CN1578659A - 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂 - Google Patents

过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1578659A
CN1578659A CNA028154533A CN02815453A CN1578659A CN 1578659 A CN1578659 A CN 1578659A CN A028154533 A CNA028154533 A CN A028154533A CN 02815453 A CN02815453 A CN 02815453A CN 1578659 A CN1578659 A CN 1578659A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
chemical compound
phenyl
alkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028154533A
Other languages
English (en)
Inventor
L·S·戈塞特
J·E·格林
J·R·亨利
W·D·小琼斯
D·P·马休斯
Q·R·沈
D·L·史密斯
J·A·范斯
A·M·瓦肖斯基
M·R·冈萨雷斯－加西亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1578659A publication Critical patent/CN1578659A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

本发明涉及式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，所述化合物可用于治疗综合症X、II型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉硬化和涉及综合症X的其它病症以及心血管疾病。

Description

过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)的调节剂
技术领域
本发明涉及作为过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)激动剂的化合物，所述化合物可用于治疗和/或预防由PPAR调节的病症。
背景技术
过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)是由脂肪酸和脂肪酸代谢物激活的核受体基因家族的成员。PPAR属于核受体亚组，其是作为与9-顺式视黄酸受体(RXR)的异二聚体起作用。在从非洲爪蟾属到人的物种中都发现了称为PPARα、PPARγ和PPARδ的三种亚型。
PPARα是肝脏中的主要亚型，并且有助于分析过氧化物酶体增殖剂发挥其多效作用的机制。PPARα是由多种中链和长链脂肪酸激活的，并且涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARα还涉及贝特类药物(fibrate)和脂肪酸在啮齿动物和人中的活性。Fibric acid衍生物例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特和依托贝特以及吉非贝齐使血浆甘油三酯大幅度减少，同时使低密度脂蛋白(LDL)胆固醇中等程度地减少，并且它们可特别用于治疗高甘油三酯血症。
PPARγ是脂肪组织中的主要亚型，并涉及激活脂肪细胞分化程序。PPARγ不刺激肝脏中过氧化物酶体的增殖。有两种PPARγ的异构体：PPARγ1和PPARγ2，它们的区别仅在于，PPARγ2包含存在于氨基末端的另外28个氨基酸。Elbrecht，等人，BBRC 224；431-437(1996)中描述了PPARγ受体的DNA序列。虽然包括贝特类药物和脂肪酸在内的过氧化物酶体增殖剂激活PPAR的转录活性，但是仅鉴定出了前列腺素J2衍生物是PPARγ的天然配体，PPARγ还以高亲和力与噻唑烷二酮类抗糖尿病剂结合。一经认识到PPARα与PPARγ分别是贝特类药物和glitazone类药物的受体，就揭示了PPARα与PPARγ在脂质和碳水化合物代谢中的生理功能。
已经发现PPARα与PPARγ受体涉及糖尿病、心血管疾病、肥胖症和胃肠道疾病例如炎性肠病和其它与炎症有关的疾病。这样的与炎症有关的疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和缺血性再灌注损伤。相反，PPARδ(还称为PPARβ和NUC1)没有报道是任何已知类别的药物分子的受体，并且其在哺乳动物生理中的作用仍然未被确定。已经从人骨肉瘤细胞cDNA库中克隆出了人核受体基因PPARδ(hPPARδ)，并且A.Schmidt等人，Molecular Endocrinology，6：1634-1641(1992)对其作了充分描述。
糖尿病是其中哺乳动物调节血糖水平的能力受损的疾病，而这种能力受损是由于哺乳动物将葡萄糖转化成糖原以储存在肌肉和肝细胞中的能力下降所致。在I型糖尿病中，这种下降的储存葡萄糖的能力是由于胰岛素生成减少所致。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM)是这样的糖尿病，其是由于在主要的胰岛素敏感性组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中，对于胰岛素对葡萄糖和脂质代谢的刺激或调节作用有深度抗性所致。这种对胰岛素反应的抗性导致胰岛素对葡萄糖摄取、氧化和在肌肉中储存的激活不足，以及胰岛素对于脂肪组织中的脂肪分解和肝脏中的葡萄糖生成和分泌的抑制不充分。当这些细胞变得对胰岛素失敏时，身体就尝试着通过产生异常高水平的胰岛素来补偿，并导致高胰岛素血症。高胰岛素血症与高血压和体重增加有关。因为胰岛素通过胰岛素敏感细胞来促进细胞从血液中摄取葡萄糖、氨基酸和甘油三酯，所以胰岛素不敏感可导致甘油三酯和LDL(称为“不良”胆固醇)的水平增高，而这是心血管疾病的危险因素。这种包括与高血压、体重增加、高水平甘油三酯和高水平LDL并发出现的高胰岛素血症在内的症状相互影响因素称为综合征X。
高脂血症是特征为血清脂质例如胆固醇、甘油三酯和磷脂异常增高的病症。这些脂质在血浆中不以溶解的形式自由循环，而是与蛋白结合，并且作为称为脂蛋白的大分子复合物来转运。一种形式的高脂血症是高胆固醇血症，其特征是存在高水平的LDL胆固醇。对高胆固醇血症的初步治疗通常是降低饮食中的脂肪和胆固醇，同时伴以适当的身体锻炼。如果降低LDL的目标不能仅通过饮食和锻炼来实现时，就要开始药物干预。人们希望降低LDL胆固醇的高水平和增加HDL胆固醇水平。通常已经发现，增高的HDL水平与降低冠心病(CHD)危险性有关。参见Gordon，等人，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer，等人，N.England J.Med.，325，373-381(1991)；和Kannel，等人，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。HDL提高剂的一个实例是烟酸，但是实现HDL增加所需的量会带来不利的副作用例如潮红。
目前，有数种可采用的治疗糖尿病的方法，但是这些治疗仍然不令人满意，并且有限制。虽然身体锻炼和降低饮食卡路里摄取可改善糖尿病，但是患者可能由于固定的生活方式和过量食物摄取，尤其是高脂肪食物而不能良好地配合该方法。因此，随着疾病的发展，经常需要用降血糖剂例如磺酰脲类药物(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲)和双胍类药物(例如苯乙双胍和甲福明)来进行治疗。随着疾病的发展，磺酰脲类药物用来刺激胰腺的β细胞分泌更多的胰岛素。然而，β细胞的反应最终将丧失，并且需要通过注射胰岛素来进行治疗。此外，磺酰脲类药物治疗和胰岛素注射都具有危及生命的副作用—低血糖昏迷，因此使用这些治疗的患者必须谨慎地控制剂量。
已经良好确立的是，在糖尿病(I型和II型)患者中，通过降低微血管并发症(DCCT和UKPDS)可更好地改善血糖控制。由于在II型糖尿病患者中难以长时间保持充分的血糖控制，所以在II型糖尿病的治疗中对于胰岛素增敏剂的使用正不断增加。还不断地有证据表明，在II型糖尿病的治疗中，PPARγ激动剂，胰岛素增敏剂可能带来了超出它们改善血糖控制的作用的益处。
在最近十年，出现了作为有效抗糖尿病剂的称为噻唑烷二酮药物的一类化合物(例如U.S.专利5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605；和5,306,726)，并且已经表明它们能提高胰岛素敏感组织例如骨骼肌、肝脏和脂肪对胰岛素的敏感性。提高胰岛素敏感性而不是增加血液中胰岛素的量能减小发生低血糖昏迷的可能性。虽然已表明噻唑烷二酮类药物能通过结合PPARγ受体来提高胰岛素敏感性，但是这样的治疗还是会带来不需要的副作用例如体重增加，并且对于曲格列酮，会带来肝脏毒性。
鉴于上述原因，仍然需要这样的新的药物活性剂，它们能调节这些受体以预防、治疗和/或减轻这些疾病或病症，同时能改善目前治疗的副作用。
发明概述
本发明涉及作为新的过氧化物酶体增殖剂激活的受体激动剂的具有结构式I的化合物，
及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
n1是2、3、4或5；
V是一个键或O；
X是CH2或O；
p是0或1；
m是1-4；
Y1是
其中
是：芳基或杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；Y1a是：氢，
(C0-C3)烷基-芳基，
C(O)-芳基，
杂芳基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
NR5(CH2)mOR5，
芳基-Z-芳基，
芳基-Z-杂芳基，
芳基-Z-环烷基，
芳基-Z-杂环烷基，
杂芳基-Z-芳基，
杂芳基-Z-杂环烷基或
杂环烷基-Z-芳基，
其中所述芳基、环烷基、芳氧基、杂芳基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
卤素，
羟基，
硝基，
氰基，
C1-C6烷基，
任选被N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，
卤代烷基，
N(R5)2，
N[C(O)R5]2，
N[S(O)2R5]2，
NR5S(O)2R5，
NR5C(O)R5，
NR5C(O)OR5，
C(O)N(R5)2，
C(O)OR5和
C(O)R5；
Z是一个键，
-氧-
-C(O)NR5-
-NR5C(O)-，
-NR5C(O)O-，
-C(O)-，
-NR5-，
-[O]P(CH2)m-，
-(CH2)m[O]p-，
-NR5(CH2)m-或
-(CH2)mNR5-；
Y2和Y3分别独立地为：
氢，
C1-C6烷基或
C1-C6烷氧基；
Y4是：(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)烯基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)炔基-Y7；
(C1-C3)烷基-NR5C(O)O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(S)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C0-C3)烷基-C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-OC(O)NY10Y11，
(C1-C3)烷基-NY10Y11，
(C1-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基-Y7或
CN；
Y7是：氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C12烷基，
C1-C6烷氧基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
C(O)-杂芳基或
SR6，
其中所述烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
Y10和Y11分别独立地为：
氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C10烷基，
环烷基，
SO2(R6)；或者
Y10和Y11一起是5-10元杂环烷基环或与芳基稠合的杂环烷基环，并且所述杂环烷基环可任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R5是：氢或C1-C6烷基；
R6是：氢，
C1-C10烷基，
环烷基，
芳基或
杂芳基，
其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R7是：卤素，
硝基，
氧代基，
氰基，
羟基，
苄基，
苯基，
苯氧基，
杂芳基，
C(O)R6，
C1-C10烷基，
C1-C6烷氧基，
C1-C6卤代烷基，
C1-C6卤代烷氧基，
O(CH2)m-苯基，
(CH2)mOC(O)-芳基，
C(O)OR5，
S(O)2R5，
S(O)2N(R5)2，
SR5或
N(R5)2，
其中所述苯基和苯氧基可任选被一个或多个独立地选自卤素或三氟甲基的取代基取代。
本发明化合物可用于治疗或预防涉及下列的疾病或病症：高血糖、异常脂血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、综合征X、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、贪食厌食症、神经性厌食症、心血管疾病和其中胰岛素抗性是致病因素的其它疾病。
在一个实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物和可药用载体。含有另外的治疗剂以及至少一种本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物和可药用载体的药物组合物也包括在本发明范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及调节过氧化物酶体增殖剂激活的受体的方法，包括将所述受体与至少一种式I化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物接触。
发明详述
本发明化合物是过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)激动剂，其可用于治疗和/或预防由PPAR介导的病症。
本发明的一个实施方案是结构式I化合物：
及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
n1是2、3、4或5；
V是一个键或O；
X是CH2或O；
p是0或1；
m是1-4；
Y1是
其中
Figure A0281545300342
是：芳基或杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；
Y1a是：氢，
(C0-C3)烷基-芳基，
C(O)-芳基，
杂芳基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
NR5(CH2)mOR5，
芳基-Z-芳基，
芳基-Z-杂芳基，
芳基-Z-环烷基，
芳基-Z-杂环烷基，
杂芳基-Z-芳基，
杂芳基-Z-杂环烷基，或
杂环烷基-Z-芳基，
其中所述芳基、环烷基、芳氧基、杂芳基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
卤素，
羟基，
硝基，
氰基，
C1-C6烷基，
任选被N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，
卤代烷基，
N(R5)2，
N[C(O)R5]2，
N[S(O)2R5]2，
NR5S(O)2R5，
NR5C(O)R5，
NR5C(O)OR5，
C(O)N(R5)2，
C(O)OR5和
C(O)R5；
Z是一个键，
-氧-
-C(O)NR5-
-NR5C(O)-，
-NR5C(O)O-，
-C(O)-，
-NR5-，
-[O]p(CH2)m-，
-(CH2)m[O]p-，
-NR5(CH2)m-或
-(CH2)mNR5-；
Y2和Y3分别独立地为：
氢，
C1-C6烷基或
C1-C6烷氧基；
Y4是：(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)烯基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)炔基-Y7；
(C1-C3)烷基-NR5C(O)O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(S)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C0-C3)烷基-C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-OC(O)NY10Y11，
(C1-C3)烷基-NY10Y11，
(C1-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基-Y7或
CN；
Y7是：氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C12烷基，
C1-C6烷氧基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
C(O)-杂芳基，或
SR6，
其中所述烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
Y10和Y11分别独立地为：
氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C10烷基，
环烷基，
SO2(R6)；或者
Y10和Y11一起是5-10元杂环烷基环或与芳基稠合的杂环烷基环，并且所述杂环烷基环可任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R5是：氢或C1-C6烷基；
R6是：氢，
C1-C10烷基，
环烷基，
芳基，或
杂芳基，
其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R7是：卤素，
硝基，
氧代基，
氰基，
羟基，
苄基，
苯基，
苯氧基，
杂芳基，
C(O)R6，
C1-C10烷基，
C1-C6烷氧基，
C1-C6卤代烷基，
C1-C6卤代烷氧基，
O(CH2)m-苯基，
(CH2)mOC(O)-芳基，
C(O)OR5，
S(O)2R5，
S(O)2N(R5)2，
SR5或
N(R5)2，
其中所述苯基和苯氧基可任选被一个或多个独立地选自卤素或三氟甲基的取代基取代。
本发明的一个实施方案还包括结构式Ia化合物：
Figure A0281545300381
或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y1是未取代或取代的选自下列的基团：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基和叔丁基；
Y2选自：H、C1-C10烷基、环烷基、(C1-C10烷基)-Y5、O-Y6；
Y5选自：芳基、取代的芳基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CSR4和-C(S)NR6R7；
Y6选自：脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CSR4和-C(S)NR6R7；
R4、R6和R7分别独立地选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、芳基和取代的芳基；
Y3选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和(C1-C10烷基)-R8；R8选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；且
R5选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、杂芳基、取代的杂芳基、芳基、取代的芳基和(C1-C10烷基)-R9；
R9选自：芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、氨基烷基和环烷基；
V是一个键或O；
X是CH2或O；
Y4选自：-(C1-C3)烷基-O-W-Y7、-C(O)NY8Y9、-(C1-C3)烷基-NY10Y11和-(C1-C3)烷基N(Y13)W-(C0-C5)烷基-Y14；
W选自：一个键、-CONY12、-C(O)-、-OCH2-、C1-C6烷基、-CO2-、-CHOY15-、-CSNY16和-SO2-；
Y7选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、脂族基团、支链脂族基团和取代的(C1-C10)烷基；
Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15和Y16分别独立地选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、脂族基团、支链脂族基团和取代的(C1-C10)烷基；且n1是2、3、4或5。
式Ia化合物的取代基Y1包括
其中Y1a和
如上文式I中所定义，并且取代的基团包括上述的和如该实施方案所定义的取代基。
如上所述的本发明化合物，其中Y1a选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、
优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中E是O或S。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300402
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300411
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300412
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300413
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300421
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300422
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中q是1或2；且每个R5、Y2和Y3独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300431
其中Y1a是任选取代的苯基、萘基、
Figure A0281545300432
杂芳基 或杂环烷基
且Z是一个键、氧、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中Y1a是任选取代的苯基、萘基或
且Z是一个键、氧、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300441
其中Y1a是任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基-Z-杂环烷基或杂芳基-Z-芳基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300443
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中Y1a是氢、芳基、杂芳基或芳氧基；q是1或2；且n1是2、3或4。
另一优选的本发明实施方案是下面的结构式所代表的化合物，
其中Y1a是氢、芳基、杂芳基或芳氧基；q是1或2；且n1是2、3或4。
优选的化合物是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300453
优选的化合物是下面的结构式所代表的化合物，
Figure A0281545300461
下面列出更优选的本发明化合物：
Figure A0281545300471
Figure A0281545300481
Figure A0281545300491
Figure A0281545300511
Figure A0281545300521
Figure A0281545300561
本发明还包括药物组合物，其中包含可药用载体和至少一种本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明还包括药物组合物，其中包含(1)依据权利要求1的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；(2)选自下列的第二种治疗剂：胰岛素增敏剂、磺酰脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类药物、丙烯酸CoA(acryl CoA)：胆甾醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素和阿司匹林；和(3)可药用载体。
本发明还包括调节过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)的方法，包括将所述受体与至少一种本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物接触的步骤。所述过氧化物酶体增殖剂激活的受体是α-受体或γ-受体。
本发明还包括治疗或预防过氧化物酶体增殖剂激活的受体-γ介导的疾病或病症的方法，包括施用式I或式Ia化合物的步骤。
本发明还包括降低血糖的的方法，包括施用有效量的式I或式Ia化合物的步骤。
本发明还包括治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：高血糖、异常脂血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、综合征X、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、贪食厌食症、神经性厌食症、心血管疾病和其中胰岛素抗性是致病因素的其它疾病，包括施用有效量的式I或式Ia化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I或式Ia化合物的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的步骤。
本发明还包括在哺乳动物中治疗或预防综合征X的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的步骤。
本发明还包括治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：高血糖、异常脂血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、综合征X、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、贪食厌食症、神经性厌食症、心血管疾病和其中胰岛素抗性是致病因素的其它疾病，包括施用有效量的式I或式Ia化合物和有效量的选自下列的第二种治疗剂的步骤：胰岛素增敏剂、磺酰脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类药物、丙烯酸CoA：胆甾醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素和阿司匹林。
本发明还包括式I或式Ia化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体在制备用于治疗由PPAR介导的病症的药物中的应用。
本发明实施方案还包括如下所示的具有结构式II至IX的化合物。这些化合物落在由结构式Ia代表的化合物范围内。这些化合物的取代基Y1包括
Figure A0281545300571
，其中Y1a和
Figure A0281545300572
如式I中所定义，并且取代的基团包括上述的和如本文实施方案所定义的取代基。
Figure A0281545300591
其中Y18是(C1-C6)直链或支链烷基；和
Figure A0281545300592
其中Y18是(C1-C6)直链或支链烷基。
用于描述本发明的术语具有下列含义。
本文所用术语“脂族基”或“脂族基团”是仅由碳和氢构成的非芳族基团，并且可任选含有一个或多个不饱和单位，例如双键和/或三键(在本文中还称为“烯基”和“炔基”)。脂族基或脂族基团可以是直链、支链(在本文中还称为“烷基”)或环状的(在本文中还称为“环烷基”)。当是直链或支链的时，脂族基团一般含有约1-约10个，更通常约1-约6个碳原子。当是环状的时，脂族基团一般含有约3-约10个，更通常约3-约7个碳原子。脂族基团优选为C1-C10直链或支链烷基(即全饱和的脂族基团)，更优选为C1-C6直链或支链烷基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。另外的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环戊基、环己基等。
除非另外说明，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链饱和构型的烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、异戊基等。如上所定义的烷基可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“烯基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链构型的烃基，其具有至少一个位于链的任何位点上的碳-碳双键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等。如上所定义的烯基可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“炔基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链构型的烃基，其具有至少一个位于链的任何位点上的碳-碳三键，例如乙炔基。如上所定义的炔基可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“环烷基”是指包含由3-12个碳原子构成的一个或多个环的饱和或部分饱和的碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。如上所定义的环烷基还包括三环烷基，例如金刚烷基。如上所定义的环烷基可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是被一个或多个选自F、Br、Cl和I碘的卤素取代的C1-C6烷基。卤代烷基的一个实例是三氟甲基。
术语“烷氧基”代表经由氧桥连接的具有指定数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。如上所定义的烷氧基可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“卤代烷氧基”代表经由氧桥连接的C1-C6卤代烷基，例如OCF3。如上所定义的“卤代烷氧基”可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
术语“芳基”包括碳环芳环系(例如苯基)、稠合的多环芳环系(例如萘基和蒽基)和与非芳族碳环系稠合的芳环系(例如1，2，3，4-四氢萘基)。如上所定义的“芳基”可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。
本文所用术语“杂芳基”是具有至少一个杂原子例如氮、硫或氧的芳环系，并包括由5-14个碳原子和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的单环、二环或三环芳环。如上所定义的“杂芳基”可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。杂芳基的实例是但不限于呋喃基、噻吩基(在本文中还称为“噻吩基团”)、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基和嘌呤基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、喹啉、异噁唑基、异喹啉等。
术语“杂环烷基”是指含有一个或多个氧、氮或硫的非芳族环系，并包括由5-14个碳原子和一个或多个选自O、N或S的杂原子构成的单环、二环或三环非芳族环。如上所定义的“杂环烷基”可任选被指定数目的如在上述实施方案中列出的取代基取代。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和硫代吗啉。优选的杂环烷基是吗啉。
本文所用的芳基-C1-C4-烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接在化合物上的芳基取代基。
本文所用的杂芳基-C1-C4-烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接在化合物上的杂芳基取代基。
本文所用的环烷基-C1-C4-烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接在化合物上的环烷基取代基。
氨基烷基是被至少一个由NR12R12所代表的胺取代的具有1-6个碳原子的烷基，其中每个R12独立地为C1-C6烷基，或者两个R12与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环烷基。
除非另外说明，否则烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的取代基还包括卤素、羧基、C1-C6烷基、C-C6烷氧基、C-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羟基、C1-C6链烷酸和-C(O)NR13R13，其中每个R13独立地为氢或C1-C6烷基。
噻吩-2，5-二基和亚苯基的取代基包括H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。
术语“活性组分”是指用式I所一般性地描述的化合物以及这样的化合物的盐、溶剂化物和前药。
术语“可药用”是指载体、稀释剂、赋型剂和盐必须与组合物的其它组分相容，并且对其接受者无害。本发明药物组合物是通过本领域已知的方法，使用众所周知且易于获得的组分制得的。
“预防”是指降低接受者发生或发展本文所述任何病症的可能性。
“治疗”是指调节疾病或病症，并防止或减轻其进一步发展或改善与疾病或病症有关的症状。
“药物有效量”是指能够引起组织、系统或哺乳动物的生理或医疗反应的本发明化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药的量。这样的量可预防性地施用给被认为易于发展出疾病或病症的患者。当预防性地施用给患者时，这样的量还能有效地预防所调节的病症或降低其严重程度。这样的量意欲包括足以调节PPAR受体例如PPARα或PPARγ受体以调节疾病或病症的量。PPARα或PPARγ受体介导的病症包括例如糖尿病、心血管疾病、综合征X、肥胖症和胃肠道疾病。与调节PPAR受体有关的其它病症包括与炎症相关的病症，包括例如IBD(炎性肠病)、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、局限性回肠炎和缺血性再灌注损伤(中风和心肌梗塞)。
“哺乳动物”是哺乳类动物个体。哺乳类动物包括人、猴子、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠、大鼠等。
对人给药是最优选的。施以本发明化合物和组合物的人患有这样的疾病或病症，其中在没有医疗干预的情况下，其血糖水平没有得到充分的控制，但是在人的血液中存在着内源性胰岛素。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是特征如下的慢性疾病或病症：血液中存在着胰岛素，甚至高于正常水平的胰岛素，但是在组织中对胰岛素有抗性或者对胰岛素的作用缺乏敏感性。
本领域技术人员将认识到式I和式Ia化合物中存在立体中心。因此，本发明包括式I化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，包括外消旋化合物和旋光异构体。
式I和式Ia化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物以两种对映体形式存在，并且本发明包括这两种对映体以及对映体的混合物，例如外消旋混合物。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域中已知的任意合适的方法来进行，例如形成可通过结晶来分离的非对映异构的盐；形成可通过结晶和气相-液相或液相色谱法来分离的非对映异构衍生物或复合物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应例如酶作用的酯化；在手性环境中，例如在手性载体如与手性配体结合的二氧化硅上，或者在手性溶剂存在下，进行气相-液相或液相色谱法分离。还参见E.L.Eliel的Sterochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill，1962)和S.H.Wilen的Tables of Resolving Agents。应当理解，当所需要的对映体在一种上述分离方法中被转化成另一种化学实体时，需要另一步骤来释放出所需要的对映体形式。或者，可通过使用旋光试剂、反应物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或者通过用不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定的对映体。在一个更优选的实施方案中，本发明化合物是S-对映体。
当式I和式Ia化合物具有一个以上的手性取代基时，其可以以非对映异构形式存在。非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法例如色谱法或结晶法来分离，并且可如上所述分离在每一对内的单独对映体。本发明包括式I化合物的每一种非对映体及其混合物。
一些式I或Ia化合物可以以不同的可分离的稳定的构象形式存在。由于沿着不对称单键的旋转受到限制(例如由于空间位阻或环扭曲)而存在的扭转不对称使得可以分离出不同的构象异构体。本发明包括式I和式Ia化合物的每种构象异构体及其混合物。
一些式I或Ia化合物可以以两性离子形式存在，并且本发明包括式I和式Ia化合物的每种两性离子形式及其混合物。
一些式I或Ia化合物及其盐可以以一种以上的晶形存在。式I化合物的多晶形构成了本发明的一部分，并且可通过在不同条件下结晶式I或Ia化合物来制得，例如使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物来进行重结晶；在不同温度下结晶；和在结晶期间从非常快的冷却到非常慢的冷却的不同冷却方式。多晶形还可以通过将式I或式Ia化合物加热或熔化，然后逐渐或迅速冷却来获得。多晶形的存在可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差分扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它可采用的技术来确定。
一些式I或Ia化合物及其盐可以以一种以上的晶形存在，并且本发明包括每种晶形及其混合物。
一些式I或Ia化合物及其盐还可以以溶剂化物例如水合物的形式存在，并且本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
“可药用盐”是指对哺乳动物基本上无毒的式I或Ia化合物的盐。典型的可药用盐包括分别通过将本发明化合物与无机酸、有机酸、有机碱反应而制得的盐。后面提到的盐称为碱加成盐。应当理解，形成任何本发明盐的一部分的特定抗衡离子的性质并不关键，只要其在整体上是可药用的，并且抗衡离子不给作为整体的盐带来不利性质即可。
由于其酸性部分，式I或Ia化合物与可药用碱形成盐。碱加成盐的某些实例包括金属盐例如铝盐；碱金属盐例如锂盐、钠盐或钾盐；和碱土金属盐例如钙盐、镁盐，铵盐或取代的铵盐。取代的铵盐的实例包括例如与下列物质形成的铵盐：低级烷基胺例如三甲基胺和三乙基胺；羟基烷基胺例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺；环烷基胺例如二环己基胺或二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢松香胺、N，N’-二脱氢松香胺、葡糖胺、N-哌嗪甲基葡糖胺；吡啶型碱例如吡啶、三甲基吡啶、奎宁或喹啉；以及与碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸形成的盐。
无机碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
可被碱性基团取代的式I或Ia化合物可以作为与可药用酸的盐存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸例如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制得。
一些式I或Ia化合物及其盐还可以以溶剂化物例如水合物的形式存在，并且本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
结合并激活PPAR的本发明化合物降低葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、脂肪酸和/或胆固醇的一种或多种，因此可用于治疗和/或预防高血糖、异常脂血症和特别是II型糖尿病以及其它疾病，包括综合征X、I型糖尿病、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、心力衰竭、凝血病、高血压和心血管疾病，尤其是动脉硬化。此外，这些化合物可用于在患有病症例如肥胖症、贪食厌食症和神经性厌食症的个体中调节食欲和食物摄取。
本发明化合物和组合物还可用于治疗有时在手术、创伤、心肌梗塞等之后发生的急性或短暂的胰岛素敏感性障碍。本发明化合物和组合物还可用于降低血清甘油三酯水平。无论是由遗传素因引起的还是由高脂肪饮食引起的高甘油三酯水平都是发展成心脏病、中风以及循环系统障碍和疾病的危险因素。普通医生将知道如何确定出可受益于给药本发明化合物和组合物的人。
本发明还提供了在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防高血糖的方法，包括给有此需要的患有高血糖的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的式I化合物或其互变异构形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明化合物可用作在人或非人哺乳动物中预防或治疗综合征X、糖尿病以及相关的内分泌和心血管病症与疾病的治疗物质。
本发明还涉及上述式I化合物在制备用于单独或联合使用来治疗PPARα或PPARγ介导的病症的药物中的应用。
治疗有效量的式I化合物可用于制备具有下述用途的药物：在哺乳动物，特别是人中用于治疗综合征X、糖尿病，治疗肥胖症，降低甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白的血浆水平，和治疗、预防动脉硬化或降低发展成动脉硬化的危险性，以及用于预防首发或继发动脉粥样硬化疾病或降低其危险性。一般情况下，治疗有效量的本发明的式I化合物通常将患者的血清葡萄糖水平，更特别是HbA 1c水平降低约0.7％或更多；通常将患者的血清甘油三酯水平降低约20％或更多；以及提高患者的血清HDL水平。优选地，可将HDL水平提高约30％或更多。
此外，有效量的式I化合物以及治疗有效量的一种或多种选自下列的活性剂可一起用于制备具有上述治疗作用的药物：抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素、阿司匹林、胰岛素促分泌剂、胰岛素等。
有利的是，含有式I化合物或其盐的组合物可作为单位剂型提供，每个单位剂型优选含有约1-约500mg。应当理解，式I化合物的给药量由医生根据所有相关因素来决定。
