用及联合药物。本发明提出了对B细胞淋巴瘤具备协同治疗作用的西达本胺联合DICE的治疗方案应用，并通过临床试验验证了西达本胺联合DICE方案治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤相比于DICE方案效果更优，所述应用能够更高效的治疗B细胞淋巴瘤患者。

Description

西达本胺联合DICE的应用及联合药物
本申请要求于2018年11月20日提交中国专利局、申请号为201811385468.1、发明名称为“西达本胺联合DICE的应用及联合药物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及西达本胺联合DICE的应用及联合药物。
背景技术
B细胞淋巴瘤主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘带B细胞淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等。现有利妥昔单抗(R)联合环磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADR)、长春新碱(VCR)、强的松(Pred)的R-CHOP方案作为目前弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的标准一线治疗方案，仍有1/3的患者治疗无效或复发。
对于复发及难治患者，化疗仍是挽救治疗的主要手段。二线治疗常用的方案包括与一线方案无交叉耐药，同时对造血影响较小，不影响后续干细胞采集的方案例如DICE，ICE及GemOx方案等进行挽救治疗。患者通过挽救方案诱导疾病再次缓解后，进行自体干细胞支持下的大剂量化疗(自体造血干细胞移植)。文献报道，复发或难治性的B细胞淋巴瘤患者接受DICE方案再诱导的整体总有效率约为50-60％，有相当部分患者无法得到疾病改善，因此在目前常规一线治疗后复发或难治性的B细胞淋巴瘤患者，需要探寻更高疗效的解救方案。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供西达本胺联合DICE在制备用于治疗B细胞淋巴瘤的药物和/或治疗B细胞淋巴瘤中的应用。其中，DICE指本领域中DICE联合用药方案，即地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷的联合药物方案；
本发明所述应用在用于复发的或难治的B细胞淋巴瘤时具备突出的治疗效果，在本发明具体实施方式中既往经过至少一次全身治疗(包括化疗等)无缓解或缓解后复发的患者属于复发的或难治的B细胞淋巴瘤患者。
西达本胺(Chidamide，爱谱沙)是我国自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，为1.1类新药。西达本胺的首个适应症——单药治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，于2014年12月23日获国家食品药品监督管理总局(CFDA)上市批准，是全球首个该适应症获批上市的口服亚型选择性HDAC抑制剂。西达本胺主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。其通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。
西达本胺I期临床试验结果显示，西达本胺单药治疗T细胞型非霍奇金恶性淋巴瘤的有效缓解率达80％，但是入组的3例B细胞型非霍奇金淋巴瘤病人，其中1例经西达本胺治疗后疾病进展，另外2例疾病稳定但都未显示出疗效，上述结果说明西达本胺单药并不具备对于B细胞淋巴瘤的治疗有效性。
然而，本发明出乎意料地发现西达本胺联合DICE在治疗B细胞淋巴瘤中具有协同作用，采用本发明联合用药策略后总体ORR为58％，CR率21％；对于一线治疗后复发或难治性的B细胞淋巴瘤患者，本发明联合治疗方案作为二线治疗时，ORR为73％，CR率27％。相比于一线治疗后复发或难治性的B细胞淋巴瘤患者接受DICE方案再诱导的整体总有效率约为50-60％的效果，本发明试验结果显示：西达本胺联合DICE方案治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤相比于DICE方案效果更优。
基于此技术效果，本发明根据所提出的应用，具体提供了一种联合药物，其包含用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷。
同时，本发明也提供了一种制备B细胞淋巴瘤的制剂，其以上述联合药物作为主要活性药物，添加其他互不影响的活性成分和/或药用辅料。所述其他互不影响的活性成分可以是治疗B细胞淋巴瘤的活性成分，也可以是治疗其他疾病的活性成分或两者的组合。
此外，本发明还提供一种治疗B细胞淋巴瘤的方法，同时、分别或依次给予具有有效剂量的西达本胺、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷。
