CN100344638C

CN100344638C - 氨基膦酸衍生物、其加成盐以及s1p受体调节剂

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Publication number: CN100344638C
Application number: CNB200480004551XA
Authority: CN
Inventors: 河野靖志; 田中清照; 栗山和彦; 堀弥
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2007-10-24
Anticipated expiration: 2024-02-18
Also published as: US20060160771A1; EP2172472A2; CA2515574A1; SI1602660T1; EP1602660B1; PT1602660E; AU2004213297B2; DE602004032118D1; US7456157B2; ATE504590T1; BRPI0407658A; US20080275008A1; WO2004074297A1; EP2172472A3; JPWO2004074297A1; EP1602660A4; CY1111529T1; ES2360394T3; CN1751054A; EP1602660A1

Abstract

由通式(1)表示的氨基膦酸衍生物(具体例：2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯)是对于S1P受体具有良好的调节作用并且副作用小的氨基膦酸衍生物。

Description

氨基膦酸衍生物、其加成盐以及S1P受体调节剂

技术领域

本发明是关于作为S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受体调节剂有用的氨基膦酸衍生物、其加成盐以及其水合物。

背景技术

专利文献1 WO0198301公开小册子

专利文献2 WO03020313公开小册子

专利文献3 WO02092068公开小册子

专利文献4 WO0218395公开小册子

专利文献5 WO02076995公开小册子

专利文献6 日本特开平2003-137894号公报

专利文献7 WO03040097公开小册子

专利文献8 WO02064616公开小册子

专利文献9 WO02062389公开小册子

专利文献10 WO03051876公开小册子

专利文献11 WO03061567公开小册子

专利文献12 WO03062248公开小册子

专利文献13 WO03062252公开小册子

专利文献14 WO03073986公开小册子

非专利文献1 Y.Takuma等，Mol.Cell.Endocrinol.， 177，3(2001)

非专利文献2 Y.Igarashi，Ann，N.Y.Acad.，Sci.， 845，19(1998)

非专利文献3 H.Okazaki等，Biochem.Biophs.Res.Commun.， 190，1104(1993)

非专利文献4 S.Mandala等，Science， 296，346(2002)

非专利文献5 V.Brinkmann等，J.Biol.Chem.， 277，21453(2002)

鞘氨醇-1-磷酸(以下简称S1P)过去被认为只是鞘氨醇代谢过程中的中间代谢物，现在已有报告指出，它具有细胞增殖促进作用和细胞运动功能控制作用，是发挥细胞程序性死亡作用、细胞形态调节作用和血管收缩等多种生理作用的新的脂质传递质(非专利文献1和非专利文献2)。该脂质同时具有细胞内第二信使的作用和细胞间传递质作用这两种作用，特别是关于细胞间传递质的作用的研究进行得十分活跃，有报告指出，通过存在于细胞膜表面上的许多G蛋白质共轭型受体(Endothelial Differentiation Gene，EDG)进行信息传递(非专利文献1和非专利文献3)。现已知道，S1P受体具有Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8五种亚型，也分别被称为S1P₁、S1P₃、S1P₂、S1P₄、S1P₅。

根据对于这些S1P受体所进行的各种研究，发表了报告指出，对于该受体显示出激动剂活性或拮抗剂活性的所谓的S1P受体调节剂对于多方面的疾病能发挥有效的作用。例如，专利文献1中指出，对Edg-5产生作用的化合物对于动脉硬化症、肾纤维症、肺纤维变性、肝纤维化等病症是有效的。又如，专利文献2中指出，对Edg-1、Edg-3或Edg-5产生作用的化合物可以有效地用来作为慢性支气管性气喘、弥漫性肺错构血管肌瘤病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性闭塞性肺病(COPD)、间质性肺炎、特发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎等呼吸系统疾病的治疗和预防药剂。另外，专利文献3中指出，具有Edg-1激动剂作用的化合物作为治疗和预防下列疾病的药剂是有效的：闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓脉管炎、伯格病、糖尿病性神经障碍的外周动脉疾病、败血症、脉管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞、浮肿性疾病、动脉硬化症、痔、肛裂、肛门瘘等静脉瘤、主动脉夹层动脉瘤(解离性大动脉瘤)、心绞痛、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭、多脏器衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心脏移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植、骨质疏松、慢性肝炎、肝硬化、慢性肾衰、肾小球硬化症等。此外，非专利文献4和非专利文献5中指出，具有S1P受体激动剂活性的化合物可以调节白血球的游走，并且专利文献4和专利文献5中指出，上述非专利文献中介绍的一系列衍生物除了对于各种脏器移植、GVHD有效之外，对于下列疾病也是有效的：风湿性关节炎、狼疮肾炎、全身性红斑狼疮、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力症、I型和II型糖尿病、克罗恩病等自身免疫疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、变应性接触皮炎等过敏性疾病、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎等炎症性疾病。再有，专利文献6中也公开了与专利文献4和5中类似的磷酸衍生物作为S1P受体拮抗药。此外，专利文献7、8、9和10等专利文献中还公开了S1P受体调节剂。

为了研制对于涉及各种疾病的S1P受体具有调节作用的化合物，本发明人进行了深入的研究，从与以往的化合物结构不同的氨基膦酸衍生物入手，探索新型的S1P受体调节剂。最近，专利文献11、12和13中公开了同时具有氨基和膦酸单元的化合物作为S1P受体激动剂，但是，这些化合物的结构特征是在连结链内加入氨基，与在连结链上导入氨基的β-氨基膦酸或γ-氨基膦酸为结构特征的本发明化合物的结构不同。另外，专利文献14中也公开了具有类似结构的化合物，但不包含本发明的化合物。

发明概述

本发明提供了对于S1P受体具有优异的调节作用并且副作用很小的氨基膦酸衍生物。

本发明人为了研制具有S1P受体调节作用并且安全性高的化合物，反复进行了深入的研究，结果发现，与迄今已知的S1P受体调节剂结构不同的、新的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基膦酸衍生物具有很强的S1P受体调节作用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及S1P受体调节剂，它以氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物中的至少一种作为有效成分，其特征在于，所述的氨基膦酸衍生物由通式(1)表示

式中，R₁表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的碳原子数1-4的低级烷基、羟基、苯基、芳烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、环己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数1-4的低级烷硫基、碳原子数1-4的低级烷基亚硫酰基、碳原子数1-4的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基、氰基；

R₂表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；

R₃表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、苯基、碳原子数1-4的低级烷氧基甲基、碳原子数1-4的低级烷硫基；

R₄表示氢原子、卤原子、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基甲基，碳原子数1-4的低级烷硫基甲基、羟甲基、苯基、芳烷基；

R₅表示氢原子、碳原子数1-4的低级烷基；

X表示O、S、SO、SO₂；

Y表示-CH₂O-、-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂CFH-、-CH₂CF₂-、-CH(OH)CF₂-；

n表示1-4的整数。

更具体地说，本发明是：

(I)由通式(1)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Y和n的含义与上面所述相同)表示的氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物；

(II)由通式(1a)

(式中，R₃、R₄、X和n的含义与上面所述相同)表示的2-氨基膦酸单酯衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物；

(III)在通式(1a)中R₃是氯原子的2-氨基膦酸单酯衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物；

(IV)由通式(1b)

(式中，Z表示-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-、-CH(OH)CF₂-，R₃、R₄、X和n的含义与上面所述相同)表示的3-氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物；

(V)在通式(1b)中R₃是氯原子的3-氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物；和

(VI)以上述(I)-(V)中记载的化合物中的至少一种以上作为有效成分的S1P受体调节剂。

本发明中的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)的化合物是新的化合物。

作为本发明的优选的化合物，可以举出下列的第1方面所述的氨基膦酸酯衍生物及其药理学上允许的盐以及其水合物：

1)2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯；

2)2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯；

3)2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基戊基膦酸单酯；

4)2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯；

5)3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基戊基膦酸；或者

6)3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基己基膦酸。

具体实施方式

本发明的由通式(1)表示的化合物的药理学上允许的碱加成盐可以举出钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等碱加成盐。由通式(1)表示的化合物的酸加成盐可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等酸加成盐。

另外，在本发明的通式(1)中，所述的“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；所述的“碳原子数1-4的低级烷基”、“碳原子数1-4的低级烷氧基”、“碳原子数1-4的低级烷硫基”、“碳原子数1-4的低级烷基亚硫酰基”、“碳原子数1-4的低级烷基磺酰基”、“碳原子数1-4的低级烷氧基甲基”等中的“低级烷基”例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等直链或支链的碳原子数1-4的烃；所述的“可以有取代基的苯氧基”、“可以有取代基的芳烷基”，可以举出在苯环上的任意位置具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤子、三氟甲基、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基的上述基团；所述的“芳烷基”、“芳烷基氧基”中的“芳烷基”可以举出苄基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基等。

根据本发明，在上述通式(1)表示的化合物中Y是-CH₂O-、R₅是碳原子数1-4的低级烷基的化合物，即通式(1c)

(式中，R₆表示碳原子数1-4的低级烷基，R₁、R₂、R₃、R₄、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，例如可以通过下面所示的合成路线制造。

<合成路线1>

在合成路线1中，通式(3)

(式中，R₇表示碳原子数1-4的低级烷基，R₁、R₂、R₃、R₄、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在碱存在下使通式(2)

(式中，A表示氯原子、溴原子、碘原子，R₁、R₂、R₃、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物与通式(8)

(式中，R₄和R₇的含义与上面所示相同)表示的化合物反应来制造(工序A)。

反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下优选是在80-100℃下进行。

在合成路线1中，通式(4)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₇、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(3)表示的化合物水解来制造(工序B)。

反应可以在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMF、DMSO等作为反应溶剂，在0℃至加热回流的反应温度下进行。优先选用在乙醇溶剂中和50℃下使氢氧化钾作用的方法。

在合成路线1中，通式(5)

(式中，R₈表示碳原子数1-4的低级烷基，R₁、R₂、R₃、R₄、R₇、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过使上述通式(4)表示的化合物进行库尔提斯转变来制造(工序C)。

反应可以采用将羧基转变成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN₃的方法，优选是在三乙胺等碱存在下、在苯或甲苯溶剂中加热搅拌叠氮化二苯基磷酸(ジフエニルリンサンアジド)(DPPA)，然后添加甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等低级醇，继续加热搅拌，或者只使用低级醇作为反应溶剂，在加热搅拌下优选是在加热回流下进行。

在合成路线1中，通式(6)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(5)表示的化合物还原来制造(工序D)。

反应可以使用硼烷(BH₃)或9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氢化二异丁基铝((iBu)₂AlH)、硼氢化钠(NaBH₄)、氢化铝锂(LiAlH₄)等金属氢配位化合物，优选是使用硼氢化锂(LiBH₄)，用THF、1，4-二烷或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在常温下进行。

在合成路线1中，通式(7)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过使上述通式(6)表示的化合物与通式(9)

P(OR₆)₃ (9)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物反应来制造(工序E)。

反应可以在四溴化碳和吡啶存在下，在没有溶剂条件下或者使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、乙醚等作为稀释溶剂，在0℃至常温下进行。

在合成路线1中，上述通式(1c)所示的化合物可以通过将上述通式(7)所示的化合物酸解或水解来制造(工序F)。

反应可以在乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中、或者在它们与甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷、乙酸乙酯等有机溶剂的混合液中，在0℃至常温的反应温度下进行。或者，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在80-100℃下进行。

在通式(1)所示的化合物中R₄是氢原子或羟甲基、R₅是碳原子数1-4的低级烷基、Y是-CH₂O-的化合物，即通式(1d)

(式中，R₉表示氢原子、羟甲基，R₁、R₂、R₃、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过下面所示的合成路线制造。

<合成路线2>

在合成路线2中，通式(10)

(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R₁、R₂、R₃、R₇、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在碱存在下使上述通式(2)所示的化合物与通式(13)

(式中，R₇和Boc与上面所述相同)表示的化合物反应来制造(工序G)。

反应可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢化钠、氢化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在80-100℃下进行。

在合成路线2中，通式(11)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₉、X、Boc和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(10)表示的化合物还原来制造(工序H)。

反应可以使用BH₃或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiAlH₄等金属氢配位化合物、优选是LiBH₄，用THF、1，4-二烷或乙醇、甲醇等作为反应溶剂，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在常温下进行。

在合成路线2中，通式(12)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₆、R₉、X、Boc和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过使上述通式(11)所示的化合物与通式(9)

P(OR₆)₃ (9)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物反应来制造(工序I)。

反应可以在四溴化碳和吡啶存在下，在没有溶剂的条件下或者使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、乙醚等作为溶剂，在0℃至常温下进行。

