CN100349856C - 丙酸衍生物及其作为hPPAR活化剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、可水解酯，其中：R1和R2独立为氢或C1-3烷基；X为化学键、CH2或O；R3和R4独立为氢、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或卤素；X1为CH2、SO2或CO；R5为-C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)、-C2-6烯基、-C0-6烷基苯基(其中苯基任选被一个或多个CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代)、-COC1-6烷基、SO2C1-6烷基；R6为苯基或含1、2或3个氮原子的6元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个以下基团取代：C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-SO2C1-3烷基、苯基(任选被一个或多个以下基团取代：卤素、CF3、C1-3烷基、OC1-3烷基、乙酰基、CN)。

Description

丙酸衍生物及其作为hPPAR活化剂的用途
本发明涉及某些新化合物。具体地说，本发明涉及活化人体过氧化物酶体增殖物激活性受体(“hPPAR”)的化合物。本发明也涉及所述化合物的制备方法、所述化合物作为药物的用途、包含所述化合物的药物组合物以及预防和治疗PPAR介导性疾病或病症的方法。
几种独立的危险因素与心血管疾病相关，包括高血压、高血纤蛋白原、高甘油三酸酯、高LDL胆固醇、高总胆固醇以及低HDL胆固醇。HMG CoA还原酶抑制剂(“他汀类”)可用于治疗以高LDL-c为特征的疾病。已知降低某些患者(特别是具正常LDL-c水平的患者)的LDL-c并不足以减少患心血管疾病的风险。这种群体通过独立风险因素低HDL-c确定。伴有低HDL-c的高心血管疾病危险性迄今未能通过药物治疗完全成功地解除(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X综合症(包括代谢综合症)可广义地定义为各种异常集合，包括高胰岛素血症；肥胖；高甘油三酯、高尿酸、高血纤蛋白原、高小高密度LDL颗粒和高纤溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)；以及低HDL-c。
NIDDM称为胰岛素抵抗，胰岛素抗性又导致骨骼肌葡萄糖产出异常，降低葡萄糖摄入量。这些因素最终导致葡萄糖耐量受损(IGT)和高胰岛素血症。
过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)是属于类固醇/类维生素A受体超家族配体活化转录因子的孤儿受体。参见例如Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，pp235-241(1997)和WillsonT.M.等，J.Med.Chem.，43，p527-549(2000)。激动剂配体与受体结合导致PPRA靶基因编码的mRNA表达水平变化。
已经分离出三种哺乳动物过氧化物酶体增殖物激活性受体，命名为PPARα、PPARγ和PPARδ(也称为NUC1或PPARβ)。这些PPAR通过与称为PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件的结合调节靶基因的表达。迄今，已经在许多调节脂质代谢的编码蛋白质的基因增强子中鉴定出PPRE，这表明PPAR在脂肪生成信号级联放大和脂质稳定中起非常重要的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab 291-296，4(1993))。
现有报道噻唑烷二酮类药物是PPARγ的高效选择性活化剂，并且直接与PPARγ受体结合(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPARγ可能是噻唑烷二酮类治疗靶的证据。
已经证实核受体PPARγ的活化剂如罗格列酮在临床上增强胰岛素作用，减少血清葡萄糖，并且对降低2型糖尿病患者的血清甘油三酸酯水平具有小但显著的作用。参见例如D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，1998；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，1997；M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，1997。
这种甘油三酸酯降低作用的机制似乎是通过诱导表达脂蛋白脂肪酶(LPL)基因明显提高极低密度脂蛋白(VLDL)的清除率。参见例如B.Staels等，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，1997。
贝特类药物可将血清甘油三酸酯降低20-50％，将LDLc降低10-15％，将LDL颗粒尺寸从致动脉粥样化更强的小而密的LDL转变成正常稠密的LDL，并可将HDLc增加10-15％。实验证据表明贝特类药物对血清脂质的作用通过PPARα的活化介导。参见例如B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，1997。PPARα的活化导致在肝中脂肪酸分解代谢增加以及脂肪酸从头合成减少，从而导致甘油三酸酯合成减少以及VLDL产生/分泌的减少。此外，PPARα活化作用降低apoC-III的产生。LPL活性抑制剂apoC-III的减少提高VLDL的清除率。参见例如J.Auwerx等，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(Suppl)，1996。
在动物模型中活化一种或多种PPAR或与一种或多种PPAR相互作用的某些化合物与甘油三酸酯和胆固醇水平的调节作用相关。参见例如美国专利5,847,008(Doebber等)和5,859,051(Adams等)和PCT公开WO97/28149(Leibowitz等)、WO99/04815(Shimokawa等)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd.)。Oliver等在Proc Natl Acad Sci，98，5306-5311(2001)中报告在给予PPARδ激动剂后，肥胖恒河猴的HDLc增加，而血清甘油三酸酯减少。
为此本发明提供了式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物和可水解酯。
Figure C0381932200101
其中：
R1和R2独立为H或C1-3烷基；
X为化学键、CH2或O；
R3和R4独立为H、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或卤素；
X1为CH2、SO2或CO；
R5为-C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代)、-C2-6烯基、-C0-6烷基苯基(其中苯基任选被一个或多个CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代)、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基；
R6为苯基或含1、2或3个氮原子的6元杂芳基，其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个以下基团取代：C1-6烷基、卤素、-OC1-6烷基、-SO2C1-3烷基、苯基(任选被一个或多个以下基团取代：卤素、CF3、C1-3烷基、OC1-3烷基、乙酰基、CN)。
另一方面，本发明公开了预防或治疗由一种或多种人PPARα、γ或δ(″hPPAR″)介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物。hPPAR介导性疾病或病症包括血脂异常(包括伴随性糖尿病血脂异常和混合型血脂异常)、X综合症(本申请定义包括代谢综合症)、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三脂血症)、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、炎症、上皮高增生疾病(包括湿疹和牛皮癣)、与肺和内脏相关的疾病以及患有诸如肥胖、神经性贪食症以及神经性厌食症的患者的食欲和食物摄入的调节、癌症、阿耳茨海默氏病或其它认知障碍。具体地说，本发明化合物可用于预防和治疗糖尿病、肥胖和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酯血症和混合型血脂异常)。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物(还优选含有药学上可接受的稀释剂或载体)的药用组合物。
再一方面，本发明提供用于治疗、特别是用于人类医药的本发明化合物。
又一方面，本发明提供本发明化合物在制造治疗hPPAR介导性疾病或病症的药物中的用途。
此处所用的术语“本发明化合物”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或可水解酯。
虽然可水解酯包括在本发明范围内，但是优选使用酸，因为数据表明尽管酯是有用的化合物，但是可能实际是水解成的酸才是活性化合物。很容易水解的酯能够在测定条件下或在体内产生羧酸。通常羧酸在结合和瞬时转染分析时均具活性，而酯常常不能良好结合，但可能是由于水解原因而在瞬时转染分析时具有活性。可水解酯优选C1-6烷基酯，其中所述烷基可以是直链或支链烷基。更优选甲基酯或乙基酯。
优选R1和R2各自独立为H或甲基。更优选R1和R2均为H或甲基。最优选R1和R2均为H。
优选X为O。
优选R3和R4独立为H或C1-3烷基。更优选至少R3和R4之一为H，当R3和R4之一为H并且另一个不为H时，则不为H的基团优选与所述X部分邻位。最优选不为H的基团为甲基。
优选X1为CH2。
优选R5为丁基或甲氧基乙基。
优选R6为苯基或选自嘧啶、吡啶、哒嗪、吡嗪的6元杂环，以上各个基团被苯基(任选被一个或多个CF3、C1-3烷基、卤素、CN取代)以及任选一个C1-3烷基取代。优选此苯基取代基在所述氮的间位。更优选所述苯基或6元杂环的取代基是在对位的C6H4CF3、C6H4Me或C6H4Cl。
优选的本发明化合物包括：
(1)2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)苄基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸
(2)2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
(3){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(4)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(5)[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(6)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(7)[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(8)[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(9)[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(10)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(11)[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(12)[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(13)[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(14)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(15)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸
(16)[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(17){4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(18)[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(19){4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(20)(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(21){2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(22){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(23)[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(24){4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(25)(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(26)(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(27)(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(28)(4-{[丁基(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(29)(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(30)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(31)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(32)(4-{[(2-甲氧基乙基)(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(33)(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(34)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(35)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(36)(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(37)(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(38)(4-{[(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(39){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(40)[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(41)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(42)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(43)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(44)[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(45){2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(46)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(47)(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(48)(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(49)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(50){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
(51){2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(52)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
(53)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(54)[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(55)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
(56){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
(57){2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(58){2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸。
虽然在上文分别列出了各参数的优选基团，但是优选的本发明化合物包括式(I)中的几个或所有参数选自各参数的优选、更优选或最优选的基团的那些化合物。所以，本发明包括优选和最优选基团的所有组合。
本领域技术人员能够理解式(I)化合物存在立构中心。因此，本发明包括式(I)的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且本发明也包括其外消旋、富集或纯净形式的各种异构体。当要求式(I)化合物为单一的对映异构体时，可通过拆分终产物或使用旋光性催化剂或催化体系以及旋光性配体或纯净异构体原料或任何适合的中间体进行立体有择合成来获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域人们熟悉的任何适合方法进行。参见例如E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds(McgrawHill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。另外，在可能存在式(I)化合物互变异构体的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体形式。在某些这种手性化合物中，S和R异构体在不同PPAR受体的活性存在差异。这些异构体的选择取决于化合物具体所需的用途。换句话说，即使是相同化合物，也可能对某些用途来说优选S异构体，而对另一些用途来说优选R异构体。
式(I)的hPPAR激动剂可以只是一种类型的激动剂(“选择性激动剂”)、两种PPAR亚型的激动剂(“双激动剂”)，或是对所有三种亚型的激动剂(“全激动剂”)。本文所用的“激动剂”或“活性化合物”或“活化剂”等是指在下述结合试验中对相关PPAR(例如hPPARδ)具有至少6.0pKi，优选至少7.0pKi的化合物，并且在10-5M或以下浓度时，在下述转染试验中相应于所指出的适合阳性对照，活化至少50％的相关PPAR。更优选在10-6M或以下浓度时，在相关转染试验中本发明激动剂活化50％的至少一种人类PPAR。优选式(I)化合物为hPPAR激动剂。更优选所述化合物为hPPARδ激动剂。更优选为选择性hPPARδ激动剂。
本领域技术人员也理解本发明化合物也可以药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。生理上可接受的式(I)化合物的盐包括由药学上可接受的无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵酸加成盐。形成盐的合适酸的更具体例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸(steroic)、鞣酸等。虽然其它酸如草酸本身并非为药学上可接受，但它们可用于制备中间体盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。适合的碱盐的更具体例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯普卢卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普卢卡因的盐。有机化学领域技术人员理解许多有机化合物可与溶剂形成络合物，化合物在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂合物属于本发明范围内。下文所指的本发明化合物包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明化合物及其药学上可接受的衍生物以药用组合物的形式方便地给药。这种组合物中可混合一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂，以常规形式使用。
虽然本发明化合物可以原化学品的形式治疗给药，但优选作为制剂的活性成分。载体必须“可接受”，即可与制剂的其它成分相容并且对接受者没有危害。
因此，本发明还提供药用制剂，其中包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
所述制剂包括适用于经口、胃肠外(包括皮下(例如通过注射或长效片剂)、真皮内、鞘内、肌内(例如长效制剂)和静脉内)、直肠和局部(包括经皮、口腔和舌下)给药，但最适合的途经可能取决于例如接受者的身体状况和疾病状况。制剂可适合为单位剂型，可通过制药领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括将化合物(“活性成分”)与一种或多种辅助成分组成的载体混合的步骤。通常如下制备制剂：将活性成分与液体载体、微细固体载体或以上两者均匀、充分地混合，如果需要，然后将产物成型为所需制剂。
适合口服给药的制剂可以为分散单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂(如咀嚼片，特别是用于儿童的咀嚼片)，各单位包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；水性和非水性液体的溶液剂或混悬剂；水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式提供。
片剂可任选用一种或多种辅助成分通过压制或模塑制备。压制片剂可通过在适合机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，任选混合其它常规赋形剂例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠)或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。模塑片剂可通过在适合机器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物模塑制备。片剂可任选包衣或刻痕，可配制成为缓释或控释活性成分的制剂。片剂可按照本领域人们熟悉的方法包衣。
或者，本发明化合物可混入到口服液体制剂，如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。此外，含这些化合物的制剂可以为干燥产品，使用前混入水或其它适合溶媒。这类液体制剂可包含常规添加剂，例如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油脂；乳化剂诸如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性溶媒(可包括食用油)例如杏仁油、精馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这种制剂也可配制为栓剂，例如包含常规栓剂基底(如可可油或其它甘油酯)。
胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其中可包括悬浮剂和增稠剂。
制剂可以单位剂量或多剂量容器如密封安瓿和小瓶的形式提供，并且可在冷冻干燥条件下存贮，用前只需加入无菌液体溶媒如注射用水。即时注射溶液剂和混悬剂可由前述各种无菌粉末、颗粒和片剂制备。
直肠给药的制剂可以为含常用载体如可可油、固体脂肪或聚乙二醇的栓剂。
供经口局部给药如口腔或舌下给药的制剂包括锭剂(活性成分在调味基底如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中)以及软锭剂(活性成分在基底如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中)。
所述化合物也可配制成长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射来给药。因此，例如所述化合物可用适合的聚合物质或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物如作为微溶盐提供。
除了上面具体述及的成分外，所述制剂还可包括与所述制剂类型相配的其它常用试剂，例如对适合口服给药的制剂来说可包括调味剂。
本领域技术人员会理解本文所述的治疗包括对确定疾病或病状的预防和治疗。此外，应理解的是治疗所需的本发明化合物用量将根据所治疗疾病的性质以及患者的年龄和身体状况而变化，并且最终取决于临床医生或兽医的判断。但是，一般来说，成人治疗所用剂量通常为每天0.02-5000mg，优选每天1-1500mg。所需的剂量可以单剂形式提供，也可以适当间隔时间以分剂量给药，例如每天以两个、三个、四个或更多分剂量给药。本发明的制剂可包含0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶囊剂适合包含30-95％，对于液体制剂适合包含3-50％。
本发明中使用的式(I)化合物可与其它治疗药物例如他汀类和/或其它降脂药物如MTP抑制剂和LDLR正调节剂联合使用。本发明化合物也可与抗糖尿病药物如二甲双胍、磺酰脲和/或PPARγ、PPARα或PPARα/γ激动剂(例如噻唑烷二酮类，如吡格列酮和罗格列酮)联合使用。所述化合物还可与抗高血压药例如血管紧缩素拮抗剂(如替米沙坦)、钙通道拮抗剂(如拉西地平)和ACE抑制剂(如依那普利)。因此本发明另一方面提供包含式(I)化合物和另一治疗药物的联合药物在治疗hPPAR介导性疾病中的用途。
当式(I)化合物与其它治疗药物联合使用时，所述化合物可通过任何合适的途经序贯给药或同时给药。
上述的联合药物适合以药用制剂形式使用，因此本发明的另一方面是包含上述联合药物(优选含有药学上可接受的载体或赋形剂)的药用制剂。这种联合药物的各组分可以单独或组合的药用制剂形式序贯或同时给药。
当两种化合物混合在同一制剂时，应当理解的是两种化合物必须是稳定的，相互相容并且与制剂中其它组分相容，可配制用于给药。当分开配制时，它们可以按照本领域已知适合这样的化合物的方式提供任何合适的制剂。
当式(I)化合物与治疗相同hPPAR介导性疾病的第二种治疗药物联合使用时，各化合物的剂量可能与该化合物单独使用时的剂量不同。本领域技术人员很容易确定适合的剂量。
本发明化合物可以通过以下流程描述的一般方法方便地制备。
流程1
Figure C0381932200211
中间体(A)可以如下制备：将合适的4-羟基苯甲醛烷基化得到苯甲醛(中间体C)，然后还原性氨化醛部分。
流程2
中间体(B)可以如下制备：将合适的4-羟基苯甲醛还原为醇，用合适的溴代乙酸酯烷基化酚部分，然后卤化苄基醇得到中间体(B)。
流程3
Figure C0381932200221
采用Suzuki偶合条件，商品2，6-二溴吡啶可以与硼酸偶合。然后，生成的一溴化物可与胺(中间体A)进行Buchwald反应获得偶合产物。然后在标准条件下，酯基团可以水解为相应的羧酸。
流程4
Figure C0381932200222
合适的卤化苯胺可以与硼酸在Suzuki偶合条件下偶合得到偶合产物(中间体D)。将所得化合物还原性氨化，或者酰化后还原得到仲苯胺(中间体E)，用卤化物(中间体B)将其烷基化。在标准条件下水解羧酸酯得到羧酸。
流程5
Figure C0381932200231
用醛(中间体C)还原性氨化苯胺(中间体D)得到仲苯胺(中间体F)，通过与合适羧酸偶合将其转化为酰胺，通过与适当烷基磺酰氯反应得到磺胺。生成的酯在标准条件下水解获得羧酸。
流程6
仲苯胺(中间体E)与磺酰氯(中间体G)反应得到磺胺连接的化合物。在标准条件下水解酯获得羧酸。
流程7
Figure C0381932200241
市售4-氯-2-(甲硫基)嘧啶和硼酸可以在Suzuki条件下偶合。氧化硫醇得到相应的砜。然后砜可以与胺(中间体A)反应。生成的偶合化合物在标准条件下水解获得羧酸。
流程8
Figure C0381932200242
市售二氯吡嗪可以与硼酸在Suzuki偶合条件下偶合。所得一氯吡嗪用三溴化磷处理可以转化为溴化物。在N，N-二异丙基乙胺存在下，用胺(中间体A)置换溴化物得到酯，它在标准条件下水解为酸。
流程9
Figure C0381932200251
用醛还原性氨化合适的苯胺得到仲苯胺，然后可用合适的卤化物(中间体B)烷基化。此产物可以与适当的硼酸在标准Suzuki偶合条件下偶合直接得到羧酸。
流程10
Figure C0381932200252
合适的二氯嘧啶可以与硼酸在Suzuki偶合条件下偶合。所得一氯嘧啶可与胺(中间体A)在N，N-二异丙基乙胺存在下反应获得酯，酯在标准条件下水解为羧酸。
以下说明式I的中间体和实施例，但不应该解释为对本发明的限制。
一般的提纯和分析方法：
LC/MS是指通过分析型HPLC分析，在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×4.6mm ID)上进行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)以及95％乙腈和0.05％HCO2H水溶液(溶剂B)洗脱，使用以下的洗脱梯度：0-0.7分钟，0％B；0.7-4.2分钟，0→100％；4.2-5.3分钟，100％B；5.3-5.5分钟，100％→0％B，流速3ml/min。质谱(MS)用Fisons VG Platform质谱仪记录，采用电喷雾正离子化[(ES+ve得到[M+H]+和[M+NH4]+分子离子]或电喷雾负离子化[(ES+ve得到[M-H]-分子离子]模式来记录。
1H NMR光谱使用Bruker DPX 400MHz分光计记录。
BiotageTM色谱法是指使用Dyax Corporation出售的设备(Flash 40i或Flash 150i)和预填KP-SilTM二氧化硅的柱体进行的纯化。
反应小瓶(reactivial)由Perbio Science UK Ltd提供。
质谱监控下的制备型HPLC是指物质通过高效液相色谱在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)上以0.1％HCO2H水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)作为洗脱液的纯化方法，使用下面的梯度洗脱条件：0-1.0分钟，5％B；1.0-8.0分钟，5→30％B；8.9-9.0分钟，30％B；8.9-9.0分钟，30→95％B；9.0-9.9分钟，95％B；9.9-10分钟，95→0％B，流速为8ml/min。VG Platform质谱仪检测到目的质谱产物时触发Gilson 202馏分收集器。
疏水过滤器是指Whatman出售的过滤管。
SPE(固相萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd出售的柱体。SCX是苯磺酸固定相。
TLC(薄层色谱)是指使用涂有硅胶60 F254的Merck出售的TLC板。
缩写词：
TLC：薄层色谱
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
CDCl3：氘化氯仿
MeOH-d4：氘化甲醇
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
nBu3P：三丁基膦
Rt：保留时间
THF：四氢呋喃
br：宽峰
s：单峰
d：双峰
dd：双峰的双峰
t：三峰
q：四峰
m：多峰
rt：室温
中间体1：2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶
Figure C0381932200271
2，6-二溴吡啶(1.25g，5.28mmol)的二甲氧基乙烷(100mL)和水(50mL)溶液中加入4-三氟甲苯基硼酸(1g，5.27mmol)和碳酸钠(1.45g，13.7mmol)。所得混合物中通入氮气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流5h，然后让其达到室温。真空除去溶剂，残余物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用4∶1环己烷∶氯仿洗脱得到白色固体标题化合物(0.35g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：7.49(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 8Hz)，7.73(3H，m)，8.11(2H，d，J 8.5Hz)。
中间体2：2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)苄基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸乙酯
将2-甲基-2-[2-甲基-4-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)苯氧基]丙酸乙酯(0.13g，0.318mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(78.5mg，0.26mmol)、醋酸钯(II)(4.8mg，0.021mmol)、(R)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(19.8mg，0.032mmol)和碳酸铯(0.13g，0.397mmol)的甲苯(1.8mL)混合物在70℃于反应小瓶中加热18h。冷却至室温后，将反应混合物过滤，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，10g)提纯，用99∶1-19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(75mg)。
LC/MS：m/z 631.3[M+H]+，Rt 4.7min。
中间体3：2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
Figure C0381932200282
醋酸钯(II)(1.4mg，0.006mmol)和(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(5.9mg，0.0095mmol)的无水甲苯(0.32mL)溶液在70℃于封闭的反应小瓶中反应30min。然后让小瓶升至室温，加入2-{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(29mg，0.095mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(24mg，0.08mmol)和碳酸铯(36mg，0.11mmol)。密封小瓶，在80℃加热18h，然后冷却至室温，过滤反应混合物，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，10g)提纯，用99∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(18mg)。
LC/MS：m/z 529.2[M+H]+，Rt 4.7min。
中间体4：{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯
Figure C0381932200291
在70℃，将醋酸钯(II)(5.4mg，0.024mmol)和(S)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(22mg，0.036mmol)的无水甲苯(1.2mL)溶液在封闭的反应小瓶中搅拌30min。然后让小瓶升至室温，加入{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯(96mg，0.36mmol)、2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(90.6mg，0.3mmol)和碳酸铯(137mg，0.42mmol)。密封小瓶，在80℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，过滤反应混合物，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，10g)提纯，用99∶1-50∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(50mg)。
LC/MS：m/z 487.3[M+H]+，Rt 4.5min。
中间体5：2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure C0381932200292
4-羟基-3-甲基苯甲醛(3g，22mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(6.5mL，44mmol)的DMF(100mL)溶液中加入碳酸铯(15.8g，48mmol)。将所得混合物在40℃加热42h，然后冷却至室温。将反应混合物用水(200mL)稀释，用EtOAc(2×150mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，过滤，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(3.5g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.21(3H，t，J 7Hz)，1.68(6H，s)2.29(3H，s)，4.23(2H，q，J 7Hz)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.59(1H，dd，J 8，2Hz)，7.70(1H，d，J 2Hz)，9.85(1H，s)。
中间体6：(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200301
在氮气氛、0℃下，4-羟基-3-甲基苯甲醛(8g，58.8mmol)的无水乙腈(300mL)溶液中加入碳酸铯(21g，64.6mmol)和溴代乙酸乙酯(6.52mL，58.8mmol)。所得混合物升至室温，搅拌16h。将反应混合物用水(400mL)稀释，用EtOAc(2×500mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，真空除去溶剂得到褐色固体标题化合物(11.5g)。
LC/MS：m/z 223.2[M+H]+，Rt 2.8min。
中间体7：{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
在室温，向(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(3g，13.5mmol)的无水乙醇(50mL)溶液加入正丁基胺(1.6mL，16.2mmol)和4A分子筛。在室温、氮气氛下搅拌所得混合物18h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.43g，16.2mmol)。在室温再搅拌3h后，小心加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)猝灭反应物，然后用水(50mL)稀释，接着用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，真空除去溶剂，得到褐色油状标题化合物(2.6g)。
LC/MS：m/z 280.2[M+H]+，Rt 2.2min。
中间体8：{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯
用正丙胺(1.67mL，20.3mmol)以及中间体7的合成方法制备。粗产物通过SCX SPE(5×10g)提纯，用EtOH装载和洗涤，然后用含5％ NH3的EtOH洗脱产物，真空除去溶剂得到褐色油状标题化合物(2.4g)。
LC/MS：m/z 266.2[M+H]+，Rt 2.08min。
中间体9：{4-{[(2甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200312
用2-甲氧基乙胺(1.4mL，16.2mmol)以及中间体7的合成方法制备。粗产物通过SCX SPE(5×10g)提纯，用EtOH装载和洗涤，然后用含5％ NH3的EtOH洗脱产物，真空除去溶剂得到褐色油状标题化合物(1.8g)。
LC/MS：m/z 282.1[M+H]+，Rt 2.0min。
中间体10：2-甲基-2-[2-甲基-4-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)苯氧基]丙酸乙酯
Figure C0381932200321
在氮气氛、室温下，2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.563g，2.25mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入4-三氟甲基苄基胺(0.34mL，2.37mmol)。将所得溶液搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.668g，3.15mmol)。搅拌18h后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应物混合物，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，20g)纯化，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(0.485g)。
LC/MS：m/z 410.2[M+H]+，Rt 2.9min。
中间体11：2-{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.56g，2.25mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入正丁基胺(0.33mL，3.38mmol)。在氮气氛、室温下搅拌90min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.668g，3.15mmol)，继续搅拌18h。小心加入饱和碳酸钠水溶液(20mL)猝灭反应物，然后用二氯甲烷(2×40mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到淡黄色油状标题化合物(0.48g)。
LC/MS：m/z 308.2 [M+H]+，Rt 2.5min。
中间体12：{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯
Figure C0381932200331
在氮气氛下，向(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.65g，2.93mmol)的无水甲醇(12mL)溶液加入正丁基胺(0.3mL，3.07mmol)，在室温搅拌所得混合物18h，然后分批加入硼氢化钠(0.144g，3.8mmol)。在室温搅拌30min后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到淡黄色油状标题化合物(0.65g)。
LC/MS：m/z 266.1[M+H]+，Rt 2.1min。
中间体13：4-(羟甲基)-2-甲基苯酚
在氮气氛、5℃下，4-羟基-3-甲基苯甲醛(10g，73.5mmol)的无水二氯甲烷(550mL)溶液中加入四-N-丁基硼氢化铵(20.58g，80mmol)，在5℃搅拌所得混合物1.25h。将饱和氯化铵溶液(30mL)加入反应混合物，在5℃搅拌所得混合物1h。加入饱和氯化铵溶液(60mL)，反应混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。通过二氧化硅(2×150g)冲洗，用EtOAc洗脱得到油性黄色固体标题化合物(8.01g)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：2.19(3H，s)，4.46(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.99(1H，dd，J 8Hz，2Hz)，7.06(1H，d，J 2Hz)，未观测到OH。
中间体14：[4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(方法A)
Figure C0381932200341
在5℃，向4-(羟甲基)-2-甲基苯酚(7.95g，57mmol)的无水乙腈(300mL)溶液中加入碳酸铯(20.42g，62mmol)和溴代乙酸乙酯(6.38mL，57mmol)。在氮气氛、5℃下，搅拌所得混合物3h。反应混合物用水(500mL)稀释，用EtOAc(2×750mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到黄色油状标题化合物(12.3g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.3(3H，t，J 7Hz)，2.3(3H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.59(2H，s)，4.64(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.12(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.18(1H，d，J 1.5Hz)，未观测到OH。
中间体14：[4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(方法B)
Figure C0381932200342
将(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(29.2g，0.131mol)溶于乙醇(450mL)，在氮气氛下冷却至10℃。在10min内将硼氢化钠(5.45g，0.144mol)加入搅拌下的反应混合物，在10℃再搅拌20min。反应物用水/饱和NaHCO3(3∶1，25mL)小心猝灭，然后用水/盐水(3∶1，730mL)稀释，用EtOAc(2×730mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1L)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用二氯甲烷(400mL)稀释，用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到褐色油状标题化合物(28.2g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.30(3H，t，J 7Hz)，2.31(3H，s)，4.27(2H，q，J 7Hz)，4.60(2H，s)，4.64(2H，s)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.18(1H，d，J 1.5Hz)，未观测到OH。
中间体15：[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200351
在氮气氛、5℃下，[4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(4.27g，19mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中加入四溴甲烷(6.91g，20.9mmol)，然后在0.5h内分批加入三苯基膦(5.71g，21.8mm)。将所得混合物在室温搅拌16h。真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，2×90g)，用30∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到黄色固体标题化合物(2.95g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.3(3H，t，J 7Hz)，2.28(3H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.47(2H，s)，4.63(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.16(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)7.2(1H，d，J 2Hz)。
中间体16：4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺
Figure C0381932200352
3-碘苯胺的DME(40mL)和水(20mL)溶液中加入对三氟甲苯基硼酸(2.6g，13.7mmol)和碳酸钠(2.5g，23.6mmol)。装置中通入氮气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.312g，0.27mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在95℃搅拌17h，然后让其冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在EtOAc(2×75mL)和水(75mL)间分配。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(90g二氧化硅柱)，用1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到白色固体标题化合物(1.33g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：6.73(1H，ddd，J 8Hz，2.5Hz，1Hz)，6.90(1H，m)，6.99(1H，dm，J 7.5Hz)，7.26(1H，m)，7.66(4H，s)，未观测到NH2。
中间体17：N-丁基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
Figure C0381932200361
在氮气氛下，丁醛(0.114mL，1.26mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)。在15min后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.375g，1.77mmol)，然后加入乙酸(0.072mL，1.26mmol)。搅拌混合物18h后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭反应物，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用疏水过滤器分离有机萃取液，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，10g)提纯，用99∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(0.25g)。
LC/MS：m/z 293.8[M+H]+，Rt 4.1min
中间体18：N-(2-甲氧基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
将甲氧基乙醛二甲基乙缩醛(0.162mL，1.26mmol)的0.5M HCl aq.(2.52mL，1.26mmol)溶液加热至50℃，在氮气氛下搅拌1h。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)萃取。用疏水过滤器分离有机萃取液，在分子筛静置干燥2h。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)，20min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.375g，1.77mmol)和乙酸(0.072mL，1.26mmol)。将所得混合物在室温氮气氛下搅拌18h。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应物，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。使有机萃取液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯，用19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(0.1g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：3.35(2H，t，J 5Hz)，3.41(3H，s)，3.64(2H，t，J 5Hz)，4.2(1H，br。s)，6.68(1H，dm，J 8Hz)，6.83(1H，t，J 2Hz)，6.94(1H，dm，J 8Hz)，7.27(1H，t，J 8Hz)，7.97(4H，s)。
中间体19：N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
Figure C0381932200371
在氮气氛、室温下，4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.3g，1.26mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入戊醛(0.134mL，1.26mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.374g，1.76mmol)和乙酸(72μl，1.26mmol)。将所得混合物在室温搅拌17h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂。SPE(20g二氧化硅柱)纯化，用1∶200EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(0.17g)。
LC/MS：m/z 308.1[M+H]+，Rt 4.3min。
中间体20：N-丙基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
Figure C0381932200372
用丙醛(91μl，1.26mmol)以及中间体19的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(40g二氧化硅柱)，用1∶50 EtOAc∶环己烷洗脱得到白色结晶固体标题化合物(0.22g)。
LC/MS：m/z 279.9[M+H]+，Rt 4.0min。
中间体21：N-[2-(甲硫基)乙基]-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
Figure C0381932200381
将2-(甲硫基)-乙醛二乙基乙缩醛(0.465g，2.83mmol)的0.5M HCl(5.66mL，2.83mmol)溶液加热至50℃，在氮气氛下搅拌1h。让反应混合物冷却，用二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有机溶液(疏水过滤器)，在分子筛静置2h，然后倾析到干净的烧瓶。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.67g，2.83mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.68g，7.93mmol)和乙酸(0.162mL，2.83mmol)。将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌16h。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭，用二氯甲烷(2×40mL)萃取，让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(90g二氧化硅柱)，用1∶19 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(397mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.81(2H，t，J 6.5Hz)，3.40(2H，t，J 6.5Hz)，4.23(1H，br.s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，6.83(1H，t，J 2Hz)，6.95(1H，d，J 7.5Hz)，7.28(1H，t，J 8Hz)，7.67(4H，s)。
中间体22：N-(2-环丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
Figure C0381932200382
在氮气氛、-78℃下，乙二酰氯(0.17mL，1.95mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加无水DMSO(0.18mL，2.6mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液，确保温度在-60℃以下。在此溶液中加入2-环丙基乙醇(0.132g，1.3mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液，同样确保温度低于-60℃。将反应混合物在-78℃搅拌20min，然后用三乙胺(0.543mL，3.9mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液处理。将所得混合物逐步升至室温，搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和水(5mL)稀释，然后加入2M HCl(0.5mL)。剧烈搅拌混合物20min，然后通过疏水过滤器。有机溶液在分子筛静置2h，然后倾析到干净烧瓶中。向此溶液加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.31g，1.3mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.386g，1.82mmol)和乙酸(74.3μL，1.3mmol)。将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌20h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE(20g二氧化硅柱)纯化，用1∶200 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(255mg)。
LC/MS：m/z 306.2[M+H]+ Rt 4.1min。
中间体23：[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200391
N-丁基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(73mg，0.25mm)的无水乙腈(5mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(75mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43μL，0.25mmol)。在氮气氛下，将所得溶液回流加热2h，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(30mL)萃取。用疏水过滤器分离有机萃取液，真空除去溶剂。SPE纯化(二氧化硅，5g)，用99∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到浅黄色油状标题化合物(105mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.38(2H，m)，1.67(2H，m)，2.27(3H，s)，3.43(2H，t，7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.50(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.71(1H，dd，J 8Hz，2Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.98(1H，d，J 8Hz)，7.04(1H，m)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)。
LC/MS：m/z 500.2[M+H]+，Rt 4.5min。
中间体24：[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200401
N-(2-甲氧基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(0.1g，0.34mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.097g，0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.34mmol)。将所得混合物加热回流，在氮气氛下搅拌3h。真空浓缩反应混合物，残余物在水(20mL)和二氯甲烷(40mL)间分配，有机萃取液通过疏水过滤器分离，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，12g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.28(3H，t J 7Hz)，2.27(3H，s)，3.36(3H，s)，3.60-3.70(4H，m)，4.24(2H，q，J 7Hz)，4.57(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，6.87-6.93(2H，m)，6.99(1H，d，J 8Hz)，7.05(1H，s)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)。
中间体25：[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200411
在氮气氛、室温下，N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(70mg，0.23mmol)的无水MeCN(6mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(65.4mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(39.6μL，0.23mmol)。将所得溶液加热回流，搅拌4h。让反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在三氯甲烷(20mL)和水(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(5g二氧化硅柱)，用1∶200-1∶100 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(66mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.31-1.38(4H，m)，1.68(2H，m)，2.27(3H，s)，3.41(2H，t，J 7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.49(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.71(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.98(1H，m)，7.05(1H，s)，7.26(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)。
中间体26：[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200412
在氮气氛、室温下，N-(2-环丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(100mg，0.33mmol)的无水MeCN(7mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(94mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57.5μl，0.33mmol)。将所得溶液加热回流，搅拌2.5h。让反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(5g二氧化硅柱)，用1∶200-1∶100 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(141mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.08(2H，m)，0.47(2H，m)，0.69(1H，m)，1.28(3H，t，J 7.5Hz)，1.56(2H，m)，2.28(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.51(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.71(1H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.99(1H，m)，7.05(1H，s)，7.25(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.65(2H，d，J 8.5Hz)。
中间体27：[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
在氮气氛、室温下，N-丙基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(69.8mg，0.25mmol)的无水MeCN(6mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(71.8mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(43.5μL，0.25mmol)。将所得混合物加热回流，搅拌3h。让反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(5g二氧化硅柱)，用1∶200 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(88mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.71(2H，m)，2.27(3H，s)，3.39(2H，t，J 8Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.51(2H，s)，4.61(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.71(1H，dd，J 8Hz，2.5Hz)，6.84(1H，m)，6.86(1H，d，J 7.5Hz)，6.99(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.05(1H，d，J 1.5Hz)，7.26(1H，m)7.59(2H，d，J 8Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)。
中间体28：[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯
Figure C0381932200431
在氮气氛、室温下，N-[2-(甲硫基)乙基]-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(0.27g，0.864mmol)的无水MeCN(22mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸甲酯(0.248g，0.864 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.864mmol)。将所得混合物加热回流，搅拌3h。让反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在CHCl3(2×30mL)和水(30mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(20g二氧化硅柱)，用1∶99-1∶33 EtOAc∶环己烷洗脱得到黄色油状标题化合物(249mg)。
LC/MS：m/z 504.4[M+H]+ Rt 4.2min。
中间体29：2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺
Figure C0381932200432
3-溴-2-甲基苯胺(1.19g，6.4mmol)的DME(30mL)和水(15mL)溶液中加入对三氟甲苯基硼酸(1.82g，9.6mmol)和碳酸钠(1.76g，16.6mmol)。装置中通入氮气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.22g，0.19mmol)。将所得混合物加热回流，在氮气氛下搅拌17h，然后冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在EtOAc(2×60mL)和水(60mL)间分配。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(90g，二氧化硅柱)，用1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到奶油色固体标题化合物(1.27g)。
LC/MS：m/z 252.2[M+H]+；m/z 293.3[M+CH3CN]+，Rt 3.6min。
中间体30：N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺
在氮气氛、室温下，2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.32g，1.26mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入丁醛(0.114mL，1.26mmol)，10min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.374g，1.76mmol)和乙酸(72μL，1.26mmol)。将所得混合物在室温搅拌22h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(20g二氧化硅柱)，用1∶200 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(221mg)。
LC/MS：m/z 308[M+H]+，Rt 4.3min。
中间体31：N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-胺
Figure C0381932200442
将1，1，2-三甲氧基乙烷(0.162mL，1.26mL)加入0.5N HCl(2.52mL，1.26mmol)，在50℃加热所得溶液1h。冷却的反应混合物用二氯甲烷萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，干燥2h(3A分子筛)。将2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.32g，1.26mmol)加入有机溶液，在室温搅拌溶液20min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.325g，1.77mmol)和乙酸(0.072mL，1.26mmol)，在室温搅拌所得混合物16h。将饱和碳酸氢钠加入反应混合物，一旦停止起泡，将混合物用二氯甲烷萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用10％ EtOAc/环己烷洗脱得到标题化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.02(3H，s)，3.38(2H，t，J 5.5Hz)，3.42(3H，s)，3.69(2H，t，J 5.5Hz)，4.0(1H，s，宽峰)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.18(1H，t，J 8Hz)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)。
中间体32：[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200451
在氮气氛、室温下，N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(102mg，0.33mmol)的无水MeCN(8mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(95.3mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57.8μL，0.33mmol)。加热回流所得溶液，搅拌3h。让反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在三氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(40g二氧化硅柱)，用1∶99-1∶49 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(110mg)。
热喷雾(阳离子)m/z 514[M+H]+。
中间体33：[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200461
N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-胺(500mg，1.62mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(488mg，1.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(295μl，1.7mmol)。将所得混合物在80℃加热4.5h。冷却下真空除去溶剂，残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用5％ EtOAc/环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(503mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.29(3H，t，J 7Hz)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，3.16(2H，t，J 6.5Hz)，3.25(3H，s)，3.39(2H，t，J 6.5Hz)，4.10(2H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.61(2H，s)，6.62(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，dd，J 7Hz，1.5Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，7.42(2H，d，J 8Hz)，7.66(2H，d，J 8Hz)。
中间体34：[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200462
(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.2g，0.9mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基胺(0.214g，0.9mmol)。在氮气氛、室温下，将所得混合物搅拌15min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.267g，1.26mmol)和乙酸(0.052mL，0.9mmol)。将所得混合物搅拌18h，然后小心加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)猝灭，然后将反应混合物用二氯甲烷(20mL)萃取。有机萃取液用疏水过滤器分离，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(0.342g)。
LC/MS：m/z 444.3[M+H]+，Rt 4.1min
中间体35：[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200471
在0℃、氮气氛下，[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(0.07g，0.16mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入丁酸(0.016mL，0.17mmol)，然后分批加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)，接着加入三乙胺(0.022mL，0.16mmol)。在0℃搅拌15min后，让反应物升至室温，搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，与1M HCl(5mL)振荡。用疏水过滤器分离有机萃取液，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，12g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(40mg)。
LC/MS：m/z 513.9[M+H]+，Rt 4.0min。
中间体36：[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200472
向装有[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.225mmol)反应小瓶中加入吡啶(0.321mL，3.97mmol)和1-丙烷磺酰氯(25.3μL，0.225mmol)。将所得混合物在封闭反应小瓶于80℃搅拌16h。让反应混合物冷却至室温，在二氯甲烷(2×10mL)和水(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(12g二氧化硅柱)，用1∶9EtOAc∶环己烷洗脱得到黄色油状标题化合物(20mg)。
LC/MS：m/z 567.1[M+NH4]+ Rt 3.9min。
中间体37：[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
N-丁基-N-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(0.128g，0.44mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.121g，0.41mmol)和三乙胺(0.122mL，0.87mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h，然后加入磺酰氯(0.121mg，0.41mmol)和三乙胺(0.122mL，0.87mmol)。在室温再搅拌18h，将反应物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂。SPE纯化(二氧化硅，10g)，用49∶1-19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(0.182g)。
LC/MS：m/z 550.3[M+H]+，Rt 4.2min
中间体38：[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸乙酯
在氮气氛、室温下，N-戊基-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(70.6mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(101mg，0.35mmol)和三乙胺(96μL，0.69mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)和水(10mL)萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。SPE纯化(5g二氧化硅柱)，用1∶49-1∶19 EtOAc∶环己烷洗脱得到白色结晶固体标题化合物(76mg)。
LC/MS：m/z 564.4[M+H]+ Rt 4.3min。
中间体39：[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200492
在氮气氛、室温下，N-(2-环丙基乙基)-N-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(155mg，0.51mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(223mg，0.76mmol)和三乙胺(0.213mL，1.53mmol)。将所得混合物在室温搅拌40h。将反应混合物用水(15mL)稀释，用二氯甲烷(30mL)萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(40g二氧化硅柱)，用1∶19-1∶9 EtOAc∶环己烷洗脱得到白色结晶固体标题化合物(156mg)。
LC/MS：m/z 561.8[M+H]+ Rt 4.3min。
中间体40：2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶
Figure C0381932200501
4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.17mL，18.7mmol)的二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)溶液中加入碳酸钠(5.15g，48.5mmol)、4-三氟甲苯基硼酸和四(三苯基膦)钯(0)(0.43g)。将所得混合物在氮气氛下回流加热18h，然后冷却至室温，真空除去二甲氧基乙烷。残余物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用19∶1环己烷∶EtOAc洗脱获得淡黄色固体标题化合物(4.47g)。
LC/MS：m/z 471.0[M+H]+，Rt 3.7min。
中间体41：4-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶
在氮气氛下，将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(3g，18.7mmol)、4-氯-苯基硼酸(3.5g，22.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.43g，0.37mmol)、碳酸钠(5.15g，48.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)中的混合物在90℃加热20h。真空浓缩冷却的反应混合物，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用10∶1-2∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到白色固体标题化合物(3.98g)。
LC/MS：m/z 237[M+H]+，Rt 3.56min。
中间体42：2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶
Figure C0381932200511
在0℃，向2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(2.24g，8.4mmol)的甲醇(85mL)和水(85mL)悬浮液加入过硫酸氢钾制剂(15.25g，24.8mmol)。在0℃搅拌反应物1h，然后在室温搅拌18h。将反应混合物用水(200mL)稀释，用氯仿(2×250mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，过滤，蒸发得到白色固体标题化合物(2.235g)。
LC/MS：m/z 302.8[M+H]+，Rt 3.1min
中间体43：4-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶
Figure C0381932200512
在氮气氛、4℃下，4-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶(3g，12.71mmol)的甲醇(125mL)和水(125mL)溶液用过硫酸氢钾制剂(23.44g，38.13mmol)处理，搅拌，让其升至室温18h。将反应混合物用水(220mL)稀释，用三氯甲烷(250mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到黄色固体标题化合物(3.36g)。
LC/MS：m/z 269[M+H]+，Rt 2.82min。
中间体44：{4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200513
将2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.3g，1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.424g，1.53mmol)混合物在100℃于封闭反应小瓶中加热18h。将残余物溶于二氯甲烷，BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用3∶97 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.94(3H，t，J 7Hz)，1.28(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.64(2H，m)，2.26(3H，s)，3.63(2H，t，J 7.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.61(2H，s)，4.88(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，6.94(1H，d，J 5.5Hz)，7.04(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，8.13(2H，br d，J 8Hz)，8.42(1H，d，J 5.5Hz)。
中间体45：[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200521
{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(686mg，2.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(285μL，1.64mmol)的混合物中加入4-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(439mg，1.64mmol)，将所得混合物在100℃于反应小瓶中加热16h。然后将冷却的反应混合物用N，N-二异丙基乙胺(285μL，1.64mmol)处理，在反应小瓶中于100℃再加热16h。冷却的反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(20mL)洗涤，水溶液用二氯甲烷(30mL)萃取，合并二氯甲烷萃取液，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用10∶1环己烷∶EtOAc洗脱获得无色树胶状标题化合物(178mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.3(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.64(2H，m)，2.27(3H，s)，3.63(2H，t，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.62(2H，s)，4.89(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.90(1H，d，J 5Hz)，7.03-7.13(2H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，8.00(2H，d，J 8.0Hz)，8.39(1H，d，J 5Hz)。
LC/MS：m/z 468[M+H]+，Rt 4.34min
中间体46：{4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
将2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.2g，0.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.66mmol)和(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.28g，0.99mmol)混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热20h。让反应混合物冷却至室温，将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，有机萃取液用水(20mL)洗涤，通过疏水过滤器，然后真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用1∶9 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(0.08g)。
LC/MS：m/z 503.8[M+H]+，Rt 4.1min。
中间体47：(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200532
用(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照中间体45的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用100∶15-100∶25环己烷∶EtOAc洗脱得到无色树胶状标题化合物(165mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.28(3H，t，J 7Hz)，2.26(3H，s)，3.34(3H，s)，3.63(2H，t，J 5.5Hz)，3.83(2H，t，J 5.5Hz)，4.25(2H，q，J 7Hz)，4.6(2H，s)，4.96(2H，s)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，d，J 5Hz)，7.06(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，s)，7.42(2H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，d，J 8.5Hz)，8.39(1H，d，5Hz)。
LC/MS：m/z 470[M+H]+，Rt 3.98min
中间体48：{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200541
{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(652mg，2.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(570μL，3.28mmol)混合物中加入2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(495mg，1.64mmol)，将所得混合物在反应小瓶中于100℃加热16h。冷却的反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(20mL)洗涤，水溶液用二氯甲烷(30mL)萃取，合并二氯甲烷萃取液，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用环己烷∶EtOAc 10∶1洗脱得到无色树胶状标题化合物(139mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.30(3H，t，J 7Hz)，1.69(2H，m)，2.28(3H，s)，3.61(2H，t，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.62(2H，s)，4.9(2H，s)，6.65(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 5Hz)，7.06(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，s)，7.72(2H，d，J 8Hz)，8.145(2H，d，J 8Hz)，8.44(1H，d，J 5Hz)。
LC/MS：m/z 488[M+H]+，Rt 4.24min。
中间体49：2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪
Figure C0381932200551
在氮气氛下，2，6-二氯吡嗪(0.5g，3.36mmol)、碳酸钠(0.925g，8.73mmol)和4-三氟甲苯基硼酸(0.638g，3.36mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)和水(7.5mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.078g)。在氮气氛下，将所得混合物回流加热5h，然后在室温搅拌过夜。将反应物用水(50mL)稀释，用氯仿(2×75mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g，10∶1-6∶1环己烷∶EtOAc)得到白色固体标题化合物(0.317g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：7.78(2H，d，J 8Hz)，8.16(2H，d，J 8Hz)，8.61(1H，s)，8.98(1H，s)。
中间体50：2-氯-6-(4-甲基苯基)吡嗪
Figure C0381932200552
在氮气氛下，向2，6-二氯吡嗪(3g，20mmol)、碳酸钠(5.55g，52mmol)和4-甲基苯基硼酸(2.74g 20mmol)在二甲氧基乙烷(90mL)和水(45mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.46g)。在氮气氛下，将所得混合物回流加热18h。冷却至室温后，将反应物用水(100mL)稀释，用氯仿(2×150mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g，9∶1环己烷∶EtOAc)得到白色固体标题化合物(2.3g)。
LC/MS：m/z 205.1[M+H]+，Rt 3.4min。
中间体51：2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪
Figure C0381932200561
在装有2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.8g，3.1mmol)的烧瓶中加入三溴化磷(20mL)，在氮气氛下将混合物回流加热6h。将反应混合物冷却至室温，然后小心倾入冰冷的水(400mL)中，用氨水溶液将所得混合物调节至pH6-7，用乙醚(3×250mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到淡黄色结晶固体标题化合物(0.97g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：7.78(2H，d，J 8Hz)，8.15(2H，J 8Hz)，8.69(1H，s)，8.99(1H，s)。
中间体52：2-溴-6-(4-甲基苯基)吡嗪
Figure C0381932200562
在装有2-氯-6-(4-甲基苯基)吡嗪(2.5g，12.3mmol)的烧瓶中加入三溴化磷(20mL)，在氮气氛下将混合物回流加热6h。将反应混合物冷却至室温，然后小心倾入冰冷的水(600mL)中。用氨水溶液将所得溶液调节至pH6-7，用Et2O(2×250mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(2.32g)。
LC/MS：m/z 249.0，251.0[M+H]+，Rt 3.4min。
中间体53：{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200563
将2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.5g，1.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.6mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.5g，1.8mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(130mL)，有机萃取液用水(30mL)洗涤，通过疏水过滤器，真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(0.15g)。
LC/MS：m/z 501.8[M+H]+，Rt 4.3min。
中间体54：[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200571
将2-溴-6-(4-甲基苯基)吡嗪(0.25g，1mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，有机萃取液用水(15mL)洗涤，通过疏水过滤器，然后真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(37mg)。
LC/MS：m/z 448.2[M+H]+，Rt 4.1min。
中间体55：{4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
将2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.5g，1.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.65mmol)和(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.7g，2.47mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热20h。让反应混合物冷却至室温，残余物用水(40mL)稀释，用二氯甲烷(2×40mL)萃取。使有机萃取液通过疏水过滤器，真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(0.16g)。
LC/MS：m/z 503.8[M+H]+，Rt 4.0min。
中间体56：3-溴-2-甲基-N-丙基苯胺
Figure C0381932200581
含3A分子筛的3-溴-2-甲基苯胺(1.5g，8.06mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入丙醛(580μL，8.06mmol)，在氮气氛、室温下，搅拌所得混合物20min。加入乙酸(56μL，8.06mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.78g，22.56mmol)，在氮气氛、室温下，搅拌所得混合物16h。分批加入饱和碳酸氢钠(60mL)，搅拌所得混合物0.5h，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂得到黄色油状标题化合物(1.8g)。
LC/MS：m/z 230[M+H]+，Rt 3.64min
中间体57：3-溴-N-丁基-2-甲基苯胺
Figure C0381932200582
用丁醛和3-溴-2-甲基苯胺按照中间体56的方法制备。
LC/MS：m/z 244[M+H]+，Rt 3.82min
中间体58：3-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯胺
Figure C0381932200591
将1，1，2-三甲氧基乙烷(2.07mL，16.07mmol)的0.5M HCl(32mL)溶液在100℃加热2h。冷却的混合物用二氯甲烷(30mL)萃取，干燥有机溶液(3A分子筛)。加入3-溴-2-甲基苯胺，将所得溶液在氮气氛下搅拌20min。加入乙酸(461μL，8.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.78g，22.56mmol)，在氮气氛、室温下，搅拌反应混合物16h。分批加入饱和碳酸氢钠(60mL)，搅拌所得混合物0.5h，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂。SPE纯化(二氧化硅，2×20g)，用100∶2-100∶5环己烷∶EtOAc洗脱得到黄色油状标题化合物(687mg)。
LC/MS：m/z 246[M+H]+，Rt 3.27min。
中间体59：(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200592
3-溴-N-丁基-2-甲基苯胺(700mg，2.89mmol)的无水乙腈(75mL)溶液中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(830mg，2.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(331μL，1.9mmol)。将所得混合物在80℃加热3h。冷却反应混合物，真空除去溶剂，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂。SPE(二氧化硅，20g)纯化，用100∶2-100∶5环己烷∶EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物(749mg)。
LC/MS：m/z 450[M+H]+，Rt 4.32min。
中间体60：(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200601
用3-溴-2-甲基-N-丙基苯胺按照中间体59的方法制备。
LC/MS：m/z 436[M+H]+，Rt 4.24min。
中间体61：(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200602
用3-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基苯胺按照中间体59的方法制备。
LC/MS：m/z 452[M+H]+，Rt 3.92min。
中间体62：4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶
Figure C0381932200603
4，6-二氯-5-甲基嘧啶(1g，6.13mmol)的二甲氧基乙烷(28mL)和水(14mL)溶液中加入碳酸钠(1.69g，16.0mmol)、4-三氟甲苯基硼酸(1.165g，6.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.14g)。将所得混合物在氮气氛下回流加热18h，让反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，然后用三氯甲烷(2×100mL)萃取。有机溶液用疏水过滤器分离，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到白色固体标题化合物(1.1g)。
LC/MS：m/z 273.1[M+H]+，Rt 3.3min。
中间体63：4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶
Figure C0381932200611
用4-氯苯基硼酸和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中间体62的方法制备。
LC/MS：m/z 239.1[M+H]+，Rt 3.2min。
中间体64：4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶
Figure C0381932200612
用4-甲基苯基硼酸和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中间体62的方法制备。
LC/MS：m/z 219.1[M+H]+，Rt 3.2min。
中间体65：4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶
Figure C0381932200613
用4-甲氧基苯基硼酸(0.93g，6.13mmol)和4，6-二氯-5-甲基嘧啶按照中间体62的方法制备。
LC/MS：m/z 235.1[M+H]+，Rt 3.0min。
中间体66：{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200621
将4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.229g，0.84mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.293mL，1.68mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.35g，1.26mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，有机萃取液用水(20mL)洗涤，通过疏水过滤器，然后真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用1∶19-1∶9 EtOAc∶环己烷洗脱得到无色油状标题化合物(0.19g)。
LC/MS：m/z 516.2[M+H]+，Rt 3.9min。
中间体67：[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200622
将4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(0.164g，0.7mmol)，二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.29g，1.05mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。让反应混合物冷却至室温。残余物溶于二氯甲烷(50mL)，有机溶液用水(20mL)洗涤，通过疏水过滤器，然后真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用3∶17-1∶4 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(62mg)。
LC/MS：m/z 478.3[M+H]+，Rt 3.2min。
中间体68：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200631
用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯按照中间体67的方法制备。
LC/MS：m/z 482.2[M+H]+，Rt 3.7min。
中间体69：[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200632
用4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯按照中间体67的方法制备。
LC/MS：m/z 462.3[M+H]+，Rt 3.4min。
中间体70：2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基胺
Figure C0381932200633
3-溴-2-甲基苯胺(15g，0.0806mol)的1，2-二甲氧基乙烷(330ml)和水(165ml)溶液中加入4-甲基苯基硼酸(12.05g，0.0886mol)和碳酸钠(22.2g，0.2095mol)。装置中通入氮气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(1.86g，1.61mmol)。将所得混合物在90℃加热，在氮气氛下搅拌22h，然后冷却至室温，真空除去溶剂。残余物在EtOAc(2×400ml)和水(400ml)间分配。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂。BiotageTM色谱法提纯(4×90g Si柱)，用9∶1-8∶1 EtOAc∶环己烷洗脱得到黄色油状标题化合物(14.78g)。
LC/MS：m/z 198[M+H]+，Rt 3.22min
中间体71：N-(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)丁酰胺
Figure C0381932200641
在0℃、氮气氛下，2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基胺(20g，0.1015mol)的无水二氯甲烷(250ml)溶液中加入三乙胺(28.29ml，0.203mol)。在0.5h内滴加丁酰氯(11.07ml，0.1066mol)，滴加速率应确保反应混合物温度低于10℃。然后在氮气氛下，将反应混合物在室温搅拌2h，用二氯甲烷(200ml)稀释，用水(400ml)、饱和碳酸氢钠(400ml)和饱和氯化钠(400ml)洗涤。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂得到乳状固体。所述固体中加入环己烷(400ml)，将混合物搅拌2h，过滤。将固体残余物溶于二氯甲烷，真空除去溶剂得到乳状固体标题化合物(25g)。
LC/MS：m/z 268[M+H]+，Rt 3.37min
中间体72：N-丁基-N-(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)胺
Figure C0381932200642
在氮气氛下，N-(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)丁酰胺(15g，0.056mol)的无水四氢呋喃(500ml)溶液中滴加氢化锂铝(1M乙醚溶液；112ml)。将所得混合物在75℃加热5.5h，然后冷却至室温16h。反应混合物中滴加湿乙醚(50ml)，然后滴加2M NaOH(50ml)和水(50ml)。过滤混合物，固体残余物用乙醚洗涤，干燥滤液(Na2SO4)，真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷(400ml)和水(20ml)间分配。二氯甲烷层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到黄色油状标题化合物(13.12g)。
LC/MS：m/z 254[M+H]+，Rt 4.07min
中间体73：[4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200651
将乙基[4-(羟甲基)-2-甲基苯酚(54.1g，0.241mol)溶于无水DCM(540mL)，在氮气氛下冷却至-6℃。然后在15min内加入三乙胺(67mL，0.48mol)。然后在40min内加入甲磺酰氯(28mL，0.362mol)，保持反应温度低于5℃。加入完毕后，在0℃搅拌混合物30mins，然后升至室温，搅拌过夜。加入水(22mL)猝灭反应物。反应混合物用水(370mL)洗涤，水溶液用DCM(370mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，真空浓缩得到油状标题化合物，在+5℃贮存后形成低熔点的橙色固体(52.05g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.3(3H，t，J 7Hz)，2.29(3H，s)，4.27(2H，q，J 7Hz)，4.54(2H，s)，4.64(2H，s)，6.66(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)7.20(1H，d，J 2.5Hz)。
中间体74：(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200652
将[4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(35.9g，0.148mols)溶于无水乙腈(285mL)。一次性加入碘化钠(20.1g，0.135mol 1eq)，搅拌混合物5min。在10min内加入N-丁基-N-(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)胺(34g，0.135mol)和二异丙基乙胺(23.5mL，0.135mol)的无水乙腈(285mL)溶液，加入期间冷却反应物，使反应温度保持在约16℃。真空浓缩反应物，所得橙色油状物在DCM(700mL)和水(700mL)间分配。水溶液用DCM(500mL)萃取，合并的有机萃取液小心地用盐水(300mL)洗涤。在干燥(Na2SO4)后，真空浓缩混合物得到深橙色油状物。用快速色谱法提纯(2kg二氧化硅柱)，用1∶1-0∶1环己烷∶DCM洗脱得到黄色油状标题化合物(48.8g)。
LC/MS：m/z 460.2[M+H]+，Rt 4.42min
中间体75：2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪
在氮气氛下，2，6-二氯吡嗪(3g，20mmol)，碳酸钠(5.5g，52mmol)和4-氯苯基硼酸(3.79g，3.36mmol)的二甲氧基乙烷(140mL)和水(70mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.46g)。将所得混合物在氮气氛下回流加热18h。让反应混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。BiotageTM纯化(Si，90g，9∶1环己烷∶EtOAc)得到白色固体标题化合物(2.33g)。
LC/MS：m/z 225.0[M+H]+，Rt 3.45min
中间体76：2-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪
在装有2-氯-6-(4-氯苯基)吡嗪(2.35g，10.4mmol)的烧瓶中加入三溴化磷(17mL)，在氮气氛下将混合物回流加热6h。将反应混合物冷却至室温，然后小心倾入冰冷的水(600mL)中，用氨水溶液将所得混合物调节至pH6-7，用乙醚(2×250mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。反应还未完全，因此残余物中加入三溴化磷(17mL)，在氮气氛下再回流加热5h。按照前面方法逐步处理得到淡黄色固体标题化合物(0.97g)。
LC/MS：m/z 270[M+H]+，Rt 3.53min
中间体77：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
2-溴-6-(4-氯苯基)吡嗪(0.27g，1mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1mmol)和{4-[(丁基氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，有机萃取液用水(15mL)洗涤，通过疏水过滤器，然后真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用1∶9-1∶1.5 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物78mg。
LC/MS：m/z 468[M+H]+，Rt 4.2min。
中间体78：[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200672
使用(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(0.42g，1.5mmol)以及中间体77的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用1∶4-1∶1 EtOAc∶环己烷洗脱得到淡黄色油状标题化合物(81mg)。
LC/MS：m/z 470[M+H]+，Rt 3.8min。
中间体79：{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200681
使用2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.303g，1mmol)和{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(0.4g，1.5mmol)以及中间体77的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用9∶1-7∶3环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(56mg)。
LC/MS：m/z 488[M+H]+，Rt 4.1min
中间体80：(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200682
{2-甲基-4-[(丙基氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(0.279g，1.05mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)和4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.191g，0.7mmol)混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。此后，让反应小瓶冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)洗涤。用疏水过滤器分离有机萃取液，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(159mg)。
LC/MS：m/z 502.2[M+H]+，Rt 3.8min。
中间体81：(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200691
用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(167mg，0.7mmol)以及中间体80的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(116mg)。
LC/MS：m/z 468.1[M+H]+，Rt 3.6min
中间体82：(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200692
用4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶(153mg，0.7mmol)和中间体80的合成方法。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(80mg)。
LC/MS：m/z 448.2[M+H]+，Rt 3.2min
中间体83：(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯
Figure C0381932200693
用4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶(164mg，0.7mmol)和中间体80的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(Si，40g)，用4∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(60mg)。
LC/MS：m/z 464.2 [M+H]+，Rt 3.1min
中间体84：2-乙基-4-(羟甲基)苯酚
Figure C0381932200701
在0℃、氮气氛下，3-乙基-4-羟基苯甲醛(4.7g，26mmol)的无水THF(150mL)溶液中滴加1M LiAlH4的Et2O溶液(52mL，52.2mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h，然后小心加入水猝灭，搅拌15min。使反应混合物吸附在二氧化硅上，装载于二氧化硅垫，将其用EtOAc洗涤。收集EtOAc洗涤液，真空浓缩得到无色油状标题化合物(3.67g)。
LC/MS：m/z 151.1[M-H]-，Rt 2.1min。
中间体85：[2-乙基-4-(羟甲基)苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200702
2-乙基-4-(羟甲基)苯酚(3.67g，24.1mmol)的无水乙腈(125mL)溶液中加入碳酸铯(8.65g，26.6mmol)，反应混合物中通入氮气，冷却至0℃，然后加入溴代乙酸乙酯(2.68mL，24.1mmol)。让反应混合物逐步升至室温，搅拌18h。再加入溴代乙酸乙酯(0.26mL，2.4mmol)，继续搅拌4h。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，过滤，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，90g)，用4∶1环己烷∶EtOAc洗脱，然后用EtOAc洗脱得到淡黄色树胶状标题化合物(3.54g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.23(3H，t，J 7.5Hz)，1.29(3H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，q，J 7.5Hz)，4.26(2H，q，J 7.5Hz)，4.58-4.68(4H，m)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.19(1H，d，J2Hz)。
中间体86：(2-乙基-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯
[2-乙基-4-(羟甲基)苯氧基]乙酸乙酯(2.74g，11.5mmol)的氯仿(250mL)溶液中加入二氧化锰(10g，11.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌18h。通过硅藻土垫过滤混合物，然后真空浓缩得到淡黄色油状标题化合物(2.7g)。
LC/MS：m/z 237.2[M+H]+，Rt 3.1min。
中间体87：[2-乙基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
(2-乙基-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(0.3g，1.27mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液中加入4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基胺(0.3g，1.27mmol)。将所得溶液在室温、氮气氛下搅拌15min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.376g，1.77mmol)和冰醋酸(0.0725mL，1.27mmol)。在室温、氮气氛下搅拌20h后，滴加饱和NaHCO3水溶液(40mL)，搅拌混合物20min。然后将混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，有机萃取液用疏水过滤器分离，真空浓缩。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色结晶固体标题化合物(0.47g)。
LC/MS：m/z 458.2[M+H]+，Rt 4.1min。
中间体88：{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200721
(2-乙基-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(0.52g，2.2mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中加入丁基胺(0.26mL，2.6mmol)。在室温、氮气氛下，将所得溶液于4A分子筛搅拌18h。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应物，搅拌混合物30min。然后将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，过滤，真空浓缩。SPE纯化(SCX，20g)，用乙醇调节柱体，然后装载化合物，依次用二氯甲烷、乙醇洗涤，然后用含10％NH3的乙醇洗脱标题化合物，蒸发含10％NH3的乙醇萃取液得到淡黄色油状标题化合物(0.364g)。
LC/MS：m/z 294.3[M+H]+，Rt 2.43min。
中间体89：[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200722
用2-甲氧基乙胺(0.23mL，0.26mmol)以及中间体88的合成方法制备。SPE纯化(SCX，20g)，用乙醇调节柱体，然后装载化合物，依次用二氯甲烷、乙醇洗涤，然后用含10％NH3的乙醇洗脱标题化合物，蒸发含10％NH3的乙醇萃取液得到淡黄色油状标题化合物(0.341g)。
LC/MS：m/z 296.2[M+H]+，Rt 2.2min。
中间体90：{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200731
将2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.172g，0.56mmol)、{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(0.25g，0.85mmmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.099mL，0.56mmol)混合物在反应小瓶中于100℃加热18h。然后将小瓶冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，有机溶液用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。然后将溶液通过疏水过滤器，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(50mg)。
LC/MS：m/z 516.3[M+H]+，Rt 4.3min。
中间体91：{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200732
将2-氯-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪(0.109g，0.36mmol)、[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯(0.159g，0.54mmmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)的混合物在反应小瓶中于100℃加热18h。然后将小瓶冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，有机溶液用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。使溶液通过疏水过滤器，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1-4∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(48mg)。
LC/MS：m/z 518.3[M+H]+，Rt 3.9min。
中间体92：[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200741
将{4-[(丁基氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(0.23g，0.78mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.05mmol)和4-氯-5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶(0.114g，0.52mmol)的混合物在封闭反应小瓶中于100℃加热18h。此后，让反应小瓶冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用疏水过滤器分离有机萃取液，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(46mg)。
LC/MS：m/z 476.3[M+H]+，Rt 3.6min。
中间体93：[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200742
N-丁基-N-[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]胺(58mg，0.19mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(83mg，0.28mmol)和三乙胺(0.052mL，0.38mmol)。将所得溶液在室温、氮气氛下搅拌20h。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用疏水过滤器分离有机萃取液，蒸发。通过大量自动制备型HPLC提纯得到无色油状标题化合物(15mg)。
LC/MS：m/z 564.2[M+H]+，Rt 4.2min。
中间体94：[2-乙基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200751
[2-乙基-4-({[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(0.1g，0.22mmol)的无水吡啶(0.3mL)溶液中加入1-丙烷磺酰氯(0.037mL，0.3mmol)。然后将反应混合物在封闭反应小瓶中于80℃加热18h。一旦反应混合物冷却至室温，打开所述小瓶，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机萃取液通过疏水过滤器分离，蒸发。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，12g)，用9∶1-17∶3环己烷∶EtOAc洗脱得到黄色固体标题化合物(65mg)。
LC/MS：m/z 581.3[M+NH4]+，Rt 4.0min。
中间体95：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯
Figure C0381932200752
用4-氯-6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶(0.125g，0.52mmol)和实施例92的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱，然后用OPTIX进一步提纯(二氧化硅，4g)，用19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(64mg)。
LC/MS：m/z 496.2[M+H]+，Rt 4.0min。
中间体96：{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200761
用4-氯-5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.143g，0.52mmol)和实施例92的合成方法制备。BiotageTM色谱法提纯(二氧化硅，40g)，用9∶1环己烷∶EtOAc洗脱，然后用OPTIX进一步提纯(二氧化硅，4g)，用19∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(64mg)。
LC/MS：m/z 430.2[M+H]+，Rt 4.2min。
中间体97：{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯
Figure C0381932200762
将嘧啶2-(甲基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(0.109g，0.36mmol)、[2-乙基-4-{[2-(甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基]乙酸乙酯(0.159g，0.54mmmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.063mL，0.36mmol)的混合物在反应小瓶中于100℃加热18h。然后将小瓶冷却至室温，残余物溶于二氯甲烷(50mL)。有机溶液用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。然后将溶液通过疏水过滤器，蒸发。SPE(二氧化硅，10g)提纯，用9∶1-4∶1环己烷∶EtOAc洗脱得到淡黄色油状标题化合物(52mg)。
LC/MS：m/z 518.3[M+H]+，Rt 4.1min。
中间体98：N-2-丙烯-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶胺
Figure C0381932200771
将烯丙基胺(0.447mL，5.96mmol)和2-溴-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(0.1g，0.298mmol)的乙醇(5mL)混合物在25mL压力容器中于100℃加热。加热过夜后，冷却反应物，加入硫酸铜，在100℃连续加热过夜。此后，让反应物冷却至室温，真空浓缩。SPE纯化(二氧化硅，10g)，用3∶1环己烷∶氯仿洗脱得到深黄色固体标题化合物(0.062g)。
LC/MS：m/z 279.1[M+H]+，Rt 3.7min。
实施例1：2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)苄基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸
2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)苄基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸乙酯(0.07g，0.11mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)溶液中加入2M aq.NaOH(1mL)。将所得溶液在室温搅拌20h，然后真空浓缩。残余物用2M HCl aq.酸化，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)，过滤，蒸发得到无色油状标题化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.60(6H，s)，2.20(3H，s)，4.77(2H，s)，4.93(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.77(1H，d，J 8Hz)，7.00(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.07(1H，d，J 2Hz)，7.14(1H，d，J 7.5Hz)，7.37(2H，d，J 8.5Hz)，7.47-7.58(3H，m)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)，8.05(2H，d J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 603.2[M+H]+，Rt 4.6min。
实施例2：2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure C0381932200781
2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(45mg，0.085mmol)的甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL)。将所得混合物加热至70℃ 1h，然后在室温搅拌18h，然后加热至70℃ 4h。让反应混合物升至室温，真空除去溶剂。残余物用2M HCl酸化，用EtOAc(2×10mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。通过氨基丙基SPE提纯(5g)，调节柱体，装载化合物，用甲醇洗涤，然后用含10％ NH3的甲醇洗脱。蒸发氨的甲醇溶液获得白色固体，将其用1M HCl(5mL)处理，然后用二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有机萃取液(Na2SO4)，真空除去溶剂得到无色油状标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7Hz)，1.37(2H，m)，1.56(6H，s)，1.64(2H，m)，2.19(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.74(2H，s)，6.44(1H，d，J 8.5Hz)，6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.98(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.04(1H，d，J 7.5Hz)，7.08(1H，d，J 1.5Hz)，7.48(1H，dd，J 8.5，7.5Hz)，7.64(2H，d，J 8Hz)，8.08(2H，d J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 501.2[M+H]+，Rt 4.7min。
实施例3：{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯(40mg，0.082mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(2mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×15mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.39(2H，m)，1.66(2H，m)，2.26(3H，s)，3.57(2H，t，J 8Hz)，4.66(2H，s)，4.76(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.67(1H，d，J 8.5Hz)，7.02-7.14(3H，m)，7.50(1H，m)，7.66(2H，d，J 8Hz)，8.08(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 473.2[M+H]+ Rt 5.0min。
实施例4：[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200792
[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH(2mL)aq。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到淡黄色泡沫状标题化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.97(3H，t，J 7.5Hz)，1.42(2H，m)，1.60(2H，m)，2.20(3H，s)，3.69(2H，m)，4.66-4.70(4H，m)，6.77(1H，d，J 8Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.10-7.57(4H，m)，7.71(2H，d，J 8Hz)，7.76(2H，d，d J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 472.1[M+H]+，Rt 4.6min
实施例5[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200801
[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(90mg，0.18mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.22(3H，s)，3.33(3H，s)，3.68(4H，s)，4.58(2H，s)，4.65(2H，s)，6.63(1H，d J 9Hz)，6.88-7.15(5H，m)，7.31(1H，t，J 8Hz)，7.58(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 471.9[M-H]-，Rt 4.1min。
实施例6：[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
Figure C0381932200811
在室温下，向[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(54mg，0.11mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液加入2M NaOH(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷(2×10mL)和2M HCl(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，除去溶剂，获得白色固体标题化合物(59mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.91(3H，t，J 7Hz)，1.35(4H，m)，1.61(2H，br.s)，2.19(3H，s)，3.73(2H，m)，4.70(4H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.04(2H，m)，7.25-7.43(2H，m)，7.51-7.63(2H，m)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.78(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 486.3[M+H]+ Rt 4.9min。
实施例7：[4-({(2-环丙基乙基)14’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200812
在室温下，向[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(141mg，0.28mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌1.5h，然后真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，除去溶剂，获得白色固体标题化合物(115mg)。
1H MR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.07(2H，m)，0.50(2H，dm，J 8Hz)，0.70(1H，m)，1.46(2H，m)，2.15(3H，s)，3，89(2H，t，J 7.5Hz)，4.68(2H，s)，4.74(2H，br s)6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5Hz，2.5Hz)，7.42(1H，br s)，7.50(1H，br s)，7.63(1H，t，J 8Hz)，7.68-7.81(5H，m)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 484.3[M+H]+ Rt 4.6min。
实施例8：[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
Figure C0381932200821
在室温下，[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(88mg，0.18mmol)的MeOH(2ml)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。将所得溶液搅拌1h，然后真空除去溶剂。残余物用HCl(10mL)稀释，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂获得白色结晶固体标题化合物(64.1mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.69(2H，m)，2.21(3H，s)，3.42(2H，t，J 7.5Hz)，4.50(2H，s)，4.56(2H，s)，6.68-6.75(2H，m)，6.82-6.88(2H，m)，6.98(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.03(1H，s)，7.21(1H，t，J 8.5Hz)，7.64(4H，m)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 455.9[M-H]- Rt 4.4min。
实施例9：[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
Figure C0381932200831
在室温下，向[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(96.4mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌16h，然后真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂获得黄色固体标题化合物(94mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.27(3H，s)，2.76(2H，t，J 7.5Hz)，3.66(2H，t，J 7.5Hz)，4.55(2H，s)，4.67(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，6.74(1H，d，J 7.5Hz)，6.87(1H，s)，6.91(1H，d，J 7Hz)，7.02(1H，d，J 8Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，m)，7.59(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 487.8[M-H]- Rt 4.3min。
实施例10：[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
在室温下，向[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(110mg，0.21mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌2h。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷(2×20mL)和2M HCl(20mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂获得白色固体标题化合物(103mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6+DCI，85℃)δ：0.82(3H，t，J 7.5Hz)，1.28(2H，m)，1.42(2H，m)，1.89(3H，s)，2.03(3H，s)，3.69(2H，t，J 7.5Hz)，4.59(2H，br s)，4.61(2H，s)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，6.98(1H，d，J 2Hz)，7.08(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.21(1H，d，J 7.5Hz)，7.27(2H，d，J 8Hz)，7.47(1H，t，J 8Hz)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.82(1H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 486.4[M+H]+ Rt 4.6min。
实施例11：[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200841
[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(500mg，0.97mmol)的THF(6mL)和MeOH(6mL)溶液中加入NaOH(2M；3mL)，将所得溶液在室温搅拌2h。真空浓缩混合物，用2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。干燥有机溶液(Na2SO4)，真空除去溶剂得到无色油状标题化合物(453mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，3.05(2H，m)，3.12(3H，m)，3.32(2H，m)，4.05(2H，s)，4.6(2H，m)，6.67(1H，d，J 8.5Hz)，6.89(1H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.17(2H，m)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.73(2H，d，J 8Hz)，12.9(1H，s，宽峰)。
LC/MS：m/z 488[M+H]+，Rt 4.06min。
实施例12：[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(40mg，0.078mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M氢氧化钠(1mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×15mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.84(3H，t，J 7.5Hz)，1.64(2H，m)，2.08(2H，m)，2.24(3H，s)，4.67(2H，s)，4.84(2H，s)，6.64(1H，d，J 8Hz)，6.98-7.05(3H，m)，7.12(1H，br s)，7.45(1H，t，J 8Hz)，7.55(3H，d，J 8Hz)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 485.9[M+H]+，Rt 3.9min。
实施例13：[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
Figure C0381932200852
在室温，向[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(20mg，0.036mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)溶液中加入2M NaOH(0.5mL，1mmol)。将所得混合物搅拌2h。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷(2×10mL)和2M HCl(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂。通过自动制备型HPLC提纯，其中使用Supelco ABZ+柱(5μm，10cm×21.2mm ID)，洗脱流速8mL/min，梯度：50-95％ B，20min；在95％ B保持10min。溶剂A＝0.1％HCO2H的H2O溶液和溶剂B＝0.05％HCO2H的MeCN溶液。获得黄色油状标题化合物(10.7mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.06(3H，t，J 7.5Hz)，1.93(2H，m)，2.23(3H，s)，3.04(2H，m)，4.64(2H，s)，4.82(2H，s)，6.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，dd，J 8.5Hz，2Hz)，7.09(1H，d，J 2Hz)，7.28(1H，m)，7.39-7.50(3H，m)，7.56(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 520.1[M-H]-，Rt 3.6min。
实施例14：[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.18mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH aq.(2mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.87(3H，t，J 7Hz)，1.30-1.45(4H，m)，2.28(3H，s)，3.55(2H，t，J 7Hz)，4.78(2H，s)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，dm，J 8Hz)，7.25(1H，t，J 2Hz)，7.39-7.47(3H，m)，7.51-7.60(3H，m)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 522.3[M+H]+，Rt 4.5min。
实施例15：[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1 ，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸
在室温下，向[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸乙酯(76mg，0.13mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌1h。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷(2×15mL)和2M HCl(10mL)间分配。让有机溶液通过疏水过滤器，真空除去溶剂获得白色固体标题化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.85(3H，t，J 7.5Hz)，1.22-1.45(6H，m)，2.23(3H，s)，3.60(2H，t，J 7Hz)，4.81(2H，s)，6.96(1H，d，J 8.5Hz)，7.14(1H，dm，J 7Hz)，7.23(1H，t，J 2Hz)，7.32(1H，d，J 1.5Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.62-7.68(3H，m)，7.75(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 536.3[M+H]+ Rt 4.5min。
实施例16：[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200872
在室温下，向[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(156mg，0.28mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中加入2M NaOH aq.(1mL，2mmol)。将所得混合物搅拌2h。真空除去溶剂，残余物在EtOAc(2×20mL)和2MHCl(20mL)间分配。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂。SPE纯化(5g氨基丙基柱)，填装粗产物的二氯甲烷溶液，然后用MeOH洗涤，然后用含5％ NH3的MeOH洗脱。真空浓缩含5％ NH3的MeOH萃取液，残余物在二氯甲烷(20mL)和2M HCl(2mL)间分配。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂获得白色固体标题化合物(64.4mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.03(2H，m)，0.40(2H，m)，0.70(1H，m)，1.32(2H，q，J 7Hz)，2.23(3H，s)，3.68(2H，t，J 7Hz)，4.82(2H，s)，6.96(1H，d，J 9Hz)，7.14(1H，dm，J 8Hz)，  7.24(1H，m)，7.32(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.62-7.68(3H，m)，7.74(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 531.9[M-H]-，Rt 4.3min。
实施例17：{4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure C0381932200881
{4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(100mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M氢氧化钠(2mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化，然后萃取到二氯甲烷(2×40mL)中。有机溶液用疏水过滤器分离，真空除去溶剂得到乳状固体标题化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7Hz)，1.42(2H，m)，1.68(2H，m)，2.26(3H，s)，3 74(2H，m)，4.65(2H，s)，4.96(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.05-7.15(3H，m)，7.75(2H，d，J 8Hz)，8.15(2H，d，J 8Hz)，8.50(1H，br s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 474.0[M+H]+，Rt 4.3min。
实施例18：[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200891
[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(178mg，0.38mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)溶液中加入NaOH(2M；2mL)，搅拌所得混合物1.5h。蒸发混合物，用2M HCl酸化，用二氯甲烷(10mL)、EtOAc(10mL)萃取。过滤水溶液，合并滤出的固体和溶剂萃取液，真空除去溶剂得到白色固体标题化合物(161mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.99(3H，t，J 7Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.63-1.75(2H，m)，2.26(3H，s)，3.6-3.8(2H，宽峰s)，4.7(2H，s)，4.91-5.09(2H，宽峰s)，6.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.09-7.2(2H，m)，7.50(1H，d，J 6Hz)，7.61(2H，d，J 8.5Hz)，8.24(2H，d，J 8.5Hz)，8.35(1H，d，J 6Hz)。未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 440[M+H]+，Rt 4.35min。
实施例19：{4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure C0381932200892
{4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(80mg，0.16mmol)的甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入2M氢氧化钠(1.5mL)。在室温搅拌所得混合物1h。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂，得到乳状固体标题化合物(72mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.36(3H，s)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.65(2H，s)，5.04(2H，br s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，7.04-7.14(3H，m)，7.74(2H，d，J 8Hz)，8.14(2H，d，J 8Hz)，8.48(1H，J 5Hz)，(未观测到CO2H)。
LC/MS：m/z 476.3[M+H]+，Rt 3.9min。
实施例20：(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200901
用(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例18的方法制备。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：2.21(3H，s)，3.32(3H，s)，3.62(2H，t，J 5.5Hz)，3.83(2H，t，J 5.5Hz)，4.64(2H，s)，4.95(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(1H，d，J 5.5Hz)，7.48(2H，d，J 8.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.5Hz)，8.35(1H，d，J 5.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 442[M+H]+，Rt 3.89min
实施例21：{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
Figure C0381932200902
用{2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯按照实施例18的方法制备。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.96(3H，m)，1.7(2H，m)，2.25(3H，s)，3.63(2H，m)，4.68(2H，s)，4.9(2H，s)，6.75(1H，dm，J 8Hz)，7.02-7.24(3H，m)，7.73-7.84(2H，m)，8.21-8.34(2H，m)，8.38-8.47(1H，m)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 460[M+H]+，Rt 4.25min
实施例22：{4-[(丁基[6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure C0381932200911
{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(150mg，0.3mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中加入2M NaOH(2mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用2M HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂得到嫩黄色固体标题化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.40(2H，m)，1.66(2H，m)，2.26(3H，s)，3.61(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.73(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，6.99(1H，dm，J 8.5Hz)，7.05(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，7.91(1H，s)，8.09(2H，d，J 8Hz)，8.29(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+，Rt 4.4min。
实施例23：[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932200921
[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(39mg，0.087mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加入2M氢氧化钠(1mL)。在室温振荡1h后，蒸发溶剂，然后残余物用2M HCl酸化，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机溶液用疏水过滤器分离，真空除去溶剂得到嫩黄色固体标题化合物(34mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.98(3H，t，J 7Hz)，1.43(2H，m)，1.69(2H，m)，2.24(3H，s)，2.41(3H，s)，3.72(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.84(2H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，dm，J 8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.34(2H，d，J 8Hz)，7.92(1H，s)，7.98(2H，d，J 8Hz)，8.29(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 420.2[M+H]+，Rt 4.2min。
实施例24：{4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure C0381932200922
{4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(160mg，0.32mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M氢氧化钠(2mL)。在室温搅拌所得混合物1h。真空除去溶剂，残余物用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。干燥有机溶液(MgSO4)，真空除去溶剂，得到嫩黄色固体标题化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.34(3H，s)，3.66(2H，t，J 5.5Hz)，3.86(2H，t，J 5.5Hz)，4.67(2H，s)，4.82(2H，s)，6.68(1H，d，J 8.5Hz)，7.00(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.06(1H，m)，7.72(2H，d，J 8Hz)，7.99(1H，s)，8.07(2H，d，J 8Hz)，8.30(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 476.3[M+H]+，Rt 3.8min。
实施例25：(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(方法A)
Figure C0381932200931
在氮气氛下，将(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(90mg，0.2mmol)、4-甲基苯基硼酸(32mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5mg，4.32mmol)、碳酸钠(55mg，0.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物于90℃加热18h。冷却反应混合物，真空除去溶剂。SPE纯化(C18，10g)，用各为20mL的5％、10％、30％、50％乙腈/水、乙腈、MeOH洗脱。用SPE(氨基丙基，10g)进一步提纯，用二氯甲烷(40mL)、三氯甲烷(20mL)、乙醚(20mL)、EtOAc(40mL)、MeOH(20mL)、10％NH3/MeOH(40mL)洗脱得到无色油状标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.67(3H，t，J 7Hz)，1.07(2H，m)，1.25(2H，m)，1.91(3H，s)，2.18(3H，s)，2.33(3H，s)，2.72(2H，m)，3.76(2H，s)，4.09(2H，s)，6.48(1H，d，J 8Hz)，6.79-6.90(4H，m)，7.02(1H，t，J 7.5Hz)，7.12(4H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 432[M+H]+，Rt 4.33min。
实施例25：(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸(方法B)
Figure C0381932200941
将(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(12.7g，27.6mmol)溶于THF(210mL)，加入水(70ml)，然后加入2M aq.NaOH(61mL，122mmol)。将反应物在室温搅拌1/2h，然后蒸发得到白色浆状物。将悬浮液用水(100mL)稀释，用.2M aqHCl将pH调节至7，加入EtOAc(200mL)，分离出水层，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状标题化合物(11.1g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.79(3H，t，J 7Hz)，1.20(2H，m)，1.36(2H，m)，2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，2.34(3H，s)，2.87(2H，m)，3.92(2H，s)，4.64(2H，s)，6.72(1H，d，J 8Hz)，6.87(1H，d，J 7.5Hz)，7.03-7.17(4H，m)，7.22(4H，s)，12.95(1H，s，宽峰)。
实施例26：(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氟苯基硼酸按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.73(3H，t，J 7.5Hz)，1.13(2H，m)，1.3(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16(3H，s)，2.78(2H，t，J 7.5Hz)，3.84(2H，s)，4.17(2H，s)，6.50(1H，d，J 8Hz)，6.85-7.10(7H，m)，7.18(2H，m)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 436[M+H]+，Rt 4.25min。
实施例27：(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氰基苯基硼酸按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.75(3H，t，J 7.5Hz)，1.14(2H，m)，1.31(2H，m)，2.03(3H，s)，2.15(3H，s)，2.8(2H，t，J 7Hz)，3.86(2H，s)，4.17(2H，s)6.51(1H，d，J 8.5Hz)6.84-6.89(2H，m)，6.93(1H，s)，7.02(1H，d，J 8Hz)，7.11(1H，t，J 8Hz)，7.33(2H，d，J 8.5Hz)，7.61(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 443[M+H]+，Rt 4.13min。
实施例28：(4-{[丁基(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200952
用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-甲氧基苯基硼酸按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.71(3H，t，J 7.5Hz)，1.11(2H，m)，1.29(2H，m)，1.99(3H，s)，2.2(3H，s)，2.76(2H，t，J 7.5Hz)，3.78(3H，s)，3.82(2H，s)，4.14(2H，s)，6.49(1H，d，J 8.5Hz)，6.82-6.95(6H，m)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，7.17(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 448[M+H]+，Rt 4.01min。
实施例29：(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200961
用(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丁基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯和4-氯苯基硼酸按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.71(3H，t，J 7.5Hz)，1.10(2H，m)，1.28(2H，m)，1.96(3H，s)，2.15(3H，s)，2.76(2H，t，J 7Hz)，3.8(2H，s)，4.1(2H，s)，6.47(1H，d，J 8.5Hz)，6.8-6.96(4H，m)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，7.14(2H，d，J 8.5Hz)，7.28(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 452[M+H]+，Rt 4.48min。
实施例30：(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200962
用4-氯苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，3.01(2H，t，J 6Hz)，3.11(3H，s)，3.25(2H，t，J 6Hz)，3.92(2H，s)，4.18(2H，s)6.53(1H，d，J 8.5Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.15(2H，d，J 8.5Hz)，7.29(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 454[M+H]+，Rt 4.06min。
实施例31：(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200971
用4-甲基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.36(3H，s)，3.04(2H，t，J 6Hz)，3.14(3H，s)，3.29(2H，t，J 6Hz)，3.96(2H，s)，4.27(2H，s)，6.60(1H，m)，6，9-7.14(5H，m)，7.16(4H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 434[M+H]+，Rt 3.94min。
实施例32：(4-{[(2-甲氧基乙基)(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200972
用4-甲氧基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.04(3H，s)，2.2(3H，s)，3.01(2H，t，J 6Hz)，3.1(3H，s)，3.25(2H，t，J 6Hz)，3.79(3H，s)，3.92(2H，s)，4.19(2H，s)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，6.86-7.09(7H，m)，7.165(2H，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 450[M+H]+，Rt 3.68min。
实施例33：(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
Figure C0381932200981
用4-(三氟甲基)苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.7(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，2.04(3H，s)，2.16(3H，s)，2.76(2H，t，J 7Hz)，3.86(2H，s)，4.2(2H，s)，6.52(1H，d，J 8.5Hz)，6.83-7.1(5H，m)，7.33(2H，d，J 8Hz)，7.57(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 472[M+H]+，Rt 4.35min。
实施例34：(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200982
用4-氯苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.71(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，2.04(3H，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H，t，J 7Hz)，3.85(2H，s)，4.21(2H，s)，6.5(1H，d，J 8.5Hz)，6.83-7.0(4H，m)，7.07(1H，t，J 8Hz)，7.16(2H，d，J 8.5Hz)，7.29(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 438[M+H]+，Rt 4.39min。
实施例35：(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200991
用4-甲基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.7(3H，t，J 7Hz)，1.33(2H，m)，2.03(3H，s)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，2.74(2H，t，J 7Hz)，3.85(2H，s)，4.19(2H，s)，6.51(1H，d，J 8.5Hz)，6.85-6.97(4H，m)，7.06(1H，t，J 8Hz)，7.14(4H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 418[M+H]+，Rt 4.15min。
实施例36：(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932200992
用4-氟苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.69(3H，t，J 7Hz)，1.31(2H，m)，2.01(3H，s)，2.16(3H，s)，2.74(2H，J 7Hz)，3.83(2H，s)，4.16(2H，s)，6.49(1H，d，J 8Hz)，6.83-7.09(7H，m)，7.17(2H，m)未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 422[M+H]+，Rt 4.08min。
实施例37：(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932201001
用4-氰基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.8(3H，t，J 7Hz)，1.43(2H，m)，2.22(6H，s)，2.86(2H，t，J 7Hz)，3.99(2H，s)，4.57(2H，s)，6.63(1H，d，J 8Hz)，6.905(1H，d，J 7.5Hz)，7.02-7.22(4H，m)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 429[M+H]+，Rt 4.01min。
实施例38：(4-{[(4’-甲氧基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932201002
用4-甲氧基苯基硼酸和(4-{[(3-溴-2-甲基苯基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯按照实施例25的方法制备(方法A)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.7(3H，t，J 7Hz)，1.33(2H，m)，2.04(3H，s)，2.22(3H，s)，2.74(2H，t，J 7Hz)，3.79(3H，s)，3.85(2H，s)，4.21(2H，s)，6.52(1H，d，J 8Hz)，6.84-6.98(6H，m)，7.06(1H，t，J 8Hz)，7.18(2H，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 434[M+H]+，Rt 3.86min。
实施例39：{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
Figure C0381932201011
{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(190mg，0.37mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中加入2M氢氧化钠(4mL)。在室温搅拌所得混合物2h。真空除去溶剂，残余物用水(20mL)稀释，用2M HCl酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机溶液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到白色泡沫状标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.94(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(3H，s)，2.26(3H，s)，3.60(2H，t，J 7.5Hz)，4.63(2H，s)，4.83(2H，s)，6.68(1H，d，J 8Hz)，6.96(1H，d，J 8Hz)，7.02(1H，s)，7.69(2H，d，J 8Hz)，7.75(2H，d，J 8Hz)，8.71(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 488.1[M+H]+，Rt 3.6min。
实施例40：[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201012
[4-({丁基[6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(62mg，0.13mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2M氢氧化钠(1mL)。在室温振荡1h后，除去溶剂。然后残余物用0.5M HCl aq.(20mL)酸化，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到淡黄色固体标题化合物(58mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.33(2H，m)，1.69(2H，m)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.63(2H，t J 7Hz)，3.84(3H，s)，4.66(2H，s)，4.88(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，6.90-7.05(4H，m)，7.58(2H，d，J 8.5Hz)，8.69(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 450.2[M+H]+，Rt 2.9min。
实施例41：[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
用[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(58mg，0.126mmol)按照实施例40的方法制备。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，3.64(2H，m)，4.65(2H，s)，4.89(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，7.32(2H，d，J 8Hz)，7.48(2H，d，J 8Hz)，8.70(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/：m/z 434.3[M+H]+，Rt 3.1min。
实施例42：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201022
用[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(98mg，0.203mmol)按照实施例40的方法制备。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，3.62(2H，t，J 7.5Hz)，4.64(2H，s)，4.85(2H，s)，6.69(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d)，7.01(1H，s)，7.45-7.54(4H，m)，8.69(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 454.2[M+H]+，Rt 3.5min。
实施例43：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201031
[4-({丁基[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(78mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入2MNaOH(1mL)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂，残余物用1M HCl(5mL)酸化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25mL)中。干燥有机溶液，真空除去溶剂得到嫩黄色固体标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：0.98(3H，t，J 7.5Hz)，1.43(2H，m)，1.70(2H，m)，2.23(3H，s)，3.74(2H，t，J 6Hz)，4.66(2H，s)，4.88(2H，s)，6.77(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.14(1H，s)，7.55(2H，d，J 8.5Hz)，8.06-8.11(3H，m)，8.39(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 440[M+H]+，Rt 4.3min。
实施例44：[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201041
用[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(81mg，0.17mmol)和实施例43的合成方法制备得到嫩黄色固体标题化合物(77mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：2.19(3H，s)，3.30(3H，s)，3.65(2H，t，J 5Hz)，3.91(2H，t，J 5Hz)，4.63(2H，s)，4.92(2H，s)，6.73(1H，d，J 8.5Hz)，7.07(1H，d，J 8.5Hz)，7.11(1H，s)，7.51(2H，d，J 8.5Hz)，8.03(2H，d，J 8Hz)，8.14(1H，s)，8.36(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 442.1[M+H]+，Rt 3.7min。
实施例45：{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
Figure C0381932201042
用{2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(56mg，0.12mmol)和实施例43的合成方法制备得到嫩黄色固体标题化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：1.01(3H，t，J 7.5Hz)，1.76(2H，m)，2.23(3H，s)，3.72(2H，t，J 8Hz)，4.66(2H，s)，4.90(2H，s)，6.78(1H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，s)，7.85(2H，d，J 8Hz)，8.15(1H，s)，8.28(2H，d，J 8Hz)，8.46(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 460.1[M+H]+，Rt 4.1min。
实施例46：(2-甲基-4-{[5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基)苯氧基)乙酸
Figure C0381932201051
用(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(159mg，0.32mmol)以及实施例40的方法制备得到白色固体标题化合物(145mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J 7Hz)，1.71(2H，m)，2.15(3H，s)，2.18(3H，s)，3.51(2H，m)，4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，6.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.88(2H，d，J 8Hz)，7.97(2H，d，J 8Hz)，8.77(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 474.2[M+H]+，Rt 3.5min。
实施例47：(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
Figure C0381932201052
用(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸乙酯(116mg，0.25mmol)以及实施例40的方法制备得到白色固体标题化合物(56mg)。
1N NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J 7.5Hz)，1.69(2H，m)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.52(2H，t，J 7.5Hz)，4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，6.79(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.12(1H，s)，7.68(4H，m)，8.75(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 440.1[M+H]+，Rt 3.3min。
实施例48：(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
Figure C0381932201061
用(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)以及实施例40的方法制备得到白色固体标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.71(2H，m)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，4.69(2H，s)，4.90(2H，s)，6.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，dd，J 8.5，1.5Hz)，7.13(1H，s)，7.41(2H，d，J 8Hz)，7.55(2H，d，J 8Hz)，8.76(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 420.2[M+H]+，Rt 2.9min。
实施例49：(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
Figure C0381932201062
用(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]嘧啶-4-基)(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸乙酯(60mg，0.13mmol)以及实施例40的方法制备得到白色固体标题化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.72(2H，m)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，3.55(2H，t，J 7.5Hz)，3.86(3H，s)，4.69(2H，s)，4.91(2H，s)，6.80(1H，d，J 8Hz)，7.09(1H，dd，J 8，1.5Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.62(2H，d，J 8.5Hz)，8.75(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 436.2[M+H]+，Rt 2.8min。
实施例50：{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
Figure C0381932201071
用{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(50mg，0.10mmol)以及实施例40的方法制备得到嫩黄色固体标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.09(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.60(2H，m)，2.56(2H，q，J 7.5Hz)，3.62(2H，t，J 7.5Hz)，4.65(2H，s)，4.77(2H，s)，6.76(1H，d，J 8Hz)，7.03(1H，dd，J8，2Hz)，7.13(1H，s)，7.85(2H，d，J 8Hz)，8.13(1H，s)，8.26(2H，d，J 8Hz)，8.46(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 488.3[M+H]+，Rt 4.4min。
实施例51：{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
Figure C0381932201072
用{2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(48mg，0.09mmol)以及实施例40的方法制备得到嫩黄色固体标题化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：1.09(3H，t，J 7.5Hz)，2.56(2H，q，J 7.5Hz)，3.26(3H，s)，3.60(2H，t，J 5.5Hz)，3.84(2H，t，J 5.5Hz)，4.65(2H，s)，4.80(2H，s)，6.76(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.13(1H，d，J 2Hz)，7.84(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(1H，s)，8.25(2H，d，J 8.5Hz)，8.47(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 490.3[M+H]+，Rt 3.9min。
实施例52：[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201081
用[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(46mg，0.10mmol)以及实施例40的方法制备得到无色油状标题化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.95(3H，t，J 7.5Hz)，1.19(3H，t，J 7.5Hz)，1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，2.21(3H，s)，2.40(3H，s)，2.69(2H，q，J 7.5Hz)，3.65(2H，t，J 7.5Hz)，4.66(2H，s)，4.89(2H，s)，6.71(1H，d，J 8Hz)，6.95(1H，d，J 8Hz)，7.03(1H，s)，7.32(2H，d，J 8Hz)，7.46(2H，d，J 8Hz)，8.73(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 448.3[M+H]+，Rt 3.2min
实施例53：[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
Figure C0381932201091
用[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(15mg，0.03mmol)以及实施例40的方法制备得到无色油状标题化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.87(3H，t，J 7Hz)，1.22-1.55(4H，m)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，3.20(1H，m)，3.74(1H，m)，4.80(2H，s)，6.68(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，6.79(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.46(2H，d，J 8Hz)，7.54(2H，m)，7.69(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 536.3[M+H]+，Rt 4.3min
实施例54：[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
Figure C0381932201092
用[2-乙基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯(65mg，0.12mmol)以及实施例40的方法制备得到黄色固体标题化合物(56mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.06(3H，t，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz)，1，93(2H，m)，2.63(2H，q，J 7.5Hz)，3.05(2H，m)，4.65(2H，s)，4.84(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.56(2H，d，J 8Hz)，7.68(2H，d，J 8Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 534.2[M-H]-，Rt 3.9min
实施例55：[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
用[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯(64mg，0.13mmol)以及实施例40的方法制备得到无色油状标题化合物(61mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.96(3H，t，J 5.5Hz)，1.19(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.72(2H，m)，2.17(3H，s)，2.69(2H，q，J 7.5Hz)，3.67(2H，t，J 8Hz)，4.67(2H，s)，4.90(2H，s)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，6.93(1H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.45-7.55(4H，m)，8.69(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 468.3[M+H]+，Rt 3.7min
实施例56：{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
Figure C0381932201102
用{4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸乙酯(82mg，0.15mmol)以及实施例40的方法制备得到无色油状标题化合物(78mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.96(3H，t，J 7.5Hz)，1.20(3H，t，J 7.5Hz)，1.36(2H，m)，1.73(2H，m)，2.18(3H，s)，2.69(2H，四重峰，J 7.5Hz)，3.67(2H，t，J 7Hz)，4.66(2H，s)，4.90(2H，s)，6.70(1H，d，J 8Hz)，6.94(1H，d，J 8Hz)，7.04(1H，s)，7.70(2H，d，J 8Hz)，7.77(2H，d，J 8Hz)，8.72(1H，s)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 502.3[M+H]+，Rt 3.9min
实施例57：{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
Figure C0381932201111
用{2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基)氨基)甲基]苯氧基}乙酸乙酯(52mg，0.10mmol)以及实施例40的方法制备得到无色树胶状标题化合物(47mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：1.09(3H，br s)，2.58(2H，m)，3.25(3H，s)，3.55(2H，br s)，3.79(2H，br s)，4.65(2H，s)，4.88(2H，s)，6.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.95-7.2(2H，m)，7.30(1H，d，J 5Hz)，7.88(2H，J 6.5Hz)，8.31(2H，d，J 6.5Hz)，8.51(1H。d，J 5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 490.3[M+H]+，Rt 4.1min
实施例58：{2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
Figure C0381932201112
在氮气氛下，将N-2-丙烯-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶胺(0.062g，0.223mmol)的无水DMF(3mL)溶液冷却至0℃，用NaH(0.012g，0.29mmol)处理。此混合物中加入[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(0.07g，0.245mmol)，让反应混合物升至室温，搅拌过夜。将反应物用甲醇猝灭，真空浓缩。残余物在盐水/氯仿间分配，分离有机萃取液，浓缩。然后将残余物再用氢化钠和[4-(溴甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯处理，搅拌70h。按照前面方法逐步处理，SPE纯化(二氧化硅，10g)，用9∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱获得无色油状75％纯净产物(0.098g)。此产物用2M NaOH(5mL)的THF(5mL)溶液处理。在室温搅拌3h后，将反应混合物用2M HCl酸化，萃取到乙酸乙酯中。有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。通过自动制备型HPLC提纯得到白色固体标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz；MeOH-d4)δ：2.25(3H，s)，4.30(2H，d，J 5.5Hz)，4.68(2H，s)，4.82(2H，s)，5.22(1H，s)，5.26(1H，d，J 4.5Hz)，5.90-5.99(1H，m)，6.78(2H，d，J 8.5Hz)，7.10(1H，m)，7.14(1H，br s)，7.20(1H，d，J 7Hz)，7.69(1H，t，J 8.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，未观测到CO2H。
LC/MS：m/z 457.2[M+H]+，Rt 4.3min。
制备以下中间体和配体，用于下面的结合及转染分析：
(i)2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸。
此化合物在以下转染分析中用作PPARδ对照，按照WO200100603-A1介绍的方法制备
(ii)2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基羰基)氨基]甲基}-苯氧基]丙酸。
此化合物在以下转染分析中用作PPARα对照，按照WO200140207-A1介绍的方法制备。
(iii)5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮
此化合物在以下转染分析中用作PPARγ对照，按照J.Med.Chem.1994，37(23)，3977介绍的方法制备。
结合分析：
使用闪烁亲近检测法(SPA)测试化合物对hPPARγ、hPPARα或hPPARδ的结合能力。PPAR配体结合域(LBD)在大肠杆菌(E.coil)中以polyHis标记的融合蛋白表达并纯化。然后将LBD用生物素标记并固定在链霉抗生物素改性的闪烁亲近珠粒上。然后将珠粒用恒定量的适合放射性配体[对于PPARγ用3H-BRL 49653，对于PPARα和PPARδ用标记的GW 2433(关于该配体的结构和合成参见Brown，P.J等，Chem.Biol.，4，909-918(1997))]和不同浓度的受试化合物培养，在平衡后，结合至珠粒的放射性通过闪烁计数器测定。对于各受试化合物，作出配体浓度对结合放射性配体的CPM的图，假定简单竞争结合，由数据的非线性最小二乘方拟合估计表观Ki值。这种检测详见报道(参见Blanchard，S.G.等，Development of a ScintillationProximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gammaLigand Binding Domain，Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
转染分析：
用CV-1细胞瞬时转染分析检测化合物激活PPAR各亚型的能力(反式激活试验)，从而筛选化合物的功效。使用预先建立的嵌合受体体系比较各受体亚型对相同靶基因的相对转录活性以及防止内源受体激活使结果解释复杂化。参见例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，抗糖尿病的噻唑烷二酮是过氧物酶体增殖素活化受体γ(PPARγ)的高亲合性配体，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。小鼠和人体PPARα、PPARγ和PPARδ的配体结合域各自融合到酵母转录因子GAL4 DNA结合域。CV-1细胞用各PPAR嵌合体的表达载体以及报告构建物瞬时转染，所述报告构建物含五个拷贝GAL4 DNA结合位点，所述结合位点驱动表达分泌性胎盘碱性磷酸酯酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶。16小时后，培养基换成补充10％脱脂胎牛血清和适当浓度受试化合物的DME培养基。再经24小时后，制备细胞提取物并测定碱性磷酸酯酶和β-半乳糖苷酶活性。用β-半乳糖苷酶活性作为内标校正碱性磷酸酯酶活性以获得转染效率(参见例如Kliewer，S.A.等，Cell 83，813-819(1995))。罗格列酮(BRL 49653)在hPPARγ检测中用作阳性对照。hPPARα检测的阳性对照为2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。PPARδ检测的阳性对照为2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[三氟甲基]苯基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]硫基}苯氧基}乙酸。
在10-7M或以下浓度时，以上所有酸实施例相对于阳性对照均具有至少50％的hPPARδ活化作用。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或可水解酯，
Figure C038193220002C1
其中：
R1和R2独立为H或C1-3烷基；
X为化学键、CH2或O；
R3和R4独立为H、C1-6烷基、OCH3、CF3、烯丙基或卤素；
X1为CH2、SO2或CO；
R5为-C1-6烷基，其任选被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代；-C2-6烯基；-C0-6烷基苯基，其中苯基任选被一个或多个CF3、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代；-COC1-6烷基；或-SO2C1-6烷基；
R6为苯基或选自嘧啶、吡啶、哒嗪、吡嗪的6元杂环，以上各苯基或杂环基被苯基取代而且进一步任选被C1-3烷基取代，其中后者的苯基任选被一个或多个CF3、C1-3烷基、卤素、CN取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立为H或甲基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2均为H或者均为甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R2均为H。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中X为O。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3和R4独立为H或C1-3烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3和R4之一为H，另一个则为C1-3烷基。
8.权利要求7的化合物，其中所述C1-3烷基在X部分的邻位。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中X1为CH2。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R5为丁基或甲氧基乙基。
11.权利要求1的化合物，其中所述任选被一个或多个CF3、C1-3烷基、卤素、CN取代的苯基在所述氮的间位。
12.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
(1)2-甲基-2-{2-甲基-4-[([4-(三氟甲基)苄基]{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}丙酸
(2)2-{4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸
(3){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(4)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(5)[4-({(2-甲氧基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(6)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(7)[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(8)[2-甲基-4-({丙基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(9)[2-甲基-4-({[2-(甲硫基)乙基][4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(10)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(11)[4-({(2-甲氧基乙基)[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(12)[4-({丁酰基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(13)[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(14)[4-({丁基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(15)[2-甲基-4-({戊基[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)苯氧基]乙酸
(16)[4-({(2-环丙基乙基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(17){4-[(丁基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(18)[4-({丁基[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(19){4-[((2-甲氧基乙基){4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(20)(4-{[[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(21){2-甲基-4-[(丙基{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(22){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(23)[4-({丁基[6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(24){4-[((2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(25)(4-{[丁基(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(26)(4-{[丁基(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(27)(4-{[丁基(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(29)(4-{[丁基(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(30)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(31)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(33)(2-甲基-4-{[[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(34)(4-{[(4’-氯-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(35)(4-{[(2，4’-二甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(36)(4-{[(4’-氟-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(37)(4-{[(4’-氰基-2-甲基-1，1’-联苯基-3-基)(丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(39){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}乙酸
(41)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(42)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(43)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-2-吡嗪-2-基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(44)[4-({[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基][2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(45){2-甲基-4-[(丙基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(46)(2-甲基-4-{[{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}(丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(47)(4-{[[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)乙酸
(48)(2-甲基-4-{[[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基](丙基)氨基]甲基}苯氧基)乙酸
(50){4-[(丁基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
(51){2-乙基-4-[(2-甲氧基乙基){6-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(52)[4-({丁基[5-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
(53)[4-({丁基[2-甲基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸
(54)[2-甲基-4-({(丙基磺酰基)[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基-3-基]氨基}甲基)苯氧基]乙酸
(55)[4-({丁基[6-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-2-乙基苯氧基]乙酸
(56){4-[(丁基{5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]-2-乙基苯氧基}乙酸
(57){2-乙基-4-[([2-(甲氧基)乙基]{4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸
(58){2-甲基-4-[(2-丙烯-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)甲基]苯氧基}乙酸。
13.一种药用组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求1-12任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗hPPAR疾病或病症。
15权利要求14的用途，其中所述hPPAR介导性疾病或病症为血脂异常、X综合症、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、肥胖、神经性贪食症以及神经性厌食症。
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