由以上技术方案可知，本发明提出了对B细胞淋巴瘤具备协同治疗作用的西达本胺联合DICE的治疗方案应用，并通过临床试验验证了西达本胺联合DICE方案治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤相比于DICE方案效果更优，所述应用能够更高效的治疗B细胞淋巴瘤患者。
具体实施方式
本发明公开了西达本胺联合DICE的应用及联合药物，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的西达本胺联合DICE的应用及联合药物做进一步说明。
实施例1：西达本胺联合DICE方案治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的II期临床试验
试验药物：西达本胺片：类白色片，5mg/片。由深圳微芯生物科技有限责任公司生产。DICE联合化疗药物：地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷。
病例数：本临床试验共计划入组46例患者。
入选标准：患者须满足下列全部标准才能入组。
1、组织病理学确诊的B细胞淋巴瘤患者，包括以下亚型：
(1)弥漫大B细胞淋巴瘤
(2)滤泡性淋巴瘤
(3)套细胞淋巴瘤
(4)边缘带B细胞淋巴瘤
(5)惰性B细胞淋巴瘤大细胞转化
(6)研究者认为适合参加本研究的其它B细胞淋巴瘤
2、既往经过至少一次全身治疗(包括化疗等)无缓解或缓解后复发的患者；
3、具有至少一处可评估病灶；
4、18～65岁，性别不限；ECOG体力评分0-1分；
5、非骨髓侵犯患者，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；
6、预期生存时间≥3个月；
7、入组前4周内未接受过放疗、化疗、靶向治疗或造血干细胞移植等治疗；
8、试验筛选前签署书面知情同意书。
治疗方案：试验的治疗阶段包括联合治疗期和单药维持期。
1、联合治疗期
-西达本胺片
用法用量：口服，每次服药20mg(4片)，每周服药2次，即d1,4,8,11,15,18，早餐后30分钟服用。
-DICE化疗方案
地塞米松10mg，d1-4，静脉注射；
异环磷酰胺(IFO)1g/m2，d1-4，静脉注射4小时(美司钠0.4g，用异环磷酰胺时0，4，8，12小时，d1-4，静脉注射)；
顺铂25mg/m2，d1-4，静脉注射；
依托泊苷(VP-16)60mg/m2，d1-4，静脉注射。
以上联合方案每3周为1个治疗周期，最多进行6个治疗周期。每2个治疗周期进行一次疗效评价。首次评价：疾病稳定(SD)及进展(PD)的受试者退出试验；完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的受试者，如果进行自体造血干细胞移植，则再接受2个治疗周期后进行移植，移植后的受试者将不再进行西达本胺治疗。如果不进行自体造血干细胞移植，则再接受最多4个治疗周期。
2、单药维持期
联合治疗期后获得CR和PR的受试者，如果不进行自体造血干细胞移植，则进入单药维持期。受试者只口服西达本胺片，每次服药20mg，每周口服2次。维持治疗至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。
整个研究期间，所有受试者均持续治疗直至出现以下任一情况：疾病进展、死亡、不可耐受的不良反应、退出治疗、撤回知情同意或失访。
研究步骤：
本研究包括筛选期、联合治疗期、单药维持期和治疗结束后随访期。
1、筛选期
在获得知情同意后，通过病史、体检、实验室检查、肿瘤评估筛选合格患者参加试验。
2.联合治疗期
患者按照方案规定接受西达本胺联合DICE方案，并按规定时间进行安全性与疗效评价。
(1)安全性评价
①每3周进行一次体格检查，记录生命体征及ECOG评分(如需要，可增加检查次数至每周进行一次)
②每周进行一次血常规检查
③每3周进行一次血生化检查(如需要，可增加检查次数至每周进行一次血生化检查)，包括：
肝功能：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)
肾功能：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)
空腹血糖
电解质：钾、钠、氯、钙、镁
乳酸脱氢酶(LDH)
④每3周进行一次其它安全性检查，包括：
尿常规
12导联心电图(同时计算QTc)
(2)疗效评价
疗效评价时间：每2个治疗周期(即每6周)进行一次疗效评价。首次评价(2个治疗周期后)：复查增强CT，疾病稳定(SD)及进展(PD)的受试者退出；获得完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的受试者，如果进行自体造血干细胞移植，则再接受2个治疗周期后进行移植。移植后的受试者将不再进行西达本胺治疗。如果不进行自体造血干细胞移植，则再接受最多4个治疗周期后进入单药维持期。第二次评价(4个治疗周期后)：复查增强CT/PET-CT及全部阳性检查，残留肿大病灶或FDG摄取高代谢部位重复活检确认残留病灶。
疗效评价手段：采用与基线相同的影像学手段(颈胸/腹盆部增强CT、PET/CT，核磁共振、X胸片、腹部超声波检查等)和体检方法，进行淋巴结及器官病灶的评估。
疗效评价标准：参照国际工作组的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准(IWC)分别进行评定。
3.单药维持期
联合治疗期获得CR及PR的受试者，如果不进行自体造血干细胞移植，则进入单药维持期。受试者只口服西达本胺片，每次服药20mg，每周口服2次。
(1)安全性评价
①每8周进行一次体格检查，记录生命体征及ECOG评分
②每2周进行一次血常规检查
③每8周进行一次血生化检查，包括：
肝功能：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)
肾功能：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)
空腹血糖
电解质：钾、钠、氯、钙、镁
乳酸脱氢酶(LDH)
④每8周进行一次其它安全性检查，包括：
尿常规
12导联心电图(同时计算QTc)
(2)疗效评价
疗效评价时间：每8周进行一次疗效评价。
疗效评价手段：采用与基线相同的影像学手段(颈胸/腹盆部增强CT、PET/CT，核磁共振、X胸片、腹部超声波检查等)和体检方法，进行淋巴结及器官病灶的评估。
疗效评价标准：参照国际工作组的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准(IWC)分别进行评定。
4.治疗结束后随访期
对全部受试者进行治疗结束后随访，随访时间自治疗结束后开始，共持续2年，至受试者肿瘤进展和死亡。可以是电话随访。
治疗结束后第1年，每3个月进行一次随访。治疗结束后第2年，每6个月进行一次随访。
临床试验结果：预试验获得43例可评价患者，总体ORR为58％，CR率21％。作为二线治疗时ORR为73％，CR率27％。
相比于复发或难治性的B细胞淋巴瘤患者接受DICE方案再诱导的整体总有效率约为50-60％，本临床试验结果显示：西达本胺联合DICE方案治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤相比于DICE方案效果更优。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.西达本胺联合DICE在制备用于治疗B细胞淋巴瘤的药物和/或治疗B细胞淋巴瘤中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述B细胞淋巴瘤为复发的或难治的B细胞淋巴瘤。
3.一种联合药物，其特征在于，包含用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷。
4.一种治疗B细胞淋巴瘤的制剂，其特征在于，以权利要求3所述联合药物为主要活性成分，添加其他互不影响的活性成分和/或制剂辅料。
5.一种治疗B细胞淋巴瘤的方法，其特征在于，同时、分别或依次给予具有有效剂量的西达本胺、地塞米松、异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112274509A (zh) * 2020-12-02 2021-01-29 四川大学华西医院 西达本胺联合bcl2抑制剂在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SONG YQ等: "A Preliminary Efficacy Study Of Chidamide In Combination With Dice Regimen On Relapsed Or Refractory B Cell Lymphomas", 《HEMATOLOGICAL ONCOLOGY》, vol. 35, pages 2 - 6 *
沈志祥等: "西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2016版)解读", 《中国肿瘤临床》, no. 13 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112274509A (zh) * 2020-12-02 2021-01-29 四川大学华西医院 西达本胺联合bcl2抑制剂在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用
CN112274509B (zh) * 2020-12-02 2022-04-26 四川大学华西医院 西达本胺联合bcl2抑制剂在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用

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