在合成路线2中，上述通式(1d)所示的化合物，可以通过将上述通式(12)所示的化合物酸解来制造(工序J)。

反应可以在乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中、或者在它们与甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷、乙酸乙酯等有机溶剂的混合溶液中，在0℃至常温的反应温度下进行。

在通式(1)所示的化合物中Y是-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、R₅是低级烷基的化合物，即通式(1e)

(式中，W表示-CH＝CH-、-CH₂CH₂-，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过下面所示的合成路线3制造。

<合成路线3>

在合成路线3中，通式(14)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(6)所示的化合物氧化来制造(工序K)。

反应可以采用一般使用的由醇到醛的氧化方法，例如使用氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶等氧化铬-吡啶配位化合物或氧化铬、碳酸银、二氧化锰等金属氧化剂或草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶配位化合物等各种DMSO活化剂的DMSO氧化。

在合成路线3中，通式(15)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R 、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在碱存在下使上述通式(14)所示的化合物与通式(19)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物进行反应来制造(工序L)。

反应可以在氢化钠、氢化钾、醇钠、醇钾、优选是在正丁基锂存在下，使用THF、乙醚、1，4-二烷等作为反应溶剂，在-78℃至常温的反应温度下进行。

在合成路线3中，通式(16)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(15)所示的化合物酸解或水解来制造(工序M)。

在合成路线3中，通式(17)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(15)所示的化合物还原来制造(工序N)。

反应可以在催化还原催化剂例如披钯碳、披铂碳、氧化铂、披铑碳、披钌碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶剂中，在常压至加压的氢压下和常温下进行。

在合成路线3中，通式(18)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(17)所示的化合物酸解或水解来制造(工序O)。

另外，还可以通过将上述通式(16)所示的化合物还原来制造(工序P)。

在通式(1)所示的化合物中Y是-CH＝CF-、-CH₂CHF-、R₅是碳原子数1-4的低级烷基的化合物，即通式(1f)

(式中，Q表示-CH＝CF-、-CH₂CHF-，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过下面所示的合成路线4制造。

<合成路线4>

在合成路线4中，通式(20)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在三甲基氯硅烷存在下使上述通式(14)所示的化合物与通式(24)

FBr₂CPO(OR₆)₂ (24)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物进行反应来制造(工序Q)。

反应可以使用正丁基锂、二异丙基酰胺锂作为碱，使用溶剂1，4-二烷、乙醚，优选是使用THF，在-78℃至0℃的温度下进行。

在合成路线4中，通式(21)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(20)所示的化合物酸解或水解来制造(工序R)。

反应可以在乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中、或者在它们与甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷、乙酸乙酯等有机溶剂的混合溶液中，在0℃至常温的反应温度下进行。或者，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在80-100℃下进行。

在合成路线4中，通式(22)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(20)所示的化合物还原来制造(工序S)。

在合成路线4中，通式(23)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将上述通式(21)所示的化合物还原(工序T)或者将上述通式(22)所示的化合物酸解或水解来制造(工序U)。

还原反应可以在催化还原催化剂例如披钯碳、披铂碳、氧化铂、披铑碳、披钌碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶剂中，在常压至加压的氢压下和常温下进行。

另外，分解反应可以在乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中、或者在它们与甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷、乙酸乙酯等有机溶剂的混合溶液中，在0℃至常温的反应温度下进行。或者，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在80-100℃下进行。

在通式(1)中R₅是碳原子数1-4的低级烷基、Y是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CHF-、-CH₂CF₂-的化合物，即通式(1g)

(式中，T表示-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CFH-、-CH₂F₂-，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过下面所示的合成路线5制造。

<合成路线5>

在合成路线5中，通式(25)

(式中，U表示碘原子、溴原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基，R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以由上述通式(6)所示的化合物制造(工序V)。

甲磺酰基氧基化或三氟甲磺酰基氧基化反应，优选是使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF等有机溶剂，用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶作为碱，与甲磺酰氯或无水三氟甲烷磺酸酯在-45℃至常温下进行反应。

另外，溴或碘体的合成可以使用甲苯、苯、THF等溶剂，在常温至过热回流温度下使上述反应得到的甲磺酰基氧基体与溴化钠、碘化钠、溴化钾、碘化钾、溴化锂、碘化锂进行反应。

在合成路线5中，通式(26-1)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过使上述通式(25)所示的化合物与通式(27)

PO(OR₆)₃ (27)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物进行反应来制造(工序W-1)。

反应优选是在没有溶剂存在下使用溶剂量的式(27)表示的化合物在100-150℃或回流下进行。

在合成路线5中，通式(26-2)

(式中，V表示可以被氟原子取代的亚甲基，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在碱存在下使上述通式(25)所示的化合物与通式(28)

HVPO(OR₆)₂ (28)

(式中，R₆和V与上面所述相同)表示的化合物进行反应来制造(工序W-2)。

反应可以在二异丙基酰胺锂、リチウムヘキサメチルジシラジド、四甲基胡椒脂锂等碱存在下，使用THF、1，4-二烷等作为反应溶剂，在-78℃至常温的反应温度下进行。

在合成路线5中，通式(1g)所示的化合物，可以通过将上述通式(26-1)、(26-2)所示的化合物酸解或水解来制造(工序X)。

反应可以在乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等无机酸或有机酸中或者在它们与甲醇、乙醇、THF、1，4-二烷、乙酸乙酯等有机溶剂的混合溶液中，在0℃至常温的反应温度下进行。或者，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二烷、DMSO、DMF、THF等作为反应溶剂，在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱存在下，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在80-100℃下进行。

在通式(1)中R₅是碳原子数1-4的低级烷基、Y是-CH(OH)CF₂-的化合物，即通式(1h)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过下面所示的合成路线6制造。

<合成路线6>

在合成路线6中，通式(29)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈、X和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过在碱存在下使上述通式(14)所示的化合物与通式(30)

HCF₂PO(OR₆)₂ (30)

(式中，R₆与上面所述相同)表示的化合物进行反应来制造(工序Y)。

反应可以使用正丁基锂、优选是使用二异丙基酰胺锂作为碱，使用1，4-二烷、乙醚作为溶剂，优选是使用THF，在-78℃至0℃的温度下进行。

在合成路线6中，通式(1h)所示的化合物，可以通过将上述通式(29)所示的化合物酸解或水解来制造(工序Z)。

在通式(1)表示的化合物中R₅是氢原子的化合物，即通式(1i)

(式中，R₁、R₂、R₃、R₄、X、Y和n的含义与上面所述相同)所示的化合物，可以通过将通式(31)

(式中，R₁₀表示氢原子、碳原子数1-4的低级烷氧基羰基，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X、Y和n的含义与上面所述相同)所示的化合物酸解或者用溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷处理该化合物来制造。

在酸解反应的场合，优选是在盐酸、氢溴酸等无机酸中或者在该无机酸与甲醇、乙醇等有机溶剂的混合溶液中，在加热回流反应温度下进行。

另外，也可以使用乙腈、二氯甲烷作为溶剂，使用溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷或者使氯化三甲基硅烷与溴化钠或碘化钠发生作用。反应温度优选是在0℃至常温下。

另外，各通式中的X是SO、SO₂的化合物，也可以通过将对应的X是S的化合物氧化来制造。

反应可以使用1，4-二烷、DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作为反应溶剂，使用高锰酸钾或间-氯过苯甲酸、过氧化氢作为氧化剂，在0℃至加热回流的反应温度下、优选是在常温下进行。

实施例

下面通过具体的例子说明本发明，但本发明不受这些例子的限制。

<参考例1>

2-氯-4-[(3-三氟甲基)苯硫基]苯甲醛

向2-氯-4-氟苯甲醛(1.15g)和3-(三氟甲基)苯硫酚(1.33g)的DMF(20mL)溶液中添加碳酸钾(2.76g)，在120℃下加热搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到浅黄色油状的目的物(1.96g)。

<参考例2-57>

以下，使用各种苯硫酚和苯酚，按照与上述参考例同样的方法合成表1中所示的化合物。

表1

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	234567891011121314151617181920212223242526272829	Clt-BuMei-PrC₅H₁₁C₇H₁₅CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃CF₃CF₃	c-ClHHc-i-PrHHHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Cla-Cld-Clc-MeOHHc-CF₃c-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-NO₂HH	HHHHHHHOMeHHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHClH	ClHHClHHHHOMeOCH₂PhHCF₃HClHHHClClCF₃HClHCF₃ClHHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	30313233343536373839404142434445464748495051525354555657	i-PrOi-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOMeSPhCH₂SPhCH₂SClCF₃CF₃CF₃CF₃MeOMeOMeOPhCH₂OPhCH₂O	c-iPrc-iPrHHHHHHc-ClHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-CF₃HHHc-Clc-CF₃c-CF₃HHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHClHBrSM₈MeEtClCF₃PhClHi-PrHHHClHClHHCF₃ClHCF₃Cli-Pr	OOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSSSOO

<参考例58>

2-氟-4-[(3-三氟甲基)苯氧基]苯甲醛

将3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.03g)和2-氟-4-羟基苯甲醛(760mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在搅拌下添加乙酸酮(985mg)、分子筛4A(800mg)、三乙胺(3.76mL)。6小时后以及24小时后分别追加同量的乙酸酮，搅拌48小时后滤去不溶物，将滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1、然后2∶1)精制残渣。得到黄色油状的目的物(265mg)。

<参考例59>

4-[(3-苄氧基)苯氧基]-2-氟苯甲醛

使用3-苄氧基苯基硼酸和2-氟-4-羟基苯甲醛，按照与参考例58同样的方法操作，得到无色油状的目的物。

<参考例60>

2’-氯-4’-[(3-三氟甲基)苯硫基]肉桂酸乙酯

在氩气流中和0℃下向二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.35mL)的THF(30mL)溶液中添加60％氢化钠(272mg)，搅拌30分钟后，滴入参考例1的化合物(1.96g)的THF(15mL)溶液。在该温度下搅拌2小时，然后添加水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.72g)。

<参考例61-118>

使用参考例2-59的化合物，按照与上述参考例60同样的方法，合成表2中所示的化合物。

表2

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	6162636465666768697071727374757677787980818283848586878889	Clt-BuMei-PrC₅H₁₁C₇H₁₅CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃PhCH₂OCF₃CF₃	c-ClHHc-i-PrHHHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Cla-Cld-Clc-MeOHHc-CF₃c-CF₃c-Pt(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂HHHH	HHHHHHHOMeHHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHClH	ClHHClHHHHOMeOCH₂PhHCF₃HClHHHClClCF₃HClHCF₃ClFFHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	90919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118	HPrOi-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOMeSPhCH₂SPhCH₂SClCF₃CF₃CF₃CF₃MeOMeOMeOCF₃PhCH₂OPhCH₂O	c-iPrc-iPrHHHHHHc-ClHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-CF₃HHHc-Clc-CF₃c-CF₃HHHHHc-NO₂HH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHClHBrSMeMeEtClCF₃PhClHi-PrHHHClHClHHCF₃ClHCF₃HCli-Pr	OOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSSSOOO

<参考例119>

4’-(3-乙基苯氧基)肉桂酸甲酯

向3-乙基苯酚(1.13g)和4’-氟肉桂酸甲酯(834mg)的DMF(50mL)溶液中添加碳酸钾(1.92g)，在140℃下加热搅拌8小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣。得到黄色油状的目的物(540mg)。

<参考例120>

4’-(3-异丁基苯氧基)肉桂酸甲酯

向3-异丁基苯酚(451mg)和4’-氟肉桂酸甲酯(541mg)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸钾(622mg)，在140℃下加热搅拌8小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制残渣。得到黄色油状的目的物(278mg)。

<参考例121>

4’-[(3-苯氧基甲基)苯氧基]肉桂酸乙酯

将参考例63的化合物(2.82g)溶解在四氯化碳(50mL)中，添加N-溴琥珀酸酰亚胺(2.31g)，在光照射下加热搅拌。24小时后减压馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制残渣，得到4’-[(3-溴甲基)苯氧基]肉桂酸乙酯(1.30g)的黄色油状物。向所得到的溴体(1.24g)的DMF(25mL)溶液中添加苯酚(380mg)和碳酸钾(500mg)，在60℃下搅拌3小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.30mg)。

<参考例122>

2’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氢肉桂酸乙酯

将参考例60的化合物(1.72g)溶解在乙醇(70mL)中，在0℃和搅拌下添加氯化铋(703mg)。逐次少量添加硼氢化钠(673mg)，在该温度下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。向反应液中添加冰水，用硅藻土(セライト)滤去不溶解的无机残渣，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到无色油状的目的物(1.50g)(方法A)。

<参考例123>

4’-(3-乙基苯氧基)二氢肉桂酸甲酯

将参考例119的化合物(540mg)溶解在乙醇(20mL)中，添加10％-Pd/C(80.0mg)在氢气流中和室温下搅拌3小时。滤去催化剂，然后减压浓缩，得到无色油状的目的物(方法B)。

<参考例124>

2’-苄氧基-4’-[(3-三氟甲基)苯氧基]二氢肉桂酸乙酯

将参考例70的化合物(2.29g)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，添加5％-Pd/C-乙二胺配位化合物(230mg)，在氢气流中和室温下搅拌3.5小时。滤去催化剂，然后减压馏去溶剂，得到浅黄色油状的目的物(2.30g)(方法C)。

<参考例125>

4’-[(3-甲硫基)苯氧基]二氢肉桂酸甲酯

在氩气流中将参考例105的化合物(4.07g)溶解在甲醇(50mL)中，在10℃和搅拌下添加镁(1.00g)。在该温度下搅拌3小时后添加稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到无色油状的目的物(3.70g)(方法D)。

<参考例126-182>

使用参考例61-69、71-104、106-116、117-118、120-121的化合物，按照与上面所述相同的方法合成表3中所示的化合物。

表3

参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法
参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	参考例	R1	R2	R3	R4	X	方法	126127128129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154	Clt-BuMei-PrC₅H₁₁C₇H₁₅CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃PhCH₂OPhOCH₂CF₃CF₃	c-ClHHc-i-PrHHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Cla-Cld-Clc-MeOHHc-CF₃c-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CF₂)₂c-Ph(CH₂)₂HHHHH	HHHHHHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHClH	ClHHClHHHHOMeHCF₃HClHHHClClCF₃HClHCF₃ClFFHHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	ABBABBBBBBBBBAAABABBABBABAAAA	155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182	i-PrOi-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeOPhCH₂SPhCH₂SClCF₃CF₃CF₃CF₃MeOMeOMeOi-BuPhCH₂OPhCH₂O	c-iPrc-iPrHHHHHHc-ClHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-CF₃HHHc-CF₃c-MeHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHClHBrSMeMeEtClCF₃PhClHi-PrHHClHClHHCF₃ClHCF₃HCliPr	OOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSSSOOO	CBAAAAAAAAAAAABAADADAAAAABAA

D＝甲酯

<参考例183>

4’-[(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)二氢肉桂酸乙酯

使用参考例116的化合物，按照与参考例124同样的方法进行反应，得到4’-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氢肉桂酸乙酯，然后，将该化合物(1.27g)的MeCN(15mL)溶液添加到氯化铜(725mg)、tBuONO(0.51mL)的MeCN(40mL)溶液中。在室温下搅拌3小时后添加水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的目的物(1.10g)。

<参考例184>

4’-[3-苄氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氢肉桂酸苄酯

将参考例169的化合物(840mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在0℃和搅拌下滴入1mol/L-三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.42mL)，然后在室温下搅拌一夜。向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸(750mg)的浅褐色粉末。将所得到的粉末溶解在DMF(50mL)中，添加碳酸钾(1.04g)、苄基溴(0.602mL)，在室温下搅拌8小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到褐色油状的目的物。

<参考例185>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯二氢肉桂酸苄酯

使用参考例177的化合物，与上述参考例184同样进行操作，得到黄色油状的目的物。

<参考例186>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-二氢肉桂酸苄酯

使用参考例178的化合物，与上述参考例184同样进行操作，得到黄色油状的目的物。

<参考例187>

4’-[3-苄氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2’-氯二氢肉桂酸乙酯

使用参考例142的化合物，与参考例184同样操作，得到2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸，然后将该肉桂酸(1.47g)溶解在乙醇(10mL)中，在0℃和搅拌下滴入亚硫酰二氯(3mL)。在该温度下搅拌2小时，然后减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1然后6∶1)精制残渣，得到2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羟基苯氧基)二氢肉桂酸乙酯(1.38g)的无色油状物。使用碳酸钾、苄基溴，与参考例184同样操作，将所得到的酯转变成苄基醚，得到无色油状的目的物。

<参考例188>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-三氟甲基二氢肉桂酸乙酯

使用参考例179的化合物，与上述参考例187同样操作，得到无色油状的目的物。

<参考例189>

4’-[(3-苄氧基)苯硫基]-2’-氯二氢肉桂醇

将参考例185的化合物(7.40g)溶解在THF(100mL)中，在0℃和搅拌下添加氢化铝锂(500mg)。10分钟后添加20％NaOH水溶液，用硅藻土滤去析出的不溶解的无机残渣，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到无色油状的目的物(6.37g)。

<参考例190-251>

使用参考例122-141、143-168、170-177、180-188的化合物，采用与上述参考例189同样的方法合成表4中所示的化合物。

表4

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	190191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211212213214215216217218219220	Clt-BuMei-PrC₅H₁₁C₇H₁₅CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃PhCH₂OCF₃EtCF₃CF₃CF₃	c-ClHHc-i-PrHHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Cla-Cld-Clc-PhCH₂OHHc-CF₃c-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂HHHHHHH	HHHHHHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH	ClHHClHHHHOMeHCF₃HClHHHClClCF₃HClHCF₃ClFFClHPhCH₂OHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSOOOO	221222223224225226227228229230231232233234235236237238239240241242243244245246247248249250251	i-PrOi-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂SPhCH₂SClCF₃CF₃CF₃CF₃MeOPhCH₂OPhCH₂Oi-BuPhOCH₂CF₃Me8PhCH₂OPhCH₂O	c-iPrc-iPrHHHHHHc-ClHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-CF₃HHHc-CF₃c-MeHHHHHHHc-ClHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHClHBrSMeMeEtClCF₃PhClHi-PrHHClHClHHCF₃ClHCF₃HHHHCli-Pr	OOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSSSOOOOOO

<参考例252>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯-二氢肉桂基碘

将参考例189的化合物(1.38g)溶解在THF(20mL)中，在0℃和搅拌下加入咪唑(545mg)、三苯膦(2.10g)、碘(2.00g)。在该温度下搅拌2小时，再在室温下搅拌1.5小时，然后追加咪唑(160mg)、三苯膦(600mg)、碘(500mg)。搅拌一夜后向反应液中添加水，然后添加硫代硫酸钠，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.55g)

<参考例253-314>

使用参考例190-251的化合物，按照与上述参考例252同样的方法合成表5中所示的化合物。

表5

参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X
参考例	R1	R2	R3	R4	X	参考例	R1	R2	R3	R4	X	253254255256257258259260261262263264265266267288269270271272273274275276277278279280281282283	Clt-BuMei-PrC₅H₁₁C₇H₁₅CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂CF₃PhCH₂OCF₃EtCF₃CF₃CF₃	c-ClHHc-i-PrHHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Cla-Cld-Clc-PhCH₂OHHc-CF₃c-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂HHHHHHH	HHHHHHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHClH	ClHHClHHHHOMeHCF₃HClHHHClClCF₃HClHCF₃ClFFClHPhCH₂OHCl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSOOOO	284285286287288289290291292293294295296297298299300301302303304305306307308309310311312313314	i-PrOi-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂SPhCH₂SClCF₃CF₃CF₃CF₂MeOPhCH₂OPhCH₂Oi-BuPhOCH₂CF₃MeSPhCH₂OPtCH₂O	c-iPrc-iPrHHHHHHc-ClHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-CF₃HHHc-CF₃c-MeHHHHHHHc-ClHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClHClHBrSMeMeEtClCF₃PhClHi-PrHHClHClHHCF₃ClHCF₃HHHHCli-Pr	OOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSSSOOOOOO

<参考例315>

4-(3，5-二氯苯氧基)苄基溴

使用3，5-二氯苯酚和4-氟苯甲醛，与参考例1同样进行反应，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛，然后代替氢化铝锂使用硼氢化钠，与参考例189同样进行反应，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苄醇。在0℃下搅拌所得到的醇(2.03g)、四溴化碳(2.75g)的二氯甲烷(30mL)溶液，添加三苯膦(2.17g)。在0℃下搅拌1小时，再室温下搅拌30分钟，然后减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(3.12g)。

<参考例316>

1-碘丙基-4[(3-甲亚硫酰基)苯氧基]苯

将参考例312的化合物(1.80g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，在0℃和搅拌下逐次少量添加间-氯过苯甲酸(770mg)。在该温度下搅拌1小时，在室温下搅拌24小时。然后向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1然后1∶2)精制残渣。得到黄色油状的目的物(1.29g)

<参考例317>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘

<参考例317-1>

2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苄基氰

与参考例189同样进行操作，处理参考例53的化合物，得到醇体，然后将醇(5.64g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，滴入三溴化磷(2.25mL)。在室温下搅拌1小时后添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂得到浅黄色油状物。将所得到的油状物、氰化钾(1.56g)的DMSO(25mL)和水(10mL)溶液在90℃下搅拌5小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到所需要的氰基体(3.81g)的浅黄色油状物。

<参考例317-2>

2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯基乙酸乙酯

将上述氰基体(3.81g)、氢氧化钾(3.68g)的乙醇(80mL)、水(10mL)溶液加热回流6小时。冷却后滤去不溶物，用稀盐酸中和滤液。用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，在所得到的残渣中添加乙醇(50mL)、亚硫酰二氯(2mL)，在室温下搅拌1小时后馏去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。得到无色油状的乙基酯体(3.89g)。

<参考例317-3>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘

使上述乙基酯与参考例187同样进行反应，得到4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯，然后与参考例189同样进行还原，得到醇体。随后与参考例252同样反应，得到无色油状的目的物。

<参考例318>

1-(3-苄氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯

<参考例318-1>

4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯乙醛

将参考例317-3得到的4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯碱性水解，然后与N，O-二甲基羟胺缩合，得到酰胺体，然后与参考例189同样还原，得到所需要的醛体的黄色油状物。

<参考例318-2>

4-[(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁酸乙酯

使上述参考例318-1的化合物与参考例60同样进行反应，然后与参考例122同样将不饱和键还原，得到所需要的丁酸乙酯衍生物。

<参考例318-3>

1-(3-苄氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯

使上述参考例318-2的化合物与参考例189同样进行反应，得到醇体，然后与参考例252同样反应，得到无色油状的目的物。

<参考例319>

4’-[(3-苄氧基)苯氧基]-2’-氯苯乙基碘

使用参考例56的化合物，与上述参考例317同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

<参考例320>

4-[(3-苄氧基)苯氧基]-2-氯-1-碘丁基苯

使用参考例56的化合物，与参考例318同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

<参考例321>

4’-苄氧基二氢肉桂基碘

使用4’-苄氧基二氢肉桂醇，与参考例252同样进行反应，得到黄色粉未状目的物。

<参考例322>

4’-(3-苄氧基苯硫基)-2’-氯苄基溴

用2-氯-4-氟苄腈代替2-氯-4-氟苯甲醛，与参考例1进行反应，得到2-氯-4-(3-甲氧基苯硫基)苄腈，然后按照与参考例317-2同样的方法反应、水解，再按照与参考例187同样的方法将甲氧基分解，然后酯化、苄基醚化，随后与参考例189同样进行反应，使之转变成醇体。接着使用四溴化碳与参考例315同样进行操作，得到无色油状的目的物。

<参考例323>

2’-氯-4’-(4-三氟甲基苯氧基)二氢肉桂基碘

使用对-三氟甲基苯酚，按照与参考例1同样的方法合成醛体。然后使该醛与参考例60同样进行Horner-Emmons反应，与参考例123同样进行还原，然后采用与参考例189同样的方法转变成醇体。最后，按照与参考例252同样的方法碘化，得到无色油状的目的物。

MS(EI+)：440([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.12-2.19(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.04-7.08(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz).

<参考例324>

2’-氯-4’-(2-三氟甲基苯氧基)二氢肉桂基碘

使用邻-三氟甲基苯酚，按照与参考例232同样反应，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.11-2.18(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz).

<参考例325>

4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛

将对-羟基硫代苯酚(2.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，添加2-氯-4-氟苯甲醛(2.66g)和碳酸钾(4.64g)，在50℃下搅拌2小时。再添加苄基溴(4.00mL)，在50℃下搅拌1.5小时，在70℃下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。向反应液中添加水，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色固体状的目的物(5.70g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.12(2H，s)，6.96-7.03(3H，m)，7.06(2H，m)，7.38-7.50(6H，m)，8.56(1H，d，J＝8.6Hz)，10.33(1H，s).

<参考例326>

4’-(4-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯乙醛

在冰冷却下，向(甲氧甲基)三苯基氯化(8.28g)的四氢呋喃(160mL)溶液中加入叔丁氧基钾(2.71g)，搅拌1小时，添加上述参考例325的化合物(5.70g)，搅拌1小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到浅黄色油状的乙烯基醚体(6.50g)。将其溶解在四氢呋喃(90mL)中，添加6mol/L-盐酸水溶液(60mL)，在60℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。向反应液中添加水，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到无色粉末状的目的物(4.48g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.77(2H，d，J＝1.8Hz)，5.09(2H，s)，6.97-7.04(3H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.15(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32-7.46(7H，m)，9.72(1H，t，J＝1.8Hz).

<参考例327>

4’-(4-苄氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘

使用上述参考例326的化合物，与参考例189同样操作使其转变成醇体，然后按照与参考例252同样的方法碘化，得到浅黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(2H，t，J＝7.3Hz)，5.09(2H，s)6.96-7.02(3H，m)，7.09(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33-7.45(7H，m).

<实施例1>

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

在氩气流中和室温下，向2-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(1.3mL)的THF(35mL)、DMF(4mL)溶液中添加叔丁醇钠(490mg)。在80℃下搅拌20分钟，然后恢复到室温，滴加参考例279(1.55g)的化合物的THF(5mL)溶液。然后加热回流5小时，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(1.87g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ.22-1.36(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，2.37(2H，br)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，m)，5.94(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.36-7.56(5H，m).

<实施例2-67>

使用参考例中所示的各种卤衍生物，按照与上述实施例1同样的方法，合成表6和表7中所示的化合物。

表6

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	2345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940	Clt-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂PH(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClCF₃EtSOMeClCF₃PhCH₂OCF₃CF₃PhCH2OCF₃	c-ClHHHHHHc-CF₃c-CF₃b-Clc-PhCH₂OHHc-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-iPrHHHHHHHHHc-CF₃Hc-CF₃HHc-ClHHHHHa-Cl	HHHOMeHCF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHClHHH	ClHHHOMeHCF₃HClHClClCF₃HHCF₃ClClClHBrSMeMeEtClClClHHClHHHPhCH₂OClHClFH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSOSSOOOOOOOOO	333333333333333333333333234333331333333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物浅黄色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	7464100100100100924789949183909795100981009295100-1007210010010099826610010056100100100100100100

-表示与下一道工序合并示于表8-10中

表7

实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	X	n	性状	收率(％)	41424344454647484950515253545556575859606162636465666768	CF3CF₃Ph(CH₂)₂PhCH₂OPhCH₂OCF₃PhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeSn-C₅H₁₁c-C₇H₁₅iPriPrPhCH₂SPhCH₂Si-BuPhOCH₂PhCH₂OCF₃CF₃CF₃MeOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂O	c-Cld-Clc-CF₃HHHc-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-ClHHHHHc-iPrOc-iPrHHHHHHHc-MeHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	HHClClClFHClClCF₃PhHHHHClHClHHi-PrHCF₃HClHCF₃Cl	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSS	3332433333333333333333333331	浅黄色油状物浅黄色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物浅黄色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	417293--100--100100-8386889566--76100-905310087-100100

-表示与下一道工序合并示于表8-10中

<实施例69>

5-[(4-苄氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

使用参考例321的化合物，与实施例1同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.22(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.44-1.47(2H，m)，2.31(2H，br s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11-4.27(4H，m)，5.03(2H，s)，5.92(1H，br s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.43(5H，m).

<实施例70>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-异丙氧基苯氧基)苯基]戊酸乙酯

将上述实施例69的化合物与参考例123同样操作进行催化还原，将所得到的酚体(850mg)溶解在DMF(20mL)中，然后添加2-碘丙烷(0.2mL)和碳酸钾(500mg)，在60℃下搅拌4小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(760mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.31(6H，d，J＝5.9Hz)，1.42(9H，s)，1.45-1.52(2H，m)，2.34(2H，br)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，4.17-4.27(4H，m)，4.50(1H，heptet，5.9Hz)，5.94(1H，br s)，6.50-6.53(2H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，t，J＝8.8Hz).

<实施例71>

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3、5-二氯苯氧基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

将上述实施例69的化合物与参考例123同样操作进行催化还原，将所得到的酚体(1.27g)和3，5-二氯苯基硼酸(1.18g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，一面搅拌一面添加乙酸铜(676mg)、三乙胺(0.86mL)。过16小时后以及再过8小时后分别追加同量的乙酸铜，搅拌40小时后滤去不溶物，将滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣，得到浅青色油状的目的物(333mg)。

<实施例72>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-甲磺酰基苯氧基)苯基]戊酸乙酯

将实施例33的化合物(1.00g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加间-氯过苯甲酸(610mg)，在室温下搅拌6小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣。得到无色油状的目的物(610mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.47-1.56(2H，m)，2.34(2H，br)，2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，s)，4.18-4.26(4H，m)，5.95(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz).

<实施例73>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基苯基亚硫酰基)]苯基戊酸乙酯

将实施例62的化合物(1.50g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，在0℃和搅拌下逐次少量添加间-氯过苯甲酸(450mg)。在该温度下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣。得到黄色油状的目的物(1.10g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18-1.21(6H，m)，1.40(9H，s)，1.44-1.52(2H，m)，2.30(2H，br)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.91(1H，br)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，t，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s).

<实施例74>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基-5-甲基苯基亚硫酰基)]苯基戊酸乙酯

使用实施例64的化合物，与上述实施例73同样进行操作，得到无色油状的目的物。

FABMS：600([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18-1.22(6H，m)，1.41(9H，s)，1.46-1.50(2H，m)，2.31(2H，br)，2.45(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.92(1H，br s)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.70(1H，s).

<实施例75>实施例9的另一合成途径

5-[4-(3，5-双三氟甲基苯氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯

将实施例69的参考例123同样操作进行催化还原，与实施例71同样使所得到的醇体与3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.47-1.58(4H，m)，2.36(2H，br s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.18-4.26(4H，m)，5.96(1H，br s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，s)，7.55(1H，s).

<实施例76和77>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇(实施例76)

2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊-1-醇(实施例77)

将实施例1的化合物(1.87g)溶解在THF(30mL)中，在0℃下一面搅拌一面加入硼氢化锂(675mg)。接着添加乙醇(5mL)，一面缓慢温至室温，一面搅拌一夜，然后向反应液中添加冰水，减压馏去有机溶剂。向残渣中加入10％柠檬酸水溶液使其达到pH3，用乙酸乙酯萃取。然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，分别得到无色油状的二醇体(1.10g)和一醇体(0.27g)。

(实施例76的化合物)

FABMS：520([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.62-1.65(4H，m)，2.72(2H，br)，3.31(2H，br)，3.57-3.62(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.93(1H，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.38-7.55(4H，m).

(实施例77的化合物)

FABMS：490([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.57(1H，br)，3.68-3.70(2H，m)，4.61(1H，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.39-7.55(5H，m).

<实施例78-184>

使用实施例2-68以及70-74的化合物。按照与上述实施例76同样的方法合成表8-表10所示的化合物。

表8

实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)	78798081628384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121	ClClt-But-BuCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂Ph(CH₂)₂i-PrOi-PrOPhOPhOPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂O	c-Clc-ClHHHHHHHHHHHHC-CF₃c-CF₃c-CF₃c-CF₃b-Clb-Clc-PhCH₂Oc-PhCH₂OHHHHc-CF₃c-CF₃c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-Ph(CH₂)₂c-iPrc-iPrHHHHHHHH	HHHHHHOMeOMeHHCF₃CF₃HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	ClClHHHHHHOMeOMeHHCF₃CF₃HHClClHHClClClClCF₃CF₃HHHHCF₃CF₃ClClClClClClHHBrBrSMeSMe	CH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHH	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	33333333333333333333333333333333333333333333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物黄色油状物无色油状物无色油状物无色粉末无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	7912781574177654517681641227214771962296712841672168016711154136110827761776116111(38)(10)

括弧表示与前一道工序合计的收率

表9

实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)	122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168	PhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OClClCF₃CF₃EtEtSOMeSOMeClClCF₃CF₃PhCH₂OPhCH₂OCF₃CF₃PhCH₂OCF₃CF₃CF₃Ph(CH₂)₂PhCH₂OPhCH₂OCF₆PhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OPhCH₂OMeSn-C₆H₁₁c-C₇H₁₅iPriPrPhCH₂S	HHHHHHHHHHc-CF₃c-CF₃HHc-CF₃c-CF₃HHHHc-Clc-ClHHHHHHHa-Clc-Cld-Clc-CF₃HHHC-PhCH₂Oc-PhCH₂Oc-ClHHHHHc-iPrOc-iPrH	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHClHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	MeMeEtEtClClClClClClHHHHClClHHHHHHPhCH₂OPhCH₂OClClHClFHHHClClC1FHClClCF₃PhHHHHClH	CH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OH	OOOOSSSSSSOOSSSSOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	33332233443333333333113333333333324333333333333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色粉末浅黄色油状物无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色非晶质无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色非晶质无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物	7511618411165267615831041316613761367275824645771958683457513746(49)(72)63(45)(17)6183(50)5696907233(20)

括弧表示与前一道工序合计的收率

表10

实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)
实施例	R1	R2	R3	R4	R5	X	n	性状	收率(％)	169170171172173174175176177178179180181182183184	PhCH₂Si-BuPhOCH₂PhCH₂OCF₃CF₃CF₃CF₃CF₃MeOPhCH₂OPhCH₂OClClMeSO₂i-PrO	HHHHHHHc-Mec-MeHHHc-Clc-ClHH	HHHHHHHHHHHHHHHH	ClHHi-PrHHCF₃HHClHCF₃HHHH	CH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHCH₂OHHCH₂OHCH₂OH	OOOOSSOSSSOSSSOOOO	3333333333333333	无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色粉末无色非晶质无色油状物无色粉末无色粉末无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色油状物无色非晶质无色油状物	(11)9264(62)897151816556(45)6650137868

括号表示与前一道工序合计的收率

<实施例185>

5-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基戊-1-醇

将实施例146的化合物(720mg)溶解在乙腈(20mL)中，添加Ag₂O(1.85g)、MeI(3mL)，在常温下搅拌7天。用硅藻土过滤后浓缩滤液，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到无色油状的目的物(310mg)。

FABMS：556([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.48-1.81(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(1H，d，8.8Hz)，3.65(2H，d，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，br s)，6.59-6.62(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.33-7.42(5H，m).

<实施例186>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊-1-醇

使用实施例82的化合物，与上述实施例185同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：484([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(9H，s)，1.48-1.83(4H，m)，2.57-2.65(2H，m)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.58(1H，d，8.8Hz)，3.62(2H，br s)，5.07(1H，br s)，6.94(2H，d，J＝6.4Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz).

<实施例187>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-羟甲基-2-唑烷酮

将实施例128的化合物(3.30g)溶解在THF(80mL)中，在0℃下添加60％氢化钠(600mg)，然后在常温下搅拌24小时。向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后只用乙酸乙酯)精制，得到浅黄色油状的目的物(2.37g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.63-1.72(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.52(7H，m).

<实施例188>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-碘甲基-2-唑烷酮

向上述实施例187的化合物(2.37g)的吡啶(30mL)溶液中添加对甲苯磺酰氯(1.33g)，在常温下搅拌24小时，在60℃下进一步搅拌5小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的磺酸酯体(2.14g)。将该磺酸酯(2.14g)溶解在丙酮(20mL)中，添加碘化钠(2.55g)，加热回流10小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.47g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.59-1.65(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31(2H，s)，4.19(1H，d，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝9.3Hz)，5.02(2H，s)，5.13(1H，br s)，6.88(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.22-7.41(7H，m).

<实施例189>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲硫基甲基-2-唑烷酮

将上述实施例188的化合物(1.47g)溶解在THF(30mL)中，添加NaSMe(210mg)，在常温下搅拌2小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到无色油状的目的物(1.27g)。

FABMS：514([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.62-1.77(4H，m)，2.17(3H，s)，2.68(1H，d，J＝13.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.15(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(2H，s)，5.22(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.22-7.41(7H，m).

<实施例190>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基甲基戊-1-醇

将上述实施例189的化合物(1.27g)溶解在乙腈(20mL)中，添加Boc₂O(1.09g)和二甲氨基吡啶(100mg)，在常温下搅拌30分钟。减压馏去反应液，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸＝4∶1)精制残渣，得到无色油状的N-Boc-唑烷酮体(1.48g)。将其溶解在甲醇(20mL)中，添加碳酸铯(410mg)，在常温下搅拌一夜。馏去溶液，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用稀盐酸、水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸＝2∶1)精制，得到无色油状的目的物(1.28g)。

FABMS：588([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.51-1.66(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.15(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.69-3.70(2H，m)，4.02(1H，br)，4.99(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).

<实施例191>

5-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基戊-1-醇

将实施例146的化合物(3.25g)溶解在DMF(18mL)中，添加二异丙基乙胺(10.5mL)和t-BuPh₂SiCl(1.73g)，在常温下搅拌8小时。向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(1.64g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.06(9H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.82(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.54(1H，d，J＝10.3Hz)，3.65-3.67(2H，m)，3.74(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.05(1H，br s)，6.59(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.31-7.45(11H，m)，7.61-7.64(4H.m).

