CN1558905A - 茚满乙酸衍生物及其作为药物、中间体的用途以及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新型茚满乙酸衍生物，其可用于治疗糖尿病、肥胖、高脂质血症、动脉粥样硬化等疾病。本发明还涉及茚满乙酸衍生物的式(II)和(III)中间体和制备方法。

Description

茚满乙酸衍生物及其作为药物、中间体 的用途以及制备方法
本申请要求2001年7月27日申请的美国临时申请序号60/308,500和2002年4月16日申请的美国临时申请序号60/373,048的权益，两个临时申请内容通过引用整体结合到本文中。
                        发明领域
本发明涉及茚满乙酸衍生物及其在治疗糖尿病、肥胖、高脂质血症、动脉粥样硬化等疾病的药用组合物中的用途。本发明还涉及可用于制备茚满乙酸衍生物的中间体和制备方法。
                        发明背景
II型糖尿病是较常见的糖尿病，90-95％的这种糖尿病患者的血糖升高。II型糖尿病存在胰腺β细胞量减少、胰岛素分泌存在若干特有缺陷和组织对胰岛素的敏感性降低。这种糖尿病的症状和后果包括疲劳、尿频、口渴、视力模糊、经常感染和溃疡愈合缓慢、糖尿病性神经损伤、视网膜病变、小血管和大血管损伤以及心脏和肾脏病变。
对胰岛素的代谢作用的抵抗是II型糖尿病重要特征之一。胰岛素抵抗的特征为胰岛素敏感器官(例如脂肪细胞和骨骼肌)的葡萄糖摄取和利用障碍和抑制肝脏产生葡萄糖障碍。功能性胰岛素缺乏、外周组织的胰岛素抵抗和胰岛素不能抑制肝脏产生葡萄糖导致空腹血糖升高。胰腺β细胞补偿胰岛素抵抗的机制是提高胰岛素分泌水平。然而，β细胞不能保持这样的胰岛素高分泌，最后葡萄糖诱导性胰岛素分泌减少，导致葡萄糖稳态紊乱，然后导致出现明显糖尿病。与高胰岛素血症有关的还有胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白(HDL)性胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)血浆浓度升高。胰岛素抵抗和高胰岛素血症伴有这类代谢性疾病时称为“X综合征”，而且与易患高血压和冠心病密切有关。
肥胖是过多累积脂肪组织。过多脂肪细胞容易发生严重医学病症，例如II型糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、肥胖和某些恶性肿瘤。脂肪细胞也可以通过产生肿瘤坏死因子α(TNFα)和其它分子影响葡萄糖稳态。
已知许多因素引起动脉粥样硬化病，例如高血压、糖尿病、低HDL和高LDL。动脉粥样硬化相关性疾病包括心血管疾病、冠心病(CHD)、脑血管疾病和外周血管疾病。冠心病包括CHD死亡、心肌梗塞和冠状血管再形成。脑血管疾病包括局部缺血性中风或出血性中风和短暂性脑缺血。
因此，尽管存在一些可用于治疗上述疾病的药物，但是仍然需要既安全又有效的疾病治疗药物及其有效制备方法。
本发明涉及可用于治疗以下疾病的化合物：糖尿病和相关疾病例如X综合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰岛素血症；肥胖；动脉粥样硬化病、异常脂血症和相关疾病例如高甘油三酯血症、低HDL胆固醇和高胆固醇血症；心血管疾病；脑血管疾病。
                     发明详述
本发明包括下式I化合物及其药学上可接受的盐和酯：
Figure A0281867600391
其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为O或S；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，任一基团可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
任一基团可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被
R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
以上使用的术语在本文中具有以下含义：
“C1-C6烷基”是指1至约6个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、2-戊基、正己基、3-己基、2，3-二甲基丁基等。
“C2-C6链烯基”是指包含2至约6个碳原子以及一个或多个双键的直链或支链烯基。这样的基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-异丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
“C3-C8环烷基”是指3至约8个碳原子的饱和单环烷基，包括诸如环丙基、环戊基、环己基等基团。
“C1-C6烷氧基”是指1至约6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括诸如以下的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
当指出烷基、环烷基、链烯基或烷氧基被氟取代时，可以在任何有效碳原子上被一个或多个氟原子取代直至全氟取代。
当指出烷基取代基被氧代取代时，是指烷基被双键连接的氧取代，氧原子与其相连的碳一起构成碳基-(C＝O)-。
当指出任何部分被取代时，可以在所述部分的任何有效位置含一个或多个规定的取代基，各取代基可以独立于任何其它取代基的定义，因此各取代基可以相同或不同。
术语“任选取代(的)”是指被此术语修饰的部分可以未被取代或被规定的一个或多个取代基取代。
R3可以连接在式I化合物杂环部分的4位或5位(即在任一有效碳原子上)，因此，分子的其余部分将连接在剩余的有效碳原子上。
说明本发明而非对本发明以任何方式限制的式I化合物的实例列于表1中。
               表1式I化合物的示例性实例
Figure A0281867600431
Figure A0281867600441
Figure A0281867600481
   编号     R1     R2     R3     R4     R5  X
    192     CH3     Et     CH3     PhOCH2     H   O
    193     CH3     Et     CH3     PhOCH2     H   S
    194     CH3     Et     CH3     PhCH2OCH2     H   O
    195     CH3   正丙基     CH3     PhOCH2     H   O
    196     CH3   正丙基     CH3     PhOCH2   正丙基   O
    197     CH3   正丁基     CH3     PhOCH2     H   O
    198     CH3   正己基     CH3     PhOCH2     H   O
    199     CH3   正己基     CH3     PhOCH2     H   S
    200     CH3   正己基   异丙基     3-Cl Ph     H   O
    201     CH3   正己基     Ph     3-Cl Ph     H   O
    202     CH3  CH3OCH2     CH3     PhOCH2     H   O
    203     CH3     Ph   正丁基     3，4-di-F Ph     H   O
    204     CH3    3-F Ph     CH3     1-萘基     H   O
205 CH3 4-吡啶基 H 4-CF3 Ph H O
    206     CH3  4-吡啶基     H     4-CF3 Ph     H   S
207 CH3 Cl CH3 3，5-di-F-Ph H O
    208     CH3     Br     CH3     CF3CF2     H   O
    209     CH3     Br   正丁基     CF3CF2     H   O
    210     CH3     Br   正丁基     CF3CF2     Br   O
    211     CH3     Br     Ph     CF3CF2     Br   O
    212     CH3  2-呋喃基     CH3     异丁基     H   O
    213     CH3  2-呋喃基     CH3     异丁基     H   S
    214     CH3  2-呋喃基     CH3     2-F-4-CF3 Ph     H   O
    215     CH3  2-呋喃基     CH3     2-萘基     H   O
    216     CH3  2-呋喃基     i-Pr     异丁基     H   O
    217     CH3     EtCO     正丙基     3-CH3O Ph   EtCO   O
    218     Et     H     H     环丙基     H   O
    219     Et     H     H     4-F Ph     H   O
    220     Et     H     H     3，5-di-F-Ph     H   O
    221     Et     H     H     4-Cl PhCH2     H   O
    222     Et     H     H     2-喹啉基     H   O
    223     Et     H     CH3     PhCH2     H   O
    224     Et     H     CH3     4-F PhCH2     H   O
    225     Et     H     CH3     3，4-di-F-PhOCH2     H   O
Figure A0281867600521
Figure A0281867600531
Figure A0281867600541
Figure A0281867600551
Figure A0281867600561
Figure A0281867600571
Figure A0281867600581
Figure A0281867600591
Figure A0281867600601
Figure A0281867600671
Figure A0281867600681
式I化合物的盐可以在化合物的最后分离和提纯阶段原位制备，或者通后单独使纯化的游离性碱形式的化合物与合适的有机酸或无机酸反应制备，然后分离由此形成的盐。同样，当式I化合物包含羧酸部分时(例如R＝H)，所述式I化合物的盐可以如下制备：单独使其与合适的无机碱或有机碱反应，然后分离由此形成的盐。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对非毒性的无机酸或有机酸加成盐(参见例如Berge等，J.Pharm.Sci.66：1-19，1977)。
式I化合物的代表性盐包括常规非毒性盐以及例如按照本领域众所周知的方法用无机酸或有机酸生成的季铵盐。例如这样的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、桂皮酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
碱盐包括例如碱金属盐(如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)以及与有机碱(如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺)的铵盐。此外，共轭碱中的含碱性氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯；以及硫酸二戊酯，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴等。
本发明式I酯为非毒性的药学上可接受的酯，例如烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯或戊基酯。也可以使用其它酯，例如甲基酯或苯基C1-C5烷基酯。式I化合物可以通过各种常规方法酯化，包括使适当的酸酐、羧酸或酰基氯与式I化合物的醇基团反应。在促进酰化反应的碱(例如1，8-双[二甲基氨基]萘或N，N-二甲基氨基吡啶)存在下，适当的酸酐可以与醇反应。在脱水剂(例如二环己基碳二亚胺、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺)或其它水溶性脱水剂以及任选酰化催化剂存在下，合适的羧酸可以与醇反应，所述脱水剂用于除去水以驱动反应。在三氟醋酸酐以及任选吡啶存在下，或者在N，N-羰基二咪唑以及吡啶存在下，使用合适的羧酸也可实现酯化。酰基氯与醇的反应可以用酰化催化剂(例如4-DMAP或吡啶)完成。
熟练技术人员将很容易知道如何成功完成上述反应以及酯化醇的其它方法。
另外，在形成酯的任何上述方法中，式I化合物的敏感性或反应性基团可能需要保护或脱去保护。通常，保护基团可以通过本领域众所周知的常规方法加入和脱去(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999))。
式I化合物可以包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的不同取代基的位置和性质。不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型。优选的异构体为具有使式I化合物产生更大所需生物活性的绝对构型的异构体。在某些情况下，由于特定键旋转受限，例如邻接特定化合物中两个芳族环的中心键，因此也存在不对称。
环的取代基也可能存在顺式或反式构型，双键上的取代基可能存在Z型或E型。
本发明已包括所有异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，无论是非对称中心类型，还是上述的旋转受限类型，不管是单独、纯净或部分纯净的异构体或其外消旋混合物都包括在本发明范围内。所述异构体的纯化以及所述异构体混合物的分离都可以通过本领域已知的标准技术完成。
制备本发明化合物使用的特定方法取决于所需的具体化合物。诸如所选的具体X部分以及在分子不同位置可能的具体取代基等因素都在本发明具体化合物的制备途径的选择中起作用。本领域普通技术人员很容易了解这些因素。
通常，本发明化合物可以通过本领域已知的标准技术以及已知方法的类似方法制备。通常，式I化合物可以根据反应流程1、2和3合成。反应流程1和2演示如何制备中间体，该中间体在反应流程3中偶合提供式I化合物。
反应流程1途径(A)提供制备化合物4和5的方法，其中R″为C1-C6低级烷基或苄基，R3不为氢，X为O。第一步显示首先通过本领域众所周知的方法(例如同过生成甲硅烷基酯)保护商品门冬氨酸酯衍生物化合物1的酸基团，然后用合适的R4-酸衍生物R4COY进行N-酰化反应，其中Y为离去基团，例如卤基。最后，将化合物通过本领域众所周知的方法脱去保护，例如在为甲硅烷基酯时，在水溶液中逐步处理获得化合物2。或者，在脱水剂(例如DCC或EDCI)存在下化合物1的保护形式与游离羧酸(例如R4COOH)进行缩合反应也可获得化合物2。然后通过几种方法可以将化合物2转化为化合物3，其中R3同式I化合物中的定义。例如当R3＝Me时，一种这样的方法是众所周知的Dakin-West反应，该反应通常使用醋酸酐和吡啶完成。当R3不为氢时，化合物2可以用诸如亚硫酰氯的试剂转化为酰基氯，然后与Grignard试剂(例如R3Mg-卤基)反应获得化合物3.也可以使用从酸和酸的衍生物生成化合物3的酮的其它方法，例如通过使用Weinreb酰胺，它为本领域技术人员所熟知。然后在酸脱水条件下用例如三氯氧化磷或者硫酸和醋酸酐的混合物，通常在加热下，环化化合物3获得化合物4，其中X为O，R3连接在5位。
本领域熟练技术人员将会理解化合物4以及化合物5可能存在与R3、CH2CO2R″以及CH2CH2OH连接点有关的两种位置异构体形式。使用途径(B)，可以制备这样的化合物4：其中R3连接在4-位，而羧基甲基侧链连接在5-位，也就是两基团位置与途径(A)得到的相反。在途径(B)中，可以在碱性条件下(例如氢氧化钠水溶液)用合适的R4-酸衍生物(例如R4COY，其中Y为离去基团如氯)可以将商品氨基酸化合物6酰化获得N-酰化产物7。然后在强非亲核性碱存在下，化合物7可与醋酸酯偶合制备酮酯8，其中R″为C1-C6烷基或苄基。用脱水试剂例如POCl3环化化合物8获得化合物4，其中X＝O，R3连接在4位。在溶剂(例如吡啶或乙腈/三乙胺)中，如果需要在加热下，化合物8与亲核性S试剂如P2S5反应获得化合物4，其中X＝S，R3连接在4位。
反应流程1途径(C)描述了用酮酯9或10制备化合物4的方法，其中Y为离去基团例如卤基，R″为C1-C6烷基或苄基。化合物9或10任何一个都可选作初始原料，这取决于最终产物中的R3基团是氢还是连接在4或5位。因此，化合物9或10可以与酰胺或硫酰胺反应获得化合物4，其中X为O或S。酮酯9或10是商品试剂，或可以通过本领域众所周知的方法制备，例如溴化商品试剂Y为氢的商品酮酯9和10。X为O的酰胺(R4C(＝X)NH2)可以为商品羧酰胺或者可以通过众所周知的方法用相应的酸或酰基氯制备。X为S的硫酰胺(R4C(＝X)NH2)可以为商品硫酰胺或者可以通过已知方法用相应的酰胺制备，例如使用Lawesson氏试剂制备。在碱存在下，酮酯9与酰胺或硫酰胺反应获得分别为噁唑或噻唑的化合物4，其中R3不为氢并且位于4-位。在碱存在下，酮酯10与酰胺或硫酰胺反应获得分别为噁唑或噻唑的化合物4，R3位于5-位。
途径(A)、(B)和(C)各自获得化合物4，其中R3和R4同式I化合物中的定义，R″为低级烷基或苄基。然后在本领域众所周知的条件下，可以用还原剂例如氢化锂铝、硼氢化铝或其它合适的氢化物供体将化合物4还原为化合物5。
                        反应流程1
Figure A0281867600731
反应流程2描述通过在碱存在下与R7-Y反应将商品羟基酮11转化为受保护的衍生物12，其中R7为任选被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基或COR8；R8为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基、卤基或硝基取代的苯基；Y为离去基团。“C1-C6三烷基甲硅烷基”是指三个独立选自含1至约6个碳原子的直链或支链烷基，各烷基连接到硅上，包括这样的基团：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。“芳基烷基甲硅烷基”是指至少一个苯基或取代的苯基连接到硅，并有适当数量的独立选自含1至约6个碳原子的直链或支链烷基，各烷基也连接到硅上，包括这样的基团：叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基五氟苯基甲硅烷基等。“离去基团”包括卤素例如I、Br和Cl；羧酸酯例如醋酸酯和三氟醋酸酯；以及芳基和烷基的磺酸酯，例如甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯等。
化合物12通过如下方式被R2(同式I中定义)取代，例如与亲电性卤素反应，或者在Lewis酸和R2-Y(Y同上定义)存在下进行Friedel-Crafts反应形成取代的酮13。或者，在金属催化下，用本领域众所周知的络合物和元素化合物例如钯和镍，按照此方法生成的卤化化合物(例如被溴或碘取代)可以与许多偶合对象反应生成进一步取代的酮13.这样的催化剂的实例包括四(三苯基膦)钯(O)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)以及类似的镍(O)和镍(II)化合物；偶合对象的实例包括硼酸和硼酯(众所周知的Suzuki偶合，在碱如碳酸钾存在下于溶剂如甲苯中进行)；有机金属例如Grignard试剂、有机锌(Negishi偶合)以及有机锡衍生物(Stille偶合)，其反应条件为大家所熟知。此外，用类似的钯或镍催化剂(Hartwig或Buchwald偶合)，所述卤化化合物可以与仲胺(例如哌啶)偶合获得进一步取代的酮13.