综合征X包括糖尿病前胰岛素抗性综合征及其导致的并发症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖性糖尿病、异常脂血症、高血糖性肥胖、凝血病、高血压以及与糖尿病有关的其它并发症。本文所提及的方法和治疗包括上述方法和治疗，并包括治疗和/或预防任一种或任意组合的下列病症：糖尿病前胰岛素抗性综合征、其导致的并发症、胰岛素抗性、II型或非胰岛素依赖性糖尿病、异常脂血症、高血糖、肥胖以及与糖尿病有关的并发症，包括心血管疾病，尤其是动脉硬化。
本发明组合物是按照与本文所述相同的一般方式配制和给药的。根据所希望的目标治疗，本发明化合物可单独有效地使用或者与一种或多种另外的活性剂有效地联合使用。联合治疗包括施用含有式I化合物与一种或多种另外的活性剂的单一药物组合物，以及在其各自的分开的药物制剂中施用式I化合物与每种活性剂。例如，可将式I化合物与胰岛素促分泌剂例如双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、磺酰脲类药物、胰岛素或α-葡糖苷酶抑制剂一起在单一口服组合物例如片剂或胶囊中对患者给药，或者将每种治疗剂在单独的口服制剂中给药。当使用单独的制剂时，式I化合物与一种或多种另外的活性剂可基本上同时给药，即并行给药，或者在错开的时间给药，即顺序给药；应当理解，联合治疗包括所有这些方案。
联合治疗或预防动脉硬化的一个实例涉及联合施用式I化合物或其盐和一种或多种第二活性治疗剂：抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素、阿司匹林等。如上所述，式I化合物可以与一种以上的另外的活性剂联合给药。
联合治疗的另一个实例是治疗糖尿病以及相关病症，其中可将式I化合物或其盐与第二种活性治疗剂例如磺酰脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌剂、胰岛素以及上述用于治疗动脉硬化的活性剂有效地联合使用。
第二治疗剂的实例有胰岛素增敏剂、PPARγ激动剂、glitazone、曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL 49653、双胍类药物、甲福明、苯乙福明、胰岛素、胰岛素模拟剂、磺酰脲类药物、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、α-葡糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、降胆固醇剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、其它他汀类药物、螯合剂、考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、烟醇、烟酸、烟酸盐、PPARα激动剂、非诺贝酸衍生物、吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特(benzafibrate)、胆固醇吸收抑制剂、β-谷甾醇、丙烯酸CoA：胆甾醇酰基转移酶抑制剂、亚油甲苄胺、普罗布考、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物、芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、sulbitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、β3肾上腺素能受体激动剂以及回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。
本发明化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物具有有价值的药理性质，并且可用于包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、酯或前药和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物中。赋形剂是惰性物质，例如但不限于载体、稀释剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包囊材料和其它常规辅助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。药物组合物一般含有约1-约99％重量的作为活性组分的本发明化合物。
优选地，药物制剂是单位剂型。“单位剂型”是含有单位剂量的适于施用给人个体或其它哺乳动物的物理不连续单位。例如，单位剂型可以是一个胶囊或片剂或多个胶囊或片剂。“单位剂量”是与一种或多种可药用赋形剂合并在一起的经计算能产生所需疗效的预定量的本发明活性化合物。根据所涉及的特定治疗，活性组分在单位剂量中的量可以在约0.1-约1000毫克的范围内改变或调节。
使用本发明化合物的给药方案由医疗或兽医领域技术人员根据多种因素来选择，这些因素是例如但不限于接受者的物种、年龄、体重、性别、健康状况，欲治疗的病症的严重程度、给药途径、接受者的代谢水平和排泄功能、所用的剂型、所用的特定化合物及其盐等。
优选地，本发明化合物以单一日剂量给药，或者总的日剂量每天分2、3或更多次给药。当以透皮形式给药时，给药是连续的。
本发明药物组合物的适当给药途径包括例如口服给药、滴眼给药、直肠给药、粘膜给药、局部给药或经肠给药；非胃肠道给药(快速浓注或输注)，包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接的三尖瓣静脉内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明化合物还可以靶向药物递送系统给药，例如以包被有内皮细胞特异性抗体的脂质体形式给药。
对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域众所周知的可药用载体联合使用来方便地配制本发明化合物。所述载体使本发明化合物能够配制成给欲治疗的患者口服的片剂、丸剂、粉剂、小药囊、颗粒剂、锭剂、胶囊、液体制剂、酏剂、酊剂、凝胶剂、乳剂、糖浆剂、浆剂、悬浮液等。口服使用的药物制剂可这样制得：将活性化合物与固体赋形剂合并，任选研磨所得混合物，如果需要的话，加入合适的辅助剂之后，加工颗粒的混合物，以获得片剂或锭剂核芯。
对于以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性组分与口服无毒可药用的载体，例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠、甘露醇、山梨醇等合并；并任选与下列物质一起合并：崩解剂，例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、藻酸或其盐例如藻酸钠等；以及任选的粘合剂，例如但不限于明胶、阿拉伯胶、天然糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；和任选的润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石粉等。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料以外，其还可以含有液体载体例如脂肪油。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，其还起矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料的作用。
在粉剂中，载体是与细分散的活性组分混合的细分散的固体。在片剂中，将活性组分与具有所需粘合性质的载体以适当比例混合，并压缩成所需形状和大小。
可提供各种其它材料以用作包衣或修饰单位剂型的物理形式。例如，可用虫胶、糖或虫胶与糖将片剂包衣。除了活性组分以外，糖浆剂或酏剂还可以含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯作为防腐剂，染料和矫味剂例如樱桃或橙子矫味剂。
无菌液体制剂包括悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。可将活性组分溶解或悬浮在可药用载体例如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水与无菌有机溶剂的混合物中。
还可以将活性组分溶解在合适的有机溶剂例如含水丙二醇中。其它组合物可通过将细分散的活性组分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液或合适的油中来制备。
可给锭剂核芯提供合适的包衣。对此，可使用任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓的糖溶液，漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。还可以向片剂或锭剂包衣中加入染料或颜料，以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括用明胶制成的推入配合型胶囊，以及用明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合型胶囊可含有活性组分以及与其混合的填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，和任选稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。
用于口服给药的所有制剂都应当呈适于这样的给药的剂型。特别合适的口服给药用组合物是单位剂型例如片剂和胶囊。
为了非胃肠道给药，可将本发明化合物或其盐与无菌水或有机介质合并，以形成可注射的溶液或悬浮液。注射用制剂可以作为单位剂型例如加入防腐剂的安瓿或多剂量容器来提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制助剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须是无菌的，并且其流动性必须达到能够进行各种注射的程度。其在生产和贮存条件下必需是稳定的，并且必须被保护以抗任何污染。载体可以是溶剂或含有例如水的分散介质，优选生理可相容的缓冲液，例如Hanks’溶液、林格溶液，或生理盐水缓冲液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物生长。
以该方式制备的注射液可静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，其中对于人，肌内给药是优选的。
对于透粘膜给药，在制剂中使用适于透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域通常已知的。活性化合物还可以作为例如液体滴剂或喷雾剂来鼻内给药。
对于经颊给药，组合物可以呈以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入给药，依据本发明使用的化合物是以干粉吸入剂或使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体从加压包装或喷雾器中配送的气雾剂形式方便地递送。对于加压气雾剂，剂量单位可通过提供用于递送计量剂量的阀门来确定。经过配制，可使用于吸入器或吹入器的胶囊和明胶药筒含有化合物与合适基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明药物组合物可以通过其自身已知的方式来制备，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包埋或冷冻干燥操作来制备。
在制备本发明组合物的过程中，通常将活性组分与载体混合，或用载体稀释，或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当载体起稀释剂作用时，其可以是作为载体起作用的固体、冷冻干燥的固体或糊状、半固体或液体材料，或者可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)或膏剂的形式，其中含有最高达10％重量的活性化合物。本发明化合物优选在给药之前配制。
下列药物制剂1-8只是举例说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。“活性组分”是指本发明式I和/或Ia化合物或其盐。
制剂1
使用下列组分制备硬明胶胶囊：
量(mg/胶囊)
活性组分 250
干燥淀粉 200
硬脂酸镁 10
总共 460mg
制剂2
使用下列组分制备片剂：
量(mg/片剂)
活性组分 250
微晶纤维素 400
烟熏二氧化硅 10
硬脂酸 5
总共 665mg
将这些组分混合，并压制成每片重665mg的片剂。
制剂3
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
重量
活性组分 0.25
乙醇 25.75
推进剂22(氯二氟甲烷) 74.00
总共 100.00
将活性组分与乙醇混合，将该混合物加到一部分推进剂中，冷却至30℃，转移到填充装置中。然后将所需量进料到不锈钢容器中，用其余的推进剂稀释。给容器装配上阀门。
制剂4
如下所述制备每片含有60mg活性组分的片剂：
活性组分 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总共 150mg
将活性组分、淀粉和纤维素过No.45目U.S.筛，并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后将该混合物过No.14目U.S.筛。将所制得的颗粒在50℃干燥，并过No.18目U.S.筛。然后将预先过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后，在制片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂5
如下所述制备每粒含有80mg活性组分的胶囊：
活性组分 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总共 200mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁过No.45目U.S.筛，以200mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂6
如下所述制备每粒含有225mg活性组分的栓剂：
活性组分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg
总共 2,225mg
将活性组分过No.60目U.S.筛，并悬浮在预先使用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标量为2g的栓剂模子内，并让其冷却。
制剂7
如下所述制备每5ml含有50mg活性组分的悬浮液：
活性组分 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
矫味剂 适量
着色剂 适量
纯化水至总量为 5ml
将活性组分过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成平滑的糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一部分水稀释，在搅拌下加入。然后加入足量水以达到所需体积。
制剂8
可如下所述制备静脉内制剂：
活性组分 100mg
等渗盐水 1,000ml
上述物质的溶液一般以1ml/分钟的速度对个体静脉给药。
在另一个本发明实施方案中，将化合物放射标记，例如用碳-14标记或氚化。所述放射标记或氚化的化合物可用作体外测定的参考标准来鉴定新的PPARα和PPARγ激动剂。
结合与共转染试验
通过下述方法确定化合物在调节PPARγ、PPARα和PPARδ受体方面的体外效力。使用PPAR受体，通过闪烁亲近分析(SPA)技术进行DNA-依赖性结合(ABCD结合)。使用氚标记的PPARα和PPARγ激动剂作为放射配体，以用本发明化合物产生置换曲线和IC50值。共转染测定是在CV-1细胞中进行。报道基因质粒含有酰基CoA氧化酶(AOX)PPRE和虫荧光素酶报道基因cDNA的TK上游启动子。使用含有CMV启动子的质粒组成性地表达适当的PPAR和RXRα。因为对于PPARα和PPARβ，CV-1细胞中的内源性PPARγ干扰是个问题，为了消除这样的干扰，使用GAL4嵌合系统，在该系统中，转染的PPAR的DNA结合域被GAL4的DNA结合域代替，并且使用GAL4应答元件来代替AOX PPRE。确定相对于PPARα激动剂和PPARγ激动剂参照分子的共转染效力。效力是通过计算机拟合浓度-反应曲线，或者在某些情况下以单个高激动剂浓度(10μM)确定的。用于浓度(IC50)确定的典型范围是1nM-10μM。对于使用非PPAR受体的结合或共转染试验，用适于该特定受体的配体、受体、报道基因构建物等进行类似测定。
进行这些试验来评价本发明化合物结合和/或激活各种核转录因子，特别是huPPARα(“hu”是指“人”)、huPPARγ和huPPARδ的能力。这些试验提供了关于本发明化合物的效力和选择性的体外数据。此外，将关于本发明化合物的结合和共转染数据与作用于huPPARα或huPPARγ的参照化合物的相应数据进行比较。对于结合，典型浓度范围是1nM-10μM。确定实现对PPARα和PPARγ的50％最大激活的测试化合物的浓度(IC50α)和(IC50γ)。
在HuapoAI转基因小鼠中评价甘油三酯和胆固醇水平
将5-6周大小的雄性人apoAI转基因小鼠[C57Bl/6-tgn(apoal)lrub，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]以每个笼子(10″×20″×8″，具有山杨屑褥草)5只小鼠的密度饲养，让它们在任意时间都能获得食物(Purina 5001)和水。熟悉环境2周后，通过耳朵刻痕来识别动物，称重并根据体重分组。在接下来的早晨开始，每天使用20规格11/2″弯曲的一次性进料针头通过管饲法对小鼠给药，给药7天。治疗是测试化合物(30mg/kg)、阳性对照(非诺贝特，100mg/kg)或载体[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.2ml/小鼠]。在第7天，结束前，将小鼠称重并给药。给药后3小时，通过吸入异氟烷(2-4％)将动物麻醉，经由心脏穿刺获得血液(0.7-1.0ml)。将全血转移到血清分离管(Vacutainer SST)中，在冰上冷冻，并让其凝结。在4℃离心后获得血清，冷冻直至通过与在线检测系统偶联的快速蛋白液相色谱(FPLC)分析甘油三酯、总胆固醇、化合物水平和血清脂蛋白。通过颈脱臼法处死后，切除肝脏、心脏和附睾脂肪垫并称重。
用载体给药的动物具有约60-80mg/dl的平均甘油三酯值，阳性对照非诺贝特使该值降低(33-58mg/dl，平均降低37％)。用载体给药的动物具有约140-180mg/dl的平均总血清胆固醇值，非诺贝特使该值增加(约190-280mg/dl，平均增加41％)。当进行FPLC分析时，得自载体治疗的hu apoAI转基因小鼠的汇集的血清的高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)峰值面积为47v-sec-62v-sec。非诺贝特增加了HDLc的量(68-96v-sec，平均增加百分比为48％)。依据曲线下面积的增加百分比来评价测试化合物。使用上述方法或基本上类似的方法测试代表性的本发明化合物。
在db/db小鼠中评价葡萄糖水平
将5周大小的雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57BlKs/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或瘦的同窝动物(littermates)(db+)以每个笼子(10″× 20″×8″，具有山杨屑褥草)6只小鼠的密度饲养，让它们在任意时间都能获得食物(Purina 5015)和水。熟悉环境2周后，通过耳朵刻痕来识别动物，称重，经由尾静脉采血来测定初始葡萄糖水平。通过下述方法从未禁食的动物中采集血液(100μl)：将每只动物包裹在毛巾中，用解剖刀切下尾巴的末端，把血液从尾巴挤到在工作台边缘平衡的肝素化的毛细管中。用凝胶分离器(VWR)将血样排放到肝素化的微容器中，并在冰上保持。在4℃离心后获得血浆，立即测定葡萄糖。将剩余的血浆冷冻直至实验完成，测定所有样品中的葡萄糖和甘油三酯。根据初始葡萄糖水平和体重将动物分组。在接下来的早晨开始，每天使用20规格11/2″弯曲的一次性进料针头通过管饲法对小鼠给药，给药7天。治疗是测试化合物(30mg/kg)、阳性对照剂(30mg/kg)或载体[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.3ml/小鼠]。在第7天，将小鼠称重，并在给药后约3小时采血(尾静脉)。第7天给药24小时后(即第8天)，将动物再次采血(尾静脉)。测定在第0、7和8天从清醒动物中获得的样品的葡萄糖。采血24小时后，将动物称重，并最后一次给药。在第8天，给药后3小时，通过吸入异氟烷将动物麻醉，经由心脏穿刺获得血液(0.5-0.7ml)。将全血转移到血清分离管中，在冰上冷冻，并让其凝结。在4℃离心后获得血清，冷冻直至分析化合物水平。通过颈脱臼法处死后，切除肝脏、心脏和附睾脂肪垫并称重。
用载体给药的动物具有约170-230mg/dl的平均甘油三酯值，阳性PPARγ对照使该值降低(约70-120mg/dl，平均降低50％)。雄性db/db小鼠具有高血糖(在治疗的第7天，平均葡萄糖为约680-730mg/dl)，而瘦的动物的平均葡萄糖水平为约190-230mg/dl。用阳性对照剂治疗显著降低了葡萄糖(约350-550mg/dl，朝着标准化的平均降低值是56％)。
使用市售试剂(Sigma#315-500)以比色法测定葡萄糖。依据制造商的说明，对出版的方法(McGowan等人，Clin Chem，20：470-5(1974)和Keston，A.用于葡萄糖的特异性比色酶分析试剂。Abstract of papers129th Meeting ACS，31C(1956))进行一些操作上的修改；并且操作是根据首先由Trinder描述的每摩尔与颜色反应偶联的被分析物所释放的一摩尔过氧化氢(Trinder，P.Ann Clin Biochem，6：24(1969))。所产生的染料的吸收度与样品中的被分析物线性相关。将测定方法进一步修改以在96孔板中使用。使用200μl试剂以一式两份测定标准样品(Sigma#339-11，Sigma#16-11，和Sigma#CC0534，分别是有关葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇的标准样品)、质量控制血浆(Sigma#A2034)和样品(2或5μl/孔)。对于每个样品，将吸移到第3个孔中并在200μl水中稀释的另外一个等份试样的样品用作空白。将平板在平板摇动器上于室温培养(对于葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇，分别培养18、15和10分钟)，并在平板读数器上于500nm(葡萄糖和总胆固醇)或540nm(甘油三酯)读取吸收度。将样品吸收度与标准曲线(对于葡萄糖、甘油三酯和总胆固醇，分别是100-800、10-500和100-400mg/dl)比较。质量控制样品的值始终在预计的范围内，并且样品的变异系数低于10％。同时测定实验的所有样品以将测定间的变异减至最小。
分离血清脂蛋白，并用在线检测系统定量测定胆固醇。将样品施加到Superose6 HR 10/30-尺寸排阻柱(Amersham Pharmacia Biotech)上，用磷酸盐缓冲盐水-EDTA以0.5ml/分钟的速度洗脱。将胆固醇试剂(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)以0.16ml/分钟的速度与柱洗脱液经由T-接口混合，让该混合物流过浸泡在37℃水浴中的15m×0.5mmid交织的管式反应器。在505nm监测液体流中在胆固醇存在下生成的有色产物，将得自监测器的模拟电压转化成数字信号来收集和分析。把相当于胆固醇浓度改变的电压改变对时间绘图，计算与VLDL、LDL和HDL的洗脱量相对应的曲线下面积(Perkin ElmerTurbochrome software)。
本发明化合物可依据下列反应方案和实施例制得，这些反应方案和实施例可进一步详细地举例说明本发明化合物的制备。然而，在这些反应方案和实施例中举例说明的化合物不应理解为形成视为本发明的唯一属类。
一般反应方案：
本发明化合物一般可依据下述反应方案制得。在描述本发明的各个方面时，术语“尾部”和“头部”是以如下所示的概念使用：
Figure A0281545300761
反应方案1：
尾部-Z1+HO—头部’→尾部—头部
Z1＝离去基团
头部’＝修饰的头部以表现出OH取代
如反应方案1所示，本发明化合物一般可分成尾部和头部区域，其中亲核性头部与亲电性尾部偶联在一起。如下述反应方案所示，可将这些区域进一步修饰。
反应方案2：噁唑尾部
R1是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R2是Y1a；
R3是烷基(甲基)或甲苯基。
如反应方案2所示，中间体噁唑尾部可这样制得：将二酮单肟(1)与醛(2)例如溴苯甲醛在酸例如盐酸或乙酸存在下缩合以生成噁唑N-氧化物(3)。在有机溶剂中用三氯氧化磷处理该噁唑N-氧化物，以形成氯甲基取代的-噁唑(4)。用氰化物进一步处理化合物(4)，以形成氰基甲基噁唑化合物(5)。通过用碱金属氢氧化物例如NaOH处理，将化合物(5)的氰基转化成羧酸基团，以形成羧基甲基取代的噁唑(6)，用羧酸还原剂例如硼烷或氢化锂铝(LAH)处理化合物(6)，以形成化合物(7)。在碱存在下，通过用磺酰卤或磺酸酐(R3SO2Cl或(R3SO2)2O)例如甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯处理，可将化合物(7)转化成噁唑基磺酰基酯(8)。
反应方案3：噁唑尾部
或者，噁唑尾部中间体可如反应方案3所示制得。将酰氯(9)与L-天冬氨酸二甲酯(10)反应以生成酰胺化合物(11)，通过用脱水剂例如P2O5处理，使化合物(11)环合以形成噁唑环(12)。通过用LAH处理来将酯化合物(12)还原，以生成醇(13)，如反应方案2所示将其转化成噁唑基磺酰基酯(8a)。
反应方案4：噁唑尾部
反应方案4显示了形成噁唑尾部中间体的另一途径。将酰氯(9)与L-天冬氨酸一甲酯(10)反应以生成酰胺化合物(11)，将其进一步反应以生成酮(14)。在脱水剂例如POCl3或H2SO4/乙酸酐存在下使该酮化合物环合，以形成噁唑环(15)。将化合物(15)还原以生成醇(16)，如反应方案2所示将其转化成噁唑基磺酰基酯(8)。
反应方案5：噁唑尾部
Figure A0281545300792
X＝OTf、I、Br、Cl
R＝H或烷基
Pg＝保护基，例如苄基
Y2＝键、N或O
ArY2-Ar＝Y1a
反应方案5显示了形成噁唑尾部中间体的另一途径。在钯催化剂存在下，将噁唑化合物(17)与芳基硼酸、芳基醇或芳基胺进行偶联反应，以生成相应的化合物(18)。然后如反应方案2所示将化合物(18)转化成噁唑基磺酰基酯(19)。
反应方案6：噻唑尾部
Figure A0281545300801
如反应方案6所示，中间体噻唑尾部可这样制得：在1，4-二氧杂环己烷存在下将化合物(20)与溴烷基酯(21)缩合，然后环合以生成噻唑化合物(22)。将噻唑(22)进行酯还原，以生成醇(13)，如反应方案2所示将其进一步转化成噻唑磺酰基酯(8)。
反应方案7：吡唑尾部
Figure A0281545300811
Ar＝Y1a
如反应方案7所示，中间体吡唑尾部可这样制得：在碱存在下将芳基醛(25)与化合物(26)缩合，然后环合以生成吡唑化合物(27)。在碱例如NaH存在下用碳酸亚乙酯处理化合物(27)，以生成烷基化的化合物(28)，然后如反应方案2所示将其转化成吡唑磺酰基酯(29)。
反应方案8：制备芳基醚溴化物
反应方案8显示了通过在碱存在下将芳基醇与二溴化物进行亲核取代反应来制备芳基醚溴化物。
反应方案9：制备氨基甲基二氢肉桂酸酯
Figure A0281545300821
Z2＝COR、CONHR、CSNHR、COOR、SO2R；
其中R选自Y7
反应方案9显示了制备氨基甲基二氢肉桂酸酯头部的合成途径。将3-羟基苯甲醛(29)与溴反应以生成2-溴-5-羟基苯甲醛(30)，然后将其与丙烯酸叔丁酯偶联以生成化合物(31)。用NH2OH处理化合物(31)以生成肟(32)，将其氢化以生成氨基甲基二氢肉桂酸酯(33)。可在化合物(33)的氨基甲基部分上引入各种官能团(Z2)以获得化合物(34)。
反应方案10：N-烷基头部
Figure A0281545300822
如反应方案10所示，可进一步修饰头部化合物(34)的氨基甲基部分。用保护基例如苄基将酚(34)保护以生成化合物(35)。在碱性条件下将化合物(35)与烷基卤(RX)进行亲核取代反应，然后脱保护，以生成酚化合物(36)。
反应方案11：酯交换
Figure A0281545300831
反应方案11显示了上述化合物的酯交换反应。可在酸性条件下例如使用TFA将叔丁基酯裂解掉。可用合适的醇例如甲醇在酸例如H2SO4存在下将相应的羧酸再酯化。
反应方案12：使用氨基甲基二氢肉桂酸酯进行尾部-头部偶联
如反应方案12所示，可将头部和尾部修饰以引入不同的官能团。在途径A中，首先将保护基(TBS)连接在化合物(37)的苯酚上，然后溴化，之后用邻苯二甲酰亚氨基钾烷基化，以生成化合物(38)。在钯催化剂存在下将化合物(38)与丙烯酸叔丁酯进行Heck偶联反应，然后脱保护以除去甲硅烷基，之后氢化，以生成化合物(39)。将化合物(39)与尾部偶联，除去邻苯二甲酰基，获得化合物(40)。中和后，可修饰(40)的氨基官能团以生成(41)。在酸性条件下进行酯水解以生成(42)。或者，如途径B所示，化合物(42)可这样获得：将头部(43)与尾部偶联以生成化合物(41)，然后进行酯水解。
反应方案13：合成间-氨基甲基二氢肉桂酸酯
反应方案13显示了间位取代的氨基甲基二氢肉桂酸酯的合成。将保护基例如苄基连接在化合物(44)的苯酚上以生成保护的化合物(45)。使化合物(45)形成二醇，然后裂解并进行氧化反应，以生成羧酸化合物(46)，之后将其转化成酰胺化合物(47)。使化合物(47)进行重排，然后用Boc酸酐进行胺保护，之后将苄基醚脱保护以获得酚(48)。将化合物(48)与尾部偶联，然后脱保护以生成中间体，在该化合物的氨基甲基部分上进一步修饰，然后水解，以生成化合物(49)。
反应方案14：合成氨基乙基二氢肉桂酸酯
反应方案14显示了制备氨基乙基二氢肉桂酸酯头部的合成途径。将保护基例如苄基连接在化合物(50)的芳基醇上以生成保护的化合物(51)，然后将其转化成硝基-烯烃化合物(52)。通过用LAH处理将化合物(52)的硝基-烯烃还原，然后引入胺保护基例如Boc，以生成化合物(53)。在钯催化剂存在下将化合物(53)与丙烯酸甲酯进行偶联反应，然后将酚基脱保护，以生成苯酚化合物(54)。将化合物(54)与尾部偶联，然后脱保护以除去Boc基团，生成了中间体化合物，可在该化合物的氨基乙基部分上进一步修饰，然后水解，以生成化合物(55)。或者，将化合物(57)脱保护，然后在该化合物的氨基乙基部分上修饰，以生成化合物(56)。可将化合物(56)与尾部偶联，然后进行酯水解，以获得化合物(55)。
反应方案15：合成氨基甲基贝特类药物
Figure A0281545300871
反应方案15显示了制备氨基甲基贝特类药物化合物的合成途径。该反应是按照基本上类似于反应方案13中描述的合成途径进行的。
反应方案16：合成甲酰氨基二氢肉桂酸酯
Figure A0281545300881
Y4＝(C0-C3)C(O)NR5(C0-C5)-Y7
反应方案16显示了通过途径A或途径B来制备甲酰氨基二氢肉桂酸酯的合成途径。途径A是菜子酸酰胺变型，而途径B是尾部变型。在途径A中，将保护基例如苄基连接在化合物(58)的苯酚上以生成保护的化合物(59)。将化合物(59)氧化以生成羧酸化合物(60)，然后将其酯化，之后将苯酚脱保护以生成化合物(61)。将化合物(61)与尾部偶联，然后将羧酸基团脱保护以生成化合物(62)，让其形成酰胺，然后进行酯水解，以获得化合物(63)。或者，如途径B所示，可让化合物(64)形成酰胺，然后还原，并将酚基脱保护，以生成化合物(65)。然后可将化合物(65)与尾部偶联，然后进行酯水解以生成化合物(63)。
反应方案17：合成氰基二氢肉桂酸酯
氰基二氢肉桂酸酯可如反应方案17所示制得。用溴化剂例如NBS将化合物(66)溴化以生成化合物(67)，然后在钯催化剂存在下将其与丙烯酸乙酯进行Heck偶联反应，之后氢化，以生成化合物(68)。将化合物(68)与尾部偶联，然后进行酯水解，以生成羧酸化合物(69)。
反应方案18：合成烷氧基二氢肉桂酸酯
烷氧基二氢肉桂酸酯可如反应方案18所示制得。在途径(a)中，将化合物(31)与尾部偶联以生成化合物(70)，然后将该化合物的双键和醛依次还原以生成醇化合物(71)。将化合物(71)与异氰酸酯或异硫氰酸酯、烷基卤或芳基卤进行缩合反应，然后进行酯水解以生成化合物(72)。或者，可用四卤化碳和三苯基膦将化合物(71)转化成相应的卤化物(73)。进行亲核取代反应，然后进行酯水解，以获得化合物(74)。
在途径(b)中，将保护基例如TBDPSi连接在化合物(75)的芳基醇上以生成化合物(76)，然后让该化合物进行类似于途径(a)中描述的反应顺序以生成苯酚(77)。或者，可将化合物(76)与Z3-X进行缩合反应，然后脱保护以生成苯酚(78)。通过与尾部反应，然后用酸水解，苯酚化合物(77)和(78)可各自生成最终的化合物。
反应方案19：合成烷氧基烷基贝特类药物
Figure A0281545300911
反应方案19显示了制备烷氧基烷基贝特类药物化合物的合成途径。将化合物(79)与2-溴异丁酸乙酯在碱存在下反应以生成化合物(80)。将化合物(80)的苯酚脱保护，然后在还原剂例如NaBH4存在下将醛还原，以生成化合物(81)。之后可将苯酚(81)与Z3-X反应，然后水解，以生成烷氧基烷基贝特类药物化合物(82)。或者，可用四卤化碳和三苯基膦将苯酚化合物(81)转化成相应的卤化物(83)。用ArZ4H处理化合物(83)，然后进行酯水解，以获得化合物(84)。
反应方案20：对尾部的修饰
Ar-Y7-Ar；Ar-Ar；Ar-O-Ar＝Y1a
R＝H或烷基
反应方案20显示了具有修饰尾部的化合物的合成途径。可将噁唑化合物(85)与芳基硼酸、芳基醇、芳基胺或仲胺在钯催化剂存在下进行偶联反应，以生成修饰的尾部化合物(86)。或者，可将化合物(85)与频哪醇乙硼烷在钯催化剂存在下进行偶联反应，以生成化合物(87)，然后将其与芳基卤偶联以生成联芳化合物(88)。或者，如途径(a)所示，可将化合物(87)氧化以生成苯酚(89)，然后可将其与芳基卤在钯催化剂存在下偶联，以生成芳基芳氧基化合物(90)。或者，如途径(b)所示，可将化合物(89)与烷基卤或醇进行亲核反应，以生成醚化合物(91)。
反应方案21：对尾部的修饰
Ar-C(O)NRR’＝Y1a
NR’R＝在Y1a中定义的取代基
反应方案21显示了修饰本发明化合物的尾部的合成途径。在途径(a)中，将噁唑尾部化合物(92)进行羰基化反应以生成羧酸化合物(93)，将其转化成酰氯，然后与胺反应以形成酰胺化合物(94)。类似地，在途径(b)中，修饰的化合物(94)是这样获得的：进行钯催化的羰基化以形成中间体羟基吡啶酯，然后与胺反应以形成酰胺化合物。
反应方案22：对尾部的修饰
NH-Z2＝在Y1a中定义的取代基
反应方案22显示了修饰本发明化合物的尾部的合成途径。将化合物噁唑基磺酰基酯(95)硝化以生成化合物(96)，然后将其与头部进行偶联反应以生成化合物(97)。将苯环的硝基还原以生成苯胺化合物，将其修饰以生成化合物(99)。
反应方案23：对头部N的修饰
反应方案23显示了修饰本发明化合物的头部的合成途径。可通过下述方式修饰头部化合物(100)：在钯催化剂存在下与芳基卤(Ar-X)偶联，然后进行酯水解以生成化合物(101)。或者，可将化合物(100)与Z2-X在碱存在下反应以生成修饰的氨基甲基化合物(102)。在途径(a)中，可将化合物(102)在胺上进行亲核取代，然后进行酯水解以生成酸化合物(105)。或者，当Z2是三氟乙酰基时，通过途径(b)，在碱性条件下进行烷基化，然后用碱的水溶液水解，以生成仲胺化合物(104)。随后用Z2-X将胺官能化，用酸水解，以获得化合物(105)。
反应方案24：噁唑尾部
Figure A0281545300951
R2＝Y1a例如芳基、芳基-Z-芳基或杂芳基-Z-芳基，或烷基
R＝烷基
反应方案24显示了噁唑尾部的另一合成途径。将羧酸(106)与2-溴-3-氧代戊酸酯(优选甲酯)(107)缩合以生成酮基酯(108)。通过用无水乙酸铵处理将该酮基酯转化成中间体烯胺(109)。然后将化合物(109)在乙酸中于无水乙酸铵存在下环合以生成化合物(110)。使用通过与乙醇共沸蒸发而获得的无水乙酸铵消除了反应中的水分，引起化合物(110)脱羧。此外，某些在反应中释放的水分在烯胺阶段被除去。这些修饰与简化的分离操作一起带来较高的噁唑(110)产率。
在下面的反应方案、制备以及实施例中，各种试剂代号和缩写具有下述含义：
BINAP          2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc            丁氧基羰基
CBZ            苄氧基羰基
DCM            二氯甲烷
DEAD           偶氮二甲酸二乙酯
DI             去离子的
DIAD           偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA          二异丙基乙基胺
DMAP           4-二甲基氨基吡啶
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
eq.(equiv)     当量
EDC            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl
ESI-MS         电子喷雾离子-质谱
Et             乙基
EtOAc          乙酸乙酯
FMOC           氨基甲酸9-芴基甲酯
HATU           O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟
               磷酸盐
HOAc           乙酸
HOAT           1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT           1-羟基苯并三唑水合物
HPLC           高效液相色谱
HRMS           高分辨率质谱
h              小时
LRMS           低分辨率质谱
LAH            氢化锂铝
Me             甲基
Ms             甲磺酰基
NBS            N-溴琥珀酰亚胺
Pd2(dba)3   三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Ph             苯基
Phe            苯丙氨酸
Pr             丙基
r.t.           室温
TBAF           氟化四丁基铵
TBS            四丁基二甲基甲硅烷基
TFA            三氟乙酸
TEA            三乙胺
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱
                         标准方法
使用下列标准方法(A)-(E)来制备如在下面的实施例中所示的本发明化合物。
标准方法(A)：芳基醇头部与醇尾部的Mitsunobu偶联
用约3分钟，于室温向2-(5-甲基-2-萘-2-基-噁唑-4-基)-乙醇(112mg，0.442mmol，1当量)、3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]丙酸叔丁酯(150mg，0.445mmol，1.00当量)和三苯基膦(116mg，0.442mmol，1.00当量)在甲苯(10mL)内的混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(90μL，92mg，0.46mmol，1.0当量)。将该混合物搅拌约23小时，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物。
标准方法(B)：在酸性条件下的酯水解
将含有叔丁酯的化合物(0.5mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液用90％三氟乙酸/水(3mL)处理，在室温搅拌约3小时，然后浓缩，获得了相应的羧酸化合物。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化粗产物。
标准方法(C)：在酸性条件下的酯水解
将含有叔丁酯的化合物(0.2mmol)在4M HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(5mL)中的混合物于室温搅拌约16小时，浓缩，获得了相应的羧酸化合物。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化粗产物。
标准方法(D)：在碱性条件下的酯水解
将酯(0.25mmol)在MeOH(3mL)和THF(1.5mL)中的溶液用2NNaOH(1mL)处理，在55℃加热约2小时。将该混合物冷却，并浓缩。将残余物在CH2Cl2(10mL)、盐水(5mL)与5N HCl(1mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化粗产物。
                       制备中间体
                     尾部制备-噁唑
                         制备1
甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
步骤A：4，5-二甲基-2-(4-溴苯基)-噁唑氧化物
将2，3-丁二酮单肟(50g，0.49mol)和4-溴苯甲醛(101g，0.54mol)在乙酸(500mL)中的溶液冷却至0℃，然后向该溶液中通入HCl气体35分钟，同时将该反应在冰浴中搅拌。向该反应中加入乙醚(500mL)以沉淀出产物，将所得浆液在0℃搅拌45分钟，然后过滤。将固体用Et2O(50mL)洗涤，置于水(1L)中，向该浆液中加入浓的NH4OH(60mL)。用CHCl3萃取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了97.4g(74％)4，5-二甲基-2-(4-溴苯基)-噁唑氧化物，为白色固体。该化合物应当在24-48小时内直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)；13C(125MHz，CDCl3)142.1，131.9，129.5，126.3，124.1，122.2，11.1，6.2；IR(KBr)1685，1529，1418，1377，1233，1165cm-1；UV(EtOH)max 307nm(24371)；HRMS(TOF)m/z的计算值  C11H11 79BrNO2：267.997，实测值267.9951。
步骤B：2-(4-溴苯基-4-(氯甲基)-5-甲基噁唑
向4，5-二甲基-2-(4-溴苯基)-噁唑氧化物(96.6g，0.36mol)在CHCl3(0.90L)内的溶液中滴加三氯氧化磷(61.1g，0.40mol)，让该反应放热，然后在回流条件下搅拌30分钟。将该反应冷却至室温，用水(2×1L)洗涤。将合并的水洗涤液用CH2Cl2(2×400mL)反萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了粗产物，将其从热的己烷(300mL)中重结晶，将热的上清液从深色油状物中倾出。将剩余深色油状物在另外的热己烷(200mL)中搅拌，将合并的上清液冷却至0℃。通过过滤分离出产物，为石灰-绿色粉末(74.2g，72％)：在20％乙酸乙酯/己烷中Rf＝0.39。
                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.88-7.86(m，2H)，7.59-7.56(m，2H)，4.54(s，2H)，2.42(s，3H)；13C(125MHz，CDCl3)159.2，146.9，133.2，132.0，127.6，126.1，124.7，37.1，11.5；IR(KBr)2970，1633，1599，1481，1401，1258，1117，1008cm-1；UV(EtOH)max 281nm(21349)；HRMS(FAB)m/z计算值  C11H10 79BrClNO：285.9634，实测值285.9641；元素分析C11H9ClBrNO的计算值：C，46.11；H，3.17；N，4.89；Cl，12.37；Br，27.88.实测值C，46.28；H3.07；N，4.81；Cl，12.36；Br，27.88.
