TWI781356B - 西達本胺的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及藥物技術領域,公開了西達本胺的應用。本發明提出了對B細胞淋巴瘤具備治療作用的給予西達本胺的治療方案應用,並通過臨床試驗驗證了西達本胺單藥治療彌漫大B細胞淋巴瘤和伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤具備更加突出的效果,所述應用能夠更高效的治療B細胞淋巴瘤患者。
Description
本發明涉及藥物技術領域,具體涉及西達本胺的應用。
B細胞淋巴瘤主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL,diffuse large B-cell lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(FL,Follicular Lymphoma)、邊緣帶B細胞淋巴瘤(MZL,marginal zone B cell lymphoma)、套細胞淋巴瘤(MCL,mantle cell lymphpma)等。現有利妥昔單抗(R,Rituxan)聯合環磷醯胺(CTX,Cyclophosphamide)、阿黴素(ADR,Adriamycin)、長春新鹼(VCR,Vincristine)、強的松(Pred,Prednisone)的R-CHOP方案作為目前彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的標準一線治療方案,其並取得良好的遠期生存。在現有常規免疫化療下,仍有1/3的患者治療無效或復發,療效仍有提高的空間,例如改變常規化療的組合或增加靶向藥物等。高危老年DLBCL患者對於R-CHOP療效差,CR(完全緩解,complete response)率僅70%左右,長期生存差,療效亟待提高。
同時,對於復發及難治患者,化療仍是挽救治療的主要手段。二線治療常用的方案包括與一線方案無交叉耐藥,同時對造血影響較小,不影響後續幹細胞採集的方案例如DICE,ICE及GemOx方案等進行挽救治療,但仍有相當部分患者無法得到疾病改善。文獻報導,復發或難治性的B細胞淋巴瘤患者接受DICE方案再誘導的整體總有效率約為50-60%,有相當部分患者無法得到疾病改善,因此在目前復發或難治性的B細胞淋巴瘤患者,需要探尋更高療效的解救方案。
有鑑於此,本發明的目的在於提供西達本胺在製備用於
治療B細胞淋巴瘤的藥物和/或治療B細胞淋巴瘤中的應用。在本發明具體實施方式中,以濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT,mucosal-associated lymphoid tissue)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL,Lymphoplasmacytic lymphoma)、小淋巴細胞B細胞淋巴瘤(SLL,Small lymphocytic lymphoma),彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等多種復發或難治性B細胞淋巴瘤為具體治療疾病進行臨床試驗。
西達本胺(Chidamide,愛譜沙)是我國自主研發的亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶(HDAC,histone deacetylase)抑制劑,為1.1類新藥。西達本胺的首個適應症--單藥治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL,Peripheral T-cell lymphoma),於2014年12月23日獲國家食品藥品監督管理總局(CFDA)上市批准,是全球首個該適應症獲批上市的口服亞型選擇性HDAC抑制劑。西達本胺主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型,具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。其通過抑制相關HDAC亞型以增加染色質組蛋白的乙醯化水準來引發染色質重塑,並由此產生針對多條信號傳遞通路基因表達的改變(即表觀遺傳改變),進而抑制腫瘤細胞週期、誘導腫瘤細胞凋亡,同時對機體細胞免疫具有整體調節活性,誘導和增強自然殺傷細胞(NK,Natural Killer cell)和抗原特異性細胞毒T細胞(CTL,cytotoxic T cell)介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺還通過表觀遺傳調控機制,具有誘導腫瘤幹細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化(EMT,epithelial-mesenchymal transition)等功能,進而在恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發等方面發揮潛在作用。
西達本胺I期臨床試驗結果顯示,西達本胺單藥治療T細胞型非霍奇金惡性淋巴瘤的有效緩解率達80%,但是入組的3例B細胞型非霍奇金淋巴瘤病人,其中1例經西達本胺治療後疾病進展,另外2例疾病穩定但都未顯示出療效,上述結果說明西達本胺單藥並不具備對於B細胞淋巴瘤的治療有效性。
然而,本發明出乎意料地發現西達本胺單藥治療B細胞
