ES2562416T3 - Régimen de dosificación de derivados de sulfuro de diarilo - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado de:**Fórmula** 2-amino-2-[4-(3 5 -benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus derivados de fosfato correspondientes: Mono-{(S)-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-fenilsulfanil)-2-cloro-fenil]-2-hidroximetil-butil}éster de ácido fosfórico, o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o mono-{(R)-2-amino-4-[4-(3-benciloxi-fenilsulfanil)-2-cloro-fenil]-2-hidroximetil-butil}éster de ácido fosfórico o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en un método de tratamiento terapéutico o prevención de una afección tratable mediante el compuesto, opcionalmente de una afección autoinmunitaria, en el que dicho compuesto se administra a una dosificación inferior a la dosificación diaria estándar de dicho compuesto durante el periodo inicial de tratamiento y después se incrementa, opcionalmente por etapas, hasta la dosificación diaria estándar de dicho compuesto, y en el que dicha dosificación diaria estándar está en el intervalo de alrededor de 25 a alrededor de 0,1 mg.

Description

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Plac: placebo (N=14)

Fijo: grupo de dosis fija (N=14)

Determinaciones y evaluaciones:

En la Figura 2 se muestra el número de episodios de bradicardia por día para los 4 grupos, es decir, T1, T2, Fijo, yPlac, del DÍA 1 al DÍA 21. La Figura 2 muestra las representaciones de cajas para el número de episodios de bradicardia por día. Ambos regímenes de titulación tuvieron menos episodios bradicárdicos en comparación con el día 1 de la dosis fija. T2 pareció más favorable comparado con T1 con respecto a la magnitud y duración del efecto observado con la titulación de la dosis. Sin embargo, T1 y T2 no fueron estadísticamente diferentes con respecto al número de eventos de bradicardia en ninguno de los días considerados.

Seguridad y tolerabilidad

Como se esperaba, basándose en el mecanismo de acción del ingrediente activo, es decir, el Compuesto A, agonista de S1P, el recuento absoluto de linfocitos (RAL) disminuyó desde el valor inicial hasta el Día 21 en todos los grupos de tratamiento activo. En la visita de fin del estudio, los niveles de RAL habían vuelto a valores cercanos al valor inicial en los grupos de titulación de la dosis.

Ambos regímenes de titulación fueron seguros y bien tolerados. No se informó de EAGs (eventos adversos graves). No se observó ninguna diferencia apreciable en el perfil de EA (eventos adversos) entre los grupos de titulación de la dosis de Compuesto A y el placebo.

Métodos estadísticos

La variable primaria, el número diario de episodios de bradicardia como se definió en el objetivo primario, se modelizó por medio de un modelo de Poisson repetido ajustado para el número de episodios de bradicardia en el valor inicial, el día, el tratamiento, y la interacción tratamiento por día. Se usaron ecuaciones de estimación generalizadas para estimar los parámetros del modelo, que incluyeron la media (e IC del 95%), el número de episodios de bradicardia para cada grupo de tratamiento cada día.

El objetivo primario del estudio se determinó a partir de la proporción estimada, obtenida del modelo anterior, entre el número medio de episodios de bradicardia en cada "día de incremento de la dosis" en cada régimen de titulación frente al número medio de episodios de bradicardia en el Día 1 en el grupo de dosis fija, y a partir del IC del 95% para esta proporción.

Se obtuvieron otros contrastes de interés a partir de este modelo, p.ej., para comparar los regímenes de titulación respecto del placebo cada día.

También se investigó el efecto del tratamiento en cuanto a otras medidas de bradicardia, que incluyen el cambio desde el valor inicial en la frecuencia cardiaca mínima y media por hora (por día), con el uso de un modelo adecuado.

La Figura 3 muestra el cambio en la FC (frecuencia cardiaca) mínima por hora desde el valor inicial.

El régimen de dosis fija tuvo la disminución máxima de FC en los Días 1 y 2 en comparación con los 2 regímenes de titulación, y se resolvió en el día 5. Después del Día 13, ninguno de los sujetos mostró disminución de la FC en comparación con el valor inicial correspondiente.

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Claims (1)

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