步骤C：2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙酸
向2-(4-溴苯基-4-(氯甲基)-5-甲基噁唑(64.8g，0.23mol)在DMF(400mL)内的溶液中加入粉末状氰化钾(22.1g，0.34mol)和碘化钾(28.6g，0.17mol)，将所得混合物在85℃加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温。将碳酸钾(5g)溶解在水(800mL)中，滴加到该溶液中以沉淀出2-(4-溴苯基-4-(氰基甲基)-5-甲基噁唑(加完后剧烈搅拌15分钟)，通过过滤分离出该产物，并用水(2×400mL)洗涤。2-(4-溴苯基-4-(氰基甲基)-5-甲基噁唑粗产物不用纯化而直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.85(m，2H)，7.58(m，2H)，3.64(s，3H)，2.43(s，3H).
将2-(4-溴苯基-4-(氰基甲基)-5-甲基噁唑粗产物(假定0.22mol)与2-甲氧基乙醇(630mL)合并，将在水(360mL)中的85％固体KOH(74.6g，1.33mol)加到该反应中。将该混合物加热回流3小时，冷却，用2M HCl(500mL)终止反应，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩使用甲苯以共沸除去残余的2-甲氧基乙醇。将粗产物(57.3g)从甲苯(450mL)中重结晶，获得了39.8g(60％)2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙酸，为灰白色粉末。Rf＝0.23，10％MeOH/CH2Cl2；
                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)9.00(br s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.58-7.56(m，2H)，3.62(s，3H)，2.36(s，3H)；13C(125MHz，CDCl3)173.8，159.0，146.2，132.0，129.1，127.6，125.9，124.7，31.5，10.2；IR(CHCl3)2923，1699，1641，1481，1428，1306，1234，1010，829，727cm-1；UV(EtOH)max288nm(19626).
步骤D：2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇
Figure A0281545300991
在约35℃，用2小时向2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙酸(39.1g，0.13mol)在无水THF(175mL)内的溶液中滴加硼烷/THF配合物(227mL1.0M的THF溶液，1.3mol)。在室温于氮气氛下搅拌2小时后，缓慢地加入甲醇(60mL)来终止反应，在室温搅拌过夜。将该反应用1NNaOH(50mL)稀释，用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将有机层用H2O(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物(38.7g)从甲苯(200mL，用冷的己烷洗涤固体)中重结晶，获得了26.9g(72％)2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇，为白色粉末。Rf＝0.37，10％MeOH/CH2Cl2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.84-7.82(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，3.91(q，J＝5.5Hz，2H)，3.14(t，J＝6Hz，OH)，2.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33(s，3H)；13C(125MHz，CDCl3)158.7，144.5，134.2，131.9，127.4，126.4，124.3，61.8，28.1，10.1；IR(KBr)3293，2948，1642，15985，1480，1472，1401，1053，1003，836，734cm-1；UV(EtOH)max290nm(20860)；元素分析C12H12BrNO2的计算值：C，51.09；H，4.29；N，4.96；Br，28.32.实测值C，51.31；H 4.06；N，4.90；Br，28.19.
步骤E：2-(联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙醇
将2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇(10.0g，35.0mmol)和苯基硼酸(4.5g，38.0mmol)溶解在正丙醇(120mL)中，然后加入三苯基膦(165.2mg，0.63mmol)、乙酸钯(46mg，2.1mmol)和Na2CO3(4.5g，42mmol，溶解在30mL蒸馏H2O中)。将该溶液加热回流并搅拌1.5小时。冷却至室温后，将该混合物浓缩，然后在CH2Cl2(100mL)与1N NaOH(100mL)之间分配。用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并减压浓缩，获得了2-(4-联苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇(9.5g，产率为97％)，为白色固体，其不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.01(d，2H)，7.77-7.50(m，4H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，3.91(q，J＝5.5Hz，2H)，3.18(t，J＝6Hz，OH)，2.72(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33(s，3H).
步骤F：甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
在室温于氮气氛下，向2-(联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙醇(15.8g，56.6mmol)在CH2Cl2(250mL)内的溶液中加入吡啶(14.7g，185mmol，15.0mL)、DMAP(2.03g，16.6mmol)，然后分批加入甲苯磺酸酐(24.57g，75.2mmol)。该反应放热至32℃，搅拌30分钟，然后再加入甲苯磺酸酐(2.3g)。将该混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，与1N HCl(150mL)一起剧烈搅拌15分钟。将有机相干燥(MgSO4)，经由硅胶垫(100mL，用CH2Cl2填充)过滤。用乙酸乙酯(100mL)洗脱硅胶，将该溶液浓缩，获得了甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯，为白色固体(23.3g，95％)。Rf＝0.51，60％乙酸乙酯/己烷。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(d，2H)，7.70(d，2H)，7.66(t，2H)，7.65(d，2H)，7.51(t，1H)，7.42(d，2H)，7.24(d，2H)，4.37(t，2H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.26(s，3H).
                             制备2
甲苯-4-磺酸2-(4-溴苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
Figure A0281545301011
本标题化合物是依据方法1步骤F由2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇制得的：MS(ESI)m/z436.0(M+H)+。
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备1和2中描述的方法制得的。
2-(3-溴苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.99(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，4.61(t，J＝5.5Hz，OH)，3.63(q，J＝5.5Hz，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)；
甲苯-4-磺酸2-(3-溴苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(t，J＝1.6Hz，1H)7.80(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)；MS(ESI)m/z436.0(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-3-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
Figure A0281545301021
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，4.30(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H).
2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-4-噁唑乙醇
Figure A0281545301022
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，7.03(m，1H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.5(s，1H)，2.67(t，J＝5.8Hz，2H)，2.25(s，3H)
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.08(dd，J＝4.8，3.5Hz，1H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)；mp 107-109℃.
2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H，J＝8.60Hz)，7.45-34(m，5H)，7.02(d，2H，J＝8.60Hz)，5.11(s，2H)，3.91(t，2H，J＝5.7Hz)，2.71(t，2H，J＝5.7Hz)，2.31(s，3H)；MS(ES+)C19H20NO3的计算值：实测值  m/e 310(M+1，100％)
甲苯-4-磺酸2-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80-7.78(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，7.45-7.34(m，5H)，7.25-7.17(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，5.12(s，2H)，4.29(t，2H，J＝6.45Hz)，2.80(t，2H，J＝6.45Hz)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)；HRMS(ES+)m/z C26H26NO5S精确质量的计算值464.1532，实测值464.1531；元素分析C26H25NO5S的计算值：C，67.37；H，5.44；N，3.02.实测值C，66.59；H 5.33；N，3.06.
                           制备3
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酯
Figure A0281545301032
步骤A：2-(3-苯基-丙酰基氨基)-琥珀酸4-甲酯
Figure A0281545301033
将L-天冬氨酸甲酯(15.0g，0.082mol)、DI水(245mL)、丙酮(20mL)和Na2CO3(30.8g，0.286mol)合并，将该溶液冷却至5℃。用10分钟经由加液漏斗滴加化合物3-苯基-丙酰氯(13.3mL，0.089mol)。将该反应温热至室温，并搅拌2小时。向该浓厚的浆液中加入浓盐酸(50mL)直至pH≤4.0。用CH2Cl2(3×100mL)萃取该反应混合物。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。该澄清的无色油状物不用进一步纯化直接使用。
                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，1H)，7.28-7.17(m，5H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(m，1H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(A of ABX，JAB＝17.6Hz，JAX＝4.8Hz，1H)，2.88(B of ABX，JBA＝17.6Hz，JBX＝4.0Hz，1H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)；MS(EI+)280(M+H)，302(M+H+Na).
步骤B：4-氧代-3-(3-苯基-丙酰基氨基)-戊酸甲酯
将2-(3-苯基-丙酰基氨基)-琥珀酸4-甲酯(10g，36mmol)、吡啶(50mL)和乙酸酐(45mL)在500mL烧瓶中合并。将该反应混合物在90℃加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物减压浓缩后，加入DI水(100mL)。将该反应混合物在水与CH2Cl2(200mL)之间分配。将有机相用1N HCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。该产物不用进一步纯化直接使用。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，5H)，6.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(X of ABX，1H)，3.65(s，3H)，3.01-2.93(m，3H)，2.71-2.62(m，3H)，2.11(s，3H)；MS(EI)278.1(M+H).
步骤C：(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯
Figure A0281545301042
在100mL烧瓶中，将4-氧代-3-(3-苯基-丙酰基氨基)-戊酸甲酯(10g，36mmol)和乙酸酐(28mL)合并。加入浓H2SO4(1mL)，将该溶液在90℃加热30分钟，并冷却至室温。将该反应缓慢地用DI水稀释(30mL，有可能放热)。将该反应混合物在CH2Cl2(150mL)与水(150mL)之间分配。将有机相用DI水、10％NaHCO3(水溶液)、盐水(150mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了棕色油状物。通过柱色谱法纯化残余物(600mL SiO2，35％EtOAc/己烷)，获得了所需产物(3.25g)，为浅黄色油状物。
                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.72(s，3H)，3.47(s，2H)，3.08-2.96(m，4H)，2.24(s，3H)；MS(EI+)260(M+H).
步骤D：(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸
将在MeOH(120mL)中的(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(8.75g，33.8mmol)用5N NaOH(40mL)处理，然后将该溶液温热至40℃。40分钟后，将该反应混合物浓缩。将残余物悬浮在水(75ml)中，用5N HCl酸化至pH＝1。用EtOAc萃取该混合物(2x)，干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了5.25g(63％)产物，为灰白色固体。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.52(s，2H)，3.06-3.03(m，4H)，2.24(s，3H).
步骤E：2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇
用50分钟经由加液漏斗将BH3-THF络合物(49mL 1.0M的THF溶液)滴加到(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸(5.05g，20.6mmol)在THF(35mL)内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用MeOH(12mL)终止反应。在50℃加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，然后在CH2Cl2与1N NaOH之间分配。将有机相用盐水(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，获得了残余物，通过柱色谱法纯化(500mL SiO2，35％ EtOAc/己烷)，获得了3.99g(84％)所需产物，为澄清的无色油状物。
                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.84(q，J＝5.6Hz，2H)，3.06-2.67(m，4H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.22(s，3H)；MS(EI+)232.19(M+H)；254.15(M+H+Na).
步骤F：甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酯
在0℃，将2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇(1.2g，5.19mmol)在CH2Cl2中的溶液用吡啶(1.64g，20.7mmol，1.68mL)、DMAP(190mg，1.56mmol)和甲苯磺酸酐(2.2g，6.75mmol)处理。将该反应温热至室温，90分钟后，将该溶液经由硅胶垫过滤(用CH2Cl2洗涤)。该产物不用进一步纯化直接使用。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.17(m，7H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01-2.88(m，4H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.19(s，3H).
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备3中描述的方法制得的。
2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
Figure A0281545301061
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS(EI+)210.1(M+H).
甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯
Figure A0281545301062
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS(EI+)364.1(M+H)+.
2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙醇
MS(EI+)224.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.61-2.02(m，2H)，1.56-1.30(m，8H)，1.19(s，3H)；MS(EI)378.2(M+H)+.
2-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噁唑-4-基]-乙醇
Figure A0281545301073
MS(EI)212.2(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噁唑-4-基]-乙酯
MS(EI)366.2(M+H)+.
2-(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
MS(EI)218.0(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-苄基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯
MS(EI)372.1(M+H)+.
           2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
1H NMR(CDCl3)δ7.81(m，3H)，7.38(m，2H)，3.94(m，2H)，3.07(br s，1H)，2.73(t，2H，J＝6Hz)，2.34(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ155.9，145.0，140.5，139.8，134.5，129.9，125.9，125.1，124.7，123.7，122.7，61.9，28.5，10.4；MS(EI)260.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯
Figure A0281545301083
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.84(m，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.39(m，2H)，7.21(m，2H)，4.31(t，2H，J＝2Hz)，2.83(t，2H，J＝6Hz)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H).
              2-(5-甲基-2-萘-2-基-噁唑-4-基)-乙醇
HRMS C16H16NO2的计算值：m/z 254.1181.实测值：254.1167.
           2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙醇
MS(EI)272(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
MS(EI)426(M+H)+；mp 110.2℃.
2-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇
Figure A0281545301092
MS(EI)276(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯
MS(EI)430(M+H)+；mp 84.9℃.
2-(2-溴苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇
Figure A0281545301094
MS(EI)282.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-溴苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯
Figure A0281545301095
MS(EI)438.1(M+H)+.
                          制备4
甲苯-4-磺酸2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯
步骤A：3-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸甲酯
Figure A0281545301102
依据制备3步骤A-C，将6-氯烟酸转化成本标题化合物。MS(ESI)m/z 267(M+H)+。
步骤B：3-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇
Figure A0281545301103
在0℃，将3-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酸甲酯(500mg，1.88mmol)在THF(20mL)中的溶液用LAH(90mg，2.3mmol)处理。将该反应混合物搅拌1小时，用水(0.1mL)、15％NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)终止反应。将该混合物经由硅藻土过滤，浓缩，获得了本标题的醇化合物，其不用进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z239(M+H)+。
步骤C：甲苯-4-磺酸2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯
将3-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]乙醇粗产物(最多1.88mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(0.4g，2.3mmol)、DMAP(40mg)和三乙胺(0.4mL，2.82mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用CH2Cl2(20mL)稀释。将该混合物用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(己烷/EtOAc10/1-2/1)，获得了本标题化合物(295mg，两步的产率为40％)。MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
                          制备5
甲苯-4-磺酸2-{5-甲基-2-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-噁唑-4-基}乙酯
步骤A：4-(2-苄氧基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑
在0℃，将2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇(3.17g，11.2mmol)在DMF(25mL)中的溶液用NaH(0.67g，60％油分散体)处理，并搅拌5分钟。加入苄基溴(2.90g，16.9mmol)，将所得混合物在室温搅拌3小时。用水终止该反应，用EtOAc(2×150mL)萃取该混合物。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶色谱柱纯化(10％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物，为油状物(2.50g，60％)。
步骤B：{4-[4-(2-苄氧基-乙基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯基}-甲基-苯基-胺
Figure A0281545301113
在密封的管中，于氮气流下，将4-(2-苄氧基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑(200mg，0.538mmol)在甲苯(5.0mL)中的溶液用Pd(OAc)2(50mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(20mg)、N-甲基苯胺(115mg，1.08mmol)和叔丁醇钠(104mg，1.08mmol)处理。将该管密封，在105℃加热14小时。将该混合物冷却，直接通过硅胶柱色谱纯化(30-50％ EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(195mg，91％)。MS(ESI)m/z 399.3(M+H)+。
步骤C：2-{5-甲基-2-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙醇
将{4-[4-(2-苄氧基-乙基)-5-甲基-噁唑-2-基]-苯基}-甲基-苯基-胺(195mg，0.490mmol)在THF(2mL)和EtOH(10mL)中的溶液用Pd/C(200mg)在EtOH(2mL)中的浆液处理。在气球压力下将所得混合物用氢气处理14小时，经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱柱纯化粗产物(50％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(91mg，60％)。
步骤D：甲苯-4-磺酸2-{5-甲基-2-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]噁唑-4-基}-乙酯
将2-{5-甲基-2-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙醇(91mg，0.30mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(68mg，0.36mmol)、三乙胺(0.20mL)和少量DMAP晶体处理。将所得混合物在室温搅拌14小时，用水(0.2mL)终止反应。直接通过硅胶柱色谱纯化该混合物(40％ EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(120mg，83％)。MS(ESI)m/z 463.1(M+H)+。
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备5中描述的方法制得的。
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-苯基氨基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
Figure A0281545301122
MS(ESI)m/z 449.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
Figure A0281545301131
MS(ESI)m/z 443.1(M+H)+.
                          制备6
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
步骤A：4-(2-苄氧基-乙基)-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑
Figure A0281545301133
用氮气将4-(2-苄氧基-乙基)-2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑(0.025mol，9.2g)、苯酚(0.03mol，2.8g)、K3PO4(0.05mol，10.6g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(1.8mmol，0.54g)和Pd(OAc)2(1.2mmol，0.28g)在甲苯(350mL)中的混合物脱气，在100℃加热18小时。再加入Pd(OAc)2(0.5g)和膦配体(1.0g)，将该混合物在100℃加热5小时。将该反应浓缩，通过硅胶色谱纯化(4/1己烷/乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(7.6g)。
步骤B：甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
依据制备5步骤C-D，将4-(2-苄氧基-乙基)-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑转化成本标题化合物。
                                                                  1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，2H，J＝9.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(t，2H，J＝8.2Hz)，7.15(m，3H)，7.12(m，4H)，4.39(t，2H，J＝6.4Hz)，2.81(t，2H，6.4Hz)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H).
                          制备7
4-甲基-3-硝基-苯磺酸2-[5-甲基-2-(4-硝基-苯基)-噁唑-4-基]-乙酯
将硝酸钾(3.0g，30mmol，2.7当量)和硫酸(10mL，18g，94mmol，17当量)的混合物冷却至0℃。加入甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(4.00g，11.2mmol，1当量)，移去冰浴。用加热枪将该反应混合物加热直至甲苯磺酸酯溶解。30分钟后，将该溶液倒入H2O(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩(75℃)，获得了橙色油状物(4.41g)。通过快速硅胶色谱纯化粗产物(30-50％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物，为黄色固体(3.64g，73％)。MS(ESI)m/z 447(M+H)+。
                          制备8
甲苯-4-磺酸2-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯
步骤A：2-苯甲酰基氨基-琥珀酸二甲酯
Figure A0281545301143
将苯甲酰氯(3.20mL，27.7mmol)、L-天冬氨酸二甲酯(5.0g，25.2mmol)和三乙胺(5.3mL，38mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物于室温搅拌2小时，用水稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc 1/1)，获得了白色固体(5.3g，79％)。MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
步骤B：3-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯
Figure A0281545301151
将2-苯甲酰基氨基-琥珀酸二甲酯(5.3g，20mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物用P2O5(5.3g，30mmol)和硅藻土(3.2g)处理，在85℃加热2小时。倾析出溶剂，并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc 10/1-3/1)，获得了本标题化合物(2.9g，59％)。MS(ESI)m/z 247(M+H)+。
步骤C：3-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇
在-78℃，向LAH(0.56g，14.1mmol)在THF(100mL)内的悬浮液中滴加3-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.9g，11.7mmol)在THF(100mL)中的溶液。加入完成后，将该反应混合物温热至室温，冷却至-20℃，用H2O(0.8mL)、15％ NaOH(0.8mL)和H2O(2.4mL)终止反应。将该混合物经由硅藻土过滤，并浓缩，获得了本标题化合物，为油状物。MS(ESI)m/z 220.3(M+H)+。
步骤D：甲苯-4-磺酸2-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯
将3-(5-甲氧基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇粗产物(最多11.7mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(2.7g，14.0mmol)、DMAP(100mg)和三乙胺(2.5mL，17.6mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌16小时，并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc，10/1-1/1)，获得了本标题化合物(2.0g，两步的产率为46％)。MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备8中描述的方法制得的。
2-(2-联苯-4-基-5-甲氧基-噁唑-4-基)-乙醇
MS(ESI)m/z 296.0(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲氧基-噁唑-4-基)-乙酯
MS(ESI)m/z 450.1(M+H)+.
                          制备9
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙酯
Figure A0281545301163
步骤A：2-苯基-5-氰基吡啶
将5-氰基-2-氯吡啶(5.0g，36.1mmol)、苯基硼酸(6.6g，54mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.5g)和Na2CO3(7.6g)水溶液在甲苯(100mL)中于90℃加热16小时。将该混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc 2/1)，获得了本标题化合物(6.1g，94％)。MS(ESI)m/z 181(M+H)+。
步骤B：
Figure A0281545301171
将2-苯基-5-氰基吡啶(6.0g，33mmol)和硫代乙酰胺(4.0g，53mmol)在4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(50mL)中的混合物于98℃加热20小时。将该反应混合物冷却，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。收集沉淀，用水洗涤，真空干燥(60℃)，获得了本标题化合物，为黄色固体(7.0g，99％)。
步骤C：[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯
将6-苯基-硫代烟酰胺(7.0g)和4-溴-3-氧代戊酸甲酯(9.15g，35mmol)在1，4-二氧杂环己烷(30mL)中的混合物加热回流4小时。将该反应混合物冷却，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc，2/1)，获得了本标题化合物(6.0g，56％)。MS(ESI)m/z 325(M+H)+。
步骤D：[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙醇
Figure A0281545301173
在-78℃，将[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(6.0g，18.5mmol)在THF(500mL)中的溶液滴加到LAH(0.90g，22.2mmol)在THF(300mL)内的悬浮液中。加入完成后，让该反应混合物温热至室温，冷却至-20℃，依次用H2O(1.1mL)、15％NaOH(1.1mL)和H2O(3.3mL)终止反应。将该混合物经由硅藻土过滤，将滤液浓缩，获得了本标题化合物，为油状物，其直接用于下一步骤。
步骤E：甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙酯
将[5-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙醇(最多18.5mmol)、对甲苯磺酰氯(3.89g，20.5mmol)、DMAP(500mg)和三乙胺(4.0mL，28.0mmol)在CH2Cl2(300mL)中的混合物于室温搅拌2.5小时。将该反应混合物用水稀释，分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc，10/1-1/1)，获得了本标题化合物，为固体(2.0g，两步的产率为46％)。MS(ESI)m/z 451(M+H)+。
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备9中描述的方法制得的。
2-[5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙醇
Figure A0281545301181
MS(ESI)m/z 297(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙酯
MS(ESI)m/z 451(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-乙酯
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ8.52(2，1H)，8.03(d，1H，J＝6.9Hz)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，7.42(t，2H，J＝7.7Hz)，7.2(m，5H)，6.91(1H，d，J＝7.7Hz)，4.37(t，2H，J＝6.3Hz)，3.02(t，2H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H).
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]乙酯
Figure A0281545301192
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2h，J＝7.8Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，4.37(t，2H，J＝6.5Hz)，3.82(t，2H，J＝5.2Hz)，3.58(t，2H，J＝5.2Hz)，2.99(t，2H，J＝6.5Hz)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H).
4-{5-甲基-4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
MS(ESI)m/z 482(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙酯
Figure A0281545301194
MS(ESI)m/z 396.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-乙酯
MS(ESI)m/z 458.1(M+H)+.
2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇
MS(ESI)m/z 220(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙酯
MS(ESI)m/z 374(M+H)+.
2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙醇
MS(ESI)m/z 296(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酯
Figure A0281545301211
MS(ESI)m/z 450(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-吡啶-2-基噻唑-4-基)乙酯
Figure A0281545301212
MS(ESI)m/z 375.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-吡啶-3-基噻唑-4-基)乙酯
MS(ESI)m/z 375.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-基)乙酯
MS(ESI)m/z 375(M+H)+.MS(ESI)m/z 383.1(M+H)+.
甲苯-4-磺酸2-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-甲基噻唑-4-基]乙酯
MS(ESI)m/z 371(M+H)+.
吡唑类化合物
                          制备10
     甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙酯
步骤A：5-甲基-3-苯基-1H-吡唑
将肼水合物(9.0mL，99mmol，35wt.％H2O水溶液；0.64当量)加到苯甲酰基丙酮(25.00g，154.1mmol，1当量)在乙醇(250mL)内的溶液中。搅拌14小时后，再加入肼水合物(8.0mL，88mmol，0.57当量)。2小时后，将该反应溶液浓缩(95℃)，获得了本标题化合物，为白色固体(24.31g，99.7％)。HRMS C10H11N2的计算值：m/z 159.0922。实测值：159.0917
步骤B：2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙醇
Figure A0281545301224
用3分钟将氢化钠(2.5g，1.5g NaH，62mmol，1.1当量)加到5-甲基-3-苯基-1H-吡唑(9.00g，56.9mmol，1当量)在DMF(90mL)内的于冰浴中冷却至0℃的溶液中。搅拌15分钟后，加入碳酸亚乙酯(7.6mL，10g，110mmol，2.0当量)。移去冰浴，将该反应混合物搅拌15小时。用4M碳酸钾水溶液(90mL)处理该混合物，加热回流5小时，用H2O(200mL)稀释。让该热的混合物冷却15分钟，再加入H2O(100mL)，然后加入己烷(100mL)。将该混合物剧烈搅拌，然后让其分离。形成了结晶，并且与上面的有机层在一起。分离出水层，通过真空过滤来收集结晶，用己烷(2×50mL)洗涤。将结晶溶解在Et2O/EtOAc(1∶1；200mL)中，将该溶液干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩(75℃)，获得了本标题化合物，为灰白色固体结晶(6.86g，59.6％)。HRMS C12H15N2O的计算值：m/z203.1184。实测值：203.1168
步骤C：甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙酯
依据制备9步骤E，将2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)乙醇转化成本标题化合物。MS(ESI)m/z 357(M+H)+。
                          制备11
2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙醇
步骤A：5-联苯-4-基-3-甲基-1H-吡唑
用15分钟向NaH(1.98g，.049mol，60％油分散体)在无水THF(30mL)内的搅拌着的混合物中滴加二乙氧基磷酰基丙酮甲苯磺酰基腙(8.97g，.024mol；N Almirante Syn.Lett.1999，302.)在THF(35mL)与DMF(5.0mL)的混合物中的悬浮液。将该黄色悬浮液在0-5℃搅拌30分钟，在0-5℃用15分钟加入在无水THF(30mL)中的4-联苯甲醛(3.10g，.0169mol)。将该橙色溶液在回流状态下加热和搅拌4小时，在室温搅拌过夜。将该混合物倒入5％ NaH2PO4水溶液(350mL)中，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得了黄色半固体。用热的EtOAc(20mL)研制该固体，过滤。用EtOAc(2×10mL)洗涤该固体，在高度真空下干燥，获得了本标题化合物(2.61g，47％)，HRMS C16H15N2的计算值：m/z 235.1235。实测值：235.1230。
步骤B：2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙醇
依据制备10步骤B，由5-联苯-4-基-3-甲基-1H-吡唑制得了本标题化合物。HRMS C18H19N2O的计算值：m/z 279.1497。实测值：279.1496。
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备10和11中描述的方法制得的。
2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙醇
Figure A0281545301241
HRMS C12H14BrN2O的计算值：m/z 281.0289。实测值：281.0288。
                   3-甲基-5-萘-2-基-1H-吡唑
HRMS C14H12N2的计算值：m/z 208.1001。实测值：208.0981。
             2-(5-甲基-3-萘-2-基-吡唑-1-基)-乙醇
HRMS C16H17N2O的计算值：m/z 253.1341。实测值：253.1339。
                   3-甲基-5-萘-1-基-1H-吡唑
元素分析C14H12N2的计算值：C，80.74；H，5.81；N，13.45。实测值：C，80.93；H，5.70；N，13.42；mp 115-117℃。
            2-(5-甲基-3-萘-1-基-吡唑-1-基)-乙醇
                    制备芳基醚溴化物
                          制备12
                2-(2-溴-乙氧基)-6-甲氧基萘
向6-甲氧基萘-2-酚(1.07g，6.14mmol)在DMF(4mL)内的溶液中加入碳酸铯(3.11g，9.55mmol)和二溴乙烷(2.5mL，29mmol)。将该混合物在55℃搅拌和加热48小时。将该反应混合物冷却，过滤，用EtOAc稀释，用盐水(2×30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用径向色谱法纯化粗产物(2∶98-25∶75 EtOAc∶己烷)，获得了本标题化合物，为白色固体(0.52g，30％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(t，J＝6.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，7.01-7.08(m，4H)，7.56(dd，J＝12.0，9.0Hz，2H).
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备12中描述的方法制得的。
                 6-(2-溴乙氧基)-3-苯基苯并呋喃
上述化合物是由3-苯基苯并呋喃-6-醇制得的(参见Bull.Soc.Chim.Fr.，942(1962))。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，4.28(t，J＝6.4Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.63(d，J＝9.8Hz，2H).
                     4-(2-溴乙氧基)-1-苯氧基苯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，4.19(t，J＝6.1Hz，2H)，6.80-6.90(m，6H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H).
4-(3-溴乙氧基)联苯：MS(ESI)m/z 295(M+NH3)+。
3-(2-溴乙氧基)联苯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.43-7.50(m，2H).
6-(4-溴丙氧基)-3-苯基苯并呋喃：
                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26-2.33(m，2H)，3.57(t，J＝6.4Hz，2H)，4.11(t，J＝5.9Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H)，7.57-7.65(m，2H).
2-(4-溴丙氧基)-6-甲氧基萘：
                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(t，J＝6.1Hz，2H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(4.11(t，J＝5.9Hz，2H)，7.01-7.14(m，4H)，7.52-7.57(m，2H).
3-(4-溴丙氧基)联苯：
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，6.81(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)，7.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.43-7.52(m，3H).
                     4-(3-溴丙氧基)-联苯
Figure A0281545301271
1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.29(m，7H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，1.88)，4.15(t，2H，J＝5.92)，3.62(t，2H，J＝6.44)，2.34(qn，2H，J＝5.92).
4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3(2H，m)，7.1(2H，m)，7.0(2H，m)，6.9(2H，m)，4.1(2H，m)；3.6(2H，m)；2.3(2H，m).
                  2-(4-溴丁氧基)-6-甲氧基萘
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.97(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，3.81(s，3H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，7.00-7.05(m，3H)，7.13-7.19(m，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，2H).
                 6-(4-溴丁氧基)-3-苯基苯并呋喃
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.98(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，3.41-3.44(m，2H)，3.94-3.99(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)，6.96-6.97(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.53-7.62(m，4H).
                        4-(4-溴丁氧基)联苯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，6.87(d，J＝7.8Hz，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.47(m，4H).
                       3-(4-溴丁氧基)联苯
Figure A0281545301282
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86-1.95(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.1Hz，2H)，6.79(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.26(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.35(t，J＝7.8Hz，2H)，7.42-7.51(m，2H).
                     4-(4-溴丁氧基)-1-苯氧基苯
Figure A0281545301283
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-2.03(m，2H)，1.96-2.03(m，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(t，J＝6.5Hz，2H)，6.76-6.78(m，2H)，6.79-6.90(m，4H)，6.94-6.97(m，1H)，7.19-7.23(m，2H).
                          制备头部
                            制备13
             3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301291
步骤A：2-溴-5-羟基苯甲醛
用1小时向3-羟基苯甲醛(1kg，8.2mol)在CH2Cl2(10L)内的悬浮液中加入溴(1.3kg，8.2mol)在CH2Cl2(620mL)中的溶液。搅拌约22小时后，通过过滤分离出固体，用CH2Cl2(4L)洗涤，真空干燥，获得了2-溴-5-羟基苯甲醛，为黄褐色固体(1.05kg，63％)。
步骤B：3-(2-甲酰基-4-羟基-苯基)-丙烯酸叔丁酯
在氮气氛下向2-溴-5-羟基苯甲醛(200g，1.0mol)在丙腈(6L)内的溶液中加入三邻甲苯基膦(75.4g，0.25mol)和二异丙基乙基胺(350mL，260g，2.0mol)。将该溶液脱气，用氮气吹扫3次。向该溶液中加入丙烯酸叔丁酯(440mL，385g，3.0mol)和乙酸钯三聚体(27.8g，0.12mol)。将该混合物脱气3次，加热至80℃30分钟。30分钟后，将该反应冷却至室温，并过滤。用乙腈洗涤固体。用乙腈(总共4L)将滤液转移到分液漏斗中，用己烷(4×5L)萃取。通过旋转蒸发将丙腈/乙腈层浓缩。将残余物溶解在甲苯(4L)中，依次用1N HCl(1L)、水(1L)和盐水(1L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了粗产物，为湿的棕色固体(293g)。在搅拌下将粗产物溶解在CH2Cl2(600mL)中。用约2小时向该溶液中加入己烷(1.8L)，将所得浆液在室温搅拌1小时。将该浆液在冰水浴中冷却，并搅拌1小时。通过过滤分离出产物，用己烷洗涤，真空干燥，获得了产物，为黄褐色固体(199.5g，80.6％)。
步骤C：3-[4-羟基-2-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545301301
将羟基胺盐酸盐(8.33g，0.12mol)、吡啶(9.49g，0.12mol)和乙醇(100mL)的浆液在室温搅拌30分钟。加入3-(2-甲酰基-4-羟基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(14.90g，0.06mol)，然后用乙醇(49mL)洗涤。将所得棕色溶液在室温搅拌16小时，并浓缩。将残余物悬浮在水(150mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，经由硅胶塞过滤以除去微量的极性杂质。将滤液浓缩，获得了粗产物(16.04g)。将13.56g粗产物样品从庚烷(70mL)和乙酸乙酯(80mL)中结晶，获得了本标题化合物(7.41g，55％)，mp146-149℃。
1H NMR(CD3OD)：δ1.53(s，9H)，4.83(s，2H)，6.15-6.23(d，1H)，6.82-6.87(dd，1H)，7.10-7.12(d，1H)，7.52-7.55(d，1H)，7.98-8.03(d，1H)，8.37(s，1H).MS(ES+)m/z286.1([M+Na]+).MS(ES-)m/z 262.2([M-H]-).元素分析C14H17NO4的计算值：C：63.8658；H：6.5081；N：5.3198.实测值：C：63.71；H：6.38；N：5.51.
步骤D：3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯
将3-[4-羟基-2-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-丙烯酸叔丁酯(0.50g，1.9mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用10％披钯炭(0.25g)处理。使用帕尔(Parr)摇动器装置在室温和50psi压力下将所得悬浮液用氢气处理16小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，用乙醇(20mL)洗涤，并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用10％碳酸钾溶液(2×25mL)和1N NaOH(2×25mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物从乙酸异丙酯中结晶，获得了本标题化合物(0.14g，40％)，mp154-157℃。
1H NMR(CD3OD)：δ1.37(s，9H)，2.44-2.50(t，2H)，2.80-2.85(t，2H)，3.75(s，2H)，4.83(s，3H)，6.57-6.63(dd，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.95-7.00(d，1H).MS(ES+)m/z 252.1([M+H]+).MS(ES-)m/z 250.2([M-H]-).元素分析C14H21NO3的计算值：C：66.9069；H：8.4222；N：5.5731.实测值：C：66.57；H：8.29；N：5.60.
                          制备14
3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯乙二酸盐(2∶1)
Figure A0281545301311
从乙酸异丙酯中结晶3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯的替代方法。将3-[2-(氨基甲基)-4-羟基苯基]丙酸叔丁酯(0.50g，0.002mol)溶解在回流的乙酸乙酯(10mL)中。加入草酸(0.18g，0.002mol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中的溶液，立即产成了沉淀。将所得浆液冷却至0℃，并过滤。将分离的产物在乙醇(5mL)中浆化，冷却至0℃，过滤，获得了3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯乙二酸盐(2∶1)(0.41g，69％).mp 188-190℃。
                                                           1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，18H)，2.39-2.45(t，4H)，2.47-2.52(m，4H)，2.70-2.76(t，4H)，3.83(s，4H)，6.61-6.65(dd，2H)，6.77-6.82(d，2H)，6.97-7.01(d，2H).MS(ES+)m/z 252.1([M+H]+).MS(ES-)m/z 250.2([M-H]-).元素分析C30H44N2O10的计算值：C：60.80；H：7.48；N：4.73.实测值：C：60.79；H：7.51；N：4.81.
                          制备15
3-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯
Figure A0281545301312
将3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(1.00g，3.98mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用水(12滴)处理，然后用TFA(10mL)处理。将该溶液在室温搅拌6.5小时，并浓缩。将残余物依次用2，2-二甲氧基丙烷(40mL)、浓的HCl(4mL)和MeOH(10mL)稀释。将该溶液搅拌18小时，浓缩，获得了3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸:盐酸盐，为黄褐色固体。MS(ES-)m/z 208[M-1]。
将该固体用THF(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)稀释，用二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.00mmol)处理。将该混合物搅拌3小时，并浓缩，将残余物在EtOAc(75mL)与1N HCl(30ml)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物(1.16g，94％)。MS(ES-)m/z 308[M-1]。
                          制备16
3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301321
在1℃将3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(75.4g，0.3mol)在CH2Cl2(900mL)中的浆液用三乙胺(60.7g，0.6mol)处理。加入氯甲酸异丙酯(300mL，0.3mol，1M的甲苯溶液)，同时将温度保持在12℃以下。将所得溶液在室温搅拌16小时。16小时后，再加入氯甲酸异丙酯(15mL，0.015mol，1.0M的甲苯溶液)，将该反应搅拌1小时。将该反应混合物用1N HCl(2×200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过经由Merck硅胶62过滤(750克，CH2Cl2/MeOH 100/0-96/4)来纯化残余物，获得了本标题化合物(95.48g，94.3％)。
                                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.24(d，6H)，1.40(s，9H)，2.46-2.52(t，2H)，2.81-2.86(t，2H)，4.29-4.32(d，2H)，4.86-4.97(m，1H)，5.19-5.28(m，1H)，6.67-6.72(dd，2H)，6.76(s，1H)，6.97-7.00(d，1H).MS(ES-)m/z336.1[M-H]-.
下列中间体化合物是按照基本上类似于制备16中描述的方法制得的。
3-[4-羟基-2-(异丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301331
MS(ES-)m/z 350[M-H]-.
3-[2-(环丙基甲氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
HRMS C19H26NO5的计算值：m/z 348.1811。实测值：348.1817。
3-[2-(环丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
HRMS C19H26NO5的计算值：m/z 348.1811。实测值：348.1817。
3-[2-(环戊氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
MS(ES-)m/z 362[M-H]-.
                          制备17
3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯
Figure A0281545301341
在室温将3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]丙酸叔丁酯(3.0mmol，1.0g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用90％CF3CO2H/H2O(20mL)处理。将该混合物搅拌3小时，并浓缩。将残余物溶解在MeOH(20mL)中，用浓H2SO4(1mL)处理，加热回流14小时。将该混合物冷却，并浓缩。将残余物溶解在水/乙酸乙酯中，用碳酸钾中和。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物(0.76g，86％)。HRMSC15H22NO5的计算值m/z 296.1498。实测值：296.1504。
制备18
3-[4-羟基-2-(3-异丙基-脲基甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
将3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(2.24g，8.91mmol)在CH2Cl2(30mL)中的浆液用异氰酸异丙酯(1.1mL，11mmol)处理。将该反应混合物用水稀释，减压除去CH2Cl2，用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体(2.6g，87％)。MS(ES+)m/z 337[M+H]+。
                          制备19
3-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯
Figure A0281545301351
步骤A：2，5-二氯-噻吩-3-甲酸
Figure A0281545301352
将1-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-乙酮(10g，51.26mmol)和9.5％ NaOCl(150mL，230mmol，4.5当量，市售漂白剂)的混合物用5N NaOH(1mL，5mmol，0.1当量)处理。将该混合物剧烈搅拌，并加热至55℃。严格控制内温，并除去热量以控制放热。在61℃反应6小时后，原料已完全消耗。将该混合物冷却至0℃，小心地用20％NaHSO3水溶液(20mL)终止反应。在0℃，加入6M HCl(12mL)以将pH调节至1.5。用EtOAc(300mL和3×50mL)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了白色固体(8.8g)。
步骤B：3-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯
将2，5-二氯-噻吩-3-甲酸(12.9g，65.5mmol)和4-甲基吗啉(7.17mL，65.2mmol)在无水THF(400mL)中的溶液冷却至-15℃。加入氯甲酸异丁酯(8.46mL，65.2mmol)。将该混合物搅拌3分钟，加入三乙胺(9.1mL，65mmol)。用15分钟经由套管加入预冷却至-15℃的3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(16.4g，65.3mmol)在DMF(130mL)中的溶液。搅拌1小时后，TLC表明反应完全。将该反应混合物温热至室温。通过过滤除去固体，用THF(100mL)洗涤。将滤液用Et2O(500mL)稀释，依次用水(250mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化该棕色油状粗产物(己烷/EtOAc 2/1)，并重结晶(甲苯)，获得了本标题化合物，为白色固体结晶(22.3g，79.6％).MS(ES+)m/z 430.1[M+H]+。
                          制备20
3-(4-羟基-2-{[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯
在室温，向吡嗪-2-甲酸(0.570g，4.60mmol)在CH2Cl2(50mL)内的溶液中加入EDC(0.960g，5.01mmol)和HOBt(0.620g，4.60mmol)。将该混合物搅拌10分钟，加入3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(1.05g，4.18mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时，用水(50mL)处理，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷，1∶1-1∶0)，获得了本标题化合物(1.05g，70％)。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.52(t，2H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)，4.66(d，2H，J＝6.4Hz)，6.73(dd，1H，J＝2.9，7.8Hz)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，8.17(br s，1H)，8.49(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz)，9.41(d，1H，J＝1.5Hz).MS(ES)m/z 356.1([M-H]-).
下述中间体化合物是按照基本上类似于制备20中描述的方法制得的。
3-(4-羟基-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301362
1H-NMR(CDCl3)：1.40(s，9H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.0Hz，1H)，8.20(d，J＝7.4Hz，1H)，8.38(br s，1H)，8.50(d，J＝3.5Hz，1H)；MS(ES)m/z 348(M+H).
                          制备21
3-[2-(苯甲酰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]丙酸叔丁酯
Figure A0281545301371
将3-(2-氨基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(0.36g，1.43mmol)在CH2Cl2(10mL)中的浆液在冰-水浴中冷却，用三乙胺(0.40mL，0.28mmol)处理，然后滴加苯甲酰氯(0.18mL，1.55mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，移去冷却浴。30分钟后，将该溶液浓缩，将残余物在EtOAc(50mL)与1N HCl(10mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了固体。通过径向色谱法纯化该粗产物(己烷∶EtOAc 3∶1-2∶1)，获得了本标题化合物，为白色固体(325mg，64％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(s，9H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，4.55(d，J＝2H)，6.68(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.49(br s，1H)，7.16-7.79(m，2H)；MS(ES)m/z 356.2(M+H).
下述中间体化合物是按照基本上类似于制备21中描述的方法制得的。
3-{2-[(环丁烷羰基-氨基)-甲基]-4-羟基-苯基}-丙酸叔丁酯
MS(ESI)m/z 334.2(M+H)+.
                          制备22
3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
步骤A：(4-溴-3-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
Figure A0281545301383
向12L烧瓶中加入4-溴-3-甲基苯酚(428g，2.29mol)、CH2Cl2(7.5L)、三乙胺(480mL，3.45mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(324g，2.15mol)。向该溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(15.0g，0.123mol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应依次用饱和氯化铵(2.2L)和DI水(0.9L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了粗产物(699g)。通过硅胶色谱纯化该粗产物(庚烷)，获得了本标题化合物(637g，98.5％)。
步骤B：(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
Figure A0281545301384
将(4-溴-3-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(255g，0.846mol)、二氯乙烷(2.5L)、N-溴琥珀酰亚胺(165g，0.927mol)和2，2’-偶氮二异丁腈(19.0g，0.116mol)在5L烧瓶中合并。通过抽空和用N2吹扫(5×)来将该混合物脱气。将该反应混合物加热至47℃，切断加热源。发生了达到76℃的放热。GC分析表明有6.5％未反应的原料。再次施以加热，将该反应在回流状态下(83℃)保持15分钟。冷却至8℃后，加入庚烷(1.0L)。将所得浆液在4℃搅拌30分钟，过滤。将滤液蒸发至干。用庚烷(1L)处理残余物，在冰箱中放置过夜。将滤液浓缩，获得了本标题化合物(326g，101％)。
步骤C：2-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮
向12L烧瓶中加入(4-溴-3-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(568g 1.49mol)、DMF(3.1L)和邻苯二甲酰亚氨基钾(316g，1.71mol)。发生了达到34℃的放热。40分钟后，将该反应混合物冷却至18℃。加入乙醚(6.2L)和DI水(4.9L)，分离各层。将有机层用饱和氯化钠溶液(2L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物从庚烷(1.5L)中重结晶，获得了本标题化合物(454g，68％)。
步骤D：3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545301392
向12L烧瓶中加入2-[2-溴-5-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(461g，1.03mol)、丙腈(7L)、三邻甲苯基膦(76.0g，0.250mol)和二异丙基乙基胺(365mL，2.10mol)。将该反应混合物脱气/用N2吹扫(3×)，加入丙烯酸叔丁酯(465mL，3.17mol)。脱气/吹扫一次后，加入乙酸钯(II)(28.0g，0.125mol)。将该搅拌着的混合物脱气/用N2吹扫3次，在95℃加热20小时。将该混合物经由hyflo块过滤，用乙腈洗涤，并浓缩，获得了棕色油状物(841g)。将残余物溶解在THF(3.5L)中，加入氟化四丁基铵(TBAF，650mL，0.65mol，1M的THF溶液)。1小时后，再加入TBAF(95mL)。将该混合物在旋转蒸发仪中旋转10分钟，浓缩，获得了粗产物(987g)。通过硅胶色谱纯化该粗产物(甲苯/乙酸乙酯，100/0-75/25)，获得了本标题化合物(340g，86.8％)。
步骤E：3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯
向1加仑高压釜中加入3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙烯酸叔丁酯(196g，0.517mol)、乙酸乙酯(2.6L)和5％披钯炭(75g)。将该高压釜在60psi氢气下于25℃保持21小时。将该反应的温度增加至40℃，并将压力增加至75psi，保持5小时。将该混合物经由hyflo垫过滤，并浓缩，获得了本标题化合物(186g，94.4％)：MS(ESI)m/z 380.2(M-H)-。
                          制备23
3-{4-羟基-2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301401
步骤A：3-[5-苄氧基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
向3-[5-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(14.8mmol)在DMF(100mL)内的溶液中加入Cs2CO3(29.6mmol)和苄基溴(16.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc(200mL)稀释。将该混合物用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了黄色油状物(6.8g)。MS[ES]m/z 428(M+H)+。
步骤B：3-{5-羟基-2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸叔丁酯
向3-[5-苄氧基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(6.3g，0.015mol)在DMF(100mL)内的溶液中加入NaH(29.4mmol，60％油分散体)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，用甲基碘(4.18g，29.4mmol)处理，在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，用己烷(200mL)研制。用EtOAc(200mL)将该残余物稀释，将该溶液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了黄色油状物(5.2g)。将该油状物溶解在EtOAc(100mL)中，加入5％Pd/C(0.725g)。在帕尔装置中，将该反应混合物在氢气氛下于60psi和40℃摇动过夜。将该混合物过滤并浓缩，获得了本标题化合物(2.1g)。MS[ES]m/z 352(M+H)+。
下述中间体化合物是按照基本上类似于制备23中描述的方法制得的。
3-(5-羟基-2-{[甲基-(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301411
MS[ES]m/z 371(M+H)+.
如下所示，使用下列一般方法来制备本发明化合物。
一般方法I和II
                          一般方法I
                 由羧酸平行合成酰胺的一般方法
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯:乙酸盐(704mg，1.4mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(636mg，1.4mmol)。在1dram小瓶中，将该胺(0.1mmol，0.1M的CH2Cl2溶液)加到羧酸(1.4当量)中。加入N-羟基苯并三唑水合物(1.4当量，0.17M在CH2Cl2/DMF 10/1中的溶液；HOBt)和EDC(1.4当量，0.18M的CH2Cl2溶液)，将小瓶塞上，摇动18小时。加入DMF(0.5mL)和三乙胺(0.5mL)，将小瓶摇动72小时。加入盐水(1mL)，将该混合物转移到ChemElute筒中，用CH2Cl2洗脱。在氮气流下除去溶剂。将残余物用CH2Cl2/TFA/水60/35/5的混合物(1mL)处理，短暂搅拌，在室温静置2小时。在氮气流下除去溶剂。在氮气流下用10％CCl4/CH2Cl2(1mL)处理残余物并浓缩(2×)。将粗产物真空干燥，通过质谱导向的HPLC纯化。
                      一般方法II
由酰氯、氯甲酸酯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯平行合成酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺、脲和硫脲的一般方法
Y4是：
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸叔丁酯:乙酸盐(720mg，1.4mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(586mg，92％)。将该胺(0.1mmol，0.1M的CH2Cl2溶液)和酰氯、氯甲酸酯、磺酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯(1当量)和三乙胺(0.2mL)置于1dram小瓶中。将小瓶塞上，摇动18小时。向该不完全的反应混合物中加入DMF(0.5mL)，将小瓶摇动2小时。加入盐水(1mL)，将该混合物转移到ChemElute筒中，用CH2Cl2洗脱。在氮气流下除去溶剂。将残余物用CH2Cl2/TFA/水60/35/5的混合物(1mL)处理，短暂搅拌，在室温静置2小时。在氮气流下除去溶剂。在氮气流下用10％CCl4/CH2Cl2(1mL)处理残余物并浓缩(2×)。将粗产物真空干燥，通过质谱导向的HPLC纯化。
                          实施例1
Figure A0281545301431
Y4是：
步骤A：3-{2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545301433
向2L三颈烧瓶中加入3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯(67.9g，0.178mol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(76.6g，0.214mol)和DMF(680mL)。加入碳酸铯(75.4g，0.231mol)，将该反应混合物在55℃加热18小时。冷却后，加入乙酸乙酯(890mL)和DI水(1200mL)，搅拌该混合物，分离各层。用乙酸乙酯(740mL)反萃取水层。将合并的有机层依次用1N NaOH(375mL)和饱和氯化钠溶液(2×375mL)洗涤。将该有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了油状物(107g)。将该油状粗产物溶解在甲苯(50mL)中，加入庚烷(～100mL)直至甚至在搅拌下仍保持混浊。将该混合物在旋转蒸发仪中温热至50℃，获得了溶液。加入晶种，继续在室温旋转过夜。将产物浆液在冰箱中放置过夜，过滤。将本标题化合物在真空烘箱中于35℃干燥(71.4g，70.8％)。
步骤B：3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯:乙酸盐
向3L三颈烧瓶中加入3-{2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(71.0g，0.125mol)和异丙醇(IPA，1.35L)。温热至40℃后，加入IPA(250mL)，仍然没有获得溶液。冷却至＜30℃后，小心地分批加入硼氢化钠(25.6g，0.677mol)。向浴中加入自来水，将该反应搅拌过夜。使用铲子将浓厚浆液中的固体打碎，加入IPA(200mL)。用2小时滴加冰醋酸(130mL，2.27mol)。将该反应混合物加热回流10小时，冷却一个周末，浓缩，获得了粗产物(237g)。加入CH2Cl2(100mL)，获得了浓厚的凝胶，将其倒入用CH2Cl2平衡的硅胶60柱上。使用甲醇来帮助溶解粗产物。用CH2Cl2/MeOH(1/1)洗脱，获得了产物混合物(182g)。加入乙酸乙酯(200mL)，形成了沉淀。将该混合物加热至40℃，将该溶液冷却至0℃。将纯的产物过滤，用庚烷/EtOAc(1∶1，2×100mL)洗涤，干燥，获得了白色蓬松的固体(35.4g，57％)。将滤液浓缩(116g)，通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 100/0-80/20)，又获得了一部分产物，为琥珀色油状物(13.9g，22％)。
                        实施例2-230
实施例2-230是按照基本上类似于实施例1以及一般方法I和II中描述的方法制得的。
Figure A0281545301461
Figure A0281545301481
Figure A0281545301501
Figure A0281545301551
Figure A0281545301581
Figure A0281545301601
Figure A0281545301631
Figure A0281545301641
Figure A0281545301651
Figure A0281545301731
Figure A0281545301761
Figure A0281545301771
Figure A0281545301781
Figure A0281545301791
Figure A0281545301801
Figure A0281545301811
Figure A0281545301821
Figure A0281545301831
                          实施例231
3-(4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
步骤A：3-(4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯
将3-(2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(280mg，0.651mmol)和甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(498mg，1.15mmol)的混合物依据标准方法A进行反应，通过径向色谱纯化(己烷/EtOAc 98∶2-90∶10)后，获得了本标题化合物，为白色固体(367mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(s，9H)，2.37(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.3Hz)，2.87(t，2H，J＝7.3Hz)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz)，4.22(t，2H，J＝6.8Hz)，4.58(d，2H，J＝5.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.9Hz)，6.97(t，1H，J＝5.9Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.8Hz)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝6.3Hz)，8.02(d，2H，J＝7.8Hz).MS(ES)m/e 691.2[M+1].
步骤B：3-(4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
将3-(4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯(367mg，0.531mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液用苯甲醚(2.0mL)处理，然后用TFA(6.0mL)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。用CCl4与残余物共蒸发3次，真空干燥，用乙醚研制，过滤，获得了本标题化合物，为白色固体(301mg，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，2.38(t，2H，J＝8.3Hz)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，2.82(t，2H，J＝6.3Hz)，4.07(t，2H，J＝6.6Hz)，4.28(d，2H，J＝4.9Hz)，6.68(d，1H，J＝9.3Hz)，6.77(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(s，1H)，7.29(t，1H，J＝5.9Hz)，7.39(t，2H，J＝7.8Hz)，7.63(t，2H，J＝7.8Hz)，7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，8.69(t，2H，J＝5.9Hz).MS(ES)m/e 635.1[M+1].
                          实施例232-318
实施例232-318是按照基本上类似于实施例231和标准偶联方法A以及标准水解方法C-E中描述的方法制得的。
Figure A0281545301871
Figure A0281545301921
Figure A0281545301941
Figure A0281545301951
Figure A0281545301961
Figure A0281545301981
Figure A0281545301991
实施例318的1H NMR数据：
(400MHz，CDCl3)：d 6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，6.71(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，4.97(1H，m)，4.86(2H，m)，4.31(2H，bs)，4.08(2H，t，J＝6.5Hz)，3.45(4H，m)，3.27(4H，m)，2.86(4H，m)，2.55(2H，bs)，2.18(3H，s)，1.42(9H，s)，1.16(6H，d，J＝7.2Hz).
                          实施例319
{4-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙基氨基甲酸酯)甲基}-丙酸
步骤A：{4-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙基氨基甲酸酯)甲基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302002
将3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(258mg，0.763mmol)和甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(654mg，1.51mmol)依据标准方法A进行反应。通过径向色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc 98/2-90/10)，以定量产率获得了本标题化合物。
                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14(d，6H，J＝5.9Hz)，1.31(s，9H)，2.30(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.6Hz)，2.89(t，2H，J＝6.6Hz)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，4.25(d，2H，J＝5.4Hz)，4.85(七重峰，1H，J＝5.8Hz)，6.67(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.37(t，2H，J＝7.6Hz)，7.53-7.58(m，4H)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz).MS(ES)m/e 599.4[M+1].
步骤B：{4-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙基氨基甲酸酯)甲基]-丙酸
将{4-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙基氨基甲酸酯)甲基}-丙酸(414mg，0.763mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用苯甲醚(1.0mL)处理，然后用三氟乙酸(TFA，3.0mL)处理。将该溶液在室温搅拌2小时，并浓缩。用CCl4与残余物共蒸发2次，真空干燥，用乙醚研制，过滤，获得了本标题化合物，为白色固体(287mg，69％)。
                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，6H，J＝5.9Hz)，2.28(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.6Hz)，2.79(t，2H，J＝7.6Hz)，2.86(t，2H，J＝6.6Hz)，4.11(t，2H，J＝6.8Hz)，4.24(d，2H，J＝5.4Hz)，4.82(七重峰，1H，J＝6.1Hz)，5.05(bs，1H)，6.66(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.73(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24-7.28(m，1H)，7.35(t，2H，J＝7.6Hz)，7.51-7.56(m，4H)，7.98(d，2H，J＝8.3Hz).MS(ES)m/e 543.1[M+1].
                          实施例320
3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)乙氧基]-苯基}丙酸
Figure A0281545302011
步骤A：3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302012
将3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(272mg，0.806mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-乙酯(522mg，1.36mmol)依据标准方法A进行反应。使用径向色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc 98∶2-75∶25)，获得了本标题化合物，为白色固体(387mg，98％)。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(d，6H，J＝5.9Hz)，1.32(s，9H)，2.16(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.6Hz)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)，2.84(t，2H，J＝7.1Hz)，3.28(t，4H，J＝4.9Hz)，3.70(t，4H，J＝4.9Hz)，4.08(t，2H，J＝7.1Hz)，4.25(d，2H，J＝5.4Hz)，4.83(七重峰，1H，J＝4.9Hz)，6.66(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.72(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.3Hz).MS(ES)m/e 548.3[M+1].
步骤B：3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基)噻唑-4-基)乙氧基]-苯基}丙酸
将3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(387mg，0.706mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用苯甲醚(1mL)处理，然后用TFA(3mL)处理。将该溶液在室温搅拌2小时，并浓缩。用CCl4与残余物共蒸发2次，真空干燥，用乙醚研制，过滤，获得了本标题化合物，为白色固体(236mg，60％)，是作为三氟乙酸盐分离出来的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，6H，J＝6.4Hz)，2.16(s，3H)，2.47(t，2H，J＝7.6Hz)，2.79(t，2H，J＝7.6Hz)，2.87(t，2H，J＝6.4Hz)，3.35(t，4H，J＝4.9Hz)，3.70(t，4H，J＝4.9Hz)，4.07(t，2H，J＝6.6Hz)，4.23(d，2H，J＝5.4Hz)，4.82(七重峰，1H，J＝6.1Hz)，5.07(bs，1H)，6.63(dd，1H，J＝2.7，8.6Hz)，6.69(d，1H，J＝2.9Hz)，6.98(d，1H，J＝8.3Hz).MS(ES)m/e 492.1[M+1].
                          实施例321
3-(2-(2-异丙氧基羰基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302021
步骤A：3-(2-(2-异丙氧基羰基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(6-氯-吡啶-3-基)噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302031
依据标准方法A将甲苯-4-磺酸2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯甲苯磺酸盐(290mg，0.74mmol)和3-[4-羟基-2-(2-异丙氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸叔丁酯(274mg，0.81mmol)转化成本标题化合物(183mg，44％)。MS(ESI)m/z 559(M+H)+。
步骤B：3-(2-(2-异丙氧基羰基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-丙酸
在室温向NaH(20mg，0.48mmol)在DMF(10mL)内的悬浮液中加入苯酚(45mg，0.48mmol)。将该混合物在60℃搅拌20分钟，加入3-(2-(2-异丙氧基羰基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(6-氯-吡啶-3-基)噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯(180mg，0.32mmol)。将所得混合物在60℃搅拌过夜，冷却，用EtOAc稀释，并用水/盐水洗涤(4×)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc 3/1-1/1)，获得了中间体酯，为油状物(60mg，30％)。使用标准水解方法C生成本标题化合物。
                                             MS(ESI)m/z 560(M+H)+.1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.25(d，J＝0.5Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.65(m，2H)，2.96(m，4H)，4.38(m，2H)，4.18(m，2H)，4.38(m，1H)，5.00(m，2H)，6.82(m，3H)，6.96(m，1H)，7.12(m，1H)，7.20(m，2H)，7.45(m，2H)，8.28(m，1H)，8.80(m，1H).
                          实施例322
3-[4-[2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯基]-丙酸
本标题化合物是用标准偶联方法B，然后使用标准水解方法C由3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(制备16)和2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙醇(制备11)制得的。MS[ES]m/e542(M+1)+。
下列实施例323-333是按照基本上类似于实施例322中描述的方法制得的。
                          实施例323
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氧基]苯基}-丙酸
HRMS C26H32N3O5的计算值：m/z 466.2342。实测值：466.2331。
                          实施例324
3-(4-[2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸三氟乙酸盐
Figure A0281545302043
HRMS C28H30N4O4的计算值：m/z 486.2267。实测值：486.2233。
                          实施例325
3-[4-[2-(5-联苯-4-基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-苯基]-丙酸
HRMS C32H36N3O5的计算值：m/z 542.2655。实测值：542.2678
                          实施例326
3-[4-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
HRMS C30H39BrN3O5的计算值：m/z 600.2073。实测值：600.2064。
                          实施例327
3-[4-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
HRMS C26H31BrN3O5的计算值：m/z 544.1447。实测值：544.1456。
                          实施例328
3-(4-[2-(5-甲基-3-萘-2-基-吡唑-1-基)-乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸盐酸盐
Figure A0281545302061
上述化合物是用标准水解方法D制得的。HRMS C32H31N4O4的计算值：m/z 535.2345。实测值：535.2343
                     实施例329
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-3-萘-2-基-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
HRMS C30H34N3O5的计算值：m/z 516.2498。实测值：516.2485。
                     实施例330
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-3-萘-1-基-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
HRMS C30H34N3O5的计算值：m/z 516.2498。实测值：516.2529。
                     实施例331
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-萘-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302071
HRMS C30H33N2O6的计算值：m/z 517.2339。实测值：517.2328。
                    实施例332
3-{4-[2-(3-联苯-4-基-5-甲基-吡唑-1-基)-乙氧基]-2-[(异丙氧基-羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302072
HRMS C33H38N3O5的计算值：m/z 556.2811。实测值：556.2819
                    实施例333
3-{4-{2-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-[(异丙氧基-羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
HRMS C27H33BrN3O5的计算值：m/z 558.1604。实测值：558.1608
                    实施例334
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302081
本标题化合物用标准偶联方法B，然后使用标准水解方法D由3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(制备16)和2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(J.Med.Chem.1998，41(25)，5037-5054)制得的，为灰白色细小的固体结晶。HRMS C26H31N3O5的计算值：m/z 466.2342。实测值：466.2355。
                     尾部芳环修饰
                        实施例335
3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
使用标准方法A将甲苯-4-磺酸2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酯(5.06g，11.6mmol)和3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基-丙酸叔丁酯(3.01g，8.92mmol)偶联，获得了本标题化合物，为白色固体(3.41g，64％)。MS[ES]m/z 601，603(M+H)+。
下列实施例336-337是按照基本上类似于实施例335中描述的方法制得的。
                        实施例336
3-[4-{2-[2-(3-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
MS[ES]m/z 601，603(M+H).
                   实施例337
3-[4-{2-[2-(2-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302092
                   实施例338
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302093
使用芳基硼酸的Suzuki偶联：将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(450mg，0.75mmol)、3-吡啶硼酸(120mg，0.97mmol)、三苯基膦(6mg，0.024mmol)、2M碳酸钠水溶液(3mL)在正丙醇(15mL)中的混合物用氮气鼓泡5分钟。加入乙酸钯(2mg，0.008mmol)，在氮气覆盖下将该反应加热回流4小时。将该反应混合物浓缩，然后在水/EtOAc之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了粗产物(290mg)。通过硅胶柱色谱纯化该粗产物，获得了3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯，为白色固体(230mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)，1.42(s，9H)，2.42(s，3H)，2.51(t，2H)，2.89(t，2H)，3.05(t，2H)，4.26(t，2H)，4.36(d，2H)，4.96(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.21(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.67(d，2H)，8.00(dt，1H)，8.12(d，2H)，8.65(dd，1H)，8.94(s，1H).MS[EI+]m/z 600(M+H).
将该酯(225mg，0.375mmol)溶解在THF(15mL)中，用1N HCl(1mL)处理。将该混合物加热回流7小时，冷却，并浓缩。将残余物与乙腈共沸2次，在真空烘箱中干燥，获得了以盐酸盐形式分离出来的本标题化合物(140mg，64％)。
                                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，6H)，2.41(s，3H)，2.45(t，2H)，2.76(t，2H)，2.95(t，2H)，4.17(重叠的t和d，4H)，4.75 q，1H)，6.77(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.55(t，1H)，8.02(m，4H)，8.73(d，1H)，8.85(d，1H)，9.25(s，1H).MS [EI+]m/z 544(M+H).
下列实施例339-367是按照基本上类似于实施例338中描述的方法制得的。
                       实施例339
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 544(M+1).
                        实施例340
3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302111
MS(ES)m/z 544(M+1).
                          实施例341
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-吡啶-3-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302112
MS(ES)m/z 544(M+1).
                          实施例342
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-吡啶-4-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 544(M+1).
                          实施例343
3-[4-{2-[2-(4’-氟联苯-4-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 559(M+1).
                         实施例344
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4’-三氟甲基联苯-4-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 609(M+1).
                         实施例345
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(2’-三氟甲基联苯-4-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 609(M+1).
                         实施例346
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(4’-甲氧基联苯-4-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 571(M+1).
                         实施例347
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(3’-甲氧基联苯-4-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302132
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，6H)，2.39(s，3H)，2.45(t，2H)，2.76(t，2H)，2.95(t，2H)，3.85 s，3H)，4.17(m，4H)，4.77(m，1H)，6.74-7.55(m，7H，7.83(d，2H)，7.99(d，2H).
                          实施例348
3-[4-{2-[2-(4’-氟联苯-3-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302133
MS(ES)m/z 559(M+1).
                          实施例349
3-[4-{2-[2-(3’-氟联苯-3-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 546(M+1).