淋巴瘤有效,尤其是復發或難治性淋巴瘤,尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤和伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤;因此,作為優選,所述B細胞淋巴瘤為伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤和/或彌漫大B細胞淋巴瘤。
同時,本發明也提供了一種製備B細胞淋巴瘤的製劑,其以西達本胺作為主要活性藥物,添加其他互不影響的活性成分和/或藥用輔料。所述其他互不影響的活性成分可以是治療B細胞淋巴瘤的活性成分,也可以是治療其他疾病的活性成分或兩者的組合。
此外,本發明還提供一種治療B細胞淋巴瘤的方法,給予具有有效劑量的西達本胺。
由以上技術方案可知,本發明提出了對B細胞淋巴瘤具備治療作用的給予西達本胺的治療方案應用,並通過臨床試驗驗證了西達本胺單藥治療彌漫大B細胞淋巴瘤和伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤具備更加突出的效果,所述應用能夠更高效的治療B細胞淋巴瘤患者。
本發明公開了西達本胺的應用,本領域技術人員可以借鑒本文內容,適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用已經通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用進行改動或適當變更與組合,來實現和應用本發明技術。
以下就本發明所提供的西達本胺的應用做進一步說明。
實施例1:西達本胺單藥治療復發或難治性B細胞淋巴瘤的II期臨床研究
試驗藥物:西達本胺片:類白色片,5mg/片。由深圳微芯生物科技有限責任公司生產。
給藥方案:每週給藥2次,每次30mg,兩次給藥間隔不應少於3天(如週一和週四、週二和週五、週三和週六等)。早餐30分鐘後服藥,每3周為一個治療週期。整個研究期間,所有受試者均持續接受研究治療至出現以下任一情況:疾病進展、出現不可耐受的不良反應、死亡、退出治療、撤回知情同意或失訪。
病例數:採用Simon最佳兩階段設計,共入組72例患者,病理亞型包括:濾泡性淋巴瘤(FL)1-3級、邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)、小淋巴細胞B細胞淋巴瘤(SLL),彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
入選標準:
1、根據WHO 2008診斷標準,組織病理確診為B細胞淋巴瘤,包括彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)I-III級、邊緣帶B細胞淋巴瘤(MALT)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)、小淋巴細胞B細胞淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、轉化型淋巴瘤(TL);
2、患者既往對含細胞毒性藥物方案敏感
(注:敏感定義:疾病緩解,療效評價為PR或CR(確認或未確認);緩解6個月後疾病復發);
3、DLBCL、FL3級、MALT、LPL、SLL亞型患者既往接受過至少2種化療方案;
FL1-2級患者既往接受過至少3種化療方案;
注:一線治療方案需包含蒽環類的聯合化療,如CHOP;自體幹細胞移植支持下大劑量化療算為一種治療方案;療法定義為新的治療組合或藥物,從CVP到CHOP的變化屬於新療法,再次使用同樣療法或藥物治療時不屬於新療法;
4、至少有一處可測量病灶,最長徑大於1.5cm,或短徑大於1.0cm;
5、年齡18-75歲;
6、ECOG評分為0-2;
8、主要器官功能在治療前7天內,符合下列標準:
(1)血常規檢查標準(14天內未輸血狀態下):
(2)生化檢查需符合以下標準:
丙氨酸氨基轉移酶(ALT,alanine amiotransferase)和天門冬氨酸氨基轉移酶AST(Aspartate amiotransferase)2.5×ULN,如伴肝轉移,則ALT和AST5×ULN
10、育齡期男性和女性在整個研究期間及研究治療結束後4周內同意採取可靠的避孕手段;
11、患者自願參加本次研究,簽署知情同意書。
治療方案:
患者按照前述給藥方案口服西達本胺,並按規定時間進行安全性與療效評價。
1、安全性評價
(1)每週進行一次血常規檢查
(2)每3周進行一次體格檢查,記錄生命體徵及ECOG評分
(3)每3周進行一次血生化檢查,包括:
肝功能:穀丙轉氨酶(ALT)、穀草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL,Direct bilirubin)、穀氨醯轉肽酶(GGT,γ-glutamyltransferase)、白蛋白(ALB,albumin)
腎功能:尿素氮(BUN,Blood urea nitrogen)、肌酐(Cr,Creatinine)
空腹血糖
電解質:鉀、鈉、氯、鈣、鎂
乳酸脫氫酶(LDH,Lactate Dehydrogenase)
每6周進行一次其它安全性檢查,包括:
尿常規
12導聯心電圖(同時計算QTc)
2、療效評價
療效評價時間:每6周進行一次療效評價。
療效評價手段:採用與基線相同的影像學手段(頸胸/腹盆部增強CT、PET/CT,核磁共振、X胸片、腹部超聲波檢查等)和體檢方法,進行淋巴結及器官病灶的評估。
療效評價標準:參照國際工作組的非霍奇金淋巴瘤療效評價標準(IWC)分別進行評定。
治療結束後隨訪期
對全部受試者進行治療結束後隨訪,隨訪時間自治療結束後開始,持續至最後一例受試者完成研究治療後2年。
治療結束後第1年,每3個月進行一次隨訪。治療結束後第2年,每6個月進行一次隨訪。
臨床試驗結果:已入組10例,已評價患者8例,ORR(客觀緩解率,objective response rate)為37.5%,獲益率62.5%。
結果顯示西達本胺單藥治療B細胞淋巴瘤有效。
實施例2:西達本胺片治療伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)的多中心、單臂、開放臨床試驗
試驗藥物:西達本胺片:類白色片,5mg/片。由深圳微芯生物科技有限責任公司生產。
給藥方案:每週給藥2次,每次30mg,兩次給藥間隔不應少於3天(如週一和週四、週二和週五、週三和週六等)。早餐30分鐘後服藥,每3周為一個治療週期。整個研究期間,所有受試者均持續接受研究治療至出現以下任一情況:疾病進展、出現不可耐受的不良反應、死亡、退出治療、撤回知情同意或失訪。
病例數:本臨床試驗共計畫入組33例患者,其中第一階段入組10例。
入選標準:
1、根據WHO 2008診斷標準,組織病理確診為濾泡性淋巴瘤(FL)1級,2級和3a級;
2、既往至少接受過一次系統性治療(包括含利妥昔單抗方案、造血幹細胞移植等)無緩解或緩解後復發的患者;
3、至少具有下列條件之一:受累淋巴結區3個,每個直徑3cm;任何淋巴結或結外腫瘤7cm;存在B症狀;脾大;胸腔積液或腹水;血細胞減少(白細胞<1.0×109/L,血小板<100×109/L);白血病;
4、經二代測序檢測證實具有CREBBP和/或EP300特定基因突變;
5、具有至少一處可評估病灶;
6、年齡為18-75歲之間,男、女不限;
7、ECOG體力評分0-1分;
10、入組前4周內未接受過放療、化療、靶向治療或造血幹細胞移植等治療;
11、自願簽署書面知情同意書。
研究步驟:
本試驗包括篩選期、治療期和隨訪期。
1、篩選期
在獲得知情同意後,通過病史採集、體檢、實驗室檢查、腫瘤評估進行患者篩選,篩選期採集第一次基因檢測樣本及檢測(基線樣本);
伴有CREBBP和/或EP300突變的患者經過篩選合格後進入試驗。
2、治療期
患者按照方案口服西達本胺,並按規定時間進行下列安全性、療效隨訪:
(1)安全性隨訪
①每週進行一次血常規檢查;
②每6周進行一次體格檢查,記錄生命體徵及ECOG評分;
③每6周進行一次血生化檢查,包括:
肝功能:穀丙轉氨酶(ALT)、穀草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、穀氨醯轉肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)
腎功能:尿素氮(BUN)、肌酐(CR)
空腹血糖;
電解質:鉀、鈉、氯、鈣、鎂
乳酸脫氫酶(LDH)
④每6周進行一次其它安全性檢查,包括:
尿常規
12導聯心電圖(同時計算QTc)
(2)療效隨訪
隨訪間隔:每6周進行一次療效評估;治療結束時進行一次療效隨訪。
療效評價手段:通過影像學(CT或PET/CT)、臨床體檢、骨髓穿刺和活檢等方式,進行淋巴結及器官病灶、皮膚病灶等評估。患者在所有隨訪點採用的影像學手段必須相同。
療效評價標準:進行CT掃描者,按照1999年國際工作組的非霍奇金淋巴瘤療效評價標準(IWG)進行評定;進行PET/CT掃描者,按照2007年國際協調計畫修正後的指南標準(附錄1)。
基因檢測樣本採集:如治療期間療效評價為疾病進展(PD),則進行第二次基因檢測樣本採集及檢測(PD樣本)。收集患者PD時採集的殘留腫大病灶或FDG攝取高代謝部位重復活檢標本。
2、隨訪期
對全部受試者進行治療結束後隨訪,隨訪時間自治療結束後開始,共持續2年,至受試者腫瘤進展或死亡。可以是電話隨訪。
治療結束後第1年,每3個月進行一次隨訪。治療結束後第2年,每6個月進行一次隨訪。
療效指標:
(1)主要療效指標
客觀緩解率(ORR),包括完全緩解(CR)、未確認的完全緩解(Cru,uncomfirmed complete remission)以及部分緩解(PR,partial response)例數及比例
(2)次要療效指標
疾病控制率(DCR,Disease Control Rate),包括完全緩解(CR)、未確認的完全緩解(CRu)、部分緩解(PR)以及穩定(SD,stable disease)例數及比例;
無進展生存期(PFS,progression-free survival);
總生存期(OS,Overall Survival);
療效與特定突變的相關性分析;
臨床實驗結果:預試驗觀察伴表觀突變B-NHL患者共11例,ORR為72.7%,CR率36.3%。
結果顯示西達本胺治療伴有特定表觀遺傳調控基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)的效果更好。
以上所述僅是本發明的優選實施方式,應當指出,對於本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
Claims (2)
- 一種西達本胺在製備用於治療復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的藥物中的應用,其中所述復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的患者既往接受過至少2種化療方案。
- 一種西達本胺在製備用於治療B細胞淋巴瘤的藥物中的應用,其特徵在於,所述B細胞淋巴瘤為伴有CREBBP和/或EP300特定基因突變的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。
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Legal Events
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GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |