JP2022509100A - シダミドの適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬の技術分野に関し、シダミドの適用を開示する。本発明は、Ｂ細胞リンパ腫の治療においてシダミドを使用するための治療スケジュールの適用を提供し、特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び再発性又は難治性濾胞性リンパ腫に対するシダミド単剤療法の顕著な効果を臨床試験によって検証する。本出願は、Ｂ細胞リンパ腫患者をより効果的に治療することができる。
Description
本出願は、２０１８年１１月２０日に中国特許庁に提出された、出願番号２０１８１１３８５４４０．８及び発明の名称「シダミドの使用」を有する中国特許出願の優先権を主張し、その内容全体が参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、医薬の技術分野、特にシダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）の使用に関する。
Ｂ細胞リンパ腫には、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などが含まれる。現在、シクロホスファミド（ＣＴＸ）、アドリアマイシン（ＡＤＲ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）及びプレドニゾン（Ｐｒｅｄ）と組み合わせたリツキシマブ（Ｒ）のＲ－ＣＨＯＰレジメンは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の標準的な第一選択治療レジメンとして使用され、良好な長期生存を達成している。現在の従来の免疫化学療法の下では、患者の１／３は依然として治療にも再発にも応答せず、従来の化学療法の組み合わせの変更又は標的薬の追加などの有効性の改善の余地がある。高リスクの高齢ＤＬＢＣＬ患者は、Ｒ－ＣＨＯＰに対する有効性が低く、ＣＲ率が約７０％に過ぎず、長期生存率が低く、有効性を早急に改善する必要がある。
同時に、再発性及び難治性患者の場合、化学療法が依然として救済療法の主要な手段である。第二選択治療に一般的に使用されるレジメンには、第一選択レジメンとの交差耐性がなく、造血への影響が少なく、Ｄｉｃｅ、ＩＣＥ及びＧＥＭＯＸレジメンなど、救済療法のための幹細胞のその後の採取に影響を及ぼさないレジメンが含まれるが、依然として疾患治療に改善がない患者がかなりの数存在する。文献報告によれば、再導入のためにＤＩＣＥレジメンを受けた再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫の患者について、全体的な効率は約５０％～６０％であり、疾患治療の改善を得ることができない患者がかなりの数存在したため、より効率的な救済レジメンの探求が現在、再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫の患者に必要とされている。
これを考慮して、本発明の目的は、Ｂ細胞リンパ腫を治療するための医薬品の製造及び／又はＢ細胞リンパ腫の治療におけるシダミドの使用を提供することである。本発明を実施するための具体的な実施形態では、治療すべき具体的な疾患として、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、小リンパ球性Ｂ細胞リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの複数の再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫について臨床試験を行った。
シダミド（Ｅｐｉｄａｚａ）は、中国で独自に研究開発されたサブタイプ選択的ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤であり、クラス１．１の新薬である。その第１の適応症である再発性又は難治性末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）に対する単剤療法のためのシダミドの使用は、２０１４年１２月２３日に国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）によって承認され、したがって、シダミドは、市販のために承認されたこの適応症に対する世界で最初の経口サブタイプ選択的ＨＤＡＣ阻害剤である。シダミドは、主にＨＤＡＣのクラスＩのサブタイプ１、２及び３ならびにクラスＩＩｂのサブタイプ１０を標的とし、腫瘍の異常なエピジェネティック機能に対する調節効果を有する。シダミドは、関連するＨＤＡＣサブタイプを阻害して、クロマチンヒストンのアセチル化レベルを増加させることによってクロマチンリモデリングを誘導し、したがって、複数のシグナル伝達経路の遺伝子発現の変化（すなわち、エピジェネティックな変化）をもたらし、それによって腫瘍細胞周期を阻害し、腫瘍細胞アポトーシスを誘導し、身体の細胞性免疫に対する全体的な調節活性を有し、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）及び抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）によって媒介される腫瘍死滅効果を誘導及び増強する。シダミドはまた、エピジェネティック調節機構を介して腫瘍幹細胞分化を誘導し、腫瘍細胞の上皮間葉表現型転換（ＥＭＴ）を逆転させるなどの機能を有し、それにより、薬物に対する薬物耐性腫瘍細胞の感受性を回復させ、腫瘍転移及び再発を阻害することなどにおいて潜在的な役割を果たす。
シダミドの第Ｉ相臨床試験の結果は、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫の単剤療法におけるシダミドの有効な寛解率が８０％であったことを示したが、登録されたＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者の３例について、１例はシダミドによる治療後に疾患の進行を示し、他の２例は治療効果のない安定した疾患を示したので、上記の結果は、シダミド単独がＢ細胞リンパ腫の治療において有効性を示さなかったことを示した。
しかしながら、本発明では、シダミド単剤療法が、Ｂ細胞リンパ腫、特に再発性又は難治性リンパ腫、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴う再発性又は難治性濾胞性リンパ腫の治療に有効であることが予想外に見出された。したがって、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫は、特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴う再発性又は難治性濾胞性リンパ腫及び／又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
同時に、本発明は、シダミドを主な有効成分として使用し、互いに影響を及ぼさない他の有効成分及び／又は調製補助材料を添加した、Ｂ細胞リンパ腫を治療するための調製物も提供する。互いに影響を及ぼさない他の有効成分は、Ｂ細胞リンパ腫を治療するための有効成分であってもよく、又は他の疾患を治療するための有効成分であってもよく、又はこれら２つの組み合わせであってもよい。
さらに、本発明はまた、有効量のシダミドを投与することを含む、Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法を提供する。
上記の技術的解決策から、本発明が、Ｂ細胞リンパ腫に対して治療効果のあるシダミドを投与する治療レジメンの使用を提案し、シダミドの単剤療法が、特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び再発性又は難治性濾胞性リンパ腫の治療においてより顕著な効果を有し、その使用がＢ細胞リンパ腫患者をより効率的に治療することができることを臨床試験で検証することがわかる。
本発明は、シダミドの使用を開示しており、当業者は、本明細書の内容から学ぶことができ、それを達成するためにプロセスパラメータを適切に改善することができる。全ての同様の置換及び修正は当業者には明らかであり、それらは全て本発明に含まれると見なされることを特に指摘すべきである。本発明の使用は好ましい例を通して説明されており、当業者は、本発明の技術を実施及び適用するために、本発明の内容、趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の使用に対して変更又は適切な改変及び組み合わせを明らかに行うことができる。
以下は、本発明によって提供されるシダミドの使用のさらなる説明である。
例１：再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫の治療におけるシダミド単剤療法の第ＩＩ相臨床試験
試験薬物：シダミド錠剤：オフホワイト錠、５ｍｇ／錠。シェンチェンチップスクリーンバイオサイエンス社製。
試験薬物：シダミド錠剤：オフホワイト錠、５ｍｇ／錠。シェンチェンチップスクリーンバイオサイエンス社製。
投薬レジメン：１週間に２回、毎回３０ｍｇ、２回の投与の間隔は３日未満であってはならない（例えば、月曜日と木曜日、火曜日と金曜日、水曜日と土曜日などである）。投与は朝食の３０分後に行い、３週間ごとの治療サイクルとした。試験全体を通して、全ての被験体は、以下の状態、すなわち疾患の進行、忍容できない有害反応、死亡、治療からの離脱、インフォームドコンセントからの離脱又は追跡不能例のいずれか１つが出現するまで、試験中の治療を間断なく受けるべきである。
症例数：サイモンの最適な２段階デザインを採用し、７２人の患者を登録し、病理学的サブタイプには、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレード１、グレード２又はグレード３、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、小リンパ球性Ｂ細胞リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が含まれた。
登録基準：
１．ＷＨＯ ２００８の診断基準によって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレードＩ、グレードＩＩ又はグレードＩＩＩ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、小リンパ球性Ｂ細胞リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）を含むＢ細胞リンパ腫と組織病理学的に診断された患者、
２．細胞毒性薬レジメンに以前に感受性であった患者
（注：「感受性あり」の定義：疾患寛解、ＰＲ又はＣＲとして評価される有効性（確認済み又は未確認）；寛解後６ヶ月で再発した疾患）、
３．少なくとも２つの化学療法レジメンを以前に受けたことがあるＤＬＢＣＬ、ＦＬグレード３、ＭＡＬＴ、ＬＰＬ、ＳＬＬサブタイプの患者、
少なくとも３つの化学療法レジメンを以前に受けたことがあるＦＬグレード１又はグレード２の患者、
注：第一選択の治療レジメンは、ＣＨＯＰなどのアントラサイクリンの併用化学療法を含むべきである；自己幹細胞移植支援を伴う高用量化学療法は、１つの治療レジメンと見なされた；新規治療として定義された治療の組み合わせ又は薬物については、ＣＶＰからＣＨＯＰへの変更は新規治療と見なされたが、同じ治療又は薬物治療が再び使用された場合は新規治療と見なされなかった、
４．少なくとも１つの測定可能な病変があり、その最長直径は１．５ｃｍより大きくなければならず、又はその短直径は１．０ｃｍより大きくなければならない、
５．年齢：１８歳～７５歳、
６．ＥＣＯＧスコア：０～２、
７．予想生存期間：３ヶ月以上、
８．主な臓器機能は、処置前７日以内に以下の基準に従った。
（１）定期血液検査基準（１４日間無輸血状態）：
ヘモグロビン（ＨＢ）：８０ｇ／Ｌ以上、
絶対好中球数（ＡＮＣ）：１．５×１０９／Ｌ以上、
血小板（ＰＬＴ）：６０×１０９／Ｌ以上、
（２）生化学検査は、以下の基準を満たすべきである：
総ビリルビン（ＴＢＩＬ）：正常値の上限（ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｖａｌｕｅ：ＵＬＮ）の１．５倍以下、
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＳＴ：２．５×ＵＬＮ以下、肝転移を伴う場合、ＡＬＴ及びＡＳＴ：５×ＵＬＮ以下、
血清クレアチニン（ＣＲ）１．５×ＵＬＮ以下、又はクレアチニンクリアランス速度（ＣＣＲ）：６０ｍｌ／分以上、
９．心臓ドップラー超音波評価：左心室駆出率（ＬＶＥＦ）：正常値の下限（５０％）以上、
１０．試験中及び試験下の治療終了後４週間、信頼できる避妊手段を採用することに同意した妊娠可能年齢の男性及び女性、
１１．この試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名した患者。
１．ＷＨＯ ２００８の診断基準によって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレードＩ、グレードＩＩ又はグレードＩＩＩ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、小リンパ球性Ｂ細胞リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）を含むＢ細胞リンパ腫と組織病理学的に診断された患者、
２．細胞毒性薬レジメンに以前に感受性であった患者
（注：「感受性あり」の定義：疾患寛解、ＰＲ又はＣＲとして評価される有効性（確認済み又は未確認）；寛解後６ヶ月で再発した疾患）、
３．少なくとも２つの化学療法レジメンを以前に受けたことがあるＤＬＢＣＬ、ＦＬグレード３、ＭＡＬＴ、ＬＰＬ、ＳＬＬサブタイプの患者、
少なくとも３つの化学療法レジメンを以前に受けたことがあるＦＬグレード１又はグレード２の患者、
注：第一選択の治療レジメンは、ＣＨＯＰなどのアントラサイクリンの併用化学療法を含むべきである；自己幹細胞移植支援を伴う高用量化学療法は、１つの治療レジメンと見なされた；新規治療として定義された治療の組み合わせ又は薬物については、ＣＶＰからＣＨＯＰへの変更は新規治療と見なされたが、同じ治療又は薬物治療が再び使用された場合は新規治療と見なされなかった、
４．少なくとも１つの測定可能な病変があり、その最長直径は１．５ｃｍより大きくなければならず、又はその短直径は１．０ｃｍより大きくなければならない、
５．年齢：１８歳～７５歳、
６．ＥＣＯＧスコア：０～２、
７．予想生存期間：３ヶ月以上、
８．主な臓器機能は、処置前７日以内に以下の基準に従った。
（１）定期血液検査基準（１４日間無輸血状態）：
ヘモグロビン（ＨＢ）：８０ｇ／Ｌ以上、
絶対好中球数（ＡＮＣ）：１．５×１０９／Ｌ以上、
血小板（ＰＬＴ）：６０×１０９／Ｌ以上、
（２）生化学検査は、以下の基準を満たすべきである：
総ビリルビン（ＴＢＩＬ）：正常値の上限（ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｖａｌｕｅ：ＵＬＮ）の１．５倍以下、
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼＡＳＴ：２．５×ＵＬＮ以下、肝転移を伴う場合、ＡＬＴ及びＡＳＴ：５×ＵＬＮ以下、
血清クレアチニン（ＣＲ）１．５×ＵＬＮ以下、又はクレアチニンクリアランス速度（ＣＣＲ）：６０ｍｌ／分以上、
９．心臓ドップラー超音波評価：左心室駆出率（ＬＶＥＦ）：正常値の下限（５０％）以上、
１０．試験中及び試験下の治療終了後４週間、信頼できる避妊手段を採用することに同意した妊娠可能年齢の男性及び女性、
１１．この試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名した患者。
治療レジメン：
患者に上記投与レジメンに従ってシダミドを経口投与し、所定の時間に必要に応じて安全性及び有効性の評価を行った。
患者に上記投与レジメンに従ってシダミドを経口投与し、所定の時間に必要に応じて安全性及び有効性の評価を行った。
１．安全性評価
（１）定期血液検査を週に１回実施した。
（２）理学的検査を３週間に１回実施し、バイタルサイン及びＥＣＯＧスコアを記録した。
（３）以下を含む血液生化学検査を３週間に１回実施した。
肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、直接ビリルビン（ＤＢＩＬ）、グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）
腎機能：尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（Ｃｒ）
空腹時血中グルコース
電解質：カリウム、ナトリウム、塩素、カルシウム、マグネシウム
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
以下を含む他の安全性検査を６週間に１回実施した。
定期尿検査
１２リード心電図（同時にＱＴＣを計算する）
（１）定期血液検査を週に１回実施した。
（２）理学的検査を３週間に１回実施し、バイタルサイン及びＥＣＯＧスコアを記録した。
（３）以下を含む血液生化学検査を３週間に１回実施した。
肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、直接ビリルビン（ＤＢＩＬ）、グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）
腎機能：尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（Ｃｒ）
空腹時血中グルコース
電解質：カリウム、ナトリウム、塩素、カルシウム、マグネシウム