<实施例192>

5-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基戊醛

将上述实施例191的化合物(940mg)溶解在DMF(10mL)中，添加重铬酸吡啶(800mg)，在常温下搅拌48小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(710mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.01(9H，s)，1.44(9H，s)，1.49-1.73(4H，m)，2.64(2H，br s)，3.84(1H，d，J＝10.3Hz)，4.13(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.43(1H，br s)，6.58(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd， J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30-7.43(11H，m)，7.56-7.64(4H，m)，9.36(1H，s).

<实施例193>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊醛

在-78℃下向二氯甲烷(20mL)的草酰氯(1.0mL)溶液中添加DMSO(1.7mL)的二氯甲烷(10mL)混合溶液，然后滴加实施例129的化合物(5.59g)的二氯甲烷(20mL)溶液。15分钟后加入三乙胺(7.2mL)。搅拌2小时直至达到常温，向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的目的物(4.75g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.60-1.74(3H，m)，1.96(1H，br)，2.72-2.77(2H，m)，4.28(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(5H，m)，9.58(1H，s).

<实施例194>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸乙酯

将氢化钠(242mg)溶解在DMF(5mL)中，添加二乙基甲基丙二酸乙酯(0.956mL)，搅拌30分钟。添加参考例252的化合物(2.50g)的DMF(5mL)溶液，搅拌1小时。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，然后饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.74g)。

MS(EI)：540([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.23(6H，t.J＝7.3Hz)，1.40(3H，s)，1.52-1.60(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例195>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸乙酯

使用乙基丙二酸二乙酯，与上述实施例194同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：554([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.89-1.97(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例196>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸乙酯

使用参考例317的化合物，与实施例194同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

MS(EI)：526([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，2.10-2.14(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例197>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸乙酯

使用参考例317的化合物，与实施例195同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：540([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，t，J＝7.3Hz)，1.93(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98-2.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，4.13(4H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，7.30-7.41(8H，m).

<实施例198>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸

将实施例194的化合物(2.74g)溶解在乙醇(10mL)中，添加氢氧化钾(330mg)，在50℃下搅拌一夜。用水稀释反应液，添加2mol/L盐酸，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.38g)。

MS(EI)：512([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例199>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸

使用实施例195的化合物，与上述实施例198同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：526([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.59(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例200>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸

使用实施例196的化合物，与实施例198同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(3H，s)，2.11-2.19(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例201>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸

使用实施例197的化合物，与实施例198同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.40(6H，m).

<实施例202>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯

将实施例198的化合物(2.38g)溶解在苯(20mL)中，添加三乙胺(0.711mL)和DPPA(1.10mL)，在室温下搅拌10分钟，然后使之回流，搅拌1小时30分钟。用30分钟添加甲醇(3.76mL)，搅拌一夜。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)精制残渣，得到黄色油状的目的物(2.04g)。

MS(EI)：541([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.40(1H，m)，1.54(3H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.28(1H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.63(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.61(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例203>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊酸乙酯

使用实施例199的化合物，与实施例202同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

MS(EI)：555([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.32(1H，m)，1.57-1.58(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.78(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例204>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸乙酯

使用实施例200的化合物，用叔丁醇代替甲醇，与实施例202同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

FABMS：569([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.58(3H，s)，2.10(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.41(1H，br)，2.53(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.67(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，5.46(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例205>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁酸乙酯

使用实施例201的化合物，与实施例202同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

MS(EI)：541([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，4.11-4.27(2H，m)，5.02(2H，s)，5.87(1H，br)，6.86-6.93(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例206>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氟苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇

使用实施例202的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(3H，s)，1.57-1.84(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(3H，m)，3.63(3H，s)，4.71(1H，br s)，6.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).

<实施例207和208>

(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇

用高效液相色谱(キラルセルOD，己烷∶异丙醇＝70∶30，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对上述实施例206的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到[α]^24.0 _D+15°(C＝1.0，氯仿)的化合物(实施例207)。

由后溶出的部分得到[α]^24.7 _D-12°(C＝1.0，氯仿)的化合物(实施例208)。

<实施例209>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇

使用实施例203的化合物，与实施例76同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

MS(EI)：513([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl³)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.65-3.70(3H，m)，4.63(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例210和211>

(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇

用高效液相色谱(キラルセルOD，己烷∶异丙醇＝60∶40，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对实施例209的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到[α]^25.6 _D+14°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例210)。

由后溶出的部分得到[α]^25.7 _D-15°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例211)。

<实施例212>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇

使用实施例204的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：527([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.82(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.06(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.65-2.80(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.68(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).

<实施例213和214>

(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇

用高效液相色谱(キラルセルAD，己烷∶乙醇＝85∶15，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对实施例212的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到[α]^25.3 _D+4.6°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例213)。

由后溶出的部分得到[α]^25.6 _D-2.2°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例214)。

<实施例215>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇

使用实施例205的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：499([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.65(3H，s)，3.77(3H，m)，4.77(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.16(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.41(6H，m).

<实施例216和217>

(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇

按照与实施例213和214类似的分离条件对实施例215的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到[α]^25.6 _D+11.1°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例216)。

由后溶出的部分得到[α]^26.1 _D-9.67°(C＝1.0，氯仿)的无色油状物(实施例217)。

<实施例218>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-乙基戊-1-醇

使用实施例199的化合物，用甲醇代替叔丁醇，与实施例203同样进行反应，然后与实施例76同样进行还原，得到无色油状的目的物。

MS(EI)：555([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.55-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64-3.66(2H，m)，4.49(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).

<实施例219>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇

将实施例126的化合物(4.00g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，添加二异丙基乙胺(1.54mL)，在0℃下滴加甲氧基氯代甲烷(710mg)。搅拌1天直至达到常温，然后向反应液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥。然后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色油状的目的物(2.60g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(9H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.54(1H，d，J＝9.8Hz)，3.77(2H，d，J＝6.1Hz)，3.79(1H，d，J＝9.8Hz)，3.99(1H，br)，4.65(2H，s)，5.02(2H，s)，5.20(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.22(1H，t， J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例220和221>

(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇

用高效液相色谱(キラルセルAD-H，己烷∶乙醇＝85∶15，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对实施例219的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到无色油状物(实施例220)，由后溶出的部分得到无色油状物(实施例221)。

<实施例222>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基戊-1-醇

使用实施例128的化合物，与实施例219同样操作，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.43(9H，s)，1.56-1.68(3H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.66-3.68(2H，m)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，4.61(2H，s)，5.02(2H，s)，5.07(1H，br s)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例223>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷

在0℃下，一面将实施例219的化合物(860mg)、四溴化碳(533mg)、吡啶(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液搅拌，一面添加亚磷酸三甲酯(0.19mL)，搅拌5小时直至达到常温。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(830mg)。

FABMS：696([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(9H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.74(1H，d，J＝9.8Hz)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.22-4.29(2H，m)，4.65(2H，s)，4.97(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.91-6.95(2H.m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例224>

(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷

使用实施例220的化合物(先溶出部分)，与上述实施例223同样操作，得到无色油状的目的物。

[α]²⁶ _D-3.01°(C＝0.93，氯仿)。

<实施例225>

(+)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷

使用实施例221的化合物(后溶出部分)，与实施例223同样操作，得到无色油状的目的物。

[α]²⁶ _D+1.39°(C＝1.03，氯仿)。

<实施例226>

(±)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇

将实施例206的化合物(527mg)溶解在5mol/L氢氧化钾水溶液(2mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(3L)的混合溶剂中，使之回流，搅拌4天。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(胺化硅胶，乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的目的物(311mg)。

FABMS：442([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.04(3H，s)，1.37-1.67(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，q，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例227>

(+)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇

使用实施例207的化合物(先溶出部分)，与上述实施例226同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

元素分析值(％)：C₂₅H₂₈ClNO₂S·1/3H₂O

C H N

理论值： 67.00 6.45 3.13

实测值： 67.03 6.51 3.20

[α]^25.2 _D+2.0°(C＝1.0，氯仿)。

<实施例228>

(-)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇

使用实施例208的化合物(后溶出部分)，与上述实施例226同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

元素分析值(％)：C₂₅H₂₈ClNO₂S·1/4H₂O

C H N

理论值： 67.23 6.44 3.14

实测值： 67.19 6.44 3.15

[α]^25.5 _D-2.6°(C＝1.0，氯仿)。

<实施例229>

(+)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰基氧基-2-甲基戊烷

将实施例227的化合物(410mg)溶解在乙腈(10mL)中，在冰冷却下加入Boc₂O(303mg)，然后在常温下搅拌3小时。浓缩反应液后，将残渣溶解于乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的叔丁氧基羰基氨基体(473mg)。将所得到的化合物(473mg)和四溴化碳(434mg)溶解在吡啶(2.00mL)中，在冰冷却下添加亚磷酸三甲酯(0.205mL)然后恢复到常温，搅拌2小时。用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)精制残渣，得到浅黄色油状的目的物(534mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.96-4.00(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.35-7.39(4H，m).

<实施例230>

(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰基氧基-2-甲基戊烷

使用实施例228的化合物，与上述实施例229同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.97-4.00(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.34(2H，m)，7.35-7.40(4H，m).

<实施例231>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基戊烷

使用实施例222的化合物，与实施例223同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：710([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，1.57-1.62(2H，m)，1.76-1.80(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.5Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，4.12(2H，d，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，4.81(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(6H，m).

<实施例232>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-己烯基膦酸二乙酯

将亚甲基双膦酸乙基酯(940mg)溶解在THF(5mL)中，在氩气中冷却至-78℃。向上述溶液滴加1.6mol/L n-BuL-已烷溶液(2mL)，搅拌30分钟后，滴入实施例193的化合物(1.58g)的THF(15mL)溶液。3小时后添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。得到无色油状的目的物(1.71g)。

FABMS：660([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.29-1.33(6H，m)，1.43(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，2.71-2.73(2H，m)，4.03-4.11(4H，m)，4.32(1H，br)，4.47(1H，br)，5.03(2H，s)，5.77(1H，t，J＝17.7Hz)，6.60-6.71(1H，m)，6.87-6.96(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).

<实施例233>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸二乙酯盐酸盐

在冰冷却下将上述实施例232的化合物(300mg)溶解在含有10％盐酸的甲醇(10mL)中，搅拌6小时至达到常温，然后浓缩溶剂。得到无色油状的目的物(250mg)。

FABMS：560([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.16-1.22(6H，m)，1.53-1.77(4H，m)，2.68-2.69(2H，m)，3.05(1H，br)，3.94-4.07(4H，m)，5.09(2H，s)，6.13(1H，t，J＝17.8Hz)，6.46-6.55(1H，m)，6.89-7.00(3H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.29-7.41(8H，m)，8.44(3H，br s).

<实施例234>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己基膦酸二乙酯

使用实施例232的化合物，与参考例125同样进行还原，得到无色油状的目的物。

FABMS：662([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.32(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.46-1.82(8H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.62(1H，br)，4.03-4.13(4H，m)，4.32-4.34(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).

<实施例235>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸二乙酯盐酸盐

使用上述实施例234的化合物，与实施例233同样进行反应，得到浅褐色油状的目的物。

FABMS：562([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.21(6H，t，J＝6.7Hz)，1.59-1.85(8H，m)，2.67(2H，br s)，3.15(1H，br s)，3.91-4.01(4H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.99(3H，m)，7.21-7.39(9H，m)，8.08(3H，br s).

<实施例236>

2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基戊基膦酸单酯

在冰冷却下向实施例231的化合物(500mg)的乙腈(5mL)溶液中添加TMSI(0.5mL)，搅拌3小时。浓缩溶剂后用硅胶柱色谱(乙腈∶水＝1∶9、1∶6、1∶3、1∶1、3∶1)精制残渣，得到无色粉末状的目的物(120mg)。

FABMS：538([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.60(4H，br s)，2.63(2H，br s)，3.38-3.44(2H，m)，3.72(2H，br s).5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).元素分析值(％)：C₂₅H₂₉ClNO₆SP·H₂O

C H N

理论值： 54.00 5.62 2.52

实测值： 54.10 5.37 2.62

<实施例237>

2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯

使用实施例223的化合物，与上述实施例236同样操作，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：524([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.77-1.78(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.76-3.88(2H，m)，5.08(2H，s)，6.89(1H，t，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21-7.38(9H，m).

元素分析值(％)：C₂₄H₂₇ClNO₆SP

C H N

理论值： 55.01 5.19 2.67

实测值： 54.94 5.26 2.77

熔点200-202℃.

<实施例238>

2-氨基-5-[2-氯-4-(3-羟基苯硫基)苯基]-2-羟甲基戊基膦酸单酯

在室温而不是在冰冷却下进行实施例236的实验，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：448([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.54-1.62(4H，m)，2.51-2.73(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.57-3.75(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.67-6.68(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.34-7.36(2H，m).

元素分析值(％)：C₁₈H₂₃ClNO₆SP·0.5H₂O

C H N

理论值： 47.32 5.29 3.07

实测值： 47.06 5.07 3.07

熔点180-182℃.

<实施例239>

(+)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯

与实施例236同样操作，使实施例229的化合物进行反应，得到无色粉末状的目的物。

HR-MS(FAB+)：522.1255(-1.6mmu).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.66(2H，d，J＝11Hz)，5.09(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.42(8H，m).

元素分析值(％)：C₂₅H₂₉ClNO₅PS·1/2H₂O

C H N

理论值： 56.55 5.69 2.64

实测值： 56.40 5.60 2.77

[α]^22.6 _D+3.2°(C＝1.0，甲醇).

熔点207-210℃.

<实施例240>

(-)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸单酯

使用实施例228的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

HR-MS(FAB+)：522.1277(+0.6mmu).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.67(2H，d，J＝12Hz)，5.09(2H，s)，6.89-6.92(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.32-7.42(8H，m).

[α]^23.4 _D-3.1°(C＝1.0，甲醇).

熔点200-203℃.

<实施例241>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸

使用实施例234的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：506([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.56-1.72(8H，m)，2.67(2H，br s)，3.18(1H，brs)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.21-7.40(9H，m).

元素分析值(％)：C₂₆H₂₉ClNO₄PS·1/2H₂O

C H N

理论值： 58.30 5.87 2.72

实测值： 58.29 5.71 2.80

<实施例242>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸

使用实施例232的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：504([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.53-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.99(1H，m)，5.12(2H，s)，6.03(1H，t，J＝16.5Hz)，6.28(1H，d，d，d，J＝16.5，10.0，7.3Hz)，6.89-7.01(3H，m)，7.20-7.41(9H，m).

<实施例243>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅氧烷基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷

使实施例126的化合物和t-BuMe₂SiCl与实施例191同样进行反应，将所得到的化合物与实施例223同样反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：766([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.72(2H，t，J＝8.6Hz)，3.72(2H，s)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.17-4.24(2H，m)，4.78(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例244>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-羟甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷

向上述实施例243的化合物(2.70g)的THF(30mL)溶液中添加1mol/L-氟化四丁铵-THF溶液(5mL)，在常温下搅拌1小时。添加水后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶已烷＝2∶1)精制残渣，得到无色油状的目的物(2.30g)。

FABMS：652([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(9H，s)，1.83-1.90(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.71(2H，t，J＝8.6Hz)，3.71-3.77(2H，m)，3.79(6H，d，J＝11.0Hz)，4.04(1H，br)，4.17-4.29(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.14-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.39(6H，m).

<实施例245和246>

(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-二甲氧基膦酰基氧基丁烷

用高效液相色谱(キラルセルAS-H，己烷∶异丙醇＝8∶2，测定波长：UV 254nm，流速：1mL/min)对上述实施例244的化合物进行旋光拆分。

由先溶出的部分得到[α]²⁶ _D-6.12°(C＝1.0，甲醇)的无色油状物(实施例245)，由后溶出的部分得到[α]²⁷ _D+5.79°(C＝1.0，甲醇)的无色油状物(实施例246)。

<实施例247>

(+)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰基氧基-2-甲基丁烷

使用实施例213的化合物与实施例223同样进行反应，得到浅褐色油状的目的物。

FABMS：636([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.68-2.74(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.32-7.42(6H，m).

<实施例248>

(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰基氧基-2-甲基丁烷

使用实施例214的化合物与实施例223同样进行反应，得到浅褐色油状的目的物。

FABMS：636([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例249>

(+)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯

使用实施例247的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：508([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆-TFA)δ1.29(3H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.91(1H，d，7.3Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).

[α]^25.6 _D+15.1°(C＝1.0，10％TFA in DMSO).

元素分析值(％)：C₂₄H₂₇ClNO₅PS·2/3CF₃CO₂H

C H N

理论值： 52.10 4.78 2.40

实测值： 52.29 4.75 2.68

<实施例250>

(-)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸单酯

使用实施例248的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：508([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSO-TFA)δ1.29(3H，s)，1.76-1.90(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，6.08(2H，s)，6.90-7.01(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).

[α]^26.3 _D-12.6°(C＝1.0，10％TFA in DMSO).

元素分析值(％)：C₂₄H₂₇ClNO₅PS·1/2H₂O

C H N

理论值： 55.76 5.46 2.71

实测值： 55.77 5.19 2.97

<实施例251和252>

(Z)-以及(E)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-戊烯基膦酸二乙酯

使用实施例127的化合物，与实施例193同样进行氧化，得到醛体，将其用于下面的反应。向二溴氟甲基磷酸二乙酯(1.48mL)的THF(75mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.0mL)，在-78℃下冷却，滴加1.6mol/L-正丁基锂已烷溶液(11.3mL)，搅拌40分钟。用10分钟滴入上述醛(3.68g)的THF(25.0mL)溶液，升温至0℃后搅拌5小时。向反应液中添加氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1)精制得到的残渣，由先溶出的部分得到黄色油状的Z体(1.70g)，由后溶出的部分得到黄色油状的E体(667mg)。

Z体：实施例251

FABMS：664([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.31-1.38(6H，m)，1.43(9H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.69-2.83(2H，m)，4.13-4.22(4H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.02(2H，s)，5.15-5.30(1H，br)，6.08-6.30(1H，m)，6.87-6.88(1H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).

E体：实施例252

FABMS：663([M]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34-1.36(6H，m)，1.44(9H，s)，1.82-1.88(2H，m)，2.71-2.78(2H，m)，4.15-4.23(4H，m)，4.60-4.65(2H，m)，5.02(2H，s)，5.80-6.00(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例253>

(Z)-3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸

使用上述实施例251的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：508([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMsd₆)δ1.78-1.98(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，4.19(1H，br)，5.08(2H，s)，5.47-5.62(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97-6.99(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m)，8.67(2H，br).

熔点：285-288℃.

元素分析值(％)：C₂₄H₂₄ClFNO₄PS·13/10H₂O

C H N

理论值： 54.25 5.05 2.64

实测值： 54.54 5.49 2.44

<实施例254>

(E)-3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸

使用上述实施例252的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：508([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.79-1.91(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，5.08(2H，s)，5.43-5.62(1H，m)，6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.17-7.38(9H，m)，8.68(2H，br).

熔点：288-290℃.

<实施例255和256>

(Z)-以及(E)-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-己烯基膦酸二乙酯

使用实施例193的化合物，与实施例251和252同样进行反应，分别得到黄色油状的目的物Z体(实施例255)和E体(实施例256)。

Z体：实施例255

FABMS：678([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.31-1.37(6H，m)，1.41(9H，s)，1.61-1.71(4H，m)，2.73(2H，m)，4.10-4.18(4H，m)，4.84(1H，br)，5.02(2H，s)，5.06-5.15(1H，m)，6.01-6.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝1.2，9.7Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.39(6H，m).

E体：实施例256

FABMS：678([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.32-1.37(6H，m)，1.43(9H，s)，1.61-1.66(4H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.11-4.17(4H，m)，4.50-4.60(2H，m)，5.02(2H，s)，5.73-5.90(1H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例257>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟己基膦酸二乙酯

使用上述实施例255和256的化合物，与参考例123同样进行反应，得到黄色油状的目的物。

FABMS：679([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35(6H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.57(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，4.35-4.55(1H，m)，4.74-4.94(1H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.99(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.43(6H，m).

<实施例258>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-1-己烯基膦酸二甲酯

与实施例229同样操作，使实施例256的化合物Boc化，然后与实施例193同样进行氧化，使之转变成醛。然后，使用亚甲基双膦酸甲基酯与实施例232同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

FABMS：646([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，s)，1.40(9H，s)，1.54-1.64(2H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.55(1H，br)，5.02(2H，s)，5.62(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.80-6.89(1H，m)，6.93-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例259>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基己基膦酸二甲酯

使上述实施例258的化合物与参考例123同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

FABMS：648([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.13(3H，s)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.86(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.32(1H，br)，5.01(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例260>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基己基膦酸

使上述实施例259的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：520([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.16(3H，s)，1.20(2H，br)，1.50-1.60(6H，m)，1.73(2H，t，J＝7.3HZ)，2.65-2.70(2H，m)，5.07(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.31-7.37(8H，m).

熔点：195-197℃.

<实施例261>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基-1-己烯基膦酸

使实施例258的化合物与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：518([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.25(3H，s)，1.39-1.57(2H，m)，1.65-1.79(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，5.05(2H，s)，5.77-5.94(1H，m)，6.08-6.26(1H，m)，6.85(1H，d，J＝6.7Hz)，6.91-6.99(2H，m)，7.10-7.42(9H，m)，8.39-9.20(2H，br).

熔点：243-245℃.

元素分析值(％)：C₂₆H₂₉ClFNO₄PS·H₂O

C H N

理论值： 58.26 5.83 2.61

实测值： 57.80 5.31 2.74

<实施例262>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-己烯基膦酸二甲酯

使用实施例222的化合物，与实施例232同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：706([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，1.56-1.69(2H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.88(1H，br)，5.02(2H，s)，5.70(1H，dd，J＝17.7，18.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.7，23.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).

<实施例263>

3-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基-1-己烯基膦酸

使用上述实施例262的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：534([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.46-1.74(4H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.47-3.52(2H，m)，5.07(2H，s)，5.87-5.96(1H，m)，6.03-6.16(1H，m)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-6.97(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.39(8H，m)，7.81-8.83(2H，br).

熔点：443-446℃.

<实施例264>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基己基膦酸二甲酯

使实施例262的化合物与参考例123同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：708([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，1.51-1.67(2H，m)，1.70-2.05(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.47-3.53(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.61(1H，br)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).

<实施例265>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基己基膦酸

使用上述实施例264的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：536([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.36-1.73(8H，m)，2.60-2.68(2H，m)，3.31-3.40(2H，m)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-6.98(2H，m)，7.20-7.40(9H，m)，7.94-8.94(2H，br).

熔点：193-196℃.

元素分析值(％)：C₂₆H₃₁ClNO₅PS·1H₂O

C H N

理论值： 56.36 6.00 2.53

实测值： 56.18 5.61 2.51

<实施例266>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-戊烯基膦酸二甲酯

与实施例193同样操作，使实施例219的化合物氧化得到醛，然后与实施例232同样操作，与亚甲基双膦酸甲基酯反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：692([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(9H，s)，2.10-2.17(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.36(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(2H，s)，4.80-4.85(1H，br)，5.02(2H，s)，5.78(1H，dd，J＝17.8，18.3Hz)，6.82(1H，dd，J＝17.8，24.2Hz)，6.87-6.95(3H，m)，7.12-7.13(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).

<实施例267>

3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基-1-戊烯基膦酸

使用上述实施例266的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：520([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.76-1.98(2H，br)，2.50-2.72(2H，br)，3.47-3.70(3H，m)，5.05(2H，s)，6.03-6.11(1H，m)，6.21-6.33(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(2H，m)，7.15-7.36(9H，m)，8.74(2H，br s).

熔点：245-248℃.

<实施例268>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基戊基膦酸二甲酯

使用实施例266的化合物，与参考例123同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：694([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.39(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.74(6H，d，J＝11.0Hz)，4.64(2H，s)，4.74(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例269>

3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基戊基膦酸

使用上述实施例268的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：522([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.45-1.58(2H，m)，1.69-1.91(4H，m)，2.58-2.72(2H，m)，3.10-3.75(2H，br)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.93-9.02(2H，br).

熔点：205-208℃.

元素分析值(％)：C₂₅H₂₉ClNO₅PS·H₂O

C H N

理论值： 55.60 5.79 2.59

实测值： 55.21 5.40 2.68

<实施例270>

(+)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯((+)-实施例237)

将实施例245(250mg)溶解在10％盐酸-甲醇溶液(10mL)中，放置一夜。馏去溶剂后溶解于乙酸乙酯中，添加三乙胺使之成为pH＝7。滤出析出的三乙胺盐酸盐，用乙酸乙酯洗涤，馏去滤液，得到无色油状脱Boc体(250mg)。在冰冷却下将其溶解于乙腈(5mL)中，添加碘化三甲基硅烷(26.7μl)，在冰冷却下搅拌30分钟。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(反相二氧化硅，水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然后单独用乙腈)精制，得到无色粉末状的目的物(97mg)。

[α]^25℃＝+2.77(c＝1.00，DMSO)

FABMS：524([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.78-1.85(2H，m)，2.78-2.80(2H，m)，3.56(1H，d，J＝11.0Hz)，3.61(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).

元素分析值(％)：C₂₄H₂₇ClNO₆PS·H₂O

C H N

理论值： 53.56 5.25 2.60

实测值： 53.21 5.25 2.41

<实施例271>

(-)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯((-)-实施例237)

使用实施例246的化合物，与上述实施例270同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

[α]^25℃＝-2.61(c＝1.00，DMSO).

FABMS：524([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.76-1.85(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.57(1H，d，J＝11.0Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).

<实施例272>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊酸乙酯

使用丙基丙二酸二乙酯，使参考例252的化合物与实施例194同样进行反应，得到5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-丙基戊酸乙酯的黄色油状物，然后与实施例198同样水解，得到半酯。与实施例202同样操作处理该半酯，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89-1.02(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.33(2H，m)，1.52-1.78(3H，m)，2.24-2..40(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，3.62(3H，s)，4.17-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.79(1H，br s)，6.85-6.94(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.43(6H，m).

<实施例273>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇

使用上述实施例272的化合物，与实施例76同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：528([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.48-1.69(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(3H，s)，3.70(2H，s)，4.71(1H，br s)，5.01(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例274>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇

使用上述实施例273的化合物，与实施例226同样进行反应合成2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基戊-1-醇，然后与实施例229同样操作使之Boc化，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.66(2H，m)，4.51(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.33-7.41(6H.m).

<实施例275和276>

(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇

用高效液相色谱(キラルセルOD-H，己烷∶异丙醇＝97∶3，测定波长：UV 254nm，流速：3mL/min)对上述实施例274的化合物进行旋光拆分。由先溶出的部分得到无色油状物(实施例275)，由后溶出的部分得到无色油状物(实施例276)。

实施例275[α]²⁵ _D-10.2°(C＝1.08，CHCl₃)

实施例276[α]²³ _D+9.48°(C＝1.08，CHCl₃)

<实施例277>

5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊醛

使用实施例274的化合物，与实施例193同样进行反应，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03-1.37(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.77(4H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，5.02(2H，s)，5.27(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.41(6H，m)，9.23(1H，s).

<实施例278>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯

与实施例232同样操作，使实施例277的化合物与亚甲基双膦酸甲酯进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：674([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17-1.23(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-1.87(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.69(3H，d，J＝11.0Hz)，3.70(1H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，br)，5.02(2H，s)，5.59(1H，t，J＝17.7Hz)，6.65(1H，dd，J＝23.3，17.1Hz)，6.86-6.89(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例279>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基己基膦酸二甲酯

使用实施例278的化合物，与参考例123同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：676([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-2.02(10H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.13(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.32-7.39(6H，m).

<实施例280>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯盐酸盐

使用实施例278的化合物，与实施例233同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：574([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.53-1.76(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.59(3H，d，J＝11.0Hz)，3.62(3H，d，J＝11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.57(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m)，8.47(3H，br s).

<实施例281和282>

(+)以及(-)-3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯盐酸盐

使用实施例275的化合物，依次进行与实施例277、实施例278、实施例280相同的操作，得到浅黄色非晶质的目的化合物[α]^28.2 _D+2.9°(C＝1.0，MeOH)(实施例281)。

另外，使用实施例276的化合物，与实施例281同样进行操作，得到浅黄色非晶质的目的化合物[α]^28.1 _D-1.9°(C＝1.0，MeOH)(实施例282)。

<实施例283>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸

使用实施例278的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：546([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.21(2H，m)，1.51-1.69(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，5.08(2H，s)，5.87(1H，dd，J＝17.7，15,2Hz)，6.32(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).

元素分析值(％)：C₂₈H₃₃ClNO₄PS·2/3H₂O

C H N

理论值： 60.26 6.20 2.51

实测值： 60.11 5.91 2.32

<实施例284>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基己基膦酸

使用实施例279的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：548([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.21(2H，m)，1.42-1.54(8H，m)，1.68-1.74(2H，m)，2.67(2H，br s)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).

元素分析值(％)：C₂₈H₃₅ClNO₄PS·H₂O

C H N

理论值： 59.41 6.59 1.83

实测值： 59.05 6.14 2.29

熔点：197-199℃.

<实施例285>

4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-乙氧基磷酰基甲基-2-唑烷酮

将实施例188的化合物(330mg)溶解在亚磷酸三乙酯(120μl)中，回流搅拌3小时。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1然后1∶5)精制反应液，得到浅黄色油状的目的物(320mg)。

FABMS：604([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.31-1.35(6H，m)，1.59-1.72(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.10(1H，d，J＝19.0Hz)，2.11(1H，d，J＝19.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06-4.14(5H，m)，4.17-4.20(1H，m)，5.03(2H，s)，5.89(1H，brs)，6.88(1H，dd，J＝1.2，7.3Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).

<实施例286>

2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基戊基膦酸盐酸盐

使上述实施例285的化合物与实施例190同样进行反应，然后使所得到的化合物与实施例233同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：522([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.54-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.21-7.24(1H，dd，J＝2.5，7.9Hz)，7.29-7.41(8H，m).

熔点：98-101℃.

元素分析值(％)：C₂₅H₂₉ClNO₅PS·HCl

C H N

理论值： 53.77 5.41 2.51

实测值： 54.18 5.29 2.49

<实施例287>

7-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-庚烯基膦酸二甲酯

使实施例130的化合物和t-BuMe2SiCl与实施例191同样进行反应，将所得到的甲硅烷基体与实施例193同样氧化得到醛，然后，使亚甲基双膦酸甲酯和该醛与实施例232同样进行反应，得到浅黄色油状的目的物。

FABMS：790([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.30-1.37(2H，m)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.6Hz)，4.77(1H，br s)，5.02(2H，s)，5.67(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.67-6.88(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).

<实施例288>

7-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-羟甲基庚基膦酸二甲酯

与参考例123同样操作将实施例287的化合物还原，将所得到的化合物(107mg)溶解在四氢呋喃(5.0mL)中，滴加1mol/L-TBAF-四氢呋喃溶液(160μl)，在常温下搅拌3小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(只有乙酸乙酯)精制，得到无色油状的目的物(47mg)。

FABMS：678([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(9H，s)，1.25-1.38(6H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，3.62(2H，br s)，3.75(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).

<实施例289>

3-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基庚基膦酸

使用上述实施例288的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：550([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.22-1.32(2H，m)，1.48-1.60(6H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝1.9，9.8Hz)，7.28-7.40(8H，m).

熔点：180-183℃.

<实施例290>

3-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基-1-庚烯基膦酸

与实施例244同样操作，将实施例287的化合物脱甲硅烷基，然后与实施例236同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：548([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.27-1.38(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，2.53-2.66(2H，m)，3.46-3.58(2H，m)，5.02(2H，s)，5.88-5.97(1H，m)，6.06-6.17(1H，m)，6.85-6.87(1H，m)，6.94-6.96(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.26-7.38(8H，m).

熔点：258-260℃.

<实施例291>

6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基甲基甲硅烷氧基-1，1-二氟-2-羟己基膦酸二乙酯

使实施例128的化合物和t-BuMe₂SiCl与实施例191同样进行反应，将所得到的甲硅烷基体与实施例193同样氧化得到醛。使所得到的醛按以下所述进行反应。在-78℃下向四氢呋喃(9mL)溶液中加入1.58mol/L-LDA-四氢呋喃溶液(1.50mL)，向其中用15分钟滴入二乙基二氟甲基膦酸酯(372μl)，搅拌20分钟。保持内部温度-73℃以下，用20分钟滴加醛(490mg)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，搅拌1.5小时。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到无色油状的目的物(439mg)。

FABMS：858([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.06(6H，s)，0.88(9H，s)，1.33-1.40(6H，m)，1.46(9H，s)，1.56-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82-3.84(1H，m)，4.23-4.33(6H，m)，5.02(2H，s)，5.05(1H，br s)，6.85-6.88(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).

<实施例292>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羟基-3-羟甲基己基膦酸二乙酯盐酸盐

与实施例244同样操作，将上述实施例291的化合物脱甲硅烷基，然后与实施例233同样进行反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：644([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.22-1.27(6H，m)，1.55-1.79(4H，m)，2.62-2.65(2H，m)，3.59-3.73(2H，m)，4.04-4.11(4H，m)，4.68-4.90(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).

<实施例293>

3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羟基-3-羟甲基己基膦酸

使用上述实施例292的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：588([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.55-1.86(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.51-3.67(4H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.08(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).

<实施例294>

3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]己基膦酸二甲酯

使实施例149的化合物和t-BuMe₂SiCl与实施例191同样进行反应，将所得到的甲硅烷基体与实施例193同样氧化得到醛。然后，使亚甲基双膦酸甲酯和该醛与实施例232同样进行缩合，接着与参考例123同样还原，得到无色油状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，1.42(9H，s)，1.56-1.64(4H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.58(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，br s)，6.85(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).

<实施例295>

3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羟甲基己基膦酸二甲酯盐酸盐

使上述实施例294的化合物与实施例244同样反应、脱甲硅烷基，然后与实施例233同样反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：510([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.54-1.64(4H，m)，1.67-1.80(4H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.40-3.41(2H，m)，3.68(6H，d，J＝10.4Hz)，5.51(1H，br s)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(3H，br s).

<实施例296>

3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羟甲基己基膦酸

使用上述实施例295的化合物，与实施例236同样进行反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：482([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.48-1.60(6H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.40(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.4，7.9Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.9)，7.77-8.11(3H，br).

<实施例297>

3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-3-羟甲基己基膦酸二甲酯盐酸盐

使用实施例76的化合物，与实施例294同样进行反应，然后使所得到的化合物与实施例295同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：525([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.46-1.62(4H，m)，1.62-1.83(4H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.61(6H，d，J＝10.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.8Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.86(3H，br s).

<实施例298>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰基氧基戊烷

将实施例76的化合物和t-BuMe₂SiCl与实施例191同样进行反应，使所得到的甲硅烷基体与实施例223同样进行反应，得到无色油状的目的物。

FABMS：741([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.41(9H，s)，1.60-1.91(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.60(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.76(6H，d，J＝11.0Hz)，4.09-4.15(2H，m)，4.66(1H，br)，7.14-7.20(2H，m)，7.30-7.55(5H，m).

<实施例299>

2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-羟甲基戊基膦酸单酯

向上述实施例298的化合物(1.29g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1mol/L-TBAF-四氢呋喃溶液(2.09mL)，在常温下搅拌4小时。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后单独用乙酸乙酯)精制，得到无色油状的脱甲硅烷基体(1.00g)。将所得到的化合物(1.00g)溶解在10％盐酸-甲醇(20mL)溶液中，在常温下放置一夜。馏去溶剂后溶解在乙酸乙酯中，用三乙胺中和。滤出析出的三乙胺盐酸盐，馏去滤液，得到无色油状物(1.00g)。在冰冷却下将该油状物溶解于乙腈(15mL)中，添加TMSI(905μl)，搅拌60分钟。浓缩反应液，然后用硅胶柱色谱(水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然后单独用乙腈)精制，得到无色粉末状的目的物(384mg)。

FABMS：500([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.60(4H，br s)，2.66(2H，brs)，3.36-3.45(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.57-7.68(3H，m).

元素分析值(％)：C₁₉H₂₂ClF₅NO₅PS·1/4H₂O

C H N

理论值： 45.24 4.50 2.78

实测值： 45.05 4.31 2.72

<实施例300>

2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-羟甲基戊基膦酸单酯

使用实施例149的化合物，与实施例298同样进行反应，然后使所得到的化合物与实施例299同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：484([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.61(4H，br)，2.64(2H，br)，3.41(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.69-3.80(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.35(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz).

<实施例301>

2-氨基-4-[2-氯-4-(3-羟基苯硫基)苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯

使用实施例223的化合物，与实施例238同样进行反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：434([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.72-1.92(2H，m)，2.63-2.82(2H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.71-3.90(2H，m)，6.66-6.78(3H，m)，7.14-7.37(4H，m).

<实施例302>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇

使用参考例323的化合物，与实施例1同样进行反应，然后与实施例76同样进行还原，得到无色粉末状的目的物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.57-1.74(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.33(2H，br s)，3.61(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，4.93(1H，br s)，6.89(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz).

<实施例303>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(2-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇

使用参考例324的化合物，与实施例1同样进行反应，然后与实施例76同样进行还原，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：504([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.44(9H，s)，1.58-1.66(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.35(2H，br s)，3.60(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，4.92(1H，br s)，6.87(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d＝2.5Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.68(1H，d，J＝6.7Hz).

<实施例304>

2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇

使用参考例327的化合物，与实施例1同样进行反应，然后与实施例76同样进行还原，得到无色油状的目的物。

FABMS：543([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(9H，s)，1.78-1.84(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，3.65(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，5.07(1H，s)，5.08(2H，s)，6.96-7.00(3H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.345-7.44(7H，m).

<实施例305>

3-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羟甲基己基膦酸二甲酯盐酸盐

使用实施例302的化合物，与实施例294同样处理，然后使所得到的化合物与实施例295同样进行反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：510([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.51-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.68(2H，br s)，3.42(2H，s)，3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，s，8.6Hz)，7.75(2H，d，8.6HzHz)，7.89(3H，br s).

<实施例306>

3-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羟甲基-1-己烯基膦酸二甲酯盐酸盐

使用实施例303的化合物，与实施例287同样进行反应，然后使所得到的化合物与实施例244同样反应脱甲硅烷基，随后与实施例233同样进行反应，得到非晶质的目的物。

FABMS：508([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.42-1.62(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.66(2H，t，J＝2.7Hz)，3.42(2H，br s)，3.60(6H，d，J＝11.0Hz)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.56(1H，dd，J＝17.7，22.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d＝2.5Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝7.3Hz)，8.22-8.38(3H，br s).

<实施例307>

使用实施例303的化合物，与实施例305同样进行反应，得到无色非晶质的目的物。

FABMS：510([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.50-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.52-3.55(2H，m)，3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33-7.41(2H，m)，7.68(1H，t，J＝7.3)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.85(3H，br s).

<实施例308>

3-氨基-5-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基戊基膦酸

使用实施例304的化合物，与实施例294同样进行反应，使所得到化合物与实施例290同样反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：522([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.47-1.62(2H，m)，1.62-1.91(4H，m)，2.55-2.67(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，5.12(2H，s)，6.98-7.10(4H，m)，7.25-7.51(8H，m).

<实施例309>

2-氨基-4-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羟甲基丁基膦酸单酯

使用实施例304的化合物，与实施例298同样进行反应，然后使所得到化合物与实施例299同样反应，得到无色粉末状的目的物。

FABMS：524([M+H]⁺).

¹H-NMR(400MHz，DMSOd₆)δ1.70-1.77(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，5.13(2H，s)，7.06-7.10(4H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.46(7H，m).

下面，对于本发明的化合物，通过实验例说明证实其有用性的效果。

<实验例1>被测化合物对于人S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受体表达细胞的细胞内钙动员诱导试验

将用含有10％胎牛血清和200μg/mL遗传霉素(Geneticin)的Ham’s F-12培养基传代培养的人S1P受体表达CHO细胞(hS1P₁受体表达CHO细胞或hS1P₃受体表达CHO细胞)按照4×10⁴细胞/孔的比例接种在96孔黑色透明底部培养平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO₂条件下培养一夜。然后，作为Ca²⁺结合性荧光指示剂添加CalciumScreening Kit试剂(同仁化学制造)，在37℃和5％ CO₂条件下培养60分钟。培养后，使用微量培养板荧光分光光度计(FLEX Station、モレキユラ-デバイス)测定在激发波长485nm、检测波长525nm下的荧光强度。荧光测定开始18秒后添加用培养基调制的S1P或者被测化合物(最终DMSO浓度0.1％)以使成为最终浓度的10倍浓度，每隔1.5秒连续测定荧光强度至添加后100秒为止。根据测定数据，计算出由最大荧光强度减去最小荧光强度的值(荧光增加量)，以添加溶剂时的荧光增加量与以10^-6M使S1P作用时的荧光增加量之差作为100％，计算出被测化合物的荧光增加率(％)。将其作为被测化合物的细胞内钙动员诱导作用，使用PRISM软件(GraphPad)求出EC₅₀值。对于EC₅₀值≥1μmol/L标记为-，对于1μmol/L＞EC₅₀值≥0.1μmol/L标记为+，对于0.1μmol/L＞EC₅₀值≥0.01μmol/L标记为++，对于0.01μmol/L＞EC₅₀值标记为+++，这些试验结果示于表11中。

表11

实施例编号	S1P1	S1P3	实施例编号	S1P1	S1P3
实施例编号	S1P1	S1P3	实施例编号	S1P1	S1P3	236237238239240241242249250253254260261263	+++++++++++++++++++++++++	+++++-++++--+++-+-+-+	285267269280283284286290293296299300307308	+++++++++++++++++++++++++++	+--++++-+++-----

根据以上结果可以确认本发明的化合物对于人S1P受体产生作用。

<实验例2>被试验化合物对于人S1P受体表达细胞的细胞外调节激酶(Extracelluar-Regulatory Kinase(ERK))活化诱导试验

将用含有10％胎牛血清和200μg/mL遗传霉素(Geneticin)的Ham’s F-12培养基传代培养的人S1P受体表达CHO细胞(hS1P₄受体表达CHO细胞)按照3×10⁵细胞/孔的量接种在6孔细胞培养平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO₂条件下培养一夜。第二天，从培养平板上除去培养基，添加不含胎牛血清的Ham’s F-12培养基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)，在37℃和5％CO₂的条件下培养一夜。向该培养平板上添加用Ham’s F-12培养基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)调制的S1P或被试验化合物(最终DMSO浓度0.1％)以使成为最终浓度的10倍的浓度，在37℃和5％CO₂条件下反应5分钟。除去培养基，用冰冷却的含有200μmol/L的Na₃VO₄的PBS(磷酸缓冲液)洗涤细胞，然后添加Lysis Buffer(20mmol/L Tris-HCl pH7.5、1％Triton X-100、1mmol/L EDTA、1mmol/L EGTA、0.5mmol/LNa₃VO₄、0.1％β-巯基乙醇、50mmol/L NaF、5mmol/L Na₄O₇P₃、10mmol/LC₃H₇O₆Na、1μmol/L微囊藻素LR、1％×完全蛋白酶抑制剂(ロシユ))，在冰上反应5分钟，将细胞溶解。用该细胞溶解液作为电泳试样，利用SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)分离蛋白质，转移到PVDF膜(Hybond-P、アマシヤムバイオサイエンス)上。在4℃下使该膜与稀释成1000倍的抗磷酸化ERK(p42/44 MAPK)单克隆抗体(E10、セルシグナリングテクノロジ-)反应一夜，然后在室温下与稀释成6000倍的碱性磷酸酶标记抗小鼠IgG抗体(モレキユラ-プロ-ブ)反应1小时。用20mmol/L Tris-HCl、150mmol/L NaCl溶液洗涤PVDF膜，然后使用作为碱性磷酸酶的荧光基质的DDAOPhosphate(DyeChrome Western Blot Stain Kit、モレキユラ-プロ-プ)进行荧光染色，用可变的图像分析仪(Typhoon 8600、アマシヤムバイオサイエンス)进行检测。用ImageQuant软件(モレキユラ-ダイナミクス)对测得的磷酸化ERK的信号进行定量分析。以添加溶剂时的信号强度与添加10^-6mol/L的S1P时的信号强度之差作为100％，根据添加被试验化合物时的信号强度计算出ERK活化率(％)，评价被试验化合物的ERK活化诱导作用。试验结果示于表12中。

表12

实施例编号	化合物浓度(nmol/L)	对于hS1P表达CHO细胞的ERK活化诱导作用(相对于S1P10^-6mol/L的活化量的活化率％))
实施例编号	化合物浓度(nmol/L)	对于hS1P表达CHO细胞的ERK活化诱导作用(相对于S1P10^-6mol/L的活化量的活化率％))	236237	110110	8.0119.535.880.7

由以上结果可以确认，本发明的化合物对人S1P受体产生作用，具有ERK的活化诱导作用。

<实验例3>被试验化合物对于对小鼠宿主移植片排斥反应的抑制作用

参照“(Transplantation)”第55卷，第3号P578-591，1993年中记载的方法进行实验。由6-16周龄的BALB/c系雄性小鼠(日本チヤ-ルス·リバ-)身上摘取脾脏。将该脾脏放入RPMI-1640培养基(シクマ)中，用2片玻璃片研碎，使之通过细胞渗滤器(70微米，フアルコン)，形脾细胞悬浮液。将该脾细胞悬浮液离心分离，除去上清液，然后添加氯化铵-三羟甲基氨基甲烷等张缓冲液，使红血球溶血。用RPMI-1640培养基离心洗涤三次，然后悬浮于RPMI-1640培养基中。向其中添加丝裂霉素(协和发酵)使最终浓度达到25μ/mL，在37℃、5％CO₂条件下培养30分钟。用RPMI-1640培养基离心洗涤三次，然后悬浮于RPMI-1640培养基中培养达到2.5×10⁸个/mL，用它作为刺激细胞悬浮液。使用27G针和微型注射器(ハミルトン)，向6至8周龄的C3H/HeN系雄性小鼠(日本クレア)的右后肢足部皮下注射刺激细胞悬浮液20μl(5×10⁶个/支)。对于正常对照组，只注射RPMI-1640培养基。4天后摘取右膝下淋巴结，用メトラ-AT201型电子天平(メトラ-·トレド)测定重量。从刺激细胞注射日开始到3天后为止，按照每天一次、总计4次将被试验化合物逐日腹腔内给药。对于对照组，将与用于制备被试验化合物时相同组成的溶剂给药。试验结果示于表13中。

抑制率是采用下述计算公式计算出来的。

公式1

表13

实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)
实施例编号	给药量(mg/kg)	抑制率(％)	233235236237238239241242247	30300.030.130.0310100.03	535673756565466263

产业上的应用

如上所述，本发明的新的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基膦酸衍生物具有很强的S1P受体调节作用。这种具有S1P受体调节作用的化合物可以和来作为预防或治疗下列疾病的药剂：动脉硬化症、闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓脉管炎、肾纤维症、肝纤维化、慢性支气管性气喘、弥漫性肺错构血管肌瘤病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性闭塞性肺病(COPD)、间质性肺炎、特发性间质性肺炎、肺癌、过敏性肺炎、伯格病、糖尿病性神经障碍的外周动脉疾病、败血症、脉管炎、肾炎、肺炎、脑梗塞、心肌梗塞、浮肿性疾病、静脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、心胶痛、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭、多脏器衰竭、褥疮、灼伤、溃疡性结肠炎、克罗恩病；心脏移植、肾移植、皮肤移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反应；风湿性关节炎、狼疮肾炎、全身性红斑狼疮、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力症、糖尿病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、变应性接触皮炎等。

Claims

1.氨基膦酸衍生物、其光学异构体和它们药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，所述的氨基膦酸衍生物由通式(1)表示

R₄表示氢原子、卤原子、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基甲基、碳原子数1-4的低级烷硫基甲基、羟甲基、苯基、芳烷基；

R₅表示氢原子、碳原子数1-4的低级烷基；

X表示O、S、SO、SO₂；

Y表示-CH₂O-、-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂C(F)H-、-CH₂CF₂-、-CH(OH)CF₂-；

n表示1-4的整数。

2.权利要求1所述的2-氨基膦酸单酯衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，由通式(1)表示的化合物是由通式(1a)表示的化合物

式中，X、R₃、R₄和n的含义与上面所述相同。

3.权利要求2所述的2-氨基膦酸单酯衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃是氯原子。

4.权利要求1所述的3-氨基膦酸衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的化合物

式中，Z表示-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(F)-、-CH₂CF₂-、-CH(OH)CF₂-，X、R₃、R₄、n的含义与上面所述相同。

5.权利要求4所述的3-氨基膦酸衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述R₃是氯原子。

6.权利要求1所述的氨基膦酸酯衍生物、它们的药理学上允许的盐以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)所示的化合物是：

6)3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羟甲基己基膦酸。

7.以氨基膦酸酯衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物中的至少一种以上作为有效成分的S1P受体调节剂，其特征在于，所述的氨基膦酸酯衍生物是由通式(1)表示的化合物

R₅表示氢原子、碳原子数1-4的低级烷基；

X表示O、S、SO、SO₂；

Y表示-CH₂O-、-CH₂-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(F)-、-CH₂CF₂-、-CH(OH)CF₂-；

n表示1-4的整数。

8.权利要求7所述的S1P受体调节剂，其特征在于，以通式(1)所示的化合物是由通式(1a)表示的2-氨基膦酸单酯衍生物、其光学异构体和它们的药理学上允许的盐以及其水合物中的至少一种以上作为有效成分

式中，R₃、R₄、X和n的含义与上面所述相同。

9.权利要求7所述的S1P受体调节剂，其特征在于，以通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的3-氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物中的至少一种以上作为有效成分

式中，R₃、R₄、X、Z和n的含义与上面所述相同。

10.含有权利要求1-9中任一项所述的氨基膦酸衍生物、其光学异构体和药理学上允许的盐以及其水合物中的至少一种以上作为有效成分的药物。