                         实施例350
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4’-三氟甲基联苯-3-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，6H)，2.40(s，3H)，2.45(t，2H)，2.79(t，2H)，2.96(t，2H)，4.17(m，4H)，4.75(m，1H)，6.77(m，2H)，7.08(d，1H)，7.53(m，1H)，7.66(m，1H)，7.83-8.05(m，5H)，8.20(s，1H).
                         实施例351
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3’-三氟甲基联苯-3-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302143
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(d，6H)，2.40(s，3H)，2.45(t，2H)，2.67(t，2H)，2.95(t，2H)，4.16(m，4H)，4.74(m，1H)，6.77(m，2H)，7.09 d，1H)，7.47-8.20(m，8H).
                           实施例352
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(2’-三氟甲基联苯-3-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302151
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(d，6H)，2.36(s，3H)，2.44(t，2H)，2.77(t，2H)，2.93(t，2H)，4.15(m，4H)，4.74(m，1H)，6.76(m，2H)，7.06(d，1H)，7.40-8.00(m，8H).
                           实施例353
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(3’-甲氧基联苯-3-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 573(M+1).
                           实施例354
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(2’-甲氧基联苯-3-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302161
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(d，6H)，2.40(s，2H)，2.45(t，2H)，2.78(t，2H)，2.93(t，2H)，3.80(s，3H)，4.16(m，4H)，4.75(m，1H)，6.76(m，2H)，7.07(m，2H)，7.16(d，1H)，7.32-8.05(m，6H).
                          实施例355
3-[4-{2-[2-(3’-氟联苯-4-基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302162
MS(ES)m/z 559(M+1).
                          实施例356
3-[4-{2-[2-(2’-氟-联苯-4-基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-苯基]-丙酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)，2.41(s，3H)，2.65(t，2H)，2.95(t，2H)，3.01(t，2H)，4.24(t，2H)，4.38(br d，2H)，4.96(m，1H)，5.03(br s，1H)，6.78(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.19-7.55(m，6H)，7.65(dd，2H)，8.06 dd，2H).
                          实施例357
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3’-三氟甲基联苯-4-基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545302171
MS(ES)m/z 561(M+1).
                        实施例358
3-[4-[2-(2-联苯-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 543.2(M+1)+.
                        实施例359
4’-(4-{2-[4-(2-羧基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-联苯-3-甲酸
Figure A0281545302173
上述化合物是在附加进行了使用标准方法E的水解步骤之后获得的。MS(ES)m/z 587.3(M+1)+。
                        实施例360
4’-(4-{2-[4-(2-羧基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-联苯-4-甲酸
上述化合物是在附加进行了使用标准方法E的水解步骤之后获得的。MS(ES)m/z 587.2(M+1)+。
                        实施例361
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡唑-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸盐酸盐
Figure A0281545302182
HRMS C31H35N4O5的计算值：m/z 543.2607。实测值：543.2614。
                        实施例362
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡唑-1-基]-乙氧基}苯基)-丙酸盐酸盐
Figure A0281545302183
HRMS C31H35N4O5的计算值：m/z 543.2607。实测值：543.2612。
                        实施例363
3-[4-{2-[3-(4’-氟-联苯-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
HRMS C28H35FN3O5的计算值：m/z 560.2561。实测值：560.2575。
                         实施例364
3-[4-{2-[3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
HRMS C33H38N3O6的计算值：m/z 572.2761。实测值：572.2752。
                         实施例365
3-[4-{2-[3-(3’-甲氧基-联苯-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302192
HRMS C33H38N3O6的计算值：m/z 572.2761。实测值：572.2776。
                         实施例366
3-[4-{2-[3-(2’-氟-联苯-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302193
HRMS C32H35FN4O5的计算值：m/z 560.2561。实测值：560.2540。
                         实施例367
3-[4-{2-[3-(2’-甲基-联苯-4-基)-5-甲基-吡唑-1-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
HRMS C33H38N3O5的计算值：m/z 556.2811。实测值：556.2802。
                        实施例368
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302202
步骤A：3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(4.00g，6.65mmol)在DMSO(50mL)中的溶液用二(频哪醇)乙硼烷(2.20g，8.64mmol)和乙酸钾(1.96g，19.95mmol)处理。用氮气将该溶液鼓泡10分钟，加入Pd(dppf)Cl2(980mg，1.20mmol；1∶1与CH2Cl2的配合物)，将该反应在80℃加热4小时。将该混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化(9∶1  己烷∶乙酸乙酯)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(2.81g)。
                                                     1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.25(d，6H)，1.26(s，9H)，1.37(s，12H)，2.40(s，3H)，2.51(t，2H)，2.88(t，2H)，2.98(t，2H)，4.26(t，2H)，4.35(d，2H)，4.97(br m，2H)，6.77(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.87(d，2H)，7.99(d，2H).MS[EI+]649(M+H).
步骤B：3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
使用卤代芳基化合物的Suzuki偶联：将3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸(500g，0.771mmol)、CsF(258g，1.69mmol)、PdCl2(dppf)(0.057g，0.07mmol)和2-氯吡嗪(0.0971g，0.85mmol)加到三颈烧瓶中，并溶解在无水二氧杂环己烷(25mL)中。将该反应混合物在氮气流下于100℃搅拌约12小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层经由硅藻土过滤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗产物(1.2g)通过径向色谱法纯化(10-70％EtOAc/己烷)，获得了中间体酯(0.312g)：MS(ES)m/z 601(M+H)+。将该酯溶解在4M HCl/二噁烷(10mL)中。将该混合物在氮气氛下搅拌16小时，浓缩，获得了本标题化合物(305mg，72％)：MS(ES)m/z 545(M+H)+。元素分析，计算值：C66.16％，H 5.92％，N 10.29％.实测值C 65.97％，H 6.07％，N 10.45％。
下列实施例369-382是按照基本上类似于实施例368中描述的方法制得的。
                         实施例369
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡啶-2-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 544(M+1).
                        实施例370
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 558(M+1).
                        实施例371
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302222
MS(ES)m/z 558(M+1).
                        实施例372
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302223
MS(ES)m/z 492(M+1).
                        实施例373
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 558(M+1).
                        实施例374
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 612(M+1).
                        实施例375
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 612(M+1).
                        实施例376
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302241
MS(ES)m/z 574(M+1).
                        实施例377
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{2-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302242
MS(ES)m/z 574(M+1).
                        实施例378
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-喹啉-4-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 594(M+1).
                        实施例379
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吡嗪-2-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 545(M+1).
                        实施例380
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{2-[4-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 574(M+1).
                        实施例381
3-[4-(2-{2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302253
MS(ES)m/z 569(M+1).
                        实施例382
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302261
MS(ES)m/z 545(M+H)+。元素分析，计算值：C 66.16％，H 5.92％，N10.29％，实测值C 65.87％，H 6.17％，N 10.53％。
                        实施例383
3-[4-(2-{2-[4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302262
在密封的管装置内，将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-丙酸叔丁酯(0.10g，0.17mmol)溶解在DME(5mL)中。向该溶液中通入氮气，加入4-氟苯胺(24mg，0.20mmol)、2-(二叔丁基膦基)-联苯(20mg)、Pd2(dba)3(10mg)和K3PO4(50mg，0.24mmol)。将该管密封，在100℃加热16小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 2/1-1/1)。使用标准水解方法C将该产物转化成本标题化合物，为油状物(25mg)：MS(ESI)m/z594(M+H)+。
下列实施例384-387是按照基本上类似于实施例383中描述的方法制得的。
                         实施例384
3-[4-(2-{2-[4-(4-氰基-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 583(M+1).
                         实施例385
3-[4-(2-{2-[4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302272
MS(ES)m/z 594(M+1).
                         实施例386
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-对甲苯基氨基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302273
MS(ES)m/z 572(M+1).
                         实施例387
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302281
MS(ES)m/z 588(M+1).
                         实施例390
3-[4-(2-{2-[3-苄基氨基-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302282
在密封的管装置内，将3-[4-{2-[2-(3-溴-苯基)-5-甲氧基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-丙酸叔丁酯(0.10g，0.17mmol)溶解在甲苯(5mL)中。向该溶液中通入氮气，加入苄基胺(46μL，0.42mmol)、2-(二环己基膦基)-联苯(12mg)、Pd2(dba)3(16mg)和t-BuONa(23mg，0.24mmol)。将该反应管密封，在100℃加热16小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 2/1-1/1)。使用标准水解方法C将该产物转化成相应的羧酸；通过用1M HCl的乙醚溶液处理，分离到了盐酸盐形式的本标题化合物(15mg)。MS(ES)m/z572(M+H)+。
                          实施例391
3-[4-{2-[2-(4-二乙基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302291
上述化合物是按照基本上类似于实施例390中描述的方法制得的，只是反应是在DME中于80℃进行的。MS(ES)m/z 538.2(M+H)+。
                    实施例392
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302292
在密封的管装置内，在氮气流下，将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(60mg，0.100mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液用Pd(OAc)2(5mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(10mg)、吗啉(17mg，0.20mmol)和叔丁醇钠(19mg，0.200mmol)处理。将该反应管密封，在105℃加热14小时。将该混合物冷却，直接使用硅胶色谱纯化(30-50％ EtOAc/己烷)，获得了中间体酯。将该酯在TFA(1.0ml)/CH2Cl2(1.5ml)/H2O(0.1mL)中的溶液搅拌14小时，并浓缩。使用硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc/HOAc，5/5/0.02)，获得了本标题化合物(36mg，65％)：MS(ESI)m/z 552.3(M+H)+。
下列实施例393-395是按照基本上类似于实施例392中描述的方法制得的。
                       实施例393
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302301
MS(ESI)m/z 552.2(M+H)+.
                        实施例394
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ESI)m/z 550.3(M+H)+.
                        实施例395
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302303
MS(ESI)m/z 550.3(M+H)+
                       实施例396
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吗啉-4-基氨基)苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302311
在密封的管装置内，在氮气流下，将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(120mg，0.200mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液用Pd2(dba)3(10mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(10mg)、N-氨基吗啉(29mg，0.28mmol)和叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)处理。将该反应管密封，在100℃加热60分钟。将该混合物冷却，使用硅胶色谱纯化(5-10％MeOH/EtOAc)，直接获得了本标题化合物(22mg，21％)：MS(ESI)m/z 567.3(M+H)+。
                        实施例397
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(0.44mmol，0.24g)、苯酚(0.53mmol，0.050g)、K3PO4(0.88mmol，0.19g)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.066mmol，0.020g)和Pd(OAc)2(0.044mmol，0.010g)在甲苯(7mL)中的混合物于真空下脱气，并充满氮气(3×)，在110℃加热18小时。再加入Pd(OAc)2(10mg)和2-(二叔丁基膦基)联苯(20mg)以保证反应完全，将该混合物加热5小时。冷却后，将该混合物直接置于硅胶柱上，用30％-50％EtOAc/己烷洗脱，获得了3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯(0.11g)。
将该叔丁酯(0.18mmol，0.11g)溶解在CH2Cl2(3mL)中，加入90％TFA/水(5mL)。将该混合物搅拌3小时并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(50％乙酸乙酯/己烷)，获得了油状物。用乙醚研制，获得了本标题化合物，为白色固体(90mg，90％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(t，2H，J＝7.9Hz)，7.37-7.20(m，6H)，7.0-6.93(m，2H)，5.11(heptet，1H，J＝6.3Hz)，4.53(d，2H，J＝5.1Hz)，4.38(t，2H，J＝6.7Hz)，3.12(q，4H，J＝7.3Hz)，2.80(t，2H，J＝7.6Hz)，2.54(s，3H)，1.41(d，6H，J＝6.3Hz).
下列实施例398-405是按照基本上类似于实施例396和397中描述的方法制得的。
                     实施例398
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302321
MS(ESI)m/z 559.2(M+H)+.
                     实施例399
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(2-苯氧基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ESI)559(M+H)+。元素分析C32H34N2O7的计算值：C，68.8；H，6.1；N，5.0。实测值：C，67.9；H，6.2；N，5.3。
                     实施例400
3-[4-(2-{2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 584.
                     实施例401
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 627(M+1).
                     实施例402
3-[4-(2-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 577(M+1).
                     实施例403
3-[4-(2-{2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302341
MS(ES)m/z 595(M+1).
                     实施例404
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-间甲苯基氧基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 573(M+1).
                     实施例405
3-[4-(2-{2-[4-(4-乙酰基-苯氧基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸.
Figure A0281545302343
MS(ES)m/z 601(M+1).
                     实施例406
3-[4-{2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302351
依据Organic Synthesis，vol.V，p.918中描述的方法，在0℃，将3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸叔丁酯(1.4g，2.16mmol，实施例368，步骤A)在THF(8mL)中的溶液用冰醋酸(194mg，3.24mmol)处理。将30％ H2O2水溶液(4.75mL)用H2O(1mL)稀释，并加到该反应混合物中。将该混合物温热至室温，用1M Na2S2O3水溶液(50mL)处理。在真空下除去THF，用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用1M Na2S2O3(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得了油状物(1.21g)。使用硅胶色谱纯化(1∶1：acetate)，获得了本标题化合物，为白色固体(1.10g，95％)。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.15(d，6H)，1.19(s，9H)，2.26(s，3H)，2.39(t，2H)，2.75(t，2H)，2.85(t，2H)，4.10(t，2H)，4.28(d，2H)，4.85(m，1H)，5.01(br d，1H)，6.63(dd，1H)，6.74(m，3H)，6.96(d，1h)，7.70(d，2H)；MS[EI+]m/z 539(M+H).
                     实施例407
3-[4-{2-[2-(3-羟基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302352
上述化合物是按照基本上类似于实施例406中描述的方法制得的。MS [EI+] m/z 539(M+H)+。
下列实施例408-409是按照基本上类似于实施例406中描述的方法制得的，并且相应的羧酸是通过标准水解方法C获得的：
                     实施例408
3-[4-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302361
MS(ES)m/z 483(M+1).
                     实施例409
3-[4-{2-[2-(3-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 483(M+1).
                     实施例410
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
将3-[4-{2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基-]-丙酸叔丁酯(300mg，0.557mmol，实施例406)在乙醇(20mL)中的溶液用2-碘丙烷(473mg，2.78mmol)和K2CO3(231mg，1.67mmol)处理，并加热回流过夜。将该反应混合物冷却，并浓缩。用水和乙酸乙酯将该残余物稀释。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层(2×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得了油状物。使用硅胶色谱纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，获得了3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[2-(4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯，为黄色油状物(210mg)。
                                1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.28(d，6H)，1.40(d，6H)，1.45(s，9H)，2.38(s，3H)，2.53(t，2H)，2.91(t，2H)，2.99(t，2H)，4.25(t，2H)，4.39(d，2H)，4.66(m，1H)，5.00(br m，2H)，6.80(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.95(d，2H)，7.13(d，1H)，7.95(d，2H)MS[ES]581(M+H).
依据标准方法C将该酯转化成本标题化合物；白色固体(134mg)。
                                        1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.15(d，6H)，1.29(d，6H)，2.31(s，3H)，2.53(t，2H)，2.82(t，2H)，2.97(t，2H)，4.15(t，2H)，4.26(d，2H)，4.55(m，1H)，4.84(m，1H)，4.99(br s，1H)，6.68(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.87(d，2H)，7.00(d，1H)，7.90(d，2H)MS[ES]m/z 525(M+H).
下列实施例411-422是按照基本上类似于实施例410中描述的方法制得的。
                       实施例411
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-丙氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 525(M+1).
                       实施例412
3-[4-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 511(M+1).
                     实施例413
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 497(M+1)。
                     实施例414
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 497(M+1)
                     实施例415
3-[4-{2-[2-(3-乙氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302382
MS(ES)m/z 511(M+1).
                     实施例416
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[2-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 525(M+1).
                     实施例417
3-(2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-丙氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 525(M+1).
                     实施例418
3-[4-{2-[2-(3-丁氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 539(M+1).
                     实施例419
3-[4-{2-[2-(3-环戊氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 551(M+1).
                     实施例420
3-[4-{2-[2-(3-环己氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-苯基]丙酸
Figure A0281545302402
MS(ES)m/z 565(M+1).
                     实施例421
3-[4-{2-[2-(4-环戊氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 551(M+1).
                     实施例422
3-[4-{2-[2-(4-环己氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 565(M+1).
                   实施例423
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302412
向3-[4-{2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(120mg，0.223mmol，实施例406)、四氢-吡喃-4-醇(22.7mg，0.223mmol)、三苯基膦(58.4mg，0.223mmol)和甲苯(10mL)的混合物中滴加DIAD(45mg，0.223mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌16小时，并浓缩。通过径向色谱纯化粗产物(10-70％EtOAc/己烷)，获得了3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)苯基]-丙酸叔丁酯，将该酯产物溶解在4M HCl/二噁烷(5mL)中，搅拌16小时并浓缩，获得了本标题化合物：MS[ES]m/z 525(M+H)+。
下列实施例424-431是按照基本上类似于实施例423中描述的方法制得的。
                   实施例424
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 580(M+1).
                    实施例425
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[3-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 567(M+1).
                    实施例426
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 580(M+1).
                    实施例427
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[3-(哌啶-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 566(M+1).
                    实施例428
3-[4-(2-{2-[3-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 568(M+1).
                    实施例429
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 566(M+1).
                    实施例430
3-[4-(2-{2-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 554(M+1).
                     实施例431
3-[4-(2-{2-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-5-甲基噁唑-4-基}乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/z 568(M+1).
                     实施例432
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302443
通过实施例397中描述的方法将3-{2-[2-(4-羟基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(实施例406)与2-溴吡啶反应，获得了本标题化合物。MS(ES)m/z 560(M+1)。
下列实施例433-435是按照基本上类似于实施例432中描述的方法制得的。
                     实施例433
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302451
MS(ES)m/z 560(M+1).
                      实施例434
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302452
MS(ES)m/z 560(M+1).
                      实施例435
3-[2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
Figure A0281545302453
MS(ES)m/z 561(M+1).
                      实施例436
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-氨基甲酰基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A：4-(4-{2-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基-苯基)-丙酸叔丁酯(0.25g，0.42mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁氯化钯(II)(50mg)、MeOH(0.1mL)和三乙胺(0.12mL，0.66mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在CO气体(气球)下搅拌并在70℃加热16小时。将该反应混合物冷却，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc，5/1-1/1)，获得了本标题化合物，为白色固体(0.12g，50％)：MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
Figure A0281545302463
将4-(4-{2-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯氧基]-乙基]-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用1.5 N LiOH水溶液(1.0mL)处理，在室温搅拌3小时。用1N HCl将该反应混合物酸化，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc，1/1-0/1)，获得了本标题化合物(55mg，57％)。MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
步骤C：3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-氨基甲酰基苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
将4-(4-{2-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸(40mg，0.07mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用草酰氯(1.0μL，0.12mmol)和一滴DMF处理。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，与甲苯一起蒸发。将残余物溶解在CH2Cl2(2mL)中，加到装有2.0M甲胺的THF溶液(2M，0.04mL)和三乙胺(20μL，0.12mmol)的烧瓶中。将该混合物在室温搅拌16小时，用CH2Cl2(10mL)稀释，并用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc，3∶1-0∶1)，获得了中间体叔丁酯。通过标准方法C将该酯转化成酸；通过质谱导向的HPLC纯化，获得了本标题化合物。MS(ESI)m/z 524(M+H)+。
下列实施例437-448是按照基本上类似于实施例436中描述的方法制得的。
                      实施例437
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 524(M+1).
                      实施例438
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-丙基氨基甲酰基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302481
MS(ES)m/z 552(M+1).
                    实施例439
3-[4-{2-[2-(3-环丁基氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302482
MS(ES)m/z 564(M+1).
                    实施例440
3-[4-{2-[2-(3-异丁基氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 566(M+1).
                    实施例441
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 586(M+1).
                     实施例442
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302492
MS(ES)m/z 580(M+1).
                     实施例443
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-丙基氨基甲酰基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302493
MS(ES)m/z 552(M+1).
                     实施例444
3-[4-{2-[2-(4-环丁基氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302501
MS(ES)m/z 564(M+1).
                    实施例445
3-[4-{2-[2-(4-环己基氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 592(M+1).
                    实施例446
3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯基氨基甲酰基-苯基)噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302503
MS(ES)m/z 586(M+1).
                    实施例447
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302511
MS(ES)m/z 587(M+1).
                     实施例448
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 564(M+1).
                     实施例449
4-(4-{2-[4-(2-羧基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸
Figure A0281545302513
使用标准方法C，将4-(4-{2-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸(50mg，0.09mmol，实施例436，步骤B)转化成本标题化合物(40mg，95％)：MS(ESI)m/z 525(M+H)+。
                     实施例450
3-(4-{2-[4-(2-羧基-乙基)-3-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸
Figure A0281545302521
上述化合物是按照基本上类似于实施例449中描述的方法制得的。MS(ESI)m/z 525(M+H)+。
                   实施例451
3-[4-{2-[2-(3-环己基氨基甲酰基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302522
在干燥的三颈烧瓶内，将3-[4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基-甲基)-丙酸叔丁酯(230mg，0.38mmol)在乙腈(20ml)中的溶液用2-羟基吡啶(44mg，0.46mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁氯化钯(II)(47mg，0.057mmol)处理。将该混合物在氮气氛下搅拌约5分钟，滴加三乙胺(58mg，0.57mmol)。向该混合物中通入CO气体，将该反应在70℃加热4小时。用填充CO的气球代替CO气体通入，将该反应再搅拌16小时。将该混合物冷却，均等地分在两个烧瓶中。一份用环己基胺(46mg，0.46mmol)和三乙胺(58mg，0.57mmol)处理。将该混合物在70℃搅拌16小时，冷却，经由硅藻土过滤，并浓缩，获得了棕色固体(196mg)。通过径向色谱纯化该固体(10-70％EtOAc/己烷)，获得了倒数第二的叔丁酯(78mg；MS(ESI)m/z 648.6(M+H)+)。通过标准方法D将该酯转化成本标题化合物(72mg，64％)。MS(ESI)m/z 592.0(M+H)+。
                    实施例452
3-[4-(2-{2-[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302531
步骤A：3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-硝基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯
通过标准方法A将4-甲基-3-硝基-苯磺酸2-[5-甲基-2-(4-硝基-苯基)噁唑-4-基]-乙酯(制备7)与3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯偶联，获得了本标题化合物。
步骤B：3-[4-{2-[2-(4-氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302533
将3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-硝基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯(207mg，0.365mmol)和10％Pd-C(27mg)在EtOAc(20mL)中的混合物于H2(1atm)下搅拌18小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并浓缩(75℃)，获得了本标题化合物，为无色油状物(196mg，100％)：MS(ESI)m/z 538(M+H)+。
步骤C：3-[4-(2-{2-[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
将3-氟苯甲酰氯(31mg，0.20mmol，1.8当量)加到3-[4-{2-[2-(4-氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基-氨基-甲基)-苯基]-丙酸叔丁酯(58mg，0.11mmol，1当量)和三乙胺(30μL，22mg，0.22mmol，2.0当量)在CH2Cl2(5mL)内的溶液中。16小时后，将该反应溶液用1M盐酸(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩(75℃)，获得了中间体酯，为浅黄色油状物。将该油状物用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)稀释，搅拌64小时，并浓缩，获得了本标题化合物(73mg，110％)。HRMS C33H35FN3O7的计算值：m/z 604.2459。实测值：604.2453。
下列实施例453-475是按照基本上类似于实施例451和452中描述的方法制得的。
                     实施例453
3-[4-(2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302541
HRMS C33H35FN3O7的计算值：m/z 604.2459。实测值：604.2454。
                     实施例454
3-[4-(2-{2-[4-(3，5-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302542
HRMS C33H34F2N3O7的计算值：m/z 622.2365。实测值：622.2352。
                     实施例455
3-[4-(2-{2-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302551
HRMS C33H34F2N3O7的计算值：m/z 622.2365。实测值：622.2382。
                     实施例456
3-(4-{2-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 543(M+1).
                     实施例457
3-(4-{2-[2-(4-氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302553
MS(ES)m/z 501(M+1).
                       实施例458
3-(4-{2-[2-(4-异丁氧基羰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302561
MS(ES)m/z 601(M+1).
                       实施例459
3-[4-{2-[2-(4-氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 482(M+1).
                       实施例460
3-[4-{2-[2-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302563
MS(ES)m/z 586(M+1).
                       实施例461
3-(4-{2-[2-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302571
MS(ES)m/z 661(M+1).
                      实施例462
3-(4-(2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 635(M+1).
                      实施例463
3-(4-[2-(5-甲基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302573
MS(ES)m/z 606(M+1).
                      实施例464
3-(4-[2-(2-{4-[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 680(M+1).
                     实施例465
3-(4-(2-{2-[4-(N，N-二-(丁烷-1-磺酰基)氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 741(M+1).
                     实施例466
3-(4-(2-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸
MS(ES)m/z 621(M+1).
                     实施例467
3-[4-{2-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302591
MS(ES)m/z 524(M+1).
                      实施例468
3-[4-{2-[2-(4-丁酰基氨基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 552(M+1).
                      实施例469
3-[4-(2-{2-[4-(环丁烷羰基-氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302593
MS(ES)m/z 564(M+1).
                      实施例470
3-[2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-(2-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302601
MS(ES)m/z 616(M+1).
                     实施例471
3-[4-(2-{2-[4-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-5-甲基-噁唑-4-基}-乙氧基)-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302602
MS(ES)m/z 646(M+1).
                     实施例472
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-{4-[(吡啶-3-羰基)氨基]-苯基}-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
MS(ES)m/z 587(M+1).
                     实施例473
3-[4-[2-(2-{4-[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302611
MS(ES)m/z 661(M+1).
                       实施例474
3-{2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-{4-[(吡啶-2-羰基)氨基]-苯基}-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302612
MS(ES)m/z 587(M+1).
                       实施例475
3-[4-[2-(2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
MS(ES)m/z 576(M+1).
                       实施例476
3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-苯基]-丙酸
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯:乙酸盐(0.40mmol，0.20g，实施例1步骤B)在DMF(2mL)中的溶液用K2CO3(1.0mmol，0.14g)和2-氯嘧啶(1.2mmol，0.14g)处理。将该混合物在60℃加热18小时，冷却，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶色谱纯化，获得了叔丁酯中间体。使用标准方法C将该中间体转化成本标题化合物(80mg)。MS(ESI)m/z 459.2(M+H)+。
                      实施例477
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(2-甲基硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
上述化合物是按照基本上类似于实施例476中描述的方法制得的。MS(ESI)m/z 505.1(M+H)+。
                      实施例478
3-{2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302623
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯乙酸盐(150mg，0.302mmol；实施例1步骤B)和2-氯-苯并噻唑(154mg，0.907mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用K2CO3(42mg)处理。将该悬浮液在110℃加热48小时，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(25-50％EtOAc/己烷)，获得了叔丁酯中间体(15mg)。使用标准方法C将该中间体转化成本标题化合物(80mg)。将该中间体用TFA(0.25ml)/CH2Cl2(1.0ml)/H2O(0.1mL)处理，搅拌3小时，并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10ml)中，用缓冲水溶液(pH＝7)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物(12mg，8％)。MS(ESI)m/z 514.3(M+H)+。
                        实施例479
3-{2-[(2-苯甲酰基-苯基氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯乙酸盐(290mg，0.665mmol，实施例1步骤B)和2-苯甲酰基-环己酮(161mg，0.797mmol)在苯甲醚(20mL)中的溶液用Pd/C(60mg)在苯甲醚(2mL)中的浆液处理。将该混合物在200℃回流2小时，同时共沸除去水，冷却至室温。过滤出催化剂，加入新制备的Pd/C(60mg)在苯甲醚中的浆液。将该混合物在110℃加热72小时，经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化(25％ EtOAc/己烷)，获得了原料与所需叔丁酯中间体的混合物。用TFA(1.0ml)/CH2Cl2(1.0ml)/H2O(0.1mL)处理该混合物，搅拌3小时，并浓缩。使用硅胶色谱纯化该残余物(MeOH/EtOAc 1/9)，获得了本标题化合物(38mg，10％)。MS(ESI)m/z 561.3(M+H)+。
                      实施例480
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302641
在密封的管装置中，在氮气流下，向3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(174mg，0.40mmol，实施例1和方法I)在甲苯(5.0mL)内的溶液中加入Pd(OAc)2(15mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯(10mg)、叔丁醇钠(54mg，0.56mmol)和4-三氟甲基氯苯(29mg，0.16mmol)。将该反应管密封，在110℃加热14小时。将该反应混合物冷却，用水(1.0mL)终止反应，用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机相浓缩，使用硅胶色谱柱纯化(10-50％ EtOAc/己烷)，获得了叔丁酯中间体(80mg)。使用标准方法C将该中间体转化成本标题化合物(40mg，48％)。MS(ESI)m/z 525.4(M+H)+。
下列实施例481-484是按照基本上类似于实施例478-480中描述的方法制得的。
                      实施例481
3-{2-[(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302642
MS(ESI)m/z 535.1(M+H)+.
                         实施例482
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(4-丙酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302651
MS(ESI)m/z 513.2(M+H)+.
                         实施例483
3-{2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸
MS(ESI)m/z 593.3(M+H)+.
                         实施例484
3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]丙酸
Figure A0281545302661
MS(ESI)m/z 458.2(M+H)+.
                        实施例485
3-{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A：3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸叔丁酯:乙酸盐(894mg，1.80mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了黄色油状物(681mg)。将该胺粗产物溶解在CH2Cl2(25mL)中，用三氟乙酸酐(0.66mL，4.7mmol)处理，然后用吡啶(0.37mL，4.6mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌4小时，并浓缩。将残余物在EtOAc与1N HCl之间分配，将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了浅黄色固体(839mg，88％)。
步骤B：3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[甲基-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302671
将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸叔丁酯(151mg，0.28mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在冰浴内冷却，并用NaH(22mg，0.55mmol，60％油分散液)处理。将该反应混合物搅拌25分钟后，加入碘甲烷(0.15mL，3.0mmol)，让该反应逐渐温热至室温。4小时后，再加入碘甲烷(0.10mL，2mmol)。将该混合物搅拌过夜，在EtOAc与LiCl水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶径向色谱纯化残余物(CH2Cl2/EtOAc 100/0-95/5)，获得了本标题化合物(111mg，73％)。
步骤C：3-{2-甲基氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸叔丁酯(111mg，0.20mmol)在甲醇(5mL)和THF(5mL)中的溶液用2N NaOH(1.0mL，2.0mmol)处理，在55℃加热1小时。将该反应混合物冷却，浓缩，用1N HCl中和，萃取到EtOAc内。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶径向色谱纯化残余物(CH2Cl2/甲醇95/5-90/10)，获得了本标题化合物(37mg，42％)。MS(ES)m/z 451.3[M+1]。
步骤D：3-{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545302681
将3-{2-甲基氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(37mg，0.083mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用三乙胺(0.035mL，0.25mmol)处理，然后用2，5-二氯-噻吩-3-羰基氯(0.054mL，0.25mmol)处理，在室温搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(25mL)稀释，用盐水(3×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物(50mg，96％)。MS(ES)m/z 629，631[M+1]。
步骤E：3-{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-丙酸
将3-{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-甲基-氨基]甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸叔丁酯(50mg，0.079mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用苯甲醚(1.0mL)处理，然后用TFA(0.6mL)处理。将该溶液在室温搅拌2小时，再加入TFA(1.0mL)。15分钟后，将该反应浓缩，与CCl4一起蒸发(3×)。用己烷研制残余物，获得了泡沫状物(43mg，95％)。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.48(t，0.6H，J＝7.8Hz)，2.58(t，1.4H，J＝7.8Hz)，2.72(t，0.6H，J＝7.8Hz)，2.84(s，2H)，2.90(t，1.4H，J＝7.8Hz)，2.93(s，1H)，2.98(brs，2H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，4.47(s，0.6H)，4.71(s，1.4H)，6.61(brs，0.3H)，6.71-6.76(m，2H)，6.79(s，0.7H)，7.04(d，0.3H，J＝8.3Hz)，7.08(d，0.7H，J＝8.3Hz)，7.41-7.43(m，3H)，7.94(brs，2H).
下列实施例486-488是按照基本上类似于实施例485中描述的方法制得的。
                       实施例486
3-{2-[(丁酰基-甲基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸
MS(ES)m/z 465(M+1).
                        实施例487
3-{2-[(环丁烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302692
MS(ES)m/z 477(M+1).
                        实施例488
3-{2-[(苄氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302693
MS(ES)m/z 529(M+1).
                        实施例489
3-{4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302701
依据标准方法A，将3-{4-羟基-2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸叔丁酯(500mg，1.4mmol；制备22)与甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-3-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯(617mg，1.4mmol；制备1/2)偶联，获得了倒数第二的叔丁酯。使用标准方法D将该酯转化成本标题化合物(326mg)：MS(ESI)m/z 557(M+H)+。
下列实施例490-501是按照基本上类似于实施例489中描述的方法制得的。
                       实施例490
3-{4-{2-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-[(异丙氧基-羰基甲基氨基)甲基]苯基}丙酸
Figure A0281545302702
MS(ES)m/z 560(M+1).
                       实施例491
3-{4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-[(异丙氧基-羰基甲基氨基)甲基]苯基}丙酸
Figure A0281545302703
MS(ES)m/z 577(M+1).
                       实施例492
3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯基}丙酸
MS(ES)m/z 487(M+1).
                       实施例493
3-{2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545302712
MS(ES)m/z 506(M+1).
                       实施例494
3-{4-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-[(异丙氧基-羰基甲基氨基)甲基]苯基}丙酸
MS(ES)m/z 560(M+1).
                       实施例495
3-{2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/z 497(M+1).
                      实施例496
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基]-2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯基}丙酸
MS(ES)m/z 573(M+1).
                      实施例497
3-(2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/z 501(M+1).
                      实施例498
3-{2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545302731
MS(ES)m/z 509(M+1).
                        实施例499
3-{2-[(异丙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基)苯基}丙酸
MS(ES)m/z 481(M+1).
                        实施例500
3-(4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-{[甲基(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
Figure A0281545302733
MS(ES)m/z 576(M+1).
                        实施例501
3-[4-{2-[2-(2-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(异丙氧基-羰基氨基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545302741
MS(ES)m/z 546(M+1).
                        实施例502
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(乙基-异丙氧基羰基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
步骤A：3-[4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯
依据标准方法A，将3-[4-羟基-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯(制备17)与甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯(制备1)合并，获得了本标题化合物。
步骤B：3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(乙基-异丙氧基羰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
将3-[4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯(200mg，0.36mmol)在DMF(15mL)中的溶液用二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(132mg，0.719mmol)处理。加入乙基碘(112mg，0.719mmol)，将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，依次用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，获得了倒数第二的酯，为白色固体(179mg)。将该酯溶解在EtOH(20mL)中，用5N NaOH(20mL)处理，在室温搅拌过夜用1N HCl(10mL)将该混合物酸化，用EtOAc(50mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了白色固体(201mg)。MS[EI+]m/z 571(M+H)+。元素分析C34H38N2O6的计算值：C，71.6；H，6.7；N，4.9。实测值：C，70.8；H，6.8；N，5.0。
下列实施例503-504是按照基本上类似于实施例502中描述的方法制得的。
                        实施例503
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302751
MS[EI+]m/z 557(M+H)+。元素分析C33H36N2O6的计算值：C，71.2；H，6.5；N，5.0。实测值：C，70.6；H，6.6；N，5.1。
                        实施例504
3-{2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302752
MS[EI+]m/z 480.1(M+H)+.
                        实施例505
3-(2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302761
氨基甲酸酯的N-甲基化：向带螺帽的小瓶中放置3-(2-(异丙氧基羰基氨基-甲基)-4-{2-[5-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸叔丁酯(0.5mmol)。加入CHCl3/TFA的1/1混合物(1.6mL)，然后加入37％HCHO(50μL)。将该反应混合物在室温摇动0.5小时，加入三乙基甲硅烷(110μL，0.7mmol)。将该混合物再摇动0.5小时，并浓缩。使用质谱导向的反相HPLC纯化该产物混合物，获得了本标题化合物(85％)。MS[EI+]m/z 571(M+H)+。
下列实施例506-509是按照基本上类似于实施例505中描述的方法制得的。
                      实施例506
3-(2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302762
MS(ES)m/z 549(M+H)+.
                      实施例507
3-{4-{2-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-[(异丙氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302771
MS(ES)m/z 553(M+H)+.
                       实施例508
3-(2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-{2-[5-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302772
MS(ES)m/z 558(M+H)+.
                       实施例509
3-{2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
MS(ES)m/z 498(M+H)+.
                       实施例510
3-{3-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A：3-(3-烯丙基-4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯
将3-(3-烯丙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(20.5g，93.0mmol；BrownGR，等人Bioorg.and Med.Chem.Lett.1997，7，597)在DMF(50mL)中的溶液用Cs2CO3(32.6g，100mmol)处理，然后用苄基溴(12.8mL，108mmol)处理，在55℃加热16小时。加入Cs2CO3(16.3g，50mmol)和苄基溴(6.4mL，54mmol).将该混合物在55℃搅拌23小时，冷却，在EtOAc(250mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(75mL)洗涤。用EtOAc(100mL)反萃取合并的水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(CH2Cl2/己烷1/1-100/0)，获得了本标题化合物(27.0g，93％)。
步骤B：3-(4-苄氧基-3-羧基甲基-苯基)-丙酸甲酯
Figure A0281545302783
将3-(3-烯丙基-4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯(25.0g，80.5mmol)在丙酮(300mL)和水(30mL)中的溶液用4-甲基吗啉4-氧化物(12.96g，95.8mmol)处理，然后用氧化锇(IV)(5片)处理。用箔片将烧瓶盖上，搅拌20小时。将该溶液用EtOAc(1L)和稀释，用1N Na2S2O3(2×150mL)和盐水(125mL)洗涤。将有机层浓缩，获得了黄色油状物(28.9g)。将该油状物溶解在THF(190mL)和水(125mL)中，加入高碘酸钠(49.0g，229mmol)。加入THF(190mL)和水(125mL)。将该浓厚的白色浆液搅拌2小时，过滤。用EtOAc(1L)萃取滤液。将有机层依次用盐水、1NNa2S2O3和盐水(分别是150mL)洗涤，浓缩，获得了橙色油状物(25.3g)。用叔丁醇(400mL)和2-甲基-2-丁烯(100mL)将该油状物稀释，在冰浴中冷却。用亚氯酸钠(68g，0.76mol)处理该混合物，用5分钟加入NaH2PO4(68g，0.49mol)在水(250mL)中的溶液。15分钟后，移去冰浴。将该混合物搅拌2小时，在EtOAc(1L)与水(125mL)之间分配。将有机层用1N Na2S2O3(125mL)和盐水(125mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(31.4g，119％)。该产物不用进一步纯化直接用于随后的反应。
Figure A0281545302791
将3-(4-苄氧基-3-羧基甲基-苯基)-丙酸甲酯(80.5mmol)、氯化铵(7.75g，145mmol)、EDC(27.7g，144mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(19.6g，145mmol)在烧瓶中合并，用DMF(320mL)稀释。加入乙基-二异丙基-胺(51mL，293mmol)。将该溶液搅拌20小时，在EtOAc(1.2L)与1N HCl(250mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。用乙醚将粗产物浆化，过滤，获得了本标题化合物(15.9g，60％)。
步骤C：3-[4-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯
在温热下将3-(4-苄氧基-3-氨基甲酰基甲基-苯基)-丙酸甲酯(15.9g，48.6mmol)溶解在CH3CN(850mL)和DMF(8mL)中。加入水，将该溶液冷却至室温，加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(31.32g，72.8mmol)。30分钟后，加入吡啶(8.2mL)，将该溶液搅拌17小时。加入三乙胺(28mL，200mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.0g，73.3mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，浓缩。将残余物在EtOAc(1L)与盐水(150mL)之间分配。将有机层用冰冷的1N HCl(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(CH2Cl2/EtOAc 100/0-95/5)，获得了黄色油状物(11.0g，57％)。
步骤D：3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯
Figure A0281545302801
将3-[4-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯(8.50g，21.3mmol)在THF(100mL)中的溶液用5％披钯炭(1.1g)处理，在氢气氛下(60psi)于室温摇动6小时。将该混合物经由硅藻土过滤，并浓缩，获得了浅黄色固体(5.63g，85％)。
步骤E：3-{3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯
将3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯(5.50g，17.8mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(7.93g，22.2mmol)和Cs2CO3(7.23g，22.2mmol)悬浮在DMF(40mL)中，在55℃搅拌18小时。再加入甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(3.00g，8.39mmol)和Cs2CO3(2.73g，8.39mmol)，并继续搅拌22小时。将该反应混合物冷却，在EtOAc(125mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(CH2Cl2/EtOAc 97/3-80/20)，获得了纯的产物(3.33g，38％)和稍微不纯的产物(7.08g)。
步骤F：3-{3-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸甲酯:三氟乙酸盐
在室温，将3-{3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(3.33g，6.73mmol)在CH2Cl2(24mL)中的溶液用TFA(10mL)处理，并搅拌3小时。将该溶液浓缩，并与CCl4一起蒸发(3×)，获得了本标题化合物，为泡沫状物(4.13g，定量产率)。
步骤G：3-{3-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
一般平行合成方法：将3-{3-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯:三氟乙酸盐(565mg，1.1mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了3-{3-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(368mg，0.93mmol，84％)。将在CH2Cl2(0.5mL)中的一部分该游离碱(26mg，0.071mmol)用三乙胺(0.075mL，0.54mmol)处理，然后用2，5-二-氯-噻吩-3-羰基氯(0.049mL，0.22mmol)处理。将该反应混合物摇动过夜，加入二甲基乙二胺(0.15mL，1.4mmol)。将该反应混合物摇动2小时，过SCX柱(1g，先用2mLMeOH，然后用2mL MeOH/CH2Cl2 1/1平衡)。用MeOH/CH2Cl2(1∶1，10mL)洗脱出甲酯-酰胺产物，并浓缩。将残余物溶解在THF(2mL)和MeOH(2mL)中，用5N NaOH(1mL)处理。将该溶液在55℃加热2.5小时，冷却，用5N HCl(1.5mL)酸化。将该混合物转移到ChemElute筒上，用CH2Cl2洗脱。在氮气流下除去溶剂。将粗产物真空干燥，通过质谱导向的HPLC纯化，获得了本标题化合物，为泡沫状物(9.9mg，26％)。MS(ESI)m/z 559.1(M+H)+。
                  实施例511-543
实施例511-543是按照基本上类似于实施例510中描述的方法制得的。
Figure A0281545302821
Figure A0281545302861
Figure A0281545302871
                       实施例544
3-{2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302872
步骤A：5-苄氧基-2-溴-(2-硝基乙烯基)苯
将2-溴-5-羟基-苯甲醛(5.99g，29.8mmol，制备13步骤A)在DMF(50mL)中的溶液用苄基溴(7.65g，44.7mmol)和Cs2CO3(15.1g，44.7mmol)处理。将所得混合物在80℃加热60分钟，用水(200mL)终止反应。用EtOAc(2×100mL)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1)，以定量产率获得了5-苄氧基-2-溴-苯甲醛。
在室温，将硝基甲烷(2.02mL，37.3mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用10N NaOH(3.0mL)处理。立即沉淀出了白色固体，加入5-苄氧基-2-溴-苯甲醛(8.67g，29.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌18小时，用水(100mL)终止反应。用CH2Cl2(2×50mL)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，然后通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8/2)，获得了1-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-2-硝基乙醇，为黄色油状物。
将该中间体溶解在CH2Cl2(150mL)中，冷却至0℃。加入甲磺酰氯(2.55mL，60.0mmol)，将该混合物搅拌15分钟。加入三乙胺(8.41mL)，将该混合物搅拌60分钟。用水(200mL)终止该反应，用CH2Cl2(150mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(己烷/EtOAc 8/2)，获得了本标题化合物(8.60g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.04(s，2H)，6.93(dd，1H，J＝2.7Hz，9.0Hz)，7.11(d，1H，J＝3.2Hz)，7.34-7.37(m，5H)，7.48(d，1H，J＝13.7Hz)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz)，8.28(d，1H，J＝13.7Hz).
步骤B：2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙基胺
Figure A0281545302882
在-78℃，用30分钟向5-苄氧基-2-溴-(2-硝基乙烯基)苯(8.60g，25.6mmol)在THF(100mL)内的溶液中分批加入LAH(4.1g，102mmol)。让该反应混合物逐渐温热至室温。18小时后，依次用水(4mL)、2N NaOH(4mL)和水(12mL)小心地终止该混合物的反应。过滤该浆液，将沉淀用CH2Cl2(3×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(EtOAc，然后是CH2Cl2/MeOH/NH4OH 10/1/0.01)，获得了本标题化合物，为油状物(3.36g，43％)。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.84(t，2H，J＝6.7Hz)，2.96(t，2H，J＝6.7Hz)，5.03(s，2H)，6.71(dd，1H，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.33-7.43(m，6H).
步骤C：2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙基胺(3.36g，10.97mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用Et3N(3.08mL，21.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.87g，13.2mmol)处理。将该混合物搅拌2小时，同时逐渐温热至室温，浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(EtOAc/己烷，65∶35)，获得了本标题化合物，为油状物(4.45g，100％)。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，2.90(t，2H，J＝6.7Hz)，3.39(dt，2H，J＝6.3Hz，6.7Hz)，5.02(s，2H)，6.72(dd，1H，J＝3.1Hz，8.6Hz)，6.87(br s，1H)，7.33-7.43(m，6H).
步骤D：3-[4-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基]-丙烯酸甲酯
将2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.40g，10.8mmol)在丙腈(100mL)中的溶液脱气(真空/Ar吹扫，3×)。加入三邻甲苯基膦(0.660g，2.17mmol)、丙烯酸甲酯(2.93mL，32.5mmol)和二异丙基乙胺(3.76mL，21.6mmol)。将该混合物脱气(真空/Ar吹扫，3×)。加入Pd(OAc)2(242mg，1.08mmol)，将该反应混合物再次脱气。将该混合物在95℃搅拌18小时，并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷，7/3)，获得了本标题化合物(4.15g，93％)。
                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)(主要异构体)：δ1.43(s，9H)，2.94(t，2H，J＝6.8Hz)，3.33(dt，2H，J＝6.3Hz，6.8Hz)，3.79(s，3H)，5.08(s，2H)，6.28(d，1H，J＝15.6Hz)，6.84(br s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34-7.43(m，5H)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.91(d，1H，J＝15.6Hz).
步骤E：3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯
向3-[4-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)苯基]-丙烯酸甲酯(4.15g，10.1mmol)在THF(100mL)和MeOH(10mL)内的溶液中加入在THF(10mL)中的5％Pd-C(200mg)。将所得悬浮液在气球压力下用氢气处理18小时。将该混合物经由硅藻土垫过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(EtOAc/己烷，6/4)，获得了本标题化合物(1.20g，34％)。
                                                                  1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，2.57(t，2H，J＝7.8Hz)，2.77(t，2H，J＝7.3Hz)，2.88(t，2H，J＝7.8Hz)，3.33(br s，2H)，3.68(s，3H)，6.65(br s，1H)，6.67(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz).MS(ES+)m/z 324.1[M+H]+.
步骤F：3-{2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯
向3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯(0.807g，2.50mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(1.34g，3.74mmol)在DMF(5mL)内的溶液中加入Cs2CO3(1.22g，3.74mmol)。将该悬浮液在65℃搅拌48小时，用H2O(200mL)终止反应，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1-8/2-6/4)，获得了本标题化合物，为无色油状物(0.90g，71％)。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(s，9H)，2.37(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.8Hz)，2.77(t，2H，J＝7.8Hz)，2.88(t，2H，J＝6.8Hz)，2.96(t，2H，J＝6.8Hz)，3.33(～dt，2H，J＝6.8Hz)，3.65(s，3H)，4.20(t，2H，J＝6.8Hz)，6.70(br s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39-7.44(m，3H)，7.95-7.98(m，2H).
MS(ES+)m/z[M+H]+.
步骤G：3-{2-(2-氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯
在0℃，将3-{2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(0.90g，1.77mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(5.0mL)和水(0.2mL)处理。让所得溶液逐渐温热至室温。18小时后，将该混合物浓缩。将残余物在CH2Cl2(30mL)与5NNaOH(2mL)之间分配，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将合并的有机相干燥(K2CO3)，并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，8/2/0.05)，获得了本标题化合物，为无色油状物(0.42g，58％)。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.52(t，2H，J＝7.8Hz)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，2.91(t，4H，J＝6.4Hz)，3.06(t，2H，J＝7.3Hz)，3.60(s，3H)，4.20(t，2H，J＝6.8Hz)，6.68(br s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37-7.39(m，3H)，7.89-7.92(m，2H).
步骤H：3-{2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302921
在0℃，将3-{2-(2-氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(26mg，0.064mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用TEA(0.2mL)和氯甲酸异丙酯(0.13mL，1.0M的乙醚溶液)。让所得混合物逐渐温热至室温。2小时后，将该混合物浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 7/3)，获得了所述氨基甲酸异丙酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(d，6H，J＝5.9Hz)，2.42(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.8Hz)，2.79(t，2H，J＝6.8Hz)，2.89(t，2H，J＝7.8Hz)，3.05(br s，2H)，3.38(br s，2H)，3.60(s，3H)，4.26(t，2H，J＝6.8Hz)，4.68(br s，1H)，4.89(q，1H，J＝6.4Hz)，6.70(br s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，3H)，8.10(m，2H).
将该化合物溶解在THF(1.0mL)和MeOH(0.5mL)中。将该溶液用2N NaOH(0.32mL)处理，在60℃加热60分钟。将该反应混合物浓缩，用2NHCl(0.40mL)中和，用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1，然后是EtOAc/MeOH 95/5)，获得了本标题化合物，为白色固体(12mg，两步的产率是32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(d，6H，J＝5.9Hz)，2.36(s，3H)，2.52(br s，2H)，2.79(t，2H，J＝6.8Hz)，2.89(t，2H，J＝7.8Hz)，2.93(t，2H，J＝6.8Hz)，3.31(br s，2H)，4.16(t，2H，J＝6.8Hz)，4.68(br s，1H)，4.89(q，1H，J＝6.4Hz)，6.67(br s，1H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，3H)，8.10(m，2H).MS[ES]m/z 481.4(M+1).
下列实施例545-552是按照基本上类似于实施例544中描述的方法制得的。
                         实施例545
3-{2-[2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-乙基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
MS[ES]m/z 515.3(M+1).
                           实施例546
3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-乙基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302932
MS[ES]m/z 500.3(M+1).
                           实施例547
3-{2-{2-[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-乙基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
MS[ES-]m/z 573.0(M-1).
                           实施例548
3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(2-苯基乙酰基氨基-乙基)-苯基]丙酸
MS[ES]m/z 513.2(M+1).
                           实施例549
3-{2-[2-(环丁烷羰基-氨基)-乙基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545302942
MS[ES]m/z 477.1(M+1).
                           实施例550
3-{2-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
MS[ES]m/z 499.3(M+1).
                           实施例551
3-{2-(2-异丁氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸
Figure A0281545302951
MS[ES]m/z 495.3(M+1).
                           实施例552
3-{2-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸
Figure A0281545302952
MS[ES]m/z 529.0(M+1).
                           实施例553
3-(2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A：3-[4-羟基-2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-苯基]-丙酸甲酯
Figure A0281545302961
在室温下，将3-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-4-羟基-苯基]-丙酸甲酯(282mg，0.876mmol；实施例544，步骤E)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(5.0mL)处理，搅拌60分钟，并浓缩。将残余物在CH2Cl2(10mL)中用三乙胺(2.0mL)和氯甲酸异丙酯(0.97mL，1.0M的甲苯溶液)处理。将该反应混合物在室温搅拌16小时，并浓缩。使用硅胶色谱纯化该粗产物(50％ EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(180mg，67％)。
步骤B：3-(2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
将甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)-噁唑-4-基]-乙酯(44mg，0.10mmol；制备5)和3-[4-羟基-2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-苯基]-丙酸甲酯(31mg，0.10mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液用K2CO3(30mg)处理。将所得悬浮液在65℃搅拌16小时，用水(10mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，使用硅胶色谱纯化(50％ EtOAc/己烷)，获得了3-(2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯。
将该酯中间体溶解在THF(0.6mL)和MeOH(0.4mL)中，用2MLiOH水溶液(1.0mL，2.0mmol)处理。将该混合物在室温搅拌16小时，用HCl(1.0mL，2.0M)中和，并浓缩。用EtOAc(3×5mL)萃取残余物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，使用硅胶色谱柱纯化(己烷/EtOAc/HOAc，5/5/0.02)，获得了本标题化合物(10mg，18％).MS(ES+)m/z 566.2(M+H)+。
下列实施例554-560是按照基本上类似于实施例553中描述的方法制得的。
                     实施例554
3-[4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(2-异丙氧基羰基-氨基乙基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302971
MS[ES]m/z 557.5(M+1).
                       实施例555
3-[4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(2-异丙氧基羰基-氨基乙基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302972
MS[ES]m/z 557.2(M+1).
                       实施例556
3-{2-(2-异丙氧基羰基-氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸
MS[ES]m/z 506.2(M+1).
                       实施例557
3-{2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)乙氧基]-苯基}-丙酸
MS[ES]m/z 498.3(M+1).
                       实施例558
3-{2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-[2-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基)-乙氧基]苯基}-丙酸
Figure A0281545302982
MS[ES]m/z 480.3(M+1).
                       实施例559
3-(2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯基氨基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281545302983
MS[ES]m/z 572.2(M+1).
                        实施例560
3-[2-(2-异丙氧基羰基氨基-乙基)-4-(2-{5-甲基-2-[4-(甲基-苯基-氨基)苯基]-噁唑-4-基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281545302991
MS[ES]m/z 586.2(M+1).
                        实施例561
2-{2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯氧基}-2-甲基-丙酸
步骤A：2-(2-烯丙基-4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0281545302993
将在无水DMF(75mL)中的2-烯丙基-4-苄氧基-苯酚(WO 9728137A1 19970807，Adams等人)(6.04g，25.1mmol)在冰浴中冷却，用NaH(1.78g，44.5mmol，60％油分散体)处理。30分钟后，用5分钟向该红色反应混合物中加入溴异丁酸乙酯(7.4mL，50mmol)。5分钟后移去冷却浴。将该反应搅拌20分钟，置于油浴(T＝85℃)中。18小时后，将该混合物冷却，在盐水(75mL)与乙醚(200mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了棕色油状物(12g)。通过快速色谱法纯化该粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0-5∶1)洗脱，获得了所需产物(8.47g，95％)。
步骤B：2-(4-苄氧基-2-羧基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将2-(2-烯丙基-4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(8.07g，22.8mmol)在丙酮(85mL)和水(8.5mL)中的溶液用4-甲基-吗啉4-氧化物(3.68g，27.2mmol)处理，然后用氧化锇(IV)(2片)处理。用箔片将烧瓶盖上，搅拌5小时。将该溶液用EtOAc(600mL)稀释，用1N Na2S2O3(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层浓缩，获得了黄褐色油状物(8.74g)。将该油状物溶解在THF(54mL)和水(36mL)中，加入高碘酸钠(15.4g，72.0mmol)。加入THF(54mL)和水(36mL)。将该浓厚的白色浆液搅拌3小时，过滤。用EtOAc(500mL)萃取滤液。将有机层依次用盐水、1N Na2S2O3和盐水(各75mL)洗涤，浓缩，获得了橙色油状物(7.65g)。用叔丁醇(180mL)和2-甲基-2-丁烯(60mL)将该油状物稀释，在冰浴中冷却。用亚氯酸钠(19g，0.21mol)处理该混合物，用5分钟加入NaH2PO4(19g，0.14mol)在水(120mL)中的溶液。15分钟后，移去冰浴。将该混合物搅拌2小时，在EtOAc(500mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用1N Na2S2O3(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(6.52g，77％)。该产物不用进一步纯化直接用于随后的反应。
步骤C：2-(4-苄氧基-2-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将2-(4-苄氧基-2-羧基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(500mg，1.34mmol)、氯化铵(108mg，2.02mmol)、EDC(3.86mg，2.01mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(272mg，2.01mmol)在烧瓶中合并，用DMF 5mL)稀释。加入乙基二异丙基胺(0.70mL，4.0mmol)。将该溶液搅拌18小时，在EtOAc(25mL)与1N HCl(10mL)之间分配。将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过径向色谱纯化该粗产物(己烷/EtOAc 1/2-1/4)，获得了本标题化合物(430mg，86％)。
步骤D：2-[4-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0281545303011
将2-(4-苄氧基-2-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(430mg，1.16mmol)溶解在CH3CN(4.5mL)和水(4.5mL)中，加入[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(745mg，1.73mmol)。10分钟后，加入吡啶(0.19mL，2.3mmol)，将该溶液搅拌17小时。加入三乙胺(0.60mL，4.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(506mg，2.32mmol)。将该混合物搅拌1小时，浓缩。将残余物在乙醚(50mL)与盐水(15mL)之间分配。将有机层用冰冷的1NHCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 4/1-3/2)，获得了黄色油状物(345g，67％)。
步骤E：2-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0281545303012
将2-[4-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(0.38g，0.86mmol)在THF(15mL)中的溶液用5％披钯炭(47mg)处理，在氢气氛下(60psi)于室温摇动18小时。将该混合物经由硅藻土过滤，并浓缩。通过径向色谱纯化该粗产物(己烷/EtOAc 2.5/1)，获得了本标题化合物(208mg，69％)。
步骤F：2-{2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将2-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(200mg，0.566mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(245mg，686mmol)和Cs2CO3(185mg，0.567mmol)悬浮在DMF(5mL)中，在55℃搅拌39小时。将该反应混合物冷却，在Et2O(50mL)与水(10mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过径向色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 4/1)，获得了油状物(280mg)。将该产物在MeOH(6mL)和THF(3mL)中的溶液用2.5N NaOH水溶液(2mL)处理，在55℃加热2小时。将该混合物冷却，并浓缩。加入碎冰(～5)，使用5N盐酸(2mL)将该混合物酸化。将该反应混合物在EtOAc(30mL)与盐水(15mL)之间分配。将有机层用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/EtOAc/HOAc 3/2/0-3/2/0.05)，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物(156mg，54％)。MS(ES-)m/z 509.1[M-H]-。元素分析C28H34N2O7的计算值：C：65.88；H：6.71；N：5.49。实测值：C：65.67；H：6.79；N：5.52。
                            实施例562
{2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸
上述化合物是按照基本上类似于实施例561中描述的方法制得的。MS[ES]m/z 483.2(M+1)。
                          实施例563
2-{2-(乙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
步骤A：2-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯:三氟乙酸盐
Figure A0281545303032
在室温，将2-{2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(350mg，0.650mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(4mL)处理，搅拌2.5小时。将该溶液浓缩，与CCl4一起蒸发(3×)，获得了本标题化合物，为泡沫状物(381mg，定量产率)。
步骤B：2-{2-(乙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
一般平行合成方法：将2-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯∶三氟乙酸盐(381mg，最多0.650mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了2-{2-氨基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(245mg，0.59mmol，86％)。将在CH2Cl2(0.8mL)中的一部分该游离碱(13mg，0.030mmol)用三乙胺(0.050mL，0.36mmol)处理，然后用氯甲酸乙酯(0.020mL，0.21mmol)处理。将该反应混合物摇动过夜，加入二甲基乙二胺(0.050mL，0.47mmol)。将该反应混合物摇动2小时，用MeOH(0.5mL)稀释，过SCX柱(1g，用4mL MeOH/CH2Cl2 1/1平衡的)。用MeOH/CH2Cl2(1∶1，8mL)将所述甲酯-酰胺洗脱下来，并浓缩。将残余物溶解在THF(1mL)和EtOH(1mL)中，用2N NaOH(0.5mL)处理。将该溶液在45℃加热45分钟，冷却，浓缩，用1N HCl(2.5mL)酸化。用CH2Cl2(0.5mL)将该混合物稀释，转移到3-mL ChemElute筒上，用CH2Cl2(8mL)洗脱。在氮气流下除去溶剂。将粗产物真空干燥，通过质谱导向的HPLC纯化，获得了泡沫状物(2.7mg，19％)。MS(ES+)m/z 483.5[M+H]+。
下列实施例564-570是按照基本上类似于实施例563中描述的方法制得的。
                           实施例564
{2-(苄氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸
MS[ES]m/z 517.2(M+1).
                          实施例565
{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸
MS[ES]m/z 561.1(M+1).
                            实施例566
{2-[(环丁烷羰基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯氧基}-乙酸
MS[ES]m/z 465.2(M+1).
                            实施例567
2-{2-(丁酰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
MS[ES]481m/z(M+1).
                            实施倒568
2-{2-{[(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
MS[ES]m/z 481(M+1).
                            实施例569
2-{2-(乙氧基羰基氨基-甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure A0281545303061
MS[ES]m/z 483(M+1).
                           实施例570
2-{2-[(环丁烷羰基-氨基)-甲基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure A0281545303062
MS[ES]m/z 493(M+1).
                           实施例571
3-(2-氰基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
步骤A：2-溴-5-羟基-苄腈
Figure A0281545303064
在氮气氛下于-30℃，向3-氰基苯酚(2.00g，18.0mmol)在无水乙腈(20mL)内的搅拌着的溶液中滴加54％HBF4.Et2O(2.48mL，18.0mmol)。在加入期间将温度保持在-20℃以下。向该搅拌着的溶液中分批加入NBS(3.27g，18.0mmol)，同时将温度保持在-10℃以下。加入完成后，让该溶液温热至19℃。将该反应混合物用38％NaHSO3(10mL)稀释，用MTBE(2×25mL)萃取。将有机层用H2O(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得了白色固体(3.15g)。将一部分该产物(1.0g)通过径向色谱纯化(30％EtOAc/己烷)，获得了0.51g本标题化合物，为白色固体。mp 183-184℃。元素分析C7H4BrNO的计算值C，42.46；H，2.04；N，7.07。实测值：C，42.44；H，1.93；N，6.90。
步骤B：2-(3-乙氧基-丁-1，3-二烯基)-5-羟基-苄腈
Figure A0281545303071
向2-溴-5-羟基-苄腈(1.4g，7.1mmol)、丙烯酸乙酯(2.12g，21.2mmol)、乙酸钯(II)(0.159g，7.0mmol)、二异丙基乙胺(0.82g，14.1mmol)和三邻甲苯基膦(0.430g，14.1mmol)的搅拌着的溶液中加入丙腈(50mL)。将该反应在氮气流下于80℃搅拌过夜。将该混合物冷却，过滤，并浓缩。将粗产物(3.0g)通过径向色谱纯化(10-70％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物，为白色固体(1.1g).MS[EI]m/z 216(M+H)+。
步骤C：2-(3-乙氧基-丁-3-烯基)-5-羟基-苄腈
向2-(3-乙氧基-丁-1，3-二烯基)-5-羟基-苄腈(600mg)在EtOAc(50mL)内的溶液中加入5％Pd/C(0.3g)。在帕尔装置中，将该反应在60psi压力下于室温暴露于氢气过夜。将该反应混合物过滤，并浓缩，获得了本标题化合物(410mg)。MS[EI]m/z 218(M+H)+。
步骤D：3-(2-氰基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
将2-(3-乙氧基-丁-3-烯基)-5-羟基-苄腈(220mg，1.00mmol)、甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噁唑-4-基]乙酯(450mg，1.00mmol；制备6)和CsCO3(978mg，3.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在氮气氛下于60℃搅拌过夜。将该混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过径向色谱纯化该产物混合物(10-70％EtOAc/己烷)，获得了3-(2-氰基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(201mg)。将该酯在EtOH(10mL)和5N NaOH(10mL)中的溶液于70℃加热过夜，浓缩，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了本标题化合物(192mg)。MS[ES]m/z 469(M+1)。
下列实施例572-573和575-581是按照基本上类似于实施例571中描述的方法制得的。
                        实施例572
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)-乙氧基]-2-氰基苯基}丙酸
MS[ES]m/z 453(M+1).
                        实施例573
3-{4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]-2-氰基苯基}丙酸
Figure A0281545303082
MS[ES]m/z 402(M+1).
                        实施例575
3-(4-{2-[2-(4-溴-苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-氰基苯基)丙酸
Figure A0281545303091
MS[ES]m/z 456(M+1).
                      实施例576
3-{4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-氰基苯基}丙酸
MS[ES]m/z 453(M+1).
                      实施例577
3-{2-氰基-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 402(M+1).
                      实施例578
3-{2-氰基-4-[2-(5-甲基-3-苯基吡唑-1-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 376(M+1).
                      实施例579
3-(4-{2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-氰基苯基)丙酸
Figure A0281545303101
MS[ES]m/z 449(M+1).
                          实施例580
3-(2-氰基-4-{2-[5-甲基-2-(6-苯基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 470(M+1).
                          实施例581
3-{2-氰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 393(M+1).
                          实施例582
3-{2-苄基氨基甲酰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A：3-(4-苄氧基-2-甲酰基-苯基)-丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545303111
向3-(2-甲酰基-4-羟基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(4.97g，20.0mmol)在DMF(40mL)内的溶液中加入苄基溴(2.85mL，24.0mmol)和Cs2CO3(7.82g，24.0mmol)。将该悬浮液在80℃搅拌30分钟，TLC表明反应已完全。用H2O(500mL)终止该反应，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了残余物，通过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1)，获得了本标题化合物，为黄色固体(6.70g，99％)。
步骤B：5-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸
Figure A0281545303112
将3-(4-苄氧基-2-甲酰基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(6.70g，19.8mmol)在叔丁醇(150mL)中的溶液用2-甲基-2-丁烯(50mL)处理，冷却至0℃。加入NaClO2(17.0g，188mmol)和NaH2PO4(17.0g，142mmol)在H2O(200mL)中的溶液，将该混合物在0℃搅拌15分钟。移去冰浴，将该混合物在室温搅拌2小时。分离出有机层，用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 9/1-0/10)，获得了本标题化合物，为白色固体(6.78g，96％)。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，5.12(s，2H)，6.20(d，1H，J＝16.2Hz)，7.13(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，7.34-7.45(m，5H)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(d，1H，J＝2.4Hz)，8.41(d，1H，J＝16.2Hz).
