CN1674897A - 作为hppar激活剂的苯基链烷酸和苯氧基链烷酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(1)的化合物，其中：R1和R2独立地为H或C1－3烷基；X代表O或(CH2) n，其中n为0、1或2；R3和R4独立地代表H、C1－3烷基、－OCH3、－CF3、烯丙基或卤素；X1代表O、S、SO2、SO或CH2；R5和R6独立地代表H、C1－6烷基(包括支化烷基并任选被一个或多个卤素或C1－6烷氧基取代)，或与它们键合的碳原子一起形成3－6元环烷基环；R7代表苯基或含1个、2个或3个氮原子的6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被1个、2个或3个选自卤素、C1－6烷氧基、C1－6烷基、CF3、羟基或苯基(其可任选被一个或多个C1－3烷基、－OC1－3烷基、CN、乙酰基、羟基、卤素或CF3取代)的部分取代。

Description

作为HPPAR激活剂的苯基链烷酸 和苯氧基链烷酸衍生物
化合物
本发明涉及一些新化合物。具体地说，本发明涉及激活人体过氧化物酶体增生物激活受体(“hPPARs”)的化合物。本发明也涉及所述化合物的制备方法、所述化合物作为药物的用途、包含所述化合物的药物组合物以及预防或治疗PPAR介导的疾病或病症的方法。
几种独立的危险因子与心血管疾病相关。它们包括高血压、高血纤蛋白原水平、高甘油三酸酯水平、高LDL胆固醇、高总胆固醇和低HDL胆固醇水平。HMG CoA还原酶抑制剂(“抑制素类”)可用于治疗以高LDL胆固醇水平为特征的病症。已知降低一些患者(特别是具正常LDL胆固醇水平的患者)的LDL胆固醇并不足以降低心血管疾病的危险。以低HDL胆固醇水平这一独立危险因素来区分这类患者人群。与低HDL胆固醇水平相伴的高心血管疾病危险性迄今未能通过药物治疗完全成功地解除(Bisgaier，C.L.；Pape，M.E.Curr.Pharm.Des.1998，4，53-70)。
X综合征(包括代谢综合征)可宽松地定义为各种异常的集合，所述异常包括高胰岛素血症(hyperinsulemia)、肥胖症、下面各种物质水平的升高：甘油三酸酯、尿酸、血纤蛋白原、小密的LDL颗粒和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)和低水平的HDL胆固醇。
NIDDM被认为是胰岛素抵抗(insulin resistance)，其又导致葡萄糖产生异常并降低葡萄糖被骨骼肌的摄入。这些因素最终导致损害的葡萄糖耐量(IGT)和高胰岛素血症。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)是属于配体激活转录因子的类固醇/类维生素A受体超家族的孤独受体。参见例如Willson T.M.和Wahli，W.，Curr.Opin.Chem.Biol.，1，235-241页(1997)和Willson T.M.等人，J.Med.Chem.，43，527-549页(2000)。激动剂配体与受体的结合导致PPRA靶基因编码的mRNA表达水平的改变。
已经分离出三种哺乳动物过氧化物酶体增生物激活受体并命名为PPARα、PPARγ和PPARδ(也称为NUC1或PPARβ)。这些PPAR通过与称为PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件的结合调节靶基因的表达。迄今，已经在许多编码调节脂质代谢的蛋白质的基因增强子中确定了PPRE，表明PPAR在脂肪生成信号级联放大和脂质稳定中起非常重要的作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endocrinol.Metab291-296，4(1993))。
现有报道认为噻唑烷二酮类药物是PPARγ的高效且具选择性的激动剂，并且直接与PPARγ受体结合(J.M.Lehmann等人，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))，提供了PPARγ可能是噻唑烷二酮类药物治疗作用中的靶的证据。
已经表明核受体PPARγ的激活剂(如罗格列酮)在临床上可增强胰岛素作用，降低血清葡萄糖并且对降低II型糖尿病患者血清甘油三酸酯水平具有小但显著的作用。参见，例如D.E.Kelly等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，1998；M.D.Johnson等人，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；和M.Leutenegger等人，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
这种甘油三酸酯降低作用的机理可能是通过诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)的基因表达，来显著提高极低密度脂蛋白(VLDL)的清除。参见，例如B.Staels等人，Arterioscler.Thromb.，Vasc.Biol.，1756-1764，17(9)，(1997)。
贝特类(Fibrates)药物是这样一类药物：其可将血清甘油三酸酯降低20％-50％，将LDLc降低10％-15％，将LDL颗粒大小从更致动脉粥样化的小密度转变成正常密度的LDL，并可将HDLc增加10％-15％。实验证据表明贝特类药物对血清脂质的作用通过激活PPARα来介导。参见，例如B.Staels等人，Curr.Pharm.Des，1-14，3(1)，(1997)。PPARo的激活导致在肝脏中增加脂肪酸分解代谢并减少脂肪酸重新合成的酶的转录，导致甘油三酸酯合成减少和VLDL生成/分泌的减少。另外，PPARα激活降低了apoC-III的产生。一种LPL活性抑制剂apoC-III的减少提高了VLDL的清除率。参见，例如J.Auwerx等人，Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)，S29-S37，124(增刊)，(1996)。
在动物模型中激活一种或多种PPAR或与一种或多种PPAR相互作用的一些化合物与甘油三酸酯和胆固醇水平的调节相关。参见，例如美国专利5,847,008(Doebber等人)和5,859,051(Adams等人)和PCT公开WO97/28149(Leibowitz等人)、WO99/04815(Shimokawa等人)和WO01/00603(Glaxo Group Ltd.)。Oliver等人在Proc Natl Acad Sci，98，5306-5311(2001)中报告了在肥胖的恒河猴中给予PPARδ激动剂后提高了HDLc并降低了血清甘油三酸酯。
为此本发明提供了式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和可水解的酯。
其中：
R1和R2独立地为H或C1-3烷基；
X代表O或(CH2)n，其中n为0、1或2；
R3和R4独立地代表H、C1-3烷基、-OCH3、-CF3、烯丙基或卤素；
X1代表O、S、SO2、SO或CH2；
R5和R6独立地代表H、C1-6烷基(包括支化烷基并任选被一个或多个卤素和C1-6烷氧基取代)，或与它们键合的碳原子一起形成3-6元环烷基环；
R7代表苯基或含1个、2个或3个氮原子的6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被1个、2个或3个选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、羟基或苯基(其可任选被一个或多个C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、乙酰基、羟基、卤素或CF3取代)的部分取代。
另一方面，本发明公开了一种预防或治疗由一种或多种PPARα、γ或δ(″hPPARs″)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本发明化合物。hPPAR介导的疾病或病症包括异常脂血症(包括伴随的糖尿病性异常脂血症和混合性异常脂血症)、X综合征(在本申请中包括代谢综合征)、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化和高甘油三酸酯血症)、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、阿尔茨海默病和其他认知障碍、炎症、上皮过度增生的疾病(包括湿疹和银屑病)和与肺和肠相关的病症以及患有如肥胖症、神经性贪食症和神经性厌食症的疾病的患者的食欲和食物摄入的调节。具体地说，本发明化合物可用于预防和治疗糖尿病和心血管疾病和病症，包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高甘油三酸酯血症和混合性异常脂血症。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物并优选还有药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗并特别是用于人用药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗hPPAR介导的疾病或病症的药物中的用途。
本文所用的术语“本发明化合物”是指式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂合物或可水解的酯。
虽然可水解的酯包括在本发明的范围内，但是优选使用酸，因为数据表明尽管酯是有效的化合物，但实际上可能是水解成的酸才是活性化合物。可容易水解的酯在测定条件下或在体内可形成羧酸。通常羧酸在结合和瞬时转染测定中均具活性，而酯常常不能良好结合，但可能是由于水解原因而在瞬时转染测定中有活性。优选的可水解的酯是C1-6烷基酯，其中所述烷基可以是直链或支链烷基。更优选为甲基酯或乙基酯。
优选R1和R2均为H或均为Me。更优选R1和R2均为H。
优选R3和R4独立地为H或C1-3烷基。更优选R3和R4中至少一个为H，且当R3和R4中的一个为H并且另一个不为H时，不为H的那个优选与所述部分X邻位。最优选不为H的那个为甲基。
优选X为O。
优选X1为O或S。
优选R5和R6独立地为H或C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)。更优选R5和R6中的一个为H。最优选R5和R6中的一个为H，另一个为丁基或乙基氧甲基(CH3CH2OCH2)。
优选R7为苯基或选自嘧啶、吡啶、哒嗪、吡嗪的6元杂环，各苯基或杂环被苯基(任选被一个或多个C1-3烷基、CN、CF3、卤素取代)取代。更优选R7为苯基或吡啶环，其被对-C6H4CF3、对-C6H4Me、对-C6H4CN或对-C6H4Cl在所述X1部分的间位取代。
优选的式(1)化合物包括：
1){[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
2){[2-甲基-4-({[4-甲基-4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
3)3-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸
4)[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸
5)({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸
6){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
7){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
8)2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸
9){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
10)[(4-{[1-(4′-氯-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
11){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
12)[(4-{[1-(4′-氯-4-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
13){[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
14){[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
15)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
16)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
17)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
18)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
19)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亚磺酰基]苯基}氧基)乙酸
20)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸
21){4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
22)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
23)({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
24)3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
25){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
26)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
27)({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
28){[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
29{[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
30({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
31)[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
32{[4-({1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
33){[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
34){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
35)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸
36)({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
37)({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
38)[(4-{[1-(3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
39){[4-({1-[4′-(乙氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
40)[(4-{[1-(4′-氰基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
41)[(2-乙基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
42){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
43)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
44){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
45)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
46)4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸
47){[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
48){[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
49)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
50{[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
51)({4-[((1R)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
52){[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
53){[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
54)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
55){[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
56)({4-[((1S)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
57)({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
58)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
59)({2-甲基-4-[((1S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
60)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
61)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
62)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
63[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
64)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
65)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
66)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
67({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
68)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
69)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
70)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
71){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
72){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
73)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
74)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
75)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
76){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
77){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
78)[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
79)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
80)[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
81)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
82)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
83[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
84)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
85){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
86){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
87)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
88)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
89)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
90){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
91){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
92)[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
93)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
94)[(4-{[(1S)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
95)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
96)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
97)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
98)[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
99)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
100)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
101)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
102)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
103)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
104)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
105)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
106)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
107)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
108)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
109)3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
110)3-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
111)3-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
112)3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
113)3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
114)3-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
115){4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
116){3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
117){3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
118)3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
119)3-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
120){4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
121){3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
122){3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
123)3-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
124)3-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
125)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
126)3-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
127)3-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基}苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
128)3-{3-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
129)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
130)3-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
131)3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
132)3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
133)3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
134)3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
135)3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
136){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
137)[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
138)[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
139)[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
140){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
141)[(4-[[1-(4′-氟-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
142)({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
143)({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
虽然上面从总体上分别对各变量列出了各变量的优选基团，但优选的本发明化合物包括其中式(1)中的几个或各个变量选自各变量优选、更优选或最优选的基团的那些化合物。所以，本发明拟包括所有优选和最优选基团的组合。
本领域技术人员会理解在式(1)化合物中存在立构中心。因此，本发明包括式(1)所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且本发明也将覆盖其外消旋、纯度较高的或纯的各种异构体。当要求式(1)的化合物为单一的对映异构体时，可通过终产物的拆分或使用光学活性催化剂或含光学活性配体或异构体纯的原料或任何合适中间体的催化体系进行立体有择合成来获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域所熟知的合适方法进行。参见，例如E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。另外，在可能存在式(1)化合物的互变异构体的情况下，本发明将包括所述化合物的所有互变异构体形式。具体地说，在许多优选的本发明化合物中，与R5和R6键合的碳原子为手性碳原子。在这些手性化合物的一些中，它们的各种PPAR受体活性在S和R异构体间存在不同。这些异构体的选择取决于化合物所需的具体用途。换句话说，即使是相同化合物，也可能对一些用途来说优选S异构体，而对另一些用途来说优选R异构体。
式(1)的hPPAR激动剂可以是仅一种类型的激动剂(“选择性激动剂”)、两种PPAR亚型的激动剂(“双激动剂”)或所有三种亚型的激动剂(“泛激动剂”)。本文所用的“激动剂”或“活性化合物”或“激活剂”等是指对相关PPAR(例如在下述结合试验中的hPPARδ)的pKi至少为6.0、优选至少为7.0的那些化合物，并且这些化合物在10-5M或以下浓度下在下述转染试验中，相对于适当指定的阳性对照来说对相关PPAR的激活至少达到50％。更优选本发明激动剂在10-6M或以下浓度下在相关转染试验中，至少对一种人PPAR的激活达到50％。优选所述化合物为hPPARδ激动剂。更优选所述化合物为选择性hPPARδ激动剂。
本领域技术人员也理解本发明化合物也可以其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。生理学上可接受的式(1)化合物的盐包括由药学上可接受的无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵酸加成盐。合适的酸式盐的更具体实例包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等酸的盐。其他酸(如草酸)虽然本身并非为药学上可接受，但在获得本发明化合物及其药学上可接受的盐时，可用于制备用作中间体的盐。合适的碱式盐的更具体实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普卢卡因的盐。有机化学领域技术人员将理解许多有机化合物可与溶剂形成络合物，其中它们反应或从溶剂中沉淀出或结晶出。这些络合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。式(1)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。后文所涉及的本发明化合物包括式(1)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明化合物及其药学上可接受的衍生物可以药用组合物的形式方便地给药。这种组合物可方便地以与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合的方便形式使用。
虽然本发明化合物可以化学品原料的形式治疗给药，但优选以作为药用制剂的活性成分的形式存在。载体必须“可接受”，即可与所述制剂的其他成分相容并且对接受者没有危害。
因此，本发明还提供药用制剂，所述药用制剂包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗和/或预防成分。
所述制剂包括适用于经口、非肠胃(包括皮下(如通过注射或通过贮库片)、皮内、鞘内、肌内(如贮库制剂和静脉内)、直肠和局部(包括经皮、口颊和舌下)给药的那些制剂，尽管最合适的途经可能取决于例如接受者的病况。所述制剂可方便地以单位剂型的形式提供并且可以药剂学领域所熟知的任何方法制备。所有方法包括将所述化合物(″活性成分″)与构成一种或多种附加组分的载体混合的步骤。所述制剂通常按以下方法制备：所述活性成分与液体载体或细颗粒固体载体或两者均匀并充分混合，然后(如果需要)将产品制成所需形式的制剂。
适用于经口给药的制剂可以各种不连续的单位形式提供，如胶囊剂、扁囊剂或片剂(如特别用于儿科用药的咀嚼片剂)，各包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂形式；含水液体或非含水液体中的溶液剂或混悬剂形式；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂形式。活性成分也可以大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂的形式提供。
片剂可任选和一种或多种附加组分通过压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分而制备，所述活性成分任选混合其他常规赋形剂，例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。模制片剂可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。所述片剂可任选包衣或刻痕，并且可配制成使其中的活性成分缓释或控释。所述片剂可按照本领域所熟知的方法包衣。
或者，本发明化合物可加到口服液体制剂中，如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂中。此外，含这些化合物的制剂可以干产品的形式提供，用前与水或其他合适的溶媒组成。这种液体制剂可包含常规添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性溶媒(其可包括食用油)，例如杏仁油、精馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。这种制剂也可配制成例如含常规栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯)的栓剂。
非肠胃给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与待接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。
所述制剂可以如密封安瓿和管瓶的单剂量或多剂量容器提供，并且可以冷冻干燥(冻干)条件下存贮，用前只需立即加入无菌液体载体如注射用水。临时注射溶液剂和悬浮剂可由前述各种无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
直肠给药的制剂可以含如可可脂、硬脂或聚乙二醇的常用载体的栓剂形式提供。
用于例如经口颊、舌下等经口局部给药的制剂包括锭剂，其包含在如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶等有味基质中的活性成分；和软锭剂，其包含在如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等基质中的活性成分。
所述化合物也可配制成贮库制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或经肌内注射来给药。因此，例如所述化合物可用合适的聚合物或疏水材料(例如为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物如作为微溶盐提供。
除了上面具体述及的组分外，所述制剂可包括本领域内与所述制剂类型相配的其他常用剂，例如那些适用于口服给药的制剂可包括调味剂。
本领域技术人员将理解本文所述的治疗覆盖对相应疾病或症状的预防和治疗。此外，应理解用于治疗所需的本发明化合物的量将根据所治疗病症的性质和患者的年龄和状况而改变，并且最终取决于主治医师或兽医的决定。但是，一般来说，成人治疗所用剂量通常为每天0.02mg-5000mg，优选每天1mg-1500mg。所需的剂量可以单剂量提供，或以适当间隔分剂量给药，例如每天分两个、三个、四个或多个亚剂量给药。本发明的制剂可包含0.1％-99％的活性成分，对片剂和胶囊剂来说合适包含30％-95％的活性成分，对于液体制剂来说，合适包含3％-50％活性成分。
用于本发明的式(1)化合物可与其他治疗药物组合使用，如抑制素类药物和/或其他降脂药物，如MTP抑制剂和LDLR正调节剂。本发明化合物也可与以下抗糖尿病药物组合使用，如二甲双胍、磺酰脲类药物和/或PPARγ、PPARα或PPARα/γ激动剂(例如噻唑烷二酮类药物，例如吡格列酮和罗格列酮)。所述化合物也可与以下抗高血压药物组合使用，例如血管紧张素拮抗剂(如替米沙坦)、钙通道拮抗药物(如拉西地平)和ACE抑制剂(如依那普利)。因此本发明在再一方面提供了组合药物在治疗hPPAR介导的疾病中的用途，所述组合药物包含式(1)化合物和另一种治疗药物。
当式(1)的化合物与其他治疗药物组合使用时，所述化合物可通过任何方便的途经序贯给药或同时给药。
上述组合可以药用制剂形式方便地提供使用，因此本发明的再一方面包括药用制剂，所述药用制剂包含以上定义的组合最好和药学上可接受的载体或赋形剂。这种组合的各组分可以单独或组合的药用制剂的形式序贯给药或同时给药。
当两种化合物组合在同一制剂中时，应理解两种化合物必须稳定并且相互相容并与所述制剂的其他组分相容，并且可配制用于给药。当分开配制时，它们可以任合合适的制剂提供，以本领域人们熟知的适用于这种化合物的方式方便地提供。
当式(1)的化合物与抗相同hPPAR介导的疾病的第二种治疗活性药物组合使用时，各化合物的剂量可与所述化合物单独使用时不同。合适的剂量易为本领域技术人员理解。
本发明化合物可通过常规方法方便地制备，其中部分如(A)与醇(B)使用Mitsunobo方法偶合(O.Mitsunobu，1981，Synthesis p1)或通过使用合适的如K2CO3、Cs2CO3或NaH的非亲核碱与烷基卤化物(C)进行烷基化来制备。
本发明化合物可通过常规方法方便地制备，其中部分如(A)与醇(B)使用Mitsunobo方法偶合(O.Mitsunobu，1981，Synthesis p1)或通过使用合适的如K2CO3、Cs2CO3或NaH的非亲核碱与烷基卤化物(C)进行烷基化来制备。
注意该合成优选用R保护的酸基来进行而得到中间体(D)。优选R为C1-6烷基，其可水解形成式(1)的酸，或者如果得到的酯易水解，可给予得到的酯。中间体(D)的基团R1-R7和X1可通过标准化学方法进一步改性而进一步形成式(1)的化合物。
Figure A0381929000331
式(A)、(B)、(C)和(D)的中间体可购买或可按照下面所述方法合成。醇(B)可使用标准卤化条件转化为烷基卤化物(C)。
例如，当X1为O或S时，可采用下面的合成流程。
流程1
Mitsunobu接着水解
流程2
烷基化接着水解
Figure A0381929000342
流程3
Mitsunobu接着Suzuki(改性R7)，然后水解(Ar代表苯基或含1、2或3个氮原子的6元杂芳基)
流程4
Mitsunobu接着Suzuki(改性R7)并同时水解
当X1代表S时，可采用下面的合成流程：
流程5
还原烷基化接着水解
Figure A0381929000352
当X1为SO或SO2时，它们可使用硫化物的标准氧化条件氧化中间体(D)(其中X1为S)来方便地制备。
当X1代表CH2时，可采用下面的流程：
流程6
Wittig、Suzuki、水解、氢化
当X1为O并且X代表CH2时，可采用下面的流程：
流程7
Mitsunobu接着烯化、氢化和水解
Figure A0381929000361
可采用下面的合成流程制备中间体(B)，其中R5为H，且“环”代表苯基或含1、2或3个氮原子的6元杂芳基：
流程8
羧酸衍生物(E)的烷基化，然后Suzuki并接着还原(或还原接着Suzuki)
流程9
醇衍生物(F)的氧化、然后Suzuki并接着烷基化(或烷基化接着Susuki)。
Figure A0381929000371
流程10
溴衍生物(G)的金属化、酰化、然后还原并接着Suzuki(或Suzuki接着还原)
Figure A0381929000372
其他中间体可按下文所述或在公开文献如WO01/00603中所述来制备，其合成对本领域技术人员来讲是显而易见的。
下面举例说明式1的中间体和实施例，此外，其无意对本发明进行限制。
通用纯化和分析方法
LC/MS是指通过分析用HPLC分析，其在SupelcosilLCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×4.6mm ID)上进行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)和95％乙腈和0.05％HCO2H水溶液(溶剂B)洗脱，使用下面洗脱梯度：0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟0→100％B，4.2-5.3分钟100％B，5.3-5.5分钟100％→0％B，流速3ml/min。质谱(MS)在Fisons VG Platform质谱仪上使用电喷雾正离子化[(ES+ve得到[M+H]+和[M+NH4]+分子离子)或电喷雾负离子化[(ES-ve得到[M-H]-分子离子)模式来记录。
1H NMR光谱使用Bruker DPX 400MHz分光计记录。
BiotageTM层析纯化是指使用Dyax Corporation出售的设备(Flash40i或Flash 150i)和预填KP-SilTM硅胶的柱进行的纯化。
OPTIX是指使用Isco Inc.提供的CombiFlash Optix 10设备的纯化。
质谱监控的自动制备型HPLC是指物质通过高效液相色谱仪在HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)上以0.1％HCO2H水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)作为洗脱液的纯化方法，其使用下面的梯度洗脱条件：0-1.0分钟5％B，1.0-8.0分钟5％→30％B，8.0-8.9分钟30％B，8.9-9.0分钟30％→95％B，9.0-9.9分钟95％B，9.9-10分钟95％→0％B，流速为8ml/min。VG Platform质谱仪检测到有意义的质量时触发Gilson 202馏分收集器。
疏水玻璃料是指Whatman出售的过滤管。
SPE(固相萃取)是指由International Sorbent Technology Ltd出售的柱的使用。
TLC(薄层色谱)是指Merck出售的涂有硅胶60F254的TLC板的使用。
缩写词：
TLC：薄层色谱
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
CDCl3：氘化氯仿
MeOD-d4：氘化甲醇
AcOH：乙酸
ADDM：1，1′-(偶氮二甲酰)二吗啉(1，1’-(azodicarboxylic)dimorpholide)
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶
CDI：1，1′-羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
4-DMAP：4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC：盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
nBu3P：三丁基膦
Rt：保留时间
TBAF：四丁基氟化铵
THF：四氢呋喃
br：宽峰
s：单峰
d：双重峰
dd：双双重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
rt：室温
中间体1
6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure A0381929000391
在氮气气氛、15分钟内，向6-溴吡啶甲酸(5.44g，26.93mmol)的DCM(100mL)淤浆中滴加入CDI(5.67g，34.97mmol)的DCM(70mL)溶液。在滴加过程中溶液澄清少许，但仍浑浊，经室温下1小时后，在15分钟内向混合物中滴加入N，O-二甲基羟胺[DCM溶液，通过用NaOH水溶液(2M，100mL)处理盐酸N，O-二甲基羟胺(5.35g，53.82mmol)并用DCM(2×100mL)萃取来制备]处理。混合物在滴加入过程中变得澄清，得到的澄清淡黄色溶液在氮气气氛下搅拌20小时。然后真空浓缩混合物，剩余物在EtOAc(125mL)和饱和NaHCO3水溶液(125mL)间分配。然后分层并将有机层用盐水(125mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(5.29g)，为黄色油状物。
LC/MS：m/z 245.0[M+H]+，Rt 2.27min。
中间体2
1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(方法A)
在-78℃(干冰/丙酮浴)、氮气气氛下，在15分钟内向6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5.29g，21.58mmol)的无水THF(120mL)溶液中滴加入nBuMgCl(15.2mL，20％(重量)在THF/甲苯中的溶液，25.84mmol)。在该温度下将得到的黄色混合物搅拌1小时，然后缓慢升温至0℃(冰/水浴)1.5小时，再升温至室温18小时。然后将黄色浑浊混合物分次加入到搅拌下的HCl水溶液(2M，200mL)中，并将得到的混合物用EtOAc(200mL)分配并分层。再用EtOAc(200mL)萃取水层，合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到黄/橙色油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶2)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(2.51g)。
LC/MS：m/z 242.0[M+H]+，Rt 3.57min。
中间体3
1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊酮
Figure A0381929000411
用4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.36g，12.43mmol)、Pd(PPh3)4(1.19g，1.03mmol)处理1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(2.51g，10.37mmol)的DME(13mL)溶液，然后用碳酸钠(3.29g，31.04mmol)的水(13mL)淤浆处理。然后在30分钟内将得到的混合物加热至回流，并在该温度下搅拌17小时。将混合物冷却到室温后浓缩，剩余物在EtOAc(200mL)和水(200mL)间分配。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到棕橙色固体剩余物。用环己烷∶EtOAc(梯度1∶0-10∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(3.02g)，为白色固体。
LC/MS：m/z 308.2[M+H]+，Rt4.14min。
中间体4
1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(方法A)
Figure A0381929000412
在0℃(冰/水浴)下，将1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊酮(2.80g，9.11mmol)在THF(61mL)中的混合物用5-10分钟内滴加入的硼氢化钠(689mg，18.21mmol)在水(11mL)中的混合物处理。得到的混合物在该温度下搅拌2.5小时，然后在EtOAc(200mL)和水(200mL)间分配并分层。水相用EtOAc(200mL)再萃取，合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-5∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(2.81g)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 310.2[M+H]+，Rt 3.87min。
中间体5
6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛
将6-溴-2-吡啶甲醛(512mg，2.75mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(522mg，2.75mmol)的DME(46mL)溶液用碳酸钠(875mg，8.26mmol)的水(23mL)淤浆处理，接着用Pd(PPh3)4(64mg，0.06mmol)处理。然后在氮气气氛下、30分钟内，将得到的混合物加热到回流，并在该温度下搅拌17小时。然后将混合物冷却到室温，真空浓缩，将剩余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)间分配并分层。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体剩余物。用环己烷∶EtOAc(梯度1∶0-10∶1)洗脱，SPE(硅胶)纯化，得到题述化合物(565mg)，为黄色泡沫状物。
LC/MS：m/z 251.9[M+H]+，Rt 3.57min。
中间体4
1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(方法B)
将6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(2.50g，9.95mmol)的无水THF(100mL)溶液冷却到0℃(冰/水浴)，并在氮气气氛下，用20分钟内滴加入的nBuLi(6.8mL，1.6M的己烷溶液，10.88mmol)处理。将得到的深红色溶液在0℃下搅拌1.5小时，然后加入HCl水溶液(2M，10mL)淬灭，并升温到室温约20分钟。真空除去溶剂，剩余物在EtOAc(150mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)间分配并分层。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色泡沫状物。用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-0∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(1.99g)，为淡黄色油状物。
LC/MS：m/z 310.2[M+H]+，Rt 3.87min。
中间体6
[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲醇
Figure A0381929000431
将3-溴苯甲醇(500mg，2.70mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.01g，5.35mmol)、Pd(PPh3)4(68mg，0.06mmol)和Na2CO3(740mg，7.02mmol)在DME(20mL)和水(10mL)的混合物中的混合物加热回流3小时。将混合物冷却到室温，然后在EtOAc和水间分配。分层并将水层用EtOAc再萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用环己烷∶EtOAc(5∶2)洗脱，经快速层析(硅胶)纯化，得到标题化合物(654mg)，为透明油状物，放置后结晶。
LC/MS：Rt 3.58min，没观测到有分子离子。
中间体7
3-(溴甲基)-4′-(三氟甲基)联苯
Figure A0381929000432
在氮气气氛下，将[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲醇(177mg，0.70mmol)的无水DCM(10mL)溶液冷却到0℃(冰/水浴)，并用CBr4(256mg，0.77mmol)一次性处理。然后分次加入PPh3(202mg，0.77mmol)，并将得到的混合物在该温度下搅拌1小时，然后升温到室温。将得到的混合物浓缩，剩余物直接通过环己烷∶DCM洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(220mg)，为无色油状物。
LC/MS：Rt 3.94min，没观测到有分子离子。
中间体8
{[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯
Figure A0381929000441
将3-(溴甲基)-4′-(三氟甲基)联苯(200mg，0.63mmol)、(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(144mg，0.63mmol)和载于聚合物上的二异丙基乙胺(3mmol/g，423mg，1.27mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC(环己烷∶DCM 1∶1)表明仍残存溴化物，因此加入更多硫醇化物(100mg，0.44mmol)，3小时后TLC没有观测到变化。然后将混合物过滤，浓缩并使用SPE(硅胶，10g柱)纯化。将剩余物溶于DCM(10mL)中并用载于聚合物的异氰酸酯树脂(1.43mmol/g，2g，2.46mmol)处理，室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤，用DCM洗涤并浓缩，得到题述化合物(209mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.29(3H，t，J 7Hz)，2.25(3H，s)，4.05(2H，s)，4.26(2H，q，J 7Hz)，4.60(2H，s)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.68(2H，d，J 8.5Hz).
中间体9
(5-溴-2-甲基苯基)甲醇
Figure A0381929000442
在氮气气氛、0℃下，将硼烷(10.80mL，1M THF溶液，10.80mmol)加入到冷的5-溴-2-甲基苯甲酸(116mg，0.54mmol)的THF(15mL)溶液中，并将得到的混合物升温到室温过夜。然后将混合物依次用MeOH(10mL)和HCl水溶液(2M，20mL)处理，将混合物搅拌约15分钟，真空浓缩，然后用EtOAc分配。有机层用HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(90mg)，为无色油状物。
LC/MS：Rt 3.09min，没观测到有分子离子。
中间体10
3-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸乙酯
Figure A0381929000451
在0℃、氮气气氛下，向[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲醇(121mg，0.48mmol)在无水THF(5mL)的溶液中加入nBu3P(240μL，0.96mmol)，接着加入3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(100mg，0.48mmol)，然后分次加入ADDM(246mg，0.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，升温到室温21小时，然后在水和EtOAc间分配，并分层。接着水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取液先后用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。用环己烷∶EtOAc(15∶1)洗脱，快速层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(141mg)，为透明油状物。
LC/MS：Rt 4.43min，没观测到有分子离子。
中间体11
({4-[2-(3-溴苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
将氯化[4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-3-甲基苄基](三苯基)鏻(500mg，0.99mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液冷却到0℃(冰/水浴)，并用NaH(44mg，60％在矿物油中的分散体，1.10mmol)在5分钟内分次处理。将得到的黄色悬浮液搅拌15分钟，然后用3-溴苯甲醛(184mg，0.99mmol)的无水THF(5mL)溶液处理。将得到的白色悬浮液升温到室温3.5小时，然后加热回流1小时。然后将反应混合物冷却到室温，搅拌过夜，然后真空浓缩。剩余物在CHCl3(20mL)和水(20mL)间分配并分层。浑浊有机层通过疏水玻璃料干燥，然后浓缩成奶油色胶状物(700mg)。用环己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，SPE(硅胶)纯化，得到题述化合物(E∶Z异构体混合物)(258mg)。
LC/MS：Rt 4.23min和4.31min，没观测到有分子离子。
中间体12
[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929000461
将({4-[2-(3-溴苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(150mg，0.40mmol)、碳酸钠(106mg，1.00mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(83.5mg，0.44mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)溶于DME和水(2∶1，6mL)中，将混合物加热回流4小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩，将剩余物在EtOAc(15mL)和水(15mL)间分配。然后将水层用HCl水溶液(1N)酸化并用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(94mg)。
LC/MS：m/z 411[M-H]+，Rt 4.45min和4.67min。
中间体13
({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯
在氮气气氛下，将2-(溴甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(238mg，0.75mmol)、(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(84mg，0.37mmol)和K2CO3(57mg，0.41mmol)的MeCN(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物在水和EtOAc间分配并分层。然后将有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用CHCl3∶环己烷(5∶1)洗脱，SPE(硅胶，2g柱)纯化，得到题述化合物(160mg)。
LC/MS：m/z 462.3[M+H]+，Rt 4.10min。
中间体14
1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙酮
向3-溴苯乙酮(661μL，5.00mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(950mg，5.00mmol)的DME(50mL)溶液中加入碳酸钠(1.32g，12.50mmol)和Pd(PPh3)4(283mg，0.24mmol)和水(25mL)。然后在100℃将混合物搅拌20小时，用水稀释并用EtOAc萃取。有机层然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用汽油(petrol)∶EtOAc(梯度19∶1-9∶1)洗脱，快速层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(1.01g)。
LC/MS：Rt 3.62min，没有观测到分子离子。
中间体15
1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙醇
Figure A0381929000472
将1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙酮(300mg，1.14mmol)在水(1mL)和EtOH(5mL)中的混合物分次用硼氢化钠(57mg，1.50mmol)处理，然后在室温下搅拌1.5小时。然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用CHCl3稀释并分层。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(274mg)。
LC/MS：Rt 3.50min，没有观测到分子离子。
中间体16
{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯
将锌(229mg，3.50mmol)加入到EtOAc(10mL)中，接着加入AcOH(115μM，2.00mmol)和[4-(氯磺酰基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯(293mg，1.00mmol)。2小时后，加入二氯二甲基硅烷(258mg，2.00mmol)，接着加入1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙醇(266mg，1.00mmol)，将混合物再搅拌1小时后在80℃下加热5小时。然后将混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后浓缩。用汽油∶EtOAc(9∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(238mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 492.2[M+NH4]+，Rt 4.28min。
中间体17
1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙酮
Figure A0381929000482
按照用于制备中间体14的方法制备，以4-溴苯乙酮(661μL，5.00mmol)为原料，用汽油∶EtOAc(8∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(1.10g)。
LC/MS：Rt 3.63min，没有观测到分子离子。
中间体18
1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙醇
Figure A0381929000491
按照制备中间体15的方法制备，以1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙酮(305mg，1.15mmol)为原料，得到题述化合物(324mg)。
LC/MS：Rt 3.54min，没有观测到分子离子。
中间体19
{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯
Figure A0381929000492
按照制备中间体16的方法制备，以1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙醇(324mg，1.15mmol)为原料，用汽油∶EtOAc(8∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(333mg)，为无水油状物。
LC/MS：m/z 492.2[M+NH4]+，Rt 4.31min。
中间体20
2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸乙酯
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向三丁基膦(47μL，0.19mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入DIAD(37mL，0.19mmol)。搅拌10分钟后，加入1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(50mg，0.16mmol)，再过20分钟后加入2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(39mg，0.16mmol)。然后将混合物升温到室温16小时，然后真空浓缩，剩余物在EtOAc和水间分配。分层后将有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色胶状物。用环己烷∶EtOAc(19∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，40g柱)纯化，得到题述化合物(9mg)，为无水胶状物。
LC/MS：m/z 530.3[M+H]+，Rt 4.61min。
中间体21
1-(3-溴苯基)-1-戊醇
Figure A0381929000502
在-78℃(干冰/丙酮浴)、氮气气氛下，向3-溴苯甲醛(5.00g，27.02mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入nBuMgCl(16.2mL，2.0M THF溶液，0.032mol)，将反应物在-78℃搅拌1小时，然后升温到室温过夜。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取后分层。有机层依次用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到无色油状物。用环己烷∶EtOAc 9∶1洗脱，BiotageTM层析(硅胶，90g柱)纯化，得到题述化合物(4.07g)，为无水油状物。
LC/MS：Rt 3.49min，没有观测到分子离子。
中间体22
[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在0℃下，向1-(3-溴苯基)-1-戊醇(1.00g，4,11mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(865mg，4.11mmol)、PPh3(1.30g，4.94mmol)和ADDP(1.25g，4.94mmol)，将反应物搅拌30分钟后升温到室温过夜。然后将混合物真空浓缩，剩余物在EtOAc和水间分配后分层。有机层依次用水(2×)和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(梯度1∶0-9∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，90g柱)纯化，得到题述化合物(1.15g)，为无色油状物。
LC/MS：454.0/455.1[M+NH4]+ Rt 4.28min。
中间体23
{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯
将[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(200mg，0.46mmol)溶于无水THF(3mL)中，并用4-(三氟甲基)苯基硼酸(104mg，0.55mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和碳酸钠(146mg，1.38mmol)的水(2mL)溶液处理。然后将混合物在70℃下加热3小时，冷却到室温后在EtOAc和水间分配。分层并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状物。用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(19∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，40g柱)纯化，得到题述化合物(142mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 518.2[M+NH4]+ Rt 4.55min。
中间体24
[(4-{[1-(4′-氯-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
按照用于制备中间体23的方法制备，以[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(200mg，0.46mmol)和4-氯苯基硼酸(86mg，0.55mmol)为原料，用石油醚(40-60℃)∶EtOAc(19∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，40g柱)纯化，得到题述化合物(137mg)。
LC/MS：m/z 484.2[M+NH4]+，Rt 4.55min。
中间体25
1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]-1-戊酮
Figure A0381929000522
向1-(4-甲基苯基)-1-戊酮(1.00g，4.15mmol)的DME(20mL)和水(10mL)的溶液中加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(870mg，4.57mmol)和碳酸钠(1.10g，10.38mmol)。氮气下10分钟后，分次加入Pd(PPh3)4(480mg，0.42mmol)，将混合物加热到回流并在氮气气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温并真空除去溶剂。得到的剩余物在水和EtOAc间分配，分层并用EtOAc(3×30mL)再萃取水相。分离出合并的有机萃取液并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经快速层析(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(19∶1)洗脱，得到题述化合物(850mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 307.1[M+H]+，Rt 4.16min。
中间体26
1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]-1-戊醇
在0℃(冰/水浴)、氮气气氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]-1-戊酮(500mg，1.63mmol)的THF(16ml)和水(8mL)溶液中分次加入硼氢化钠(74mg，1.96mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，将反应物用水(30mL)稀释并萃取到EtOAc(3×30mL)中。分离出合并的有机萃取液，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到题述化合物(490mg)，为无色胶状物。
LC/MS：Rt 3.96min，没有观测到分子离子。
中间体27
{[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯
Figure A0381929000532
在0℃(冰/水浴)、氮气气氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]-1-戊醇(250mg，0.81mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入nBu3P(0.41mL，1.64mmol)，接着分次加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(170mg，0.81mmol)和ADDM(420mg，1.64mmol)。将混合物在室温、氮气气氛下搅拌18小时，真空除去溶剂。剩余物在水和EtOAc间分配，水相用EtOAc(3×30mL)再萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速层析(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到题述化合物(310mg)，为无色胶状物。
LC/MS：m/z 518.2[M+NH4]+，Rt 4.55min。
中间体28
1-(4′-氯-4-联苯基)-1-戊醇
在-78℃(干冰/丙酮)、氮气气氛下，向4′-氯-4-联苯基甲醛(200mg，0.92mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入nBuMgCl(550μL，2M THF溶液，1.10mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。小心加入水(15mL)淬灭反应并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速层析(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到题述化合物(140mg)，为无色胶状物。
LC/MS：Rt 3.98min，没有观测到分子离子。
中间体29
[(4-{[1-(4′-氯-4-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在0℃(冰/水浴)、氮气气氛下，向1-(4′-氯-4-联苯基)-1-戊醇(140mg，0.51mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入nBu3P(250μL，1.02mmol)，接着分次加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(110mg，0.52mmol)和ADDP(260mg，1.03mmol)。氮气气氛下将混合物在室温下搅拌18小时后，真空除去溶剂。剩余物在水和EtOAc间分配并用EtOAc(3×30mL)萃取。分离出有机萃取液并经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经快速层析(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到题述化合物(150mg)，为无水胶状物。
LC/MS：m/z 484.2[M+NH4]+，Rt 4.51min。
中间体30
4-(1-氯戊基)-4′-(三氟甲基)联苯
在0℃(冰/水浴)、氮气气氛下，向1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]-1-戊醇(250mg，0.81mmol)的无水DCM(15mL)溶液中滴加入亚硫酰氯(590μL，8.09mmol)。氮气气氛下将混合物在室温下搅拌30分钟，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应并用DCM(3×30mL)萃取。分离出有机萃取液，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂，得到题述化合物(251mg)，为黄色胶状物。
LC/MS：Rt 4.42min，没有观测到分子离子。
中间体31和中间体32
{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯和{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯
                  中间体31         中间体32
在氮气气氛下，向(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(170mg，0.75mmol)的无水MeCN(15mL)溶液中加入4-(1-氯戊基)-4′-(三氟甲基)联苯(500mg，1.53mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)。在氮气气氛下室温搅拌18小时后，将反应混合物过滤并真空除去溶剂。经快速层析(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到无色胶状物(230mg)。
LC/MS：m/z 517.1[M+H]+，Rt 4.64min。
通过手性HPLC(2×25cm chiralpak A)分离20mg样品，以5％IPA/庚烷洗脱，流速为15mL/min，波长为215nm，得到无色油状物{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(10mg，Rt 8.2min)和无色油状物{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(9mg，Rt 9.8min)。
中间体33和中间体34
({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000561
                    中间体33                  中间体34
在0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(711mg，2.30mmol)的无水THF(46mL)溶液中加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(483mg，2.30mmol)，接着在1分钟后一次性加入ADDM(1.18g，4.60mmol)。将得到的轻微浑浊橙色混合物在室温下搅拌2-3分钟，用约4分钟内滴加入的nBu3P(1.15mL，4.61mmol)处理，得到澄清淡黄色溶液。缓慢升温2小时后，溶液变得稍有浑浊并将其进一步升温到室温20小时。然后真空浓缩浑浊混合物，剩余物在EtOAc(150mL)和水(150mL)间分配并分层。水层用EtOAc(150mL)再萃取，合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。经SPE(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-10∶1)洗脱，得到淡黄色泡沫状物(827mg)。
LC/MS：m/z 501.9[M+H]+，Rt 4.45min。
通过手性HPLC(2′×20cm chiralpak)分离，用庚烷∶EtOH(98∶2)洗脱，流速50mL/min，波长230nm，得到({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，Rt 8.5min)和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(360mg，Rt 10.0min)。
中间体35
2-(1-氯戊基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶
在氮气气氛下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(1.50g，4.85mmol)的无水DCM溶液中加入SOCl2(3.53mL，48.50mmol)，在氮气气氛下将得到的溶液室温下搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩，得到题述化合物(1.65g)，为油状黄色固体。
LC/MS：m/z 328.2[M+H]+，Rt 4.35min。
中间体36和中间体37
({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯和({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000572
                    中间体36        中间体37
向2-(1-氯戊基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶(522mg，1.59mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入碳酸铯(621mg，1.91mmol)和(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(361mg，1.59mmol)。氮气气氛下将得到的混合物在室温下搅拌60小时，然后在66℃下搅拌18小时。然后将冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取，分层并将有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经BiotageTM层析(硅胶，40g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(19∶1)洗脱，得到无色油状物(376mg)。
LC/MS：m/z 518.4[M+H]+，Rt 4.51min。
通过手性HPLC(2cm×25cm chiralcel OJ)分离100mg样品，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速15ml/min，波长215nm，得到无色油状物({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-t吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(34mg，Rt 12.4min)和无色油状物({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(29mg，Rt14.7min)。
中间体38
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亚磺酰基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000581
向冷却下的(0℃，冰/水浴)中间体36和37的外消旋混合物(130mg，0.25mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入Oxone过硫酸氢钾制剂(49.5％KHSO5，204mg，0.33mmol)的水(1mL)溶液。15分钟后，用Na2S2O5(237mg，1.24mmol)淬灭反应并用水(10mL)稀释。水层用CHCl3(3×10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。经SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度洗脱10∶1-2∶1)洗脱，得到题述化合物(60mg)，为异构体混合物。
LC/MS：m/z 534.4[M+H]+，Rt 3.88min。
中间体39
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000591
向冷却到0℃(冰/水浴)的中间体36和37的外消旋混合物(43mg，0.08mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入Oxone过硫酸氢钾制剂(49.5％KHSO5，153mg，0.25mmol)的水(1mL)溶液。4小时10分钟后，用Na2S2O5(80mg，0.42mmol)淬灭反应并用水(10mL)稀释。水层用CHCl3(3×10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。经SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脱，得到题述化合物(26mg)。
LC/MS：m/z 550.2[M+H]+，Rt 4.09min。
中间体40
{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸甲酯
Figure A0381929000592
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(349mg，1.13mmol)的无水THF(22.5mL)溶液中加入4-羟基苯基乙酸甲酯(187mg，1.13mmol)，接着在1分钟后一次性加入ADDM(578mg，2.25mmol)。将得到的浑浊橙色混合物搅拌3分钟后用在1分钟内滴加入的nBu3P(562μL，2.26mmol)处理。将得到的淡黄色/橙色混合物缓慢升温到室温64小时。然后真空浓缩浑浊混合物，剩余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)间分配并分层。水层用EtOAc(50mL)再萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。经SPE(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-5∶1)洗脱，得到题述化合物(330mg)。
LC/MS：m/z 457.9[M+H]+，Rt 4.32min。
中间体41
1-(6-溴-2-吡啶基)-1-丁醇
将2，6-二溴吡啶(1.00g，4.22mmol)的THF(40mL)溶液冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)，并在氮气气氛、10分钟内，用滴加入的nBuLi(2.64mL，1.6M己烷溶液，4.22mmol)处理。在该温度下30分钟后，用在5分钟内滴加入的丁醛(400μL，4.44mmol)处理淡黄/绿色溶液，在该温度下搅拌得到的橙/红色溶液1小时。然后将溶液缓慢升温到0℃(冰/水浴)20分钟，通过滴加入HCl水溶液(2M，4mL)淬灭。将得到的淡黄色溶液浓缩成油状物，在EtOAc(100mL)和HCl水溶液(2M，100mL)间分配，分层。水相用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有机层用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩成橙/黄色油状物。经SPE(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-2∶1)洗脱，得到题述化合物(626mg)。
中间体42
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)丁基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向搅拌着的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-丁醇(626mg，2.72mmol)和(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(539mg，2.56mmol)的无水THF(51mL)溶液中加入ADDM(1.32g，5.13mmol)，接着滴加入nBu3P(1.28mL，4.95mmol)。将混合物搅拌并缓慢升温到室温18小时，然后真空浓缩，用EtOAc(150mL)稀释，并用水(3×75mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。经SPE(硅胶，20g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-10∶1)洗脱，得到题述化合物(388mg)。
LC/MS：m/z 423.8[M+H]+，Rt 3.92min。
中间体43
({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000611
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(99mg，0.32mmol)的无水THF(6.4mL)溶液中加入(4-羟基苯氧基)乙酸乙酯(63mg，0.32mmol)，接着在1分钟后一次性加入ADDM(164mg，0.64mmol)。将得到的橙色淤浆搅拌2分钟，然后在1分钟内滴加入nBu3P(159μL，0.64mmol)处理。将得到的淡黄/橙色混合物缓慢升温到室温69小时。然后真空浓缩浑浊混合物，剩余物经SPE(硅胶)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脱，得到题述化合物(42mg)。
LC/MS：m/z 487.9[M+H]+，Rt 4.33min。
中间体44
3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基)丙酸乙酯
Figure A0381929000621
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(50mg，0.16mmol)和3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(31mg，0.16mmol)的无水THF(3.2mL)溶液中加入ADDM(83mg，0.32mmol)。几分钟后滴加入nBu3P(81μL，0.32mmol)，将溶液在0℃下搅拌并升温到室温过夜。17.5小时后，真空浓缩溶剂，将固体剩余物溶于DCM(5mL)并使用疏水玻璃料用水(5mL)洗涤。水层用DCM(5mL)再萃取，将合并的有机层真空浓缩。得到的固体剩余物经SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脱，得到题述化合物(29mg)。
LC/MS：m/z 486.1[M+H]+，Rt 4.33min。
中间体45
1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇
在氮气气氛、-78℃(干冰/丙酮浴)下，在45分钟内向nBuLi(26.40mL，1.6M己烷溶液，42.24mmol)的THF(25mL)溶液中滴加入2，6-二溴吡啶(10.00g，42.21mmol)的THF(60mL)溶液。在-78℃下将得到的深绿色溶液搅拌15分钟后在1分钟内滴加入戊醛(6.70mL，63.01mmol)。在-78℃下将得到的深紫色溶液搅拌15分钟，然后一次性用甲醇(42mL)和AcOH(2.70mL，47.16mmol)的混合物处理。然后将得到的淡黄色溶液缓慢升温到室温1小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)稀释，产物用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥、过滤并浓缩成橙色油状物(10.31g，100％)。7.14g该物质用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-1∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶)纯化，得到题述化合物(4.48g)，为淡黄色透明油状物。
LC/MS：m/z 246.0[M+H]+，Rt 3.03min。
中间体46
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，在5分钟内向搅拌着的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(2.00g，8.19mmol)和(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.89g，8.99mmol)的无水THF(160mL)溶液中分次加入ADDP(4.13g，16.37mmol)，接着在1-2分钟内滴加入nBu3P(1.07mL，4.30mmol)。将混合物搅拌并缓慢升温到室温21小时，然后真空浓缩，用EtOAc(300mL)稀释，并用水(200mL)洗涤。然后水层用EtOAc(300mL)再萃取并将合并的有机层用盐水(350mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体剩余物。经SPE(硅胶，20g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度1∶0-1∶1)洗脱，得到题述化合物(2.31g)。
LC/MS：m/z 438.0[M+H]+，Rt 3.99min。
中间体47
1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-己醇
在氮气气氛下，将6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(300mg，1.19mmol)的无水甲苯(12mL)溶液冷却到0℃(冰/水浴)，并用正戊基溴化镁(0.66mL，2M乙醚溶液，1.31mmol)处理，将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。然后小心加入HCl水溶液(2M，2mL)淬灭反应，真空除去溶剂，剩余物在EtOAc(2×50ml)和HCl水溶液(2M，50mL)间分配。有机溶液依次用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度99∶1-19∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(131mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 324.1[M+H]+，Rt 3.88min。
中间体48
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000641
在氮气气氛下，将1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-己醇(131mg，0.41mmol)的无水THF(15mL)溶液冷却到0℃，用(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(85mg，0.41mmol)、ADDM(210mg，0.82mmol)和nBu3P(204μL，0.82mmol)处理。然后将反应混合物缓慢升温到室温22小时。真空除去溶剂，剩余物在EtOAc(2×30mL)和水(30mL)间分配。分层并将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。用环己烷∶EtOAc(49∶1-24∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(80mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 516.1[M+H]+，Rt 4.37min。
中间体49
4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇
将6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(350mg，1.39mmol)的乙醚(14mL)溶液冷却到0℃。向其缓慢加入新鲜制备的格丽雅试剂(1.26mL，1.53mmol)[所述格丽雅试剂由镁屑(500mg，0.02mol)和1-溴-3-甲基丁烷(2.34mL，0.02mol)在无水乙醚(16.5mL)中制备]。得到的混合物在氮气气氛下在0℃搅拌。1.5小时后，加入更多的格丽雅试剂(0.3mL，0.36mmol)，并将得到的混合物在0℃下再搅拌1.5小时。小心加入HCl水溶液(2M，3mL)淬灭反应混合物并真空除去溶剂。剩余物在EtOAc(30mL)和水(20mL)间分配，分层并用EtOAc(30mL)再萃取水层。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。依次用环己烷∶EtOAc(99∶1-1∶1)、EtOAc和MeOH洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(179mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 324.1[M+H]+，Rt 3.8min。
中间体50
({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯
按照制备中间体48的方法制备，以4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(80mg，0.25mmol)为原料，并用环己烷∶EtOAc梯度(99∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，获得题述化合物(13.2mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 516.2[M+H]+，Rt 4.42min。
中间体51
3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-丁醇
按照制备中间体47的方法制备，以6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶甲醛(500mg，1.99mmol)的乙醚(20mL)溶液和异丁基溴化镁(1.1mL，2M乙醚溶液，2.2mmol)为原料，并用环己烷∶EtOAc梯度(99∶1-4∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，获得题述化合物(215mg)，为白色晶状固体。
LC/MS：m/z 310.1[M+H]+，Rt 3.74min。
中间体52
({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯
在氮气气氛下，将3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-丁醇(180mg，0.58mmol)的无水THF(12mL)溶液用(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(122mg，0.58mmol)处理并冷却到0℃。分次用ADDP(0.3g，1.2mmol)处理，然后滴加入nBu3P(0.29mL，1.2mmol)。将得到的淡黄色悬浮液升温到室温16小时。真空除去溶剂并将剩余物在EtOAc(60mL)和水(60mL)间分配并分层。水层用EtOAc(60mL)再萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。用环己烷∶EtOAc梯度(99∶1-49∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(137mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 502.1[M+H]+，Rt 4.31min。
中间体53
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-乙基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向搅拌着的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(250mg，1.02mmol)和(4-羟基-2-乙基苯氧基)乙酸乙酯(230mg，1.02mmol)的无水THF(21mL)溶液中加入ADDP(517mg，2.04mmol)，然后滴加入nBu3P(510μL，2.04mmol)。将混合物搅拌并缓慢升温到室温18小时，然后真空浓缩，用EtOAc(150mL)稀释并用水(3×75mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-5∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(307mg)。
LC/MS：m/z 452.0[M+H]+，Rt 4.03min。
中间体54
4-(4-羟基苯基)丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯
在氮气气氛、室温下，向搅拌着的2-(三甲硅烷基)乙醇(0.56mL，3.91mmol)的THF(1mL)溶液依次加入4-DMAP(113mg，0.92mmol)和EDC(117mg，0.92mmol)。约1分钟后滴加入Et3N(170μL，1.22mmol)，并接着加入4-(4-羟基苯基)丁酸(150mg，0.83mmol)的THF(4mL)溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物在Et2O(25mL)和HCl水溶液(2M，30mL)间分配后分层。水层用Et2O(20mL)再萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到“白垩-白″乳状油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度25∶1-1∶2)洗脱，SPE(硅胶，5g柱)纯化，得到题述化合物(55mg)。
LC/MS：m/z 298.2[M+NH4]+，Rt 3.63min。
中间体55
4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯
在氮气气氛、0℃(冰/水浴)下，向搅拌着的1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(62mg，0.20mmol)和4-(4-羟基苯基)丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯(55mg，0.20mmol)的无水THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(102mg，0.40mmol)和nBu3P(100μL，0.40mmol)，将混合物搅拌并缓慢升温到室温64.5小时。然后将混合物真空浓缩并使用疏水玻璃料将固体剩余物在DCM(5mL)和水(5mL)间分配。分层并将水层用DCM(5mL)再萃取，将合并的有机层浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-7.5∶1)洗脱，SPE(硅胶，5g柱)纯化，得到题述化合物(42mg)。
LC/MS：m/z 572.2[M+H]+，Rt 4.75min。
中间体56和中间体57
[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
Figure A0381929000682
                  中间体56                   中间体57
通过制备型手性HPLC(1″×25cm Chiralpak AD，用2％IPA/庚烷洗脱，流速15mL/min)分离[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(中间体46；2.31g，5.29mmol)，得到淡黄色油状物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(962mg)，Rt 10.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％IPA/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 5.3min(96.3％ee(对映体过量))和淡黄色油状物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(901mg)，Rt 14.5min。分析用手性HPLC(25cmChiralpak AD)，用10％IPA/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt6.0min(96.2％ee)。
中间体58
1-[2-(甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮
Figure A0381929000691
向1-[4-溴-2-(甲氧基)苯基]乙酮(205mg，0.89mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(250mg，0.98mmol)、乙酸钾(263mg，2.68mmol)的DMF(5.3mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(73mg，0.09mmol)，并在氮气气氛、85℃下将得到的混合物加热过夜。然后将混合物真空浓缩，将剩余物通过顶部具硅藻土层的SPE(Si)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶2)洗脱，得到题述化合物(146mg)，为固体。
LC/MS：m/z 277.1[M+H]+，Rt 3.28min。
中间体59
N-乙基-3-(甲氧基)-N-(苯基甲基)丙酰胺
在氮气气氛、室温下，在15分钟内将1，1′-羰基二咪唑(23.20g，0.14mol)在无水DCM(240mL)中的悬浮液分次加入到3-甲氧基丙酸(10.00mL，0.11mol)的DCM(100mL)溶液中。氮气气氛下将得到的溶液搅拌1小时，然后用50分钟内滴加入的N-乙基苄胺(32.70mL，0.22mol)的无水DCM(140mL)溶液处理。氮气气氛下将得到的淡棕色溶液在室温下搅拌16小时后真空浓缩。有机剩余物在EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)间分配，分层并将有机层用HCl水溶液(2M，500mL)和盐水(350mL)洗涤。各水洗涤液再用EtOAc(250mL)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。依次用95∶5和3∶2的环己烷∶EtOAc洗脱，BiotageTM层析(硅胶，5×90g柱)纯化，得到题述化合物(20.39g)，为淡黄色油状物。
LC/MS：m/z 222.2[M+H]+，Rt 2.54min。
中间体60
1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙酮
Figure A0381929000701
在氮气气氛、-78℃下，在45分钟内向正丁基锂(1.6M己烷溶液，4.06mL，6.50mmol)的无水THF(4.0mL)溶液内滴加入2，6-二溴吡啶(1.54g，6.50mmol)的无水THF(9.5mL)溶液。得到的深绿色溶液在-78℃下搅拌15分钟后用N-乙基-3-(甲氧基)-N-(苯基甲基)丙酰胺(2.16g，9.76mmol)处理，用无水THF(3.0mL)洗涤。得到的绿色溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后用AcOH(0.40mL)的MeOH(6.60mL)溶液处理，得到淡棕色溶液。从冷浴移出混合物并将其升到室温，然后搅拌2小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(40mL)处理，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩成橙色油状物。用环己烷∶EtOAc(10∶1)洗脱，Biotage(硅胶，90g柱)纯化，得到题述化合物(547mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt 2.65min。
中间体61
1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙醇
Figure A0381929000711
在氮气气氛、0℃下，将1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙酮(547mg，2.24mmol)的无水MeOH(15mL)溶液在10分钟内分次用硼氢化钠(127mg，3.36mmol)处理。氮气气氛下将得到的溶液搅拌并逐渐升温到室温2小时。然后将反应混合物用HCl水溶液(0.5M，20mL)稀释，得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到题述化合物(551mg)，为灰白色胶状物。
LC/MS：m/z 246.0/248.0[M+H]+，Rt 2.22min。
中间体62
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛、0℃下，在1.5小时内将偶氮二甲酸二异丙酯(1.44mL，7.31mmol)的无水THF(50mL)溶液滴加入(使用注射泵)到(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(1.10g，5.21mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)-1-丙醇(1.29g，5.24mmol)和三苯基膦(1.92g，7.32mmol)的无水THF(50mL)溶液中。氮气气氛下搅拌得到的混合并逐渐将其升温到室温19小时。真空除去溶剂，剩余物用环己烷∶EtOAc(85∶15)洗脱，Biotage(硅胶，90g柱)纯化，得到题述化合物(1.32g)，为淡黄色油状物。
LC/MS：m/z 438.1/440.1[M+H]+，Rt 3.47min。
中间体63和中间体64
[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
                   中间体63                  中间体64
通过制备型手性HPLC(2″×20cm Chiralpak AD，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速40mL/min)分离[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(1.32g，3.01mmol)，得到无色油状物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(556mg)，Rt 10.0min。分析用手性HPLC(25cm ChiralpakAD)，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 9.9min(98.2％ee)和无色油状物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(566mg)，Rt 12.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 11.7min(94.9％ee)。
中间体65
N-乙基-2-(乙氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺
Figure A0381929000722
在氮气气氛、室温下，将1，1’-羰基二咪唑(4.68g，28.86mmol)在无水DCM(15mL)中的悬浮液在15分钟内分次加入到乙氧基乙酸(2.09mL，22.12mmol)的DCM(30mL)溶液中。氮气气氛下将得到的溶液搅拌1小时，然后用15分钟内滴加入的N-乙基苄胺(6.60mL，44.37mol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液处理。在氮气气氛和室温下，将得到的溶液搅拌18小时后用HCl水溶液(2M，2×75mL)分配，将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度15∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，2×50g柱)纯化，得到题述化合物(4.36g)，为淡黄色油状物。
LC/MS：m/z 222.2[M+H]+，Rt 2.59min。
中间体66
1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇
Figure A0381929000731
在氮气气氛、-78℃下，在1小时内向正丁基锂(1.6M己烷溶液，4.19mL，6.70mmol)的无水THF(4.0mL)溶液中滴加入2，6-二溴吡啶(1.59g，6.71mmol)的无水THF(9.5mL)溶液。得到的深绿色溶液在-78℃下搅拌15分钟后用N-乙基-2-(乙氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺(1.93g，8.70mmol)处理，用无水THF(1.0mL)洗涤。得到的绿色溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后用AcOH(0.42mL)的MeOH(7.00mL)溶液处理，得到橙色溶液，然后用BaBH4(0.38g，10.04mmol)处理。将该混合物从冷浴移出并将其升温至室温2小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)处理并用EtOAc(2×50mL)萃取产物。然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(612mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 246.0/248.0[M+H]+，Rt 2.30min。
中间体67
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
在氮气气氛、0℃下，在2小时内(用注射泵)将偶氮二甲酸二异丙酯(0.96mL，4.89mmol)的无水THF(35mL)溶液滴加入到(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(735mg，3.50mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(860mg，3.49mmol)和三苯基膦(1.28g，4.88mmol)的无水THF(35mL)溶液中。氮气气氛下将得到的混合物搅拌并逐渐将其升温到室温21小时。真空除去溶剂并将剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，2×50g柱)纯化，得到题述化合物(966mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 438.1/440.0[M+H]+，Rt 3.67min。
中间体68和中间体69
[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯和[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
Figure A0381929000742
                 中间体68                        中间体69
通过制备型手性HPLC(2″×20cm Chiralcel OD，用5％IPA/庚烷洗脱，流速50mL/min)分离(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(966mg，2.20mmol)，得到无色油状物[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(284mg)，Rt 14.0min。分析用手性HPLC(25cm ChiralcelODH)，用5％IPA/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 12.1min(94.7％ee)和无色油状物[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(273mg)，Rt 16.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel ODH)，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 14.0min(99.3％ee)。
中间体2
1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(方法B)
Figure A0381929000751
在4小时内，向1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(1.01g，4.15mmol)的氯仿(27mL)溶液中分次加入氧化锰(14.24g，0.16mol)。再将混合物搅拌3.5小时，然后通过直接置于SPE(硅胶，20g柱)顶部的硅藻土过滤并用氯仿洗脱。真空浓缩滤液，然后用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-5∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)进一步纯化，得到题述化合物(625mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 242.1/244.1[M+H]+，Rt 3.50min。
中间体70
(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(α，α-二苯基-L-脯氨醇)(840mg，3.32mmol)的THF(3mL)溶液中滴加入硼酸三甲酯(0.45mL，3.97mmol)。在该温度下搅拌1小时后，在3-4分钟内滴加入二甲基硫醚硼烷(2M THF溶液，2.5mL，5.00mmol)。冒泡结束后，使用注射泵在1小时内加入1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊酮(797mg，3.29mmol)的THF(3.6mL)溶液。将混合物再搅拌5分钟，然后用HCl水溶液(2N，5mL)淬灭反应并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后真空浓缩混合物并将剩余物在EtOAc(30mL)和水(30mL)间分配后分层。然后用EtOAc(30mL)再萃取水层，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤后真空浓缩，得到油状物。用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-3∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(712mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt 3.01min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 11.7min(97％ee)。
中间体71
(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇
向微振摇的1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(1.00g，4.10mmol)的无水环己烷(100mL)溶液中依次加入脂酶PS-C“Amano”(洋葱伯克霍尔德氏菌(Pseudomonas cepacia))(9.97g)和醋酸乙烯酯(1.5mL，16.27mmol)。继续振摇7.5小时，同时用手性HPLC连续监测。然后将混合物过滤并真空浓缩滤液，得到油状物，用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-2∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到油状物(1R)-乙酸1-(6-溴-2-吡啶基)戊基酯(737mg，63％)。LC/MS：m/z 286.1/288.1[M+H]+，Rt 3.38min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脱，流速为1.0mL/min，波长215nm，(S-)Rt 5.1min和(R-)Rt 5.4min(43％ee)和题述化合物(349mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 244.1/246.1[M+H]+，Rt 3.01min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用2％EtOH/庚烷洗脱，流速为1.0mL/min，波长215nm，Rt 12.7min(95％ee)。
中间体72
(2E)-3-{2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
在2-3分钟内向搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯(1.40mL，7.06mmol)的THF(40mL)溶液中分次加入NaH(在矿物油中的60％分散体，399mg，9.98mmol)。冒泡结束后，加入2-甲基-4-苄氧基苯甲醛(1.50g，6.62mmol)，用THF(4mL)洗涤，并将得到的混合物加热至回流。保持该温度4小时后，将混合物缓慢冷却到环境温度过夜。小心加入饱和氯化铵水溶液(45mL)并真空除去有机溶剂。然后将得到的含水混合物用DCM(2×40mL)萃取，合并的有机层用盐水(60mL)洗涤后真空浓缩，得到奶油色固体。依次用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度95∶5-90∶10)洗脱，SPE(硅胶，50g柱)纯化，得到题述化合物(1.22g)，为油状物。
LC/MS：m/z 297.2[M+H]+，Rt 3.80min。
中间体73
3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯
氮气气氛下向含10％披钯碳催化剂的烧瓶内加入(2E)-3-{2-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(1.22g，4.12mmol)的EtOH(15mL)溶液，并再用EtOH(2×4mL)洗涤。将反应瓶置于氢气气氛中并在环境温度下快速搅拌19小时。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤，并将滤液真空浓缩。剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(548mg)。
LC/MS：m/z 436.2[M+H]+，Rt 4.07min。
中间体74
3-(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯
Figure A0381929000781
在氮气气氛、0℃下，向搅拌着的(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(261mg，1.07mmol)和3-(4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(329mg，1.58mmol)的THF(13mL)溶液中加入ADDP(531mg，2.10mmol)，随后滴加入三正丁基膦(0.525mL ，2.10mmol)。搅拌得到的混合物并缓慢升温到环境温度15小时。然后将反应混合物真空浓缩，固体剩余物直接通过顶部具有硅藻土垫的SPE(硅胶，10g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-20∶1)洗脱，得到题述化合物(350mg)。
LC/MS：m/z 434.1/436.1[M+H]+，Rt 4.07min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用2％IPA/庚烷洗脱，流速为1.0mL/min，波长215nm，Rt 5.7min(96％ee)。
中间体75
3-(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯
除了以(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-1-戊醇(237mg，0.97mmol)为原料外，按照中间体74的方法制备，得到题述化合物(237mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 434.1/436.1[M+H]+，Rt 4.07min。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用2％IPA/庚烷洗脱，流速为1.0mL/min，波长215nm，Rt 6.7min(96％ee)。
中间体76
3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛
Figure A0381929000791
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌下的3-氟-4-羟基苯甲醛(508mg，3.63mmol)和碳酸铯(1.25g，3.84mmol)的无水乙腈(5.6mL)溶液中加入苄基氯(0.45mL，3.91mmol)，并将混合物在40℃下加热27小时。然后将混合物冷却到室温，加入NaOH水溶液(2N，30mL)淬灭，产物用EtOAc(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤并真空浓缩。剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-0∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(623mg)，为无色固体。
LC/MS：m/z 231.1[M+H]+，Rt 3.26min。
中间体77
(2E)-3-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
除了使用1.5当量膦酰基乙酸三乙酯并加热18小时外，以3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(620mg，2.69mmol)为原料，按照制备中间体72的方法制备。分离出产物并按中间体72的方法纯化，但是含有一些醛原料。因此，将粗物质再置于上述反应条件下并分离和纯化，得到题述化合物(605mg)。
LC/MS：m/z 301.2[M+H]+，Rt 3.66min。
中间体78
3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯
在氢气气氛下，将(2E)-3-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(205mg，0.68mmol)和10％Pd/C催化剂(40mg)在EtOH(4mL)中的混合物在环境温度下搅拌16.5小时。将混合物通过直接置于SPE(硅胶，5g柱)顶部的硅藻土过滤，用EtOH洗脱。滤液在真空下浓缩，剩余物经SPE(硅胶，5g柱)进一步纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度25∶1-3∶1)洗脱，得到题述化合物(140mg)。
LC/MS：m/z 213.1[M+H]+，Rt 2.80min。
中间体79
(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
除了在最终纯化前在反应条件下进行两次反应外，以3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(1.00g，4.44mmol)为原料，按照制备中间体77的方法制备。分离出题述化合物(1.10g)，为乳色固体。
LC/MS：m/z 297.2[M+H]+，Rt 3.86min。
中间体80
3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙酸乙酯
Figure A0381929000811
按照用于制备中间体78的方法，以(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(202mg，0.68mmol)为原料制备，得到题述化合物(136mg)。
LC/MS：m/z 209.1[M+H]+，Rt 2.91min。
中间体81
(2E)-3-[4-羟基-3，5-二(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000812
在2-3分钟内，向搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯(0.60mL，3.02mmol)的THF(5mL)溶液中分次加入NaH(在矿物油中的60％分散体，360mg，9.00mmol)。冒泡结束后，分次加入4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛(547mg，3.00mmol)，用THF(3mL)洗涤。将更多的THF(2×2mL)加入到稠淤浆中，并将得到的混合物加热回流21小时。将混合物缓慢冷却到环境温度，小心加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应。真空除去有机溶剂，然后将得到的含水混合物用疏水玻璃料用DCM(依次10mL、5mL和2mL)萃取。然后将滤液用聚合物载的TsNHNH2树脂(载荷3.22mmol/g，1.62g，5.23mmol(3eq，对应于未反应醛))处理，并将混合物搅拌16小时以去除未反应的醛。过滤除去树脂，用DCM(依次5mL、10mL和5mL)洗涤，真空浓缩滤液，得到题述化合物(221mg)。
LC/MS：m/z 253.2[M+H]+，Rt 2.76min。
中间体82
(2E)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸乙酯
以3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(450mg，3.00mmol)为原料，按照中间体81的方法制备，得到题述化合物(347mg)。
LC/MS：m/z 221.2[M+H]+，Rt 3.22min。
中间体83
(2E)-3-[4-羟基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯
以4-羟基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲醛(577mg，3.00mmol)为原料，按照中间体81的方法制备，得到题述化合物(436mg，55％)。
LC/MS：m/z 263.2[M+H]+，Rt 3.31min。
中间体84
(2E)-3-[4-羟基-3-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯
以4-羟基-3-(2-丙烯-1-基)苯甲醛(324mg，2.00mmol)为原料，按照中间体81的方法制备，得到题述化合物(159mg)。
LC/MS：m/z 233.2[M+H]+，Rt 3.33min。
中间体85
(2E)-3-[3-(乙氧基)-4-羟基苯基]-2-丙烯酸乙酯
以3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(500mg，3.00mmol)为原料，按照中间体81的方法制备，得到题述化合物(557mg)。
LC/MS：m/z 237.2[M+H]+，Rt 3.03min。
中间体86
3-[4-羟基-3，5-二(甲氧基)苯基]丙酸乙酯
以(2E)-3-{3-甲基-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(130mg，0.52mmol)为原料，按照用于制备中间体78的方法制备，得到题述化合物(80mg)。
LC/MS：m/z 255.1[M+H]+，Rt 2.58min。
中间体87
(2E)-3-[4-羟基-2-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸
Figure A0381929000833
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.02g，6.70mmol)和丙二酸(728mg，7.00mmol)的吡啶(9.2mL)溶液中滴加入哌啶(0.20mL，2.02mmol)。在20分钟内将混合物加热到80℃，然后在该温度下搅拌2小时。然后用水(50mL)猝灭反应，经浓盐酸酸化到pH为1，然后用EtOAc(50mL)分配并分层。水层用EtOAc(50mL)再萃取，合并的有机层用盐水(80mL)洗涤后真空浓缩，得到亮黄色固体。用环己烷∶EtOAc(梯度25∶1-0∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(674mg)。
LC/MS：m/z 195.1[M+H]+，Rt 2.48min。
中间体88
3-[4-羟基-2-(甲氧基)苯基]丙酸
以(2E)-3-[4-羟基-2-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酸(335mg，1.73mmol)为原料，按照制备中间体78的方法制备，得到题述化合物(225mg)。
LC/MS：m/z 197.2[M+H]+，Rt 2.25min。
中间体89
3-[4-羟基-2-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯
向搅拌着的3-[4-羟基-2-(甲氧基)苯基]丙酸(229mg，1.17mmol)的EtOH(14mL)溶液中加入浓硫酸(0.031mL，0.58mmol)，并将反应物在氮气气氛下加热回流1小时。然后将反应混合物冷却到环境温度，倒入到冰(约30mL)中，加入饱和碳酸钠水溶液(60mL)。然后将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取并将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，真空浓缩。然后将剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度10∶1-2∶1)洗脱，SPE(硅胶，5g柱)纯化，得到题述化合物(217mg)。
LC/MS：m/z 225.2[M+H]+，Rt 2.83min。
中间体90
(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000851
在氮气气氛、0℃下，向搅拌下的1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(62mg，0.20mmol)和(2E)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸乙酯(79mg，0.36mmol)的THF(4mL)溶液中加入ADDP(101mg，0.40mmol)，接着加入三正丁基膦(0.100mL，0.40mmol)。然后将得到的混合物缓慢升温到环境温度过夜。66小时后真空(Genevac)除去溶剂，得到的固体在DCM(5mL)和水(5mL)间分配，分层并用DCM(5mL)再萃取水层。将合并的有机层真空浓缩，用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(35mg)。
LC/MS：m/z 512.2[M+H]+，Rt 4.53min。
中间体91
(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-砒啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
以(2E)-3-[4-羟基-3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(94mg，0.36mmol)为原料，按照用于制备中间体90的方法制备，得到题述化合物(102mg)。
LC/MS：m/z 554.2[M+H]+，Rt 4.51min。
中间体92
(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
以(2E)-3-[4-羟基-3-(2-丙烯-1-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(116mg，0.50mmol)为原料，按照用于制备中间体90的方法制备，得到题述化合物(103mg)。
LC/MS：m/z 524.2[M+H]+，Rt 4.60min。
中间体93
(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000862
以(2E)-3-[3-(乙氧基)-4-羟基苯基]-2-丙烯酸乙酯(557mg，2.36mmol)为原料，按照用于制备中间体90的方法制备，得到题述化合物(479mg)。
LC/MS：m/z 528.2[M+H]+，Rt 4.41min。
中间体94
(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸
Figure A0381929000863
在环境温度下，向搅拌着的(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(35mg，0.07mmol)的THF(5mL)和MeOH(5mL)溶液中加入NaOH(2N，5mL)，并将混合物搅拌2小时，然后放置过夜。然后加入HCl(2N，5mL)并将混合物真空浓缩。然后将剩余物依次用环己烷∶EtOAc(梯度3∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度95∶5-0∶1)洗脱，并经顶部具有硅藻土垫的SPE(硅胶，5g柱)纯化，得到题述化合物(28mg)。
LC/MS：m/z 484.2[M+H]+，Rt 4.40min。
中间体95
(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸
以(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(102mg，0.18mmol)为原料，按照用于制备中间体94的方法制备，得到题述化合物(82mg)。
LC/MS：m/z 526.2[M+H]+，Rt 4.30min。
中间体96
(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸
以(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(103mg，1.97mmol)为原料，按照用于制备中间体94的方法制备，得到题述化合物(39mg)。
LC/MS：m/z 496.2[M+H]+，Rt 4.45min。
中间体97
(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸
以(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(479mg，0.91mmol)为原料，按照用于制备中间体94的方法制备，得到题述化合物(407mg)。
LC/MS：m/z 500.2[M+H]+，Rt 4.21min。
中间体98和中间体99
(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇和(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇
                   中间体98                中间体99
通过制备型手性HPLC(2″×20cm Chiralpak AD，用5％IPA/庚烷洗脱，流速60mL/min)分离1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(2.50g，8.08mmol)，得到淡黄色油状物(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(1.03g)，Rt 15.5min。分析用手性HPLC(25cm ChiralpakAD)，用10％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 8.7min(95.2％ee)和淡黄色油状物(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(0.94g)，Rt 23min。分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 7.7min(97.1％ee)。
中间体100
3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛
在氮气气氛下，向搅拌着的3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(599mg，3.21mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入碳酸铯(1.10g，3.38mmol)和苄基氯(0.40mL，3.48mmol)，并将混合物加热回流1小时。将混合物冷却到环境温度后，加入NaOH水溶液(2N，30mL)淬灭反应，并将混合物真空浓缩。剩余物在NaOH(2N，30mL)和EtOAc(50mL)间分配并分层。水层用EtOAc(50mL)再萃取，分层，合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-10∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(632mg)。
LC/MS：m/z 277.1[M+H]+，Rt 3.47min。
中间体101
(2E)-3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯(530μL，2.67mmol)的无水THF(12mL)溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体，107mg，2.68mmol)。再搅拌几分钟后，加入3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯甲醛(495mg，1.79mmol)的THF(10mL)溶液，并将得到的混合物在80℃下加热21小时。将混合物冷却到环境温度，用饱和氯化铵水溶液(12mL )淬灭反应，将产物用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并真空浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-5∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到产物和原料的混合物(515mg)。将该混合物再置于上述条件下进行进一步的反应，然后如上所述进行后处理。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-1∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(535mg)。
LC/MS：m/z 364.2[M+NH4]+，Rt 3.84min。
中间体102
3-[3-氯-4-羟基-5-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯
Figure A0381929000901
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的(2E)-3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(441mg，1.27mmol)的EtOAc(9mL)溶液中加入PtO2(20％(重量)，88mg)，并在氢气气氛下将混合物搅拌18小时。然后将得到的混合物通过顶部具硅藻土垫的SPE(硅胶，5g柱)纯化，用EtOAc洗脱。然后将滤液浓缩并进一步用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-3∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(287mg)。
LC/MS：m/z 276.1[M+NH4]+，Rt 2.97min。
中间体103
3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯
Figure A0381929000902
在氮气气氛、0℃下，向搅拌着的(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(66mg，0.21mmol)和3-[3-氯-4-羟基-5-(甲氧基)苯基]丙酸乙酯(78mg，0.30mmol)的THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(100mg，0.40mmol)和nBu3P(0.10mL，0.40mmol)。然后将得到的混合物在0℃下搅拌并缓慢升温到环境温度19小时，然后真空浓缩(Genevac)。剩余物通过顶部具硅藻土垫的SPE(硅胶，10g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度100∶1-3∶1)洗脱，得到题述化合物(118mg)。
LC/MS：m/z 550.1[M+H]+，Rt 4.41min。
中间体104
2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛
Figure A0381929000911
以(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(208mg，0.67mmol)和2-氯-4-羟基苯甲醛(140，0.89mmol)为原料，按照用于制备中间体103的方法制备，得到题述化合物(103mg)。
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+，Rt 4.38min。
中间体105
3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛
以(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(196mg，0.63mmol)和3-氯-4-羟基苯甲醛(141，0.90mmol)为原料，按照用于制备中间体103的方法制备，得到题述化合物(55mg)。
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+，Rt4.33min。
中间体106
2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛
以(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(202mg，0.65mmol)和2-氯-4-羟基苯甲醛(140，0.89mmol)为原料，按照用于制备中间体103的方法制备，得到题述化合物(102mg)。
LC/MS：m/z 448.0[M+H]+，Rt 4.40min。
中间体107
3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛
以(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(208mg，0.67mmol)和3-氯-4-羟基苯甲醛(141，0.90mmol)为原料，按照用于制备中间体103的方法制备，得到题述化合物(59mg)。
LC/MS：m/z 448.1[M+H]+，Rt 4.33min。
中间体108
(2E)-3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000931
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯(64μL，0.32mmol)的无水THF(0.20mL)溶液中加入NaH(在矿物油中的60％分散体，13mg，0.33mmol)。再搅拌几分钟后，加入2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(103mg，0.23mmol)的THF(0.8mL)溶液，并将得到的混合物在80℃下加热17小时。将混合物冷却到环境温度，用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，将产物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并真空浓缩。粗反应混合物再置于上述条件下进行进一步的反应，然后按如上方法后处理。用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-15∶1)洗脱，SPE(硅胶，5g柱)纯化，得到题述化合物(103mg)。
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+，Rt 4.58min。
中间体109
(2E)-3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000932
以3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(55mg，0.12mmol)为原料，按照制备中间体108的方法制备，得到题述化合物(54mg)。
LC/MS：m/z 518.2[M+H]+，Rt 4.54min。
中间体110
(2E)-3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
以2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(102mg，0.23mmol)为原料，按照用于制备中间体108的方法制备，得到题述化合物(111mg)。
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+，Rt 4.58min。
中间体111
(2E)-3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯
Figure A0381929000942
以3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯甲醛(58mg，0.13mmol)为原料，按照用于制备中间体108的方法制备，得到题述化合物(41mg)。
LC/MS：m/z 518.1[M+H]+，Rt 4.53min。
中间体112
3-溴-N，2-二甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺
在氮气气氛、环境温度下，向3-溴-2-甲基苯甲酸(430mg，2.00mmol)的无水DCM溶液中加入盐酸N，O-二甲基羟胺(215mg，2.20mmol)、吡啶(0.18mL，2.23mmol)和CBr4(662mg，2.00mmol)。在10分钟内分次加入三苯基膦(576mg，2.20mmol)，并在环境温度下将得到的混合物搅拌2.5小时。然后将反应混合物真空浓缩，并用环己烷∶EtOAc(梯度99∶1-4∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(310mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 258.0/260.0[M+H]+，Rt 2.73min。
中间体113
1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊酮
Figure A0381929000951
在氮气气氛、-78℃下，在15分钟内向3-溴-N，2-二甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺(2.55g，9.88mmol)的无水THF(28mL)溶液中滴加入丁基氯化镁(20％(重量)，在THF/甲苯中，6.94mL，11.90mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌1小时，升温到0℃后边搅拌边缓慢升温到环境温度20小时。然后用水(50mL)淬灭反应，并用EtOAc(2×60mL)萃取。加入一些饱和氯化铵水溶液以分散形成的乳液。然后将得到的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度49∶1-9∶1)洗脱，SPE(硅胶，50g柱)纯化，得到题述化合物(706mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 272.1/274.0[M+NH4]+，Rt 3.71min。
中间体114
1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊醇
在氮气气氛、0℃下，向1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊酮(706mg，2.77mmol)的无水THF(12mL)溶液中加入硼氢化钠(209mg，5.53mmol)的水(8mL)溶液，并将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。再加入硼氢化钠(105mg，2.77mmol)以及THF(40mL)后，将得到的混合物在0℃下再搅拌30分钟。然后将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)间分配，分层，水层用EtOAc(50mL)再萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用环己烷∶EtOAc(梯度99∶1-19∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化，得到题述化合物(495mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 274.1/276.1[M+NH4]+，Rt 3.55min。
中间体115
[(4-{[1-(3-溴-2-甲基苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
Figure A0381929000961
在氮气气氛、0℃下，向1-(3-溴-2-甲基苯基)-1-戊醇(495mg，1.92mmol)的无水THF(40mL)溶液中分次加入(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(405mg，1.93mmol)，接着缓慢(25分钟内)加入ADDP(971mg，3.85mmol)并滴加入三丁基膦(0.96mL，3.85mmol)。然后将得到的混合物搅拌16小时并逐渐升到环境温度。真空除去溶剂并将剩余物在EtOAc(100mL)和水(150mL)间分配，分层，并用EtOAc(100mL)再萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，所得剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度99∶1-4∶1)洗脱，SPE(硅胶，50g柱)纯化，得到题述化合物(495mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 466.0/468.1[M+NH4]+，Rt 4.25min。
中间体116
1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醇
Figure A0381929000971
在氮气气氛下，将nBuLi(7.90mL，1.6M己烷溶液，12.64mmol)的THF(7.6mL)溶液冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)，然后用30分钟内滴加入的2，6-二溴吡啶(3.00g，12.66mmol)的THF(17.8mL)溶液处理。在-78℃下搅拌得到的绿色溶液20分钟，然后用{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醛(3.00mL，15.75mmol)处理1分钟，得到深紫色/棕色浑浊溶液，在该温度下搅拌15分钟。一次性加入MeOH(12.5mL)和AcOH(0.8mL，13.90mmol)的混合物淬灭反应，并将形成的澄清淡黄色溶液缓慢升温到环境温度1.25小时。然后将混合物在EtOAc(100mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)间分配并分层。水层用EtOAc(100mL)再萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(4.61g)，为淡黄色透明油状物，其可直接使用，无需进一步纯化。
LC/MS：m/z 332.0/334.0[M+H]+，Rt 3.64min。
中间体117
({4-[(1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
将Ph3P(1.10g，4.19mmol)的无水THF(30mL)溶液用[(4-羟基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(696mg，3.31mmol)和1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙醇(1.00g，3.01mmol)处理，并在氮气气氛下将得到的溶液冷却到0℃(冰/水浴)。使用注射泵在2小时内滴加入DIAD(0.829ml，4.21mmol)的THF(30mL)溶液。然后将得到的混合物升温至环境温度22.5小时，然后真空浓缩得到橙色油状剩余物。用环己烷∶EtOAc(梯度1∶1-0∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(429mg)。
LC/MS：m/z 524.1/526.1[M+H]+，Rt 4.37min。
中间体118
({4-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
向搅拌下的({4-[(1-(6-溴-2-吡啶基)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(273mg，0.52mmol)的DME(2.3mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯基硼酸(129mg，0.68mmol)、Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)和Na2CO3(165mg，1.56mmol)和水(1.13mL)，并在45℃下加热21小时，然后冷却到环境温度。然后将得到的混合物真空浓缩，在水(90mL)和EtOAc(100mL)间分配，并分层。有机层用EtOAc(100mL)再萃取，并将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后将剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度30∶1-3∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(208mg)。
LC/MS：m/z 590.6[M+H]+，Rt 4.59min。
中间体119
({4-[(2-羟基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929000991
在1分钟内，向搅拌下的({4-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基)-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(208mg，0.352mmol)的THF(3.5mL)溶液中滴加入TBAF(1M THF溶液，0.458mL)。将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。然后将混合物真空浓缩，并将剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度15∶1-2∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到题述化合物(89mg)。
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+，Rt 3.78min。
中间体120
[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]硫基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
Figure A0381929000992
在氮气气氛、0℃下，将[(4-巯基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(386mg，1.71mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(352mg，1.43mmol)和PPh3(450mg，1.72mmol)在DCM(17mL)中的溶液搅拌10分钟，然后用滴加入的DIAD(0.34mL，1.73mmol)处理。将得到的混合物搅拌并缓慢升温至环境温度18小时。将混合物真空浓缩并将得到的黄色油状物用环己烷∶EtOAc(梯度15∶1-5∶1)洗脱，SPE(硅胶，20g柱)纯化。使用OPTⅨ-SPE(C18柱，50g)进一步纯化，用60-80％MeCN(+0.05％HCOOH)/H2O(+0.01％HCOOH)洗脱56分钟，得到题述化合物(232mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 454.1/456.1[M+H]+，Rt 3.64min。
中间体121
({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯
Figure A0381929001001
向乙酸钯(II)(6mg，0.027mmol)、氯化1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑鎓(9mg，0.026mmol)和碳酸铯(266mg，0.816mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中加入[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]硫基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(125mg，0.275mmol)的1，4-二噁烷(1.75mL)溶液，并将得到的混合物在氮气气氛、环境温度下搅拌10分钟。加入2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(69mg，0.300mmol)，将得到的混合物加热到85℃并在该温度保持16小时。然后将反应混合物浓缩并将剩余物在EtOAc(15mL)和饱和氯化铵水溶液(15mL)间分配，并分层。水层再用EtOAc(15mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥并过滤。然后将混合物真空浓缩并将剩余物用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-3∶1)洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化。通过质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(35mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 520.2[M+H]+，Rt 4.04min。
外消旋物质(35mg，0.067mmol)的分离通过制备型手性HPLC(1″×25cm Chiralcel OJ)来进行，用30％EtOH/庚烷洗脱，流速15mL/min，分离得到对映体1(12mg)，为油状物，Rt 9.0min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用30％IPA/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 8.4min(＞99.9％ee)和对映体2(13.7mg)，为油状物，Rt14.4min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用30％IPA/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 15.5min(99.7％ee)。
中间体122和中间体123
(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇和(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇
Figure A0381929001011
              中间体122          中间体123
1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(100g)的分离通过制备型手性HPLC(2″×20cm Chiralcel OD)来进行，用2％EtOH/庚烷洗脱，流速60mL/min，分离得到白色固体(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(45.9g)，Rt 11.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 6.8min(＞99％ee)和白色固体(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(46.8g)，Rt 14.5min。分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD-H)，用5％EtOH/庚烷洗脱，流速1.0mL/min，波长215nm，Rt 8.3min(96％ee)。
中间体124
4-{6-[(1R)-2-(乙氧基)-1-羟基乙基]-2-吡啶基}苄腈
将Pd(PPh3)4(187mg，0.162mmol)和Na2CO3(1.29g，12.2mmol)用DME(20mL)处理并在氮气气氛下搅拌2分钟。加入水(10mL)、(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙醇(1.0g，4.1mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(656mg，4.47mmol)，并将搅拌下的反应混合物在80℃下加热17小时。然后将混合物冷却到环境温度，剩余物在饱和氯化铵水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)间分配。水相用EtOAc(2×100mL)萃取并将合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色油状物(1.43g)。用环己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，40g柱)纯化，得到题述化合物(945mg)，为淡黄色油状物。
LC/MS：m/z 269.2[M+H]+，Rt 2.83min。
中间体125
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯
Figure A0381929001021
将搅拌下的[(4-羟基-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(664mg，3.16mmol)、4-{6-[(1R)-2-(乙氧基)-1-羟乙基]-2-吡啶基}苄腈(719mg，2.68mmol)和三苯基膦(857mg，3.27mmol)在无水DCM(35mL)中的混合物在氮气气氛下冷却到0℃。在10分钟内滴加入DIAD(633μL，3.21mmol)，在0℃下将反应混合物再搅拌2小时。向反应混合物中加入DCM(120mL)，用1M NaOH水溶液(50mL)和水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色油状物。用环己烷∶EtOAc(8∶1)洗脱，BiotageTM层析(硅胶，90g柱)纯化，得到题述化合物(765mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 461.2[M+H]+，Rt 3.67min。
实施例1
{[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001022
在室温下，将{[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(209mg)的THF(20mL)溶液和NaOH水溶液(2M，20mL)搅拌过夜，然后在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温并真空除去THF。将得到的含水混合物酸化并用EtOAc(3×)萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物(24mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 431.0[M-H]+，Rt 4.80min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.22(3H，s)，4.06(2H，s)，4.66(2H，s)，6.63(1H，d，J 8.5Hz)，7.14(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.16，(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.46(1H，m)，7.60(2H，d，J 8.0Hz)，7.67(2H，d，J 8.0Hz).
实施例2
{[2-甲基-4-({[4-甲基-4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001031
将(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(90mg，0.45mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(94mg，0.49mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)和Na2CO3(123mg，1.16mmol)在DME(20mL)和水(10mL)的混合物中的混合物加热回流7小时，然后冷却到升温。将得到的混合物真空浓缩，在水和EtOAc间分配并分层。有机层用盐水洗涤，真空浓缩，然后依次用环己烷∶CHCl3和环己烷∶EtOAc洗脱，SPE(硅胶，10g柱)纯化，得到含(5-溴-2-甲基苯基)甲醇和产物的混合物的粗产物。将混合物溶于DCM(10mL)中，然后用亚硫酰氯(200μL，2.74mmol)处理，并将混合物搅拌5小时。再加入亚硫酰氯(200μL，2.74mmol)并过2小时后，小心加入碳酸钾水溶液(1N)淬灭反应，使用疏水玻璃料分层。浓缩有机层并将得到的粗产物(98mg)溶于MeCN(20mL)中，用(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(92mg，0.41mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)处理。然后将得到的混合物在氮气气氛下搅拌72小时以上，然后在水和EtOAc间分配，并分层。水层用EtOAc再萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用环己烷∶氯仿(1∶1)洗脱，SPE(硅胶)纯化，得到粗酯化合物(125mg)，为透明油状物。将该酯化合物在THF(10mL)和NaOH水溶液(2M，10mL)中的溶液在60℃下加热1小时，然后将其冷却到室温过夜。真空除去THF，将得到的含水混合物酸化并用EtOAc萃取(2×)。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物(41mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 445.0[M-H]+，Rt 4.32min.
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：2.07(3H，s)，2.35(3H，s)，4.10(2H，s)，4.64(2H，s)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，7.09(1H，m)，7.14(1H，dd，J 8.0，2.5Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.46(1H，dd，J8.0，2.0Hz)，7.64(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(2H，d，J 8.5Hz).
实施例3
3-[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸
在室温下，将3-[2-甲基-4-({[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸乙酯(135mg，0.31mmol)的THF(4mL)溶液，用NaOH水溶液(2M，4mL)处理，并将得到的溶液在75℃下加热7小时，然后冷却到室温21小时。然后将混合物浓缩，剩余物在氯仿和水间分配，分离水相并用HCl水溶液(2N)酸化到pH为2。然后将混合物用氯仿(3×)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到题述化合物(123mg)，为白色晶状固体。
LC/MS：m/z 413.1[M-H]+，Rt 4.21min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.31(3H，s)，2.62(2H，m)，2.91(2H，m)，5.10(2H，s)，6.79(1H，dd，J 8.5，3.0Hz)，6.83(1H，d，3.0Hz)，7.08(1H，d，J 8.5Hz)，7.44-7.53(2H，m)，7.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.70(4H，s).
实施例4
[(2-甲基-4-{2-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸
将[(2-甲基-4-{2-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙酸(90mg，0.22mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液加入到Pd/C(DegussaE101 NE/N型)(10mg，11％(重量))中，并将得到的混合物在氢气气氛下搅拌6小时。然后将混合物通过硅藻土J2过滤，用过量EtOH洗涤，真空浓缩滤液，得到粘稠固体(100mg)，将其通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物(25mg)，为蓬松的白色固体。
LC/MS：m/z 413.1[M-H]+，Rt 4.48min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：2.21(3H，s)，2.85(2H，m)，2.95(2H，m)，4.62(2H，s)，6.70(1H，d，J 8.0Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.22(1H，dt，J 7.5，1.0Hz)，7.35(1H，m)，7.37(1H，t，J 7.5Hz)，7.46(1H，ddd，J 7.5，2.0，1.0Hz)，7.72(4H，s).
实施例5
({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001052
将({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，0.80mmol)的THF(5mL)溶液用NaOH水溶液(2M，5mL)处理，并将得到的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物倒入到HCl水溶液(2M)和EtOAc的混合物中并进行分层。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物，为油状物。
LC/MS：m/z 434.2[M+H]+，Rt 3.97min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.22(3H，s)，4.24(2H，s)，4.63(2H，s)，6.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.16(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.60(1H，d，J 8.5Hz)，7.68-7.74(3H，m)，8.02(2H，d，J 8.0Hz).
实施例6
{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001061
将{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(235mg，0.50mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物用NaOH水溶液(0.5N，2.0mL，100mmol)处理，并将混合物加热回流1小时。然后将得到的混合物冷却并用Dowex 50WX2(用二噁烷预洗)处理，过滤并用更多二噁烷洗涤，浓缩，得到题述化合物(220mg)，为无色胶状物。
LC/MS：m/z 445.2[M-H]+，Rt 4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.65(3H，d，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，4.25(1H，q，J 7.0Hz)，4.64(2H，s)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.29(1H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.43(1H，m)，7.59(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(2H，m，J 8.5Hz).
实施例7
{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
按照用于制备实施例6化合物的方法，以{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(333mg，0.70mmol)为原料制备，得到题述化合物(283mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 445.2[M-H]+，Rt 4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.63(3H，d，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.24(1H，q，J 7.0Hz)，4.65(2H，s)，6.58(1H，d，J 8.5Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.33(2H，d，J 8.5Hz)，7.50(2H，d，J 8.5Hz)，7.67(4H，m).
实施例8
2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸
Figure A0381929001071
将2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸乙酯(9mg，0.02mmol)溶于THF(0.75mL)、水(0.25mL)和NaOH水溶液(2M，35μL，0.07mmol)中，并将混合物在80℃下加热16小时。然后再加入NaOH水溶液(2M，420μL，0.84mmol)，再继续加热24小时。将混合物冷却，用HCl水溶液(2M)中和，在EtOAc和水间分配并分层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。载于氯仿中经SPE(氨丙基，1g柱)纯化，依次用二噁烷和10％氨水/二噁烷洗脱，得到题述化合物(4.5mg)，为无色胶状物。
LC/MS：m/z 502.3[M+H]+，Rt 4.49.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.50(6H，s)，1.32-1.61(4H，m)，2.00(2H，m)，2.15(3H，s)，5.23(1H，t，J 6.0Hz)，6.57(1H，dd，J 8.5，3.0Hz)，6.69(1H，d，J 8.5Hz)，6.76(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.62(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.73(1H，t，J 8.0Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.12(2H，d，J 8.0Hz).
实施例9
{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
将{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯(138mg，0.28mmol)溶于THF(1.5mL)、水(0.5mL)和NaOH水溶液(2M，0.52mL，1.04mmol)中，并将混合物在70℃下加热2小时，冷却到升温后用盐酸(2M)酸化到pH为4。然后将混合物在EtOAc和水间分配并分层，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到题述化合物(130mg)，为无色胶状物。
LC/MS：m/z 471.2[M-H]+，Rt 4.57min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.0HZ)，1.31-1.45(3H，m)，1.45-1.60(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.93-2.07(1H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.03(2H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.75(1H，2.5Hz)，7.36(1H，m)，7.42(1H，t，J 7.5Hz)，7.48(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.5(1H，m)，7.67(4H，m).
实施例10
[(4-{[1-(4’-氯-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001081
按照用于制备实施例9化合物的方法，以[(4-{[1-(4’-氯-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(137mg，0.29mmol)为原料制备，得到题述化合物(130mg)。
LC/MS m/z 456.1[M+NH4]+，Rt 4.55min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.30-1.44(3H，m)，1.44-1.59(1H，m)，1.76-1.88(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.21(3H，s)，4.51(2H，s)，5.02(2H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.74(1H，2.5Hz)，7.32(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)，7.36-7.41(3H，m)，7.43(1H，dt J 7.5，1.5Hz)，7.47-7.53(4H，m).
实施例11
{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001082
向{[2-甲基-4-({1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯(310mg，0.62mmol)的二噁烷(6mL)和水(3mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M，2.43mL，1.22mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去二噁烷并向剩余物中加入盐水(5mL)。过滤收集沉淀物并真空干燥，得到题述化合物(250mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 471.3[M-H]+，Rt 4.57min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.37(2H，m)，1.39(1H，m)，1.49(1H，m)，1.80(1H，m)，1.95(1H，m)，2.17(3H，s)，4.26(2H，s)，5.11(1H，dd，J 5.5，5.5Hz)，6.55(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.58(1H，d，J 8.5Hz)，6.68(1H，d，J 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.61(2H，d，J 8.0 Hz)，7.70(2H，d，J 8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
实施例12
[(4-{[1-(4’-氯-4-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
按照用于制备实施例11化合物的方法，以[(4-{[1-(4’-氯-4-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(150mg，0.32mmol)为原料制备，得到题述化合物(140mg)，为白色固体。
LC/MS：m/z 437.2[M-H]+，Rt 4.83min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.36(2H，m)，1.39(1H，m)，1.49(1H，m)，1.80(1H，m)，1.95(1H，m)，2.16(3H，s)，4.26(2H，s)，5.11(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.58(1H，d，J 9.0Hz)，6.68(1H，d，J 2.5Hz)，7.39(4H，d，J 8.5Hz)，7.53(2H，d，J 8.5Hz)，7.57(2H，d，J 8.5Hz).
实施例13
{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
向{[2-甲基-4-({(1R)-1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(10mg，0.02mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物真空浓缩，用盐酸(2M)酸化，用DCM(2mL)萃取并浓缩，得到题述化合物(9mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 467.3[M-H]+Rt 4.84min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.21-1.44(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.12(3H，s)，4.06(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，d，J2.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.55(2H，d，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
实施例14
{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001101
按照用于制备实施例13化合物的方法，以{[2-甲基-4-({(1S)-1-[4’-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸乙酯(9mg，0.02mmol)为原料制备，得到题述化合物(8mg)。
LC/MS：m/z 487.3[M-H]+ Rt 4.84min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.21-1.44(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.12(3H，s)，4.06(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，d，J2.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.26(2H，d，J 8.0Hz)，7.55(2H，d，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz).
实施例15
({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
将({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(367mg，0.73mmol)在THF(9mL)和甲醇(9mL)中的溶液滴加入NaOH水溶液(2M，9mL)处理，并将得到的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去挥发性溶剂并将含水剩余物用水(100mL)稀释，然后用盐酸水溶液(2M，11mL)酸化。产物用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色泡沫状物(341mg)。经SPE(硅胶)纯化，用庚烷∶EtOAc(梯度10∶1-0∶1)洗脱，得到题述化合物(256mg)，为淡黄色泡沫状物。
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+，Rt 4.38min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，4.55(2H，s)，5.22(1H，m)，6.53-6.63(2H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC，25cm Chiralpak AD，5％EtOH/庚烷[0.1％TFA]，1.0mL/min，波长215nm，Rt 9.53min。
实施例16
({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
按照用于制备实施例15化合物的方法，以({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(360mg，0.72mmol)为原料制备，得到题述化合物(269mg)，为淡黄色泡沫状物。
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+，Rt 4.38min
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，4.55(2H，s)，5.22(1H，m)，6.53-6.63(2H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC，25cm Chiralpak AD，5％EtOH/庚烷[0.1％TFA]，1.0mL/min，波长215nm，Rt 10.87min。
实施例17
({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001121
向({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(34mg，0.07mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将混合物真空浓缩，用HCl水溶液(2M)酸化，用DCM(2mL)萃取并浓缩，得到题述化合物(31mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 490.0[M+H]+ Rt 4.60min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.86(3H，t，7.0Hz)，1.23-1.48(4H，m)，1.95-2.18(2H，m)，2.08(3H，s)4.23(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.54(2H，s)，6.62(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J8.5Hz，1.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.0Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.77(1H，t，J 8.0Hz)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC；25cm Chiralcel OJ-R，流速0.5mL/min，波长215nm，50％乙腈/H3PO4-KH2PO4[0.2M]pH2，Rt 27.25min。
实施例18
({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001131
按照用于制备实施例17化合物的方法，以({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸乙酯(29mg，0.06mmol)为原料制备，得到题述化合物(28mg)。
LC/MS：m/z 490.0[M+H]+Rt 4.60min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.86(3H，t，7.0Hz)，1.23-1.48(4H，m)，1.95-2.18(2H，m)，2.08(3H，s)4.23(1H，dd，J 8.5，6.5Hz)，4.54(2H，s)，6.62(1H，d，J 8.5Hz)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.0Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.77(1H，t，J 8.0Hz)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC；25cm Chiralcel OJ-R，流速0.5mL/min，波长215nm，50％乙腈/H3PO4-KH2PO4[0.2M]pH2，Rt 30.34min。
实施例19
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亚磺酰基]苯基}氧基)乙酸
向搅拌下的({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亚磺酰基]苯基}氧基)乙酸乙酯(27mg，0.05mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中滴加入NaOH水溶液(2M，1mL)。2小时50分钟后，将混合物浓缩得到‘白垩-白’固体，用水(2mL)稀释，并用HCl水溶液(2M，2mL)酸化。使用疏水玻璃料将水层用DCM(2×2mL，接着1mL)萃取，真空浓缩合并的有机层，得到题述化合物(24mg)，为两种非对映异构体的混合物。
LC/MS：m/z 506.2[M+H]+，Rt 4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：异构体1(70％)0.83(3H，t，J 7.0Hz)，1.17-1.41(4H，m)，2.06(3H，s)，1.97-2.42(2H，m)，4.07(1H，dd，J 11.0，4.0Hz)，4.48(1H，d，J 17.0Hz)，4.53(1H，d，J17.0Hz)，6.49(1H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.90(1H，m)，7.11(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.59-7.80(4H，m)，7.94(2H，d，8.0Hz)；异构体2(30％)0.83(3H，t，J 7.0Hz)，1.17-1.41(4H，m)，2.16(3H，s)，1.97-2.42(2H，m)，4.14(1H，m)，4.44(1H，d，J 17.0Hz)，4.53(1H，d，J 17.0Hz)，6.51(1H，d，J 8.5Hz)，7.03(1H，d，J 2.0Hz)，7.13(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.59-7.80(6H，m).
实施例20
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸
按照用于制备实施例19化合物的方法，以({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸乙酯(26mg，0.05mmol)为原料制备，得到题述化合物(22mg)，为透明油状物。
LC/MS：m/z 522.2[M+H]+，Rt 4.23min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.82(3H，t，7.0Hz)，1.12-1.44(4H，m)，2.11(3H，s)，2.26-2.47(2H，m)，4.40(1H，dd，11.5，4.0Hz)，4.57(2H，s)，6.56(1H，d，8.5Hz)，7.27(1H，m)，7.34(1H，dd，J 8.5Hz，2.0Hz)，7.47(1H，d，7.0Hz)，7.62(2H，d，J 8.0Hz)，7.67(1H，d，7.0Hz)，7.73(2H，d，J8.0Hz)，7.81(1H，dd，J 7.0，7.0Hz).
实施例21
{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
将{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸甲酯(329mg，0.72mmol)在THF(9.5mL)和甲醇(9.5mL)中的溶液滴加入NaOH水溶液(2M，9.5mL)处理，并将得到的溶液在室温下搅拌17小时。真空除去挥发性溶剂，剩下的含水混合物用HCl水溶液(2M，15mL)酸化，用水(100mL)稀释，并将产物用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到题述化合物(314mg)。为淡黄色泡沫状物。
LC/MS：m/z 443.9[M+H]+，Rt 4.15min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.01(2H，m)，3.52(2H，s)，5.28(1H，t，J 6.5Hz)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 9.0Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，dd，J 8.0，7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例22
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001151
将搅拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)丁基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.12mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用4-(三氟甲基)苯基硼酸苯酯(23mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)和碳酸钠(38mg，0.36mmol)水(0.5mL)溶液处理，氮气气氛下将得到的混合物在70℃下加热18小时。真空除去溶剂，剩下的混合物用HCl水溶液(2M)酸化后在水和EtOAc间分配，分层并将有机层浓缩成油状物。通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物(12mg)。
LC/MS：m/z 459.9[M+H]+，Rt 4.30min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.97(3H，t，J 7.5Hz)，1.56(2H，m)，1.97(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.23(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，3.0Hz)，7.37(1H，d，7.5Hz)，7.61(1H，d，7.5Hz)，7.72(3H，m)，8.13(2H，d，8.5Hz).
实施例23
({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001161
按照用于制备实施例21化合物的方法，以({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(42mg，0.09mmol)为原料制备，得到题述化合物(40mg)，为胶状物。
LC/MS：m/z 459.9[M+H]+，Rt 4.31min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.60(4H，m)，2.00(2H，m)，4.51(2H，s)，5.25(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.77(2H，m)，6.82(2H，m)，7.41(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.0Hz)，7.78-7.86(2H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
实施例24
3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
向搅拌下的3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯(92mg，0.19mmol)在THF(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液中滴加入NaOH水溶液(2M，3mL)。17小时后，真空浓缩混合物，固体剩余物用HCl水溶液(2M，3.5mL)酸化，用水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将所述酸化合物用9mL甲醇和数滴Et3N载入到PE-AX isoluteSPE柱(用1柱体积的甲醇预调(pre-conditioned))中。用3柱体积的甲醇洗涤，然后再依次用10％HCl水溶液(2M)/甲醇(2×5mL)和20％HCl水溶液(2M)/甲醇(2×5mL)洗涤，得到题述化合物(38mg)。
LC/MS：m/z 458.0[M+H]+，Rt 4.11min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.90(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.59(4H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.47(2H，t，7.5Hz)，2.76(2H，t，7.5Hz)，5.29(1H，dd，6.5，5.5Hz)，6.78(2H，d，8.5Hz)，7.01(2H，d，8.5Hz)，7.39(1H，d，7.5Hz)，7.78(4H，m)，8.21(2H，d，J 8.0Hz).
实施例25-34的通用制备方法
将搅拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.12mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.12mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(37mg，0.34mmol)水(0.25mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在70℃下加热18小时，冷却到室温后真空浓缩(Genevac)。剩余物用少量甲醇载入SPE(C18柱)(依次用1柱体积甲醇和1柱体积5％MeCN/水预调)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脱，得到粗产物。进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物。
实施例25
{[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 437.9[M-H]+，Rt 4.45min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)，7.95(2H，d，J 8.5Hz).
实施例26
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001181
LC/MS：m/z 436.0[M+H]+，Rt 4.18min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.31-1.62(4H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.19(3H，s)，3.87(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.01(2H，d，J 9.0Hz)，7.26(1H，d，J 7.5Hz)，7.51(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz).
实施例27
({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001182
LC/MS：m/z 449.9[M+H]+，Rt 4.32min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.5Hz)1.32-1.62(4H，m)，1.45(3H，t，J 7.0Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，4.10(2H，q，J 7.0Hz)，4.50(2H，s)，5.19(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd J 9.0，3.0)，6.77(1H，d，J 3.0)，6.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.23(1H，d，J 7.5Hz)，7.49(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
实施例28
{[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 419.9[M+H]+，Rt 4.34min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.19(3H，s)，2.41(3H，s)，4.52(2H，s)，5.21(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.27(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.28(2H，d，J 8.0Hz)，7.53(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，7.89(2H，d，J 8.0Hz).
实施例29
{[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001191
LC/MS：m/z 473.8[M+H]+，Rt 4.82min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.33-1.61(4H，m)，1.98(2H，m)，2.20(3H，s)，4.54(2H，s)，5.20(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，d，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.34(1H，d，J 8.0Hz)，7.54(2H，d，J 8.5Hz)，7.69(1H，t，J 8.0Hz)，7.83(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz).
实施例30
({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001192
LC/MS：m/z 473.9[M+H]+，Rt 4.50min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.34-1.62(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.19(3H，s)，4.54(2H，s)，5.22(1H，m)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.60(1H，m)，7.61(1H，d，J 8.0Hz)，7.67(1H，d，8.0Hz)7.72(1H，t，J 8.0Hz)，8.20(1H，d，J 8.0Hz)，8.28(1H，s).
实施例31
[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
LC/MS：m/z 406.0[M+H]+，Rt 4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.18(3H，s)，4.49(2H，s)，5.21(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，3.0Hz)，7.30(1H，d，8.0Hz)，7.41(1H，m)，7.48(2H，m)，7.56(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.67(1H，t，J 8.0Hz)，8.00(2H，m).
实施例32
{[4-({1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001202
LC/MS：m/z 448.1[M+H]+，Rt 3.93min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，4.53(2H，s)，5.22(1H，m)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.36(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.63(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.72(1H，t，J7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.5Hz)，8.12(2H，d，J 8.5Hz).
实施例33
{[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 424.1[M+H]+，Rt 4.16min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.18(3H，s)，4.51(2H，s)，5.19(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J 7.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，t，J 7.5Hz)，7.98(2H，m).
实施例34
{[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 431.1[M+H]+，Rt 4.02min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.19(3H，s)，4.53(2H，s)，5.21(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.39(1H，d，J 7.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，m)，7.77(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，dd，J 8.5Hz).
实施例35
({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸
室温下，向({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(80mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)的溶液中加入NaOH水溶液(2M，1mL，2.0mmol)，并将得到的混合物搅拌2.5小时。真空除去溶剂，剩余物在DCM(20mL)和HCl水溶液(2M，20mL)间分配，分层并将水层用DCM(20mL)再萃取。合并的有机溶液通过疏水玻璃料后浓缩，得到题述化合物(57mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 488.3[M+H]+，Rt 4.54min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.88(3H，t，J 7.0Hz)，1.27-1.40(4H，m)，1.41-1.64(2H，m)，1.99(2H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.25(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0Hz，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3Hz)，7.38(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(1H，t，J 7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
实施例36
({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001221
按照实施例35化合物的制备方法，以({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(15mg，0.03mmol)为原料制备，得到题述化合物(10mg)，为无色油状物。
LC/MS：m/z 488.1[M+H]+，Rt 4.49min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.89(3H，d，J 6.5Hz)，0.90(3H，d，J 6.5Hz)，1.31-1.42(1H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.55-1.56(1H，m)，2.00(2H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.26(1H，m)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.79(1H，d，J 3.0Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，7.76(1H，m)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
实施例37
({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
按照制备实施例35化合物的方法，以({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸乙酯(132mg，0.26mmol)为原料制备，得到题述化合物(124mg)，为淡橙色固体。
LC/MS：m/z 474.1[M+H]+，Rt 4.25min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.03(6H，m)，1.71-2.05(3H，m)，2.20(3H，s)，4.55(2H，s)，5.57(1H，m)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，6.66(1H，dd，J 8.5Hz，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 8.0Hz)，7.66(1H，d，J 8.0Hz)，7.77(2H，d，J 8.0Hz)，7.83(1H，t，J 8.0Hz)，8.16(2H，d，J 8.0Hz).
实施例38-40的通用方法
将搅拌下的[(4-{[1-(3-溴苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.11mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(37mg，0.33mmol)水(0.25mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在70℃下加热18小时，冷却到升温后真空浓缩(Genevac)。剩余物用少量甲醇载入SPE(C18柱)(依次用1柱体积甲醇和1柱体积5％MeCN/水预调)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脱，得到粗产物。进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物。
实施例38
[(4-{[1-(3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001231
LC/MS：m/z 422.1[M+H]+，Rt 4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.29-1.42(3H，m)，1.44-1.57(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.09(3H，s)，4.35(2H，s)，4.99(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.46(1H，d，J 9.0Hz)，6.53(1H，d，9.0，3.0Hz)，6.69(1H，d，3.0Hz)，7.24-7.46(6H，m)，7.51-7.58(3H，m).
实施例39
{[4-({1-[4’-(乙氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001241
LC/MS：m/z 466.1[M+NH4]+，Rt 4.29min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.89(3H，t，J 7.0Hz)，1.35(3H，m)，1.42(3H，t，J 7.0Hz)，1.46-1.58(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，1.92-2.03(1H，m)，2.10(3H，s)，4.05(2H，q，J 7.0Hz)，4.38(2H，s)，4.98(1H，dd，J 8.0，5.5Hz)，6.47(1H，d，J 9.0Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.70(1H，d，J 2.5Hz)，6.93(2H，d，J 9.0Hz)，7.23(1H，d，J 7.5Hz)，7.32(1H，t，J 7.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(2H，d，J 9.0Hz)，7.49(1H，m).
实施例40
[(4-{[1-(4’-氰基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001242
LC/MS：m/z 447.3[M+NH4]+，Rt 4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，7.0Hz)，1.36(3H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.81(1H，m)，1.98(1H，m)，2.11(3H，s)，4.39(2H，s)，5.02(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.48(1H，d，J 9.0Hz)，6.52(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.70(1H，d，J 2.5Hz)，7.34-7.47(3H，m)，7.53(1H，s)，7.62(2H，d，J 8.0Hz)，7.68(2H，d，J 8.0Hz).
实施例41-45的通用方法
将搅拌下的[(4-{[1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-乙基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.5mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.11mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(37mg，0.33mmol)水(0.25mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在70℃下加热18小时，冷却到室温后真空浓缩(Genevac)。剩余物用少量甲醇载入SPE(C18柱)(依次用1柱体积甲醇和1柱体积5％MeCN/水预调)中，依次用5％MeCN/水、MeCN和甲醇洗脱，得到粗产物。进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物。
实施例41
[(2-乙基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
LC/MS：m/z 420.2[M+H]+，Rt 4.33min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.07(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.99(2H，m)，2.51(2H，q，J 7.5Hz)，4.37(2H，s)，5.21(1H，m)，6.48(1H，d，J 9.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.76(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，7.28(1H，d，J 7.5Hz)，7.40(1H，m)，7.46(2H，m)，7.53(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，t，J 7.5Hz)，7.99(2H，m).
实施例42
{[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001252
LC/MS：m/z 454.1[M+H]+，Rt 4.55min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.5Hz)，1.10(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.99(2H，m)，2.55(2H，q，J 7.5Hz)，4.45(2H，s)，5.20(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.51(1H，d，J9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.30(1H，d，J 7.5Hz)，7.44(2H，d，J8.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 7.5Hz)，7.95(2H，d，J 8.5Hz).
实施例43
({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MS：m/z 464.2[M+H]+，Rt 4.39min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.08(3H，t，J 7.5Hz)，1.44(3H，t，J 7.0Hz)，1.32-1.61(4H，m)，1.98(2H，m)，2.53(2H，q，J 7.5Hz)，4.09(2H，q，J 7.0Hz)，4.41(2H，s)，5.19(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.49(1H，d，J 9.0Hz)，6.56(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.77(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.22(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.59(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
实施例44
{[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 445.0[M+H]+，Rt 4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.90(3H，t，J 7.0Hz)，1.09(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.62(4H，m)，1.99(2H，m)，2.54(2H，q，J 7.5Hz)，4.43(2H，s)，5.21(1H，dd，J 6.0Hz)，6.50(1H，d，J 9.0Hz)，6.54(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，7.38(1H，d，J 8.0Hz)，7.60(1H，d，J 8.0Hz)，7.71(1H，t，J 8.0Hz)，7.70(2H，d，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
实施例45
({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001263
LC/MS：m/z 488.1[M+H]+，Rt 4.51min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.0Hz)，1.13(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.63(4H，m)，2.00(2H，m)，2.59(2H，q，J 7.5Hz)，4.52(2H，s)，5.23(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.80(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 8.0Hz)，7.61(1H，d，J8.0Hz)，7.72(1H，t，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
实施例46
4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸
室温下，向搅拌下的4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸2-(三甲硅烷基)乙酯(42mg，0.07mmol)的THF溶液中滴加入TBAF(70μL，1.0M THF溶液，0.07mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。再加入TBAF(35μL，1.0M THF溶液，0.04mmol)后将混合物在室温下搅拌17.5小时。将混合物真空浓缩，接着将剩余物用SPE(硅胶，1g柱)纯化，依次用环己烷∶EtOAc(梯度25∶1-0∶1)和EtOAc∶MeOH(梯度10∶1-0∶1)洗脱，得到粗产物，经质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(6.4mg)。
LC/MS：m/z 472.15[M+H]+，Rt 4.21min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，7.0Hz)，1.34-1.61(4H，m)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.22(2H，t，7.5Hz)，2.51(2H，t，7.5Hz)，5.29(1H，dd，7.0，6.0Hz)，6.79(2H，d，9.0Hz)，7.00(2H，d，9.0Hz)，7.40(1H，dd，J 7.0，1.5Hz)，7.75-7.85(4H，m)，8.23(2H，d，J 8.5Hz).
实施例47-50的通用方法
将[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶于DME(0.5mL)中，然后依次用合适的硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(36.5mg，0.34mmol)水(0.25mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在70℃下加热18小时。真空除去溶剂(Genevac)，剩余物用OPTIX-SPE(C18柱，5g)纯化，依次用10％-95％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脱15分钟，得到所需产物，如需要则进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化。
实施例47
{[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001281
LC/MS和1H NMR如实施例25中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 6.6min(＞99％ee)。
实施例48
{[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例34中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 9.8min(98.9％ee)。
实施例49
({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001283
LC/MS和1H NMR如实施例26中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 7.5min(98.5％ee)。
实施例50
{[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例32中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 9.5min(99.3％ee)。
实施例51
({4-[((1R)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001292
将[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶于DME(0.76mL)中，先后用1-[2-(甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酮(41mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(49mg，0.46mmol)水(0.42mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在80℃下加热18小时。真空除去溶剂(Genevac)，剩余物通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化，得到题述化合物(39mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 478.1[M+H]+，Rt 4.04min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.44(2H，m)，1.44-1.61(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，4.03(3H，s)，4.53(2H，s)，5.22(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.58(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.5Hz)，7.36(1H，d，J 7.5Hz)，7.55(1H，dd J 8.0，1.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.71(1H，d，J 1.5Hz)，7.85(1H，d，J 8.0Hz).
实施例52-55的通用方法
除了原料为[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯外，按实施例47-50所述方法制备下面化合物。
实施例52
{[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例25中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 8.0min(92.9％ee)。
实施例53
{[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例34中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 12.4min(95.9％ee)。
实施例54
({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001311
LC/MS和1H NMR如实施例26中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 8.6min(95.1％ee)。
实施例55
{[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001312
LC/MS和1H NMR如实施例32中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用15％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 11.9min(96.6％ee)。
实施例56
({4-[((1S)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001321
按照用于制备实施例51化合物的方法，以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)为原料制备，得到题述化合物(27mg)。
LC/MS和1H NMR如实施例51中所述。
实施例57-58的通用方法
将搅拌下的溴化[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.75mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(48mg，0.46mmol)水(0.42mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在80℃下加热17小时，将其冷却至室温后真空除去溶剂(Genevac)。剩余物用OPTIX-SPE(C18柱，5g)纯化，依次用20％-75％(或20％-60％)MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脱20分钟，得到所需目标分子，如需要则进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化。
实施例57
({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001331
LC/MS：m/z 476.2[M+H]+，Rt 3.83min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.19(3H，s)，2.17-2.28(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，3.35(3H，s)，3.58(1H，m)，3.68(1H，m)，4.51(2H，br.s)，5.39(1H，dd，J 9.0，4.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.60(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.78(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例58
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001332
LC/MS：m/z 442.2[M+H]+，Rt 3.84min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.14-2.26(1H，m)，2.27-2.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.57(1H，m)，3.67(1H，m)，4.51(2H，br.s)，5.36(1H，dd，J 9.0，4.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.59(1H，dd，J 9.0，2.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.5Hz)，7.32(1H，d，J 8.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.5Hz)，7.55(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)，7.98(2H，d，J 8.5Hz).
实施例59-60的通用方法
除了以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯为原料外，按实施例57-58所述方法制备下面化合物。
实施例59
({2-甲基-4-[((1S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例57中所述。
实施例60
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001342
LC/MS和1H NMR如实施例58中所述。
实施例61-65的通用方法
将搅拌下的[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)的DME(0.50mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.15mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)和碳酸钠(37mg，0.35mmol)水(0.25mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在70℃下加热16小时，然后冷却到室温并在室温下搅拌7小时。LC/MS分析表明为所需的酸和乙酯的混合物，因此加入MeOH(1mL)、THF(1mL)和氢氧化钠水溶液(2M，1mL)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后加入HCl水溶液(2N，2mL)淬灭反应，真空除去溶剂(Genevac)。剩余物溶于MeCN∶H2O(1∶2，1.8mL)中并载入到已经用2柱体积MeOH预调并用20％MeCN(+0.05％HCOOH)/H2O(+0.01％HCOOH)平衡的SPE(C18柱，5g)中。用20％-75％(或20％-60％)MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脱20分钟，得到所需目标分子，如需要则进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化。
实施例61
({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+，Rt 4.01min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.20(3H，t，J 7.0Hz)，2.20(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.53(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.42(1H，d，J 8.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，t，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chira1cel OJ)，用20％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 9.5min(＞99.9％ee)。
实施例62
({4-[((1R-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS：m/z 438.2[M+H]+，Rt 3.70min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.00(2H，d，J 9.0Hz)，7.29(1H，d，J 8.0Hz)，7.54(1H，d，J 8.0Hz)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，7.97(2H，d，J9.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 13.9min(＞99.9％ee)。
实施例63
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001361
LC/MS：m/z 450.1[M+H]+，Rt 3.45min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.66(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd ，J 11.0，7.0Hz)，3.99(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.41(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
实施例64
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001362
LC/MS：m/z 433.2[M+H]+，Rt 3.64min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.44(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(1H，t，J 7.5Hz)，7.77(2H，d，J 8.5Hz)，8.15(2H，d，J 8.5Hz).
实施例65
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS：m/z 442.1[M+H]+，Rt 3.95min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H， dd，J 7.0，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.44(2H，d，J 8.5Hz)，7.57(1H，d，J 7.5Hz)，7.69(1H，t，J 7.5Hz)7.96(2H，d，J 8.5Hz).
实施例66-70的通用方法
除了以[(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯为原料外，按照实施例61-65所述方法制备下面化合物。
实施例66
({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例61中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OJ)，用20％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 13.5min(＞99.9％ee)。
实施例67
({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]+2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001381
LC/MS和1H NMR如实施例62中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用10％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 16.2min(＞99.9％ee)。
实施例68
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001382
LC/MS和1H NMR如实施例63中所述。
实施例69(方法A)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例64中所述。
实施例70
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例65中所述。
实施例69(方法B)
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001392
将[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(0.886g)溶于THF(8.8mL)中。加入水(8.8mL)和2M NaOH水溶液(1.8mL)，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物通过加入2M HCl水溶液酸化到pH为1，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到题述化合物(729mg)，为白色泡沫状物。
LC/MS：m/z 433.2[M+H]+，Rt 3.57min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.20(3H，t，J 7.0Hz)，2.21(3H，s)，3.63(2H，m)，3.92(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.99(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.56(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.57(1H，d，J 9.0Hz)，6.65(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.84(1H，d，J 3.0Hz)，7.45(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，d，J 7.5Hz)，7.77(1H，t，J 7.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，8.17(2H，d，J 8.5Hz).
实施例71-84的通用方法
温室内，将硼酸(或酯)(0.09mmol)和Pd(PPh3)4(7.5mg，0.006mmol)在8mL试管中的混合物中通入氮气，然后依次用[(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(30mg，0.068mmol)的DME(1.5mL)溶液和碳酸钠水溶液(1M，1.0mL)处理。剧烈搅拌下将得到的混合物加热到60℃持续2小时，然后再在80℃下加热3小时。将混合物冷却到环境温度后在Genevac中蒸发掉溶剂。将剩余物小心用HCl水溶液(2M，1.5mL)处理，然后将产物萃取到DCM(2×3mL)中。将合并的有机溶液蒸发，并将产物通过质谱监控的自动制备型HPLC或使用Optix(C18 SPE)纯化。
实施例71
{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 440.3[M+H]+，Rt 3.86min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.27(1H，dd，J 8.0，8.0Hz)，7.35(1H，d，J 7.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.68(1H，t，J 7.5Hz)，7.67(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.71(1H，dd，J 11.0，1.5Hz).
实施例72
{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001402
LC/MS：m/z 422.4[M+H]+，Rt 3.75min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.17(3H，s)，2.41(3H，s)，3.61(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.47(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.52(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.28(2H，d，J 8.0Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，t，J 7.5Hz)，7.90(2H，d，J 8.0Hz).
实施例73
({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001411
LC/MS：m/z 450.4[M+H]+，Rt 4.04min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.29(6H，d，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.97(1H，sept，J 7.0Hz)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.50(2H，s)，5.45(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.33(3H，m)，7.57(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.93(2H，d，J8.5Hz).
实施例74
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001412
LC/MS：m/z 451.3[M+H]+，Rt 3.63min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.50(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.80(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，dd，J 8.0，7.0Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，7.91(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.96(1H，dd，J 10.5，1.5Hz).
实施例75
({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS：m/z 452.4[M+H]+，Rt 3.71min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.45(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.09(2H，q，J 7.0Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，6.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.29(1H，d，J 7.5Hz)，7.52(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，t，J 7.5Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
实施例76
{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 440.3[M+H]+，Rt 3.80min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.20(3H，s)，2.40(3H，s)，3.61(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.96(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.53(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(1H，d，J 13.0Hz)，7.08(1H，d，J 8.0Hz)，7.35(1H，dd，J 7.0，1.5Hz)，7.62-7.71(2H，m)，7.90(1H，t，J 8.0Hz).
实施例77
{[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS：m/z 426.3[M+H]+，Rt 3.67min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 1 1.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.49(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.52(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.16(2H，dd，J 8.5，8.5Hz)，7.35(1H，d，J 8.0Hz)，7.55(1H，d，J 8.0Hz)，7.68(1H，t，J 8.0Hz)7.99(2H，dd，J 8.5，6.0Hz).
实施例78
[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001432
LC/MS：m/z 466.4[M+H]+，Rt 3.86min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，1.37(6H，d，J 6.0Hz)，2.18(3H，s)，3.61(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.49(2H，s)，4.63(1H，sept，J 6.0Hz)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.0Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，6.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.28(1H，d，J 8.0Hz)，7.52(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，t，J 8.0Hz)，7.94(2H，d，J 9.0Hz).
实施例79
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS：m/z 456.3[M+H]+，Rt 4.06min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，2.46(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89(1H，dd，J 11.0，7.5Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.35(1H，d，J 7.5Hz)，7.43(1H，d，J 8.5Hz)，7.56(1H，d，J 7.5Hz)，7.68(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.89(1H，d，J 2.0Hz).
实施例80
[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]+2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001442
LC/MS：m/z 467.2[M+H]+，Rt 3.76min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.51(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.53(1H，d，J 9.0Hz)，6.61(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，7.76(1H，d，J 8.0Hz)，8.01(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，8.23(1H，d，J 1.5Hz).
实施例81
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001451
LC/MS：m/z 447.3[M+H]+，Rt 3.65min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.64(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.97(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.50(2H，s)，5.44(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.43(1H，d，J 7.5Hz)，7.63(1H，d，J 7.5Hz)，7.70(1H，d，J 8.0Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，7.89(1H，dd，J 8.0，1.0Hz)，7.99(1H，d，J 1.0Hz).
实施例82
({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001452
LC/MS：m/z 456.3[M+H]+，Rt 3.63min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.20(3H，t，J 7.0Hz)，２.19(3H，s)，3.62(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.95(3H，s)，3.94-3.99(1H，m)，4.52(2H，s)，5.42(1H，dd，J 7.5，3.0Hz)，6.54(1H，d，J 9.0Hz)，6.63(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.82(1H，d，J 3.0Hz)，7.04(1H，dd，J 8.5，8.5Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.53(1H，d，J 7.5Hz)，7.66(1H，t，J 7.5Hz)，7.74(1H，bd，J 8.5Hz)7.82(1H，dd，J 13.0，2.0Hz).
实施例83
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001461
LC/MS：m/z 451.3[M+H]+，Rt 3.56min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.19(3H，t，J 7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.61(2H，m)，3.90(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.96(1H，dd，J 11.0，3.5Hz)，4.52(2H，s)，5.43(1H，dd，J 7.0，3.5Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.81(1H，d，J 3.0Hz)，7.44-7.51(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.71-7.79(2H，m)，8.21(1H，t，J 8.0Hz).
实施例84
[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001462
LC/MS：m/z 447.3[M+H]+，Rt 3.49min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.17(3H，t，J 7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.38(3H，s)，3.59(2H，m)，3.90(2H，m)，4.52(2H，s)，5.44(1H，dd，J 5.0，5.0Hz)，6.55(1H，d，J 9.0Hz)，6.62(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.79(1H，d，J 3.0Hz)，7.29(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(1H，d，J 7.5Hz)，7.48(1H，d，J 8.5Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.76(1H，t，J 7.5Hz).
实施例85-98的通用方法
除了以[(4-{[(1 S)-1-(6-溴-2-吡啶基)-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯溴化物为原料外，按实施例71-84的所述方法制备下面化合物。
实施例85
{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例71中所述。
实施例86
{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001472
LC/MS和1H NMR如实施例72中所述。
实施例87
({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例73中所述。
实施例88
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例74中所述。
实施例89
({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
Figure A0381929001481
LC/MS和1H NMR如实施例75中所述。
实施例90
{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001482
LC/MS和1H NMR如实施例76中所述。
实施例91
{[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001483
LC/MS和1H NMR如实施例77中所述。
实施例92
[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例78中所述。
实施例93
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例79中所述。
实施例94
[(4-{[(1S)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例80中所述。
实施例95
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001501
LC/MS和1H NMR如实施例81中所述。
实施例96
({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例82中所述。
实施例97
[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001503
LC/MS和1H NMR如实施例83中所述。
实施例98
[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001504
LC/MS和1H NMR如实施例84中所述。
实施例99-103的通用方法
将搅拌下的3-(4-{[(1S)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯(76mg，0.17mmol)的DME(1.2mL)溶液依次用合适的芳基硼酸(0.23mmol)和碳酸钠(74mg，0.70mmol)水(0.7mL)溶液处理。氮气气氛下将反应混合物在73℃下加热21小时，然后冷却到室温并真空浓缩(Genevac)。用THF(2mL)、MeOH(2mL)和氢氧化钠水溶液(2N，2mL)处理剩余物并将得到的混合物在环境温度下搅拌4小时。真空除去溶剂，剩余物通过OPTIX-SPE(C18柱，5g)纯化，用25％-100％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0 01％HCOOH)洗脱18分钟，得到所需产物，如需要则进一步通过质谱监控的自动制备型HPLC纯化。
实施例99
3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001511
LC/MS：m/z 472.2[M+H]+，Rt 4.26min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.45-1.64(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.23(3H，s)，2.55(2H，m)，2.83(2H，m)，5.28(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.95(1H，d，J 8.5Hz)，7.38(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.5Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用20％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 7.5min(94％ee)。
实施例100
3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS：m/z 434.3[M+H]+，Rt 4.05min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.44(2H，m)，1.44-1.64(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.22(3H，s)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，3.88(3H，s)，5.25(1H，dd，J 8.0，4.5Hz)，6.65(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.02(2H，d，J 9.0Hz)，7.25(1H，d，J 8.0Hz)，7.51(1H，d，J 8.0Hz)，7.63(1H，t，J 8.0Hz)，7.98(2H，d，J 0.0Hz).
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD)，用2％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长254nm，Rt 22.2min(97％ee)。
实施例101
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS：m/z 446.3[M+H]+，Rt 3.93min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.23(3H，s)，2.55(2H，m)，2.66(3H，s)，2.82(2H，m)，5.29(1H，dd，J 7.5，5.5Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J 2.5Hz)，6.95(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，8.08(2H，d，J 8.5Hz)，8.14(2H，d，J 8.5Hz).
实施例102
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS：m/z 429.3[M+H]+，Rt 3.97min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.43-1.63(2H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，5.27(1H，m)，6.62(1H，d，J 8.5，2.5Hz)，6.75(1H，d，J 2.5Hz)，7.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(1H，t，J 7.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
实施例103
3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
Figure A0381929001532
LC/MS：m/z 438.2[M+H]+，Rt 4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.44(2H，m)，1.44-1.63(2H，m)，1.92-2.07(2H，m)，2.22(3H，s)，2.54(2H，m)，2.82(2H，m)，5.25(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.63(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.75(1H，d，J 2.5Hz)，6.94(1H，d，J 8.5Hz)，7.32(1H，d，J 7.5Hz)，7.45(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(1H，d，J 7.5Hz)，7.67(1H，t，J 7.5Hz)，7.97(2H，d，J 8.5Hz).
实施例104-108的通用方法
除了用3-(4-{[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)丙酸乙酯为原料外，按照实施例99-103中所述方法制备下面化合物。
实施例104
3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例99中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralpak AD)，用20％IPA/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长215nm，Rt 4.2min(99％ee)。
实施例105
3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001541
LC/MS和1H NMR如实施例100中所述。
分析用手性HPLC(25cm Chiralcel OD)，用2％EtOH/庚烷(含0.1％TFA)洗脱，f＝1.0mL/min，波长254nm，Rt 17.2min(＞99％ee)。
实施例106
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例101中所述。
实施例107
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例102中所述。
实施例108
3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例103中所述。
实施例109
3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001553
以(2E)-3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(28mg，0.06mmol)为原料，按照用于制备中间体73的方法制备，并经质谱监控的自动HPLC进一步纯化，得到题述化合物(15mg)。
LC/MS：m/z 486.3[M+H]+，Rt 4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.85(3H，t，J 7.0Hz)，1.18-1.39(4H，m)，2.11(6H，s)，2.14-2.28(2H，m)，2.62(2H，m)，2.83(2H，m)，4.96(1H，dd，J 7.５，6.0Hz)，6.79(2H，s)，7.40(1H，d，J7.5Hz)，7.68(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(2H，d，J 8.5Hz)，7.77(1H，t，J 7.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.5Hz).
实施例110
3-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
以(2E)-3-{3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(68mg，0.13mmol)为原料，按照用于制备中间体73的方法制备，并经质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(36mg)。
LC/MS：m/z 430.2[Ｍ+H]+，Rt 4.24min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.83(3H，t，J 7.5Hz)，0.87(3H ，m)，1.26-1.38(4H，m)，1.38-1.59(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.43(2H，t，J 8.0Hz)，2.63(2H ，m)，2.85(2H，m)，3.69(3H，s)，4.96(1H，dd，J 7.0，5.5Hz)，6.55(2H，s)，7.46(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J7.5Hz)，7.70(2H，d，J 8.0Hz)，7.75(1H，t，J 7.5Hz)，8.10(2H，d，J 8.0)Hz).
实施例111
3-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
以(2E)-3-{3-(2-丙烯-1-基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(39mg，0.08mmol)为原料，按照用于制备中间体73的方法制备，并经质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(25mg)。
LC/MS：m/z 500.2[M+H]+，Rt 4.37min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.02(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.71(2H，m)，2.04(2H，m)，2.59(2H，m)，2.71(2H，t，J 8.0Hz)，2.81(2H，m)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.54(1H，d，J 8.5Hz)，6.78(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.97(1H，d，J2.5Hz)，7.31(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.15(2H，d，J 8.0Hz).
实施例112
3-(3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001571
以(2E)-3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸(305mg，0.61mmol)为原料，按照用于制备中间体73的方法制备，并经质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(26mg)。
LC/MS：m/z 502.2[M+H]+，Rt 4.10min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.87(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.58(4H，m)，1.36(3H，t，J 7.0Hz)，1.90-2.09(2H，m)，2.46(2H，t，J 7.5Hz)，2.72(2H，t，J 7.5Hz)，4.03(2H，d，J 7.0Hz)，5.23(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.52(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.64(1H，d，J 8.5Hz)，6.78(1H，d，J 2.0Hz)，7.46(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.72(2H，d，J 8.5Hz)，7.73(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
实施例113-117的通用方法
在氮气气氛、0℃下，向搅拌下的(1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇(65mg，0.21mmol)和合适的苯酚(0.33mmol)的THF(4mL)溶液中依次加入ADDP(106mg，0.42mmol)和三正丁基膦(0.105mL，0.42mmol)。然后将得到的混合物缓慢升温到环境温度过夜。21小时后，真空(Genevac)除去溶剂并将固体剩余物溶于THF(2mL)、MeOH(2mL)中，并用NaOH水溶液(2N，2mL)处理。然后将得到的混合物在室温下搅拌2-3小时，用HCl水溶液(2N，2mL)处理，真空(Genevac)除去溶剂。剩余物通过OPTLX-SPE(C18柱，5g)纯化，用50％-100％MeCN(+0.05％HCOOH)/水(+0.01％HCOOH)洗脱15分钟，得到粗产物OPTIX。将获得的含有未反应醇的粗产物使用SPE(硅胶，2g或5g柱)进一步纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1或20∶1-0∶1)洗脱，得到所需产物。
实施例113
3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001581
LC/MS：m/z 458.2[M+H]+，Rt 4.17min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.46-1.64(2H，m)，2.03(2H，m)，2.60(2H，t，J 7.5Hz)，2.84(2H，t，J 7.5Hz)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.83(2H，d，J 8.5Hz)，7.04(2H，d，J 8.5Hz)，7.38(1H，d，J 8.0Hz)，7.62(1H，d，J 8.0Hz)，7.72(1H，t，J 8.0Hz，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.15(2H，d，J 8.0Hz)，
实施例114
3-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS：m/z 488.2[M+H]+，Rt 4.02min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.45-1.55(1H，m)，1.55-1.68(1H，m)，2.01-2.20(2H，m)，2.61(2H，t，J 7.5Hz)，2.84(2H，t，J 7.5Hz)，3.89(3H.s)，5.29(1H，dd，J 7.0，6.0Hz)，6.56(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，6.68(1H，dd，J 8.0Hz)，6.74(1H，d，J1.5Hz)，7.48(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.70-7.77(3H，m)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例115
{4-[((1R)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MS：m/z 444.2[M+H]+，Rt 4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.45(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，2.03(2H，m)，3.51(2H，s)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.86(2H，d，J 8.5Hz)，7.10(2H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz)，
实施例116
{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基]乙酸
LC/MS：m/z 478.1[M+H]+，Rt 4.23min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.46-1.68(2H，m)，2.01-2.16(2H，m)，3.49(2H，s)，5.36(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.74(1H，d，J 8.5Hz)，6.92(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.30(1H，d，J 2.0Hz)，7.42(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.75(1H，t，J7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例117
{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MS：m/z 474.2[M+H]+，Rt 3.96min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.44(2H，m)，1.44-1.54(1H，m)，1.54-1.67(1H，m)，2.00-2.18(2H，m)，3.51(2H，s)，3.90(3H，s)，5.29(1H，dd，J 8.0，5.0Hz)，6.62(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，6.70(1H，d，J 8.0Hz)，6.81(1H，d，J 1.5Hz)，7.46(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.69-7.77(3H，m)，8.13(2H，d，J 8.0Hz).
实施例118-121的通用方法
除了以醇(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇为原料外，按照实施例113-117的所述方法制备下面化合物。
实施例118
3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001602
LC/MS和1H NMR如实施例113中所述。
实施例119
3-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例114中所述。
实施例120
{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例115中所述。
实施例121
{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例116中所述。
实施例122
{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
LC/MS和1H NMR如实施例117中所述。
实施例123-126的通用方法
使用实施例113-117的类似方法制备下列化合物，不同之处在于在Mitsunobu反应后，混合物并不浓缩而是直接用MeOH(2mL)和NaOH水溶液(2mL)处理，搅拌3小时后用HCl水溶液(2N，2mL)淬灭并浓缩。剩余物悬浮在DCM(约1mL)中并通过直接置于SPE(硅胶，5g柱)上的bond elut柱过滤，再用DCM(2×0.5mL)洗涤。将柱干燥，并将化合物用OPTIX-SPE(Si柱，5g)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度85∶15-0∶1)洗脱15分钟，得到所需产物，如需要则通过重复的SPE或质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化。
实施例123
3-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001621
LC/MS：m/z 476.1[M+H]+，Rt 4.14min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.45-1.54(1H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.58(2H，t，J 7.5Hz)，2.82(2H，t，J 7.5Hz)，5.31(1H，dd，J8.0，5.0Hz)，6.72(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.75(1H，dd，J 16.0，8.5Hz)，6.93(1H，dd，J 12.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(2H，d，J 8.5Hz)，7.76(1H，t，J 8.5Hz)，8.13(2H，d，J 8.5Hz).
实施例124
3-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS：m/z 472.2[M+H]+，Rt 4.30min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.35-1.46(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.35(3H，s)，2.59(2H，t，J 7.5Hz)，2.81(2H，t，J 7.5Hz)，5.31(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，6.79(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.00(1H，d，J 2.0Hz)，7.34(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.72(1H，t，J 7.5Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.5Hz).
实施例125
3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001632
LC/MS：m/z 518.2[M+H]+，Rt 3.99min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.89(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.41(2H，m)，1.41-1.52(2H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.09-2.22(1H，m)，2.63(2H，m)，2.85(2H，m)，3.71(6H，s)，5.28(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.35(2H，s)，7.60(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.68(2H，d，J 8.5Hz)，7.71(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)，7.76(1H，t，J 7.5Hz)，8.06(2H，d，J 8.5Hz).
实施例126
3-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS：m/z 488.2[M+H]+，Rt 4.15min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.46(2H，m)，1.46-1.53(1H，m)，1.53-1.65(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.56(2H，m)，2.80(2H，m)，3.72(3H，s)，5.30(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.32(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.52(1H，d，J 2.5Hz)，6.90(1H，d，J 8.5，Hz)，7.38(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，d，J 7.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)，8.15(2H，d，J 8.5Hz).
实施例127-130的通用方法
除了醇(1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}-1-戊醇为原料外，按照实施例123-126的类似方法制备下面化合物。
实施例127
3-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001642
LC/MS和1H NMR如实施例123中所述。
实施例128
3-{3-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例124中所述。
实施例129
3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001651
LC/MS和1H NMR如实施例125中所述。
实施例130
3-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
LC/MS和1H NMR如实施例126中所述。
实施例131
3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
环境温度下，向搅拌着的3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸乙酯(118mg，0.20mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中加入NaOH(2N，3mL)，将混合物搅拌2小时后放置过夜。加入HCl(2N，3mL)并将混合物真空浓缩。然后将剩余物经顶部具硅藻土垫的SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)洗脱，得到题述化合物(94mg)。
LC/MS：m/z 522.1[M+H]+，Rt 4.20min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.88(3H，t，J 7.0Hz)，1.29-1.47(4H，m)，2.02-2.14(1H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.63(2H，m)，2.84(2H，m)，3.69(3H，s)，5.42(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.59(1H，d，J 2.0Hz)，6.77(1H，d，J 2.0Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.69(2H，d，J8.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.07(2H，d，J 8.0Hz).
实施例132
3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
在氮气气氛、环境温度下，向搅拌着的(2E)-3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(54mg，0.10mmol)的EtOAc(4mL)溶液中加入PtO2(20％(重量)，11mg)，并将混合物在氢气气氛下搅拌5小时。然后将得到的混合物经顶部具硅藻土垫的SPE(硅胶，5g柱)纯化，用EtOAc洗脱。将滤液浓缩并再经SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度50∶1-20∶1)洗脱，得到含所需物质和一些脱氯化合物的不可分离混合物(51mg)。环境温度下将这种混合物溶于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，然后用NaOH(2N，2mL)处理。将得到的混合物搅拌2小时后放置过夜。然后加入HCl(2N，2mL)，将混合物真空浓缩。剩余物通过顶部具硅藻土垫的SPE(硅胶，5g柱)纯化，用环己烷∶EtOAc(梯度20∶1-0∶1)洗脱，得到剩余物，通过质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(30mg)。
LC/MS：m/z 492.2[M+H]+，Rt 4.28min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.46-1.65(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.58(2H，t，J 7.5Hz)，2.80(2H，t，J 7.5Hz)，5.38(1H，dd，J 7.5，5.0Hz)，6.71(1H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.21(1H，d，J 2.0Hz)，7.45(1H，d，J 7.5Hz)，7.64(1H，d，J 7.5Hz)，7.74(2H，d，J 8.0Hz)，7.78(1H，t，J 7.5Hz)，8.12(2H，d，J 8.0Hz).
实施例133
3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001671
以(2E)-3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(53mg，0.10mmol)为原料，按照用于制备实施例132化合物的方法制备，得到题述化合物(29mg)。
LC/MS：m/z 492.1[M+H]+，Rt 4.35min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.91(3H，t，J 7.5Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.43-1.62(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.61(2H，m)，2.93(2H，m)，5.26(1H，dd，J 6.5，6.5Hz)，6.71(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，6.97(1H，d，J 2.5Hz)，7.05(1H，d，J 8.5Hz)，7.35(1H，d，J 8.0Hz)，7.64(1H，d，J 8.0Hz)，7.74(1H，t，J 8.0Hz)，7.75(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例134
3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001672
以(2E)-3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(41mg，0.08mmol)为原料，按照用于制备实施例132化合物的方法制备，得到题述化合物(12mg)。
LC/MS和1H NMR如实施例132中所述。
实施例135
3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
Figure A0381929001681
以(2E)-3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(111mg，0.21mmol)为原料，按照用于制备实施例132化合物的方法制备，得到题述化合物(42mg)。
LC/MS和1H NMR如实施例133中所述。
实施例136-141的通用方法
在氮气气氛、室温下，向[(4-{[(1-(3-溴-2-甲基苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸乙酯(75mg，0.17mmol)的DME(4mL)溶液中加入合适的硼酸(0.20mmol)、水(2mL)和碳酸钠(46mg，0.43mmol)。反应容器中通入氮气，加入Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)并将得到的混合物加热到80℃并搅拌18小时。将反应混合物冷却并真空(Genevac)除去溶剂，剩余物经SPE(10g，C18柱)纯化，用MeCN∶H2O梯度(1∶19-9∶1)洗脱。收集含紫外光活性物质的流分并通过Genevac浓缩。再经SPE(10g，氨丙基柱)进一步纯化，依次用DCM、CHCl3、Et2O、EtOAc、MeOH和NH3∶MeOH(1∶9)洗脱。室温下将NH3/MeOH流分与2M HCl(4.5mL)和DCM(10mL)一起振摇2小时，通过疏水玻璃料，与MeOH流分合并并真空浓缩，得到题述化合物，按需要通过质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化。
实施例136
{[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001691
LC/MS：m/z 504.2[M+NH4]+，Rt 4.32min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.54(3H，m)，1.54-1.66(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.17(3H，s)，2.23(3H，s)，4.37(2H，s)，5.30(1H，dd，8.5，4.0Hz)，6.47(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.65(1H，d，J 3.0Hz)，7.06(1H，d，J 7.5Hz)，7.19(1H，t，J 7.5Hz)，7.42(1H，d，J 7.5Hz)，7.46(2H，d，J 8.0Hz)，7.71(2H，d，J 8.0Hz).
实施例137
[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001692
LC/MS：m/z 470.3[M+NH4]+，Rt 4.41min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.32-1.53(3H，m)，1.53-1.66(1H，m)，1.72-1.83(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，4.51(2H，s)，5.29(1H，dd，8.5，4.0Hz)，6.47(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.60(1H，d，J 9.0Hz)，6.66(1H，d，J 3.0Hz)，7.04(1H，d，J 7.5Hz)，7.16(1H，t，J 7.5Hz)，7.24(2H，d，J 8.5Hz)，7.39(3H，m).
实施例138
[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001693
LC/MS：m/z 450.3[M+NH4]+，Rt 4.34min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.70-1.81(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，2.37(3H，s)，4.39(2H，s)，5.27(1H，dd，J 8.5，4.0)，6.46(1H，dd J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，7.01(1H，d，J 7.5，1.0Hz)，7.12(1H，t，J 7.5Hz)，7.12(2H，d，J 8.0Hz)，7.20(2H，d，J 8.0Hz)，7.33(1H，dd，J 7.5，1.0Hz).
实施例139
[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
LC/MS：m/z 461.3[M+NH4]+，Rt 4.07min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.93(3H，t，J 7.5Hz)，1.34-1.53(3H，m)，1.53-1.66(1H，m)，1.74-1.84(1H，m)，1.84-1.96(1H，m)，2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，4.53(2H，s)，5.31(1H，dd，J8.5，4.0Hz)，6.48(1H，dd，J 9.0Hz，3.0Hz)，6.61(1H，d，J 9.0Hz)，6.67(1H，d，J 3.0Hz)，7.06(1H，d，J 7.5Hz)，7.21(1H，t，J 7.5Hz)，7.43(1H，d，J 7.5Hz)，7.47(2H，d，J 8.5Hz)，7.78(2H，d，J 8.5Hz).
实施例140
{[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
Figure A0381929001702
LC/MS：m/z 466.3[M+NH4]+，Rt 4.18min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.17(3H，s)，2.22(3H，s)，3.81(3H，s)，4.34(2H，s)，5.27(1H，dd，J 8.5，4.0Hz)，6.45(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，6.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.02(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.11(1H，t，J 7.5Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，7.33(1H，dd，J 7.5，1.0Hz).
实施例141
[(4-{[1-(4′-氟-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
Figure A0381929001711
LC/MS：m/z 454.3[M+NH4]+，Rt 4.22min.
1H NMR(400MHz；MeOD-d4)δ：0.92(3H，t，J 7.5Hz)，1.30-1.52(3H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，4.39(2H，s)，5.28(1H，dd，J8.5，4.0Hz)，6.46(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.59(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，d，J 3.0Hz)，7.03(1H，dd，J 7.5，1.0Hz)，7.09-7.17(3H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.37(1H，d，J 7.5，1.0Hz).
实施例142
({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
氮气气氛下，将NaH(60％矿物油分散体，9.6mg，0.241mmol)用环己烷(3×1mL)处理，得到的粉末状剩余物用THF(1mL)洗涤并将得到的混合物冷却到0℃。2分钟内滴加入({4-[(2-羟基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(88mg，0.185mmol)的THF(1.85mL)溶液。然后加入1-碘丙烷(0.024mL，0.241mmol)并将得到的混合物升温到环境温度18小时。反应使得酯水解但是没有烷基化，因此将混合物浓缩并经SPE(硅胶，5g柱)纯化，依次用环己烷∶EtOAc(+1％HCOOH)(梯度10∶1-1∶10)和EtOAc∶MeOH(1∶1)洗脱，得到所述酸化合物(66mg，0.148mmol)。使用NaH(60％矿物油分散体，15.4mg，0.384mmol)和1-碘丙烷(0.037mL，0.384mmol)将该物质再置于上述条件下反应，将得到的溶液真空浓缩。然后将剩余物在EtOAc(30mL)和饱和氢氧化铵水溶液(50mL)间分配并分层。水层再用EtOAc(30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩，得到油状物。经SPE(硅胶，5g柱)纯化，依次用环己烷∶EtOAc(+1％HCOOH)(梯度10∶1-1∶10)和EtOAc∶MeOH(1∶1)洗脱，得到油状物，其通过质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(5mg)。
LC/MS：m/z 490.1[M+H]+，Rt 4.25min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：0.86(3H，t，J 7.5Hz)，1.58(2H，m)，2.19(3H，s)，3.51(2H，m)，3.91(1H，dd，J 11.0，7.0Hz)，3.98(1H，dd，J 11.0，3.0Hz)，4.52(2H，s)，5.44(1H，d，J 7.0，3.0Hz)，6.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.64(1H，dd，J 9.0，3.0Hz)，6.83(1H，d，J 3.0Hz)，7.42(1H，d，J7.5Hz)，7.65(1H，d，J 7.5Hz)，7.73(1H，t，J 7.5Hz)，7.73(2H，d，J 8.0Hz)，8.14(2H，d，J 8.0Hz).
实施例143
({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸(对映体1)
将({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(对映体1)(12mg，0.023mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液用NaOH水溶液(2N，1mL)处理，并将得到的混合物在环境温度下搅拌15小时。然后加入HCl水溶液(2N，1mL)并使用Genevac真空除去有机溶剂。剩余物用水补足到2mL，然后在疏水玻璃料中使用DCM(3×3mL)萃取。将剩余物浓缩，然后通过质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(7mg)，为油状物。
LC/MS：m/z 492.2[M+H]+，Rt 4.09min.
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：1.12(3H，t，J 7.0Hz)，2.17(3H，s)，3.50(2H，m)，3.93(1H，dd，J 10.0，6.0Hz)，4.11(1H，dd，J 10.0，8.0Hz)，4.44(1H，dd，J 8.0，6.0Hz)，4.60(2H，s)，6.56(1H，d，J 8.5Hz)，7.15(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，7.18(1H，d，J 2.0Hz)，7.27(1H，d，J 7.5Hz)，7.61(1H，d，J 7.5Hz)，7.67-7.73(3H，m)，8.04(2H，d，J 8.0Hz).
实施例144
({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸(对映体2)
以({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸乙酯(对映体2)(13.7mg，0.026mmol)为原料，按照用于制备实施例143化合物(对映体1)的方法制备，经质谱监控的自动制备型HPLC进一步纯化，得到题述化合物(9.1mg)。
LC/MS和1H NMR如实施例143中所述。
制备下列中间体和配体以用于下述的结合和转染试验：
(i)({2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸
该化合物在下述转染试验中被用作PPARδ参照物，并按照在WO200100603-A1中报告的方法制备。
(ii)2-甲基-2-[(4-{[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]甲基}苯基)氧基]丙酸
该化合物在下述转染试验中被用作PPARα参照物，并按照在WO200140207-A1中报告的方法制备。
(iii)5-{[4-({2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基}氧基)苯基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮
该化合物在下述转染试验中被用作PPARγ参照物，并按照在J.Med.Chem.1994，37(23)，3977中报告的方法制备。
结合试验
使用闪烁亲近测定法(SPA)测试化合物对hPPARγ、hPPARα或hPPARδ的结合能力。PPAR配体结合域(LBD)在大肠杆菌(E.Coli)中以polyHis标记的融和蛋白表达并纯化。然后将LBD用生物素标记并固定在链霉抗生物素修饰的闪烁亲近珠上。然后将珠用恒定量的合适放射性配体[对于PPARγ用3H-BRL 49653，对于PPARα和PPARδ用标记的GW 2433(该配体的结构和合成参见Brown，P.J等人，Chem.Biol.，4，909-918(1997))]和变化浓度的受试化合物培养，在与珠结合的放射性平衡后通过闪烁计数器测定。对于各受试化合物来说，画出配体浓度对结合的放射性配体的CPM的图，并假设为简单竞争性结合而由非线性最小二乘法拟合估测出表观Ki值。这种试验的细节有许多报道(参见，Blanchard，S.G.等人，用于过氧化物酶体增生物激活受体γ配体结合域的闪烁亲近测定法的进展，Anal.Biochem.，257，112-119(1998))。
转染试验
筛选化合物用于在CV-1细胞中进行瞬时转染试验，测定其功能强度，即激活PPAR亚型的能力(反式激活试验)。使用前面建成的嵌合受体体系，以比较在相同靶基因上的各受体亚型的相对转录活性，并防止翻译结果所引起的内源性受体激活。参见，例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A.；Wilkison，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，一种抗糖尿病的噻唑烷二酮是过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的高亲合性配体，J.Biol.Chem.，270，12953-6(1995)。将鼠和人PPARα、PPARγ和PPARδ的配体结合域各自融和到酵母转录因子GAL4 DNA结合域中。瞬时转染CV-1细胞，并且各PPAR嵌合体的表达载体和报道基因构建含五个拷贝的GAL4 DNA结合部位，促使分泌型胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶的表达。16小时后，将培养基换成补加10％脱脂胎牛血清和合适浓度的测试化合物的DME培养基。再经24小时后，制备细胞提取物并测定碱性磷酸酶和β-半乳糖苷酶活性。使用β-半乳糖苷酶活性作为内标校正碱性磷酸酶活性以获得转染率(参见，例如Kliewer，S.A.等人，Cell 83，813-819(1995))。罗格列酮(BRL 49653)在hPPARγ试验中被用作阳性对照。在hPPARα试验中的阳性对照为2-甲基-2-[(4-{[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]甲基}苯基)氧基]丙酸。PPARδ试验的阳性对照为({2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸。
上面所有实施例的酸化合物均表明相对于阳性对照，在10-7M或以下浓度下，至少激活50％的PPARδ。

Claims (21)

1.一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或可水解的酯，
Figure A038192900002C1
其中：
R1和R2独立地为H或C1-3烷基；
X代表O或(CH2)n，其中n为0、1或2；
R3和R4独立地代表H、C1-3烷基、-OCH3、-CF3、烯丙基或卤素；
X1代表O、S、SO2、SO或CH2；
R5和R6独立地代表H、包括支化烷基并任选被一个或多个卤素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或与它们键合的碳原子一起形成3-6元环烷基环；
R7代表苯基或含1个、2个或3个氮原子的6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被1个、2个或3个选自以下的部分取代：卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，CF3，羟基或可任选被一个或多个C1-3烷基、-OC1-3烷基、CN、乙酰基、羟基、卤素或CF3取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2均为H或均为甲基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2均为H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为O。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3和R4独立地为H或C1-3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3和R4中的一个为H，而另一个不为H。
7.权利要求7的化合物，其中所述不为H的取代基位于所述X部分的邻位。
8.权利要求6或7的化合物，其中R3和R4中的一个为甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X1为O或S。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5和R6独立地为H或任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R5和R6中的一个为H，而另一个不为H。
12.权利要求11的化合物，其中R5和R6中的一个为H，而另一个为丁基或乙氧基甲基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7为苯基或选自嘧啶、吡啶、哒嗪和吡嗪的6-元杂环，各苯基或各杂环被任选被一个或多个CF3、C1-3烷基、卤素、CN取代的苯基且还任选被C1-3烷基取代基取代。
14.权利要求13的化合物，其中R7为在所述X1部分的间位被对-C6H4CF3、对-C6H4Me、对-C6H4CN或对-C6H4Cl取代的苯基或吡啶环。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1){[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
2){[2-甲基-4-({[4-甲基-4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}硫基)苯基]氧基}乙酸
3)3-[2-甲基-4-({[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]甲基}氧基)苯基]丙酸
4)[(2-甲基-4-{2-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}苯基)氧基]乙酸
5)({2-甲基-4-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}甲基)硫基]苯基}氧基)乙酸
6){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
7){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]乙基}硫基)苯基]氧基}乙酸
8)2-甲基-2-({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)丙酸
9){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
10)[(4-{[1-(4′-氯-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
11){[2-甲基-4-({1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
12)[(4-{[1-(4′-氯-4-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
13){[2-甲基-4-({(1R)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
14){[2-甲基-4-({(1S)-1-[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]戊基}硫基)苯基]氧基}乙酸
15)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
16)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
17)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
18)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)硫基]苯基}氧基)乙酸
19)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)亚磺酰基]苯基}氧基)乙酸
20)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)磺酰基]苯基}氧基)乙酸
21){4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
22)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
23)({4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
24)3-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
25){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
26)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
27)({4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
28){[2-甲基-4-({1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
29){[4-({1-[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
30)({2-甲基-4-[(1-{6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
31)[(2-甲基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
32){[4-({1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
33){[4-({1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
34){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
35)({2-甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}己基)氧基]苯基}氧基)乙酸
36)({2-甲基-4-[(4-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
37)({2-甲基-4-[(3-甲基-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丁基)氧基]苯基}氧基)乙酸
38)[(4-{[1-(3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
39){[4-({1-[4′-(乙氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
40)[(4-{[1-(4′-氰基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
41)[(2-乙基-4-{[1-(6-苯基-2-吡啶基)戊基]氧基}苯基)氧基]乙酸
42){[4-({1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
43)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
44){[4-({1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-乙基苯基]氧基}乙酸
45)({2-乙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
46)4-{4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丁酸
47){[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
48){[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
49)({2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
50){[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
51)({4-[((1R)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
52){[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
53){[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
54)({2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}氧基)乙酸
55){[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
56)({4-[((1S)-1-{6-[4-乙酰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
57)({2-甲基-4-[((1R)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
58)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
59)({2-甲基-4-[((1 S)-3-(甲氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}丙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
60)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-3-(甲氧基)丙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
61)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
62)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
63)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
64)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
65)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
66)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
67)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
68)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
69)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
70)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
71){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
72){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
73)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
74)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
75)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
76){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
77){[4-({(1R)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
78)[(4-{[(1R)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
79)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
80)[(4-{[(1R)-1-[6-(3-氯-4-氰基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
81)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
82)({4-[((1R)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
83)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
84)[(4-{[(1R)-1-[6-(4-氰基-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
85){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(3-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
86){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
87)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
88)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
89)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[4-(乙氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
90){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(2-氟-4-甲基苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
91){[4-({(1S)-2-(乙氧基)-1-[6-(4-氟苯基)-2-吡啶基]乙基}氧基)-2-甲基苯基]氧基}乙酸
92)[(4-{[(1S)-2-(乙氧基)-1-(6-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-吡啶基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
93)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
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95)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-3-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
96)({4-[((1S)-2-(乙氧基)-1-{6-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸
97)[(4-{[(1S)-1-[6-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吡啶基]-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
98)[(4-{[(1S)-1-{6-[4-氰基-3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-2-(乙氧基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
99)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
100)3-{2-甲基-4-[((1S)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
101)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
102)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
103)3-[4-({(1S)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
104)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
105)3-{2-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
106)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-乙酰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
107)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氰基苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
108)3-[4-({(1R)-1-[6-(4-氯苯基)-2-吡啶基]戊基}氧基)-2-甲基苯基]丙酸
109)3-{3，5-二甲基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
110)3-{3-(甲氧基)-5-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
111)3-{3-丙基-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
112)3-{3-(乙氧基)-4-[(1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
113)3-{4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
114)3-{3-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
115){4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
116){3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
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118)3-{4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
119)3-{3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
120){4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
121){3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
122){3-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}乙酸
123)3-{3-氟-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
124)3-{3-甲基-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
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126)3-{2-(甲氧基)-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
127)3-{3-氟-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
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129)3-{3，5-二(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
130)3-{2-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
131)3-{3-氯-5-(甲氧基)-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
132)3-{3-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
133)3-{2-氯-4-[((1R)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
134)3-{3-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
135)3-{2-氯-4-[((1S)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}戊基)氧基]苯基}丙酸
136){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(三氟甲基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
137)[(4-{[1-(4′-氯-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
138)[(4-{[1-(2，4′-二甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
139)[(4-{[1-(4′-氰基-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
140){[2-甲基-4-({1-[2-甲基-4′-(甲氧基)-3-联苯基]戊基}氧基)苯基]氧基}乙酸
141)[(4-{[1-(4′-氟-2-甲基-3-联苯基)戊基]氧基}-2-甲基苯基)氧基]乙酸
142)({2-甲基-4-[(2-(丙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)氧基]苯基}氧基)乙酸
143)({4-[(2-(乙氧基)-1-{6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}乙基)硫基]-2-甲基苯基}氧基)乙酸。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
17.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-15中任一项的化合物。
18.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗hPPAR疾病或病症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述hPPAR介导的疾病或病症为异常脂血症、X综合征、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病、肥胖症、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、神经性贪食症和神经性厌食症。
20.一种治疗hPPAR介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述hPPAR介导的疾病或病症为异常脂血症、X综合征、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管疾病、肥胖症、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、神经性贪食症和神经性厌食症。
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