在类似条件下，化合物13与卤素源或R5-Y(其中R5同式I中定义)的进一步反应获得二取代的化合物14。Wittig反应和Horner-Emmons-Wadsworth变换都在本领域中众所周知，任一方法可用于将14转化为化合物15。例如在强碱(例如氢化钠)存在下，化合物14与三烷基膦酰基醋酸酯的反应，其中R″为低级烷基，R同式I中定义获得化合物15。按照类似的方法，化合物13可以转化为R5为H的化合物15。
不管反应中产生的15的异构体混合物，无论是异构体(E或Z)还是两者的混合物，都可以通过催化氢化或用能够1，4-(共轭)加成的氢化物试剂还原转化为相应的化合物17，这为本领域技术人员所熟知。此途径特别有利于制备R1为氢的化合物17。
R1为COOR的化合物17可以通过标准缩合反应制备，例如大家所熟知的Knoevenagel反应。在此情况下，在酸性试剂(例如四氯化钛)或碱性试剂(例如哌啶)作用下于适当溶剂中，酮13或14可以与适当的活性氢偶合试剂反应。产物15b(R1为COOR的化合物15)可以被还原为17b(R1为COOR的化合物17)，可以在碱存在下将其用另一R1基团进一步烷基化，水解后脱去羧基获得17d(R1不为COOH，而R为H的化合物17)。再酯化17d后脱去保护基团R7将获得17c。用大家所熟知的Fischer酯化方法，在标准条件下进行再酯化：用酸和醇处理或者与重氮烷基试剂或亲电性物质例如甲基碘或硫酸二甲酯反应。R1为烷氧基的化合物17可以如下制备：在酸性试剂(例如四氯化钛)作用下，酮13或14与式R1CH＝C(OR″)O-烷基甲硅烷基(R1为烷氧基)的甲硅烷基化烯醇酯进行类似的缩合反应，然后在氢和上述催化剂存在下还原中间体化合物15，其中R1为烷氧基。
化合物13或14经由Reformatsky反应的常规偶合反应获得R1为烷基的化合物16(式II)或R1为H的化合物15a。将酮与合适的有机锌试剂缩合，所述有机锌在原位用锌和R1CHYCO2R制备，其中Y为卤基。式R1CHYCO2R的α-卤基酯化合物为商业试剂或通过本领域技术人员所熟知的方法卤化购买的R1CH2CO2R化合物制备。
16转化为17可以通过标准氢化条件完成，例如Pd/C和氢；然后可以通过标准方法脱去化合物17(其中R7为保护基团)的保护得到化合物17c(其中R7为氢)。例如当R7为烷基时(如甲基)，化合物17a可以通过用诸如碱金属硫醇盐试剂进行亲核性裂解得到。或者，R7为甲基的化合物17可以通过与Lewis酸如溴代硼烷反应转化为化合物17c。当R7为苄基时，化合物17可以在氢化条件下转化为17c，通常用催化剂如钯完成。R7不为氢时从化合物17脱去保护基团R7产生羟基化合物17c的其它条件取决于所选择的本领域熟练技术人员熟知的具体保护基团。
                    反应流程2
注释：a.(R″O)2P(＝O)CHR1COOR，其中R1＝H，强碱
b.R1CH2COOR，其中R1＝COOR，酸性或碱性催化剂
c.R1CHBrCO2R，Zn
制备式I化合物的最终步骤如反应流程3所示。通过Mitsunobu偶合反应将醇5(得自反应流程1)与羟基茚满17c(得自反应流程2)偶合，用偶氮二羧酸酯试剂(例如DEAD)以及膦(例如三苯基膦)促进反应获得式I化合物。或者，将醇5的羟基与卤化剂(例如亚硫酰氯)或CCl4/三苯基膦反应；或者在碱存在下与Y-卤素化合物(其中Y为甲苯磺酰基(Ts)或甲磺酰基(Ms))反应转化为离去基团(例如卤基、甲苯磺酸酯(OTs)或甲磺酸酯(OMs))从而获得化合物18。在碱存在下，化合物18可以与化合物17c反应获得式I化合物。
在合适溶剂(例如甲醇、THF、水或它们的混合物)中、加热下，将R为烷基的式I化合物用碱(例如KOH)处理可以转化为R为H的式I化合物。或者，此转化可以如下完成：与亲核试剂(例如碘化物或氰化物)在合适溶剂(例如吡啶)中反应。另外，当R为苄基时，可以通过本领域众所周知的方法进行氢解实现裂解为R为H的式I化合物的反应。
                    反应流程3
当X＝S和R4基团包含一个或多个对流程1或2的反应条件稳定的R6取代基时，反应流程3a展示另一个用于得到式I化合物的途径。
                    反应流程3a
在流程3a中，如上所示可以用硫脲(类似于反应流程1途径C)制备2-氨基噻唑4，然后将其转化为2-卤基噻唑5a(Erlenmeyer等，Helv.Chim.Acta 28：362-363，1945)。然后通过类似于反应流程3的方法完成Mitsunobu偶合反应，通过钯催化的交联偶合反应将产物19进一步加工从而引入R4取代基。如反应流程3描述的水解反应获得R＝H的式I化合物。
前述反应流程通过本文描述的具体实施例进一步说明。
本发明的盐和酯可以很容易通过本文前面介绍的常规化学方法制备。
本发明进一步涉及反应流程2中所示的新的式II化合物(化合物16)以及式III(化合物17，包括化合物17a-d)化合物。这些化合物可用于制备式I化合物，在下文中进一步描述。
本发明包括式II化合物以及式III化合物及其盐：
其中
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X同上式I中的定义；
R7为H、任选被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8或
R8为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基、卤基或硝基取代的苯基。
C1-C6三烷基甲硅烷基是指三个独立选自含1至约6个碳原子的直链或支链烷基，各烷基连接到硅上，包括这样的基团：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
芳基烷基甲硅烷基是指至少一个苯基或取代的苯基连接到硅，并有适当数量的独立选自含1至约6个碳原子的直链或支链烷基，各烷基也连接到硅上，包括这样的基团：叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基五氟苯基甲硅烷基等。
本发明的盐可以很容易通过本文前面介绍的常规化学方法制备。
式II化合物和式III可以各自包含一个或多个不对称中心，取决于所需不同取代基的位置和性质。不对称碳原子可以存在(R)构型或(S)构型。优选的异构体为具有绝对构型的异构体，所述绝对构型产生的式II和式III化合物用于生产具有更大所需生物活性的式I化合物。在某些情况下，由于特定键旋转受限，例如邻接特定化合物中两个芳族环的中心键，因此也存在不对称。
环的取代基也可能存在顺式或反式构型，双键上的取代基可能存在Z型或E型。
本发明已包括所有异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，无论是非对称中心类型，还是上述的旋转受限类型，分离的纯净或部分纯净的异构体或其外消旋混合物都包括在本发明范围内。所述异构体的纯化以及所述异构体混合物的分离都可以通过本领域已知的标准技术以及本文介绍的新方法完成。
例如，式II化合物可能包含一个非对称中心(标记C-2)和式III化合物可以包含产生对映异构体和非对映异构体的两个非对称中心(标记C-2和C-1′)。式II和式III化合物的上述化合物和其它化合物的例子列于表2中，这些例子仅用于说明目的。
                       表2
              式II和III化合物的示例性实例
Figure A0281867600811
编号 结构式   绝对构型 R1 R2 R5 R7
C-2   C-1’
  1     II   R     ---     H     H     H     CH3
  2     III   R     R     H     H     H     CH3
  3     II   R     ---     Cl     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  4     III   R     S     Cl     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  5     II   S     ---     H     H     H     CH3
  6     III   S     S     H     H     H     CH3
  7     II   R     ---     CH3     H     H     CH3
编号 结构式   绝对构型 R1 R2 R5 R7
  C-2   C-1’
  8     III     R     R     CH3     H     H     CH3
  9     II     S     ---     CH3     H     H     CH3
  10     III     S     R     CH3     H     H     CH3
  11     II     R     ---     CH3     H     H     PhCH2
  12     III     R     S     CH3     H     H     PhCH2
  13     II     S     ---     CH3     H     H     PhCH2
  14     III     S     S     CH3     H     H     PhCH2
  15     II     R     ---     CH3     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  16     III     R     R     CH3     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  17     II     S     ---     CH3     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  18     II     R     ---     CH3     H     H     t-BuCO
  19     III     R     S     CH3     H     H     t-BuCO
  20     II     S     ---     CH3     H     H     t-BuCO
  21     III     S     S     CH3     H     H     t-BuCO
  22     II     R     ---     CH3     CH3     H     PhCH2
  23     II     R     ---     CH3   CH3CO     H     PhCH2
  24     II     S     ---     CH3  2-噻吩基     H   t-Bu(CH3)2Si
  25     III     S     R     CH3  2-噻吩基     H   t-Bu(CH3)2Si
  26     II     S     ---     CH3     Ph     H     CH3
  27     II     R     ---     CH3     Cl     H     CH3
  28     II     S     ---     CH3     Cl     H     CH3
  29     III     S     S     CH3     Cl     H     CH3
  30     II     R     ---     CH3     Br     H   Ph(CH3)2Si
  31     III     R     R     CH3     Br     H   Ph(CH3)2Si
  32     II     S     ---     CH3     Br     H   Ph(CH3)2Si
  33     III     S     R     CH3     Br     H   Ph(CH3)2Si
  34     II     S     ---     CH3     Cl     Cl     CH3
  35     II     R     ---     Et     H     H     CH3
  36     III     R     R     Et     H     H     CH3
  37     II     S     ---     Et     H     H     PhCH2
  38     III     S     S     Et     H     H     PhCH2
  39     II     R     ---     Et     H     H     t-Bu
  40     II     S     ---     Et     H     H     t-Bu
编号 结构式   绝对构型 R1 R2 R5 R7
  C-2    C-1’
  41     II     S     ---     Et     CH3     H   Ph(CH3)2Si
  42     III     S     S     Et     CH3     H   Ph(CH3)2Si
  43     II     R     ---     Et   正丙基     H     CH3
  44     II     S     ---     Et     Ph     H     CH3
  45     II     S     ---     Et   3-ClPh     H   t-Bu(CH3)2Si
  46     III     S     R     Et   3-ClPh     H   t-Bu(CH3)2Si
  47     II     S     ---     Et  4-吡啶基     H   t-Bu(CH3)2Si
  48     III     S     S     Et  4-吡啶基     H   t-Bu(CH3)2Si
  49     II     S     ---     Et     CH3     H   Ph(CH3)2Si
  50     II     R     ---     Et   正丙基     Cl     CH3
  51     II     R     ---     Et     Br     Br   t-Bu(CH3)2Si
  52     III     R     R     Et     Br     Br   t-Bu(CH3)2Si
  53     II     S     ---     CF3CH2     H     H     CH3
  54     II     S     ---     CF3CH2     CH3    CH3   (4-CH3O)PhCH2
  55     III     S     S     CF3CH2     CH3    CH3   (4-CH3O)PhCH2
  56     II     S     ---     正丙基     H     H   (i-Pr)3Si
  57     II     R     ---     正丙基     PrCO    PrCO     t-Bu
  58     II     R     ---     正丙基     Cl     Cl   (i-Pr)3Si
  59     III     R     R     正丙基     Cl     Cl   (i-Pr)3Si
  60     II     S     ---     异丙基     CH3     H     CH3
  61     III     S     R     异丙基     CH3     H     CH3
  62     II     R     ---     异丙基   正己基     H   (4-CH3O)PhCH2
  63     III     R     S     异丙基   正己基     H   (4-CH3O)PhCH2
  64     II     S     ---     正丁基     H     H     PhCH2
  65     II     S     ---     正丁基   CH3OCH2     H   t-Bu(CH3)2Si
  66     III     S     S     正丁基   CH3OCH2     H   t-Bu(CH3)2Si
  67     II     R     ---     正丁基     Cl     H     CH3
  68     II     R     ---     正戊基     Cl     Cl   (4-CH3O)PhCH2
  69     II     S     ---     正戊基   2-噻吩基 2-噻吩基     CH3
  70     III     S     S     正戊基   2-噻吩基 2-噻吩基     CH3
  71     II     R     ---     正己基     CH3CO     H   t-Bu(CH3)2Si
  72     III     R     S     正己基     CH3CO     H   t-Bu(CH3)2Si
  73     II     R     ---     正己基     Ph     H   Ph(CH3)2Si
编号 结构式   绝对构型 R1 R2 R5 R7
  C-2     C-1’
  74     III   R     R     正己基     Ph     H   Ph(CH3)2Si
  75     II   R     ---     环丙基     H     H   t-BuCO
  76     II   S     ---     环丙基     CH3     H   (i-Pr)3Si
  77     II   S     ---     环丁基     H     H     CH3
  78     III   S     S     环丁基     H     H     CH3
  79     II   S     ---     环丁基     Cl     Cl   (4-CH3O)PhCH2
  80     II   R     ---     环戊基     CH3     H   t-Bu(CH3)2Si
  81     III   R     S     环戊基     CH3     H   t-Bu(CH3)2Si
  82     II   S     ---     环己基     Et     Et     CH3
  83     II   R     ---     环己基  2-噻吩基     H     CH3CO
  84     II   R     ---     环己基     Cl     H     CH3
  85     III   R     R     环己基     Cl     H     CH3
  86     II   S     ---    2-丙烯基     H     H   t-Bu(CH3)2Si
  87     II   R     ---    2-丙烯基     CH3     H     CH3CO
  88     II   S     ---   2-异丁烯基   CH3CO     H     CH3
  89     II   S     ---    5-己烯基   CH3CO   CH3CO     CH3
  90     II   S     ---     CH3O     H     H     PhCH2
  91     III   S     R     CH3O     H     H     PhCH2
  92     II   R     ---     CH3O   3-FPh     H  (4-CH3O)PhCH2
  93     II   S     ---     EtO     Cl     Cl     PhCH2
  94     III   S     R     EtO     Cl     Cl     PhCH2
  95     II   R     ---   (i-Pr)O     H     H     PhCH2
  96     III   R     R   (i-Pr)O     H     H     PhCH2
97 II S --- (正戊基)O CH3 H T-Bu(CH3)2Si
98 III S S (正戊基)O CH3 H t-Bu(CH3)2Si
  99     II   S     ---     CO2H     H     H   (4-CH3O)PhCH2
本发明另一实施方案是改进的用于制备具有某种特定异构体构型化合物的方法，所述特定异构体构型是式I终产物最需要的构型。改进方法获得的上述中间体化合物比此前中间体化合物的可能非对映异构体过量更高。
在以前，例如在反应流程2氢化步骤没有立体控制，氢化R1为烷基的式II化合物可能产生式III的非对映异构体的不平衡混合物，其中因为初始原料的不对称特性，所以一对对映异构体受惠。分离这样的化合物可以通过如下方法完成：逐步分离对映异构体对，然后通过结晶或手性HPLC拆分各对映异构体。初始原料先拆分为单一的对映异构体产生某一种对映异构体富集的混合物，同样可以分离所述富集对映异构体。
然而，当需要特定相关构型即顺式(下文定义)的化合物时，R1为烷基时产率很低，因为现有技术的氢化步骤条件有利于其它的(即反式)非对映异构体。
由本改进方法得到的所需异构体构型为顺式，例如式Va化合物和Vb化合物(在反应流程4和5中描述)中，R9基团和环戊烷环的2′亚甲基碳都在平面以下或都在平面以上。反式非对映异构体为这样的化合物：例如R9在平面以上，而2′亚甲基在平面以下。这在下图1和2中进一步说明，其中实心楔形键是指在平面以上的键的投影，而虚线键是指在平面以下的键的投影。
            图1.式V的顺式非对映异构体
            图2.式V的反式非对映异构体
本发明改进方法获得具有比通常所得化合物更高的非对映异构体过量的顺式化合物(图1以及流程4和5中所描绘的式Va和Vb)。
用于此方法的初始原料中间体化合物(反应流程4和5的化合物IV)与反应流程2中式II化合物(化合物16)有关，并且可以通过相同或类似的方法制备。这些中间体可以在某些条件下反应获得与式III化合物(反应流程2中化合物17和17a)有关的式V化合物，或者直接获得式I化合物。然而，由于改进方法的限制，只有某些取代基适合用于完成此方法。
所以，本发明涉及用于制备大量富集的顺式式V化合物的方法，
其中
R9为任选被氟的甲氧基；C2-C6烷氧基、C1-C6烷基或C4-C8环烷基，各基团任选被氟、亚甲二氧基苯基或任选被R13取代的苯基取代；
R10为氢；氟；任选被氟或氧代取代的甲基；或者未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟或以下基团取代的C2-C6烷基：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者
R10为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R13取代；
R11为卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R12为氢；任选被氟或氧代取代的甲基；任选被苯基、氟或氧代取代的C2-C6烷基；C1-C6三烷基甲硅烷基；芳基烷基甲硅烷基；COR14；COOR14或
R13为氟、CF3、任选被氧代取代的C1-C6烷基或任选被氟取代的C1-C6烷氧基；
R14为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基或氟取代的苯基；
R15为氢、C1-C6烷基或被R13取代的苯基；
R16为任选被氟、氧代或以下基团取代的甲基：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或
C4-C8环烷基或C2-C6烷基，任一基团可以未被取代或被氟、甲氧基、任选被苯基或C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷氧基、氧代取代，或被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者C2-C6烷基，它也可以被C4-C8环烷基取代或被苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者
R16为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R13或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R13取代；
X为O或S；
所述方法包括在氢源、催化剂存在下，任选存在碱下，氢化式IV化合物的消旋混合物或者其分离的旋光异构体，
Figure A0281867600891
其中各取代基的定义同上。
大量富集的顺式是指Va或Vb构型的化合物中一种或两种至少在约70％或70％以上。这相当于顺式非对映异构体的de(非对映体过量)至少为约40％。
顺式非对映体的非对映体过量用以下公式计算：
Figure A0281867600892
其中
％de(顺式)表示顺式非对映异构体的非对映体过量
[顺式]表示顺式非对映异构体的浓度
[反式]表示反式非对映异构体的浓度，
并且其中
％顺式+％反式＝100％。
因此，顺式非对映异构体的40％de是由70％顺式非对映异构体和30％反式非对映异构体的混合物计算得到：
40％de(顺式)＝70％顺式非对映异构体-30％反式非对映异构体
催化剂是指本领域众所周知的用于实现氢化反应的任何过渡金属催化剂(P.A.Chaloner，Handbook of Co-ordination Catalysis inOrganic Chemistry，Butterworth，1986)，并且包括均相氢化催化剂。均相催化剂是这样的催化剂：至少部分溶于反应介质并且在氢存在下实现双键的还原。这样的催化剂包括例如ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化剂)、(1，5-环辛二烯)三环己基膦吡啶铱(I)六氟磷酸盐、(1，5-环辛二烯)双(甲基二苯基膦)铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree氏催化剂)等。
碱是指一种其PKb足以使其在原位与羧酸生成盐的物质(参见例如Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March，pp 220-222)。用于此反应的碱可以为任何无机或有机碱，并且可以溶于反应介质中。这样的碱包括例如单、双和三(C1-C6烷基)胺，例如异丙胺、二异丙胺、三乙胺等；其它伯胺，例如环己烷甲胺和乙醇胺；其它仲胺，例如吗啉和哌啶；以及其它叔胺，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；以及无机碱例如碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及光学活性碱例如奎宁、辛可宁或(+)-或(-)-α-甲基苄胺。
这样的碱还包括例如以下指出的用于拆分的手性碱。
氢源是指将氢输送到反应介质的任何方式，包括使用氢气。氢化可以在很宽的氢压力范围内进行，也就是从约大气压至约1000psi、优选从约20至约100psi。合适的氢化溶剂包括但不限于质子溶剂例如乙醇、甲醇、水、2-丙醇(proponal)、叔丁醇、甲基纤维素等以及它们的混合物，或者任选与可混溶的惰性溶剂(例如THF)的混合物，氢化催化剂、碱以及初始原料各自至少部分溶于这样的溶剂。
初始的式IV茚乙酸衍生物或式V茚满乙酸衍生物的拆分可以通过本领域众所周知的方法完成，例如使用旋光性碱作为拆分剂，例如很容易获得的碱如奎宁、辛可宁或者(+)-或(-)-α-甲基苄胺。碱的选择将取决于形成盐的溶解特性，因此通过不同的再结晶作用可很容易完成拆分。通过选择具有相反绝对构型的碱，可以完成各对映异构体的盐的分离。例如，对于反应流程4中说明的实施方案，可以分离出所需的对映异构体IVc或IVd，并且通过在碱性条件下消旋化为式IV初始原料可以回收不需要的异构体。
合适的结晶溶剂是指在这样的溶剂中混合物的一种非对映异构体盐比另一种的溶解性更大，使得它们能够通过重结晶分离。这样的溶剂包括例如乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇等以及它们的混合物。
无机酸水溶液包括例如常用的无机酸，例如盐酸或硫酸等。
所述方法可以由式IV的外消旋体开始(参见反应流程4)或者由在一个不对称碳具有对应于所需最终产物的构型的式V化合物开始(参见反应流程5)。尽管两种处理方法将获得所需的大量富集的顺式构型的最终产物(V)，但是通常优选开始使用纯净构型。
本方法的一个实施方案在反应流程4的实例中展示，包括以下步骤：
(1)用合适的碱性拆分剂处理生成式IVc和IVd的非对映异构体盐，
(2)在合适的结晶溶剂中结晶从而分离非对映异构体盐IVc和IVd，
(3)任选用无机酸水溶液处理将各个对映体IVa和IVb从分离的盐释放出来，
(4)通过在均相氢化催化剂、合适溶剂以及碱存在下，将分离的非对映异构体盐IVc和IVd或者单独的对映体IVa和IVb还原，其中M+为选自以下的阳离子：碱金属、碱土金属、铵以及单、二、三或四烷基铵或芳烷基铵，R9-R12的定义同上。
产物Va和Vb的对映异构体纯度将分别对应于所用的异构体IVa或IVb的对映异构体纯度，但将不包括大量的任何其它(反式)非对映异构体。
                      反应流程4
本方法的第二个实施方案在反应流程5中展示，包括以下步骤：
(1)通过在均相氢化催化剂、合适溶剂以及碱存在下的氢化将式IV茚羧酸还原，
(2)用合适的碱性拆分剂处理V生成Vc和Vd的非对映异构体盐，
(3)在合适的结晶溶剂中结晶从而分离非对映异构体盐Vc和Vd，
(4)通过无机酸水溶液处理将各个对映体Va和Vb从分离的盐中释放出来。
                    反应流程5
通过本领域众所周知的方法，例如手性HPLC、手性盐衍生物的结晶、手性酯衍生物等可以完成式IV或式V化合物的外消旋体的拆分。
IVa、IVb、IVc、IVd、Va和Vb的绝对手性可以通过本领域众所周知的几种方法确定。X-射线结晶法可以在某些适当确定条件下提供这样的信息。例如存在已知手性的另一组分(例如盐、络合物或共价连接基团形式的手性拆分剂或助剂)的结晶单胞可以进行这样的检测。当要分析的化合物中包含足够质量的原子时(例如溴或碘)，可以利用本领域已知的另一方法重原子散射技术。也可以使用涉及光学特性以及使用平面偏振光的其它方法。例如本领域熟练技术人员将能理解诸如园二色谱技术可以应用于指定结构或结构类型。
可以用本发明方法制备的中间体的具体实例在下面列出，但它们仅用于示范而非限制作用，这些中间体可以用于制备具有相同绝对构型的式I化合物。
Figure A0281867600951
R1＝H的式III化合物也可以用流程6概述的方法制备为旋光性形式。可以通过如下方法拆分17a的外消旋酯(式III，其中R1为H)：用Amano Lipase PS选择性酶法水解获得17f。或者将可通过水解17a制备17e，然后将其通过如下方法拆分：结晶与旋光性胺(例如(S)-(-)-α-甲基-苄胺)生成的非对映异构体盐，然后用无机酸处理所述盐再生羧酸。可以通过类似用于制备反应流程2中17c的方法进一步将17f转化为中间体17g和17h：再酯化后脱去R7保护基团。
                        反应流程6
式I化合物有效用于治疗II型糖尿病(包括相关的糖尿病性血脂异常和其它糖尿病并发症)以及用于大量其它与此相关的药学用途，例如高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症、X综合征和胰岛素抵抗。此外，本发明化合物也有效用于调节诸如肥胖症的食欲和食物摄取以及用于治疗动脉粥样硬化病、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高血压、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病和高血压)、脑血管疾病和外周血管病；以及用于治疗狼疮、多囊卵巢综合征、癌发生以及增生。式I化合物也可用于治疗以下相关性生理疾病：例如细胞分化产生脂质累积细胞；调节胰岛素敏感性和血液葡萄糖水平(涉及例如胰腺β细胞功能异常、胰岛素分泌肿瘤和/或由于抗胰岛素自身抗体、抗胰岛素受体自身抗体或对胰腺β细胞产生刺激作用的自身抗体引起的自身免疫性低血糖症)；导致形成动脉粥样硬化斑的巨噬细胞分化；炎症反应；癌发生；增生；脂肪细胞基因表达；脂肪细胞分化；胰腺β-细胞量减少；胰岛素分泌；组织对胰岛素的敏感性；脂肉瘤细胞生长；多囊卵巢病；慢性排卵停止；高雄激素血症；孕酮产生；类固醇生成；细胞中氧化还原电位以及氧化应激；氧化氮合酶(NOS)产生；γ-谷氨酰转肽酶、过氧化氢酶、血浆甘油三酸酯、HDL以及LDL胆固醇增高等。
特别有用的本发明式I化合物为有效降低血液葡萄糖浓度和血清甘油三酸酯浓度以及升高血清HDL胆固醇浓度的化合物。
因此，预期本发明式I化合物为有价值的治疗药物。因此，本发明实施方案包括一种治疗患者(包括哺乳动物)的上述各种疾病的方法，该方法包括给予所述患者包含有效治疗目标疾病量的式I化合物的组合物。
如上说述，式I化合物可以单独给予或者联合一种或多种其它降血糖药物给予。联合疗法包括给予包含式I化合物以及一种或多种其它降血糖药物的药学制剂以及以它们的独立药用剂型给予式I化合物和各个其它降血糖药物。例如式I化合物和降血糖药可以以单一的口服组合物(例如片剂或胶囊剂)一起给予患者，或者各种药物以独立的口服制剂给予。
当使用独立制剂时，式I化合物和一种或多种其它降血糖药物可以在基本相同的时间(例如同时)或在分开的交错时间(例如序贯)给药。
例如，式I化合物可以联合一种或多种以下其它降血糖药：胰岛素；双胍类，例如甲福明或丁福明；磺酰脲类，例如醋磺己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特；或任何其它胰岛素促分泌剂，例如瑞格列奈和那格列奈；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡糖、伏格列波糖或米格列醇；或β3-肾上腺素受体激动剂如CL-316,243。
式I化合物也可以采用其游离碱形式或组合物以及用于研究和诊断或用作分析参考标准等，这在本领域中众所周知。因此，本发明包括组合物，该组合物中包含有效量的式I化合物或其盐或酯以及惰性载体。惰性载体为不与所承载的化合物作用并且对所承载化合物提供载体、运送工具、增容、示踪物质等的任何物质。化合物有效量是指对正在进行的特定过程产生某种效果或某种影响的剂量。
在另一方面中，本发明提供治疗患者疾病状态的方法，其中所述疾病与血液中生理有害浓度的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)、胆固醇或甘油三酸酯有关，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物。在进一步的实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者疾病状态的方法，其中所述疾病与血液中生理有害浓度的胰岛素、葡萄糖、游离脂肪酸(FFA)或甘油三酸酯有关，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物并且还给予患者治疗有效量的其它降血糖药，例如胰岛素、双胍类化合物等。
已知由于磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂能够刺激胰岛素释放，但是不能够有效用于胰岛素抵抗，而式I化合物能够有效用于胰岛素抵抗，设想上述药物的联合应用可以用于治疗既有胰岛素分泌缺陷又有胰岛素抵抗的相关疾病。因此，本发明还提供一种治疗患者II型糖尿病的方法，该方法包括给予式I化合物和一种或多种其它降血糖药物例如磺酰脲类、双胍类、β-肾上腺素受体激动剂、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素。同样，式I化合物也可以与HMG Co-A还原酶抑制剂(他汀类)、胆汁酸结合树脂或纤维酸衍生物联合应用以改善患有异常脂血症和胰岛素抵抗的患者的脂质特征。式I化合物还可以联合调节高血压的药物(例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂)以及调节患有胰岛素抵抗或2型糖尿病的患者的体重的药物一起应用。
以下的具体实施例用于说明本发明，而不应该解释为对本发明范围的任何限制
                       具体实施例
HPLC-电喷雾质谱(HPLC ES-MS)采用以下设备获得：Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四个泵、可变波长检测器、YMC Pro C18 2.0mm×23mm柱以及Finnigan LCQ离子阱质谱仪(电喷雾电离)。在HPLC使用从90％A至95％B(4min)的洗脱梯度。缓冲液A为98％水、2％乙腈和0.02％TFA，缓冲液B为98％乙腈、2％水和0.018％TFA。根据来源离子数量用不同离子时间在140-1200amu进行光谱扫描。
质子(1H)核磁共振(NMR)谱用以下设备检测：General ElectricGN-Omega 300(300MHz)光谱仪，用Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3 δ7.26；MeOH δ3.30；DMSO δ2.49)作为标准。碳(13C)NMR谱用以下设备检测：General Electric GN-Omega 300(75MHz)光谱仪，用溶剂(CDCl3 δ77.0；d3-MeOD；δ49.0；d6-DMSO δ39.5)作为标准。
使用购买的Chiracel_AD HPLC柱进行手性分离，洗脱使用加入0.1％三氟乙酸并含异丙醇的己烷(1％-15％)梯度。
                 缩写和首字母组合词
当使用以下缩写时，它们具有以下的含义：
Ac2O          醋酸酐
ADDP           1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶
Anhy           无水的
BOC        叔丁氧基羰基
n-BuOH     正丁醇
t-BuOH     叔丁醇
t-BuOK     叔丁醇钾
CDI        羰基二咪唑
CD3OD     甲醇-d4
Celite_   硅藻土过滤剂，_Celite Corp.
CH2Cl2   二氯甲烷
Cl-MS      化学电离质谱
Conc       浓
DCC        二环己基碳二亚胺
DCM        二氯甲烷
De         非对映体过量
DEAD       偶氮二甲酸二乙酯
Dec        分解
DIA        二异丙胺
DIBAL-H    二异丁基氢氧化铝
DMAP       4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
DME        二甲氧基乙烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
EDCl       1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Ee         对映体过量
ELSD       蒸发光散射检测器
ES-MS      电喷雾质谱法
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇(100％)
EtSH       乙硫醇
Et2O            乙醚
Et3N            三乙胺
GC-MS            气相色谱法-质谱法
HPLC             高效液相色谱法
IPA              异丙胺
LAH              氢化铝锂
LC-MS            液相色谱法-质谱法
LDA              二异丙基氨基锂
m/z              质荷比
MeCN             乙腈
NMM              4-甲基吗啉
Ph3P            三苯基膦
Pd(dppf)Cl2     [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4      四(三苯基膦)钯(O)
Pd(OAc)2        醋酸钯
P(O)Cl3         三氯氧化磷
Rf               滞留因子(TLC)
RT               滞留时间(HPLC)
rt               室温
TEA              三乙胺
THF              四氢呋喃
TFA              三氟乙酸
TLC              薄层色谱法
TMAD             N，N，N，N′-四甲基乙二胺
TMSCl            三甲基甲硅烷基氯
                实施例1
     制备2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸甲酯
烘箱干燥的5-L四颈圆底烧瓶配置温度计、冷凝器、加液漏斗以及机械搅拌器。在氩气氛保护下，将5-甲氧基-1-二氢茚酮(80.0g，494mmol)、Zn粉末(Lancaster，56.2g，865mmol)的2L无水THF悬浮液在60℃(内部温度)搅拌，同时通过加液漏斗缓慢加入溴代丁酸甲酯(134.1g，741mmol)的400mL无水THF溶液。加入完毕后，将反应混合物在60℃(内部温度)搅拌1h。反应用TLC等分试样分析，然后用1N HCl水溶液逐步处理。反应完毕后，将其用冰水浴冷却，然后缓慢加入3L 1N HCl溶液。将罐温保持在20℃以下。然后用1LEtOAc萃取混合物。有机层用水洗涤直到pH 6.0-7.0，然后用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得黄色油状产物(127g，＞99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.28(d，1H)，7.05(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.22(s，1H)，3.72(s，3H)，3.60(m，1H)，3.58(s，3H)，3.28(s，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)，0.88(t，3H)。
                     实施例2a
           制备2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸
Figure A0281867601022
实施例1制备的酯(14.0g，58.9mmol)的140mL MeOH溶液中加入KOH(6.4g，113.8mmol)的5mL水溶液。反应混合物在60℃(罐温)搅拌2h。TLC证实转化了70％。然后将KOH(3.0g，53.6mmol)的100mL水溶液缓慢加入罐中。在1h后，反应完成。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物溶于500mL水中，然后用EtOAc洗涤。用冰水浴冷却水层，然后用浓HCl酸化至pH＜3.0。将产物萃取到300mL二氯甲烷中，用水(2×100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，将二氯甲烷溶液与3.0g木炭一起搅拌2h。通过Celite_垫过滤除去木炭。在除去溶剂并真空干燥后获得浅褐色固体标题产物(12.5g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.20(b，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.22(s，1H)，3.75(s，3H)，3.45(t，1H)，3.30(s，2H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)，0.90(t，3H)。
                      实施例2b
           制备2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丙酸
Figure A0281867601031
按照实施例1和2a中介绍的相同步骤用5-甲氧基-1-二氢茚酮和2-溴丙酸甲酯开始制备此反应物。
收率：68％。1H NMR(CD2Cl2)δ 7.34(d，J＝9，1H)，7.07(d，J＝2，1H)，6.85(dd，J＝9，J＝2，1H)，6.32(m，1H)，3.82(m，4H)，3.36(m，2H)，1.56(d，J＝7，3H)。
                       实施例3
           制备(2S)-2-(6-甲氧基-1H-茚-3-基)丁酸
Figure A0281867601032
在室温下，实施例2a制备的外消旋茚酸(300g，1.29mol)的4.5L乙腈溶液中加入奎宁(324g，1.0mol)。将混合物搅拌1h，形成溶液。通过微纤过滤器真空过滤除去少量不溶性颗粒。然后在氩气氛下机械搅拌滤液过夜。在24h后，取少量固体样品分析，证实76.2％ee。再过两天后停止搅拌。过滤悬浮液。用乙腈(3×200mL)洗涤滤饼，然后在40℃真空干燥3h。将固体加入4.5L乙腈在70℃搅拌直到所有的固体溶解。让溶液缓慢冷却至室温。所得悬浮液在室温下搅拌24h。过滤悬浮液。用乙腈(3×250mL)洗涤滤饼，然后在40℃真空干燥24h。收集为白色固体的奎宁盐(254.6g，35.4％收率，96.8％ee)。
将奎宁盐(544.3g，0.98mol)溶于4.0L二氯甲烷获得澄清溶液。将其与4.0L 2N HCl溶液在带底阀的22-L圆底烧瓶中剧烈搅拌。在30min后，静置混合物。分出底层，上层水溶液用1L二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用水(3×2.0L)洗涤直到pH 5.0-6.0，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得乳白色固体产物(230.8g，99％，96.8％ee)。1H NMR与实施例2a中外消旋物质的1H NMR一致。
用类似方式处理母液获得(R)异构体。或者，为了实现消旋化并回收外消旋初始原料，将母液在碱性水溶液条件下处理。
                      实施例4
    制备(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸
Figure A0281867601041
将实施例3获得的产物(105g，453mmol)、ClRh(PPh3)3(21.0g，5％eq.)和三乙胺(68.8g，679.5mmol)的EtOH(945mL)和THF(105mL)溶液在2-L压力瓶中于60psi H2气氛下振荡16h。减压除去溶剂。所得混合物在1.5L 1N HCl溶液和1.5L二氯甲烷中搅拌。水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合并的二氯甲烷层用1L 1N HCl溶液洗涤，然后与1L 1N NaOH溶液一起搅拌。有机层用1N NaOH溶液(2×0.5L)萃取。合并的水层用二氯甲烷(2×250mL)洗涤，在15℃以下缓慢加入浓HCl溶液酸化(pH 2.0-3.0)。酸性混合物用二氯甲烷(2×1.5L)萃取，用水(2×0.5L)洗涤直到pH 5.0-6.0。在用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。获得浅黄色油状产物(101.0g，95％收率，96.8％ee)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，7.04(d，1H)，6.78(d，1H)，6.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.28(m，1H)，2.72(m，2H)，2.32(m，1H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，1H)，0.82(t，3H)。
                     实施例5a
      制备顺-2-[5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸
Figure A0281867601051
将外消旋茚酸(实施例2，980mg，4.2mmol)，ClRh(PPh3)3(139mg，0.15mmol)、碳酸氢钠(378mg，4.5mmol)的EtOH(20mL)和水(10mL)悬浮液在500mL压力瓶于60psi氢气氛下振荡30h。再次将ClRh(PPh3)3(300mg，0.33mmol)加入反应混合物，再连续氢化3天。此后，减压除去EtOH，残余物用200mL水稀释。过滤除去黑色固体，滤液用EtOAc(2×200mL)洗涤。然后将水溶液用浓HCl酸化，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得浅黄色油状茚满酸(600mg，60％)。用反式δ7.11(d，1H)和顺式δ7.03(d，1H)的NMR峰积分比例进行NMR分析，确定所得产物混合物为顺式异构体占主要的非对映异构体混合物(87∶13)。
可以通过如下操作将产物拆分为旋光异构体：在室温下向机械搅拌下的顺式茚满乙酸[(2R，1R)和(2S，1S)，14.69g，62.7mmol]的乙腈(290mL)溶液中一次性加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(8.49mL，65.9mmol)。将所得混合物搅拌过夜。观测到形成很少固体。将反应混合物浓缩至干，残余物在加热下溶于乙腈(200mL)。磁性搅拌下开始引起沉淀。将混合物搅拌过夜。过滤收集固体，用少量冷乙腈洗涤三次。然后真空干燥固体1.5h(8.1g，86％ee)。微湿的固体用乙腈(120mL)重结晶获得6.03g(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸，(R)-α-甲基苄胺盐(94.4％ee)。从各滤液中第二次收集产物(0.89g，97.6％ee)。拆分的总收率为31％(基于外消旋的(2S，1S)酸的最大内含物为62％)。产物与实施例4中所得产物一致。
本实施例以及实施例4的光学纯度也可以通过手性HPLC分析；柱：Chiracel AD，4.6(I.D.)×250mm；流动相，A：含0.1％TFA(三氟乙酸)的己烷，B：含0.1％TFA的IPA(异丙醇)；方法，无梯度95％A(5％B)，20min；流速，1.5mL/min；检测器(UV)，284nm。四个可能的非对映异构体的保留时间为5.163min(2S，1R)，6.255min(2R，1S)，10.262min(2R，1R)和14.399min(2S，1S)。第一个定位符号(2S或2R)是指邻接羧基的碳(2-位)的绝对构型；第二个定位符号(1S或1R)表示茚满环碳(其1位)的绝对构型。
每个峰的立体化学分配通过如下确定：手性HPLC分析化合物5的非均等(顺/反)外消旋非对映异构体混合物，它提供四个基线拆分的峰。峰3和4，峰1和2表示对映异构体对，基于UV积分。通过X射线结构分析，化合物峰4的绝对构型确定为2S，1S。然后相应的对映异构体峰3必然确定为2R，1R构型。如实施例4所述还原手性酸(实施例3)得到次要产物，通过与其比较峰1确定为(2S，1R)-非对映异构体(保留时间：5.363min，约0.97％面积)。然后剩余的峰2必然被确定为具有2R，1S构型的化合物。
                       实施例5b
       制备顺-2-[5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸
按照实施例4介绍的相同方法开始用(外消旋的)实施例2b制备此化合物，71％收率，＞99％de：1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.03(d，J＝8，1H)，6.75(d，J＝2，1H)，6.67(dd，J1＝8，J2＝2，1H)，3.68(s，3H)，3.37(m，1H)，2.72(m，3H)，2.03(m，1H)，1.75(m，1H)，0.89(d，J＝7，3H)；13C NMR(CD2Cl2)δ 12.626，28.228，31.950，43.300，46.445，55.607，110.054，112.510，124.552，136.702，146.411，159.464，182.330。
                        实施例6
     制备(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸甲酯
Figure A0281867601072
实施例4制备的酸(220.0g，0.94mol)、碳酸氢钠(237.0g，2.82mol)、CH3I(200g，1.41mol)的2.0L DMF悬浮液在氩气氛、室温下搅拌18h。NMR分析证实95％反应。加入碘化钾(100g)，在室温下再搅拌24h，使得完全反应。将反应混合物倾入4.0L水中，用EtOAc(2×2L)萃取。有机层依次用水(2×1L)、1L 1N NaOH溶液、水(2×1L)和500mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得浅黄色油状产物(233g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，3H)，3.20(m，1H)，2.80(m，2H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，0.80(t，3H)。
                      实施例7
制备(2S)-2-[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸甲酯
Figure A0281867601081
在氩气氛下向实施例6制备的化合物(233g，0.94mol)的2.5L二氯甲烷的冷溶液(冰水浴)中缓慢加入三氯化铝(630g，4.7mol)。将罐温保持在20℃以下，反应物颜色变成紫色。用加液漏斗将EtSH(345mL，4.7mol)缓慢加入反应混合物中，内部温度保持在15℃以下。在20℃以下搅拌2h后，NMR分析显示反应接近完成。将罐中混合物缓慢倾入强烈搅拌下的2.5L冰水。分离有机层，水层用1L二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用水(4×1L)洗涤直到pH 6.0-7.0，然后用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得白色固体产物(216g，98％)。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.10(s，1H)，6.78(d，1H)，6.58(d，1H)，6.50(dd，1H)，3.60(s，3H)，3.20(q，1H)，2.70(m，2H)，2.40(m，1H)，2.08(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。
                          实施例8
      制备3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-4-氧代戊酸甲酯
Figure A0281867601082
L-天门冬氨酸8-甲基酯盐酸盐(250g，1.36mol)的冷却的(＜5℃)二氯甲烷(4L)悬浮液中加入稳定流量的三乙胺(440g，4.35mol)，接着缓慢加入Me3SiCl(324g，2.99mol)。将混合物升温至25℃，搅拌1h，再次冷却(＜10℃)，滴加对甲苯甲酰氯(205g，1.36mol)。在搅拌下让混合物缓慢升至室温16h。反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用1N HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得白色固体酰胺产物(310g，91％)。然后将其溶于吡啶(1.25L)，加入DMAP(5g)。缓慢加入醋酸酐(840mL)，然后在90℃加热反应物2h。将冷却的溶液倾入7L冰水，用6L EtOAc萃取。有机层用2NHCl(3×1L)和1NNaOH(1L)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩获得白色固体标题化合物(301g，93％)。
                    实施例9
    制备[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙酸甲酯
Figure A0281867601091
将实施例8制备的中间体(280g，1.06mol)溶于醋酸酐(650mL)，然后缓慢加入浓硫酸(60mL)。罐温达到80℃。然后将反应物保持在85℃ 1h，冷却，真空除去醋酸酐。残余物倾入冰水(2L)中，用EtOAc(总共4L)萃取。有机层与1N NaOH(500mL)一起搅拌1h，分离，然后用硫酸镁干燥，浓缩获得澄清油状标题酯(223g，87％)，缓慢固化为白色固体。
                    实施例10
    制备2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇
Figure A0281867601092
实施例9制备的噁唑酯(300g，1.22mol)溶于THF(2.7L)，以5g每次加入固体LiBH4(26.6g，1.22mol)，同时保持温度低于45℃。在加入1小时后反应完全。将溶剂减至一半体积，然后倾入冰水(3L)中。缓慢加入1N HCl(1L)酸化混合物。形成白色沉淀，过滤收集沉淀，在烘箱用五氧化二磷干燥获得所需噁唑酯(214g，83％)。
                            实施例11
制备(2S)-2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-
                    2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸甲酯
Figure A0281867601101
在室温、氩气氛下，将实施例7制备的羟基茚满羧酸酯(208g，889mmol)、实施例10制备的噁唑乙醇(212g，977mmol)、ADDP(335g，1.33mol)、Ph3P(348g，1.33mol)的6.0L无水THF悬浮液搅拌。1HNMR监测反应。在2天后没有进一步的进展。过滤除去固体后，减压除去THF。将剩余混合物在3L 50/50 EtOAc/己烷混合物中搅拌10min，生成更多的固体，过滤除去。浓缩滤液，将其用25/75 EtOAc/己烷混合物进行相同的步骤。除去溶剂后，所得油性混合物用硅胶(3.0kg)柱提纯(二氯甲烷(10.0L)和20％乙腈/二氯甲烷(10.0L)作为溶剂)。收集包含产物部分，然后浓缩。粗制混合物溶于4.0L二氯甲烷，用1N NaOH(3×1L)洗涤以除去未反应的羟基化合物。二氯甲烷层用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得浅黄色油状产物(358g，93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.15(t，2H)，3.60(s，3H)，3.25(q，1H)，2.90(t，2H)，2.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.05(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，2H)，0.80(t，3H)。
                              实施例12
制备(2S)-2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-
                     2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸
Figure A0281867601111
在室温下，LiOH(90.4g，3.76mol)的1.3L水和1.3L MeOH溶液中加入实施例11制备的酯(325g，0.75mol)的3.9L THF溶液。溶液变混浊。将混合物在60℃(罐温)加热4h，TLC(50％EtOAc/己烷)分析证实转化约50％。将LiOH(30.1g，1.25mol)的水(200mL)溶液加入反应混合物。在2h后，TLC分析证实约85％反应。再次将LiOH(30.1g，1.25mol)的水(200mL)溶液加入反应混合物。在2h后，TLC分析证实只剩下极少的初始酯。在反应混合物冷却至室温后，减压除去THF和MeOH。残余物用水稀释直到固体溶解(总共使用60L水)。将浓HCl溶液缓慢加入此水溶液直到pH 2.0-3.0。过滤收集固体，在罩真空下干燥过夜。将此固体与15L EtOAc和2L 1N HCl溶液一起搅拌30min。分离出EtOAc层，用1N HCl溶液(2×1L)洗涤。有机相用水(4×2L)洗涤直至pH＝5.0-6.0。在氩气氛保护下，通过常压蒸馏将EtOAc溶液减少至2.5L，然后在没有搅拌下冷却至室温。沉淀出白色固体。在冰水浴中进一步冷却2h后，滤出固体，用500mL冷EtOAc洗涤。在35℃高真空干燥至恒重后，收集白色晶体终产物(266g，81％，98％ee)。1H NMR(CDCl3)δ 7.82(d，2H)，7.20(d，2H)，7.05(d，1H)，6.75(d，1H)，6.70(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.42(q，1H)，2.95(t，2H)，2.80(m，2H)，2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)，0.90(t，3H)。手性纯度，99％ee，[α]D＝+16.11(CHCl3)，mp 149.5-150.5℃。
                           实施例13
制备2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                            基}丁酸
步骤1.溶于甲苯(150mL)的5-甲氧基-二氢茚酮(10g)溶液中加入AlCl3(15g)。将混合物回流4h直到出现沉淀。冷却所得混合物，将其倾入冰水(150mL)中。滤出沉淀，用水洗涤，然后风干获得所需产物(8.5g，90％)。
步骤2.将苄基溴(17g)、5-羟基-二氢茚酮(15g)、碳酸钾(20g)和200mL丙酮在圆底烧瓶(500mL)中混合。将混合物回流1h。滤除碳酸钾，蒸发滤液。所得残余物用EtOAc结晶获得18g产物(75％)。
步骤3.将5-苄氧基-二氢茚酮(1.14g，4.79mmol)和丙二酸二乙酯(0.844g，5.29mmol)的THF(20mL)溶液在氩气氛下冷却至0℃，滴加TiCl4(10mL，1M的二氯甲烷溶液)。最终加入吡啶(2mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤后，将EtOAc(30mL)加入滤液。有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物通过硅胶色谱法分离获得800mg产物(50％)。
步骤4.步骤3产物(1.7g)溶于MeOH(25mL)，加入Pd-C(300mg)的MeOH浆状物，将其置于60psi氢气氛下于Parr振荡器中6h。过滤后浓缩，获得1.2g产物(92％)。
步骤5.在0℃将P(Ph)3(420mg)和ADDP(420mg)溶于THF(5mL)，搅拌10min。将噁唑(300mg)和苯酚(430mg)的THF溶液加入烧瓶。搅拌所得混合物24h，然后过滤。蒸发滤液，所得残余物通过硅胶色谱法分离获得产物(320mg，45％)。
步骤6.步骤5制备的中间体(160mg)溶于THF(5mL)，将碘代乙烷(0.5mL)和t-BuOK(50mg)加入溶液，搅拌过夜。过滤后，使用TLC分离出产物100mg(65％)。
步骤7.步骤6制备的中间体(30mg)溶于DMSO(1mL)。将LiCl(160mg)加入烧瓶。将混合物回流5h。从所得混合物通过TLC分离出产物13mg(52％)。
步骤8.如实施例2所述将步骤7制备的中间体在KOH水溶液中进行水解获得产物：LC-MS，RT 3.57min，M+1 406；1HNMR(CD2Cl2)：δ0.93(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.30(m，3H)，7.90(m，2H)。
按照实施例1-13的步骤，某些情况下同时使用概要部分介绍的手性HPLC分离方法，采用适当的初始原料以类似方法制备并表征以下化合物：
                            实施例14
2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                            -1-基)丁酸
Figure A0281867601141
LC-MS，RT 3.70min，M+1 420；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.93(t，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(m，3H)，7.80(m，2H)。
                            实施例15
(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                            茚-1基}丁酸
对映异构体通过手性HPLC分离。LC-MS，RT 3.57min，M+1406；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.93(t，3H)，1.48(ddq，1H)，1.68(ddq，1H)，1.93(dddd，1H)，2.18(dddd，1H)，2.34(s，3H)，2.50(ddd，1H)，2.77(ddd，1H)，2.87(ddd，1H)，2.96(t，2H)，3.42(ddd，1H)，4.19(t，2H)，6.68(dd，1H)6.77(d，1H)。7.08(d，1H)，7.42(m，2H)，7.44(m，1H)，7.97(dd，2H)。13C NMR：δ10.4，12.4，22.4，26.6，29.5，31.8，46.5，51.8，67.2，110.9，113.0，124.7，126.2，128.1，129.1，130.2，133.2，137.1，145.6，146.3，158.7，159.7，180.4。
                             实施例16
(2S)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1-H-
                            茚-1-基}丁酸
对映异构体通过手性HPLC分离。LC-MS，RT 3.57min，M+1406；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.93(t，3H)，1.61(ddq，1H)，1.69(ddq，1H)，1.99(dddd，1H)，2.19(dddd，1H)，2.47(s，3H)，2.52(ddd，1H)，2.73(ddd，1H)，2.89(ddd，1H)，3.11(t，2H)，3.31(ddd，1H)，4.21(t，2H)，6.66(dd，1H)6.74(d，1H)。7.13(d，1H)，7.55(m，2H)，7.61(m，1H)，8.05(dd，2H)。13C NMR：δ10.5，12.2，23.8，24.8，30.3，31.5，46.4，50.9，66.1，110.8，112.6，125.9，127.4，123.6，129.8，133.3，129.7，137.0，148.4，146.5，158.2，160.5，181.0。
                           实施例17
(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-[4-甲基苯基]-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-
                       二氢-1H-茚-1-基}丁酸
Figure A0281867601152
对映异构体通过手性HPLC分离。LC-MS，RT 3.70min，M+1420；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.95(t，3H)，1.40(m，1H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，2.50(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.40(dd，1H)，4.20(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(m，3H)，7.80(m，2H)。
                             实施例18
2-(5-{2-[5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙
                                酸
LC-MS，RT 3.41min，M+1392；1H NMR(CD2Cl2)：δ1.10(d，3H)，1.90(m，2H)，2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，3.45(m，1H)，4.20(t，2H)，6.70(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.45(m，3H)，8.00(m，2H)。
                             实施例19
2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙
                               二酸
LC-MS，RT 3.00min，M+1 422；1H NMR(CD2Cl2)：δ1.90(m，2H)，2.40(t，3H)，2.60-3.00(m，3H)，3.40(t，2H)，3.70(m，1H)，4.20(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.50(m，3H)，7.95(m，2H)。
                             实施例20
3-乙氧基-2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                       茚-1-基}-3-氧代丙酸
Figure A0281867601163
LC-MS，RT 3.39min，M+1450；1H MR(CD2Cl2)：δ1.20(t，3H)，2.00(m，1H)，2.30(m，1H)，2.40(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H)，3.80(m，1H)，4.20(t & q，4H)，6.70(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.10(d，1H)，7.50(m，3H)，8.00(m，2H)。
                            实施例21
2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-5-
                            苯基戊酸
Figure A0281867601171
LC-MS，RT 3.98min，M+1 396；1H NMR(CD2Cl2)：δ1.40-1.80(m，4H)，1.90-2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.40-3.00(m，5H)，2.90(t，2H)，3.35(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.907.20(m，6H)，7.30(m，3H)，7.95(m，2H)。
                            实施例22
2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                           -1-基)丙酸
LC-MS，RT 3.52min，M+1 406；1H NMR(CD2Cl2)：δ1.10(d，3H)，1.90(m，2H)，2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，2.95(t，2H)，3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
                          实施例23
2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                         -1-基)己酸
LC-MS，RT 3.92min，M+1 448；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.93(t，3H)，1.10-1.30(m，4H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
                          实施例24
4-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢
                       -1H-茚-1-基)戊酸
LC-MS，RT 4.00min，M+1 448；1H NMR(CD2Cl2)：δ0.93(m，6H)，1.20(m，1H)，1.40-1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.40(d，2H)，8.40(d，2H)。
                               实施例25
4-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢
                         -1H-茚-1-基)-4-戊烯酸
LC-MS，RT 3.74min，M+1 446；1H NMR(CD2Cl2)：δ1.60(s，3H)，1.70(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.90(t，2H)，3.20-3.40(m，1H)，4.10(t，2H)，5.60(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.80(d，2H)。
                               实施例26
经由2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯和2-(6-氯-5-羟基-
                      2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸甲酯
制备2-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                              茚-1-基}丁酸
步骤1. 2-苯基-4-甲基-5-羟基乙基噁唑(500mg，2.5mmol)的12.5mL THF溶液中加入甲烷磺酰氯(0.21mL，2.75mmol)和三乙胺(0.42mL，3mmol)。在室温、氩气氛下，搅拌反应溶液2h，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用1％盐酸水溶液(三次)和盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得产物(617mg，88％)：ES-MS m/z 282((M+H)+)；HPLC RT 2.67；1H NMR(d6-DMSO)δ2.33(s，3H)，2.89(t，2H)，3.13(s，3H)，4.41(t，2H)，7.47-7.51(m，3H)，7.88-7.91(m，2H)。
Figure A0281867601201
步骤2.将磺酰氯(0.035mL，0.43mmol)加入5-羟基-2，3-二氢-1-(2-丁酸甲酯)(100mg，0.43mmol)的2.15mL乙酸溶液中。反应溶液在室温下搅拌30min，然后真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得63mg所需粗制黄色油状中间体，将其直接使用无需再提纯：GC-MS 269，((M+H)+)；GC RT(min)8.71；1H MR(d6-DMSO)δ0.81(t，3H)，1.40-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.40-2.80(m，3H)，3.15-3.22(m，1H)，3.50(s，3H)，6.76(s，1H)，7.13(s，1H)，9.84(s，1H)。
步骤3.将步骤2获得的产物(30.5mg，0.12mmol)的0.6mL DMF溶液在冰浴中冷却至0℃。然后加入60％分散于油中的氢化钠(5.2mg，0.13mmol)，撤去冰浴。在室温下搅拌反应混合物1h后，加入步骤1的甲磺酸酯(34mg，0.12mmol)。将反应混合物在50℃加热24h，然后冷却至0℃。再次加入9.6mg NaH(60％分散于油中)，重新加热2h，此后将反应混合物冷却至室温，搅拌48h。此时，加入乙酸乙酯，有机溶液用水和盐水(三次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法提纯(5∶1 己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)获得为非对映异构体混合物(3∶1)的产物(19mg，35％)：ES-MS m/z 454((M+H)+)；HPLC RT(min)4.21；1H NMR(d6-DMSO)δ0.80(t，3H)，1.38-1.63(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.34(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，2.63-2.84(m，2H)，2.91(t，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.49(s，2.3H)，3.58(s，0.7H)，4.22(t，2H)，7.00(s，1H)，7.21(s，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.85-7.90(m，2H)。
Figure A0281867601211
步骤4.在标准水解条件下，将步骤3的酯转化为酸(非对映异构体混合物3∶2)：ES-MS m/z 440((M+H)+)；HPLC RT(min)3.69；1HNMR(d6-DMSO)δ 0.83(t，3H)，2.34(s，3H)，2.92(t，2H)，4.21(t，2H)，7.00-7.02(d，1H)，7.12(s，0.24H)，7.21(s，0.37H)，7.47-7.48(m，3H)，7.87-7.90(m，2H)。
                               实施例27
制备2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                               基}戊酸乙酯
烘箱干燥的15mL圆底烧瓶和搅拌棒在Ar气流下冷却，向其中装入2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.070g，0.17mmol)，随后加入0.2mL THF。将搅拌后的溶液冷却至-78℃，随后滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M己烷溶液，0.86mL，0.86mmol)。一旦碱加入完毕，将溶液在-78℃搅拌1h，然后用注射器加入碘代丙烷(0.142g，0.86mmol)。将反应物缓慢升至室温并保持1h。将烧瓶内含物倾入5mL氯化铵(aq)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得3.0mg(4.0％收率)无色膜装物。产物具有：1H NMR(300MHz，d6-丙酮)δ7.96(dd，8.1，1.5Hz，2H)，7.48(m，3H)，6.99(d，8.4Hz，1H)，6.79(d，2.7Hz，1H)，6.70(dd，8.1，2.7Hz，1H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，4.11(q，7.2Hz，2H)，3.33(q，6.6Hz，1H)，2.94(t，6.9Hz，2H)，2.78(m，3H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(qt，10.2，3.9Hz，2H)，1.21(t，7.2Hz，3H)，0.852(t，7.5Hz，3H)；质谱仪得出MH+ 448.2(C28H33NO4计算分子量＝447.57)。
                            实施例28
制备2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                             基}戊酸
Figure A0281867601221
按照上述实施例2的方法水解实施例27的产物获得具有以下特征的产物：1H NMR(300MHz，d6-丙酮)；δ 7.96(dd，8.1，1.5Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.10(d，8.4Hz，1H)，6.79(d，2.7Hz，1H)，6.71(dd，8.1，2.7Hz，1H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，3.40(m，1H)，2.91(t，6.9Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.58(m，1H)，2.39(s，3H)，2.26(m，1H)，2.11(m，1H)，1.95(m，2H)，1.84(m，1H)，1.62(m，2H)，0.859(td，6.9，1.5Hz，3H)；质谱仪得出MH+ 420.1(C26H29NO4计算分子量＝419.51)。
                         实施例29
经由2-(6-溴-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸甲酯
制备2-{6-溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                            茚-1-基}丁酸
步骤1.将溴(0.032mL，0.60mmol)的二噁烷(3mL)溶液冷却至0℃ 15min，此后加入2-(5-羟基-茚满-1-基)-丁酸甲酯(141mg，0.60mmol)的二噁烷(3mL)溶液。在5min后，撤去冰浴，将反应物在室温下搅拌4h。旋转蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱法提纯(含8％EtOAc的己烷)获得无色油状单溴代中间体(A)(145mg，77％)和二溴代中间体(B)(20mg)。
A：Rf＝0.46(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)：m/z＝313(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.840(m，3H)，1.511(m，2H)，1.905(m，1H)，2.091(m，1H)，2.410-2.793(m，3H)，3.212(m，1H)，3.505和3.512(s，3H)，6.713和6.753(s，1H)，7.034和7.274(s，1H)，9.932和9.934(s，OH)。
B：Rf＝0.30(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)：m/z＝393(M+)；1HNMR(DMSO-d6)：δ0.817(m，3H)，1.459-1.596(m，2H)，1.910(m，1H)，2.101(m，1H)，2.433-2.768(m，3H)，3.371(m，1H)，3.400和3.596(s，3H)，7.168和7.357(s，1H)，9.535和9.542(s，OH)。
Figure A0281867601241
步骤2.在0℃向以上步骤1的(A)(118mg，0.38mmol)的DMF(3.8mL)溶液加入NaH(60％于矿物油中，30mg)。在1h后，加入实施例26步骤1制备的甲磺酸酯。将混合物加热至50℃ 30h。溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过柱色谱法提纯(含10％乙酸乙酯的己烷)获得产物(63mg，34％)；Rf＝0.46(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝498(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.340(s，3H)，2.525-2.788(m，3H)，2.902(m，2H)，3.236(m，1H)，3.481和3.586(s，3H)，4.211(m，2H)，6.969(s，1H)，7.347和7.386(s，1H)，7.452(m，3H)，7.833(m，2H)。
Figure A0281867601242
步骤3.步骤2产物(5.6mg)的甲醇溶液中加入3N KOH(1mL)，随后加入THF直到混浊溶液变澄清。将混合物回流过夜。加入浓HCl调节pH至2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥，然后浓缩获得白色固体(4mg)。Rf＝0.18(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝484(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.832(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.405(m，1H)，2.788(m，2H)，2.904(m，2H)，3.015(m，1H)，3.136和3.138(s，3H)，4.209(m，2H)，6.987和7.344(s，1H)，6.972和7.251(s，1H)，7.487(m，3H)，7.882(m，2H)。
                             实施例30
经由2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氢-
                         1H-茚-l-基}丁酸甲酯
制备2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氢-
                           1H-茚-1-基}丁酸
Figure A0281867601251
步骤1.将实施例29步骤2产物和Pd(PPh3)4的THF(1.5mL)混合物在室温下搅拌30min。然后将苯基硼酸(13.2mg，0.108mmol)和2N NaOH加入溶液。将混合物加热至回流14h。让溶液冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗制产物通过柱色谱法提纯(用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱)获得所需产物(8.6mg)。Rf＝0.48(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝496(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.804(m，3H)，1.541(m，2H)，1.880(m，1H)，1.987(m，1H)，2.090(s，3H)，2.247-2.698(m，3H)，2.791(m，2H)，3.199(m，1H)，3.524和3.537(s，3H)，4.190(m，2H)，6.970(s，1H)，7.062(s，1H)，7.275(m，5H)，7.472(m，3H)，7.868(m，2H)。
Figure A0281867601252
步骤2.按照上述方法将酯水解获得产物：Rf＝0.16(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝482(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.923(m，3H)，1.504(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.188(s，3H)，2.334(m，2H)，2.432(m，2H)，2.539(m，1H)，2.625(m，1H)，4.287(m，2H)，7.059(s，1H)，7.160(s，1H)，7.351(m，5H)，7.544(m，3H)，7.971(m，2H)。
                                实施例31
制备2-{6-(4-氯苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-
                   二氢-1H-茚-1-基}丁酸甲酯
Figure A0281867601261
将实施例29步骤2制备的产物(71.4mg，0.14mmol)、碳酸氢钠(14.3mg，0.17mmol)、4-氯苯基硼酸(26.8mg，0.17mmol)在乙二醇二甲醚(1.5mL)和水(0.4mL)中的混合物脱气20min。然后将Pd(dppf)Cl2加入溶液。将混合物加热至回流2天。浓缩混合物，用柱色谱法提纯(含10％EtOAc的己烷)获得所需产物(25mg)。Rf＝0.51(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝530(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.841(m，3H)，1.557(m，2H)，1.888(m，1H)，1.987(m，1H)，2.146(s，3H)，2.247-2.698(m，3H)，2.791(m，2H)，3.214(m，1H)，3.487和3.5538(s，3H)，4.189(m，2H)，6.993(s，1H)，7.080(s，1H)，7.308(s，4H)，7.493(m，3H)，7.868(m，2H)。
按照上述实施例26-31的方法，使用替代的合适初始原料制备并表征以下化合物：
                            实施例32
2-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                            基}丁酸
Figure A0281867601271
ESLC-MS：m/z＝516(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.847(m，3H)，1.557(m，2H)，1.888(m，1H)，1.987(m，1H)，2.137(s，3H)，2.247-2.687(m，3H)，2.819(m，2H)，3.234(m，1H)，4.187(m，2H)，6.994(s，1H)，7.089(s，1H)，7.298和7.308(m，4H)，7.484(m，3H)，7.869(m，2H)。
                            实施例33
2-{6-甲基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-
                          1-基}丁酸甲酯
Figure A0281867601272
Rf＝0.23(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝434(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.804(m，3H)，1.522(m，2H)，1.830(m，1H)，1.987(m，1H)，2.037(s，3H)，2.335(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.901(m，2H)，3.146(m，1H)，3.507(s，3H)，4.163(m，2H)，6.777(s，1H)，6.939(s，1H)，7.483(m，3H)，7.875(m，2H)。
                            实施例34
2-{6-甲基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-
                            1-基}丁酸
Figure A0281867601281
Rf＝0.31(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝420(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.827(m，3H)，1.508(m，2H)，1.828(m，1H)，1.987(m，1H)，2.017(s，3H)，2.333(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.894(m，2H)，3.146(m，1H)，4.116(m，2H)，6.773(s，1H)，6.942(s，1H)，7.467(m，3H)，7.880(m，2H)。
                            实施例35
2-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-(2-噻吩基)-2，3-二氢-
                       1H-茚-1-基]丁酸甲酯
Rf＝0.60(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝502(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.801(m，3H)，1.535(m，2H)，1.891(m，1H)，1.987(m，1H)，2.299(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.988(m，2H)，3.146(m，1H)，3.506(s，3H)，4.337(m，2H)，7.011-7.041(m，2H)，7.405-7.493(m，5H)，7.884(m，2H)。
                              实施例36
2-[5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-(2-噻吩基)-2，3-二氢-
                           1H-茚-1-基]-丁酸
Rf＝0.18(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝488(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.801(m，3H)，1.535(m，2H)，1.891(m，1H)，1.987(m，1H)，2.299(s，3H)，2.410-2.550(m，3H)，2.988(m，2H)，3.146(m，1H)，4.337(m，2H)，7.078(m，2H)，7.472(m，5H)，7.896(m，2H)。
                              实施例37
2-{4，6-二溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                             茚-1-基}丁酸甲酯
Figure A0281867601292
Rf＝0.35(4∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝578(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.350(s，3H)，2.407-2.788(m，3H)，2.982(m，2H)，3.225(m，1H)，3.480和3.588(s，3H)，4.145(m，2H)，7.276(s，1H)，7.458(m，3H)，7.866(m，2H)。
                              实施例38
2-{4，6-二溴-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                             茚-1-基}丁酸
Rf＝0.17(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝564(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.847(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.361(s，3H)，2.414-2.781(m，3H)，2.995(m，2H)，3.123(m，1H)，4.125(m，2H)，7.345(s，1H)，7.437(m，3H)，7.886(m，2H)。
                              实施例39
经由2-(6-乙酰基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸甲酯
制备2-{6-乙酰基-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢
                          -1H-茚-1-基}丁酸
Figure A0281867601302
步骤1.在0℃向三氯化铝(103mg，0.78mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入乙酰氯(0.044mL，0.63mmol)，随后滴加5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基-丁酸甲酯(130mg，0.52mmol)的二氯甲烷(2.7mL)溶液。将混合物在0℃搅拌15min。撤去冰浴，在室温下搅拌混合物16h。将混合物倾在冰上，加入4滴浓HCl。此混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水、0.05N NaOH和水洗涤。干燥有机层，浓缩，然后用快速色谱法提纯(10％EtOAc∶己烷)获得所需产物(103mg，68％)。Rf＝0.28(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)：m/z＝291(M+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.840(m，3H)，1.536(m，2H)，1.876(m，1H)，2.108(m，1H)，2.505(s，3H)，2.521(m，1H)，2.760-2.889(m，2H)，3.236(m，1H)，3.511和3.589(s，3H)，3.836(s，3H)，7.012和7.253(s，1H)，7.440(s，1H)。
Figure A0281867601311
步骤2.三氯化铝(238mg，1.77mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入步骤1产物(103mg，0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将混合物冷却至0℃ 5min，然后缓慢加入EtSH(0.13mL，1.77mmol)。将混合物在此温度搅拌4.5h。然后将混合物倾在冰水上，搅拌10min，用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得产物(86mg，89％)。Rf＝0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；GC-MS(+Cl)：m/z＝276(M+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.841(m，3H)，1.574(m，2H)，1.888(m，1H)，2.094(m，1H)，2.585(s，3H)，2.639(m，1H)，2.729-2.847(m，2H)，3.244(m，1H)，3.513和3.628(s，3H)，6.774和7.503(s，1H)，6.792和7.715(s，1H)，12.117和12.143(s，1H)。
步骤3.将步骤2的羟基茚乙酸酯与实施例26步骤2的甲磺酸酯偶合。ESLC-MS：m/z＝462(MH+)；
步骤4.按照上述类似地方式水解步骤3的产物获得产物：Rf＝0.08(2∶1己烷∶EtOAc)；ESLC-MS：m/z＝448(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.848(m，3H)，1.468(m，2H)，1.812(m，1H)，2.146(m，1H)，2.305(s，3H)，2.368(s，3H)，2.405(m，1H)，2.788(m，2H)，2.971(m，2H)，3.015(m，1H)，4.332(m，2H)，7.039和7.441(s，1H)，7.446(s，1H)，7.465(m，3H)，7.875(m，2H)。
使用上述步骤的组合以及替代的合适初始原料制备以下描述的各种化合物。
                               实施例40
2-{5-[2-(2，5-二苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸
                                  甲酯
Figure A0281867601321
收率：0.09g，46％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.83-0.93(t，3H)，1.55-1.78(m，2H)，1.87-1.97(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.67-2.80(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.23-3.33(t，2H)，3.62(s，3H)，4.34-4.43(t，2H)，6.66-6.72(m，1H)，6.76(s，1H)，7.05-7.14(d，1H)，7.33-7.39(t，1H)，7.43-7.51(m，5H)，7.78-7.84(d，2H)，8.06-8.12(m，2H)。
                               实施例41
2-{5-[2-(2，5-二苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸
收率：0.07g，70％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.98(m，3H)，1.23-1.47(m，1H)，1.57-1.78(m，1H)，1.88-2.07(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.68-2.97(m，2H)，3.27-3.35(t，2H)，3.42-3.50(m，1H)，4.34-4.41(t，2H)，6.66-6.73(d，1H)，6.77(s，1H)，7.02-7.16(d，1H)，7.34-7.40(t，1H)，7.43-7.52(m，5H)，7.78-7.83(d，2H)，8.05-8.12(m，2H)。
                                实施例42
2-{5-[2-(5-异丙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}
                                丁酸甲酯
Figure A0281867601331
收率：0.09g，45％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.78-0.96(t，3H)，1.26-1.32(d，6H)，1.51-1.62(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.77-2.98(m，1H)，2.91-2.98(t，2H)，3.09-3.16(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.62(s，3H)，4.10-4.17(t，2H)，6.60-6.68(d，1H)，6.72(s，1H)，7.01-7.13(d，1H)，7.33-7.45(m，3H)，7.94-8.00(d，2H)。
                                实施例43
2-{5-[2-(5-异丙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}
                                  丁酸
收率：0.08g，97％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.91-0.98(t，3H)，1.30-1.36(d，6H)，1.58-1.79(m，2H)，1.89-2.05(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.44-2.57(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，2.97-3.02(t，2H)，3.10-3.21(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，4.14-4.21(t，2H)，6.63-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.04-7.16(d，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.94-8.00(d，2H)。
                             实施例44
2-{5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚基}丁酸
                                甲酯
Figure A0281867601341
收率：0.14g，60％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.91(t，3H)，1.25-1.35(t，3H)，1.58-1.77(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.44-2.64(m，2H)，2.68-2.80(q，2H)，2.82-2.93(m，1H)，2.95-3.01(t，2H)，3.25-3.34(m，1H)，3.62(s，3H)，4.16-4.25(t，2H)，6.66-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.08-7.14(d，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.95-8.01(m，2 H)。
                             实施例45
2-{5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁
                                酸
Figure A0281867601342
收率：0.05g，60％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.85-0.98(m，3H)，1.21-1.33(m，3H)，1.37-1.54(m，1H)，1.56-1.78(m，2H)，1.87-2.29(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.69-2.79(q，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.96-3.01(t，2H)，3.27-3.49(m，1H)，4.14-4.23(t，2H)，6.65-6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，7.03-7.17(d，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.95-8.01(d，2H)。
                             实施例46
2-{5-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚基}丁酸甲酯
收率：0.18g，80％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82-0.92(t，3H)，1.56-1.66(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.88-1.99(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.84-2.97(m，1H)，3.02-3.11(t，2H)，3.25-3.33(m，1H)，3.63(s，3H)，4.21-4.30(t，2H)，6.69-6.74(d，1H)，6.79(s，1H)，7.11-7.16(d，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.55-7.58(m，1H)，7.99-8.05(m，2H)。
                             实施例47
2-{5-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸
Figure A0281867601352
收率：0.07g，46％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.84-1.01(m，3H)，1.36-1.51(m，1H)，1.59-1.81(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.11-2.29(m，1H)，2 43-2.64(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.82-3.00(m，2H)，3.02-3.11(t，2H)，3.23-3.37(m，1H)，4.17-4.28(t，2H)，6.66-6.74(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04-7.19(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.55(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)。
                               实施例48
2-(5-{2-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-
                 2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸甲酯
Figure A0281867601361
收率：0.17g，58％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86-0.97(t，3H)，1.41-1.53(m，1H)，1.61-1.77(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，2.04-2.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.49-2.56(m，1H)，2.71-2.92(m，2H)，3.93-3.00(t，2H)，3.21-3.32(t，2H)，3.34-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，4.18-4.24(t，2H)，4.54-4.70(t，2H)，6.70-6.76(d，1H)，6.79(s，1H)，6.82-6.89(d，1H)，6.92-7.01(d，1H)，7.75-7.80(d，1H)，7.87(s，1H)。
                              实施例49
2-(5-{2-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-
                         2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸
收率：0.10g，99％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.90-1.04(t，3H)，1.41-1.54(m，1H)，1.60-1.76(m，1H)，1.83-1.97(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.35(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，2.92-3.01(t，2H)，3.18-3.28(t，2H)，3.39-3.50(m，1H)，4.08-4.12(t，2H)，4.46-4.64(t，2H)，6.76-6.71(d，1H)，6.73(s，1H)，6.77-6.84(d，1H)，7.01-7.09(d，1H)，7.71-7.78(d，1H)，7.83(s，1H)。
                        实施例50
经由[5-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基](乙氧基)乙酸乙酯
制备乙氧基{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-
                           茚-1-基}乙酸
Figure A0281867601371
步骤1.在-78℃将LDA(用11mmol DLA和11mmol BuLi制备)加入2-乙氧基乙酸甲酯(10mmol)的50mL THF溶液，搅拌1h，然后加入TMSCl(30mmol)。真空浓缩混合物，将其直接用于下一步无需再提纯。
步骤2.在-78℃将5-苄氧基-1-二氢茚酮的二氯甲烷(5mL)缓慢加入TiCl4的二氯甲烷(10mL)溶液，在-60℃搅拌10min，然后冷却至-78℃。缓慢加入步骤1产物的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌10min。反应物用饱和碳酸钾猝灭，过滤，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。柱色谱法处理获得无色油状产物。LC-MS MH+＝353.1，RT＝4.00min；NMR(CDCl3，400MHz)δ7.9(1H，d)，7.25(5H，m)，6.78(2H，m)，4.93(2H，s)，4.15(2H，q)，3.75(2H，q)，3.05(2H，m)，2.85(2H，m)，1.22(6H，m)
Figure A0281867601381
步骤3.按照实施例13步骤4-8的类似方法采用步骤2产物作为初始原料，制备所需终产物并表征：LC-MS[MH+]＝422.2，RT＝3.25min；NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(1H，d)，7.55(2H，m)，7.16(2H，d)，6.70(3H，m)，4.16(2H，q)，3.63(2H，t)3.5(2H，m)，3.30(1H，m)，3.20(1H，m)，2.50(3H，s)，1.10(3H，m)。
                       实施例51
               经由2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇
制备2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                                 基}丁酸
Figure A0281867601382
步骤1.在室温下，氢氧化钠(8.98g，224.49mmol)的水(112.25mL)溶液中加入DL-丙氨酸(10g，112.25mmol)。将所得溶液在75℃加热，缓慢加入苯甲酰氯(15.77g，112.25mmol)。将反应物加热30min，用冰浴冷却至0℃。加入浓HCl调节pH至1，然后通过烧结玻璃漏斗滤出白色固体，用五氧化二磷真空干燥过夜。不需要提纯。获得为白色固体的N-苯甲酰基丙氨酸(19.6g，90.4％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(s br，1H)，8.64(d，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，4.40(q，1H)，1.39(d，3H)。
Figure A0281867601391
步骤2.在第一个烧瓶中，将N-苯甲酰基丙氨酸(2g，10.35mmol)溶于THF(20mL)，加入羰基二咪唑(CDI)(1.84g，11.39mmol)。所得混合物在室温下搅拌1h，冷却至-78℃。在第二个烧瓶中，将乙酸乙酯(3.83g，43.48mmol)的THF(40mL)溶液冷却至-78℃，加入预先冷却至-78℃的LDA(24.3mL，48.51mmol，2M的THF溶液)。所得溶液在-78℃搅拌30min，将产生的烯醇锂用套管加入到第一个烧瓶中。所得白色浆状物在-78℃搅拌30min，升至-10℃。反应物用NH4Cl的饱和水溶液猝灭。分离各相，有机用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。粗制产物直接用于下一步无需再提纯。由此获得白色固体4-(苯甲酰基氨基)-3-氧代戊酸乙酯(2.6g，95.5％收率)。ES-MS m/z263.4((MH)+)；HPLC RT(min)1.53；1H NMR(丙酮-d6)δ8.13(s br，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，4.72(m，1H)，4.19-4.01(q，2H)，3.67(s，2H)，1.47(d，3H)，1.15(t，3H)。
步骤3.在室温下，向4-(苯甲酰基氨基)-3-氧代戊酸乙酯(0.6g，2.28mmol)的DMF(4mL)粗制混合物中加入POCl3(1.04g，6.84mmol)。将所得溶液在90℃加热1h，然后冷却至室温，倾入冰中30min。将水性溶液小心加入碳酸氢钠饱和水溶液。用EtOAc分离各相，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。粗制产物用Biotage小柱提纯(使用0-50％EtOAc/己烷的溶剂梯度)。由此获得微黄色油状(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.269g 48％收率)。ES-MS m/z246.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.77；1H NMR(CDCl3)δ 8.01-7.98(m，2H)，7.45-7.41(m，3H)，4.20(q，2H)，3.71(s，2H)，2.21(s，3H)，1.28(t，3H)。
步骤4.在室温下，将(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙酸乙酯(0.922g，3.76mmol)的THF(6mL)溶液加入LiBH4 2M/THF(9.41mL，4.70mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用2N HCl处理直到pH 7。减压除去溶剂THF，加入EtOAc，然后分离各相。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，真空浓缩溶剂。粗制产物用Biotage提纯(使用10-100％EtOAc/己烷溶剂混合物梯度)。获得无色油状2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇(0.193g，25％收率)。ES-MS m/z 204.2(MH)+)；HPLC RT(min)2.02；1H NMR(丙酮-d6)δ7.98-7.95(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，3.95(s br，1H)，3.82(t，2H)m，2.90(t，2H)，2.13(s，3H)。
Figure A0281867601402
步骤5.将DEAD(0.84mL，5.28mmol)的THF(1.5mL)溶液缓慢加入步骤3产物(4.95mmol)、5-羟基-2，3-二氢-茚-1-基-2-丁酸甲酯(0.78g，3.3mmol)、PPh3(1.4g，5.28mmol)的THF(13mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。柱色谱法处理获得无色油状产物。LC-MS[C26H29NO4H]+=420.4，RT＝4.00min；1H NMR(CDCl3)δ7.9(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.1(d)，6.6-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.62(3H，s)，3.3(1H，m)，3.15(2H，t)，2.6-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.21(3H，s)，1.95(1H，m)，1.56-1.6(3H，br，m)，0.88(3H，t)。
Figure A0281867601403
步骤6.将KOH(0.5mL，3N)加入步骤4产物(42mg，0.1mmol)的THF/MeOH(1mL，THF∶MeOH 8∶2)溶液。将混合物在70℃搅拌6h，然后冷却。用1N HCl将pH调节至4。混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。柱色谱法(2∶8/己烷∶乙酸乙酯)获得白色固体产物(33mg，81％)。LC-MS[C25H27NO4H]+＝406.3，RT＝3.37min；1H NMR(CDCl3)：δ8.0(2H，d)，7.45(2H，dd)，7.15(1H，d)，6.7-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.3(1H，m)，3.15(2H，t)，2.6-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.21(3H，s)，1.95(1H，m)，1.56-1.6(3H，br，m)，0.88(3H，t)
使用上述实施例51的方法以及替代的合适初始原料，类似地制备并表征以下化合物。
                           实施例52
LC-MS[C26H29NO4H]+＝420.3，RT＝3.52min；1H NMR(CDCl3)：δ7.87(2H，d)，7.25(2H，dd)，7.1(1H，d)，6.6-6.8(3H，m)，4.2(2H，t)，3.45(1H，m)，3.30(1H，m)，3.15(2H，t)，2.7-3.0(2H，m，br)，2.5(1H，m)，2.4(3H，s)1.95(1H，m)，1.56-1.60(3H，br，m)，0.88(3H，t)
                           实施例53
2-{5-[2-(4-甲基-2-丙基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁
                                 酸
Figure A0281867601412
LC-MS[C22H29NO4H]+＝372.3，RT＝3.16min；1H NMR(CDCl3)：δ7.1(1H，d)，6.6(2H，d)，4.2(2H，t)，3.3(1H，m)，3.3(1H，m)，2.8(2H，t)，2.7(1H，m)，2.6(2H，t)，2.4(2H，m)，2.2(3H，s)，2.0-1.8(2H，br，m)，0.88(3H，t)
使用上述实施例1-53的方法以及替代的合适初始原料，类似地制备下表3的式Ia化合物。
                          表3
                 式(Ia)化合物的制备实施例
  Ex.No. R R1 R2 R3 R4 R5 X     LC-MS[M+H]+或NMR
  54     H     Et   H   Me   PhOCH2 -   H     O     436.2
  55     H     Et   H   Me   PhCH2 -   H     O     420
56 H H H Me Ph H O 378.2
57 Me Ph(CH2)3- H Me Ph H O   3.45/3.52(t，3H)，4.10(t，2H)，7.3(m，3H)，7.83(d，2H）
58 Et EtO2C- H Me Ph H O     478.2
59 Et Et H Me Ph H O     434.3
60 H MeO H Me Ph H O   3.30(s，3H)，4.04(d，1H，7.98(m，2H)
61 Et EtO H Me Ph H O     450.3
62 H CF3CH2- H Me Ph H O   2.51(s，3H)，4.36(m，2H)，8.32(m，2H)
63 Et CF3CH2- H Me Ph H O   1.18(t，3H)，4.21(t，2H)，7.98(d，2H)
64 Me cyc-Pr H Me Ph H O     432.3
65 H cyc-Pr H Me Ph H O   0.02(m，1H)，0.12(m，1H)，4.18(m，2H)，7.94(m，2H)
Figure A0281867601431
Ex.No. R R1 R2 R3 R4 R5 X   LC-MS[M+H]+或NMR
  88     H     Et   H   Me     4-MeO-Ph   H     O     436.1
  89     H     Et   H   Me     4-i-Pr-Ph   H     O     448.2
  90     H     Et   H   Me     4-F-PhCH2-   H     O     438.3
  91     H     Et   H   Me     4-F-Ph   H     O     424.3
  92     H     Et   H   Me     4-Et-Ph   H     O     434.3
  93     H     Et   H   Me     4-Cl-PhOCH2-   H     O     470.2
  94     H     Et   H   Me     4-Cl-Ph   H     O     440
  95     Me     Et   H   Me     4-Cl-Ph   H     S     470.3
  96     Me     Et   H   Me     4-Cl-Ph   H     S     470.3
  97     H     Et   H   Me     4-CF3-Ph   H     S     490.3
  98     Me     Et   H   Me     4-CF3-Ph   H     S     504.3
  99     H     Et   H   Me     4-CF3-Ph   H     O     474.3
  100     H     Et   H   Me     4-(n-Bu)-Ph   H     O     462.3
  101     H     Et   H   Me     4-(t-Bu)-Ph   H     O     462.3
  102     H     Et   H   Me     3-Me-Ph   H     O     420.4
  103     H     Et   H   Me     3-MeO-Ph   H     O     436.3
  104     H     Et   H   Me     3-Me-5-异噁唑基   H     O     411.3
  105     H     Et   H   Me     3-F-Ph   H     O     424.2
  106     H     Et   H   Me     3-F-4-Me-Ph   H     O     438.2
  107     H     Et   H   Me     4-F-3-Me-Ph   H     O     438.3
  108     Me     Et   H   Me     3-Cl-Ph   H     S     470.3
  109     H     Et   H   Me     3-Cl-Ph   H     O     440.3
  110     H     Et   H   Me     3-Cl-Ph   H     S     456.3
  111     H     Et   H   Me     3-CF3-Ph   H     O     474.2
  112     H     Et   H   Me     3，5-(CF3)2-Ph   H     O     542.1
  113     H     Et   H   Me     3，4-Me2-Ph   H     O     434.3
  114     H     Et   H   Me     3，4-Cl2-Ph   H     O     474.2
  115     H     Et   H   Me     2，3-Cl2-Ph   H     O     474.1
  116     H     Et   H   Me     3，4-(MeO)2-Ph   H     O     466.3
                     实施例129
   制备(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸乙酯
Figure A0281867601452
5-甲氧基二氢茚酮(150g，0.91mol)的无水四氢呋喃(4.5L)溶液中加入锌(30目，103.64g，1.59mol)和氯化铜(I)(4.53g，0.045mol)。将悬浮液在氩气氛下搅拌，回流15min；以缓慢滴加的方式将约1/4的溴乙酸乙酯(133mL，1.18mol)加入回流混合物中。在冷却并在室温下搅拌过夜后，TLC证实存在所需产物，说明形成了反应性的锌类物质。滴加剩余的溴乙酸乙酯；观测到放热(内部温度升至35℃)。在4h后，TLC证实完全反应。在固体沉淀到烧瓶底后，将液体用用虹吸管吸出，只剩下少量刚好淹没固体。烧瓶中重新装入5-甲氧基二氢茚酮(157.6g，总共1.86mol)、无水四氢呋喃(4.5L)和锌(80.92g，总共2.73mol)。滴加溴乙酸乙酯(140mL，总共2.36mol)。观测到放热(内部温度升至35℃)。在搅拌下的混合物冷却至室温后，TLC证实完全反应。让固体沉淀，用虹吸管吸出液体。真空浓缩合并的反应溶液至体积为约2L。然后将液体倾入足量的1N盐酸水溶液(用冰水冷却)中，使pH为1。产物用乙酸乙酯(2×1L，1×500mL)萃取。合并的萃取液用水、盐水(各1L)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得深红色油状物，逐渐固化(438.3g；理论产量＝432g)。1HNMR(CDCl3)：δ7.5(d，1H)，6.8(m，2H)，6.2(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.3(m，2H)，3.0(t，2H)，1.3(t，3H)。MS(Cl)m/z 233[M+H]+。
                      实施例130
    制备(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
将实施例129粗制产物溶于无水乙醇(2.6L)，在40psi氢气氛下用10％碳载钯(21.6g)氢化。通过Celite过滤，浓缩滤液获得433.3g褐色油状物(2个步骤的收率99％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(dd，1H)，4.2(q，2H)，3.8(s，3H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.4(m，2H)，1.7(m，1H)，1.3(t，3H)。MS(Cl)m/z 235[M+H]+。
                      实施例131
     制备(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸
实施例130制备的粗制酯(416g，1.77mol)的1L EtOH溶液中加入NaOH(142g，3.54mol)的1.5L水溶液。将混浊反应混合物加热至回流，在此期间颜色变为深红色，反应物变得均匀。在1h后，让反应物冷却至室温，减压除去EtOH。碱性水层用乙醚(3×500mL)洗涤，形成油状残余物后用浓HCl酸化至pH～4。混合物用乙醚(4×500mL)萃取。合并的萃取液用水(2×300mL)、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并减压蒸发溶剂，真空干燥过夜后获得黄色固体标题化合物(305g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，6.71(s，1H)，6.65(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.47(m，1H)，2.80(m，3H)，2.35(m，2H)，1.71(m，1H)。MS(Cl)m/z 207[M+H]+。
                       实施例132
      制备[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸
在室温、搅拌下，实施例131制备的酸(341.0g，1.65mol)的8.2L试剂级丙酮溶液中滴加(S)-(-)-α-甲基苄胺(223.8mL，1.74mol)。在此期间形成浓的白色沉淀。再加入500mL丙酮，继续搅拌1h。过滤收集固体，用300mL丙酮洗涤，然后抽气干燥。再将固体悬浮于丙酮(8.2L)，加温至回流直到所有的固体溶解。将溶液缓慢冷却过夜，在此期间形成白色沉淀。将悬浮液冷却至0℃，然后过滤，固体用500mL丙酮洗涤。在抽吸干燥后，由HPLC分析样品证实95％ee。用6.7L丙酮重复上述重结晶过程。HPLC分析证实99％ee。在抽吸干燥后，获得192g盐。将盐悬浮于2L EtOAc和1L 1N HCl溶液，在分液漏斗中振荡，于是盐溶解。分离有机层，用1N HCl(500mL)、水(2×300mL)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，获得很快固化的油状物。在真空干燥后获得乳白色固体标题产物(120.5g，35％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.79(d，1H)，6.73(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.55(m，1H)，2.89(m，2H)，2.79(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.43(m，1H)，1.80(m，1H)。MS(ESI)m/z 207[M+H]+。
                      实施例133
      制备[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸
Figure A0281867601481
作为实施例132的另一方案，标题化合物也可以通过酶法制备。因此，实施例130制备的粗制酯(500.0g，2.13mol；HPLC测得纯度为87％)在1L试剂级丙酮、2.5L磷酸盐缓冲液(pH 7.0，0.05 M)和2.5L去离子水中的混浊混合物中一次性加入Amano Lipase PS(150g)，在室温下充分搅拌混合物过夜。HPLC分析等分试样(在IPA中溶解等分试样后过滤制得均匀等分试样)证实一个峰对应于未反应的R-酯，另一个峰对应于所需的S-酸。显示有痕量S-酯和R-酸。将2N HCl(500mL，确保pH为～2)一次性加入反应物中，搅拌20min。过滤混合物，固体依次用EtOAc(2×500mL)、水(500mL)洗涤。合并的滤液进一步用1L EtOAc稀释，将各层一起剧烈搅拌。停止搅拌，分离各层。出现乳状液，但是可以加入固体NaCl后搅拌破坏。移出水层，以相同方式用EtOAc(3×1L)萃取。合并的有机萃取液依次用水(4×500mL)、盐水洗涤。所得有机层用5％Na2CO3溶液(8×500mL)萃取。HPLC分析有机层证实没有S-对映异构体酸。合并的Na2CO3萃取液用EtOAc(2×1L)洗涤，然后加入2N HCl酸化至pH～2。沉淀出白色固体，伴随CO2释放。混合物用EtOAc(3×1L)萃取。合并的萃取液用水(2×1L)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。HPLC分析该溶液证实产物98％ee。减压蒸发溶剂，获得很快固化的油状物。在真空干燥后获得乳白色固体标题产物(172.9g)。此产物用沸腾的己烷(8.8L)重结晶。在冷却过夜后，过滤收集浅黄色针状物，用己烷(200mL)洗涤，然后抽气干燥。在真空干燥后获得浅黄色针状标题产物(146.9g，38％，以粗制的初始酯计)。1H NMR结果同上。
                       实施例134
    制备[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
Figure A0281867601491
在室温、氩气氛下，实施例132或133制备的酸(305g，1.48mol)的4.8L无水EtOH溶液中滴加氯三甲基硅烷(413mL，3.25mol)。在加入期间温度大约升了5℃。搅拌反应物过夜。减压蒸发EtOH获得两相液体混合物。将其用500mL冰水稀释，然后用EtOAc(2×750mL)萃取。合并的萃取液依次用水(3×300mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)洗涤。有机物再依次用水(300mL)、盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥。在除去溶剂并真空干燥后获得浅黄色油状标题化合物(354g，102％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.07(d，1H)，6.78(d，1H)，6.71(dd，1H)，4.18(q，2H)，3.78(s，3H)，3.52(m，1H)，2.89(m，2H)，2.72(dd，1H)，2.37(o，2H)，1.74(m，1H)，1.28(t，3H)。MS(Cl)m/z 235[M+H]+。
                       实施例135
   制备[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
在氩气氛下，实施例134制备的化合物(346g，1.48mol)的4.2L二氯甲烷冷溶液(冰水浴)中分批加入AlCl3(984.6g，7.38mol)，使得反应物温度保持低于10℃。将浅褐色悬浮液搅拌10min，然后滴加EtSH(546mL，7.38mol)，滴加速率应使反应物温度保持在5℃以下。在10℃以下搅拌2.5h后，将反应混合物缓慢倾入强烈搅拌下的6L冰水中。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×1L)萃取。合并的二氯甲烷层用水(2×1L)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得褐色油状物，将其通过硅胶垫过滤(用0-10％EtOAc/己烷洗脱)。收集各部分，在除去溶剂并真空干燥后获得黄色稠油状标题化合物(314g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.92(d，1H)，6.62(d，1H)，6.55(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.43(q，1H)，2.75(m，2H)，2.64(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.29(m，1H)，1.67(m，1H)，1.20(t，3H)。MS(Cl)m/z 221[M+H]+。
                              实施例136
制备2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚满
                             基)乙酸乙酯
在室温、氩气氛下，将实施例135制备的[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(507.5mg，2.30mmol)、实施例10制备的2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇(500mg，2.30mmol)、TMAD(792.6mg，4.60mmol)和Ph3P(1.21g，4.60mmol)的15mL无水DCM悬浮液搅拌12h。减压除去DCM。用硅胶快速色谱法(1％乙腈/二氯甲烷)处理残余物获得2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚满基)乙酸乙酯(776.3mg，1.85mmol，80.5％)。HPLC/MS(M+H)+m/z 420.5。
                              实施例137
制备2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚满
                               基)乙酸
在室温下，将2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚满基)乙酸乙酯(实施例136，776.3mg，1.85mmol)的THF(4.0ml)溶液加入LiOH水溶液(2M，3.7ml，7.4mmol)、水(2.0ml)和EtOH(4.0ml)的混合物。所得混合物变混浊。将混合物在40℃(油浴温度)加热。在1.5h后反应完成。冷却至室温后，将1N HCl溶液缓慢加入混合物直至pH 4.0。化合物用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的EtOAc层用硫酸钠干燥，然后蒸发。用快速色谱法处理残余物获得白色固体2-((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)(1，3-噁唑-4-基)]乙氧基}茚满基)乙酸(616.8mg，1.57mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.21(d，2H)，7.03(d，1H)，6.74(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.19(t，2H)，3.45(q，1H)，2.93(t，2H)，2.78(m，2H)，2.51(m，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.53(m，2H)。
按照上述实施例129-137的方法并使用替代的合适初始原料，类似地制备下表4的式Ia化合物。
                       表4
             式(Ia)化合物的制备实施例
Figure A0281867601521
  Ex.No.     R3     R4   LC/MS[M+H]
  159     n-Pr     Ph     406.5
  160     Me     4-Ph-Ph     454.5
  161     Me     3-Cl-Ph     412.4
  162     Me     3-Me-Ph     392.5
  163     Me     4-CN-Ph     403.4
  164     Me     3-CN-Ph     403.4
  165     Me     4-Cl-Ph     412.4
  166     Me     3-CF3-Ph     446.4
  167     Et     4-Et-Ph     420.5
  168     Et     4-Me-Ph     406.5
169 Et 4-MeO-Ph 422.4
                      实施例170
                制备4-溴-3-氧代戊酸甲酯
Figure A0281867601531
在氩气氛下，干燥三颈烧瓶中装入丙酰基乙酸甲酯(20g，154mmol)的三氯甲烷(100mL)溶液。在0℃用加液漏斗于2h内滴加溴(7.9mL，24.6g，154mmol)。让反应物缓慢升至室温，搅拌反应混合物过夜。缓慢加入饱和碳酸钠溶液(40mL)，再搅拌反应混合物15min后，分离出各溶剂层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(10∶1己烷/EtOAc)获得所需浅黄色油状溴化物(25g，78％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.80(d，3H)，3.64-3.92(m，2H)，3.78(s，3H)，4.61(q，1H)。
                     实施例171
     制备(2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯
实施例170溴化物(18g，86mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入硫脲(10.5g，138mmol)。将反应混合物加热至100℃ 1h，冷却至室温，减压除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(100mL)，加入碳酸氢钠饱和溶液(75mL)，将混合物剧烈搅拌10min。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，然后减压浓缩。残余物用二氯甲烷/己烷重结晶获得白色固体产物(10g，63％)。(C7H10N2O2S)：LC-MS，RT 0.76min，M+H 187.0；1H NMR(CDCl3)：δ2.23(s，3H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，4.83-4.95(宽峰s，2H)。
                     实施例172
     制备(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯
Figure A0281867601542
在-20℃，CuBr2(4.03g，18.1mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.82mL，23.8mmol)的MeCN(210mL)溶液中加入实施例170的化合物(2.95g，15.9mmol)。反应混合物缓慢升至15℃，在此温度观测到氮气释放。在15℃再搅拌2h后，反应混合物用乙醚(400mL)稀释，用10％HCl溶液(200mL)洗涤。分离出各溶剂层，水层再用乙醚(2×300mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(98∶2，己烷/EtOAc)获得无色油状的实施例172溴化物(1.6g，40％)，静置时固化。(C7H8BrNO2S)：LC-MS，RT 2.56min，M+H 250.3；1H NMR(CDCl3)：δ2.26(s，3H)，3.60(s，2H)，3.61(s，3H)。
                        实施例173
          制备2-(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙醇
在-78℃，实施例172制备的酯(3.80g，15.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入DIBAL-H(33.4mL，33.4mmol 1.0 M甲苯溶液)。15min后，将溶液升至0℃，再搅拌90min。然后滴加2N HCl水溶液(50mL)猝灭过量的DIBAL-H。分离出各溶剂层，水层用二氯甲烷(2×200mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(5∶2己烷/EtOAc)获得微黄色油状产物(2.5g，74％)，静置固化。(C6H8BrNOS)LC-MS，RT 1.38min，M+H 221.0；1H NMR(CDCl3)：δ2.31(s，3H)，2.82(t，2H)，2.90-3.00(宽峰s，1H)，3.89(t，2H)。
                        实施例174
制备{(1S)-5-[2-(2-溴-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-
                             基}乙酸乙酯
Figure A0281867601552
步骤1.实施例173(975mg，4.39mmol)和[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(1.06g，4.83mmol)的THF(20mL)溶液中加入Ph3P(1.88g，7.46mmol)和ADDP(1.96g，7.46mmol)。在室温下剧烈搅拌混合物72h，减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法提纯(6∶1己烷/EtOAc)获得无色油状产物(1.4g，76％)，静置固化。(C19H22BrNO3S)LC-MS，RT 3.92min，M+H 424.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，3H)，1.65-1.81(m，1H)，2.28-2.45(m，2H)，2.37(s，3H)，2.69(dd，1H)，2.75-2.93(m，2H)，3.07(t，2H)，3.44-3.56(m，1H)，4.15(t，2H)，4.18(q，2H)，6.67(dd，1H)，6.73(d，1H)，7.03(d，1H)。
制备((1S)-5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-
                     二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
Figure A0281867601561
步骤2.甲苯(15mL)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物中加入步骤1的化合物(300mg，0.708mmol)、4-异丙基苯硼酸(464mg，2.83mmol)和PdCl2(dppf).二氯甲烷(52mg，0.071mmol)。氩气流通过混合物30min，然后加入2N碳酸钠溶液(3.7mL，7.08mmol)，将反应物加热至75℃ 18h。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(8∶1己烷/EtOAc)获得无色油状产物(305mg，93％)。(C28H33NO3S)：LC-MS，RT 5.17min，M+H 464.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.17-1.31(m，3H)，1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.65-1.82(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.46(s，3H)，2.72(dd，1H)，2.78-3.00(m，3H)，3.17(t，2H)，3.46-3.57(m，1H)，4.17(q，2H)，4.27(t，2H)，6.71(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04(d，1H)，7.55(AB四重峰，4H)。
                          实施例175
制备((1S)-5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-
                     二氢-1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601562
向实施例174(305mg，0.657mmol)在THF(8mL)、水(8mL)和EtOH(4mL)混合物的溶液加入LiOH(63mg，2.63mmol)。剧烈搅拌反应混合物24h，用水(20mL)稀释，用乙醚(10mL)洗涤。然后用1NHCl将水相酸化至pH～1，用二氯甲烷(4×50mL)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(95∶5二氯甲烷/MeOH)获得白色固体产物(189mg，66％)。(C26H29NO3S)：LC-MS，RT 3.95min，M+H 436.4；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.98(m，4H)，3.18(t，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.51(AB四重峰，4H)。
                       实施例176
    制备{5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯
Figure A0281867601571
实施例170的溴化物(1.15g，5.52mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入4-甲基硫代苯甲酰胺(1.0g，6.6mmol)。将反应混合物加热至回流15h，冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和氯化铵溶液(50mL)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(9∶1己烷/EtOAc)获得略带桃色的油状产物，静置固化(1.14g，62％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.38(s，3H)，3.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.80(s，2H)，7.49(AB四重峰，4H)；Rf(0.4，洗脱液9∶1己烷/EtOAc)。
                       实施例177
     制备2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙醇
在0℃，向实施例176的噻唑(1.14g，4.37mmol)的THF(60mL)溶液分批加入LiAlH4(663mg，17.5mmol)。在30min后，将反应混合物升至室温，再搅拌60min。然后冷却反应混合物至0℃，依次滴加水(5mL)、1N NaOH(10mL)和水(5mL)猝灭过量LiAlH4。混合物用Rochelle盐饱和溶液稀释，用EtOAc(4×75mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯(3∶2己烷/EtOAc)获得白色固体产物(830mg，82％)。(C13H15NOS)：LC-MS，RT 2.50min，M+H 234.2；1H NMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.83(t，2H)，3.92-4.01(宽峰t，2H)，4.04-4.15(宽峰s，1H)，7.45(AB四重峰，4H)。
按照上述实施例170-177的两种方法之一合成以下的化合物。
                           实施例178
{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}
                             乙酸
(C23H23NO3S)：LC-MS RT 3.56min，M+H 394.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.61-1.78(m，1H)，2.19-2.50(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.91(m，3H)，3.12(t，2H)，3.17-3.26(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，1H)，6.79(s，1H)，6.98(d，1H)，7.21-7.40(m，3H)，7.74-7.83(m，2H)。
                           实施例179
((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-
                         茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601582
(C24H25NO3S)：LC-MS，RT 3.57min，M+H 408.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.61-1.68(m，1H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-2.37[隐藏的](m，2H)，2.63-2.79(m，3H)，3.09(t，2H)，3.35-3.47(m，1H)，4.18(t，2H)，6.60(dd，1H)，6.68(s，1H)，6.97(d，1H)，7.42(AB四重峰，4H)，7.81-8.30(br，1H)。
                       实施例180
((1S)-5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-
                  二氢-1H-茚-1-基)乙酸
(C24H23NO5S)：LC-MS，RT 4.04min，M+H 438.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.71-1.83(m，1H)，2.36-2.51(m，2H)，2.45(s，3H)，2.76-2.96(m，3H)，3.15(t，2H)，3.48-3.58(m，1H)，4.29(t，2H)，6.00(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，6.82(d，1H)，7.07(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)。
                       实施例181
((1S)-5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                     1H-茚-1-基)乙酸
(C24H25NO4S)：LC-MS，RT 4.01min，M+H 424.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.67-1.82(m，1H)，2.43(s，3H)，2.34-2.47(m，2H)，2.72-2.95(m，3H)，3.09(t，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.84(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.12(d，1H)，7.37(AB四重峰，4H)。
                          实施例182
[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二
                      氢-1H-茚-1-基]乙酸
Figure A0281867601601
(C24H22F3NO3S)：LC-MS，RT 4.47min，M+H 462.4；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.63-1.81(m，1H)，2.28-2.43(m，2H)，2.50(s，3H)，2.69(dd，1H)，2.74-2.95(m，2H)，3.19(t，2H)，3.31-3.36(m，1H)，4.31(t，2H)，6.71(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.87(AB四重峰，4H)。
                          实施例183
((1S)-5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-
                         茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601602
(C24H22N2O3S)：LC-MS，RT 3.43min，M+H 419.6；1H NMR(CDCl3)：δ1.68-1.85(m，1H)，2.31-2.49(m，2H)，2.51(s，3H)，2.77(dd，1H)，2.83-2.94(m，2H)，3.18(t，2H)，3.43-3.56(m，1H)，4.31(t，2H)，6.71(dd，1H)，6.79(s，1H)，7.10(d，1H)，7.86(AB四重峰，4H)。
                          实施例184
((1S)-5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                         1H-茚-1-基)乙酸
(C26H29NO3S)：LC-MS，RT 3.95min，M+H 436.4；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.98(m，4H)，3.18(t，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.51(AB四重峰，4H)。
                           实施例185
((1S)-5-{2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                        1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601611
(C23H21ClFNO3S)：LC-MS，RT 3.89min，M+H 446.4；1H NMR(CDCl3)：δ1.68-1.86(m，1H)，2.32-2.46(m，2H)，2.50(s，3H)，2.80(dd，1H)，2.84-2.96(m，2H)，3.18(t，2H)，3.47-3.59(m，1H)，4.32(t，2H)，6.72(d，1H)，6.82(s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(t，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.97-8.04(m，1H)。
                           实施例186
((1S)-5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                         1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601612
(C23H21Cl2NO3S)：LC-MS，RT 4.12min，M+H 462.0；1H NMR(CDCl3)：δ1.74-1.88(m，1H)，2.36-2.48(m，2H)，2.50(s，3H)，2.73-2.93(m，3H)，3.19(t，2H)，3.48-3.55(m，1H)，4.30(t，2H)，6.71(d，1H)，6.79(s，1H)，7.09(d，1H)，7.52(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.02(d，1H)。
                             实施例187
((1S)-5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                              -1-基)乙酸
(C23H22FNO3S)：LC-MS，RT 3.58min，M+H 412.4；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.77(m，1H)，2.37-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.70-2.90(m，4H)，3.16(t，2H)，3.47-3.52(m，1H)，4.27(t，2H)，6.70(d，1H)，6.76(s，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.82-7.87(m，2H)。
                             实施例188
((1S)-5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢
                          -1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601622
(C25H27NO3S)：LC-MS，RT 4.39min，M+H 422.3；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.83(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.37-2.50[隐藏的](m，2H)，2.46(s，3H)，2.70.-2.90(m，3H)，3.32(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.73(d，1H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.17(d，1H)，7.59(d，1H)，7.68(s，1H)。
                             实施例189
((1S)-5-{2-[2-(4-乙酰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                           1-H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601623
(C25H25NO4S)：LC-MS，RT 4.01min，M+H 436.3；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.49(m，2H)，2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，2.70-2.90(m，3H)，3.20(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.08(d，1H)，7.95-8.03(m，4H)。
                          实施例190
[(1S)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-
                    二氢-1H-茚-1-基]乙酸
(C25H28N2O3S)：LC-MS，RT 2.95min，M+H 437.2；1H MR(DMSOd6)：δ1.53-1.65(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.36(s，3H)，2.63-2.84(m，3H)，2.94(s，6H)，3.03(t，2H)，3.27-3.38(m，1H)，4.18(t，2H)，6.65(d，1H)，6.75(s，1H)，7.08(d，1H)，7.17(AB四重峰，4H)。
                          实施例191
((1S)-5-{2-[2-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-
                   二氢-1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601632
C24H26N2O3S.C2F3O2)：LC-MS，RT 3.5min，M+H 423.3；1H NMR(CD3OD)：δ1.67-1.82(m，1H)，2.25-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，2.67-2.90(m，3H)，3.20(t，2H)，3.41-3.56(m，1H)，4.32(t，2H)，6.71(d，1H)，6.79(s，1H)，7.09(d，1H)，7.42(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.77(d，1H)。
                        实施例192
((1S)-5-{2-[2-(2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                        -1-基)乙酸
Figure A0281867601641
(C23H22FNO3S)：LC-MS，RT 4.25min，M+H 412.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.74-2.94(m，3H)，3.21(t，2H)，3.42-3.60(m，1H)，4.31(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.06-7.35(m，4H)，8.21(t，1H)。
                        实施例193
((1S)-5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                       -1-基)乙酸
Figure A0281867601642
(C23H22ClNO3S)：LC-MS，RT 4.44min，M+H 428.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.81(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.46(s，3H)，2.74-2.89(m，3H)，3.17(t，2H)，3.42-3.60(m，1H)，4.28(t，2H)，6.71(d，1H)，6.77(s，1H)，7.07(d，1H)，7.36(d，2H)，7.79(d，2H)。
                        实施例194
((1S)-5-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                     1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601643
(C25H27NO4S)：LC-MS，RT 3.55min，M+H 438.5；1H NMR(CDCl3)：δ1.40(t，3H)，1.70-1.82(m，1H)，2.35-2.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.89(m，3H)，3.20(t，2H)，3.42-3.59(m，1H)，4.07(q，2H)，4.29(t，2H)，6.71(d，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，1H)，7.06(d，2H)，7.82(d，2H)。
                         实施例195
((1S)-5-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二
                     氢-1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601651
(C25H27NO5S)：LC-MS，RT 3.86min，M+H 454.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.67-1.82(m，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.71-2.87(m，3H)，3.27(t，2H)，3.42-3.57(m，1H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.29(t，2H)，6.35-6.64(宽峰s，1H)，6.67(d，1H)，6.75(s，1H)，6.89(d，1H)，7.05(d，1H)，7.39(d，1H)，7.56(s，1H)。
                         实施例196
((1S)-5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1-
                         茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601652
(C24H25NO3S)：LC-MS，RT 3.71min，M+H 408.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.38-2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.29(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.07(d，1H)，7.19(d，1H)，7.30(t，1H)，7.64(d，1H)，7.75(s，1H)。
                        实施例197
[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二
                     氢-1H-茚-1-基]乙酸
Figure A0281867601661
(C24H22F3NO3S)：LC-MS，RT 3.90min，M+H 462.1；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.44-3.59(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.07(d，1H)，7.52(t，1H)，7.61(d，1H)，8.01(d，1H)，8.13(s，1H)。
                        实施例198
((1S)-5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚
                           -1-基)乙酸
(C23H22FNO3S)：LC-MS，RT 3.66min，M+H 412.1；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.39-2.47(m，2H)，2.48(s，3H)，2.76-2.87(m，3H)，3.18(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)。
                         实施例199
((1S)-5-{2-[2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢
                      -1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601671
(C25H27NO3S)：LC-MS，RT 3.88min，M+H 422.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.84(m，1H)，2.36(s，6H)，2.37-2.45(m，2H)，2.46(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.28(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.01(s，1H)，7.07(d，1H)，7.48(s，2H)。
                         实施例200
[(1S)-5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-
                    二氢-1H-茚-1-基]乙酸
(C24H22F3NO4S)：LC-MS，RT 3.95min，M+H 478.1；1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.84(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，2.47(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.18(t，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.29(t，2H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.07(d，1H)，7.24(d，2H)，7.88(d，2H)。
                         实施例201
((1S)-5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-
                      1H-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601673
(C24H25NO4S)：LC-MS，RT 3.56min，M+H 424.2；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.82(m，1H)，2.37-2.52(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.19(t，2H)，3.45-3.57(m，1H)，3.87(s，3H)，4.30(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.32(t，1H)，7.40-7.45(m，2H)。
                         实施例202
((1S)-5-{2-[2-(1，1′-联苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二
                      氢-1H-茚-1-基)乙酸
(C29H27NO3S)：LC-MS，RT 3.96min，M+H 470.3；1H NMR(CDCl3)：δ1.70-1.81(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.49(s，3H)，2.75-2.87(m，3H)，3.20(t，2H)，3.43-3.59(m，1H)，4.31(t，2H)，6.72(d，1H)，6.79(s，1H)，7.08(d，1H)，7.36(t，1H)，7.45(t，2H)，7.61-7.65(m，4H)，7.93(d，2H)。
                         实施例203
制备{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-
                      1-基}乙酸乙酯
Figure A0281867601682
将ADDP(0.205g，0.81mmol)加入PPh3(0.212g，0.81mmol)、[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(0.107g，0.49mmol)和2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙醇(实施例51步骤4，0.110g，0.54mmol)在THF(5mL)的混合物。在室温下搅拌反应物过夜，再将ADDP(0.136g，0.54mmol)和PPh3(0.141g，0.54mmol)与二氯甲烷(5mL)一起加入。在室温下搅拌溶液24h，过滤。蒸发滤液，所得混合物用Biotage提纯(0-50％EtOAc/己烷梯度)。获得微黄色油状{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.145g，66％收率)。ES-MS m/z 406.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.89；1H NMR(丙酮-d6)δ7.85-7.82(m，2H)，7.36-7.30(m，3H)，6.94(d，1H)，6.65(s，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.10(t，2H)，3.98(q，2H)，3.31-3.27(m，1H)，3.03(t，2H)，3.27-2.51(m，3H)，2.24-2.14(m，2H)，2.18(s，3H)，1.58-1.53(m，1H)，1.08(t，3H)。
                         实施例204
制备{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-
                         1-基}乙酸
Figure A0281867601691
将{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸乙酯(0.135g，0.33mmol)溶于EtOH(6mL)，加入LiOH(0.024g，1.0mmol)。加入水(3mL)，加入THF直至混浊溶液变澄清。在室温下搅拌所得混合物过夜。加入HCl(2N)调节pH至2，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，干燥，然后浓缩获得无色油状{(1S)-5-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸(0.039g，30.6％收率)。ES-MS m/z 378.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.22；1H NMR(丙酮-d6)δ8.1(s br 1H)8.0-7.95(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.15(d，1H)，6.81(s，1H)，6.73(d，1H)，4.27(t，2H)3.47-3.40(m，1H)，3.18(t，2H)，2.90-2.68(m，3H)，2.41-2.29(m，2H)，2.18(s，3H)，1.77-1.68(m，1H)。
按照上述实施例51、203和204的方法并使用替代的合适初始原料，类似地制备并表征以下化合物。
                    实施例205
           制备N-(4-甲基苯甲酰基)丙氨酸
1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(s br，1H)，8.57(d，1H)，7.81(d，2H)，7.28(d，2H)，4.38(q，1H)，2.35(s，3H)，1.38(d，3H)。
                    实施例206
           制备N-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)丙氨酸
Figure A0281867601702
1H NMR (DMSO-d6)δ12.54(s br，1H)，8.67(d，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.39(t，1H)，4.38(q，1H)，2.27(s，3H)，1.38(d，3H)。
                    实施例207
           制备N-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]丙氨酸
Figure A0281867601703
1H NMR(DMSO-d6)δ12.64(s br，1H)，8.91(d，1H)，8.08(d，2H)，7.85(d，2H)，4.42(q，1H)，1.40(d，3H)。
                    实施例208
          制备4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯
Figure A0281867601704
ES-MS m/z 278.38((MH)+)；HPLC RT(min)2.04。1H NMR(丙酮-d6)δ8.08(s br，1H)，7.90(d，2H)，7.28(d，2H)，4.72-4.67(m，1H)，4.13(q，2H)，3.66(s，2H)，2.40(s，3H)，1.41(d，3H)，1.12(t，3H)。
                      实施例209
    制备4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]-3-氧代戊酸乙酯
Figure A0281867601711
ES-MS m/z 296.4(MH)+)；HPLC RT(min)2.26。1H NMR(丙酮-d6)δ7.75-7.60(m，2H)，7.38(t，1H)，4.20(q，2H)，3.65(s，2H)，2.23(s，3H)，1.45(d，3H)，1.20(t，3H)。
                      实施例210
    制备3-氧代-4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}戊酸乙酯
ES-MS m/z 332.4((MH)+)；HPLC RT(min)2.45。1H NMR(丙酮-d6)δ8.14(d，2H)，7.84(d，2H)，4.80-4.74(m，2H)，4.20(q，2H)，3.70(s，2H)，1.48(d，3H)，1.21(t，3H)。
                      实施例211
   制备[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙酸乙酯
Figure A0281867601713
ES-MS m/z 260.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.96。1H NMR(丙酮-d6)δ7.86(d，2H)，7.30(d，2H)，4.15(q，2H)，3.81(s，2H)，2.37(s，3H)，2.14(s，3H)，1.24(t，3H)。
                    实施例212
制备[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙酸乙酯
ES-MS m/z 278.3(MH)+)；HPLC RT(min)2.89。1H NMR(丙酮-d6)δ7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.37(t，1H)，4.15(q，2H)，3.83(s，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.23(t，3H)。
                    实施例213
制备{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙酸乙酯
Figure A0281867601722
ES-MS m/z 314.3(MH)+)；HPLC RT(min)3.27。1H NMR(丙酮-d6)δ8.18(d，2H)，7.84(d，2H)，4.17(q，2H)，3.88(s，2H)，2.20(s，3H)，1.23(t，3H)。
                    实施例214
制备2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙醇
Figure A0281867601723
ES-MS m/z 218.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.35。1H NMR(丙酮d6)δ7.85(d，2H)，7.27(d，2H)，3.99(s br，1H)，3.83(t，2H)，2.90(t，2H)，2.37(s，3H)，2.12(s，3H)。
                    实施例215
   制备2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙醇
ES-MS m/z 236.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.46。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.17(t，1H)，3.91(d，2H)，3.09(s br，1H)，2.88(t，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)。
                    实施例216
制备2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙醇
Figure A0281867601732
ES-MS m/z 272.2((MH)+)；HPLC RT(min)2.71。1H NMR(CDCl3)δ8.03(2，2H)，7.66(d，2H)，3.95(t，2H)，2.96(t，2H)，2.21(s，3H)，1.97(s br，1H)。
                    实施例217
制备[(1S)-5-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙氧基)-
                 2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
Figure A0281867601733
ES-MS m/z 474.5(MH)+)；HPLC RT(min)4.10。1H NMR(丙酮-d6)8.16(d，2H)，7.83(d，2H)，7.09(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.28(t，2H)，4.12(q，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.21(t，2H)，2.86-2.65(m，3H)，2.39-2.26(m，2H)，2.20(s，3H)，1.75-1.63(m，1H)，1.22(t，3H)。
                         实施例218
制备((1S)-5-{2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二
                     氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
TCL Rf＝0.22 己烷/EtOAc 4∶1
                         实施例219
制备((1S)-5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-
                 2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
Figure A0281867601742
ES-MS m/z 438.2(MH)+)；HPC RT(min)4.18。1H NMR(丙酮-d6)δ6.67(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.08(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.26(t，2H)，4.12(q，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.17(t，2H)，2.89-2.65(m，3H)，2.39-2.23(m，5H)，2.17(s，3H)，1.75-1.63(m，1H)，1.23(t，3H)。
                       实施例220
制备((1S)-5-{2-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-2，3-二
                    氢-1H-茚-1-基)乙酸
ES-MS m/z 392.2((MH)+)；HPLC RT(min)3.36.1H NMR(丙酮-d6)δ7.72(d，2H)，7.15(d，2H)，6.99(d，1H)，6.67(s，1H)，6.59(dd，1H)，4.12(t，2H)，3.33-3.28(m，1H)，3.03(t，2H)，2.73-2.54(m，3H)，2.27-2.21(m，5H)，2.02(s，3H)，1.64-1.54(m，1H)。
                       实施例221
制备((1S)-5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-5-基]乙氧基}-
                  2，3-二氢-11-茚-1-基)乙酸
Figure A0281867601752
ES-MS m/z 410.2(MH)+)；HPLC RT(min)3.49。1H NMR(丙酮-d6)δ7.68(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.12(d，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.47-3.41(m，1H，3.18(t，2H)，2.86-2.67(m，3H)，2.40-2.28(m，5H)，2.17(s，3H)，1.18-1.65(m，1H)。
                       实施例222
制备[(1S)-5-(2-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}乙氧基)-
               2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸
ES-MS m/z 446.5(MH)+)；HPLC RT(min)3.47。1H NMR(丙酮-d6)δ8.17(d，2H)，7.84(d，2H)，7.13(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(dd，1H)，4.28(t，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.21(t，2H)，2.86-2.67(m，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.20(s，3H)，1.77-1.67(m，1H)。
                       实施例223
制备(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3二氢- 1H-茚-1-基}丙酸和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙
             氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙酸
和
Figure A0281867601763
步骤1.制备(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸和 (2R)-2-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸
Figure A0281867601764
和
按照实施例4的类似方法在60psi氢气氛下，用4.5g初始原料、1.04g催化剂和4.5mL三乙胺的45mL乙醇和5mL THF溶液使初始酸(实施例2b)反应。在标准萃取处理后获得3.22g产物。LC/MS保留时间2.41min，NMR(d6-DMSO)：0.87(d，3H，α-甲基)，1.75(m，1H)，2.04(m，1H)，3.66(s，3H，甲氧基)，6.65(m，1H，芳基)，6.76(s，1H，芳基)，7.04(d，1H，芳基)12.18(bs，1H，酸)。
步骤2：制备(2S)-2-[(1S)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸甲 酯和(2R)-2-[(1R)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸甲酯
和
在实施例6所述的标准酯化条件下，用1.5g初始酸、0.93mL碘代甲烷和1.75g碳酸氢钠在10mL甲醇中反应制备以上化合物。逐步处理得到1.53g，96％。(NMR(CD2Cl2)：1.05(d，3H，α-甲基)，1.88(m，1H)，2.19(m，1H)，3.44(m，1H)，3.68(s，3H，甲氧基)，3.77(s，3H，酯)。
步骤3.制备(2S)-2-[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸甲酯 和(2R)-2-[(1R)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丙酸甲酯
Figure A0281867601773
和
Figure A0281867601774
采用实施例7的脱甲基化条件(1.53g初始原料、4.35g AlCl3和2.4mL乙硫醇的20mL二氯甲烷溶液)获得1.21g产物(84％)。(NMR(CD2Cl2)：1.05(d，3H，α-甲基)，1.88(m，1H)，2.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.67(s，3H，酯)，6.60(m，1H，芳基)，6.69(s，1H，芳基)，6.93(d，1H，芳基)。
步骤4：制备(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙 氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙酸甲酯和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯 基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙酸甲酯
Figure A0281867601781
和
按照实施例11介绍的标准Mitsunobu偶合方法(0.100g初始苯酚、0.110g噁唑基乙醇、0.143g三苯基膦和0.137g ADDP的2mL二氯甲烷溶液)，在色谱法(15％EtOAc/己烷)处理后获得0.107g(58％)产物。(NMR(CD2Cl2)：1.62-1.87(m，4H)，2.40(s，3H，噁唑甲基)，2.98(t，2H，亚甲基)，3.23(m，1H)，3.63(s，3H，酯)，6.60(s，1H，芳基)，6.64(m，1H，芳基)，7.42(m，3H，芳基)，8.00(m，2H，芳基)。
步骤5：(2S)-2-{(1S)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]- 2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙酸和(2R)-2-{(1R)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁 唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙酸
Figure A0281867601783
将LiOH水解条件应用于0.090g初始酯获得0.082g(95％)产物。NMR(CD3OD)：0.4-0.75(m，4H)，1.18(s，3H)，1.75(t，2H，亚甲基)，2.00(m，1H)，2.99(t，2H，亚甲基)，5.39(s，1H，芳基)，5.48(m，1H，芳基)，5.83(d，1H，芳基)，6.27(m，3H，芳基)，6.76(m，2H，芳基)。
使用上述方法和适当的初始原料，类似地制备其它(2S，1S)和(2R，1R)，既可以为非对映异构体(即顺式{(2S，1S)/(2R，1R)}和/或反式{(2S，1S)/(2R，1R)})混合物，也可以为单独的对映异构体。这些化合物总结于表5中。
                     表5
    Ex.No. R3 R4 X 异构体    HPLC RT(min)     LC-MS[M+H]+
    224     Me     3，4-(Cl)2-Ph   O     2S，1S     4.10     460.0
225 Me 3，4-(Cl)2-Ph O 顺式外消旋体 4.10 460.0
226 Me 3，4-(Me)2-Ph O 顺式外消旋体 4.32 420.4
    227     Me     3，4-(Me)2-Ph   O     2S，1S     4.32     420.4
228 Me 3-Me-Ph O 顺式外消旋体 4.19 406.3
229 Me 4-CF3-Ph O 顺式外消旋体 3.73 460.2
    230     Me     4-CF3-Ph   O     2S，1S     3.73     460.2
    231     Me     4-CF3-Ph   O     2R，1R     3.73     460.2
232 Me 4-Cl-Ph O 顺式外消旋体 3.61 426.2
233 Me 4-Et-Ph O 顺式外消旋体 3.70 420.3
    234     Me     4-Et-Ph   O     2S，1S     3.70     420.3
    235     Me     4-Et-Ph   O     2R，1R     3.70     420.3
    236     Me     4-Et-Ph   O   顺式/反式混合物 3.70 420.3
    237     Me     4-Et-Ph   O     2R，1S     3.70     420.3
    238     Me     4-Et-Ph   O     2S，1R     3.70     420.3
239 Me 4-MeO-Ph O 顺式外消旋体 3.37 422.3
    240     Me     4-MeO-Ph   O     2R，1R     3.37     422.3
    241     Me     4-MeO-Ph   O     2S，1S     3.37     422.3
242 Me 4-n-Bu-Ph O 顺式外消旋体 4.08 448.4
    243     Me     4-t-Bu-Ph   O     2S，1S     4.59     448.4
244 Et 4-t-Bu-Ph O 顺式外消旋体 4.59 448.4
    245     Me     4-MeO-Ph   O     2S，1S     3.58     -
    246     Me     4-Cl-Ph   S 顺式外消旋体 3.84 442.2
247 Me 4-Me-Ph S 顺式外消旋体 4.34 422.3
                           实施例248
制备[(1S)-5-(2-{2-[4′-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1，1′-联苯基-4-基]-5-甲基- 1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
Figure A0281867601801
向包含((1S)-5-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(0.100g，0.21mmol)[用2-[5-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙醇和[(1S)-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(实施例135)制备]、1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(16.9mg，0.02mmol)和5-乙酰基-2-噻吩基硼酸(0.062g，0.41mmol)的脱气甲苯和二噁烷(4∶1，2mL)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.5mL)。将混合物在85℃加热16h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇和乙腈，通过C8反相萃取柱过滤。蒸发溶剂，将残余物溶于乙腈，通过HPLC提纯获得[(1S)-5-(2-{2-[4′-(5-乙酰基-2-噻吩基)-1，1′-联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸乙酯，收率46％。(50mg，0.09mmol)MS(电喷雾)530.4(M+H)+，1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.71(m，1H)，2.37(m，5H)，2.57(s，3H)，2.68(m，1H)，2.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.48(m，1H)，4.17(m，4H)，6.67(m，2H)，7.02(d，1H)，7.39(d，1H)，7.67(d，1H)，7.73(d，2H)，8.01(d，2H)。
其他化合物在下表6中描述，通过使用类似的初始原料和实施例248介绍的方法并联同实施例11介绍的水解反应制备这些化合物。
                        表6
Figure A0281867601811
Figure A0281867601812
                    化合物的评价
本发明化合物活性用本领域周知的体外、活体外和体内检测法证实。例如，为了证实一种药物治疗以下疾病的疗效：糖尿病和相关疾病例如X综合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰岛素血症；或者动脉粥样硬化病和相关疾病例如高甘油三酯血症和高胆固醇血症；可以使用下列检测方法。
用各种化合物处理的3T3-L1细胞的胰岛素受体结合
将3T3-L1以每孔9300个细胞接种到Costar平底TC板，培养1周，直到细胞融合后2天(例如细胞达到最大密度)。然后用含0.5μM人胰岛素样生长因子(IGF-1)和受试化合物的分化培养基(Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)、100μg/ml青霉素/链霉素、2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清)处理细胞2天。处理后，用分化培养基更换培养基，将细胞培养4天。然后检测细胞的胰岛素受体活性。用缓冲液洗涤细胞后，将其用0.1nM 125I-胰岛素和(+/-)100nM未标记胰岛素温育，在室温下温育1小时。之后用缓冲液洗涤细胞3次，用1NNaOH溶解，用γ计数器计数。如果达到稳定状态确定EC50值并且计算最大刺激作用百分率。
体内测定
检测血液葡萄糖浓度的方法
从db/db小鼠(从Jackson Laboratories，Bar Harbor，Me获得)取血(从眼或尾静脉)，按照平均血糖浓度相同分组。小鼠口服给药(用药学上可接受的溶媒管饲)，每天给予受试化合物一次，持续14天。此时，再次经眼或尾静脉从小鼠取血，测定血糖浓度。各个情况下，用Glucometer Elite XL(Bayer Corporation，Elkhart，IN)检测葡萄糖浓度。
检测甘油三酯浓度的方法
从hApoA1小鼠(从Jackson Laboratories，Bar Harbor，Me获得)取血(从眼或尾静脉)，按照平均血清甘油三酯浓度相同分组。小鼠口服给药(用药学上可接受的溶媒管饲)，每天给予受试化合物一次，持续8天。然后再经眼或尾静脉从小鼠取血，测定血清甘油三酯浓度。各个情况下，用Technicon Axon Autoandlyzer(Bayer Corporation，Tarrytoun，NY)检测甘油三酯浓度。
检测HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，从hApoA1小鼠取血，根据平均血浆HDL-胆固醇浓度相同分组。小鼠每天口服给予溶媒或受试化合物1次，连续7天，然后在第8天再取血。使用Synchron ClinicalSystem(CX4)(Beckman Coulter，Fullerton，CA)分析血浆HDL-胆固醇。
检测总的胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖浓度的方法
在另一种体内测定中，从肥胖猴取血，然后每天一次口服给予溶媒或受试化合物，持续4周，之后再取血。使用Synchron ClinicalSystem(CX4)(Beckman Coulter，Fullerton，CA)分析血清中的总的胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯和葡萄糖。如Oliver等所述(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：5306-5311，2001)，使用NMR光谱进行脂蛋白亚类分析。
检测对心血管参数的影响的方法
还评价了心血管参数(例如心率和血压)。每天一次口服给予SHR大鼠溶媒或受试化合物，连续2周。使用切断尾法测量血压和心率，参见Grinsell等(Am.J.Hypertens.13：370-375，2000)。对于猴，如Shen等所述(J.Pharmacol.Exp.Therap.278：1435-1443，1996)监测血压和心率。
本发明化合物使用上述检测方法测试，由所获得的活性特征，发现本发明化合物对血糖浓度和血清甘油三酯浓度有作用，因此，可用于治疗糖尿病和相关疾病例如X综合征、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高和高胰岛素血症；或者心血管疾病和相关疾病例如高甘油三酯血症和高胆固醇血症。
药用组合物
根据以上试验或其它用于测定治疗哺乳动物上述疾病的疗效的周知方法以及比较上述结果和用于治疗上述病症的已知药物的结果，可以很容易地确定本发明化合物用于治疗每种适应症有效剂量。所述活性成分用于治疗一种上述病症的剂量根据需要考虑的不同因素而明显不同，例如具体化合物和使用的剂型单位、用药方式、治疗时间、所治疗患者的年龄和性别、所治疗病症的性质和程度。
需要使用的活性成分总剂量范围一般可以为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天，优选约0.01mg/kg/天至约200mg/kg/天。单位剂量可以含有约0.05mg至约1500mg活性成分，每天可以给药1次或多次。注射给药(包括静脉内、肌肉、皮下和胃肠外注射)和使用输注技术的日剂量可以为约0.01-200mg/kg。直肠的日给药方案可以为0.01-200mg/kg(总体重)。透皮给药需要维持日剂量0.01-200mg/kg。
当然，每个患者的具体初始剂量和连续给药剂量取决于不同因素，例如诊断医生确定的病症性质和严重性、使用的具体化合物的活性、患者的年龄、患者的饮食、用药时间、用药方式、药物排泄率、联合用药等。本发明化合物或其药学上可接受的盐的需要治疗方式和给药次数可以由本领域技术人员使用常规治疗试验确定。
本发明化合物可以用来以适当配制的药用组合物通过给予需要这种治疗的患者达到需要的药理作用。对于本发明目的，患者为需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括含药学上可接受的载体和药学有效量的本文所述方法鉴定的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物。药学上可接受的载体为在适用于活性成分有效作用的浓度时对患者相对无毒和无害的任何载体，这样载体的任何副作用都不会损害活性成分的有益作用。化合物的药学有效量是对所治疗的特定病症产生某种效果或发挥作用的剂量。利用本发明中介绍的方法鉴定的化合物可以与药学上可接受的载体以任何有效常规剂型(例如口服、胃肠外用药、局部用药等的立即释放和定时释放制剂)用药。
对于口服用药，本发明化合物可以配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、熔融剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，而且可以按照制备药用组合物领域已知的方法制备口服制剂。固体单位剂型可以为普通硬度壳明胶胶囊剂或软壳明胶胶囊剂，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用常规片剂基质(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)和以下成分制备片剂：粘合剂，例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用于用药后使片剂崩裂溶解的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶；用于提高片剂颗粒流动性和防止片剂粘到冲模和冲床表面的润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；颜料；着色剂；用于提高片剂美观性而且使其更容易为患者所接受的调味剂。适用于口服液体剂型的赋形剂包括稀释剂，例如水和醇类(例如乙醇、苄醇和聚乙二醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可以含有其它用作包衣或者改善剂量单位的物理形式的物质。例如片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或这两种原料包衣。
可分散的粉和颗粒适用于制备水性混悬剂。它们为活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例已经在上文列出。还可以含有其它赋形剂，例如上述甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油乳剂。油相可以为植物油，例如液体石蜡或多种植物油的混合物。合适的乳化剂可以为：(1)天然树胶，例如阿拉伯胶和黄芪胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。该乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮在植物油中，其中植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或者将活性成分悬浮在矿物油中，例如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。油性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂配制糖浆剂或酏剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物也可以胃肠外用药，也就是说，以所述化合物在生理学上可接受的稀释剂和药学上可接受的载体中的注射剂皮下、静脉内、肌肉或腹膜内用药，所述药学上可接受的载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、水性葡萄糖和有关糖溶液；一元醇类，例如乙醇、异丙醇或十六烷醇；二元醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；醛缩酮类，例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚类，例如聚乙二醇400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或者乙酰化脂肪酸甘油酯；其中加有或没有加入药学上可接受的表面活性剂(例如脂肪酸盐类或去污剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它药用辅助剂。
可用于本发明胃肠外制剂的示例性油有石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯有例如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的脂肪酸盐包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺；阴离子去污剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸酯、烷基、烯烃、乙醚和单甘油的硫酸酯以及磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及它们的混合物。
本发明胃肠外组合物溶液一般可以含有约0.5％-25％(重量)活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激作用，这类组合物可以含有亲水亲油平衡(HLB)约12-17的非离子表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂含量为约5％-15％(重量)。所述表面活性剂可以具有上述HLB的一种组分，也可以为具有所述HLB的两种或多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的示例性表面活性剂有聚乙烯山梨醇脂肪酸酯类，例如山梨醇单油酸酯和氧化乙烯与疏水基的高分子量加合物(氧化丙烯与丙二醇缩合形成)。
所述药用组合物可以为无菌注射水性混悬剂。这种混悬剂可以按照已知方法配制，使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，其为可能天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与偏酯(由脂肪酸和己糖醇生成)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与偏酯(用脂肪酸和己糖醇酐生成)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。
无菌注射剂也可以为无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂性无菌注射剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂有例如水、Ringer氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何无刺激的非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，例如油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。
本发明化合物也可以以栓剂形式使用，以便直肠应用所述药物。这种组合物可如下制备：将所述药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此在直肠熔化释放药物。这样的物质有例如可可脂和聚乙二醇。
另一种用于本发明方法的制剂使用透皮给药装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于连续或非连续以控制量输注本发明化合物。传递药物的透皮贴剂的构建和使用是本领域周知的(参见例如美国专利号5,023,252，通过引用结合到本文中)。这种贴剂可制备成连续、脉冲式或按需要传递药物。
可能需要或必须将药用组合物通过机械给药装置导入患者体内。传递药物的机械传递装置的构建和使用是本领域周知的。将药物直接应用到脑的直接技术常常涉及将药物传递导管放入患者脑室系统，从而绕过血脑屏障。一种这样的用于将药物运送到机体特定解剖区域的植入传递系统参见美国专利号5,011,472，通过引用结合到本文中。
本发明组合物也可能必须或需要含有其它常规药学上可接受的调剂成分，一般称为载体或稀释剂。所有本发明化合物可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)或其它合适防腐剂保存。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。
适合用于配制预定给药途径的组合物的常用药学成分包括：酸化剂，例如但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸；碱化剂，例如但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺。
其它药学成分包括例如(但不限于此)吸附剂(例如粉状纤维素和活性碳)；气雾剂推进剂(例如二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(例如氮和氩)；杀真菌防腐剂(例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(例如氯化苯甲烃铵、氯化苄甲乙氧铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧剂(例如抗坏血酸、维生素C棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚、2，6-二叔丁基对甲酚、次磷酸、一硫代甘油、棓酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；结合物质(例如嵌段聚合物、天然及合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、有机硅氧聚合物和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(例如偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；载体(例如阿拉伯胶糖浆、芳香型糖浆、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆、柑橘糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化钠注射液和注射用抑菌水)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；着色剂(例如FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖和三氧化二铁)；澄清剂(例如膨润土)；乳化剂(但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯、聚乙烯(50)硬脂酸酯)；封装剂(例如明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；食用香料(例如茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、欧薄荷油和香草醛)；湿润剂(例如甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(例如矿物油和甘油)；油类(例如花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(例如羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水性凡士林、白软膏、黄软膏以及玫瑰水软膏)；渗透增强剂(透皮给药)(例如单羟基或多羟基醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、挥发油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和尿素)；增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(例如醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水)；硬化剂(例如鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜂蜡)；栓剂基质(例如可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(例如氯化苯甲烃铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、吐温80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇甘油一棕榈酸酯)；混悬剂(例如琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、西黄蓍胶和veegum)；甜味剂，例如阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂抗粘着剂(例如硬脂酸镁和滑石粉)；片剂粘合剂(例如阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预凝胶化淀粉)；片剂和胶囊剂的稀释剂(例如磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂包衣剂(例如液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；片剂的直接压缩赋形剂(例如磷酸氢钙)；片剂崩解剂(例如海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；片剂助流剂(例如胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片剂润滑剂(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊剂的不透明剂(例如二氧化钛)；片剂抛光剂(例如巴西棕榈蜡和白蜡)；增稠剂(例如蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；张力剂(例如葡萄糖和氯化钠)；增粘剂(例如海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、藻酸钠和西黄蓍胶)；和润湿剂(例如heptadecaethylene oxycetanol、卵磷脂、聚乙烯山梨糖醇一油酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧化乙烯硬脂酸酯)。
通过上述方法鉴定的化合物可以以单独的药物给予或者联合一种或多种其它药物给予，所述联合用药不会引起不可接受的副作用。例如本发明化合物可以与已知的抗肥胖药、抗糖尿病药或其它适应征药物等以及与这些药物的混合物和组合联合用药。
通过上述方法鉴定的化合物也可以使用其游离碱形式或组合物形式、用于研究和诊断或者用作分析参考标准等。因此，本发明包括含有惰性载体和有效量通过上述方法鉴定的化合物或者其盐或酯的组合物。惰性载体为不与所承载的化合物作用并且对所承载化合物提供载体、运送工具、增容、示踪物质等的任何物质。化合物的有效量是指对特定过程产生某种结果或者施加某种影响的量。
适合皮下、静脉、肌内等用药的制剂；合适的药学载体以及用于配制和给药的技术可以通过本领域众所周知的任何方法制备(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
以下实例用于说明本发明，但不应该解释为对本发明范围的任何限制。
胶囊剂
胶囊剂用以下物质制备：
本发明化合物                            40mg
淀粉                                    109mg
硬脂酸镁                                1mg
将各组分混合，通过合适筛孔，然后填装到硬质明胶胶囊。片剂
片剂用以下物质制备：
本发明化合物                            25mg
微晶纤维素                              200mg
胶体二氧化硅                            10mg
硬脂酸                                  5.0mg
将各组分混合后压制形成片剂。可以使用合适的水性和非水性包衣增强适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。
无菌IV溶液剂
所需本发明化合物的5mg/ml溶液用无菌注射用水配制，如果需要可调节pH。将以上溶液稀释以含无菌5％葡萄糖的1-2mg/ml浓度给药并在60min内IV输注给药。
肌内用药混悬剂
制备以下肌内用药混悬剂：
本发明化合物                            50mg/ml
羧甲基纤维素钠                          5mg/ml
吐温80                                  4mg/ml
氯化钠                                  9mg/ml
苯甲醇                                  9mg/ml
将此混悬剂肌内给药。
硬壳胶囊剂
通过填充标准两段硬质明胶胶囊制备大量的单位胶囊剂，每个胶囊内装有100mg粉状活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软质明胶胶囊
制备活性成分与可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物，然后通过容积泵注射到熔融明胶形成包含100mg活性成分的软质明胶胶囊剂。洗涤并干燥胶囊。活性成分可以溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中制备水溶性药用混合物。
直接释放的片剂/胶囊剂
这些制剂是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。这些单元直接口服，而不用水直接溶解和传递药物。活性成分在包含各种成分(例如糖、明胶、果胶和甜料)的液体中混合。通过冷冻干燥和固态萃取技术将上述液体固化为固体片剂或囊片。药用化合物可以与粘弹性和热弹性糖及聚合物或泡腾剂组分压缩产生多孔基体，用于立即释放而不需要水。
对本领域普通技术人员显而易见的是可以在不脱离本文所阐述的实质或范围的情况下对本发明进行变化和改进。

Claims (140)

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐和酯：
其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为O或S；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
两种基团均可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者
C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为O；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
两种基团均可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者
C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为S；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
两种基团均可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者
C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中R为H；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为S；
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
5.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中
R为H；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为O；
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
6.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中
R为H；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
X为O；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
两种基团均可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者
C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为H、卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中C-1′为S构型或R构型。
8.权利要求1的化合物，其中C-1′和C-2构型选自以下情况：C-1′为R，C-2为R；C-1′为R，C-2为S；C-1′为S，C-2为S；以及C-1′为S，C-2为R。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1 5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
2 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
3 5-{2-[5-甲基-2-(2-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
4 5-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
5 5-{2-[2-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
6 5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
7 5-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
8 5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
9 5-[2-(2-环戊基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
10 5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
11 5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸。
10.权利要求9的化合物，其中C-1′为S构型或R构型。
11.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1  2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
2  2-(5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
3  2-(5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
4  2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
5  2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
6  2-(5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
7  2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸。
12.权利要求11的化合物，其中C-1′和C-2的构型选自以下情况：C-1′为R，C-2为R；C-1′为R，C-2为S；C-1′为S，C-2为S；以及C-1′为S，C-2为R。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1  5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
2  5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
3  5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
4  5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
5  5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
6  5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
7  5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
8  5-{2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
9  5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
10 5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
11 5-{2-[2-(1，1′-联苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
12 5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
13 5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
14 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
15 5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
16 5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
17 5-{2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
18 5-{2-[2-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
19 5-{2-[2-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
20 5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
21 5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
22 5-{2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
23 5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
24 5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
25 5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
26 5-{2-[2-(4-乙酰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
27 5-{2-[2-(3-氨基-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸三氟乙酸盐；
28 5-{2-[2-(2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
29 5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
30 5-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
31 5-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
32 5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
33 5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
34 5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
35 5-{2-[2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
36 5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
37 5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
38 5-{2-[2-(1，1′-联苯基-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
39 5-{2-[5-乙基-2-(4-乙基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
40 5-{2-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
41 5-{2-[5-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
42 5-(2-{2-[4′-(羟基甲基)-1，1′-联苯基-4-基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
43 5-(2-{2-[4-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
44 5-(2-{2-[3-(1H-吲哚-5-基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基乙酸；
45 (5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸；
46 (-5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸。
14.权利要求13的化合物，其中C-1′为S构型或R构型。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1  2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
2  3-乙氧基-2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-3-氧代丙酸；
3  2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸；
4  2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
5  4-甲基-2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)戊酸；
6  2-(5-[2-(5-乙基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
7  2-(5-{2-[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
8  2-(5-{2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
9  2-(5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
10 2-(5-{2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
11 2-(5-{2-[5-甲基-2-(2-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
12 2-(5-{2-[5-甲基-2-(1-萘基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
13 2-(5-{2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
14 2-(5-{2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
15 2-(5-{2-[2-环戊基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
16 2-(5-{2-[2-环己基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
17 2-(5-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
18 2-(5-{2-[2-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
19 2-(5-{2-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
20 2-[5-(2-{5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸；
21 2-(5-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
22 2-(5-{2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
23 2-(5-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
24 2-(5-{2-[2-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
25 2-{6-[2-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
26 2-(5-{2-[2-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
27 2-[5-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}乙氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]丁酸；
28 2-(5-{2-[5-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
29 2-(5-{2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1-茚-1-基)丁酸；
30 2-(5-{2-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
31 2-(5-{2-[2-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
32 2-(5-{2-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
33 2-(5-{2-[5-甲基-2-(4-氯苯氧基甲基)-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸；
34 2-{6-氯-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
35 2-{5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-6-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
36 2-{6-(4-氯苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
37 2-{6-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丁酸；
38 2-(5-{2-[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酸。
16.权利要求15的化合物，其中C-1′和C-2构型选自以下情况：
C-1′为R，C-2为R；C-1′为R，C-2为S；C-1′为S，C-2为S；以及C-1′为S，C-2为R。
17.一种式II化合物及其盐：
Figure A028186760021C1
其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
R4为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、氧代或者未被取代或被C1-C6烷氧基或苯基取代的C1-C6烷氧基取代，其中苯基任选被R6取代；或者
两种基团均可被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；或者
C1-C6烷基也可以被C3-C8环烷基或苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或者被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R6取代；
或者
R4为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、苯并二噁茂基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、嘧啶基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R5为卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基；
R7为H、任选被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8或
Figure A028186760023C1
X为O或S；
R8为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基、卤基或硝基取代的苯基。
18.一种式III化合物及其盐：
Figure A028186760023C2
其中
R为H或C1-C6烷基；
R1为H、COOR、C3-C8环烷基或者
C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6烷氧基，各基团可以未被取代或被氟、亚甲二氧基苯基或苯基取代，其中苯基可以未被
取代或被R6取代；
R2为H、卤基或未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟取代的C1-C6烷基；或者
R2为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R6取代；
R3为H、C1-C6烷基或者未被取代或被R6取代的苯基；
R5为卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R6为卤基、CF3、任选被氧代或羟基取代的C1-C6烷基或者任选被氟取代的C1-C6烷氧基；
R7为H、任选被苯基或氧代取代的C1-C6烷基、C1-C6三烷基甲硅烷基、芳基烷基甲硅烷基、COR8、COOR8；
R8为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基、卤基或硝基取代的苯基。
19.一种制备式V化合物的方法：
所述方法包括在氢源和催化剂存在下立体有择氢化下式IV化合物的步骤：
其中
R9为任选被氟的甲氧基；C2-C6烷氧基、C1-C6烷基或C4-C8环烷基，各基团任选被氟、亚甲二氧基苯基或任选被R13取代的苯基取代；
R10为氢；氟；任选被氟或氧代取代的甲基；或者未被取代或被C1-C6烷氧基、氧代、氟或以下基团取代的C2-C6烷基：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者
R10为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基或吗啉基，各基团可以未被取代或被R13取代；
R11为卤基或任选被氧代取代的C1-C6烷基；
R12为氢；任选被氟或氧代取代的甲基；任选被苯基、氟或氧代取代的C2-C6烷基；C1-C6三烷基甲硅烷基；芳基烷基甲硅烷基；COR14；COOR14或
Figure A028186760025C1
R13为氟、CF3、任选被羟基或氧代取代的C1-C6烷基或任选被氟取代的C1-C6烷氧基；
R14为C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基或氟取代的苯基；
R15为氢、C1-C6烷基或被R13取代的苯基；
R16为任选被氟、氧代或以下基团取代的甲基：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或
C4-C8环烷基或C2-C6烷基，两种基团均可以未被取代或被氟、甲氧基、任选被苯基或C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷氧基、氧代取代，或被以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者
C2-C6烷基，它也可以被C4-C8环烷基取代或被苯氧基取代，其中苯氧基可以未被取代或被R6或以下基团取代：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，各基团可以未被取代或被R13取代；或者
R16为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、吗啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并二噁茂基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基或1，4-苯并二噁烷基，
各基团可以未被取代或被R13或以下基团取代：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、吲哚基或苯氧基，各基团可以未被取代或被R13取代；
X为O或S。
20.权利要求19的方法，其中氢化在碱存在下进行。
21.权利要求19的方法，其中所述式V化合物为顺式构型。
22.权利要求19的方法，其中所述式IV化合物为外消旋混合物。
23.权利要求19的方法，其中所述式IV化合物为富集对映异构体。
24.权利要求23的方法，其中所述式V化合物至少约40％de。
25.权利要求19的方法，其中所述催化剂为基于过渡金属的均相催化剂。
26.权利要求19的方法，其中所述催化剂选自以下化合物：ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化剂)、(1，5-环辛二烯)三环己基膦吡啶铱(I)六氟磷酸盐、(1，5-环辛二烯)双(甲基二苯基膦)铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree氏催化剂)。
27.权利要求20的方法，其中所述碱选自以下化合物：单(C1-C6烷基)胺、二(C1-C6烷基)胺、三(C1-C6烷基)胺、叔胺、无机碱以及旋光性碱。
28.权利要求19的方法，其中所述氢源为氢气。
29.权利要求28的方法，其中所述氢化在约大气压至约1,000psi氢气压力下进行。
30.权利要求29的方法，其中所述氢化约20psi至约100psi氢气压力下进行。
31.一种制备式V化合物的方法，该方法包括以下步骤：
用拆分剂处理生成式IV化合物的非对映异构体盐；
用结晶溶剂结晶分离所述非对映异构体盐；
在催化剂和溶剂存在下通过氢化还原分离的非对映异构体盐；
其中式V和式IV化合物同权利要求19的定义。
32.权利要求31的方法，该方法进一步包括以下步骤：通过无机酸水溶液处理将对映体从分离的非对映异构体盐释放出来。
33.权利要求31的方法，其中所述还原步骤在碱存在下进行。
34.权利要求31或32的方法，其中所述拆分剂为选自以下的旋光性碱：奎宁、辛可宁、(+)-α-甲基苄胺和(-)-α-甲基苄胺。
35.权利要求31或32的方法，其中所述结晶溶剂选自以下化合物：乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。
36.一种制备式V化合物的方法，该方法包括以下步骤：
通过在氢化催化剂和溶剂存在下的氢化将式IV化合物还原为式V化合物；
用拆分剂处理生成式V化合物的非对映异构体盐；
在结晶溶剂中结晶从而分离非对映异构体盐；
通过无机酸水溶液处理将各个对映体从分离的盐中释放出来。
37.权利要求36的方法，其中所述还原步骤在碱存在下进行。
38.权利要求36或37的方法，其中所述氢化催化剂选自以下化合物：ClRh[P(Ph)3]3(Wilkinson氏催化剂)、(1，5-环辛二烯)三环己基膦吡啶铱(I)六氟磷酸盐和(1，5-环辛二烯)双(甲基二苯基膦)铱(I)六氟磷酸盐(Crabtree氏催化剂)。
39.权利要求36或37的方法，其中所述拆分剂选自以下化合物：
奎宁、辛可宁、(+)-α-甲基苄胺和(-)-α-甲基苄胺。
40.权利要求36或37的方法，其中所述结晶溶剂选自以下化合物：乙腈、丙酮、叔丁醇、2-丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。
41.一种鉴定用于治疗糖尿病、糖尿病相关性疾病、肥胖和动脉粥样硬化病的化合物的方法，该方法包括确定所述化合物的胰岛素敏化活性的步骤。
42.权利要求41的方法，该方法进一步包括以下步骤：
融合后让细胞生长2-4天；
用分化培养基处理细胞；
分析胰岛素受体结合活性。
43.权利要求42的方法，其中所述分化培养基包含胰岛素样生长因子(IGF-1)和受试化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述胰岛素样生长因子含量为约0.1μM至约1μM。
45.权利要求42的方法，其中所述细胞为3T3-L1细胞。
46.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
47.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求7或8的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
48.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
49.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
50.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
51.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
52.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
53.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
54.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
55.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
56.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种降血糖药。
57.权利要求56的药用组合物，其中所述降血糖药选自以下药物：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
58.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种降血糖药。
59.权利要求58的药用组合物，其中所述降血糖药选自以下药物：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
60.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种降血糖药。
61.权利要求60的药用组合物，其中所述降血糖药选自以下药物：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
62.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种降血糖药。
63.权利要求62的药用组合物，其中所述降血糖药选自以下药物：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
64.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种降血糖药。
65.权利要求64的药用组合物，其中所述降血糖药选自以下药物：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂和β3-肾上腺素受体激动剂。
66.一种药用组合物，该组合物包含有效量权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体以及一种或多种选自以下的药物：HMG CoA还原酶抑制剂、胆汁酸结合剂、纤维酸衍生物、调节高血压的药物以及调节体重的药物。
67.一种组合物，该组合物包含有效量权利要求1的化合物或者其盐或酯以及惰性载体。
68.一种组合物，该组合物包含有效量权利要求9的化合物或者其盐或酯以及惰性载体。
69.一种组合物，该组合物包含有效量权利要求11的化合物或者其盐或酯以及惰性载体。
70.一种组合物，该组合物包含有效量权利要求13的化合物或者其盐或酯以及惰性载体。
71.一种组合物，该组合物包含有效量权利要求15的化合物或者其盐或酯以及惰性载体。
72.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
73.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
74.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
75.权利要求的方法74，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
76.一种治疗肥胖的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
77.一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
78.权利要求的方法77，其中所述心血管疾病选自以下疾病：动脉粥样硬化病、异常脂血症、高胆固醇血症、HDL降低、高血压、冠心病和冠状动脉病。
79.一种治疗脑血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
80.一种治疗外周血管病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
81.一种治疗狼疮的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
82.一种治疗多囊卵巢病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
83.一种治疗癌发生和增生的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求1的化合物的步骤。
84.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
85.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
86.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
87.权利要求86的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
88.权利要求84-87任一项的方法，其中式I化合物和所述一种或多种降血糖药以单一药用制剂给药。
89.一种治疗糖尿病、X综合征或糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种选自以下的药物的步骤：HMG CoA还原酶抑制剂、胆汁酸结合剂、纤维酸衍生物、调节高血压的药物和调节体重的药物。
90.权利要求89的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
91.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9的化合物的步骤。
92.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
93.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
94.权利要求93的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
95.一种治疗肥胖的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
96.一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
97.权利要求96的方法，其中所述心血管疾病选自以下疾病：动脉粥样硬化病、异常脂血症、高胆固醇血症、HDL降低、高血压、冠心病和冠状动脉病。
98.一种治疗脑血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
99.一种治疗外周血管病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
100.一种治疗狼疮的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
101.一种治疗多囊卵巢病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
102.一种治疗癌发生和增生的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物的步骤。
103.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物以及一种或多种降血糖药。
104.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物以及一种或多种降血糖药。
105.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求9或11的化合物以及一种或多种降血糖药。
106.权利要求105的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
107.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
108.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
109.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
110.权利要求109的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
111.一种治疗肥胖的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
112.一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
113.权利要求112的方法，其中所述心血管疾病选自以下疾病：动脉粥样硬化病、异常脂血症、高胆固醇血症、HDL降低、高血压、冠心病和冠状动脉病。
114.一种治疗脑血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
115.一种治疗外周血管病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
116.一种治疗狼疮的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
117.一种治疗多囊卵巢病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
118.一种治疗癌发生和增生的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物的步骤。
119.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
120.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
121.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求13的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
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123.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
124.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
125.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
126.权利要求125的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
127.一种治疗肥胖的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
128.一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
129.权利要求128的方法，其中所述心血管疾病选自以下疾病：动脉粥样硬化病、异常脂血症、高胆固醇血症、HDL降低、高血压、冠心病和冠状动脉病。
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131.一种治疗外周血管病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
132.一种治疗狼疮的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
133.一种治疗多囊卵巢病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
134.一种治疗癌发生和增生的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物的步骤。
135.一种治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
136.一种治疗X综合征的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
137.一种治疗糖尿病相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者药学有效量权利要求15的化合物以及一种或多种降血糖药的步骤。
138.权利要求137的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
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140.权利要求139的方法，其中所述糖尿病相关性疾病选自以下疾病：高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、异常脂血症、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗。
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