步骤C：5-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯
Figure A0281545303121
向5-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸(5.50g，15.5mmol)在CH2Cl2(100mL)内的溶液中加入2-三甲基甲硅烷基-乙醇(3.67g，31.0mmol)、EDC(5.36g，27.9mmol)和DMAP(3.67g，31.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时，用NH4Cl水溶液(150mL)洗涤，用CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 9/1)，获得了本标题化合物，为油状物(5.90g，84％)。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.07(s，9H)，1.14(t，2H，J＝8.8Hz)，1.52(s，9H)，4.41(t，2H，J＝8.8Hz)，5.10(s，2H)，6.20(d，1H，J＝15.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝3.0，8.3Hz)，7.34-7.44(m，5H)，7.50(d，1H，J＝3.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝16.1Hz).
步骤D：2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-羟基-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯
将5-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(6.20g，13.6mmol)在EtOH(95mL)中的溶液用Pd/C(5％，0.775g)处理。将所得悬浮液在60psi于室温用氢气处理6小时。经由硅藻土垫过滤出催化剂，将滤液浓缩，获得了油状物(4.30g，86％)。
                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.07(s，9H)，0.96(t，1H，J＝8.8Hz)，1.12(t，1H，J＝8.8Hz)，1.40(s，9H)，2.52(t，1H，J＝7.8Hz)，3.13(t，1H，J＝7.8Hz)，3.73(t，1H，J＝8.5Hz)，4.36(t，1H，J＝8.5Hz)，5.00(br s，1H)，6.88(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz).
步骤E：2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯
向2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-羟基-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(4.30g，11.7mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(4.61g，12.9mmol)在DMF(30mL)内的溶液中加入Cs2CO3(4.59g，14.1mmol)。将该悬浮液在55℃搅拌12小时。用H2O(200mL)终止该反应混合物的反应，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，使用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1-8/2)，获得了本标题化合物，为无色油状物(5.04g，78％)。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.06(s，9H)，1.11(t，2H，J＝8.8Hz)，1.40(s，9H)，2.36(s，3H)，2.51(t，1H，J＝7.8Hz)，2.97(t，2H，J＝6.8Hz)，3.12(t，1H，J＝7.8Hz)，4.24(t，2H，J＝6.8Hz)，4.35(t，2H，J＝8.8Hz)，6.88(dd，1H，J＝3.0，8.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.37-7.44(m，4H)，7.97(d，2H，J＝7.8Hz).
步骤F：2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯甲酸
在室温，将2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(5.04g，9.13mmol)在THF(100mL)中的溶液用TBAF(20mL，1.0M)处理1小时。将该反应混合物浓缩，使用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 1/1)，获得了本标题化合物，为无色油状物(4.04g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，9H)，2.37(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.3Hz)，2.98(t，2H，J＝6.5Hz)，3.15(t，2H，J＝7.3Hz)，4.26(t，2H，J＝6.5Hz)，4.35(t，2H，J＝8.8Hz)，6.99(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38-7.43(m，3H)，7.49(d，1H，J＝2.9Hz)，7.97(d，2H，J＝7.8Hz).MS(ES)m/z 522.3[M+H]+.
步骤G：3-{2-苄基氨基甲酰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
向2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲酸(93mg，0.200mmol)在CH2Cl2(2mL)内的溶液中加入苄基胺(52mg g，0.49mmol)、EDC(54mg，0.28mmol)、三乙胺(0.057ml，0.40mmol)和DMAP(催化剂)。将所得混合物在室温搅拌12小时，用NH4Cl水溶液(2mL)洗涤。使用硅胶柱(Sep-Pak柱，10g；己烷/EtOAc 1/1)纯化有机层，获得了叔丁酯中间体。在室温，将该酯用CH2Cl2(1.0mL)、TFA(0.8mL)和水(0.1mL)的混合物处理2小时。将该反应混合物浓缩，并真空干燥，获得了本标题产物，为白色固体(35mg，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，2.59(t，2H，J＝7.3Hz)，2.88-2.98(m，4H，J＝6.5Hz)，4.16(t，2H，J＝6.5Hz)，4.52(s，2H)，6.83(dd，1H，J=2.6，8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20-7.30(m，3H)，7.37-7.40(m，3H)，7.88-7.91(m，2H).MS(ES)m/z 485.2[M+H]+，m/z 483.4[M-H]-.
                         实施例583
3-{2-苄基氨基甲酰基-4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙酸
步骤A：3-(2-苄基氨基羰基-4-苄氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545303151
向5-苄氧基-2-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸(1.45g，4.09mmol)在CH2Cl2(40mL)内的溶液中加入苄基胺(0.613g，5.73mmol)、EDC(1.254g，6.54mmol)和DMAP(1.00g，8.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌12小时，用NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化残余物(己烷/EtOAc 8/2)，获得了本标题化合物，为油状物(720mg，40％)。
                                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，4.63(d，2H，J＝5.5Hz)，5.09(s，2H)，5.97(br s，1H)，6.22(d，1H，J＝15.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.7，8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝2.8Hz)，7.28-7.42(m，10H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88(d，1H，J＝16.0Hz).
Figure A0281545303152
将3-(2-苄基氨基羰基-4-苄氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯(720mg，1.625mmol)在EtOH(15mL)和THF(5mL)中的溶液用Pd/C(5％，70mg)处理。在室温，使用气球将所得悬浮液用氢气处理4小时。经由硅藻土垫过滤出催化剂，浓缩，获得了油状物(450mg，78％)。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(s，9H)，2.56(t，2H，J＝7.0Hz)，2.90(t，2H，J＝7.0Hz)，4.59(d，1H，J＝5.9Hz)，6.74(dd，1H，J＝2.7，8.2Hz)，6.89(d，1H，J＝2.7Hz)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25-7.36(m，5H).MS(ES)m/z 356.2[M+H]+，m/z 354.0[M-H]-.
步骤C：3-{2-苄基氨基甲酰基-4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
向3-(2-苄基氨基羰基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(50mg，0.140mmol)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(4-苯基苯基)-噁唑-4-基)-乙酯(73mg，0.168mmol)在DMF(1.0mL)内的溶液中加入K2CO3(100mg，0.724mmol)。将该悬浮液在65℃搅拌12小时。用H2O(10mL)终止该反应混合物的反应，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了残余物，使用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 7/3)，获得了叔丁酯中间体，为油状物。将该酯用CH2Cl2(1.0mL)、TFA(0.8mL)和水(0.1mL)的混合物在室温处理2小时。将该反应混合物浓缩，真空干燥，获得了本标题产物，为白色固体(37mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(s，3H)，2.59(t，2H，J＝7.3Hz)，2.94(t，4H，J＝7.2Hz)，4.20(t，2H，J＝6.5Hz)，4.55(s，2H)，6.85(dd，1H，J＝2.9，8.2Hz)，6.90(d，1H，J＝2.4Hz)，7.12(d，1H，J＝8.6Hz)，7.20-7.36(m，6H)，7.42(t，2H，J＝7.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz).MS(ES)m/z 561.3[M+H]+，m/z 559.5[M-H]-.
                      实施例584-643
实施例584-643是按照基本上类似于实施例582和583中描述的方法制得的。实施例584-628是按照基本上类似于实施例582中描述的方法制得的。实施例629-643是按照基本上类似于实施例583中描述的方法制得的。
Figure A0281545303171
Figure A0281545303211
Figure A0281545303221
Figure A0281545303231
                     实施例644
3-{2-环戊基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303242
步骤A：3-{2-甲酰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545303243
向火焰干燥的100mL圆底烧瓶内加入甲苯-4磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯(3.74g，10.5mmol)、3-(2-甲酰基-4-羟基苯基)丙烯酸叔丁酯(2.0g，8.05mmol)和无水DMF(40mL)。加入碳酸铯(3.94g，12.1mmol)，将该反应在氮气氛下于55℃加热18小时。真空除去挥发性物质，将粗制的残余物溶解在EtOAc(250mL)中。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了黄色油状物(1.70g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，2.38(s，3H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，6.24(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝6.4，2.0Hz，2H)，8.33(d，J＝15.6Hz，1H)，10.3(s，1H).MS(ES)m/e 434(M+1).
步骤B：3-{2-甲酰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙烯酸叔丁酯
Figure A0281545303251
向100mL圆底烧瓶内依次加入3-{2-甲酰基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}丙烯酸叔丁酯(1.69g，3.90mmol)、THF(40mL)和10％Pd/C催化剂(0.17g)。将该反应在氢气氛下剧烈搅拌18小时。将该混合物经由硅藻土过滤并浓缩，获得了黄色固体(1.70g，定量产率)。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，J＝4.9Hz，9H)，2.37(d，J＝2.9Hz，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(t，J＝7.1Hz，2H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.97(dd，J＝7.3，2.0Hz，2H)，10.2(s，1H).MS(ES)m/e 436(M+1).
步骤C：3-{2-羟基甲基-4-[2-(2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
Figure A0281545303252
向100mL圆底烧瓶内加入3-{2-甲酰基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(1.82g，4.18mmol)和无水乙醇(20mL)。将该搅拌着的溶液在冰/乙醇浴中冷却，用硼氢化钠(0.31g，8.36mmol)处理。移去冷却浴，将该混合物在氮气氛下于室温搅拌2小时。将该反应混合物倒入EtOAc(100mL)和冰水(100mL)内。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了黄色油状物(1.62g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.37(s，3H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(s，2H)，6.78(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.97(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H).MS(ES)m/e 438(M+1).
步骤D：3-{2-环戊基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-丙酸叔丁酯
Figure A0281545303261
向15mL圆底烧瓶内加入3-{2-羟基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.10g，0.23mmol)、异氰酸环戊酯(0.15mL，1.38mmol)和无水CH2Cl2(0.75mL)。加入1.0M HCl的乙醚溶液(0.115mL，0.115mmol)，将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌24小时。将该反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷10∶90-35∶65)，获得了无色油状物(0.105g，83％)，
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.56-1.65(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，2.37(s，3H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝8.1Hz，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.97(br s，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.76(br s，1H)，5.07(s，2H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.96-7.98(m，2H).MS(ES)m/e 549(M+1).
步骤E：3-{2-环戊基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-丙酸
向15mL圆底烧瓶内依次加入3-{2-环戊基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.097g，0.18mmol)、CH2Cl2(1.2mL)和三氟乙酸(1.2mL)。将该溶液在氮气氛下于室温搅拌4小时，并浓缩。使用径向色谱纯化残余物(MeOH∶CH2Cl2 2∶98-10∶90)，获得了白色固体(0.085g，93％)。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(br s，2H)，1.63(br s，4H)，1.93-2.05(m，2H)，2.39(s，3H)，2.64(brs，2H)，2.91-3.18(m，4H)，3.99(br s，1H)，4.21(s，2H)，4.87(br s，1H)，5.10(br s，2H)，6.80(s，1H)，6.89(s，1H)，7.00-7.25(br s，1H)，7.36-7.52(m，3H)，7.95(s，2H).MS(ES)m/e 493(M+1).
下列实施例645-651是按照基本上类似于实施例644中描述的方法制得的。
                         实施例645
3-{2-异丙基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 523(M+1)
                         实施例646
3-{2-异丙基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303271
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝5.4Hz，6H)，2.37(s，3H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.92-2.98(m，4H)，3.80(br s，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(br s，1H)，5.08(s，2H)，6.81(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.44(m，3H)，7.97(dd，J＝4.4，2.9Hz，2H).MS(ES)m/e 467(M+1).
                         实施例647
3-{2-苄基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 571(M+1)。
                         实施例648
3-{2-苄基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.92-2.97(m，4H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，5.13(s，2H)，5.18(br s，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.30(m，5H)，7.42(s，3H)，7.97(s，2H).MS(ES)m/e 515(M+1).
                         实施例649
吗啉-4-甲酸2-(2-羧基乙基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基酯
MS(ES)m/e 495(M+1).
                         实施例650
3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 563(M+1)
                         实施例651
3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(m 3H)，1.21-1.42(m，2H)，1.57(br s，1H)，1.66-1.70(m，2H)，1.90(br s，2H)，2.40(s，3H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(br s，1H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，4.74(br s，1H)，5.07(s，2H)，6.79-6.89(m，1H)，6.90(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.46(m，3H)，7.98(dd，J＝6.7，2.8Hz，2H).MS(ES)m/e 507(M+1).
                         实施例652
3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
步骤A：3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-甲酰基苯基]丙烯酸叔丁酯
向火焰干燥的200mL圆底烧瓶内加入3-(2-甲酰基-4-羟基苯基)丙烯酸叔丁酯(10.0g，40.3mmol)、叔丁基氯二苯基甲硅烷(12.6mL，48.3mmol)和无水CH2Cl2(150mL)。加入三乙胺(11.2mL，80mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.0g，1.0mmol)，将该混合物在氮气氛下于室温搅拌16小时。用另外的CH2Cl2稀释该反应混合物，用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用Biotage中压色谱系统纯化该粗产物(EtOAc∶己烷5∶95)，获得了浅黄色油状物(18.3g，93％)。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.51(d，J＝15.1Hz，9H)，6.15(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.34-7.47(m，7H)，7.68-7.73(m，5H)，8.28(d，J＝15.6Hz，1H)，10.1(s，1H).MS(ES)m/e 487(M+1).
步骤B：3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基苯基]丙酸叔丁酯
向500mL帕尔氢化瓶内加入3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-甲酰基苯基]丙烯酸叔丁酯(18.3g，37.6mmol)、THF(60mL)和甲醇(120mL)。加入三乙胺(2mL)，然后加入5％Pd/C(5.9g)。将该混合物在60psi压力下与氢气一起摇动48小时。将该混合物经由硅藻土过滤并浓缩，获得了油状物。使用Biotage中压色谱系统纯化该油状物(EtOAc∶己烷15∶85)。获得了浅黄色油状物(12.8g，69％)。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)，1.35(s，9H)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，6.56(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.70(dd，J＝7.8，1.5Hz，4H).MS(ES)m/e 508(M+NH4).
步骤C：3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基]丙酸叔丁酯
向在氮气氛下的100mL圆底烧瓶内加入3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基苯基]丙酸叔丁酯(3.0g，6.11mmol)、异氰酸环己酯(4.7mL，36.7mmol)和无水CH2Cl2(25mL)。加入1.0M HCl的乙醚溶液(3.06mL，3.06mmol)，将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌16小时。将该混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了棕色油状物。使用Biotage中压色谱系统纯化该油状粗产物(EtOAc∶己烷5∶95)，获得了无色油状物(3.1g，82％)。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.24(m，1H)，1.26-1.40(m，11H)，1.56-1.62(m，2H)，1.68-1.72(m，2H)，2.41(t，J＝8.3Hz，2H)，2.80(t，J＝7.8Hz，2H)，3.47(br s，1H)，4.56(br s，1H)，4.95(s，2H)，6.57(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.69-7.72(m，4H).MS(ES)m/e 616(M+1).
步骤D：3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯
Figure A0281545303311
向500mL圆底烧瓶内加入3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基]丙酸叔丁酯(3.1g，5.03mmol)和无水THF(180mL)。加入氟化四丁基铵(15.1mL，15.1mmol，1.0M的THF溶液)，将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌4小时。将该混合物浓缩，用EtOAc(100mL)将残余物稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用Biotage中压色谱系统纯化该油状粗产物(EtOAc∶己烷10∶90-50∶50)，获得了无色油状物(1.67g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.19(m，3H)，1.24-1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.57-1.62(m，1H)，1.66-1.71(m，2H)，1.91-2.05(m，2H)，2.47(t，J＝7.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，3.48-3.50(m，1H)，4.77-4.78(m，1H)，5.07(s，2H)，5.40(s，1H)，6.73(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ES)m/e 378(M+1).
步骤E：3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
向40mL Carousel管内加入在无水DMF(1.0mL)中的3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-羟基苯基)丙酸叔丁酯(0.10g，0.26mmol)。加入甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯(0.104g，0.292mmol)和碳酸铯(0.13g，0.40mmol)。将该混合物在氮气氛下于55℃搅拌和加热30小时，并浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤2次(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用径向色谱纯化该粗制的残余物(EtOAc∶CH2Cl2 2∶98-5∶95)，获得了白色固体(0.085g，57％)。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.19(m，3H)，1.24-1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.56-1.60(m，1H)，1.67-1.70(m，2H)，1.91-1.93(m，2H)，2.37(s，3H)，2.46(t，J＝7.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.48-3.50(m，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.69-4.71(m，1H)，5.07(s，2H)，6.80(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.45(m，3H)，7.98(dd，J＝4.2，2.2Hz，2H).MS(ES)m/e 563(M+1).
步骤F：3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
向25mL圆底烧瓶内加入3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.080g，0.14mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入三氟乙酸(2mL)，将该溶液在氮气氛下于室温搅拌1.5小时。将该溶液浓缩，获得了白色固体(0.068g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(m 3H)，1.21-1.42(m，2H)，1.57(br s，1H)，1.66-1.70(m，2H)，1.90(br s，2H)，2.40(s，3H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(br s，1H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，4.74(br s，1H)，5.07(s，2H)，6.79-6.89(m，1H)，6.90(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.46(m，3H)，7.98(dd，J＝6.7，2.8Hz，2H).MS(ES)m/e 507(M+1).
下列实施例653-661是按照基本上类似于实施例652中描述的方法制得的。
                        实施例653
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基}丙酸叔丁酯
Figure A0281545303331
MS(ES)m/e 639(M+1).
                        实施例654
3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基}丙酸
Figure A0281545303332
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ114-1.25(m，3H)，1.31-1.34(m，2H)，1.56-1.66(m，1H)，1.69-1.70(m，2H)，1.89(br s，2H)，2.46(s，3H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，3.11(t，J＝5.9Hz，2H)，3.47(br s，1H)，4.24(t，J＝5.9Hz，2H)，4.83(br s，1H)，5.08(s，2H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.64(d，J＝7.3Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H).MS(ES)m/e 583(M+1).
                         实施例655
3-{4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 639(M+1)
                       实施例656
3-{4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基}丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.41(m，3H)，1.44-1.56(m，2H)，1.75(br s，1H)，1.84-1.88(m，2H)，2.08-2.10(m，2H)，2.63(s，3H)，2.80(t，J＝7.8Hz，2H)，3.12(t，J＝7.9Hz，2H)，3.27(t，J＝6.1Hz，2H)， 3.66(br s，4.42(t，J＝6.1Hz，2H)，4.97(br s，1H)，5.27(s，2H)，7.04(d，J＝6.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55-7.76(m，4H)，7.85-7.86(m，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ES)m/e 583(M+1).
                          实施例657
3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 588(M+1)
                          实施例658
3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303341
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.37(m，5H)，1.57-1.61(m，1H)，1.68-1.72(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，2.29(s，3H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，3.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47-3.50(m，1H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.85(t，J＝4.9Hz，4H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，5.06(s，.2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ES)m/e 532(M+1).
                          实施例659
3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 655(M+1)
                         实施例660
3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.24(m，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.57(br s，1H)，1.67-1.70(m，2H)，1.90(br s，2H)，2.43(s，3H)，2.61(t，7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.52(m，1H)，4.22(t，J＝5.6Hz，1H)，4.84(br s，1H，1H)，6.79(d，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00-7.12(m，5H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.99(d，8.8Hz，2H).MS(ES)m/e 599(M+1).
                           实施例661
3-(4-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基)丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 641(M+1).
                           实施例662
3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
步骤A：3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸叔丁酯
向在氮气氛下的1mL微型瓶内加依次入3-(4-{2-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基)-丙酸叔丁酯(0.30g，0.468mmol；实施例39)、无水甲苯(0.5mL)和吗啉(0.053mL，0.61mmol)。依次加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.004g，0.0044mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.006g，0.020mmol)和叔丁醇钠(0.063g，0.655mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌5小时，倒入EtOAc(50mL)内。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了深黄色油状物。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷15∶85-50∶50)，获得了黄色油状物(0.058g，19％)
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.18(m，3H)，1.29-1.40(m，1H)，1.42(s，9H)，1.52-1.70(m，4H)，1.91-1.93(m，2H)，2.34(s，3H)，2.46(t，J＝8.1Hz，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.24(t，J＝4.9Hz，4H)，3.48-3.50(m，1H)，3.86(t，J＝4.9Hz，4H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.79(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.85-6.93(m，3H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝11.5，2.7Hz，2H).MS(ES)m/e 648(M+1).
步骤B：3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
向15mL圆底烧瓶内加入3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(0.058g，0.09mmol)和CH2Cl2(1mL)。加入三氟乙酸(0.5mL)，将该溶液在氮气氛下于室温搅拌1.5小时。将该混合物浓缩，获得了黄色固体(0.052g，98％)。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.11(m，3H)，1.18-1.30(m，2H)，1.45-1.50(m，1H)，1.60-1.63(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.38(s，3H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.84(t，J＝7.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30(t，J＝4.9Hz，4H)，3.39(br s，1H)，3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，4.17(t，J＝5.9Hz，2H)，4.86(br s，1H)，4.99(s，2H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，2H).MS(ES)m/e 592(M+1).
下列实施例663-664是按照基本上类似于实施例662中描述的方法制得的。
                       实施例663
3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯基氨基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
Figure A0281545303371
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.42(m，5H)，1.56(br s，1H)，1.66-1.69(m，2H)，1.89-1.92(m，2H)，2.38(s，3H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.03(t，J＝5.6Hz，2H)，4.22(t，J＝6.1Hz，2H)，4.86(br s，1H)，5.06(s，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(t，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H).MS(ES)m/e 598(M+1).
                       实施例664
3-[2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-(2-{5-甲基-2-[4-(甲基苯基氨基)苯基]噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.35(m，5H)，1.56(br s，1H)，1.67-1.70(m，2H)，1.89(br s，2H)， 2.41(s，3H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.09(t，J＝7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.47(br s，1H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.95(br s，1H)，5.06(s，2H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，3H)，7.43(t，J＝7.8Hz，3H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ES)m/e 612(M+1).
                      实施例665
3-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303382
步骤A：3-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
在氮气氛下，向15mL圆底烧瓶内加入在无水DMF(1mL)中的3-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.10g，0.23mmol)和甲基碘(0.21mL，2.3mmol)。将该混合物在冰浴中冷却，一次性加入NaH(0.018g，0.25mmol，60％油分散体)。将该反应混合物搅拌2小时，浓缩，用EtOAc(40mL)稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷10∶90-25∶75)，获得了黄色油状物(0.060g，58％)。
MS(ES)m/e 648(M+1)。
步骤B：3-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
向15mL圆底烧瓶内依次加入3-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.060g，0.13mmol)、CH2Cl2(1.2mL)和三氟乙酸(0.6mL)。将该溶液在氮气氛下于室温搅拌16小时，并浓缩。将残余物用CH2Cl2(30mL)稀释，用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了白色固体(0.046g，89％)。MS(ES)m/e648(M+1)。
下列实施例666-673是按照基本上类似于实施例665中描述的方法制得的。
                       实施例666
3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 528(M+1)
                       实施例667
3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303391
MS(ES)m/e 472(M+1).
                       实施例668
3-{2-乙氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 466(M+1)
                       实施例669
3-{2-乙氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303401
MS(ES)m/e 410(M+1).
                          实施例670
3-{2-(4-叔丁基-苄氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 584(M+1)
                          实施例671
3-{2-(4-叔丁基-苄氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 410(M+1).
                          实施例672
3-{2-(联苯-4-基甲氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
MS(ES)m/e 604(M+1)
                          实施例673
3-{2-(联苯-4-基甲氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303403
MS(ES)m/e 410(M+1).
                          实施例674
3-{2-仲丁氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303411
步骤A：3-{2-溴甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯
Figure A0281545303412
向100mL圆底烧瓶内加入3-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(1.0g，2.29mmol)、无水THF(25mL)，然后加入三苯基膦(1.20g，4.57mmol)和CBr4(1.52g，4.57mmol)。将该黄色混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时，倒入EtOAc(100mL)内。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷15∶85-25∶75)，获得了无色油状物(0.95g，83％)。MS(ES)m/e 501(M+1)。
步骤B：3-{2-仲丁氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
向火焰干燥的15mL圆底烧瓶内依次加入2-丁醇(0.92mL，1.0mmol)、无水DMF(1mL)和NaH(0.013g，0.2mmol，60％油分散体)。将该反应混合物在冰浴中冷却15分钟，加入在无水DMF(0.5mL)中的3-{2-溴甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.050g，0.10mmol)。将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。形成了游离酸与叔丁酯的产物混合物。将该反应混合物倒入EtOAc(40mL)内，用盐水洗涤(3×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将该油状粗产物直接溶解在CH2Cl2(1mL)中，用TFA(1.5mL)处理。将该溶液在室温搅拌16小时，并浓缩。使用径向色谱纯化该残余粗产物(EtOAc∶己烷15∶85-1∶1)，获得了黄色油状物(0.012g，27％)。MS(ES)m/e 438(M+1)。
下列实施例675-680是按照基本上类似于实施例674中描述的方法制得的。
                        实施例675
3-{2-异丙氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]丙酸
Figure A0281545303421
MS(ES)m/e 424(M+1).
                        实施例676
3-{2-环己氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303422
MS(ES)m/e 464(M+1).
                        实施例677
3-{2-异丁氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303423
MS(ES)m/e 438(M+1).
                        实施例678
3-{2-环己基甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303431
MS(ES)m/e 478(M+1).
                       实施例679
3-{2-(联苯-4-基氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 534(M+1).
                      实施例680
3-{2-(3-甲基丁氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303433
MS(ES)m/e 452(M+1)
                     实施例681
3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸
使用DynaVac Carousel装置进行平行合成的一般方法。向具有螺帽和氮气入口的50mL玻璃管内依次加入3-{2-溴甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(0.040g，0.080mmol)4-三氟甲基苯酚(0.019g 0.12mmol)、无水DMF(0.5mL)和碳酸铯(0.039g，0.12mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。该反应的MS分析表明形成了中间体酯产物[MS(ES)m/e 582(M+1)]。将该反应混合物倒入乙醚(30mL)内。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物用CH2Cl2(1mL)稀释，加入三氟乙酸(0.25mL)。将该混合物在室温搅拌1.5小时，并浓缩。使用质谱导向的反相HPLC纯化该粗产物混合物，获得了本标题化合物(0.045g，64％)。MS(ES)mle 526(M+1)。
下列实施例682-691是按照基本上类似于实施例681中描述的方法制得的。
                           实施例682
3-{2-(4-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303442
MS(ES)m/e 476(M+1).
                           实施例683
3-{2-(3-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303451
MS(ES)m/e 476(M+1).
                           实施例684
3-{2-(2-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 476(M+1).
                           实施例685
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-对甲苯基氧基甲基苯基}丙酸
Figure A0281545303453
MS(ES)m/e 472(M+1).
                           实施例686
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-间甲苯基氧基甲基苯基}丙酸
Figure A0281545303454
MS(ES)m/e 472(M+1)
                          实施例687
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-邻甲苯基氧基甲基苯基}丙酸
MS(ES)m/e 472(M+1).
                          实施例688
3-{2-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303462
MS(ES)m/e 488(M+1).
                          实施例689
3-{2-(联苯-2-基氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 534(M+1).
                          实施例690
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基硫基甲基苯基}丙酸
MS(ES)m/e 474(M+1).
                         实施例691
3-{2-苯磺酰基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 506(M+1).
                         实施例692
3-[4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)-苯基]-丙酸
步骤A：3-[2-溴甲基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基]丙酸叔丁酯
向200mL圆底烧瓶内加入3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基苯基]丙酸叔丁酯(3.03g，6.18mmol)、无水THF(75mL)，然后加入三苯基膦(3.24g，12.4mmol)和CBr4(4.10g，12.4mmol)。将该黄色混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时，并浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了固体。使用Biotage中压色谱系统纯化该粗产物(EtOAc∶己烷10∶90)，获得了黄色油状物(2.95g，86％)，MS(ES)m/e 572(M+NH4)。
步骤B：3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]-丙酸叔丁酯
Figure A0281545303481
向50mL圆底烧瓶内加入3-[2-溴甲基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基]丙酸叔丁酯(1.0g，1.81mmol)、无水DMF(10mL)，然后加入4-三氟甲基苯酚(0.44g，2.7mmol)和碳酸铯(0.88g，2.7mmol)。将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌18小时，并浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了黄色油状物。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷15∶85-50∶50)，获得了黄色油状物(0.66g，58％)。MS(ES)m/e 635(M+1)。
步骤C：3-[4-羟基-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶内依次加入3-[4(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸叔丁酯(0.65g，1.02mmol)、无水THF(40mL)和氟化四丁基铵(3.1mL，3.1mmol，1.0M的THF溶液)。将该反应在氮气氛下搅拌1.5小时，并浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了橙色油状物。使用径向色谱纯化该油状粗产物(EtOAc∶己烷15∶85)，获得了白色固体(0.31g，77％)。MS(ES)m/e 395(M-1)。
步骤D：3-[4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基-甲基)-苯基]-丙酸
使用DynaVac Carousel装置进行平行合成的一般方法：向具有螺帽和氮气入口的50mL玻璃管内依次加入3-[4-羟基-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸叔丁酯(0.050g，0.146mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙酯(0.078g，0.18mmol)、无水DMF(0.5mL)和碳酸铯(0.072g，0.22mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。该反应的MS分析表明形成了酯中间体MS(ES)m/e 658(M+1)。将该反应混合物倒入乙醚(30mL)内。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将该粗制的残余物用CH2Cl2(2mL)稀释，然后用三氟乙酸(1mL)稀释。将该混合物在室温搅拌2小时，并在氮气氛下浓缩。通过质谱导向的反相HPLC纯化该粗产物，获得了本标题化合物(0.053g，71％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，2.95-3.05(m，4H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，5.09(s，2H)，6.90(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.72(m，9H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H).MS(ES)m/e 602(M+1).
下列实施例693-697是按照基本上类似于实施例692中描述的方法制得的。
                         实施例693
3-[4-[2-(2-环己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/e 532(M+1).
                         实施例694
3-[4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545303502
MS(ES)m/e 551(M+1).
                         实施例695
3-[4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)苯基]丙酸
Figure A0281545303503
MS(ES)m/e 602(M+1).
                         实施例696
3-[4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/e 618(M+1).
                        实施例697
3-[4-[4-甲基-2(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]丙酸
MS(ES)m/e 596(M+1)
                        实施例698
3{2-苄氧基甲基-4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A：3-[2-苄氧基甲基-4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-苯基]-丙酸叔丁酯
在氮气氛下，向100mL圆底烧瓶内依次加入3-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基苯基]丙酸叔丁酯(1.52g，3.10mmol)、无水DMF(15mL)和苄基溴(1.84mL，15.5mmol)。将该溶液冷却至-10℃，加入NaH(0.124g，3.10mmol，60％油分散体)。将该混合物搅拌5小时，倒入EtOAc(150mL)内。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了棕色油状物。使用径向色谱纯化该油状粗产物(EtOAc∶己烷2∶98-5∶95)，获得了浅黄色油状物(1.04g，58％)。MS(ES)m/e 598(M+NH4)。
步骤B：3-(2-苄氧基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯
向250mL圆底烧瓶内依次加入3-[2-苄氧基甲基-4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-苯基]-丙酸叔丁酯(1.03g，1.77mmol)、无水THF(60mL)和氟化四丁基铵(5.3mL，5.3mmol，1.0M的THF溶液)。将该反应混合物在氮气氛下搅拌1小时，浓缩，用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用径向色谱纯化该油状粗产物(EtOAc∶己烷10∶90-50∶50)，获得了白色固体(0.52g，86％).MS(ES)m/e 343(M-1)。
步骤C：3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
使用DynaVac Carousel装置进行平行合成的一般方法：向具有螺帽和氮气入口的50mL玻璃管内依次加入3-(2-苄氧基甲基-4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯(0.050g，0.146mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙酯(0.078g，0.18mmol)、无水DMF(0.5mL)和碳酸铯(0.072g，0.22mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。该反应的MS分析表明形成了酯中间体，MS(ES)m/e 534(M+1)。将该反应粗品混合物倒入乙醚(30mL)内，用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗制的残余物溶解在CH2Cl2(2mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，并在氮气流下浓缩。通过质谱导向的反相HPLC纯化该粗产物，获得了0.053g(71％)3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯氧基甲基苯基}丙酸。MS(ES)m/e 478(M+1)。
下列实施例699-704是按照基本上类似于实施例698中描述的方法制得的。
                         实施例699
3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-吗啉-4-基噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303531
MS(ES)m/e 497(M+1).
                         实施例670
3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
MS(ES)m/e 548(M+1).
                         实施例671
3-{2-苄氧基甲基-4-[2-(2-联苯-3-基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303533
MS(ES)m/e 548(M+1).
                         实施例672
3-(2-苄氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/e 564(M+1).
                          实施例673
3-(2-苄氧基甲基-4-{2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/e 544(M+1).
                          实施例674
3-(2-苄氧基甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
MS(ES)m/e 540(M+1).