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
以下を含む他の安全性検査を６週間に１回実施した。
定期尿検査
１２リード心電図（同時にＱＴＣを計算する）
２．有効性評価
有効性評価時間：有効性評価を６週間に１回実施した。
有効性評価手段：リンパ節及び臓器病変の評価を、ベースライン（頸胸／腹部骨盤の強調ＣＴ、ＰＥＴ／ＣＴ、核磁気共鳴、Ｘ線胸部フィルム、腹部超音波検査など）及び理学的検査法と同じイメージング法によって行った。
有効性評価基準：非ホジキンリンパ腫の有効性評価のための国際作業グループ基準（ＩＷＣ）を参照することによって評価を実施した。
有効性評価時間：有効性評価を６週間に１回実施した。
有効性評価手段：リンパ節及び臓器病変の評価を、ベースライン（頸胸／腹部骨盤の強調ＣＴ、ＰＥＴ／ＣＴ、核磁気共鳴、Ｘ線胸部フィルム、腹部超音波検査など）及び理学的検査法と同じイメージング法によって行った。
有効性評価基準：非ホジキンリンパ腫の有効性評価のための国際作業グループ基準（ＩＷＣ）を参照することによって評価を実施した。
治療後の追跡調査期間
全ての被験者を治療後に追跡調査し、追跡調査期間は治療終了時に開始し、最後の症例の被験者の試験下の治療が完了した後２年間継続した。
全ての被験者を治療後に追跡調査し、追跡調査期間は治療終了時に開始し、最後の症例の被験者の試験下の治療が完了した後２年間継続した。
治療後１年目は、３ヶ月に１回追跡調査を実施した。治療後２年目は、６ヶ月に１回追跡調査を実施した。
臨床試験結果：１０例が登録され、８例が評価され、ＯＲＲは３７．５％であり、有用率は６２．５％であった。
結果は、シダミド単剤療法がＢ細胞リンパ腫の治療に有効であることを示した。
例２：特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴う再発性又は難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療におけるシダミド錠剤の多施設シングルアームオープン臨床試験
試験薬物：シダミド錠剤：オフホワイト錠、５ｍｇ／錠。シェンチェンチップスクリーンバイオサイエンス社製。
試験薬物：シダミド錠剤：オフホワイト錠、５ｍｇ／錠。シェンチェンチップスクリーンバイオサイエンス社製。
投薬レジメン：１週間に２回、毎回３０ｍｇ、２回の投与の間隔は３日未満であってはならない（例えば、月曜日と木曜日、火曜日と金曜日、水曜日と土曜日などである）。投与は朝食の３０分後に行い、３週間ごとの治療サイクルとした。試験全体を通して、全ての被験体は、以下の状態、すなわち疾患の進行、忍容できない有害反応、死亡、治療からの離脱、インフォームドコンセントからの離脱又は追跡不能例のいずれか１つが出現するまで、試験中の治療を間断なく受けるべきである。
症例数：第Ｉ相に登録された１０症例を含む３３人の患者がこの臨床試験に登録された。
登録基準：
１．ＷＨＯ ２００８の診断基準によって、病理組織学的に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレード１、グレード２又はグレード３ａと診断された患者、
２．少なくとも１回の全身治療（リツキシマブ含有レジメン、造血幹細胞移植を含む）を受けたが、寛解を示さなかったか、又は寛解後に再発した患者、
３．以下の状態の少なくとも１つを有する：浸潤リンパ節領域：３以上、各３ｃｍ以上の直径、任意のリンパ節又は節外腫瘍：７ｃｍ以上、Ｂ症状の出現、脾機能亢進症、胸水又は腹水、血球減少症（白血球１．０×１０９／Ｌ未満、血小板１００×１０９／Ｌ未満）、白血病、
４．第２世代シーケンシングによって確認されたＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００特異的遺伝子変異を有すること、
５．少なくとも１つの評価可能な病変を有すること、
６．年齢：１８歳～７５歳、男性又は女性、
７．ＥＣＯＧ物理スコア：０～１、
８．絶対好中球数：１．５×１０９／Ｌ以上、血小板：８０×１０９／Ｌ以上、ヘモグロビン：９０ｇ／Ｌ以上、
９．予想生存期間：３ヶ月以上；
１０．登録前の最初の４週間以内に放射線療法、化学療法、標的療法又は造血幹細胞移植などの治療を受けていない、
１１．書面形式によるインフォームドコンセントへの自発的署名。
１．ＷＨＯ ２００８の診断基準によって、病理組織学的に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレード１、グレード２又はグレード３ａと診断された患者、
２．少なくとも１回の全身治療（リツキシマブ含有レジメン、造血幹細胞移植を含む）を受けたが、寛解を示さなかったか、又は寛解後に再発した患者、
３．以下の状態の少なくとも１つを有する：浸潤リンパ節領域：３以上、各３ｃｍ以上の直径、任意のリンパ節又は節外腫瘍：７ｃｍ以上、Ｂ症状の出現、脾機能亢進症、胸水又は腹水、血球減少症（白血球１．０×１０９／Ｌ未満、血小板１００×１０９／Ｌ未満）、白血病、
４．第２世代シーケンシングによって確認されたＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ３００特異的遺伝子変異を有すること、
５．少なくとも１つの評価可能な病変を有すること、
６．年齢：１８歳～７５歳、男性又は女性、
７．ＥＣＯＧ物理スコア：０～１、
８．絶対好中球数：１．５×１０９／Ｌ以上、血小板：８０×１０９／Ｌ以上、ヘモグロビン：９０ｇ／Ｌ以上、
９．予想生存期間：３ヶ月以上；
１０．登録前の最初の４週間以内に放射線療法、化学療法、標的療法又は造血幹細胞移植などの治療を受けていない、
１１．書面形式によるインフォームドコンセントへの自発的署名。
研究ステップ：
この臨床試験は、スクリーニング期間、治療期間及び追跡調査期間を含んでいた。
この臨床試験は、スクリーニング期間、治療期間及び追跡調査期間を含んでいた。
１．スクリーニング期間
インフォームドコンセントを得た後、患者を病歴収集、理学的検査、検査室検査、腫瘍評価によってスクリーニングし、スクリーニング期間中に最初の遺伝子検査試料を収集し、検出した（ベースライン試料）。
ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ ３００変異を有する適格患者が、スクリーニング後に試験に参加した。
インフォームドコンセントを得た後、患者を病歴収集、理学的検査、検査室検査、腫瘍評価によってスクリーニングし、スクリーニング期間中に最初の遺伝子検査試料を収集し、検出した（ベースライン試料）。
ＣＲＥＢＢＰ及び／又はＥＰ ３００変異を有する適格患者が、スクリーニング後に試験に参加した。
２．治療期間
患者にレジメンに従ってシダミドを経口投与し、所定の時間に以下の安全性及び有効性の追跡調査を実施した。
患者にレジメンに従ってシダミドを経口投与し、所定の時間に以下の安全性及び有効性の追跡調査を実施した。
（１）安全性の追跡調査
Ａ．血液定期検査を週に１回実施した。
Ｂ．理学的検査を６週間に１回実施し、バイタルサイン及びＥＣＯＧスコアを記録した。
Ｃ．以下を含む血液生化学検査を６週間に１回実施した。
肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、直接ビリルビン（ＤＢＩＬ）、グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）
腎機能：尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲ）
空腹時血中グルコース
電解質：カリウム、ナトリウム、塩素、カルシウム、マグネシウム
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
Ｄ．以下を含む他の安全性試験を６週間に１回実施した。
定期尿検査
１２リード心電図（同時にＱＴＣを計算する）
Ａ．血液定期検査を週に１回実施した。
Ｂ．理学的検査を６週間に１回実施し、バイタルサイン及びＥＣＯＧスコアを記録した。
Ｃ．以下を含む血液生化学検査を６週間に１回実施した。
肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、直接ビリルビン（ＤＢＩＬ）、グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）
腎機能：尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲ）
空腹時血中グルコース
電解質：カリウム、ナトリウム、塩素、カルシウム、マグネシウム
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
Ｄ．以下を含む他の安全性試験を６週間に１回実施した。
定期尿検査
１２リード心電図（同時にＱＴＣを計算する）
（２）有効性の追跡
追跡間隔：有効性評価を６週間に１回実施し、治療終了時に有効性の追跡を実施した。
追跡間隔：有効性評価を６週間に１回実施し、治療終了時に有効性の追跡を実施した。
有効性評価手段：イメージング法（ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ）、臨床検査、骨髄穿刺及び生検によりリンパ節及び臓器病変、皮膚病変の評価を実施した。患者に使用されるイメージング法は、全ての追跡ポイントで同じでなければならない。
有効性評価基準：ＣＴスキャンの場合は、非ホジキンリンパ腫の有効性評価のための１９９９年国際作業グループ基準（ＩＷＣ）に従って評価を実施し、ＰＥＴ／ＣＴスキャンの場合は、２００７年国際共同プログラムの改訂ガイドライン基準（付録１）に従い評価した。
遺伝子検出試料の収集：治療中の有効性評価が疾患進行（ＰＤ）を示した場合、第２の遺伝子検査試料の収集及び検出を実施した（ＰＤ試料）。ＰＤ期に患者から収集された高ＦＤＧ取り込みを有する残存腫脹病変又は代謝部位をサンプリングし、再度生検に供した。
３．追跡調査期間
全ての被験者を治療後に追跡調査し、追跡調査期間は処置終了時に開始し、被験者が腫瘍進行又は死亡を示すまで２年間継続した。電話による追跡調査が可能であった。
全ての被験者を治療後に追跡調査し、追跡調査期間は処置終了時に開始し、被験者が腫瘍進行又は死亡を示すまで２年間継続した。電話による追跡調査が可能であった。
治療後１年目は、３ヶ月に１回追跡調査を実施した。治療後２年目は、６ヶ月に１回追跡調査を実施した。
有効性指標：
（１）主な有効性指標
完全寛解（ＣＲ）、完全寛解未確認（ＣＲｕ）、及び部分寛解（ＰＲ）の症例及び割合を含む客観的寛解率（ＯＲＲ）
（２）副次有効性指標
完全寛解（ＣＲ）、完全寛解未確認（ＣＲｕ）、部分寛解（ＰＲ）、及び疾患安定（ＳＤ）の症例及び割合を含む疾患制御率（ＤＣＲ）、
無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
全生存期間（ＯＳ）、
有効性と特異的変異との相関分析、
臨床試験結果：予備試験において、エピジェネティック変異Ｂ－ＮＨＬを伴う合計１１名の患者が観察され、ＯＲＲは７２．７％であり、ＣＲは３６．３％であった。
（１）主な有効性指標
完全寛解（ＣＲ）、完全寛解未確認（ＣＲｕ）、及び部分寛解（ＰＲ）の症例及び割合を含む客観的寛解率（ＯＲＲ）
（２）副次有効性指標
完全寛解（ＣＲ）、完全寛解未確認（ＣＲｕ）、部分寛解（ＰＲ）、及び疾患安定（ＳＤ）の症例及び割合を含む疾患制御率（ＤＣＲ）、
無増悪生存期間（ＰＦＳ）、
全生存期間（ＯＳ）、
有効性と特異的変異との相関分析、
臨床試験結果：予備試験において、エピジェネティック変異Ｂ－ＮＨＬを伴う合計１１名の患者が観察され、ＯＲＲは７２．７％であり、ＣＲは３６．３％であった。
結果は、シダミドが、特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴う再発性又は難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療においてより良好な有効性を有することを示す。
上記は本発明の好ましい実施形態に過ぎず、当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改良及び修正を行うことができ、これらの改良及び修正もまた、本発明によって保護されることを求められている範囲に入ると見なされるべきであることが指摘されるべきである。
Claims (6)
- Ｂ細胞リンパ腫を治療するための医薬品の製造における及び／又はＢ細胞リンパ腫の治療におけるシダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）の使用。
- Ｂ細胞リンパ腫が再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の使用。
- Ｂ細胞リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１又は２に記載の使用。
- Ｂ細胞リンパ腫が、特定のエピジェネティック調節遺伝子変異を伴う再発性又は難治性濾胞性リンパ腫である、請求項１又は２に記載の使用。
- シダミドを主な有効成分として使用し、互いに影響を及ぼさない他の有効成分及び／又は調製補助材料が添加されていることを特徴とする、Ｂ細胞リンパ腫を治療するための調製物。
- Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法であって、有効量のシダミドを投与するステップを特徴とする、上記方法。
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