                          实施例705
3-{4-[3(联苯-4-基氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸
Figure A0281545303544
步骤A：3-{4-[3-(联苯-4-基氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.13mmol；实施例652步骤D)、4-(3-溴-丙氧基)-联苯(58mg，0.2mmol；Tetrahednon 1994，50，3427)和碳酸钾(53mg，0.39mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃加热过夜。加入乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化该粗产物混合物(己烷/乙酸乙酯4/1)，获得了本标题化合物(50mg，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(m，4H)，7.42(t，2H，J＝7.6)，7.32(d，1H，J＝8.4)，7.12(d，1H，J＝8.3)，6.99(d，2H，J＝8.7)，6.93(d，1H，J＝2.2)，6.82(dd，1H，J＝8.4，2.7)，5.09(s，2H)，4.74(d，1H，J＝7.5)，4.18(m，4H)，3.56-3.42(m，1H)，2.90(t，2H，J＝7.8)，2.48(t，2H，J＝7.8)，2.28(qn，2H，J＝6.0)，1.95-1.88(m，2H)，1.75-1.08(m，8H)，1.44(s，9H).
步骤B：3-{4-[3-(联苯-4-基氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸
在室温将三氟乙酸(0.032mL，0.42mmol)加到3-{4-[3-(联苯-4-基氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)在CH2Cl2(5mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，并真空浓缩，获得了本标题化合物(41mg，90％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.4(br s，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.3)，7.00-6.93(m，3H)，6.84(dd，1H，J＝7.8，2.7)，5.11(s，2H)，4.76(br s，1H)，4.17(m，4H)，3.57-3.35(m，1H)，2.95(t，2H，J＝7.8)，2.63(t，2H，J＝7.8)，2.27(qn，2H，J＝6.0)，1.99-1.05(m，10H).
                        实施例706
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}丙酸
步骤A：3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸叔丁酯
将3-(2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-羟基-苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.13mmol；实施例652步骤D)、[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮(64mg，0.2mmol，Bull.Chem.Soc.Jpn.1990，63，1342)和碳酸钾(53mg，0.39mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃加热过夜。加入乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化该粗产物混合物(己烷/乙酸乙酯4/1)，获得了本标题化合物(50mg，62％)。
                                                1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(d，2H，J＝8.5)，7.68(d，2H，J＝7.7)，7.48(d，1H，J＝8.4)，7.40(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.5)，6.90(d，2H，J＝8.6)，6.85(s，1H)，6.74(dd，1H，J＝8.5，2.2)，5.04(s，2H)，4.68(d，1H，J＝7.3)，4.17(t，2H，J＝5.9)，4.09(t，2H，J＝5.9)，3.43(m，1H)，2.82(t，2H，J＝7.8)，2.40(t，2H，J＝7.8)，2.21(qn，2H，J＝5.9)，1.85(m，2H)，1.67-1.02(m，8H)，1.36(s，9H).
步骤B：3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基苯基}-丙酸
在室温将三氟乙酸(0.031mL，0.4mmol)加到3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-环己基氨基甲酰氧基甲基-苯基}-丙酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，并真空浓缩，获得了本标题化合物(39mg，88％)。
                                1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.83-7.72(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.6)，6.98-82(m，4H)，5.10(s，2H)，4.82(br s，1H)，4.23(t，2H，J＝5.9)，4.15(t，2H，J＝5.9)，3.57-3.36(m，1H)，2.94(m，2H)，2.62(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝5.9)，1.98-1.02(m，10H).
                         实施例708
2-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303571
步骤A：2-(4-苄氧基-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure A0281545303572
将5-苄氧基-2-羟基-苯甲醛(Kappe，T.；Witoszynskyj，T.Arch.Pharm.，1975，308(5)，339-346)(169g，741mmol)、溴异丁酸乙酯(164mL，1.11mol)和碳酸铯(240g，741mmol)在无水DMF(600mL)中于80℃加热15小时。再加入碳酸铯(5g)和溴异丁酸乙酯(20mL)，将该反应混合物加热6小时。将该反应混合物冷却，用EtoAc(4L)稀释，用水(3×2L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了棕色油状物。将该粗产物从含有己烷的EtOAc(150mL)中重结晶直至浑浊，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(210g，83％)：mp 65℃；
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，3H，J＝7.1Hz)，1.62(s，6H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，6.81(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.6，9.0Hz)，7.30-7.43(m，6H)；MS(ES)m/e 343.1[M+1].
步骤B：2-(4-羟基-2-羟基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将在乙醇(700mL)中的2-(4-苄氧基-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(185g，540mmol)用10％Pd/C(205g)和氢(60psi)于50℃处理2天。将该混合物经由硅藻土过滤，用乙醇(1.5L)洗涤，并浓缩。将残余物从EtOAc/己烷中重结晶，获得了本标题化合物(116g)。
                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝7.3Hz)，1.52(s，6H)，2.14(s，3H)，4.23(q，2H，J＝7.3Hz)，4.59(brs，2H)，6.61-6.68(m，2H)，6.77(d，1H，J＝2.8Hz).
步骤C：2-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
Figure A0281545303582
向在氮气氛下的25mL圆底烧瓶内加入甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯(0.77g，2.17mmol)、2-(4-羟基-2-羟基甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.5g，1.97mmol)和绝对乙醇(10mL)。加入碳酸钾(0.54g，3.94mmol，325目)，将该反应在80℃加热12小时。将该混合物浓缩，用EtOAc(75mL)将粗制的残余物稀释。将有机层用盐水洗涤(2×)，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷5∶95-35∶65)，获得了无色油状物(0.17g，20％).MS(ES)m/e 452(M+1)。
步骤D：2-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯
在氮气氛下向15mL圆底烧瓶内依次加入2-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(0.075g，0.17mmol)、无水DMF(1mL)和甲基碘(0.16mL，1.7mmol)。将该溶液在冰浴中冷却，用NaH(0.014g，0.34mmol，60％油分散体)处理。将该混合物搅拌2小时，倒入EtOAc(6mL)和盐水(10mL)内，用稀硫酸酸化。分离出有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了油状物。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷15∶85)，获得了无色油状物(0.039g，51％)。MS(ES)m/e 454(M+1)。
步骤E：2-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
向25mL圆底烧瓶内依次加入2-{2-甲氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(0.039g，0.087mmol)、乙醇(2mL)和2N NaOH(0.22mL，0.44mmol)。将该溶液在55℃加热1小时。将该混合物浓缩，使用5％H2SO4(1.5mL)酸化，在CH2Cl2(15mL)与盐水(15mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，获得了白色固体(0.024g，66％)。MS(ES)m/e 426(M+1)。
                        实施例709
2-{2-苄氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303591
上述化合物是按照基本上类似于实施例708中描述的方法制得的。MS(ES)m/e 502(M+1)。
                        实施例710
2-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure A0281545303601
步骤A：3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-丙酸乙酯
在氮气氛下向15mL圆底烧瓶内依次加入2-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(0.075g，0.17mmol)、异氰酸环己基酯(0.13mL，1.0mmol)、无水CH2Cl2(0.5mL)和1.0N HCl的乙醚溶液(0.086mL，0.086mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时，用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了0.10g油状粗产物，其直接用于下一步骤。MS(ES)m/e 564(M+1)。
步骤B：3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-丙酸
向15mL圆底烧瓶内依次加入3-{2-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.10g，0.17mmol)、乙醇(2mL)和2N NaOH(0.48mL，0.96mmol)。将该溶液在55℃加热2小时。将该混合物浓缩，使用5％H2SO4(1.5mL)酸化，在CH2Cl2(15mL)与盐水(15mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。通过质谱导向的HPLC纯化该粗制的残余物，获得了白色固体(0.058g，63％)。MS(ES)m/e 537(M+1)。
下列实施例711-713是按照基本上类似于实施例710中描述的方法制得的。
                     实施例711
2-[2-异丙基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303611
MS(ES)m/e 497(M+1).
                         实施例712
2-{2-苄基氨基甲酰氧基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303612
MS(ES)m/e 545(M+1).
                         实施例713
2-{2-(4-氟苄基氨基甲酰氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303613
MS(ES)m/e 563(M+1).
                         实施例714
2-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-间甲苯基氧基甲基-苯氧基}-丙酸
Figure A0281545303621
步骤A：2-{2-溴甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向100mL圆底烧瓶内加入溶解在无水THF(75mL)中的2-{2-羟基甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(1.0g，2.25mmol)，然后加入三苯基膦(1.18g，4.50mmol)和CBr4(1.49g，4.50mmol)。将该混合物在氮气氛下于室温搅拌1小时，倒入EtOAc(135mL)内。将有机层用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。使用径向色谱纯化该粗产物(EtOAc∶己烷15∶85)，获得了本标题化合物，为无色油状物(0.95g，76％)。
步骤B：2-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-2-间甲苯基氧基甲基苯氧基}-丙酸
使用DynaVac Carousel装置进行平行合成的一般方法：向具有螺帽和氮气入口的50mL玻璃管内依次加入2-{2-溴甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(0.040g，0.080mmol)、间甲酚(0.012mL，0.12mmol)、绝对乙醇(1mL)和碳酸钾(0.022g，0.16mmol；325目)。将该混合物在80℃加热4小时。该反应的MS分析表明已形成了2-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-间甲苯基氧基甲基苯氧基}-丙酸乙酯：MS(ES)m/e 530(M+1)。将该反应混合物用2N NaOH(0.4mL)处理，在55℃加热3小时，冷却，并浓缩。用5N HCl(0.75mL)和CH2Cl2(1mL)处理残余物，倒入3-mL ChemElute筒上以除去水层。用CH2Cl2洗涤该ChemElute筒，真空除去溶剂。通过质谱导向的反相HPLC纯化该粗制的残余物，获得了本标题化合物(0.032g，38％)。MS(ES)m/e 502(M+1)。
下列实施例715-723是按照基本上类似于实施例714中描述的方法制得的。
                         实施例715
2-{2-(4-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
MS(ES)m/e 506(M+1).
                         实施例716
2-{2-(3-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
MS(ES)m/e 506(M+1).
                         实施例717
2-{2-(2-氟苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
MS(ES)m/e 506(M+1).
                         实施例718
2-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-2-对甲苯基氧基甲基苯氧基}丙酸
Figure A0281545303641
MS(ES)m/e 502(M+1).
                          实施例719
2-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-邻甲苯基氧基甲基苯氧基}丙酸
Figure A0281545303642
MS(ES)m/e 502(M+1).
                          实施例720
2-{2-(4-甲氧基苯氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303643
MS(ES)m/e 518(M+1).
                          实施例721
2-甲基-2-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯氧基]丙酸
MS(ES)m/e 556(M+1).
                        实施例722
2-{2-(联苯-2-基氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303652
MS(ES)m/e 564(M+1).
                        实施例723
2-{2-(联苯-4-基氧基甲基)-4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
Figure A0281545303653
MS(ES)m/e 564(M+1).
                        实施例724
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]苯基}丙酸
将4-(3-溴-丙氧基)-联苯(291mg，1.00mmol；制备12)和3-[2-(苯甲酰基氨基-甲基)-4-羟基-苯基]-丙酸叔丁酯(320mg，0.90mmol；制备21)在DMF(5mL)中的溶液用K2CO3(100mg)处理，在60℃加热48小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，使用硅胶色谱纯化(10-30％EtOAc/己烷)，获得了3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]苯基}丙酸叔丁酯(450mg)。在室温用CH2Cl2(1.0mL)/TFA(0.8mL)/水(0.1mL)的混合物将该产物处理2小时。将该反应混合物浓缩，真空干燥，获得了本标题产物，为白色固体(380mg，75％)g MS(ES)m/e 510.1(M+1)。
下列实施例725-757是按照基本上类似于实施例724中描述的方法制得的。
                      实施例725
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 512(M+1).
                      实施例726
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[2-(3-苯基苯并呋喃-6-基氧基)乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281545303671
MS[ES]m/z 536(M+1).
                         实施例727
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙氧基]-苯基}丙酸
Figure A0281545303672
MS[ES]m/z 500(M+1).
                         实施例728
3-{2-[(环丁烷羰基氨基)甲基]-4-[2-(4-苯氧基苯氧基)-乙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303673
MS[ES]m/z 490(M+1).
                         实施例729
3-[4-[2-(联苯-4-基氧基)乙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基乙基)-苯基]丙酸
MS[ES]m/z 473(M+1).
                          实施例730
3-(4-[2-(联苯-4-基氧基)乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}-苯基)丙酸
Figure A0281545303682
MS[ES]m/z 497(M+1).
                          实施例731
3-(4-[2-(联苯-3-基氧基)乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 497(M+1).
                          实施例732
3-(4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]-甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 501(M+1).
                         实施例733
3-(4-[2-(3-苯基苯并呋喃-6-基氧基)乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 537(M+1).
                         实施例734
3-(4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 501(M+1).
                         实施例735
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[4-(联苯-4-基氧基)丁氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 524(M+1).
                          实施例736
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[4-(联苯-3-基氧基)丁氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 524(M+1).
                          实施例737
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[4-(4-苯氧基苯氧基)丁氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 540(M+1).
                          实施例738
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[4-(3-苯基苯并呋喃-6-基氧基)丁氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 564(M+1).
                        实施例739
3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-[4-(4-苯氧基苯氧基)丁氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303711
MS[ES]m/z 522(M+1).
                        实施例740
3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-[4-(3-苯基苯并呋喃-6-基氧基)丁氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 546(M+1).
                        实施例741
3-(4-[4-(联苯-3-基氧基)丁氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}-苯基)丙酸
Figure A0281545303713
MS[ES]m/z 525(M+1).
                        实施例742
3-(4-[4-(4-苯氧基苯氧基)丁氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]-甲基}苯基)丙酸
Figure A0281545303721
MS[ES]m/z 541(M+1).
                       实施例743
3-(4-[4-(3-苯基苯并呋喃-6-基氧基)丁氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 565(M+1).
                       实施例744
3-(4-[4-(6-甲氧基萘-2-基氧基)丁氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 529(M+1).
                       实施例745
3-(4-[4-(联苯-3-基氧基)丁氧基]-2-{[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
Figure A0281545303731
MS[ES]m/z 599(M+1).
                      实施例746
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[3-(联苯-3-基氧基)丙氧基]苯基}丙酸
MS[ES]m/z 510(M+1).
                      实施例747
3-[4-[3-(联苯-3-基氧基)丙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-苯基]丙酸
MS[ES]m/z 492(M+1).
                      实施例748
3-(4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}-苯基)丙酸
MS[ES]m/z 511(M+1).
                    实施例749
3-(4-[3-(联苯-3-基氧基)丙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苯基)丙酸
Figure A0281545303742
MS[ES]m/z 511(M+1).
                    实施例750
3-(4-[3-(6-甲氧基萘-2-基氧基)丙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 515(M+1).
                    实施例751
3-(4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]-2-{[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)-氨基]甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 585(M+1).
                     实施例752
3-{2-{[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)氨基]甲基}-4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)丙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303752
MS[ES]m/z 625(M+1).
                     实施例753
3-[4-[3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)苯基]丙酸
MS[ES]m/z 536(M+1).
                     实施例754
3-[4-(3-(联苯-4-基氧基)丙氧基]-2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-苯基]丙酸
MS[ES]m/z 492(M+1).
                     实施例755
3-{2-(苯甲酰基氨基甲基)-4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸
Figure A0281545303762
MS[ES]m/z 526(M+1).
                     实施例756
3-{2-(异丙氧基羰基氨基甲基)-4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-苯基}丙酸
Figure A0281545303763
MS[ES]m/z 508(M+1).
                     实施例757
3-(4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]-甲基}苯基)丙酸
MS[ES]m/z 527(M+1).
                    实施例758
(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯
步骤1：4-溴-3-氧代-戊酸甲酯
在0-5℃，用2小时将溴(28.3g，0.177mol)在氯仿(30mL)中的溶液滴加到丙酰基乙酸甲酯(23.5g，0.177mol)在氯仿(155mL)内的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，移去冷却浴。将该混合物搅拌18小时，加入冰水(200mL)。收集有机层，用冷水(2×200mL)、10％硫代硫酸钠水溶液(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。将过滤的溶液干燥(Na2SO4)，并浓缩，获得了36.5g本标题化合物，为澄清的液体。
步骤2：联苯-4-甲酸3-甲氧基羰基-1-甲基-2-氧代-丙酯
用13分钟向联苯-4-甲酸(800g，4.03mol)在丙酮(4.6L)内的混合物中滴加三乙胺(0.6L，4.3mol，1.07当量)，同时将温度保持在15-30℃。在15-30℃，用21分钟滴加4-溴-3-氧代-戊酸甲酯(880g，4.21mol，1.04当量)。将该混合物在室温搅拌过夜。在15-30℃，用85分钟滴加水(9.6L)。将该混合物搅拌2小时。通过过滤来收集沉淀出的产物，用水(1L)洗涤2次。将产物在50℃真空干燥，获得了1291g(产率为98％，HPLC纯度96％)本标题化合物。
步骤3：联苯-4-甲酸2-氨基-3-甲氧基羰基-1-甲基-烯丙基酯
Figure A0281545303781
将联苯-4-甲酸3-甲氧基羰基-1-甲基-2-氧代-丙酯(1275g，3.9mol，1当量)和乙酸铵(640g，8.3mol)在乙醇(10L)中的混合物在搅拌下于70-75℃加热直至酮基酯化合物完全消耗(1-2小时)。然后将该混合物在0-5℃保持1.5小时。通过过滤来收集沉淀出的固体，用己烷(2.5L)洗涤。将产物在50℃真空干燥过夜，获得了1244g(产率为90％，HPLC纯度98％)本标题化合物。
步骤4：(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯
将联苯-4-甲酸2-氨基-3-甲氧基羰基-1-甲基-烯丙基酯(566g，1.74mol，1当量)和乙酸铵(283g，3.67mol)在冰醋酸(11.3L)中的混合物加热回流2小时，冷却，并浓缩。将残余物与甲苯(2×2.5L)和EtOAc(2.5L)一起蒸发。将该混合物用EtOAc(6.6L)稀释，与EtOAc(2.2L)一起转移到出口在底部的分离烧瓶中。将该混合物用水(2.2L)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.1L)和盐水(2×2.2L)洗涤2次。将有机层干燥(Na2SO4，550g)，借助于EtOAc(1.1L)过滤，并浓缩。在50℃将残余物溶解在异丙醇(2L)中，让其在室温冷却过夜。将该混合物在0-5℃保持1小时。将沉淀出的固体打碎，通过过滤来收集。用冷的异丙醇(4×0.55L)洗涤该固体，在真空烘箱中于50℃干燥过夜，获得了428g本标题化合物(从步骤2开始计的产率为72％)。

Claims (35)

1.式I化合物：
Figure A028154530002C1
及其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中
n1是2、3、4或5；
V是一个键或O；
X是CH2或O；
p是0或1；
m是1-4；
Y1是
其中
Figure A028154530002C3
是：芳基或杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；
Y1a是：氢，
(C0-C3)烷基-芳基，
C(O)-芳基，
杂芳基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
NR5(CH2)mOR5，
芳基-Z-芳基，
芳基-Z-杂芳基，
芳基-Z-环烷基，
芳基-Z-杂环烷基，
杂芳基-Z-芳基，
杂芳基-Z-杂环烷基，或
杂环烷基-Z-芳基，
其中所述芳基、环烷基、芳氧基、杂芳基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
卤素，
羟基，
硝基，
氰基，
C1-C6烷基，
任选被N(R5)2取代的C1-C6烷氧基，
卤代烷基，
N(R5)2，
N[C(O)R5]2，
N[S(O)2R5]2，
NR5S(O)2R5，
NR5C(O)R5，
NR5C(O)OR5，
C(O)N(R5)2，
C(O)OR5，和
C(O)R5；
Z是一个键，
-氧-
-C(O)NR5-
-NR5C(O)-，
-NR5C(O)O-，
-C(O)-，
-NR5-，
-[O]p(CH2)m-，
-(CH2)m[O]p-，
-NR5(CH2)m-，或
-(CH2)mNR5-；
Y2和Y3分别独立地为：
氢，
C1-C6烷基，或
C1-C6烷氧基；
Y4是：(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)烯基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)-(C2-C5)炔基-Y7；
(C1-C3)烷基-NR5C(O)O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-NR5C(S)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C0-C3)烷基-C(O)NR5-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-OC(O)NY10Y11，
(C1-C3)烷基-NY10Y11，
(C1-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基-Y7，
(C1-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基-Y7，或
CN；
Y7是：氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C12烷基，
C1-C6烷氧基，
环烷基，
杂环烷基，
芳氧基，
C(O)-杂芳基，或
SR6，
其中所述烷基、芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
Y10和Y11分别独立地为：
氢，
芳基，
杂芳基，
C1-C10烷基，
环烷基，
SO2(R6)；或者
Y10和Y11一起是5-10元杂环烷基环或与芳基稠合的杂环烷基环，并且所述杂环烷基环可任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R5是：氢或C1-C6烷基；
R6是：氢，
C1-C10烷基，
环烷基，
芳基，或
杂芳基，
其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；
R7是：卤素，
硝基，
氧代基，
氰基，
羟基，
苄基，
苯基，
苯氧基，
杂芳基，
C(O)R6，
C1-C10烷基，
C1-C6烷氧基，
C1-C6卤代烷基，
C1-C6卤代烷氧基，
O(CH2)m-苯基，
(CH2)mOC(O)-芳基，
C(O)OR5，
S(O)2R5，
S(O)2N(R5)2，
SR5，或
N(R5)2，
其中所述苯基和苯氧基可任选被一个或多个独立地选自卤素或三氟甲基的取代基取代。
2.式Ia化合物：
或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y1是未取代或取代的选自下列的基团：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基和叔丁基；
Y2选自：H、C1-C10烷基、环烷基、(C1-C10烷基)-Y5、O-Y6；
Y5选自：芳基、取代的芳基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CSR4和-C(S)NR6R7；
Y6选自：脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CSR4和-C(S)NR6R7；
R4、R6和R7分别独立地选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、芳基和取代的芳基；
Y3选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和(C1-C10烷基)-R8；R8选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；且
R5选自：H、脂族基团、取代的脂族基团、杂芳基、取代的杂芳基、芳基、取代的芳基和(C1-C10烷基)-R9；
R9选自：芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、氨基烷基和环烷基；
V是一个键或O；
X是CH2或O；
Y4选自：-(C1-C3)烷基-O-W-Y7、-C(O)NY8Y9、-(C1-C3)烷基-NY10Y11和-(C1-C3)烷基N(Y13)W-(C0-C5)烷基-Y14；
W选自：一个键、-CONY12、-C(O)-、-OCH2-、C1-C6烷基、-CO2-、-CHOY15-、-CSNY16和-SO2-；
Y7选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、脂族基团、支链脂族基团和取代的(C1-C10)烷基；
Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15和Y16分别独立地选自：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、脂族基团、支链脂族基团和取代的(C1-C10)烷基；且
n1是2、3、4或5。
3.权利要求1的化合物，其中Y1a选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、
                          
Figure A028154530007C4
                           和
Figure A028154530007C8
。
4.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530008C1
其中E是O或S。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530008C2
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
6.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
7.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
8.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是0或1；且每个R5独立地为氢或甲基。
9.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
10.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
11.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
12.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530010C3
其中q是1或2；且每个R5、Y2和Y3独立地为氢或甲基。
13.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中Y1a是任选取代的苯基、萘基、
或
且Z是一个键、氧、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
14.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530011C4
其中Y1a是任选取代的苯基、萘基或
Figure A028154530011C5
且Z是一个键、氧、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
15.权利要求4的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中Y1a是任选取代的芳基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基-Z-杂环烷基或杂芳基-Z-芳基。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中q是1或2；且每个R5独立地为氢或甲基。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530012C3
其中Y1a是氢、芳基、杂芳基或芳氧基；q是1或2；且n1是2、3或4。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
其中Y1a是氢、芳基、杂芳基或芳氧基；q是1或2；且n1是2、3或4。
20.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
21.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物由下面的结构式代表，
Figure A028154530013C3
22.选自下列的化合物：
Figure A028154530014C1
Figure A028154530015C1
Figure A028154530018C1
Figure A028154530023C1
23.药物组合物，其中含有可药用载体与至少一种权利要求1-22的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
24.药物组合物，其中包含(1)权利要求1或2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；(2)选自下列的第二种治疗剂：胰岛素增敏剂、磺酰脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类药物、丙烯酸CoA:胆甾醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素和阿司匹林；和(3)可药用载体。
25.调节过氧化物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)的方法，包括将所述受体与至少一种权利要求1-22的化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物接触的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所示过氧化物酶体增殖剂激活的受体是α-受体。
27.权利要求25的方法，其中所示过氧化物酶体增殖剂激活的受体是γ-受体。
28.治疗或预防过氧化物酶体增殖剂激活的受体-γ介导的疾病或病症的方法，包括施用有效量的至少一种权利要求1或2的化合物的步骤。
29.降低血糖的的方法，包括施用有效量的至少一种权利要求1或2的化合物的步骤。
30.治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：高血糖、异常脂血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、综合征X、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、贪食厌食症、神经性厌食症、心血管疾病和其中胰岛素抗性是致病因素的其它疾病，包括施用有效量的至少一种权利要求1或2的化合物的步骤。
31.在哺乳动物中治疗或预防糖尿病的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物的步骤。
32.在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的步骤。
33.在哺乳动物中治疗或预防综合征X的方法，包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的步骤。
34.治疗或预防选自下列的疾病或病症的方法：高血糖、异常脂血症、II型糖尿病、I型糖尿病、高甘油三酯血症、综合征X、胰岛素抗性、心力衰竭、糖尿病性异常脂血症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、贪食厌食症、神经性厌食症、心血管疾病和其中胰岛素抗性是致病因素的其它疾病，包括施用有效量的至少一种权利要求1或2的化合物和有效量的选自下列的第二种治疗剂的步骤：胰岛素增敏剂、磺酰脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高脂血症剂、血浆HDL增加剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类药物、丙烯酸CoA:胆甾醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症剂、贝特类药物、维生素和阿司匹林。
35.权利要求1或2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体在制备用于治疗由PPAR介导的病症的药物中的应用。
CNA028154533A 2001-06-07 2002-05-24 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂 Pending CN1578659A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29670101P 2001-06-07 2001-06-07
US60/296,701 2001-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1578659A true CN1578659A (zh) 2005-02-09

Family

ID=23143173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028154533A Pending CN1578659A (zh) 2001-06-07 2002-05-24 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7282501B2 (zh)
EP (1) EP1401434B1 (zh)
JP (1) JP2005502600A (zh)
KR (1) KR20040030658A (zh)
CN (1) CN1578659A (zh)
AT (1) ATE345128T1 (zh)
BR (1) BR0210167A (zh)
CA (1) CA2448552A1 (zh)
CZ (1) CZ20033328A3 (zh)
DE (1) DE60216094T2 (zh)
EA (1) EA200400011A1 (zh)
EC (1) ECSP034878A (zh)
ES (1) ES2275887T3 (zh)
HR (1) HRP20031002A2 (zh)
HU (1) HUP0400268A2 (zh)
IL (1) IL159002A0 (zh)
MX (1) MXPA03010903A (zh)
NO (1) NO20035367D0 (zh)
PL (1) PL367077A1 (zh)
SK (1) SK14922003A3 (zh)
WO (1) WO2002100403A1 (zh)
ZA (1) ZA200309059B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2457468A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
US7553867B2 (en) 2002-09-06 2009-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
EP1585733A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Heterocyclic ppar modulators
MXPA05008307A (es) * 2003-02-07 2005-09-20 Ono Pharmaceutical Co Compuestos de acidos carboxilicos.
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2005019151A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
RU2367659C2 (ru) * 2003-11-05 2009-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar)
DE10351859A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Beiersdorf Ag Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln
ES2433466T3 (es) 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
WO2005095364A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
CN1976938B (zh) 2004-07-01 2012-08-15 第一三共株式会社 具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物
JP2007284352A (ja) * 2004-08-05 2007-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピラゾール誘導体
US20080312277A1 (en) * 2004-11-03 2008-12-18 Leonard James N Gpr41 and Modulators Thereof for the Treatment of Insulin-Related Disorders
EP1829863A4 (en) * 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
DE102004060227B3 (de) 2004-12-15 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Oxazolen durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit α-Ketoximen zu N-Oxiden und nachfolgende Reaktion mit aktivierten Säurederivaten
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2008303145A (ja) * 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
WO2007089735A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
JP5369257B2 (ja) * 2006-02-15 2013-12-18 アッヴィ・インコーポレイテッド 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびそれらの糖尿病、肥満および代謝症候群での使用
WO2007095603A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
CN101443330B (zh) * 2006-06-13 2012-12-19 上海海和药物研究开发有限公司 杂环非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为抗病毒抑制剂的用途
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
CA2683751C (en) 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
AU2008311355B2 (en) 2007-10-10 2012-01-19 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012051117A2 (en) * 2010-10-11 2012-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Substituted benzamides and their uses
KR101942752B1 (ko) * 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
US10188627B2 (en) 2014-10-08 2019-01-29 Mitobridge, Inc. PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
CN105237389B (zh) * 2015-10-28 2017-09-15 成都丽凯手性技术有限公司 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法
WO2017110729A1 (ja) * 2015-12-22 2017-06-29 住友化学株式会社 ベンズオキサゾール化合物の製造方法
WO2018011230A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Universite D'aix-Marseille Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists, method of preparation and uses thereof
JP6931456B2 (ja) * 2017-04-03 2021-09-08 川崎化成工業株式会社 ２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物及び２−ハロアルコキシ−６−置換オキシナフタレン化合物を含有する光重合増感剤
WO2018216640A1 (ja) * 2017-05-22 2018-11-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
WO2021161218A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5902726A (en) 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US6062509A (en) 1994-12-23 2000-05-16 Hexcel Corporation Retrofit centerline luggage bin assemblies compatible with existing aircraft bin supports
EP0904079B1 (en) * 1996-02-02 2004-03-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU721452B2 (en) 1996-02-02 2000-07-06 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP1067109B1 (en) 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EE200100708A (et) 1999-06-25 2003-02-17 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Asendatud fenoksüäädikhapped
PT1206457E (pt) * 1999-08-27 2004-03-31 Lilly Co Eli Derivados de diaril-oxa(tia)zol e seu uso como moduladores dos ppars
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
EP1313715B1 (en) * 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
ES2295200T3 (es) * 2000-08-23 2008-04-16 Eli Lilly And Company Derivados de acido oxazolil-arilpropionico y su uso como agonistas de ppar.
CA2449256A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20033328A3 (cs) 2004-06-16
JP2005502600A (ja) 2005-01-27
SK14922003A3 (sk) 2005-04-01
ES2275887T3 (es) 2007-06-16
DE60216094D1 (de) 2006-12-28
MXPA03010903A (es) 2004-02-17
EA200400011A1 (ru) 2004-06-24
PL367077A1 (en) 2005-02-21
ATE345128T1 (de) 2006-12-15
HRP20031002A2 (en) 2004-06-30
EP1401434A1 (en) 2004-03-31
DE60216094T2 (de) 2007-06-06
US20080167310A1 (en) 2008-07-10
BR0210167A (pt) 2004-04-06
CA2448552A1 (en) 2002-12-19
US20050075378A1 (en) 2005-04-07
WO2002100403A1 (en) 2002-12-19
US7282501B2 (en) 2007-10-16
NO20035367D0 (no) 2003-12-02
ZA200309059B (en) 2005-08-10
HUP0400268A2 (hu) 2004-07-28
IL159002A0 (en) 2004-05-12
EP1401434B1 (en) 2006-11-15
KR20040030658A (ko) 2004-04-09
ECSP034878A (es) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1578659A (zh) 过氧化物酶体增殖剂激活的受体(ppar)的调节剂
CN100344616C (zh) 用于治疗代谢失调的化合物
CN1228327C (zh) 羧酸衍生物和包含它们的药物
CN1060171C (zh) 取代的联苯噁唑磺酰胺
CN1166658C (zh) 作为环加氧酶-2-抑制剂的4,5二芳基-3(2h)-呋喃酮衍生物
CN1252057C (zh) 用于治疗与paar有关的疾病的噻唑衍生物
CN1479728A (zh) 过氧化物酶体增殖子激活受体α激动剂
CN1289490C (zh) 作抗糖尿病和抗肥胖剂用的噁唑和噻唑衍生物
CN1231440C (zh) 新的三环化合物
CN1129576C (zh) 用作环氧酶－2抑制剂的苯基杂环化合物
CN1235870C (zh) 苯基杂烷基胺衍生物的新应用
CN1214790C (zh) 用于治疗炎症的取代异噁唑化合物的制备方法
CN1946666A (zh) 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
CN1865248A (zh) 咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1678578A (zh) 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
CN1751037A (zh) 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN101048402A (zh) 咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐
CN1751038A (zh) 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
CN1942428A (zh) Cetp抑制剂
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1946703A (zh) 取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑素细胞皮质激素受体调节剂
CN1349519A (zh) 葡糖激酶活化剂
CN1505613A (zh) 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication