CN1289490C - 作抗糖尿病和抗肥胖剂用的噁唑和噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供了结构(I)的化合物，其中Q是C或N，A是O或S，Z是O或一个键，X是CH或N，R1、R2、R2a、R2b、R2c、R3、Y、X、m和n如文中的定义，该化合物可作为抗糖尿病、降血脂和抗肥胖剂使用。
Description
本申请取代1999年9月22日提交的美国临时专利申请No.60/155,400的优先权。
发明领域
本发明涉及新颖的取代的酸衍生物，它们调节血糖浓度、甘油三酯浓度、胰岛素浓度和未酯化的脂肪酸(NEFA)浓度，因此特别适用于治疗糖尿病和肥胖症，本发明还涉及单独地使用这种取代的酸衍生物或与其它的抗糖尿病剂和/或降血脂剂一起用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及高血糖、高胰岛素血、高血脂症、肥胖症、动脉粥样硬化及有关疾病的一种方法。
发明说明
根据本发明，提供了具有式I结构的取代的酸衍生物
其中x是1、2、3或4；m是1或2；n是1或2；
Q是C或N；
A是O或S；
Z是O或一个键；
R1是H或烷基；
X是CH或N；
R2是H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基；
R2a、R2b和R2c可以相同或不同，选自H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基；
R3是H、烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧羰基、烯氧羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、杂芳基、烷基(卤)芳氧基羰基、烷氧基(卤)芳氧基羰基、环烷基芳氧羰基、环烷氧基芳氧羰基、环杂烷基、杂芳基羰基、杂芳基-杂芳基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、杂芳基-杂芳基羰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、杂芳氧基羰基、环杂烷氧基羰基、杂芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基链烯基、环杂烷基-杂芳基烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基杂芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、卤代烷氧基芳氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、芳基亚磺酰基芳基羰基、芳硫基芳基羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳基烯氧基羰基、杂芳氧基芳烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧羰基、芳基烯氧基羰基、芳烷基羰基、芳氧基烷氧羰基、芳基烷磺酰基、芳硫基羰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基芳烷基、杂芳基烷氧羰基、芳基杂芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基杂芳基烷基、杂芳基烷氧基芳烷基、芳基芳烷基、芳基链烯基芳烷基、芳基烷氧基芳烷基、芳基羰基芳烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧羰基杂芳基烷基、杂芳基芳烷基、芳基羰基杂芳基烷基、杂芳氧基芳烷基、芳基链烯基杂芳烷基、芳氨基芳烷基、氨基羰基芳基芳烷基；
Y是CO2R4(其中R4是H或烷基，或一个前药酯)，或者Y是一个C连接的1-四唑、结构式为P(O)(OR4a)R5的次膦酸(其中R4a是H或一个前药酯，R5是烷基或芳基)或结构式为P(O)(OR4a)2的膦酸(其中R4a是H或前药酯)；
[(CH2)x、(CH2)n和(CH2)m可以任选地被1、2或3个取代基取代；]包括它们的所有的立体异构物、前药酯及可药用的盐，条件是
当X是CH、A是O、Q是C、Z是O和Y是CO2R4时，则R3不是H或直链中含1-5个碳的烷基。
因此，本发明的式I化合物可具有以下结构
优选的是具有以下结构的本发明式I化合物
更优选具有以下结构的本发明式I化合物
在以上化合物中，最优选R2a是烷氧基，但更优选为H；Z是一个键，更优选为O；(CH2)x是CH2、(CH2)2、(CH2)3或
例如甲基，或链烯基，例如-CH2-CH＝CH2或
(CH2)n是CH2；R1是低级烷基，优选-CH3；R2为H，R2a为H，R4为H，X为CH；R3为芳基烷氧羰基、芳基杂芳烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧羰基、卤代芳氧羰基、烷氧基芳氧羰基、烷基芳氧羰基、芳氧基烷氧羰基、杂芳氧基芳烷基、杂芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、环烷基芳氧羰基、芳烷基芳羰基、杂芳基-杂芳烷基、环烷氧基芳氧羰基、杂芳基杂芳基羰基、烷氧基芳氧羰基、芳基烷磺酰基、芳基链烯基磺酰基、烷氧基芳烷基、芳硫基羰基、环杂烷基烷氧羰基、环杂烷氧羰基或多卤代烷基芳氧羰基，其中的各优选基团可任选地被取代。
优选的本发明化合物包括以下化合物：
此外，根据本发明，提供了一种用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及诸如胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血、血中脂肪酸或甘油浓度过高、高血脂、肥胖症、高甘油三酯血和动脉粥样硬化等相关疾病的方法，在该方法中向需要治疗的患者施用治疗有效量的结构I化合物。
另外，根据本发明，提供了一种治疗早期恶性器官损害(例如在乳腺原位的管癌和小叶癌)、恶化前器官损害(例如乳腺的纤维腺瘤和前列腺上皮内瘤形成(PIN)、脂肉瘤和各种其它上皮肿瘤(包括乳腺、前列腺、结肠、卵巢、胃和肺))、过敏性肠道综合症、节段性回肠炎、胃溃疡、以及骨质疏松和增生性疾病(如牛皮癣)的方法，在该方法中向需要治疗的病人施用治疗有效量的结构I化合物。
再者，根据本发明，提供了一种治疗糖尿病和此前和以后限定的相关疾病的方法，其中向需要治疗的患者施用治疗有效量的结构I化合物和其它类型的抗糖尿剂药和/或降血脂剂。
在以上的本发明方法中，根据操作方式，结构I化合物与抗糖尿病剂的用量重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选为约0.5∶1至约10∶1。
本发明还提供如下的药物组合：
一种药物组合，其中含有结构I的化合物和一种降脂剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂和/或抗骨质疏松剂。
上述药物组合，其中含有所述化合物和一种抗糖尿病剂。
上述的组合，其中的抗糖尿病剂是双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素和/或氯茴苯酸中的1、2、3或更多种。
上述的组合，其中的抗糖尿病剂是二甲双胍、格列苯脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡咯列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰岛素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A中的1、2、3或更多种。
上述的组合，其中化合物与抗糖尿病剂的重量比在约0.001至约100∶1的范围内。
上述的组合，其中的抗肥胖剂是β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清紧张素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂和/或厌食剂。
上述的组合，其中的抗肥胖剂是奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、苯叔丁胺、苯基丙醇胺和/或氯苯咪吲哚。
上述的组合，其中的降脂剂是一种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烷合成酶抑制剂、苯氧丙酸衍生物、LDL受体活性增量调节剂、脂氧合酶抑制剂或ACAT抑制剂。
上述的组合，其中的降脂剂是帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorva-statin、西立伐他丁、氟伐他丁、itavastatin、visastatin、非诺具特、吉非具齐、氯具特、avasimibe、TS-962、MD-700、cholestager、烟酸和/或LY 295427。
上述的组合，其中化合物与降脂剂的重量比在约0.001∶1至约100∶1的范围内。
上述的组合，其中的抗高血压剂是一种ACE抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻断剂和/或β-肾上腺素能阻断剂。
上述的组合，其中抗高血压剂一种ACE抑制剂、包括卡托普利、福森普利、伊那普利、赖诺普利、喹那普利、苯并普利、fentiapril、雷米普利或莫昔普利；一种NEP/ACE抑制剂、包括omapatrilat、[S[(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧化-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂_-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS 30440；一种血管紧张素II受体拮抗剂，包括irbesartan、氯沙坦或缬沙坦；阿罗地平磺酸盐，盐酸哌唑嗪，维拉帕米，尼非地平，纳多洛尔，普萘洛尔，卡维洛尔或盐酸可乐定。
上述的组合，其中的血小板聚集抑制剂是阿斯匹林、氯匹格雷、噻氯匹定、潘生丁或ifetroban。
发明详述
本发明的式I化合物可以按照以下的一般合成方案以及本领域技术人员使用的已发表的相关文献方法来制备。用于这些反应的典型试剂和步骤列在后文和工作实施例中。以下方案中的保护和去保护可以按照本领域普遍已知的步骤进行(例如参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，
有机合成中的保护基团(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，第3版，1999，Wiley)。
方案1描述了本发明中提到的氨基酸的一般合成。使醇II(R5(CH2)xOH)(最优选的是2-苯基-5-甲基-唑-4-乙醇)与羟基芳基醛或杂芳基醛III(优选3-或4-羟基苯甲醛)在标准的Mitsunobu反应条件下(例如Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)，1981，1)偶合。形成的醛IV随后按文献中已知的方法(例如Abdel-Magid等，
有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1996，61，3849)用一种α-氨基酯盐酸盐V进行还原性氨基化。方案1中的PG代表优选的羧酸保护基团，例如甲酯或叔丁酯。所形成的仲氨基酯VI随后按照文献中的已知方法(例如Abdel-Magid等，
有机化学杂志，1996，61，3849)用R3a醛VII进行第二次还原性氨基化。最后在文献(Greene)中已知的标准条件下用碱性条件(对于甲酯)或酸性条件(对于叔丁酯)将羧酸酯去保护，于是得到所要的氨基酸产物ID。
得到醛IV的另一途径示于方案1A。将醇II(R5(CH2)xOH)(其中最优选的是2-[2-苯基-5-甲基唑-4-基]乙醇)用甲磺酰氯处理，得到相应的甲磺酸酯VIII。随后将该甲磺酸酯在标准的碱性条件下用羟芳基或羟基杂芳基醛III烷基化，得到醛IV。
得到氨基酸IF的另一途径示于方案2中。将仲氨基酯VI在标准条件(若保护基团(PG)为甲基，用碱性条件；若PG为叔丁基，用酸性条件)下去保护，得到相应的氨基酸IE。在如方案1中所述的类似条件下用R3a醛进行还原性氨基化，得到所要的叔氨基酸产物IF。
或者如方案3中所示，通过在本领域已知的标准条件下用烷基化试剂IX(带有合适的离去基团(LG)，如卤原子、甲磺酸基或甲苯磺酸基)将仲氨基酯VI烷基化，随后将羧酸酯进行标准的去保护以形成氨基酸IF，也可以得到叔氨基酸IF。
如方案4中所示，叔氨基酸IF也可以先将R3a醛XI用合适的胺酯盐酸盐V还原性氨基化来得到。形成的仲胺酯XII用合适的烷基、芳基或杂芳基醛IV进行还原性氨基化(如同方案1)，随后将该羧酸酯去保护，得到所要的氨基酸类似物IF。
对于进一步取代的氨基酸，一般的合成方案列在方案5。在标准条件下用芳基或杂芳基醛XIV将合适的胺XIII还原性氨基化，得到相应的仲胺XV，它随后与卤化酯XVI(例如溴乙酸叔丁酯)反应，得到相应的α-氨基酯XVII。然后在标准条件下将该氨基酯XVII去保护，得到所要的氨基酸类似物IF。
方案5中的合成路线还提供了合成相应的氨基膦酸IFA的一般方案，如方案5a中所示。使仲胺XV与适当保护的卤化膦酸酯XVIA反应，得到相应的氨基膦酸酯XVIIA，随后在标准条件(Greene & Wuts)下去保护，得到氨基膦酸IFA。方案5b示例说明了氨基次膦酸IFB的合成，它同样涉及适当保护的卤化次膦酸酯XVIB与仲氨XV的反应。生成的氨基次膦酸酯去保护后得到次膦酸IFB。
方案6中列出了方案5反应序列的替代方案。将羟芳基或杂芳基胺XVIII在氯上选择性保护，得到被保护的胺XIX。随后使优选的R5(CH2)nOH(II)与XIX在Mitsunobu条件下反应，得到相应的醚，然后将该胺去保护，形成自由胺XX。随后将该自由胺XX用标准的活化基团(2，4-二硝基苯磺酰胺；T.Fukuyama等，四面体快报(Tetrahedron Lett.)，1997，38，5831)活化，接着象方案5中一样用α-卤代酯XVI处理。在文献条件(T.Fukuyama等，四面体快报，1997，38，5831)下将2，4-二硝基苯磺酰胺XXI去保护，得到仲α-氨基酯XXII，然后用R3a醛XI进行还原性氨基化，并将酯X去保护，得到所要的类似物IF。
方案7描述了得到氨基酸类似物IG的另一一般方法。用合适的氨基酯盐酸盐V对羟芳基或杂芳基醛III进行通常的还原性氨基化。将生成的仲胺酯XXIII官能化，在此情形是用R3a醛VII进行第二次还原性氨基化，以得到相应的羟基叔胺酯XXIV。然后用优选的醇II(R5(CH2)nOH)进行Mitsunobu反应，随后将酯XXV去保护，得到所要的类似物IG。
方案8描述了二芳基和芳基-杂芳基取代的氨基酸类似物IH的一般合成方法。用适当取代的甲酰基苯基硼酸XXVI在标准条件下对仲胺酯XXII进行还原性氨基化，得到相应的叔胺酯烃基硼酸XXVII。该芳基硼酸XXVII随后与芳基或杂芳基卤化物XXVIII(尤其是溴化物)进行Suzuki偶合(例如在Gibson，S.E.，
有机合成中的过渡金属， 实验方法，47-50页，1997中所述的条件下)，得到合适的交叉偶合的二芳基产物。该胺酯XXIX去保护后得到所要的氨基酸类似物IH。
方案9描述了二芳基和芳基/杂芳基醚取代的氨基酸类似物IJ的一般合成方法。方案8中所述的叔胺酯烃基硼酸XXVII可以与适当取代的酚XXX在文献条件(D.A.Evans等，四面体快报(TetrahedronLett.)1998，39，2937)下偶合，得到合适的二芳基或芳基/杂芳基醚XXXI，它在去保护后得到所要的氨基酸类似物IJ。
或者，如方案10所示，用适当取代的羟芳基或羟基杂芳基醛XXXII将仲胺-酯XXII还原性氨基化，得到相应的酚-叔胺-酯XXXIII。该酚XXXIII可以与合适的芳基或杂芳基硼酸XXXIV在文献条件(D.A.Evans等，
四面体快报(Tetrahedron Lett.)，1998，39，2937)下偶合，得到相应的二芳基或芳基杂芳基醚氨基酯XXXI。将氨基酯XXXI去保护后得到所要的类似物IJ。
方案11说明了氨基甲酸酯-酸类似物IK的合成。仲胺-酯XII可以与合适的氯甲酸酯XXXV在标准的文献条件(最好是在CH2Cl2或CHCl3中于碱例如三乙胺存在下)反应，得到相应的氨基甲酸酯-酯。该氨基甲酸酯-酯去保护后得到所要的类似物IK。或者是，仲胺-酯XXII可以与光气反应生成相应的氨甲酰氯XXXVI。该氨甲酰氯中间体XXXVI可以与R3a-OH(XXXVIII)(最好是取代的酚)反应，去保护后得到相应的氨基甲酸酯-酸IK。
方案12说明了氨基甲酸芳基酯-酸类似物IK的进一步官能化。仲胺-酯XXII与氯甲酸芳基酯XXXVIII(含被保护的羟基)反应，形成XXXIX。然后在酯官能度存在下将羟基选择性去保护，得到XL，再用合适的R6-LG(XLI)(其中LG是卤根、甲磺酸基或甲苯磺酸基，R6最好是CHF2-或CH3CH2-)于碱存在下烷基化。该酯随后去保护，得到所要的氨基甲酸酯-酸类似物IL。
如方案13中所示，仲胺-酯XXIIA可以用取代的芳基或脂族羧酸XLII在标准的肽偶合条件下官能化。这一成酰胺键反应按本领域已知的标准的肽偶合步骤进行。最好是，反应在O℃至室温下于溶剂(如DMF)中用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC或EDCI或WSC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和碱，例如Hunig碱(二异丙基乙胺)、N-甲基吗啉或三乙胺，进行。然后将酰胺-酯去保护，得到所要的酰胺-酸类似物IM。
仲胺-酯XXIIA也可以与脂族或芳族的异氰酸酯XLIII反应，生成相应的脲-酯。将该脲-酯去保护，得到所要的脲-酸类似物IN，如方案14中所示。或者是，如方案15所示，方案11中所述的氨基甲酰氯中间体XXXVI可以与合适的脂族或芳族胺XLIV在叔胺(例如三乙胺)存在下反应，在将酯去保护后，得到三或四取代的脲-酸类似物IO或IP。
仲胺-酯XXIIA也可以与合适的磺酰氯XLVI在标准的文献条件(最好是在碱如吡啶存在下，可以用或不用氯仿作为共溶剂)下反应，随后去保护，得到相应的磺酰胺-酸IQ，如方案16所示。
可以如方案17中所示，实现用四唑取代这些类似物中的羧酸官能基。酸类似物IK与胺(含合适的四唑保护基)XLVII(优选3-氨基丙腈)在标准的肽偶合条件下偶合。形成的仲酰胺XLVIII随后在标准条件下与三甲硅烷基叠氯(TMSN3)进行Mitsunobu反应，形成被保护的四唑XLIX。氰乙基基团的去保护优选在碱存在下进行，以得到所要的游离的四唑类似物IR。
方案18描述了酰肼-酸类似物IS的一般合成方法。在碱存在下用甲磺酰氯处理取代的芳基羧酸1，中间体随后与被保护的肼-酯VA反应，得到相应的酰化的肼1a(参见：
合成(Synthesis)，1989，745-747)。该酰肼1a与适当取代的芳基醛IV在还原性氨基化条件下偶合，得到相应的被保护的酰肼酯3(参见：
加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)，1998，76，1180-1187)。酯3去保护后得到酰肼-酸类似物IS。
得到酰肼-酸IS的另一合成方法示于方案19中。芳基醛IV可以在标准条件(例如NaBH4)下还原成相应的醇。该醇随后用标准条件(例如Ph3P/CBr4或PBr3)转化成相应的溴化物4。该溴化物4与肼-酯1a(参见：
四面体快报，1993，34，207-210)反应，得到被保护的酰肼-酯3，它随后去保护，得到酰肼-酸类似物IS。
以下合成方案中示例说明了制备α-烷基苄基氨基酸和氨基甲酸酯-酸类似物IT及IU的不同方法。在方案20中，适当取代的芳基醛IV用合适的有机金属试剂(例如格利雅试剂R10MgBr)在标准条件下处理，得到相应的仲醇，它随后在标准条件(例如用(COCl2)2/DMSO/Et3N的Swern氧化或者用氯铬酸吡啶_盐)氧化，得到相应的酮5。酮5用适当取代的氨基-酯6还原性氨基化，得到相应的α-烷基苄基氨基-酯7。应当清楚，在氨基酯6中，
部分不一定代表两个重复的单元。
氨基-酯7用适当取代的氯甲酸芳基酯或杂芳基酯XXXV酰化，随后去保护，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸类似物IT。烷基苄基氨基-酯7用芳基醛VII还原性氨基化，随后去保护，得到外消旋的氨基-酸类似物IU。
或者，如方案21中所示，芳基酮5的不对称还原(例如，利用Corey的_唑硼烷还原法；评述文章：E.J.Corey & C.Helal，
应用化学国际 英文版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，1998，
37，1986-2012)，得到所要的醇8的各种对映异构体(方案中只列出一种对映体)。用叠氮化物在Mitsunobu式反应(参见：A.S.Thompson等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1993，58，5886-5888)中处理该手性醇8，得到相应的手性叠氮化物(与起始物醇的立体化学结构相反)。该叠氮化物随后用标准的还原方法转化成胺9(例如氢化或Ph3P/THF/H2O)。用酯XVIA(含合适的离去基团)处理该手性胺，得到仲胺-酯10。该氨基酯10用氯甲酸芳基或杂芳基酯XXXV酰化，然后去保护，得到手性的氨基甲酸酯-酸类似物ITa(根据8的立体化学结构，它可以是任何一种对映体)。烷基氨基-酯10用芳基醛VII还原性氨基化，随后去保护，得到手性的氨基酸类似物IUa(根据8的立体化学结构，可以是任何一种对映体)。
方案21的一种替代方法示于方案22中。使适当保护的氧芳基酮11进行不对称还原，得到手性醇12。经过与方案21中相同的反应序列(通过手性叠氮化物)将其转化成手性胺13。用酯XVIA(LG＝卤素或甲磺酸基)处理该手性胺13，得到相应的仲氨基-酯14。将14用氯甲酸芳基或杂芳基酯XXXV酰化，得到相应的氨基甲酸酯-酯。选择性去保护后得到游离的酚氨基甲酸酯-酯15。将该酚15用卤化物或甲磺酸酯VIII烷基化，随后去保护，得到氨基甲酸酯-酸类似物ITa。类似的反应序列(包括用芳基或杂芳基醛VII将仲氨基-酯14还原性氨基化，然后选择性去保护，用VIII烷基化和最后去保护)得到氨基酸类似物IUa。
应该理解，ITa或IUa的(R)型或(S)型对映体均可在方案21和22中合成，这取决于所用的还原剂的手性。
第四个反应序列示于方案23中。取代的醛IV与氨基-酯盐酸盐6缩合，得到相应的亚胺16，它随后在原位用适当取代的烯丙基卤化物17在金属铟存在下处理(参见：Loh，T，-P等，
四面体快报，1997，38，865-868)，得到α-烯丙基苄基氨基酯18。胺18用氯甲酸芳基或杂芳基酯XXXV酰化，然后去保护，得到氯甲酸酯-酸类似物IV。将烷基氨基-酯18用芳基或杂芳基醛VII还原性氨基化，随后去保护，得到氨基-酸类似物IW。
方案24说明了所需的中间体2-芳基-5-甲基_唑-4-基甲基氯21的制备(按照在Malamas，M.S.等人，
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1996，39，237-245中所述的一般方法)。取代的芳基醛19与丁烷-2，3-二酮-肟在酸性条件下缩合，得到相应的_唑N-氧化物20。该_唑N-氧化物20的脱氧及伴生的氯化，得到所要的氯甲基芳基-_唑21。氯甲基_唑21在碱性条件下水解，得到相应的_唑-甲醇22。醇22氧化成相应的醛，随后转化成相应的二溴化烯23(例如Ph3/CBr4)。二溴化物23转化成相应的炔基锂(用有机锂试剂，如正丁基锂)，它可以原位与合适的亲电子试剂如甲醛反应，得到相应的炔醇(参见：Corey，E.J.等人，
四面体快报，1972，3769，或Grangakhedkar，K.K.，
合成通讯(Synth.Commun.)，1996，26，1887-1896)。该醇可随后转化成相应的甲磺酸酯24，并用合适的酚25烷基化，得到类似物IX。进一步的立体选择性还原(例如H2/Lindlar催化剂)得到E型和Z型烯基类似物IY。
方案25说明了氨基苯并_唑类似物IZ的一般合成方法(参见：Sato，Y.等人，
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，3015-3021)。适当取代的邻氨基苯酚26在碱存在下用CS2处理，得到相应的巯基苯并_唑27。用合适的氯化剂(如PCl5)处理该硫醇27，得到关键中间体氯苯并_唑28，它与仲氨基-酯VI反应，去保护后得到氨基苯并_唑-酸类似物IZ。
噻唑类似物IZa是按照方案26中概述的一般合成方法合成(参见Collins，J.L.等人，
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，5037)。使仲氨基-酯XXIII与氯甲酸芳基或杂芳基酯XXXV在合适的碱(例如吡啶或三乙胺)存在下反应，得到相应的羟芳基氨基甲酸酯-酯29。然后令羟基芳基酯29与合适取代的α-溴乙烯基酮29a(对于S3＝CH3，例如，Wayerstahl，P等人，
香料与香味杂志(Flavour Fragr.J.)，1998，13，177或Sokolov，N.A.等人，
有机化学杂志(Zh.Org.Khim.)，1980，16，281-283)在合适的碱(例如K2CO3)存在下反应，得到相应的Michael反应加成物α-溴酮氨基甲酸酯-酯30。随后使该α-溴酮30与适当取代的芳基酰胺31(A＝O)或芳基硫代酰胺31(A＝S)进行缩合反应，得到相应的_唑(由酰胺)或噻唑(由硫代酰胺)(参见：Malamas，M.S.等人，
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1996，39，237-245)。最后，酯31去保护，得到取代的_唑和噻唑氨基甲酸酯酸类似物IZa。
应该理解，在以下制备氨基甲酸酯-酸类似物的方案中，相应的氨基酸类似物也可以通过在还原性氨基化反应中用醛代替氯甲酸酯反应来制备(如方案20中用中间体胺7)。
方案27描述了酸IZb和IZc的一般合成。将卤代芳基醛32(优选碘化物或溴化物)按照文献中已知的步骤(例如Abdel-Magid等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1996，61，3849)，用α-氨基酸酯盐酸盐V进行还原性氨基化。形成的仲氨基-酯33随后在合适的碱(例如吡啶或三乙胺)存在下与氯甲酸芳基或杂芳基酯XXXV反应，得到相应的卤芳基氨基甲酸酯-酯34。芳基卤34再与合适的芳基或杂芳基取代的乙炔35(优选的炔是5-苯基-2-甲基-_唑-4-基甲基乙炔)在合适的钯催化剂(如(Ph3P)2PdCl2)和铜(I)盐(如CuI)存在下进行Sonogashira偶合反应(参见：
有机铜试剂，实验方法(Organocopper Reagents，a Practical Approach)，R.J.K.Taylor编，第10章，217-236页，Campbell，I.B.，Oxford University Press，1994)，得到关键中间体芳基乙炔氨基甲酸酯酯36。
将芳基乙炔酯36去保护，得到相应的芳基乙炔酸类似物IZb。36的乙炔部分可以用标准方法(例如，氢化，参见：M.HudIicky，
有机 化学中的还原反应(Reductions in Organic Chemistry)，第2版，ACS，1996，第1章)还原，得到相应的完全饱和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯，它随后去保护，得到烷基芳基氨基甲酸酯酸类似物IZc。
乙炔酯36可以用标准方法(例如，Lindlar催化剂，参见：
烯烃 的制备，实验方法(Preparation of Alkenes，A Practical Approach)，J.J.Williams编，第6章，117-136页，Oxford University Press，1996)进行立体选择性还原，得到相应的顺式烯基芳基氨基甲酸酯-酯，随后将其去保护，得到Z-烯基芳基氨基甲酸酯酸类似物IZd(方案28)。或者是，此反应序列可以倒过来，即，开始步骤是炔属酯36去保护，形成炔属酸，随后将该乙炔部分立体选择性还原，得到Z-烯酸类似物IZd。
相应的反-烯基芳基氨基甲酸酯酸IZe可以按照方案29中的一般路线合成，将芳基或杂芳基乙炔35(优选的同样是5-苯基-2-甲基-_唑-4-基甲基乙炔)在标准条件(参见：Boden，C.D.J.等人，英国化学会志Perkin汇刊I(J.Chem.Soc.Perkin Trahs.I)，1996，2417；或Lu.W.等人，四
面体快报(Tetrahedron Lett.)，1998，39，9521)下卤化，得到相应的卤代乙炔，它随后转化成相应的反式烯基锡烷37(参见：Boden，C.D.J.等人，
英国化学会志Perkin汇刊I，1996，2417)。该芳基或杂芳基取代的反-烯基锡烷37随后与卤代芳基氨基甲酸酯-酯34在标准的Stille偶合条件(参见：Farina，V.等人，“Stille反应”，Organic Reactions，1997，50，1)下偶合，得到相应的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酯38。将此氨基甲酸酯-酯在标准条件下去保护，得到所要的反-烯基芳基氨基甲酸酯酸类似物IZe。
相应的环丙基类似物IZf和IZg是按照方案30合成。对于顺式或(Z-)型环丙基类似物，使中间体炔基酯36(如同类似物IZd)的炔基部分进行立体选择性还原(Hz/Lindlar催化剂)，随后在标准条件(Zhao，Y.等人，
有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1995，60，5236-5242)环丙烷化，最后去保护，得到顺-环丙基氨基甲酸酯-酸类似物IZf。对于反-环丙基类似物IF，中间体38的E-链烯部分类似地环丙烷化，随后去保护，得到反-环丙基氨基甲酸酯-酸类似物IZg。
方案1
在此方案和以下的反应方案中
制备醛IV的另一方案1A
方案1A
方案2
方案3
方案4
方案5
方案5a
方案5b
方案6
方案7
(S1＝H，烷基，卤素，烷氧基，烷硫基，烷氨基，芳氧基，芳基，杂芳基，烷氧羰基，烷氨基羰基S2＝H，烷基，卤素，烷氧基，烷硫基，烷氨基，芳氧基，芳基，杂芳基，烷氧羰基，烷氨基羰基
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
方案18
方案19
方案20
方案21
方案22
方案23
方案24
方案25
方案26
方案27
方案28
方案29
方案30
除非另外说明，这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷基”、“烷基”或“烷”，包括了直链和支链烃基，在其主链中含有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子，并可任选地在主链中含有氧或氮，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它们的各种支链异构体等，以及含1-4个取代基的这类基团，所述取代基的实例包括卤素(如氟、氯、溴或碘或CF3)、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、环杂烷基、芳基杂芳基，芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基以及/或任何R3基团。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”包括含1-3个环的饱和或部分不饱和(含1-2个双键)的环形烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含总计3-20个成环碳原子，优选含3-10个成环碳原子，而且可以与1或2个对于芳基所述的芳族环稠合，该环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、
这些基团中任何一个均可被1-4个以下取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰氨基、氧基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基以及/或对于烷基的任何取代基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“环烯基”一词是指含有3-12个、优选5-10个碳原子和1或2个双键的环形烃基。典型的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，它们可以象环烷基所定义的一样被任选取代。
“亚环烷基”是指含自由键的“环烷基”，因此是一个连接基团，如
等，并可任选地象以上“环烷基”一样被取代。
单独使用或作为另一基团一部分的“烷酰基”是指与羰基连接的烷基。
除非另外说明，术语“低级链烯基”或“链烯基”本身或作为另一基团的一部分是指在主链中有2-20个碳原子、优选2-12个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链或支链基团，它在主链中含1-6个双键，并可任选地含有一个氧或氨原子，其实例有乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，它可任选地被1-4个以下取代基取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂芳基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基和/或对于烷基所述的任何取代基。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团的一部分的“低级炔基”或“炔基”是指主链中含2-20个碳原子、优选2-12个碳原子、更优选2-8个碳原子的直链或支链基团，它在主链中含有一个三键，并可任选地含有氧或氯原子，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它们可任选地被1-4个取代基取代，例如，卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基，以及/或对于烷基所述的任何取代基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基链烯基”和“芳基炔基”是指具有芳基取代基的上述链烯基和炔基。
如果以上定义的烷基在两个不同的碳原子上有与其它基团连接的单键，则称其为“亚烷基”，并可象以上对“烷基”定义的一样被任选取代。
如果以上定义的链烯基和炔基分别在两个不同的碳原子上有用于连接的单键，则分别称之为“亚烯基”和“亚炔基”，它们可任选地象以上对“烯基”和“炔基”所定义的被取代。
(CH2)x、(CH2)m、(CH2)n或(CH2)y包括这里所定义的亚烷基、丙二烯基、亚烯基或亚炔基，它们可任选地在主链中含有一个氧或氮原子，并可任选地含有1、2或3个取代基，这包括烷基、链烯基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、硫烷基、酮基、C3-C6环烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；烷基取代基可以是一个1-4个碳原子的亚烷基部分，它可以连接在(CH2)x或(CH2)m或(CH2)n基团中的一个或二个碳原子上，与其形成一个环烷基。
(CH2)x、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)y、亚烷基、亚烯基和亚炔基的实例包括
-CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-，
-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，
-(CH2)5-，
-CH2OCH2-，-OCH2CH2-，-CH2NHCH2-，
-NHCH2CH2-，-(CH2)3-CF2-，
or
单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”，是指氯、溴、氟和碘以及CF3，优选氯或氟。
术语“金属离子”指碱金属离子，例如钠、钾或锂，和碱土金属离子，例如镁和钙，以及锌和铝。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团一部分的术语“芳基”是指在环中含6-10个碳的单环和双环芳香基团(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，它们可任选地含有1-3个与碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的另外的环，例如
并可任选地通过可利用的碳原子被选自以下基团的1、2或3个基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基链烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、有1或2个取代基(可以是烷基、芳基或定义部分叙述的其它芳基化合物)的取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰氨基羰基以及/或对于烷基所述的任何取代基。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团一部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基”包括与一个氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团一部分使用的“取代的氨基”一词，是指被一个或两个相同或不同的取代基取代的氨基，取代基的实例包括烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。这些取代基可以进一步被羧酸和/或任何上述的烷基取代基取代。此外，氨基取代基可以与它们所连接的氯原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂革基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂革基，并可任选地被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团一部分使用的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳基烷硫基”包括与一个硫原子连结的上述任何烷基、芳烷基或芳基基团。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”或“芳烷基氨基”包括与氯原子连接的以上任何烷基、芳基或芳烷基基团。
除非另外说明，术语“酰基”本身或作为另一基团的一部分，是指与羰基(C＝O)连接的一个有机基团；酰基的实例包括与羰基连接的任何R3基团，例如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳基烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团的一部分使用的“环杂烷基”是指一个5、6或7元饱和或部分不饱和环，环中含有1-2个杂原子如氮，氧和/或硫，通过一个碳原子或杂原子连结，在可能时任选地通过连接基团(CH2)p(其中p是1、2或3)连结，例如
以上基团可以含有1-4个取代基，例如烷基、卤素、氧基和/或上述的任何烷基或芳基的取代基。此外，任何环杂烷基环均可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
除非另外说明，单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳基”一词，是指含有1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)的5或6元芳香环，该环可以与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环稠合(例如苯并噻吩基、吲哚基)，包括可能的N-氧化物。该杂芳基可任选地含1-4个取代基，例如以上对烷基或芳基提到的任何取代基。杂芳基的实例包括以下基团等：
单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环杂烷基烷基”是指通过C原子或杂原子与(CH2)p链连结的以上定义的环杂烷基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”是指通过C原子或杂原子与以上定义的-(CH2)p-链、亚烷基或亚烯基连接的以上定义的杂芳基。
这里所说的“多卤代烷基”是指含有2-9个、优选2-5个卤原子取代基，例如F或Cl，优选F的以上定义的“烷基”，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
这里所用的术语“多卤代烷氧基”是指含有2-9个、优选2-5个卤原子取代基，例如F或Cl，优选F的以上定义的“烷氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
这里所用的“前药酯”一词包括本领域已知的作为羧酸酯和磷酸酯的前药酯，例如甲酯、乙酯、苄酯等。其它的前药酯R4的实例包括以下基团：(1-烷酰氧基)烷基，如
其中Ra、Rb和Rc是H、烷基、芳基或芳基-烷基；但是，RaO不能是HO。
这类前药酯R4的实例包括
合适的前药酯R4的其它实例包括
其中Ra可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；Rd是H、烷基、卤素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳烷基，n是0、1或2。
在结构式I的化合物是酸形式的情形，它们可以形成可药用的盐，例如碱金属盐(如锂、钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)以及锌或铝或其它阳离子(例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸(D或L型)、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺及脱氢枞胺)的盐。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式或是纯的或基本上纯的形式，都被考虑在内。本发明化合物可以在任何碳原子上，包括在R取代基的任何碳原子上，具有不对称的碳原子。因此，式I化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物形式存在。制备方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物。当制备非对映异构或对映异构的产物时，可以用常规方法，例如色谱法或分级结晶法将其分离。
需要时，结构式I化合物可以与一种或多种降血脂剂或降脂剂以及/或一种或多种其它类型的治疗药物，包括抗糖病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂及/或抗骨质疏松剂组分使用，它们可以在同一剂型内口服、在分离的口服剂型内口服或注射用药。
可以任选地与本发明式I化合物组合使用的降血脂剂或降脂剂可以包括1、2、3或更多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性增量调节剂、胆酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物。
本发明使用的MTP抑制剂包括在美国专利5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983和美国专利申请09/175,180(1998年10月20日提交，现在为美国专利5,962,440)中公开的MTP抑制剂。优选的是在以上各专利和专利申请中公开的各优选的MTP抑制剂。
所有以上美国专利和专利申请均在本申请中引用作为参考。
根据本发明使用的最优选的MTP抑制剂包括在美国专利5,739,135、5,712,279和5,760,246中提到的优选的MTP抑制剂。
最优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
降血脂可以是一种HMG CoA还原酶抑制剂，包括但不限于米伐斯丁和例如美国专利3,983,140中公开的有关化合物，洛伐他丁(美维诺林)和美国专利4,231,938中公开的有关化合物，帕伐他丁和美国专利4,346,227中公开的有关化合物，西伐他丁和美国专利4,448,784及4,450,171中公开的有关化合物。可以使用的其它的HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于美国专利5,354,772中公开的氟伐他丁，美国专利5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他丁，美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的atorvastatin，美国专利5,011,930中公开的itavastatin(Nissan/Sankyo的nisvastatin(NK-104))，美国专利5,260,440中公开的Shionogi-Astra/Zenecavisastatin(ZD-4522)和美国专利5,753,675中公开的相关的Statin化合物，美国专利4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物，美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle的SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，PCT申请WO 86/07054公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，法国专利2,596,393公开的3-羧基-2-羟基丙烷膦酸衍生物，欧洲专利申请No.0221025公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃及噻吩衍生物，美国专利4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物，美国专利4,499,289中公开的八氢化萘，欧洲专利申请0,142,146 A2中公开的美维诺林的酮类似物，以及美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉及吡啶衍生物。
此外，在GB 2205837中公开了适合用于本发明的抑制HMG CoA还原酶的次膦酸衍生物。
适合用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于：美国专利5,712,396中公开的α-磷酰磺酸酯，Biller等在
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1988，
31(10)1869-1871中公开的化合物，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如，美国专利4,871,721和4,924,024及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpiom，M.M.，和Poulter，C.D.，
当代药物设计(CurrentPharmaceutical Design)，
2，1-40(1996)中公开的化合物。
此外，适合用于本发明的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellano等在
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1977，
20，243-249中公开的萜类化合物焦磷酸酯，Corey和Volante在
美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1976，
98，1291-1293中提到的二磷酸法尼酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物，McClard，R.W.等在
美国化学会志，1987，
109，5544报道的氧膦基膦酸酯和Capson，T.L.的博士论文(1987年6月，Utah大学医学化学系，摘要，目录表，16、17、40-43、48-51、总结)中报道的环丙烷化合物。
适用的其它降血脂剂包括但不限于：苯氧丙酸衍生物，例如，非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯札贝特、亚普洛贝特、克利贝特等，丙丁酚及美国专利3,674,836中公开的相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝特；胆酸螯合剂，如消胆胺、降胆宁和降胆葡胺(Secholex_，Policexide_)、Cholestragel(Sankyo/Geltex)，以及Iipostabil(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)、imanixil(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)，氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘葡环烃衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277，082和CL-283，546(双取代的脲衍生物)、烟酸(niacin)、阿西莫司、acifran、新霉素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、聚(二烯丙基甲胺)衍生物，如美国专利4,759,923中公开的那些，季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和美国专利4,027,009中公开的紫罗烯，以及其它已知的血清胆固醇降低剂。
降血脂剂可以是一种ACAT抑制剂，例如在以下文献中所公开的：未来药物(Drugs of the Fufure)
24，9-15(1999)(Avasimibe)；“ACAT抑制剂C1-1011在防止和消退仓鼠主动脉脂肪条纹区方面有效”，Nicolosi等，
动脉粥样硬化(Shannon，Iret)，(1998)，137(1)，77-85；“FCE 27677的药理型式：一种通过选择性抑制含ApoB100的脂蛋白的肝分泌而具有有效的降血脂作用的新的ACTA抑制剂”，Ghiselli，Giancarlo，
心血管药物研究(Cardiovasc.Drug Rev.)(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：一种生物可利用的烷基亚磺酰-二苯基咪唑ACAT抑制剂”，Smith，C.等，
生物有机医学化 学快报(1996)，6(1)，47-50；“ACAT抑制剂：在实验动物中的降血脂和抗动脉粥样硬化作用的机理”，Krause等编：Ruffolo，RobertR.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，
发炎：中介体途径(Inflammation：Mediators Pathways)(1995)，173-78，Publisher：CRC，Boea Raton，Fla.；“ACAT抑制剂：潜在的抗动脉粥样硬化剂”，Sliskovic等，
当 代医学化学(Curr.Med.Chem.)(1994)，1(3)，204-25；“作为降低血胆固醇剂的脂酰辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)的抑制剂，6。第一种具有调脂活性的水溶性ACAT抑制剂。脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂，7。一系列具有增强的降血胆固醇活性的取代的N-苯基-N′-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的研制”，Stout等，
化学文集：有机化学(Chemtracts：Org.Chem.)(1995)，8(6)，359-62或TS-962(Taisho Pharmaeeutical Co.Ltd)。
降血脂剂可以是一种LD 2受体活性增量调节剂，例如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和LY 295427(Eli Lilly)。
这种降血脂剂可以是一种胆固醇吸收抑制剂，优选Shering-Plough的SCH 48461以及在
动脉粥样硬化(Atherosclerosis)，
115，45-63(1995)和
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，
41，973(1998)中公开的那些化合物。
这种降血脂剂可以是一种回肠Na+/胆酸协同转运蛋白抑制剂，例如在
未来药物(Drugs of the Future)，
24，425-430(1999)中公开的那些。
优选的降血脂剂是帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁、西立伐他丁、itavastatin和visastatin。
上述美国专利在这里引用作为参考。使用的数量和剂量将如
医师 必备参考书(Physician′s Desk Reference)和/或上述专利中所示。
本发明的式I化合物的用量与降血脂剂(如果存在)的重量比为约500∶1至约1∶500，优选为约100∶1至约1∶100。
施用的剂量必须根据患者的年龄、体重和状态，以及施药途径、剂量、用药方案和所要求的结果仔细调节。
降血脂剂的剂量和配方将如上面讨论的各个专利及专利申请中所述。
其它要用的降血脂剂，在可以使用时，其剂量和配方将如最新一版的
医师必备参考书(Physician′s Desk Reference)中所述。
对于口服给药，MTP抑制剂的用量为约0.01-500mg、优选约0.1-100mg，每天1-4次，可得到令人满意的结果。
优选的口服剂型，例如片剂和胶囊，应含MTP抑制剂约1-500mg，优选约2-400mg，更优选约5-250mg，每天1-4次。
对于口服用药，HMG CoA还原酶抑制剂，例如，帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁或西立伐他丁，在采用
医 师必备参考书(Physician′s Desk Reference)中所述的剂量，例如约1-2000mg，优选约4-200mg时，可得到令人满意的结果。
角鲨烯合成酶抑制剂的剂量可以为约10-2000mg，优选为约25-200mg。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊，应含HMG CoA还原酶抑制剂约0.1-100mg，优选约0.5-80mg，更优选约1-40mg。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊，应含角鲨烯合成酶抑制剂约10-500mg，优选约25-200mg。
降血脂剂也可以是一种脂肪氧合酶抑制剂，包括15-脂肪氧合酶(15-LO)抑制剂，例如WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物，WO97/12613中公开的15-LO抑制剂，WO 96/38144中公开的异噻唑酮，和Sendobry等在“用缺乏显著抗氧化剂性能的高度选择性15-脂肪氧合酶抑制剂减少食物诱发的兔内动脉粥样硬化”，
英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacology)(1997)，120，1199-1206，及Cornicelli等在“15-脂肪氧合酶及其抑制：对血管病的一种新的治疗对象”，当代药物设计(Current Pharmaceuticul Design)，1999，
5，11-20中所公开的15-LO抑制剂。
式I化合物和降血脂剂可以合起来在同一剂型中使用，也可以在分开的口服剂型中于同一时间服用。
上述组合物可以以上述的剂型每天服用一次或以分剂量服用1-4次。患者最好是以低剂量组合开始，逐渐增至高剂量组合。
优选的降血脂剂是帕伐他丁、西伐他丁、洛伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁或西立伐他丁，以及烟酸和/或Cholestagel。
可以任选地与式I化合物组合使用的抗糖尿病剂可以是1、2、3或更多种抗糖尿病剂，包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂，其中包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂(如噻唑烷二酮)、aP2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂和/或氯茴苯酸，以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。
抗糖尿病剂可以是一种口服的抗高血糖剂，优选是双胍化合物，例如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选二甲双胍盐酸盐。
在抗糖尿病剂是双胍化合物的情形，使用的式I化合物与双胍的重量比为约0.001∶1至约10∶1，优选由0.01∶1至约5∶1。
抗糖尿病剂也可以优选地是磺酰脲类，例如，格列苯脲(也称作优降糖)、格列美脲(公开于美国专利4,379,785)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲化合物或者对于依赖于ATP的β细胞通道起作用的其它抗高血糖剂，优选格列苯脲和格列吡嗪，它们可以在同一个或分离的口服剂型中服用。
使用的式I化合物与磺酰脲的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选为约0.02∶1至约5∶1。
口服的抗糖尿病剂也可以是一种葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(公开于美国专利4,904,769)或米格列醇(公开于美国专利4,639,436)，它们可以在同一剂型或分离的口服剂型中服用。
使用的式I化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选为约0.05∶1至约10∶1。
式I化合物可以与PPARγ激动剂组合使用，例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病剂或其它的胰岛素敏化剂(对NIDDM患者具有胰岛素敏感性作用)，例如，troglitazone(Warner-Lambert的Rezulin_，公开于美国专利4,572,912)、rosiglitazone(SKB)、pioglitazone(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公开于美国专利5,594,016)，Glaxo-Welcome的GL-262570，englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)，isaglitazone(MIT/J & J)，JTT-501(JPNT/P & U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NH-2344(Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)，优选rosiglitazone和pioglitazone。
使用的式I化合物与噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选为约0.05至约10∶1。
在单个片剂中可以与式I化合物一起掺入数量少于约150mg的口服抗糖尿病剂磺酰脲和噻唑烷二酮。
式I化合物也可以与抗高血糖剂组合使用，例如胰岛素或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如Habener的美国专利5,614,492所公开的，该公开内容在本申请中引用作为参考)，以及AC 2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)，它们可以通过注射、鼻内、吸入或透皮方式或颊服方式施用。
如果存在，二甲双胍、磺酰脲(如格列苯脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特)和葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖或米格列醇)或胰岛素(注射的、肺、颊或口服的)可以用在上述的制剂中，数量和用法如
医师必备参考书(PDR)中所述。
如果存在，二甲双胍或其盐可以以每天约500-2000mg的量使用，每天1-4次以单剂量或分成几次服用。
如果存在，噻唑烷二酮抗糖尿病剂可以以约0.01-2000mg/天的剂量服用，每天1-4次以单剂量或分成几次服用。
如果存在，胰岛素可以用于制剂中，数量和用法如
医师必备参考 书(PDR)中所述。
如果存在，GLP-1肽可以以口服颊含制剂施用、经鼻施用或非肠道施用，如美国专利5,346,701(Thera Tech)、5,614,492和5,631,224所述，上述专利在本申请中引用作为参考。
抗糖尿病剂也可以是一种PPAPα/γ双重激动剂，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP 297(Kyorin Merck)以及Murakami等在“作为过氧化物酶体增殖的共配体起作用的一种新的胰岛素敏化剂-活化的受体α(PPARα)和PPARγ。PPARα活化对Zucker肥鼠的肝中反常脂代谢的影响”，
糖 尿病(Diabetes)
47，1841-1847(1998)中提到的药物。
抗糖尿病剂可以是例如1999年10月12日提交的美国临时专利申请60/158,773(代理人档案LA 49)中公开的SGLT2抑制剂，用量如该申请中所述。优选的是该申请中作为优选例指定的化合物。
抗糖尿病剂可以是一种aP2抑制剂，例如在1999年9月7日提交的美国专利申请09/391,053和1999年4月5日提交的美国临时专利申请60/127,745(代理人档案LA 27*)中公开的化合物，用量如上述申请中所述。优选上述申请中作为优选例指定的化合物。
抗糖尿病剂可以是一种DP4抑制剂，例如在以下文献中公开的那些：2000年3月10日提交的美国临时专利申请60/188,555(代理人案卷LA 50)、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)、NVP-DPP 728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选化合物，公开于Hughes等，
生物化学(Biochemistry)，38(36)，11597-11603，1999；TSL-223(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，Yamada等，
生物有机和医学化学快报(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)，8(1998)，1537-1540)，Ashworth等在
生物有机和医学 化学快报
6(22)，1163-1166及2745-2748(1996)中公开的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷；使用的剂量如以上参考文献中所述。
可以任选地与本发明式I化合物组合使用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、nateglinide(Novartis)或KAD 1229(RF/Kissei)，优选瑞格列奈。
使用的式I化合物与氯茴苯酸、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、DP4抑制剂或SGLT2抑制剂的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选为约0.05-10∶1。
可任选与式I化合物一起使用的其它类型的治疗剂可以是1、2、3或更多种抗肥胖剂，包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体激动剂和/或厌食剂。
可任选地与式I化合物组合使用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L 750355(Merek)或CP 331648(Pfizer)，或美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的β3激动剂，优选AJ9677、L750，355和CP331648。
可任选与式I化合物组合使用的脂肪酶抑制剂可以是奥利司他或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。
可任选与式I化合物组合使用的5-羟色胺(和多巴胺)重摄取抑制剂可以是西布茶明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)，优选西布茶明和托吡酯。
可任选与式I化合物组合使用的甲状腺受体激动剂可以是例如WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)、GB 98/284425(KaroBio)和美国专利临时申请60/183,223(2000年2月17日提交)中公开的甲状腺受体配体，优选KaroBio申请和以上美国临时专利申请中的化合物。
可任选地与式I化合物组合使用的厌食剂可以是右旋苯丙胺、苯丁胺、苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚，优选右旋苯丙胺。
上述的各种抗肥胖剂可以与式I化合物在相同的剂型或不同的剂型中使用，剂量和用药方案是本领域或医师必备参考书(PDR)中通常已知的。
可以与本发明式I化合物组合使用的抗高血压剂包括ACE抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂，以及钙通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂和其它类型的抗高血压剂，包括利尿剂。
可用于本发明的血管紧张肽转化酶抑制剂包括含巯基(-S-)部分的那些化合物，例如取代的脯氨酸衍生物，例如在上述Ondetti的美国专利4,046,889中公开的任何化合物，优选卡托普利，即，1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸，以及取代的脯氨酸的巯基酰基衍生物，例如美国专利4,316,906中公开的任何化合物，优选佐诺普利。
可用于本发明的含巯基的ACE抑制剂的其它实例包括
临床实验药 理和生理学(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.)10：131(1983)中提到的润替普利(fentiapril，Santen)，以及pivopril和YS 980。
可用于本发明的血管紧张素转化酶抑制剂的其它实例包括上述美国专利4,374,829中公开的任何化合物，优选N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸，即，依那普利；美国专利4,452,790中公开的任何膦酸酯取代的氨基酸或亚氨基酸或盐，优选(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基-(4-苯丁基)氧膦基]氧]-1-氧己基]-L-脯氨酸(西洛普利)；上述美国专利4,168,267公开的氧膦基烷酰脯氨酸，优选佛西诺普利；美国专利4,337,201公开的氧膦基烷酰基取代的脯氨酸；以及上述美国专利4,432,971公开的膦酰胺化物。
可用于本发明的ACE抑制剂的其它实例包括欧洲专利申请80822和60668中公开的Beecham公司的BRL 36，378；化学文摘
102：72588v和
日本药理学杂志(Jap.J.Pharmacol.)
40：373(1986)中提到的Chugai的MC-838；英国专利2103614公开的Ciba-Geigy的CGS 14824(3-([1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(3S)-苯并氮杂-1-乙酸HCl)和美国专利4,473,575公开的CGS 16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并氮杂-1-乙醇酸)；
欧洲治疗学研究(Eur.Therap.Res.)
39：671(1986)，
40：543(1986)中公开的Cetapril(阿拉普利，Dainippon)；欧洲专利79-022和
当代治疗学研究(Curr.Ther.Res.)40：74(1986)中公开的雷米普利(Hoechsst)；
医药研究(Arzneimittelforschung)34：1254(1985)中公开的Ru 44570(Hoechst)，
心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)，
9：39(1987)中公开的西拉普利(Hoffman-LaRoche)；欧洲生物化学联合会快报(FEBS Lett.)165：201(1984)中公开的R31-2201(Hoffman-LaRoche)；美国专利4,385,051中公开的indolapril(地拉普利)；
心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)
5：643，655(1983)公开的indolapril(Schering)；
药理和毒理学公报
59(增刊5)：173(1986)中公开的斯派普利(Schering)；
欧洲临床药理学 杂志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)
31：519(1987)中公开的哌道普利(Servier)；美国专利4,344,949中公开的喹那普利(Warner-Lambert)和
药理学家(Pharmcologist)
26：243，266(1984)中公开的CI 925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸HCl)；
医学化学杂志(J.Med.Chem.)，
26，394(1983)中公开的WY-44221(Wyeth)。
优选的ACE抑制剂是卡托普利、佛西诺普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、苯并普利、fentiapril、雷米普利和莫昔普利。
NEP/ACE抑制剂也可用于本发明，因其具有中性内肽酶(NEP)抑制活性和血管紧张肽转化酶(ACE)抑制活性。适合用于本发明的NEP/ACE抑制剂的实例包括在美国专利5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、5,552,379、5,504,080、5,612,359、5,525,723，欧洲专利申请0599,444、0481,522、0599,444、0595,610、0,534,363A2、534,396和534,492以及欧洲专利申请0629627 A2中公开的那些。
优选的是以上专利/申请中指定作为优选者的那些NEP/ACE抑制剂及其剂量，这些美国专利在本申请中引用作为参考。最优选的是Omapatrilat、BMS 189，921([S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂_-1-乙酸(gemopatrilat))和CGS 30440。
适合用于本发明的血管紧张肽II受体拮抗剂(这里也称作血管紧张肽II拮抗剂或AII拮抗剂)包括但不限于irbesartan、氯沙坦、缬沙坦、candesartan、替米沙坦、tasosartan或依普沙坦，优选irbesartan、氯沙坦或缬沙坦。
优选的口服剂型，例如片剂或胶囊，其ACE抑制剂或AII拮抗剂的含量约为0.1-500mg，优选为约5-200mg，更优选为约10-150mg。
对于非肠道给药，ACE抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂或NEP/ACE抑制剂的用量为约0.005-10mg/kg，优选为约0.01-1mg/kg。
在药物是以静脉内方式施用时，应将其配制在常规的载体中，例如蒸馏水、生理盐水、Ringer溶液或其它常规载体中。
应当理解，ACE抑制剂和AII拮抗剂以及本申请中公开的其它抗高血压剂的优选剂量将如同最新版本的医师必备参考书(PDR)中所述。
适合用于本发明的优选的抗高血压剂的其它实例包括omapatrilat(Vanlev_)、阿罗地平磺酸盐(Norvasc_)、盐酸哌唑嗪(Minipress_)、维拉帕米、硝苯地平、纳多洛尔、地尔硫革、费乐地平、尼索地平、伊拉地平、硝苯乙吡啶、阿替洛尔、卡维地洛、索他洛尔、特拉唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛尔和盐酸可乐定(Catapres_)。
可以与式I化合物组合使用的利尿剂包括氢氯噻嗪、胺吡磺异丙脲、呋塞米、螺内酯和吲满胺。
可以与本发明式I化合物组合使用的抗血小板剂包括阿斯匹林、氯匹格雷、噻氯匹定、潘生丁、阿昔单抗、tirofiban、eptifibatide、阿那格雷和ifetroban，优选氯吡格雷和阿斯匹林。
抗血小板药物可以以PDR中所示数量使用。Ifetrobam可以按照美国专利5,100,889中所述数量使用。
适合在本发明中与式I化合物组合使用的抗骨质疏松剂包括甲状旁腺激素或双膦酸盐，例如MK-217(阿仑特罗纳)(Fosamax_)。使用的剂量如PDR中所述。
在实施本发明方法时，将要使用一种药物组合物，其中含有与药物载体或稀释剂组合的式I化合物，有或没有其它治疗剂。该药物组合物可以使用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适合所要求的用药方式的一类药物添加剂。这些化合物可以通过口服途径，例如以片剂、胶囊剂、粒剂或粉剂的形式，或者通过非肠道途径以可注射的制剂的形式.施用于哺乳动物，包括人、猴、狗等。成年人的剂量优选为每天50-2000mg，可以每天服用一次或以分剂量的形式服用1-4次。
典型的口服胶囊含有式I化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛，包装在1号明胶胶囊中。
典型的注射剂是将250mg式I化合物在无菌条件下放入小瓶中，无菌冷冻干燥并封装后得到的。使用时将瓶内物质与2mL生理盐水混合，得到注射剂。
以下实施例代表了本发明的优选实施方案。
在实施例中采用以下缩写：
Ph＝苯基
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TMSN3＝三甲基甲硅烷基叠氮
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
FMOC＝芴基甲氧羰基
Boc＝叔丁氧羰基
Cbz＝苄氧羰基
THF＝四氢呋喃
Et2O＝乙醚
hex＝己烷
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
i-PrOH＝异丙醇
DMSO＝二甲基亚砜
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
HMPA＝六甲替磷酰三胺
HOAc或AcOH＝乙酸
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt＝二异丙基乙胺
Et3N＝三乙胺
NMN＝N-甲基吗啉
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酸硼氢化钠
DIBALH＝二异丁基氢化铝
LiAlH4＝氢化铝锂
n-BuLi＝正丁基锂
Pd/C＝碳载钯
PtO2＝氧化铂
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
K2CO3＝碳酸钾
NaHCO3＝碳酸氢钠
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDC(或EDC·HCl)或EDCI(或EDCI·HCl)或EDAC＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)
HOBT或HOBT·H2O＝1-羟基苯并三唑水合物
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐
NaN(TMS)2＝六甲基二硅杂氮化钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠
Ph3P＝三苯膦
Pd(OAc)2＝二乙酸钯
(Ph3P)4Pd°＝四(三苯膦)合钯
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯
Cbz-Cl＝氯甲酸苄酯
CAN＝硝酸铈铵
SAX＝强阴离子交换剂
SCX＝强阳离子交换剂
Ar＝氩
N2＝氮
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT＝室温
sat或sat′d＝饱和的
aq.＝水基的
TLC＝薄层色谱
HPLC＝高效液体色谱
LC/MS＝高效液体色谱/质谱
MS或Mass Spec＝质谱
NMR＝核磁共振
NMR光谱数据：s＝单峰；d＝双峰；m＝多峰；br＝宽峰；t＝三峰
mp＝熔点
实施例1
向4-羟基苯甲醛(1.70g，12.3mmol)、5-苯基-2-甲基_唑-4-乙醇(Maybridge；2.50g，14.0mmol)和Ph3P(4.20g，16.0mmol)在无水THF(30mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(3.20g，15.0mmol)。在0℃搅拌该溶液0.5小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将此橙红色溶液减压浓缩，残余物色谱分离(阶式梯度，由5∶1至5∶2hex∶EtOAc)，得到部分A化合物(2.47g，65％)，为透明的浅黄色粘性油。
A1.制备部分A的醛的另一方法
向5-苯基-2-甲基_唑-4-乙醇(20.00g，0.098mol)在CH2Cl2(100mL)中的-5℃溶液一次加入甲磺酰氯12.40g(0.108mol)(放热反应)。重新冷却到-5℃后，在30分钟内慢慢加入Et3N(11.1g，0.110mol)(内部温度＜3℃)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h(用分析HPLC监测反应)，此时起始物已消耗光。用盐酸(2×50mL的3N溶液)洗反应混合物。合并的水层用CH2Cl2(50mL)萃取。将合并的萃取液依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各50mL)洗，干燥(Na2SO4)，浓缩至体积约为30mL。加入甲基叔丁基醚(120mL)，搅拌该混合物，形成白色固体。将混合物冷却至-20℃以使结晶完全。将产物过滤，真空干燥，得到白色固体产物甲磺酸盐(23.3g，85％)。将母液减压浓缩并自甲基叔丁基醚/庚烷中重结晶，得到第二批产物甲磺酸盐(3.3g，12％；总产率＝97％)。
将上述甲磺酸盐(13.6g，0.048mol)、4-羟基苯甲醛(7.09g，0.058mol)和K2CO3(9.95g，0.072mol)在DMF(110mL)中的混合物于100℃加热2小时(用分析HPLC监测反应完全)。令反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(400mL)中，搅拌30分。将固体产物过滤，用冷水(3×25mL)洗，在50-60℃真空干燥。粗产物自MTBE-己烷中结晶，得到(12.2g，82％；2批)醛(部分A1化合物)，为白色固体。
向N-苄基甘氨酸乙酯(43mg，0.22mmol)和部分A1化合物(52mg，0.17mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(56mg，0.26mmol)。将反应混合物激烈搅拌过夜12小时。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并色谱分离(hex∶EtOAc4∶1)，得到部分B化合物(45mg，55％)，为浅黄色油状物，并回收到起始物(14mg，27％)。
向部分B化合物(45mg)的甲醇(2mL)溶液中加入NaOH水溶液(3mL的1M溶液)。将该溶液搅拌过夜14小时，然后用过量的1M HCl水溶液酸化至pH 5，该混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到所要的酸，其中仍沾染着起始物。将该混合物溶于MeOH(2mL)和氢氧化钠水溶液(3.0mL 1M溶液)中，形成的溶液回流1.5小时。进行如上的酸性萃取操作，得到所要的标题化合物，为无色固体(28mg，71％)。[M+H]+＝457.2。
实施例2
向实施例1部分A化合物(147mg，0.479mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(73mg，0.52mmol)在DCE(2mL)中的溶液加入Et3N和NaBH(OAc)3(156mg，0.74mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。快速色谱(阶式梯度，由7∶3至2∶3 hex∶EtOAc)得到35mg(21％)二苄基甘氨酸酯(实施例2部分A化合物)。此外，还得到127mg(67％)一苄基甘氨酸酯(实施例3部分A化合物)。
将实施例1部分A化合物(35mg，0.051mmol)在MeOH(2mL)和NaOH水溶液(3mL 1M溶液)中的水溶液加热回流12小时。用1M盐酸和1M NaOH水溶液将上述溶液调节至pH 5，然后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到标题化合物(13mg)，为无色固体。[M+H]+＝658.2。
实施例3
向实施例1部分A化合物(147mg，0.479mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(73mg，mmol)在DCE中的溶液中加入Et3N和NaBH(OAc)3(156mg，0.74mol)。快速色谱分离(阶式梯度，由7∶3至2∶3 hex∶EtOAc)得到127mg(67％)标题化合物。此外，得到35mg(21％)的副产物双苄基甘氨酸酯(实施例2部分A化合物)。
将部分A化合物(72mg，0.18mmol)在NaOH水溶液(2mL 1M溶液)和MeOH(2mL)中的溶液回流3小时。用1M盐酸将反应混合物调节至pH 5，滤出固体。滤液用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到无色固体，将其用制备型HPLC纯化(使用YMC S5 ODS 20mm×100mm柱，连续梯度，由70％A∶30％B至100％B，10分钟，流速20mL/min，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(10mg，15％)，为无色固体。[M+H]+＝367.2。
实施例4
将氨基叔丁酯(0.040g，0.095mmol)
(如实施例7部分C中所述制备，只是在还原性氨基化中使用的醛是实施例1部分A的醛而不是实施例7部分A的醛)、丙炔溴(0.014g，0.120mmol)和DBU(0.5mL，2.96mmol)在DCE(1mL)中的溶液于0℃搅拌5小时。TLC表明此时反应完全。加入10mL EtOAc，有机相用水洗，减压浓缩。残余的油溶在CH2Cl2/TFA(1∶1，1mL)中，在室温搅拌5小时后减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS30mm×250mm，反相柱，流速＝25mL/min，30分钟连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(34mg，92％)，为油状物。LC/MS(电喷雾)得到符合标题化合物的[M+H]+＝405.2。
实施例5
将2-氯苯并_唑(20mg，0.131mmol)、下式的仲胺甲酯(52mg，0.146mmol)
(按实施例3部分A制备，只是用甘氨酸甲酯HCl代替甘氨酸乙酯HCl并使用实施例7部分A的醛)和过量的三乙胺(0.5mL)在THF(2.0mL)中的溶液于封管内加热至100℃，用LC/MS监测反应。4天后，起始物胺已消耗光。将反应混合物冷却至室温，向溶液中加入LiOH水溶液(0.50mL 1M溶液)，室温下搅拌5小时，此后水解完全。将该混合物减压浓缩，得到油状的粗品酸，将其用制备型HPLC纯化(30分连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA，流速＝25mL/min，YMC S5 ODS 30×250mm反相柱)，自(MeOH/H2O)中冷冻干燥后得到标题化合物(52mg，82％)。[M+H]+＝484.2。
实施例6
标题化合物(13mg，21％)用相应的二级胺甲醛按照与实施例5类似的方式制备
(此化合物如实施例3部分A中所述制备，但是用甘氨酸甲酯HCl代替甘氨酸乙酯HCl)。实施例6：[M+H]+＝484.2。
实施例7
在10分钟内向3-羟基苯甲醛(3.00g，24.6mmol)、2-苯基-5-甲基唑-4-乙醇(5.00g，24.6mmol)和Ph3P(7.10g，27.1mmol)在无水THF(75mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(4.27mL，27.1mmol)。将该棕橙色溶液温热至室温，在室温下搅拌24小时。将溶液减压浓缩，色谱分离(SiO2，阶式梯度：100％ hex至hex∶EtOAc 3∶1)，得到部分A化合物，为浅黄色粘性油(4.01g，53％)。
A1.制备部分A的醛的另一方法
向3-羟基苯甲醛(9.1g，0.074mmol)的CH3CN(206mL)溶液中加入K2CO3(10.3g)。将混合物在油浴中加热至90℃并在90℃搅拌18小时(此时利用分析HPLC监测反应完全)。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释(500mL)，用水、NaOH水溶液(2×100mL 1M溶液)和盐水洗。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余的油状物色谱分离(SiO2，hex∶EtOAc，由9∶1至4∶1)，得到部分A的醛(12.7g，67％)，为透明的浅黄色粘性油。
将部分A1化合物(4.00g；13.0mmol)、甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.40g，14.3mmol)和三乙胺(2.18mL，15.7mmol)的甲醇(30mL)溶液于室温下搅拌6小时，然后冷却至0℃。将NaBH4(594mg，15.7mmol)的MeOH(10mL)溶液于0℃和15分钟内分批加到该粗制的亚胺溶液中。将该溶液在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌3小时，随后在不加热下浓缩以除去MeOH。将残余物分配在饱和NaCl水溶液和EtOAc(各50mL)中。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物，将其在SiO2上色谱分离(阶式梯度；hex∶EtOAc由4∶1至2∶3)，得到部分B化合物，为浅黄色粘性油(4.82g，88％)。
向部分B化合物(0.400g，0.95mmol)和4-苯氧基苯甲醛(0.216g，1.09mmol)在DCE(5mL)中的溶液依次加入NaBH(OAc)3(0.300g，1.42mmol)和HOAc(25μL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。经分析HPLC检测，仍存在10％未反应的起始胺。再加入醛(30mg)和NaBH(OAc)3(60mg)，将反应混合物在室温下再搅拌18小时，此后反应已完全。将溶液分配在NaHCO3水溶液(50mL 10％溶液)和EtOAc(50mL)之中。水层用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取液用NaHCO3水溶液(2×15mL 10％溶液)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到部分C化合物(521mg粗产物)，为透明的无色油状物。
将部分C化合物溶于CHCl3(2mL)和TEA(1.5mL)中，在室温下搅拌该溶液24小时。将溶液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 20×250mm柱；连续梯度，由40∶60溶剂A∶B至100％溶剂B；其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA；溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)。将纯化的产物自MeOH/H2O中冷冻干燥，得到标题氨基酸(312mg，二步产率48％)，为其TFA盐(灰白色冻干物)。[M+H]+(电喷雾)＝549.3。
实施例8
将按实施例4中所述制备的以下氨基酯(39mg，0.092mmol)
2-萘甲醛(29mg，0.185mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.472mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。然后向混合物中加入1.0mL TFA，室温下再搅拌12小时。减压除去挥发物。形成的残余物用MeOH(1.5mL)稀释，过滤，用制备型HPLC纯化(YMCS5 ODS 30mm×250mm柱；连续梯度，30分钟，25mL/分，由100％A至100％B；溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的标题产物(39mg，68％)，为透明的粘性油。[M+H]+＝507.3。
实施例9
将按实施例7部分B中所述制备的以下氨基酸叔丁酯(1.8g，4.27mmol)
和TFA(20mL)在CH2Cl2(40mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将溶液减压浓缩，残余物溶在CH2Cl2中，与过量的CH2Cl2一起流过固体NaHCO3(除去过量的TFA)。合并的滤液在减压下浓缩，得到所要的氨基酸部分A化合物(1.48g，95％)。[M+H]+＝457.2。
作为用以下示例步骤得到的溶液相的一部分，制备了标题化合物：
向部分A的氨基酸化合物(27mg，0.074mmol，在2mL CH2Cl2中)的溶液中加入(4-氯苯氧基)-3-苯甲醛(86mg，0.37mmol)，NaBH(OAc)3(79mg，0.37mmol)和HOAc(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。
按以下概述的步骤，用Varian SAX萃取柱(3g吸收剂在6mL柱中，0.3meq/g)通过固相萃取将产物纯化：
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)调节柱子
2)将反应混合物装在SAX柱上
3)用CH2Cl2(10mL)冲洗柱子
4)用1％的TFA/MeOH(3mL)冲洗柱子
5)用1％的TFA/MeOH(20mL)洗脱产物。
将产物溶液(步骤5的合并级分)用Speed Vac浓缩16小时，得到粗产物(25mg，49％)固体。反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，连续梯度，100％A至100％B 2分钟，流速5mL/min[溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4])表明产物纯度为92％。此外，LC/MS(电喷雾)得到符合标题化合物的分子离子[(M+H)+＝583]。
实施例10
(使用杂环醛的步骤)
作为用以下的示例步骤得到的溶液相的一部分，制备了标题化合物。
将按实施例9部分A制备的以下氨基酸(14mg，0.038mmol)
和5-(4-氯苯基)-2-糠醛(16mg，0.076mmol)及NaBH(OAc)3(72mg，0.34mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。向该混合物中加入TFA(1.0mL)，在室温下再搅拌12小时。减压除去挥发物，形成的残余物用MeOH(1.5mL)稀释，过滤，用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30mm×250mm柱，30分钟，连续梯度，25mL/min，由100％A至100％B，溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的标题产物(39mg，68％)，为透明的粘性油。
实施例10A
使用制备型HPLC的另一种纯化方法如下：
按以下概述的方法，用SAX柱(United Chemicals，3g吸收剂在6mL柱中，0.3meq/g)通过固相萃取将还原性氨基化粗产物纯化：
1)用MeOH(5mL)和CH2Cl2(5mL)调节柱子；
2)将反应混合物(用2mL CH2Cl2)装在该SAX柱上；
3)用CH2Cl2(8mL)冲洗柱子；
4)用1％TFA/MeOH(20mL)洗脱产物。
将含产物的级分用Speed Vac减压浓缩16小时以得到粗产物。将其溶在CH2Cl2∶MeOH(95∶5)中，装在硅胶萃取柱(1.5g SiO2)上，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5，8mL)洗脱产物。将含产物的级分用Speed Vac减压浓缩，得到所要的标题产物。
反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，连续梯度，由100％A至100％B，2分钟，流速5mL/min[溶剂A＝10％ MeOH/90％H2O/0.2％ H3PO4；溶剂B＝90％ MeOH/10％ H2O/0.2％ H3PO4])表明，产物纯度为92％。此外，LC/MS(电喷雾)得出符合标题化合物的分子离子[(M+H)+＝583]。
实施例11
向按照实施例7部分B中所述制备的以下氨基叔丁基酯(0.339g，0.80mmol)
和4-羟基苯甲醛(0.127g，1.03mmol)及NaBH(OAc)3(0.510g，2.4mmol)的混合物中加入7滴HOAc。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，用EtOAc稀释，然后用NaHCO3水溶液洗。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶4)，得到4-羟基苄基氨基酯标题化合物(0.381g，90％)。
此标题化合物是作为用以下的示例步骤得到的溶液相的一部分制备的。
室温下向部分A的苯酚化合物(30mg，0.057mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入3-氟苯基硼酸(12mg，0.086mmol)和4A分子筛(在400℃预先干燥过夜)。搅拌5分钟后，向混合物中加入Cu(OAc)2(1当量)、Et3N(5当量)和吡啶(5当量)。将瓶盖住，向反应混合物中通入空气。将反应混合物在室温下搅拌60小时，通过分析型HPLC和LC/MS监测反应完成(对于在此时没有完成的其它反应，另加烃基硼酸(1.5当量)以便形成额外的预定产物)。将反应混合物过滤并减压浓缩。
使用一只United Technology的SCX柱(6mL柱中2g吸着剂)，用以下概述的步骤，通过固相萃取将产物纯化。
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)调节柱子
2)将残余物溶在最小体积的CH2Cl2中并装在SCX柱上
3)依次用CH2Cl2(20mL)、CH2Cl2/MeOH(20％MeOH，20mL)和MeOH(20mL)洗萃取柱
4)用0.5N的NH3/MeOH洗脱产物。
将含产物的级分减压浓缩，得到所要的叔丁基酯(一些不完全的反应需要将粗产物在SiO2上色谱分离，以得到具有必需的纯度的酯)。将该叔丁酯用30％TFA/CH2Cl2溶液处理过夜。除去挥发物，残余物重新溶在CH2Cl2(1mL)中，在Speed Vac上减压浓缩，得到所要的标题产物(30mg，77％)。反相HPLC分析表明产物纯度为90％。此外，LC/MS给出符合所要标题化合物的分子离子[(M+H)+＝567]。
实施例12
向按照实施例7部分B中所述制备的仲胺叔丁酯(110mg，0.26mmol)
在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液依次加入4-甲酰苯基硼酸(47mg，0.31mmol)和NaBH(OAc)3(165mg，0.78mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。分析型HPLC和LC/MS指示此时反应已完全。减压除去挥发物，残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到白色泡沫状的标题化合物(133mg，91％)。
此标题化合物是作为按照以下的示例步骤得到的溶液相的一部分制备的。
向部分A的烃基硼酸化合物(40mg，0.072mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入间甲酚(23mg，0.22mmol)和4A分子筛(150mg，在400℃下预干燥过夜)。搅拌5分钟后，向混合物中加入Cu(OAc)2(1当量)、Et3N(5当量)和吡啶(5当量)。盖住瓶子，向反应混合物中通入空气，在室温下搅拌24小时。将反应混合物经过硅藻土滤垫过滤，减压浓缩。
按照下面概述的步骤，使用United Technology SCX柱(6mL柱中2g吸着剂)，通过固相萃取将产物纯化。
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)调节萃取柱。
2)将残余物溶在最小体积的CH2Cl2中并装在SCX柱上。
3)依次用CH2Cl2(20mL)和MeOH(20mL)洗柱。
4)用0.5N的NH3/MeOH洗脱产物。
5)将含产物的级分减压浓缩。
6)将残余物溶在最小量的CH2Cl2中，装在硅胶萃取柱(2mL)上。
7)用己烷∶EtOAc(3∶1，20mL)洗脱柱子。
8)收集含产物的级分，减压浓缩，得到纯化的叔丁酯。
此叔丁酯用1∶1的TFA/CH2Cl2溶液处理过夜。除去挥发物，残余物重新溶在CH2Cl2(1mL)中，在Speed Vac上浓缩，得到所要的标题产物(25mg，48％)，为浅黄色油。反相HPLC分析指示产物纯度为91％。此外，LC/MC给出符合所要化合物的分子离子[(M+H)+＝563.2]。
实施例13
此标题化合物是作为按照以下的示例步骤得到的溶液相的一部分制备的。
向3-溴吡啶(32mg，0.2mmol)的DME(1mL)溶液中依次加入(Ph3P)4Pd(5mg，0.05mol当量)和实施例12部分A的烃基硼酸(50mg，0.09mmol)
最后，加入Na2CO3水溶液(19mg在0.3mL水中)，将混合物在油浴中于85℃加热5小时；LC/MS指示此时反应已完全。
将反应混合物过滤，滤液在硅胶柱(2mL，EtOAc)上色谱分离。将含产物的级分减压浓缩，残余物在另一硅胶柱上色谱分离(2mL，阶式梯度，己烷，3∶1 己烷∶EtOAc和EtOAc)。将含产物的级分减压浓缩，残余物经由一只SCX(2g)萃取柱洗脱(CH2Cl2和甲醇各20mL，然后用2M NH3/MeOH洗脱产物)。将含产物的级分减压浓缩，得到所要的二芳基胺叔丁酯产物。将其用CH2Cl2/TFA溶液(7∶3，1mL)处理过夜14小时。除去挥发物，得到标题化合物(39mg，67％)，为油状物。[M+H]+＝534.3。
实施例14-124
按照以上步骤之一，制备以下化合物：
表1
表2
实施例125
将实施例7部分A的醛(60mg，0.20mmol)和(S)-α-甲基苄胺(30mg，0.24mmol)在MeOH(1mL)中的溶液于室温下搅拌6小时。将溶液冷却到0℃，分批加入预先形成的NaBH4(9mg，0.24mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后不加热地减压浓缩。残余物分配在NaHCO3水溶液和EtOAc(各5mL)之中。水层用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到橙黄色油状标题化合物(81mg粗品)。
将部分A化合物(70mg，0.17mmol)、溴乙酸叔丁酯(66mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺在DMF(0.5mL)中的溶液于室温下搅拌2天。LC/MS指示反应完全，反应混合物透明。将粗制的反应混合物分配在H2O(30mL)和EtOAc(20mL)之中。水层用乙醚萃取(2×10mL)，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到氨基叔丁酯粗品。
将该粗产物在1∶1的CHCl3/TFA(2mL)溶液中于室温下搅拌18小时。然后将溶液减压浓缩，用制备型反相HPLC纯化(如实施例10)。将纯化过的物质自MeOH-H2O中冷冻干燥，得到标题化合物(71mg，71％)，为白色冻干物。[M+H]+＝471.2。
实施例126
此标题化合物按照以上实施例125中所述的相同步骤合成，只是在部分A的合成中用(R)-α-甲基苄胺代替(S)-α-甲基苄胺。以总产率67％得到标题化合物(66mg)。[M+H]+＝471.2。
实施例127
将实施例7部分A化合物(30mg，0.098mmol)、D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(23mg，0.127mmol)、Et3N(5滴)和4A分子筛在甲醇(2mL)中的混合物于室温下搅拌4小时。加入NaBH4(12mg，0.0294mmol)，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。然后减压浓缩，用CH2Cl2(2mL)稀释，经棉花过滤。向滤液中加入三氟乙酸(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗几次，然后用盐水洗。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物用制备型HPLC(YMC ODS 30mm×250mm反相柱，流速＝25mL/分，30分连续梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(7.8mg，21％)，为白色冷冻物。[M+H]+＝381.1。
实施例128
标题化合物(总产率20％)用与实施例125中所述的相同步骤合成，但是用D-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐代替D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐。[M+H]+＝457.2。
实施例129
将实施例7部分A化合物(40mg，0.13mmol)、D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(31mg，0.17mmol)、Et3N(6滴)和4A分子筛在MeOH(2mL)中的混合物于室温下搅拌4小时。加入NaBH4(15mg，3当量)，将混合物于室温下搅拌30分，然后减压浓缩。残余物溶在CH2Cl2(2mL)中，过滤。向小瓶中的滤液加入4-苯氧基苯甲醛(77mg，0.39mmol)和NaBH(OAc)3(138mg，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。使用己烷/EtOAc(9∶1至4∶1)，将反应混合物在SiO2上色谱分离，得到纯的叔丁酯。将其溶于CH2Cl2(2mL)中，慢慢加入TFA(1mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物重新溶在CH2Cl2中，经过固体NaHCO3过滤以除去多余的TFA。将此溶液进一步用CH2Cl2稀释，用1M NaHSO4水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(9.1mg，12％)。[M+H]+＝563.2。
实施例130
标题化合物(总产率13％)按照与实施例127中所述的相同步骤合成，但是用D-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐代替D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐。[M+H]+＝639.2。
实施例131-135
此系列的其它类似物用类似的步骤制备，示于以下表中：
实施例136
将下式的仲胺乙酯(72mg，0.183mmol，按实施例3部分A中所述制备)
在MeOH(2mL)和NaOH水溶液(2mL 1M溶液)中的溶液加热回流12小时。将溶液的pH调节至5(用1M NaOH和1M HCl水溶液)，此时沉淀出无色的固体。将其滤出，滤液用EtOAc萃取3次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗制的氨基酸，为白色固体(97mg)。
向部分A的氨基酸(15mg，0.04mmol)在二_烷∶H2O(1∶1，8mL)中的溶液依次加入K2CO3(22mg，0.16mmol)和氯甲酸苯酯(15mg，0.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩，用过量的1M盐酸酸化。用EtOAc萃取3次，合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物(13mg，63％)，为无色固体。[M+H]+＝501.3。
实施例137
向按照实施例7部分B制备的以下氨基叔丁酯(75mg，0.18mmol)
在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入CbzCl(28μL，0.20mmol)，随后加入Et3N(54μL，0.39mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌过夜18小时。加入NaHCO3水溶液(2mL 10％溶液)，水层用EtOAc萃取(2×2mL)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗制的氨基甲酸酯-酯溶于CHCl3(3mL)和TFA(1mL)中，将溶液在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。粗制的氨基甲酸酯-酸用反相制备型HPLC在C-18柱(连续梯度14分，保留时间4分，流速＝20mL/min，由1∶1的A∶B至100％B，溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)法纯化。将产物自MeOH/H2O中冷冻干燥，得到白色冻干物标题产物。[M+H]+＝501.3。
实施例138
A.所需要的氯甲酸芳基酯，若无市售商品，则按照以氯甲酸2-甲氧基苯酯的合成为例的以下一般步骤制备：
将2-甲氧基苯酚(2g，16.1mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.95g，16.lmmol)、光气(8.34mL的1.93M甲苯溶液，16.1mmol)和催化数量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于压力管中在80℃加热2小时。将有机层分开并减压浓缩。将残余物蒸馏(Buchi Kagelrohr；bp＝115℃，10mmHg)，得到氯甲酸2-甲氧基苯酯(1.5g，50％)，为透明油状物。
将下式的氨基叔丁酯(20mg，0.05mmol，按照实施例7部分B中所述制备)
和氯甲酸2-甲氧基苯酯(8mg，0.05mmol，如上制备)及聚乙烯基吡啶(Aldrich，16mg，0.3mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液于室温下搅拌30分。加入胺树脂WA21J(Supelco，200mg)，将混合物在室温下搅拌30分钟以除去未反应的氯甲酸酯。将反应混合物过滤，减压浓缩，得到所要的2-甲氧基苯基氨基甲酸酯-酯。
将该酯用30％的TFA/CH2Cl2溶液(5mL)处理过夜。减压除去挥发物，得到粗品酸。此物质按照以下的示例步骤用阴离子交换柱(CHQAX13M6柱，United Technologies，3g吸着剂在6mL柱中)进行固相萃取纯化：
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)调节柱子。
2)将粗品酸溶于最小体积的CH2Cl2中，装在SAX柱上。
3)用CH2Cl2(10mL)，CH2Cl2/MeOH(10mL，4∶1的CH2Cl2∶MeOH溶液)洗柱。
4)产物用CH2Cl2/MeOH(10mL 4∶1的CH2Cl2∶MeOH溶液)洗脱。
将含产物的级分在Speed Vac上减压浓缩，得到油状的标题化合物。分析型反相HPLC(标准条件)指示产物纯度为90％。此外，LC/MS给出符合所要标题化合物的分子离子[(M+H)+＝517.3]。
实施例139
向按照实施例7部分B中所述制备的氨基叔丁基酯(100mg，0.24mmol)
和Et3N(30.3mg，0.30mmol)在3mL CH2Cl2中的-5℃溶液中逐滴加入光气(0.21mL的1.93M甲苯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，得到粗产物，经色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc1∶5)后得到标题化合物(0.105g，91％)。
标题化合物是按照以下的示例步骤作为得到的溶液相的一部分制备的。
将部分A的氨基甲酰氯(20mg，0.045mmol)、3，5-二氯苯酚(16mg，0.07mmol)和吡啶(0.5mL)的混合物在80℃搅拌16小时。减压除去吡啶，残余物用以下概述的步骤使用CHQAXI柱(6mL柱中2g吸着剂，0.3mg/g)进行固相萃取纯化：
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)调节萃取柱
2)将CH2Cl2中的反应混合物装在SAX柱上
3)用CH2Cl2(10mL)洗脱产物
将含产物的级分用Speed Vac减压浓缩16小时，得到纯的氨基甲酸芳基酯-叔丁酯，将其用30％TFA/CH2Cl2溶液处理过夜。用SpeedVac去除挥发物16小时以得到最终产物酸的粗品。产物先用VarianSAX柱(6mL柱中2g吸着剂，0.3meq/g)通过固相萃取纯化，步骤概述如下：
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)调节萃取柱
2)将CH2Cl2内的反应混合物装在SAX柱上
3)用CH2Cl2(10mL)冲洗柱子
4)用10％MeOH/CH2Cl2(10mL)冲洗柱子
5)用2％TFA/CH2Cl2(10mL)洗脱产物
将含产物的级分用Speed Vac减压浓缩l 6小时，得到纯化过的固体产物(20mg，80％)。反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，连续梯度，由50％A至100％B，2分钟，流速5mL/分[溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％ H3PO4；溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4])指示，产物纯度为96％。此外，LC/MS给出符合标题化合物的分子离子[(M+H)+＝555.2](电喷雾)。
实施例140
如同用氯甲酸间甲氧基苄酯示例说明的，通过以下的一般步骤，合成氯甲酸苄酯：
在0℃向3-甲氧基苯甲醇(2.0g，7.24mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.877g，7.24mmol)在无水乙醚(5mL)中的溶液逐滴加入光气(3.8mL在甲苯中的1.93M溶液)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，随后滤出固体。将滤液在室温下减压浓缩。粗制的氯甲酸酯经无水乙醚萃取(2×2mL)，不经纯化直接用于下一步反应。随后的其它氯甲酸酯也用这一标准步骤制备。
此标题化合物作为按以下标准步骤所得溶液相的一部分制备。向以下的实施例3氨基酸(三氟乙酸盐，25mg，0.05mmol)
在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入部分A化合物(10mg，0.05mmol)和二异丙基乙胺(19.4mg，0.15mmol)。室温下搅拌30分后，将反应混合物减压浓缩。
用下面概述的步骤，采用Varian CHQAX 13M6(阴离子交换)柱(6mL柱内3g吸着剂)，通过固相萃取纯化产物：
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)调节柱子。
2)将残余物溶于最小体积的CH2Cl2中，装在SAX柱上。
3)依次用CH2I2(10mL)和20％MeOH/CH2Cl2(10mL)洗柱。
4)用20％MeOH/CH2Cl2(10mL)洗脱产物。
将含产物的级分用Speed Vac减压浓缩，得到标题化合物。使用标准条件的反相HPLC分析指示，产物纯度为90％。此外，LC/MS(电喷雾)给出对于符合所要标题化合物的分子离子〔(M+H)+＝531.3〕。
实施例141
将4-(苄氧基)苯酚(2.0g，9.99mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.21g，9.99mmol)、光气(5.2mL的1.95M甲苯溶液，10mmol)和催化数量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于压力管中在80℃加热2.5小时。将混合物冷却到室温。分出上层的清液并减压浓缩，得到粗制的标题氯甲酸芳基酯作为催化剂(2g粗产物)。
向部分A的氯甲酸酯(184mg，0.70mmol)CH2Cl2(5mL)和聚乙烯基吡啶(Aldrich，315mg，1mmol)的混合物中加入下式的氨基叔丁酯(280mg，0.66mmol，按实施例7部分B中所述制备)
在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，加入树脂结合的胺(WA21J，Supelco，150mg)。将反应混合物再搅拌15分钟。滤除树脂结合胺及聚乙烯基吡啶，将滤液减压蒸发，得到粗产物。将粗产物色谱分离(SiO2；己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到标题化合物(0.30g，70％)。
将部分B化合物(75mg，0.42mmol)在20mL MeOH中的溶液在20mg10％Pd/c存在下于H2气氛(气瓶)下氢化24小时。过滤除去钯催化剂，滤液减压浓缩，得到粗制的标题化合物叔丁酯(240mg，90％)，不经进一步纯化用于下一步骤。
将部分C的苯酚叔丁基酯(50mg，0.089mmol)、催化量的Bu4NBr(1.5mg，0.0047mmol)、NaOH水溶液(0.7mL 1M溶液)和异丙醇(2mL)的溶液在压力管中冷却至-50℃。向该溶液中鼓入氟利昂气1分钟。封住管子，在80℃加热12小时。该混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到油状物，然后用30％的TFA/CH2Cl2溶液处理过夜。减压除去挥发物，残余物用制备型HPLC(YMC S5 ODS 30×250mm逆相柱，30分连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的标题产物(14mg，28％)。反相HPLC分析指示产物纯度为97％。此外，LC/MS(电喷雾)给出符合所要产物的分子离子〔(M+H)+＝553.1〕。
实施例142
按照实施例141的步骤，制备类似的化合物〔(M+H)+＝553.2〕：
将相应于实施例141部分B和C的中间体用上述的同样TFA/CHCl3方法去保护，并按通常作法纯化，得到以下类似物：
实施例143
实施例144
实施例143：[M+H]+＝593.4
实施例144：[M+H]+＝503.1
实施例145-305
以下表4和表5中的氨基甲酸酯-酸类似物按照上述方法之一合成：
表4
表5
实施例149
向下式的仲胺-酯(2.1g，5.52mmol)
在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入4-甲基苯基氯甲酸酯(0.79mL，5.52mmol)和聚乙烯基吡啶(Aldrich，1.74g，16.5mmol)。室温下搅拌该混合物15分钟，此时TLC显示起始物已耗光。将溶液过滤，减压浓缩，残余物色谱分离(SiO2，hex∶EtOAc 4∶1)，得到纯的氨基甲酸酯-酯(2g)。将其溶在THF(10mL)、MeOH(1mL)和LiOH水溶液(8mL的1M溶液)的混合物中。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用过量的1M盐酸酸化至pH 3。将溶液用EtOAc萃取(2×50mL)。合并的有机萃取液用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗，干燥(NO2SO4)，减压浓缩，得到白色固体标题化合物(1.75g，63％)。[M+H]+＝501.2。[M+H]+＝501.2；1H NMR (400MHz；CDCl3)：δ7.93-7.99(m，2H)，7.38-7.43(m，3H)，7.23(q，1H，J＝8Hz)，7.02-7.12(m，3H)，6.98-7.02(m，2H)，6.82-6.89(m，2H)，4.71(s，1H)，4.64(s，1H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4-07(s，2H)，2.90-2.98(m，2H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)
实施例230
向下式的仲胺(3.0g，7.9mmol)
在CH2Cl2(45mL)中的溶液依次加入吡啶(0.8mL，9.9mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.3mL，8.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，此时起始物已耗尽(利用分析型HPLC)。反应溶液用盐酸(2×25mL 1M溶液)和盐水(2x)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由4∶1至3∶7的己烷∶EtOAc)，得到所要的氨基甲酸酯-酯(4.2g，100％)。将该酯溶在THF∶MeOH∶H2O(50mL的3∶1∶1溶液)中，加入LiOH.H2O(0.5g，11.9mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。HPLC指示起始物仍存在。加入更多的LiOH.H2O(0.2g，4.8mmol)，将混合物短暂加热以使LiOH溶解，然后在室温下搅拌4小时。此时反应已完全，用过量的1M盐酸将混合物酸化至pH 3，减压除去有机溶剂。残留的水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液依次用水和盐水(各50mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为无色固体(3.07g，75％)。
[M+H]+＝517.2；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.96-7.98(m，2H)，7.4-7.45(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.8-7.0(m，4H)，4.65(s，1H)，4.55(s，1H)，4.20-4.24(m，2H)，4.02(s，2H)，3.77(s，3H)，3.00(s，2H)，2.38(s，3H).
以下实施例(167、187、216、229、247和263)全按照对实施例149和230所述的方法合成。
实施例167
1H NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ2.37(s，3H)，2.94(m，2H)，3.73(2s，3H)，4.06(d，J＝4.8Hz，2H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，4.66(2s，2H)，6.71(m，3H)，6.85(m，2H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.39(m，3H)，7.96(m，2H)
实施例187
1H NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ2.36(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(2s，2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(2s，2H)，6.94(m，3H)，7.48(m，8H)，7.90(m，2H)
实施例216
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ1.3-1.4(m，3H)，2.39(s，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.9-4.05(m，2H)，4.06(br s，2H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝11.4，8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝15.8，8.8Hz，2H)，7.18；(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.99(br d，J＝7.9Hz，2H)
实施例229
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.30(2peaks，3H)，2.38(2peaks，3H)，3.03(dd，J＝5.7，5.7Hz；2H)，3.99(s，2H)，4.21(dd，J＝6.1，6.1Hz；2H)，4.63(2peaks，2H)，6.82-6.87(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.43-7.45(m，3H)，7.96-7.98(m，2H)
实施例247
1H NMR(DMSO-d6；500MHz)：δ2.36(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.96(28，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(2s，2H)，6.65(m，2H)，6.94(m，3H)，7.27(m，3H)，7.48(m，3H)，7.91(d，J＝6.1Hz，2H)
实施例263
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.42(2s，3H；旋转异构体)；3.0-3.5(m，2H)，3.99(br s，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.57(AB 双峰，J＝38.2Hz，2H)，6.85(dd，J＝11.4，8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝15.8，8.8Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.99(br d，J＝7.9Hz，2H)
实施例306
将单乙酸间苯二酚酯(2g，13.14mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.6g，13.14mmol)、光气(6.8mL，1.95M甲苯溶液，13.1mmol)和催化量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于压力管中在80℃加热2.5小时，然后冷却至室温。分离出透明的上清液，减压浓缩。残余物经减压蒸馏纯化(1.0mmHg，140-150℃)，得到透明油状的标题化合物(2g，71％)。
向部分A的氯甲酸酯(50mg，0.237mmol)和聚乙烯基吡啶(PVP)(75mg，0.70mmol)的混合物中加入以下的氨基叔丁基酯(100mg，0.237mmol，按实施例7部分B中所述制备)的CH2Cl2溶液
将反应混合物在室温下搅拌15分，向混合物中加入树脂结合胺(WA21J，Supelco，150mg)。将反应混合物再搅拌15分钟。过滤除去树脂结合胺，将滤液减压浓缩，得到粗产物。将粗产物色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc 1∶4)，得到标题化合物(0.1g，70％)。
将部分B的苯酚叔丁酯化合物(60mg，0.10mmol)、Bu4NBr(0.32mg，0.001mmol)、NaOH水溶液(0.5mL 1M溶液，0.5mmol)和异丙醇(1mL)的溶液在压力管中冷却到-50℃。向溶液中鼓入氟利昂1分钟。封住管子，在80℃加热12小时。混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗制的油状二氟甲氧基醚-叔丁酯。然后用30％的TFA/CH2Cl2溶液处理该粗制的酯过夜。减压除去挥发物，残余物用制备型反相HPLC(同实施例127，只是连续梯度改为由A∶B 70∶30至100％B)纯化，得到两种产物：所要的标题化合物二氟甲氧基醚-酸(13mg，23％)和下面所述的苯酚-酸(32mg，63％)。标准条件下的反相HPLC分析指示，产物纯度高于92％。此外，LC/MS(电喷雾)给出符合两化合物的分子离子〔(M+H)+＝553.2和503.2〕。
苯酚-酸
实施例307和308
按照以上实施例306的一般步骤，制备以下化合物：
实施例307 实施例308
实施例307：[M+H]+＝553.2
实施例308：[M+H]+＝503.2
实施例309
向氯代硫羰甲酸苯酯(11mg，0.063mmol)和三乙胺(6.5mg，0.063mmol)的混合物中加入下式的氨基叔丁酯(20mg，0.053mmol，按实施例7部分B制备)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。
将反应混合物在室温下搅拌15分，减压浓缩，得到粗制的硫羰基氨基甲酸酯叔丁酯。将其溶在LiOH水溶液(0.5mL 1.0M溶液)和THF(2mL)中，室温下搅拌5小时。将溶液减压浓缩，得到油状的粗制酸。将此粗产物用制备型HPLC纯化，得到所要的标题产物(10mg，38％)。[M+H]+＝503.2。
实施例310
相应的1，4系列的硫代氨基甲酸酯按照实施例309中所述的相同步骤制备。
[M+H]+＝503.2
实施例311
向以下的胺-叔丁酯(306mg，0.73mmol，如实施例7部分B中所述制备)
和对苯氧基苯甲酸(220mg，1.02mmol，1.4当量)在CH3CN(20mL)中的混合物中一次加入372mg(0.84mmol，1.15当量)BOP试剂，随后逐滴加入二异丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol，3.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后减压除去挥发物。残余物溶在EtOAc，用1N HCl水溶液洗。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机萃取液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到所要的产物。形成的酰胺-酯粗品不作进一步纯化直接用在下一步骤。
将粗制的酰胺酯在40％TFA-CH2Cl2(25mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。减压除去挥发物，粗制的酸用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS30mm×250mm反相柱，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B；溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(238mg，二步总产率58％)，为白色固体。分析型反相HPLC：保留时间＝7.53分。(连续梯度溶剂体系：由50％A∶50％B至0％A∶100％B(A＝90％H2O/10％MeOH/0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4)8分钟，在220nm检测，YMC S3 ODS 4.6×50mm柱)。[M+H]+＝563.3
实施例31lA
(另一种合成方法)
向仲胺叔丁酯(35mg，0.083mmol，按实施例7部分B中所述制备)
和4-苯氧基苯甲酸(30mg，0.14mmol)及HOAT(30mg，0.22mmol)在THF/DMF(1mL/0.05mL)中的溶液中加入EDCI(20mg，0.10mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将粗制的酰胺-叔丁酯溶在TFA/CH2Cl2(5mL 1∶1溶液)中。将形成的粉红色溶液搅拌过夜，减压浓缩，得到深棕色油状的粗制酸-酰胺。粗制的产物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 20×100mm柱，10分连续梯度，由60∶40 A∶B至100％B，溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA，流速＝20mL/min)，得到标题化合物(32mg，69％)。[M+H]+＝563.3
实施例312
1)向下式的仲胺-叔丁酯(25mg，0.06mmo l，按实施例7部分B中所述制备)
在THF(0.5mL)中的溶液加入2-萘甲酸(25mg，0.15mmol，2.5当量)。
2)加入HOAT(48mg，0.35mmo l，5.8当量)。
3)加入DMF(50μL)。
4)加入EDCI(20mg，0.1mmol，1.8毫当量)。
5)将反应容器在室温下摇动24小时。
6)将反应混合物用MeOH(2mL)稀释，过滤。
7)用制备型HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm柱，流速＝25mL/min，10分钟连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B，溶剂A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)将该酰胺-叔丁酯纯化。
8)将含纯化过的酰胺-酯的级分用TFA/CH2Cl2溶液(0.5mL 1∶1溶液)处理过夜。将反应混合物减压浓缩(Speed Vac)，得到标题化合物(8mg，25％)。反相分析型HPLC表明产物纯度＞88％，LC/MS(电喷雾检测)，得到符合标题化合物的[M+H]+＝521.2。
实施例313
将下式的氨基酯(20mg，0.0474mmol，按实施例7部分B中所述制备)
与噻吩-2-羧酸(9.1mg，0.71mmol)、EDCI(26mg，1.4mmol)及DMAP(催化量)的混合物溶于CH2Cl2(2mL)中，在室温下搅拌过夜。该反应液依次用1N盐酸(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗。然后向有机相中加入0.5g无水Na2SO4和0.2g WA21J结合胺树脂(Supelco)。将混合物摇动0.5小时，滤除固体。向滤液中加入TFA(2.0mL)，将溶液在室温下摇动过夜。用Speed Vac将反应混合物溶液浓缩16小时，得到黄色油状标题化合物。反相分析型HPLC(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，连续梯度，由100％A至100％ B2分钟，流速5mL/min〔溶剂A＝10％ MeOH/90％ H2O/0.2％ H3PO4；溶剂B＝90％ MeOH/10％ H2O/0.2％ H3PO4〕)指示产物纯度为92.7％。此外，LC/MS(电喷雾)给出符合标题化合物的分子离子〔(M+H)+＝477.2〕。
实施例314
以下合成方法中示例说明了使用结合胺的树脂纯化酰胺-酸产物的另一纯化方案
向以下的氨基酯(20mg，0.0474mmol，按实施例7部分B中所述制备)
和3，5-二甲氧基苯甲酸(13mg，0.071mmol)在无水CH3CN(0.5mL)中的混合物加入BOP试剂(31mg，0.071mmol)的乙腈(0.5mL)溶液，随后加入DIEA(41μL，0.23mmol)的乙腈(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下摇动过夜。利用Speed Vac将挥发物减压去除，加入2mLCH2Cl2。溶液依次用1N盐酸(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗。向有机相中加入0.5g无水Na2SO4和0.2g WA21J结合胺的树脂(Supelco)。将混合物摇动0.5小时，滤出固体。向滤液中加入TFA(2mL)，将溶液在室温下摇动过夜。用Speed Vac将反应溶液减压浓缩16小时，得到黄色胶状的最终产物。反相分析型HPLC(YMC S5 ODS4.6×33mm柱，连续梯度，由100％A至100％ B，2分钟，流速5mL/min〔溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4〕)指示产物纯度为90％。此外，LC/MS(电喷雾)给出符合标题化合物的分子离子〔(M+H)+＝531.3〕。
实施例315-391
按照以上步骤之一，制备了以下表6和7中的本发明化合物。
表6：(酰胺一酸)
表7：(酰胺-酸)
实施例392
向下式的胺(47mg，0.12mmol，按实施例3部分A中所述制备)
在CH2Cl2(5mL)中的溶液依次加入二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)、DMAP(14mg，0.12mmol)和异氰酸苄酯(24mg，0.18mmol)。将反应混合物搅拌14小时，然后流过SCX萃取柱〔3g SCX柱，预先依次用MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)洗〕，用CH2Cl2(15mL)洗脱。将滤液减压浓缩，得到粗制的部分A化合物脲(53mg，84％)，它的纯度足以不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗制的部分A脲-乙酯(53mg)和LiOH.H2O(12mg)在THF∶MeOH∶H2O(3∶1∶1，5mL)中的溶液于室温下搅拌2天。用1M盐酸将溶液酸化至pH 3，用制备型HPLC(使用YMC S5 ODS 20mm×100mm柱，连续梯度，70％ A：30％ B至100％，10分钟，流速20mL/min，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(12mg，24％)，为灰白色固体。[M+H]+＝500.2。
实施例393
向下式的胺(0.25g，0.66mmol按实施例6中所述制备)
在CH2Cl2(5mL)中的溶液一批加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.20g，1.32mmol)，形成的溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，形成的油状物进行色谱分离(SiO2，1.5％ MeOH/CH2Cl2)，得到无色油状标题化合物(0.34g，97％)。
将部分A化合物(0.14g，0.26mmol)和LiOH(0.1g，4.3mmol)在H2O/THF(5mL，40∶60溶液)中的溶液于25℃下搅拌12小时。反应混合物用HOAc酸化，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到无色油状标题化合物(0.12g，90％)。[M+H]+＝516。
1H NMR(CD3OD；δ)：7.94(m，2H)，7.45(m，3H)，7.23(m，3H)，6.80(m，2H)，6.80(m，3H)，4.58(s，2H)，4.23(t，J＝7.9Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.73(s，3H)，2.98(t，J＝7.9Hz，2H)，2.36(s，3H).
实施例394
将先前所述的氨基甲酰氯(实施例139部分A化合物，0.15g，0.34mmol)
和N-甲基对甲氧基苯胺(0.14g，1.0mmol)和K2CO3(0.15g，1.1mmol)在5mL丙酮中的溶液于25℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩得到油状残余物，将其色谱分离(SiO2，1.5％ MeOH/CH2Cl2)，得到无色油状标题化合物(0.12g，65％)。
将部分A化合物(0.12g，0.22mmol)和LiOH(0.050g，2.1mmol)在H2O/THF(5mL，40∶60溶液)中的溶液于室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩得到油状残余物，用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS30×250mm柱，流速＝25mL/min。30分钟连续梯度，由A∶B＝50∶50至100％B；溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶THF；溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(59mg，50％)，为无色油状物。[M+H]+＝530.3。
NMR(CDCl3)：7.99(d，6.2Hz，2H，7.45(m，3H)，7.24(m，3H)，6.82(d，6.2Hz，2H)，6.79(m，1H)，6.63(m，1H)，6.55(s，1H)，4.24(s，2H)，4.16(t，7.8Hz)，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，2H)，3.16(s，2H)，3.02(t，7.8Hz，2H)，2.40(s，3H).
实施例395-410
采用以上步骤之一，合成了表8和9中的类似物。
表8：(脲一酸)
表9：(脲-酸)
实施例410
标题化合物是作为用以下步骤得到的溶液相的一部分制得的：
向1-萘磺酰氯(26.8mg，0.12mmol)和DMAP(2mg，0.016mmol)在吡啶(2mL)中的混合物加入下式的氨基叔丁酯(20mg，0.05mmol，按实施例8中所述制备)在吡啶(0.6mL)中的溶液
将反应混合物在室温下搅拌20小时。向混合物中加入树脂结合胺(WA21J，Supelco，5.8mmol/g载量，150mg)。将反应混合物再搅拌4小时，滤除树脂，将滤液减压浓缩得到粗产物，按以下概述的步骤色谱分离(CUSIL12M6柱，United Technology；6mL柱中2g吸着剂)。
1)用己烷(20mL)调节柱子。
2)将残余物溶在最小体积的EtOAc中，装在硅胶柱上。
3)用Hex/EtOAc(3∶1)、Hex/EtOAc(1∶1)洗脱萃取柱。收集所要的级分(用TLC鉴定)并浓缩，得到粘性油状标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分A化合物在CH2Cl2中的溶液依次加入Et3N(0.3mL的1M CH2Cl2溶液)和TMSI(0.3mL的1M CH2Cl2溶液)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩，得到粗产物。将其按照下面概述的步骤，用CHQAX12M6柱(United Technology，6mL柱中2g吸着剂)通过固相萃取将产物纯化。
1)用CH2Cl2(25mL)调节柱子。
2)将残余物溶在最小体积的CH2Cl2中，装在SAX柱上。
3)依次用CH2Cl2(25mL)、CH2Cl2/MeOH(5％MeOH，15mL)、CH2Cl2/MeOH(50％ MeOH，15mL)、MeOH(20mL)洗柱。
4)用1％的TFA/MeOH溶液(20mL)洗脱产物。
收集含最终产物的级分，利用Speed Vac减压浓缩，得到BMS-329075(16mg，62％)。反相分析型HPLC指示产物纯度为90％。此外，LC/MS(电喷雾)给出符合所要化合物的分子离子〔(M+H)+＝557.1〕。
实施例411
(X＝卤素、烷基、CF3、CF3O等)
使用以下一般步骤制备必需的取代的苄基磺酰氯：
向4-氟苄基硫醇(1.0g，Lancaster)在冰醋酸(100mL)和水(5.0mL)中的0℃溶液鼓入氯入1小时。然后将反应混合物倒入冰水中，立即用CH2Cl2(200mL)萃取；依次用水(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(20OmL)小心地洗有机相。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到无色固体的4-氟苄基磺酰氯(1.3g，89％)。
向以下的仲胺甲酯(25mg，0.066mmol，按实施例6中所述制备)
在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入4-氟苄基磺酰氯(68mg，0.33mmol，5当量)。将混合物加热至75℃，在75℃搅拌过夜，然后减压浓缩。黑色的残余物用LiOH水溶液(1.0mL 0.3M溶液)在H2O/MeOH/THF中处理18小时，然后减压浓缩。残余物用1.0M盐酸酸化至pH＝1-2，用EtOAc萃取2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到粗产物。用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 20mm×250mm反相柱，15分连续梯度，由60∶40 A∶B至100％ B，停留时间10分，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；流速＝25mL/min)，得到标题化合物(12mg，34％)，为白色固体，[M+H]+(LC/MS)＝539.1。
实施例412-456
采用以上方法之一，合成表10和11中的类似物。
表10：(磺酰胺-酸)
表11：(磺酰胺-酸)
实施例457
向2-羟基吡啶-5-羧酸甲酯(0.2g，1.3mmol)、2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.32g，1.56mmol)和Ph3P(0.38g，1.56mmol)在CH2Cl2(10mL)中的0℃溶液中逐滴加DEAD(0.2mL，1.95mmol)，将反应混合物在25℃搅拌12小时。减压浓缩溶液，在SiO2上色谱分离(4∶1 己烷∶EtOAc)，得到油状的标题化合物(0.28g，63％)。
向部分A的化合物(0.28g，0.82mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中加入DIBALH(2.0mL 1M CH2Cl2溶液，1.95mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌4小时。小份反应混合物的TLC表明存在着相应的醛和醇。将反应混合物温热至25℃，室温下搅拌1小时，此后用TLC只观察到醇。用水使反应停止并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状的标题化合物。此粗产物不经进一步纯化，直接用于下一反应。
向草酰氯(0.22mL，2.6mmol)和DMSO(0.37mL，5.2mmol)柱CH2Cl2(15mL)中的-78℃溶液逐滴加入部分B化合物的溶液(0.42g粗产物在5mL CH2Cl2中)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后逐滴加入Et3N(1mL)。将反应混合物在-78℃再搅拌0.5小时，然后缓慢温热至25℃，用EtOAc(200mL)稀释，依次用NaHCO3水溶液和盐水洗。将有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩得到油状标题化合物(0.40g，95％)，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将部分C化合物(＜0.82mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.5g，4.0mmol)、NaBH(OAc)3(0.85g，4.0mmol)和DCE(10mL)的混合物在25℃搅拌12小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，依次用NaHCO3水溶液和盐水洗。将有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩得到标题化合物(0.31g，82％)，为油状物(分析型反相HPLC测定纯度＞95％)，它不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将部分D化合物(0.050g，0.13mmol)、4-苯氧基苯甲醛(0.048g，0.26mmol)、NaBH(OAc)3(0.082g，0.39mmol)在DCE(10mL)中的混合物于25℃搅拌12小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，依次用NaHCO3和盐水洗。将有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩，得到油状残余物叔氨基甲酯。向此残余物中加入LiOH(0.050g)和H2O/THF(2mL 60/40溶液)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。制备型HPLC(YMC S5 ODS 30×250mm柱，连续梯度30分，流速＝25mL/min，由30∶70 A∶B至100％B，A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶CF3CO2H，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶CF3CO2H)得到标题化合物(0.021g，30％)，为三氟乙酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ：8.18(s，1H)，7.94(d，6.6Hz，2H)，7.86(d，8.8Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.34(m，3H)，7.14(t，7.4Hz，1H)，7.02-6.92(m，5H)，6.81(t，8.8Hz，1H)，4.51(m，6H)，3.59(s，2H)，3.0 6(t，6.2Hz，2H)
实施例458
将2-羟基吡啶-6-甲酸(1.30g，9.4mmol)、浓硫酸(0.5mL)和MeOH(20mL)的混合物加热回流12小时。分析型HPLC指示此时反应已完全。将反应混合物减压浓缩，得到浅黄色油状物，将其用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液洗。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物固体(0.43g，30％)。
向部分A化合物(0.43g，2.8mmol)、2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.68g，3.3mmol)和Ph3P(1.0g，4.07mmol)在THF(10mL)中的溶液加入DEAD(0.66mL，4.2mmol)，将反应混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩溶液，残余物色谱分离(SiO2，20％丙酮/己烷)，得到油状标题化合物(0.92g，97％)。
在-78℃下向部分B化合物(0.92g，2.7mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入LiALH4(5mL 1.0M THF溶液，5mmol)，在2小时内将反应混合物温热至0℃。随后向混合物中加几块冰使反应停止。将反应混合物分配在EtOAc(200mL)和盐水(50mL)中。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状物(0.92g，95％)，不作进一步纯化，直接用于下一反应。
在-78℃下向草酰氯(0.47mL，5.4mmol)和DMSO(0.36mL，10.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液逐滴加入部分C化合物(0.92g，＞2.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后逐滴加入Et3N(1mL)。将反应混合物在-78℃再搅拌0.5小、时，然后缓慢温热至25℃。用EtOAc(200mL)稀释，依次用NaHCO3和盐水洗。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到标题化合物(0.90g，1H NMR分析纯度＞90％)，为油状物。此物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分D化合物(0.90g，2.7mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.7g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液一次加入NaBH(OAc)3(1.7g，8.1mmol)。将形成的溶液在25℃搅拌12小时。反应混合物减压浓缩得到油状物，将其色谱分离(SiO2，30％丙酮/己烷)，得到无色油状标题化合物(0.86g；83％)。
将部分E(0.040g，0.1mmol)、4-苯氧基苯甲醛(0.030g，0.15mmol)和NaBH(OAc)3(0.060g，0.3mmol)在DCE(10mL)中的溶液于室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，将油状残余物色谱分离(SiO2；30％丙酮/己烷)，得到氨基酯标题化合物(56mg，＞95％)，为无色油状物。
将部分F化合物(56mg，0.1mmol)和LiOH(0.050g，0.21mmol)在H2O/THF(2mL的6∶4溶液)中的溶液于室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩得到白色固体，将其溶于MeOH中，用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，连续梯度30分，流速＝25mL/min，由30∶70 A∶B至100％，A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)。标题化合物(41mg，72％)以三氟乙酸盐形式得到。
1H NMR(MeOH-D4)：7.90(m，2H)，7.71(t，8.4Hz，1H)，7.51(d，8.7Hz，2H)，7.44(m，3H)，7.36(t，8.7Hz，2H)，7.17(t，8.4Hz，1H)，6.96(m，5H)，6.82(d，8.4Hz，1H)，4.62(t，6.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.50(s，2H)，4.17(s，2H)，3.00(t，6.2Hz，2H)，2.36(s，3H).C34H31N3O5＝550.23(M+H+)，LC/MS(电喷雾).
实施例459
在0℃下向2-(5-甲基-2-苯基咪唑-4-基)乙醇(1.07g，5.25mmol)、三苯膦(1.38g，5.25mmol)和N-T氧羰基-4-羟基苯乙胺(1.24g，5.25mmol)在THF(36mL)中的溶液中加入DEAD(0.83mL，5.25mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由95∶5至4∶1 hex∶EtOAc)，得到标题化合物(1.43g，65％)。
将部分A化合物(1.01g，2.37mmol)和TFA(8mL)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在室温下搅拌4.5小时。将溶液减压浓缩，残余物溶在CH2Cl2中，经固体K2CO3滤垫过滤。将滤液减压浓缩得到相应的粗制胺。向此粗制胺在THF(11.9mL)中的溶液加入吡啶(0.383mL，4.74mmol)和2，4-二硝基苯磺酰氯(0.85g，3.19mmol)，溶液在室温下搅拌15小时。因为此时仍残留一些起始物，故再加入磺酰氯(0.32g，1.2mmol)。再过4小时，HPLC分析指示所有起始物已耗尽。反应混合物用乙醚稀释，用1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到粗产物2，4-二硝基苯磺酰胺
向粗制的2，4-二硝基苯磺酰胺在CH3CN(3mL)中的溶液加入K2CO3(过量)和溴乙酸叔丁酯(7.11mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。HPLC分析表明产物与起始物之比为2∶1。向反应混合物中再加入DMF(3mL)、K2CO3和溴乙酸叔丁酯。反应在2小时内完成。将反应混合物用乙醚稀释，用1N盐酸、饱和NaHCO3和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的叔丁酯。将此粗物质色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc，阶式梯度，由9∶1至2∶1)，得到标题化合物(0.663g，总产率42％)。
向部分B化合物(0.663g，0.995mmol)在THF(2.5mL)中的溶液加入Et3N(0.208mL，1.49mmol)和巯基乙酸(O.090mL，1.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚稀释，用1N盐酸、饱和NaHCO3和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc，阶式梯度，由9∶1至2∶1)，得到标题化合物(0.265g，61％)。
向部分C化合物(0.015g，0.0344mmol)在DCE(1mL)中的溶液加入4-苯氧基苯甲醛(0.103mmol)和NaBH(OAc)3(0.0365g，0.172mmol)。室温下搅拌反应混合物15小时。将反应混合物经棉塞过滤，得到透明溶液，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱：流速25mL/min，梯度20％B至100％B 15分钟，100％B停留15分，保留时间＝29.1分)，得到叔丁酯。向此物质在CH2Cl2(1.3mL)中的溶液缓慢加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物随后溶在CH2Cl2中，用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩以得到标题化合物(0.012g，61％)。LS/MS给出正确的[M+H]+＝563.3。
使用实施例459部分C化合物和不同的芳香醛，按照实施例459部分D中所述的同样的还原性氨基化方法，合成其它的类似物(如下表中所示)。此外，使用先前对于合成实施例136化合物所述的一般方法，还合成了氨基甲酸酯-酸，例如实施例461化合物。
表12
实施例463
向实施例230的酸(240mg，0.47mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入HOAT(68mg，0.49mmol)、EDAC(194mg，0.49mmol)和2-氰基乙胺(34mg，0.49mmol)。室温下搅拌溶液18小时，用LC-MS分析反应混合物表明仍有起始物存在。再加入2-氰基乙胺(34mg，0.49mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。减压除去挥发物，残余物溶在CH2Cl2(40mL)中，依次用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。得到的白色残余物溶在最小量的CH2Cl2(3mL)中，小心地加入EtOAc使形成沉淀，得到酰胺产物标题化合物(184mg，70％)，为白色固体。
向部分A化合物(180mg，0.32mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的0℃溶液依次加入Ph3P(83mg，0.32mmol)、DEAD(100μL，0.64mmol)和TMSN3(85μL，0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。LC-MS分析显示仍残留相当大量的起始物。随后将反应混合物减压浓缩至原始体积的2/3，再加入Ph3P、DEAD和TMSN3(每种试剂1当量)。将反应混合物在室温下再搅拌24小时，然后用EtOAc(40mL)稀释。将溶液用5％CAN水溶液(10mL)处理，搅拌15分。反应混合物用水(30mL)和盐水(30mL)洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物色谱分离(SiO2；乙醚∶CH2Cl2 3∶7)，得到标题化合物(100mg，53％)，为白色固体。
向部分B化合物(100mg，0.17mmol)在THF/1，4-二烷(6∶1，1.4mL)中的溶液加入NaOH水溶液(0.6mL，1.0M溶液，3.5当量)。将混合物在室温下搅拌14小时，随后用1.0M H3PO4水溶液酸化至-pH2。加入EtOAc(30mL)，有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，4％ MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物四唑(35mg，38％)，为白色泡沫状物。LC/MS(电喷雾)给出正确的分子离子：[M+H]+＝541.3
实施例464
将2-羟基苯甲醛(500mg，4.09mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(544mg，4.09mmol)和Et3N(495mg，4.9mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。分三批加入NaBH4(155mg，4.09mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌30分。加入Na2CO3饱和水溶液(1mL)以破坏剩余的NaBH4，然后加入盐酸(10mL 1N溶液)。水相用EtOAc洗(3×20mL)，然后小心地用1N NaOH水溶液碱化至pH＝7-8。水相随后用EtOAc(3×20mL)萃取。将该橙红色溶液减压浓缩，得到黄色粘稠油状标题化合物。
将部分A化合物(38mg，0.195mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯和吡啶(39mg，5mmol)溶于0.1mL CH2Cl2中5分钟。随后用1N盐酸(2×2mL)洗反应混合物。有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc＝7∶3)，得到标题化合物(40mg，59％)，为浅黄色油状物。
向部分B化合物(40mg，0.116mmol)、2-〔2-苯基-5-甲基唑-4-基〕乙醇(Maybridge，24mg，0.116mmol)和Ph3P(40mg，0.151mmol)在无水THF(3mL)中的溶液逐滴加入DEAD(26mg，0.151mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩此橙红色溶液，残余物用制备型HPLC纯化(连续梯度，由50％A∶50％B至100％B；A＝90％ H2O∶10％ MeOH+0.1％TFA；B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA，10分钟；YMC SH-343-5 ODS 20×100mm(5μm)柱)，得到黄色粘稠油状标题化合物(30mg，47％)。
将部分C化合物溶于MeOH(3mL)和水(0.3mL)中。向此溶液中加入LiOH(3mg)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去挥发物，溶液用1N盐酸酸化至pH为约3-4。水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到白色固体标题化合物(18mg，64％)。LC/MS(电喷雾)给出正确的分子离子〔[M+H]+＝516〕。
1H NMR(δ)：2.27-2.32(m，3H)，2.96-2.98(m，2H)，3.65-3.69(d，3H)，4.06-4.20(m，4H)，4.55-4.63(d，2H)，6.74-6.93(m，4H)，7.19-7.35(m，2h)，7.88-7.90(m，2H).
实施例465
将p-丙氨酸甲酯盐酸盐(51mg，0.363mmol)、Et3N(50μL，0.363mmol)和下式的醛(100mg，0.33mmol)
在MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌3小时。加入NaBH4(14mg，0.363mmol)，将反应混合物于室温下再搅拌1小时。减压除去挥发物，残余物分配在饱和Na2CO3水溶液和EtOAc(各20mL)之中。将有机相减压浓缩，得到黄色油状的部分A化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分A化合物(20mg，0.050mmol)和吡啶(0.50mL)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入氯甲酸氯苯酯(14mg，0.070mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去挥发物。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 20×75mm反相柱，连续梯度，由50∶50 A∶B至100％ B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物。
将部分B化合物和LiOHH2O(5mg)在THF∶H2O(4∶1)中的溶液于室温下搅拌1小时。用盐酸将反应溶液酸化至pH 3，然后用EtOAc萃取。合并的有机萃取液减压浓缩，得到标题化合物(5mg，18％)，为白色固体。[M+H]+＝535.2，537.2
实施例466
标题化合物利用与实施例465中相同的反应序列进行，但是使用下式的醛
[M+H]+＝535.2，537.2
按照上述步骤，制备了实施例467至472化合物。
实施例467至469
实施例470至472
实施例473
将3-碘苯酚(2.0g，9.1mmol)、乙酸酐(4.6g，45.5mmol)和吡啶(3.6g，45.5mmol)的混合物在CH2Cl2(20mL)中的混合物搅拌3小时。形成的混合物用饱和氯化铵水溶液(3×100mL)洗，干燥MgSO4并减压浓缩，得到部分A化合物(2.30g，97％)，为黄色油状物。
将部分A化合物(1.00g，4.0mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(780mg，8mmol)、CuI(15mg，0.08mmol)和(Ph3P)2Pd2Cl2(28mg，0.04mmol)在二乙胺(10mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。减压除去挥发物，残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 4∶1)，得到粗制的部分B化合物，它不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向粗制的部分B化合物在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入吡啶(3mL，37mmol)和乙酸酐(4mL，42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后分配在饱和NH4Cl水溶液(30mL)和CH2Cl2之中。有机相用另加的NH4Cl饱和水溶液(30mL)和水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到部分C化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗制的部分C化合物和Bu4NF(1.1g，12mmol)在THF(10mL)中的溶液于室温下搅拌1.7小时，此后所有的起始物已耗尽。反应混合物用水洗，加硅藻土，减压除去挥发物。将固体色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 9∶1)，得到部分D化合物(400mg，3步产率63％)。
将部分D化合物(400mg，2.5mmol)和Pd/CaCO3/Pb催化剂(40mg，Aldich)在MeOH(20mL)中的混合物于H2气氛下搅拌30分钟。混合物经硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc95∶5)，得到部分E化合物(310mg，77％)，为无色油状物。
在0℃下向部分E化合物(310mg，1.9mmol)在DCE(10mL)中的溶液依次逐滴加入纯二乙基锌(491μL，4.8mmol，Aldrich)和ICH2Cl(700μL，9.6mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌3小时，随后分配在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc(各50mL)之中。有机相依次用饱和NH4Cl水溶液和水(各50mL)洗，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 9∶1)，得到部分F化合物(230mg，69％)，为无色油状物。
将部分F化合物(100mg，0.57mmol)和K2CO3(157mg，1.1mmol)在MeOH(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜(无反应)。加入LiOH水溶液(1.1mL 1M溶液，1.1mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物分配在1M盐酸和EtOAc之中。将有机相减压浓缩，残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 4∶1)，得到部分G化合物(70mg，92％)，为黄色油状物。
向部分G化合物(6mg，0.045mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入叔丁醇钾(5mg，0.05mmol)。反应混合物在室温下搅拌2分钟，然后加入下式的氨基甲酰氯(20mg，0.045mmol)
将反应混合物在室温下再搅拌15分。随后减压除掉挥发物，残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 7∶3)，得到部分H化合物(11mg，45％)，为黄色油状物。
将部分H化合物和LiOH、H2O在MeOH/H2O(10mL的9∶1混合物)中的溶液于室温搅拌过夜。然后用盐酸将溶液酸化至pH～3，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液减压浓缩，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10.1mg，95％)，为灰白色冻干物。[M+H]+＝527.3。
实施例474
将3-苄氧基苯甲醛(2.00g，1.0mmol)、溴乙酸乙酯(1.67g，1.0mmol)和Cs2CO3(3.25g，1.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物于室温下搅拌8小时。将反应混合物分配在水(300mL)和EtOAc(100mL)之中。水相用EtoAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，85∶15 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(3.48g，＞100％)，为无色油状物。
向部分A化合物(3.4g，11.9mmol)在无水THF(50mL)中的溶液于Ar气下逐滴加入LiALH4(36mL 0.5M的THF溶液，17.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(1mL)使反应停止。减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc(100mL)和1M盐酸之中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到部分B化合物(2.4g，98％)，为白色固体。
向部分B化合物(2.4g，9.8mmol)和Ph3P(3.1g，14.7mmol)的CH2Cl2溶液中加入CBr4(4.80g，14.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，95∶5 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(2.8g，93％)，为白色固体。
将部分C化合物(310mg，10mmol)和叔丁醇钾(113mg，2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物于105℃加热20分钟。再加叔丁醇钾(56mg，1.0mmol)，将反应混合物在105℃再加热10分钟。将混合物冷却至室温，分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之中。有机相用水(2×100mL)洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。再加部分C化合物(500mg，1.63mmol)和KOtBu(182mg，16mmol)重复此反应。将合并的反应粗产物色谱分离(SiO2，己烷)，得到部分D化合物(590mg，89％)，为无色油状物。
向部分D化合物(1.4g，62mmol)在DCE(100mL)中的0℃溶液中逐滴加入纯二乙基锌(1.6mL，16mmol)，随后加入ICH2Cl(5.46g，31mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜，然后用1M盐酸洗。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将粗产物色谱分离两次(SiO2，己烷)，得到部分E化合物(510mg，30％)，另外还回收到起始物部分D化合物(250mg，18％)。
向部分E化合物(510mg，2.2mmol)在液氨(30mL)中的-78℃溶液加入钠(500mg，22mmol)。将此深蓝色溶液在-78℃搅拌4小时，随后温热至室温过夜。残留的固体残渣分配在1M盐酸和EtOAc(各50mL)之中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩将粗产物色谱分离(SiO2，9∶1 己烷∶EtOAc)，得到部分F化合物(240mg，75％)，为黄色油状物。
向部分F化合物(150mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液依次加入KOtBu(112mg，1.0mmol)和以下氨基甲酰氯(44mg，1.0mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液(按实施例5和139中所述制备)
将反应混合物在室温下搅拌15分，此后HPLC分析指示所有的起始物已耗尽。将混合物分配在水和EtOAc(各100mL)之中。有机相用水(2×100mL)洗，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物色谱分离(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)，得到黄色油状部分G化合物。
将部分G化合物(556mg，1.0mmol)和LiOH.H2O(116mg，2.8mmol)在10∶1的MeoH∶H2O(10mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，用1M HCl水溶液将残余物酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 50×250mm柱，流速＝25mL/min，连续梯度20分，由70∶30的B∶A至100％B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeoH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到无色油状标题化合物(120mg，2步产率30％)。[M+H]+＝543.2
实施例475
标题化合物由实施例474部分F化合物(150mg，1.0mmol)和下式的氨基甲酰氯(440mg，1.0mmol，按实施例6和139中所述制备)合成
随后按照与实施例474中的相同方式通过LiOH/H2O水解制得，将标题化合物分离和纯化，为无色油状物(340mg，2步产率92％)。[M+H]+＝543.3
按照上述步骤，制备实施例476-494化合物。
实施例476-484
实施例485-494
实施例492
实施例492按照前文所述步骤合成。
1H NMR (CDCl3；400MHz)：δ0.68(t，J＝4.4Hz；2H)，0.94(t，J＝4.4Hz；2H)，1.87(m，1H)，2.42(s，3H)，3.06(s，2H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，4.60(2peaks，2H)，6.84-6.89(m，4H)，7.15-7.26(m，4H)，7.40-7.47(m，3H)，7.98-8.00(m，2H).
合成以上氨基甲酸酯-酸类似物所需的(无市售商品的)酚及氯甲酸酯制备如下：
氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯
将5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g，36mmol)、盐酸(7.6mL的12M溶液，91mmol)和水(11mL)的混合物在60℃加热15分直至完全溶解。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入NaNO2(2.5g，36mmol)水溶液(内温≤7℃)。将反应混合物在0℃搅拌30分，小心地加入HBF4的0℃溶液(5.3mL的48％溶液，40mmol)。在0℃搅拌反应混合物20分，滤出形成的棕色固体，用冰水(3×10mL)和水(2×10mL)洗。将固体在高真空下干燥20小时，然后加热(空气加热枪)，直至停止放出BF3(白色烟雾)。将得到的棕色油状物分配在乙酸乙酯和水之中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，用Kugelrohr球管蒸馏器蒸馏，得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g，31％)，为无色油状物。
向3-氟-4-甲基苯甲醚(1.62g，11.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的-70℃溶液逐滴加入BBr3(10mL，12mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌10分钟，然后温热至0℃并在0℃下搅拌2小时。再将其温热至室温，减压浓缩，残余物分配在水和EtOAc之中。有机相用水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，75％)，为油状物。
将3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，8.7mmol)、光气(5.9mL的1.93M甲苯溶液，8.7mmol)、DMF(10μL)和N，N-二甲基苯胺(1.27g，8.7mmol)在氯苯(10mL)中的溶液于封管内在室温下搅拌2小时，然后在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷至室温，在室温下搅拌1小时，随后减压浓缩。残余物用球管蒸馏器蒸馏，得到氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯(800mg，49％)，为透明油状物。
氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯
氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯(600mg，二步产率45％)由3-氯-4-甲基苯甲醚(1.0g)按照与上述相同的方法(BBr3介导的甲基醚裂解和随后用光气处理)合成。
氯甲酸3-溴-4-甲基苯酯
向3-溴-4-甲基苯胺(5g，27mmol)和H2SO4(5.5mL 16M溶液)在水(7.5mL)中的0℃混合物逐滴加入NaNO2水溶液(1.93g，28mmol，在7.5mL水中)。将反应混合物在0℃搅拌30分，然后在50℃加热2小时，冷却到室温，用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到油状的3-溴-4-甲基苯酚(1.72g，34％)。将此苯酚按照以上对氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯(1.9g，82％)的相同步骤(光气/二甲基苯胺/加热)转化成氯甲酸3-溴-4-甲基苯酯。
氯甲酸2-甲氧基苯酯(1.5g)和氯甲酸3-甲氧基苯酯(1.5g)都按照与合成氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯相同的方式(光气/二甲基苯胺/加热)，分别由2-甲氧基苯酚(2g)和3-甲氧基苯酚(2g)出发合成。
3-氯-4-甲氧基苯酚
向3-氯-4-甲氧基苯胺(1.0g，6.4mmol)在1∶1的水∶浓硫酸(100mL)中的0℃溶液里很慢地加入NaNO2(0.5g，7.6mmol)的水(10mL)溶液。放出了浓密的黄色烟雾，黑色的溶液随后加热回流30分。该混合物用乙酸乙酯萃取(4×50mmL)，将合并的萃取液减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，4∶1 己烷∶乙酸乙酯)得到3-氯-4-甲氧基苯酚(300mg，30％)，为黄色油状物。
3-氟-4-甲氧基苯酚
将3′-氟-4′-甲氧基乙酰苯(10g，59mmol)和间氯过苯甲酸(50％纯度，30g，89mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。该溶液用饱和Na2CO3水溶液洗，然后经SiO2滤垫过滤(CH2Cl2作为洗脱剂)、最后色谱分离(SiO2，hex∶EtOAc 4∶1)，得到粗产物(3′-氟-4′-甲氧基苯基乙酸酯，63g)。将此粗物质和LiOH.H2O(5g，120mmol)在MeOH∶H2O(100mL的9∶1混合物)中的溶液于室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物分配在过量的1M盐酸和EtOAc之中(水层pH～3)。水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到3-氟-4-甲氧基苯酚(6.1g，72％)，为油状物。
使用完全类似的反应步骤，由3-溴-4-甲氧基苯甲醛出发，合成3-溴-4-甲氧基苯酚(4.39g，二步产率47％)。
3-丙基苯酚
将3-碘苯甲醚(2g，8.5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.67g，17mmol)、CuI(32mg，0.17mmol)和(Ph3P)2PdCl2(59mg，0.085mmol)在二乙胺(10mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc和盐水中。有机相用盐水洗(2×10mL)洗，然后经SiO2滤垫过滤。减压除去挥发物以得到粗产物(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲醚)，为浅黄色油状物。将此粗产物和氟化四丁铵(6.6g，26mmol)在THF(10mL)中的溶液于室温下搅拌15分。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，9∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(1.0g，89％)，为黄色油状物。
向部分A化合物(1.0g，7.6mmol)在无水THF(5mL)中的0℃溶液逐滴加入正丁基锂(4.5mL，2.0M己烷溶液，9.1mmol)。形成的黄色溶液在0℃搅拌30分，然后加入甲基碘(1.6g，11.4mmol)，将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌30分。减压除去挥发物，残余物分配在1N盐酸和乙酸乙酯之中。水相用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到部分B化合物(1.0g，92％)，为黄色油状物。
将部分B化合物(1.0g)在MeOH(5mL)中的溶液在H2气氛下于10％Pd/c(10mg)上搅拌过夜。经硅藻土垫过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩，得到部分C化合物(1.0g，100％)，为黄色油状物。
向部分C化合物(1.0g，6.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的-78℃溶液加入BBr3(4.8mL，1M CH2Cl2溶液)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌3小时，之后小心地分配在1M盐酸和CH2Cl2之中。有机相用NH4Cl水溶液洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状的3-丙基苯酚(900mg，100％)。
实施例495
将苯甲酸(1.22g，10mmol)、甲磺酰氯(1.15g，10mmol)、K2CO3(5.52g，40mmol)和氯化苄基三乙基铵(0.23g，1mmol)在甲苯中的混合物于80℃搅拌2小时。然后加入乙酸乙肼盐酸盐(1.55g，10mmol)，将反应混合物再搅拌30分，然后冷却到室温。滤出固体，将滤液减压浓缩，残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(350mg，16％)，为白色固体。
向部分A化合物(49mgh，0.22mmol)和下式的醛(50mg，010mmol)
在DCE(3mL)中的0℃溶液中加入NaBH(OAc)3(30mg，0.42mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌2小时，然后在60℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMCS5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min；20分钟连续梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物。
将粗制的部分B化合物在THF(1mL)和LiOH水溶液(0.3mL的1M溶液，0.3mmol)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化至pH约3。水相用乙酸乙酯萃取(2x)，将合并的有机萃取液减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，22分连续梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到白色固体标题化合物(26mg，二步产率33％)。[M+H]+＝486.3。
实施例496
向下式的醛(200mg，0.65mmol)
在甲醇(2mL)中的0℃溶液分批加入NaBH4(24mg，0.65mmol)，随后将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物，残余物分配在水和EtOAc之中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到油状的中间物醇。将该醇在CH2Cl2(2mL)和PBr3(1mL的1M CH2Cl2溶液)中的溶液在室温下搅拌30分。减压除去挥发物，残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之中。有机相用水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到部分A化合物(150mg，62％)，为油状物。
将部分A化合物(42mg，0.11mmol)、实施例500部分A化合物(25mg，0.11mmol)和K2CO3(100mg，0.71mmol)在DMF(1mL)中的溶液于室温下搅拌3天。将反应混合物分配在EtOAc和水之中。有机相用水洗2次，减压浓缩。残余的油状物溶在THF(1mL)中并加入LiOH水溶液(0.3mL 1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用1M盐酸酸化至pH～3。水相用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液减压浓缩。残余物用制备型HPC纯化(yMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，20分连续梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(15mg，2步产率27％)，为白色固体。[M+H]+＝486.4
实施例497
将3-羟基乙酰苯(650mg，4.78mmol)、K2CO3(660mg，4.78mmol)和下式的2-苯基-5-甲基-4-唑乙醇甲磺酸酯(1.12g，3.98mmol)
在MeCN(40mL)中的混合物回流过夜。减压除去挥发物，残余物分配在乙酸乙酯(100mL)和1.0M NaOH水溶液(80mL)之中。有机相用盐水(100mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯 3∶1)，得到黄色固体状部分A化合物(850g，67％)。
向部分A化合物(850mg，2.65mmol)在DCE(15mL)中的溶液依次加入甘氨酸甲酯盐酸盐(333mg，2.65mmol)、Et3N(554μL，4.0mmol)、NaBH(OAc)3(786mg，3.7mmol)和乙酸(152μL，2.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6天，然后分配在1M NaOH水溶液和CH2Cl2之中。水相用水洗，然后减压浓缩。残余物分配在EtOAc和1M盐酸之中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到回收的起始物(部分A化合物)。盐酸相的pH用过量的固体NaOH调节至10。用EtOAc(60mL)萃取此水相，有机萃取液用盐水(60mL)洗，干燥(mgSO4)，减压浓缩得到粗制的部分B化合物(400mg，39％)，为油状物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分B化合物(29mg，0.074mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中加入氯甲酸4-甲苯酯(14μL，0.089mmol)和DMAP(10mg)。将溶液在61℃加热2小时，然后冷却到室温，减压浓缩，得到粗制的部分C化合物(36mg)，为浆状物。
将粗制的部分C化合物(36mg，0.68mmol)和LiOH.H2O(12mg，0.28mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL的1∶1∶1溶液)中的溶液在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，残余物用1M盐酸酸化至pH 2，然后用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 50×250mm柱，流速＝25mL/min，连续20分梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(28mg，二步产率72％)，为白色固体。[M+H]+＝515.3 实施例498
将(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(11.9g，79mmol)、溴乙酸甲酯(11.5g，75mmol)和Et3N(12.6mL，90mmol)在THF(156mL)中的溶液于室温下搅拌15小时。将反应混合物分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分A化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向上述部分A粗产物在CH2Cl2(198mL)中的0℃溶液缓慢地滴加BBr3(12.0mL，127mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后小心地倒入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc的0℃混合物中。缓慢地加入固体NaHCO3将水相中和，然后用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到部分B化合物(7.29g，二步产率44％)。
向部分B化合物(6.13g，29.3mmol)在二烷/水(98mL，1∶1溶液)中的溶液依次加入NaHCO3(3.2g，38mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(3.92mL，26.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分C化合物(10.0g，95％)。
向部分C化合物在MeCN(59mL)中的溶液依次加入K2CO3(2.43g，17.6mmol)和下式的甲磺酸酯(4.93g，17.6mmol)
将反应混合物在90℃加热20小时，然后冷却到室温。溶液分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由8∶1至3∶1至1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(3.4g，36％)。
向部分D化合物(3.4g，6.25mmo l)在THF∶H2O(31mL的2∶1溶液)中的溶液加入LiOH.H2O(0.525g，125mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜14小时。加入EtOAc，用1N盐酸将溶液酸化至pH～2。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，22分连续梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA保留时间＝17.8分)，得到标题化合物(2.1g，产率63％)，为白色固体。
[M+H]+＝531.3；1H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ1.50(2d，J＝6.6Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.81(m；2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，5.36(m，1H)，6.93(m，6H)，7.28(m，2H)，7.50(m，3H)，7.91(m，2H)
实施例499
标题化合物用对于实施例498化合物所述的同一步骤合成，但是用(R)-4-甲氧基-α-甲基苄胺代替(S)异构体，[M+H]+＝531.3；
1H NMR (DMSO-d6；400MHz)：δ1.50(2d，J＝7.0Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(S，3H)，3.84(m；2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，5.35(m，1H)，6.93(m，6H)，7.29(m，2H)，7.50(m，3H)，7.91(m，2H)
实施例500
将4-羟基苯基丁基酮(2.50g，14.0mmol)、2-苯基5-甲基
唑-4-乙醇甲磺酸酯(3.30g，11.7mmol)和K2CO3(1.94g，14.0mmol)在乙腈(50mL)中的混合物于Ar气下回流18小时。减压除去挥发物，残余物分配在水和乙酸乙酯之中。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用1M NaOH水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至9∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(3.42g，8O％)，为白色固体。
将部分A化合物(3.42g，9.42mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.18g，9.42mmol)、Et3N(1.97g，14.1mmol)、NaBH(OAc)3(2.80g，13.2mmol)和HOAc(0.54g，9.42mmol)在DCE(20mL)中的混合物于室温下搅拌6天。此时反应尚未完全，但已不再进行。用NaHCO3饱和水溶液(6mL)使反应停止，然后减压浓缩。残余物分配在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之中。有机相用饱和NaHCO3水溶液和水洗，然后用1M盐酸萃取(保留在有机相内的未反应的起始物)。将水相用NaOH碱化，然后用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状的部分B化合物(365mg，9％)。
向部分C化合物(50mg，0.11mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(40μL)和DMAP(5mg)。将反应混合物在60℃加热6小时，然后冷却至室温，减压除去挥发物。将残余物溶在THF/MeOH/H2O(1mL，2∶2∶1混合物)中，加入LiOH(30mg)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用1M盐酸酸化至pH 2。将混合物用EtOAc(30mL)萃取，用水和盐水(各15mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗产物。此物质用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，连续梯度，由60∶40A∶B至100％B，30分)，自MeOH/H2O中冷冻干燥后，得到白色固体标题化合物。[M+H]+＝573.3
实施例501
将甘氨酸甲酯盐酸盐(245mg，1.95mmol)、Et3N(271μL，1.95mmol)和下式的醛(400mg，1.3mmol)
以及无水MgSO4(200mg)在THF(4mL)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗制的部分A化合物，它不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将金属铟(448mg，3.9mmol)和烯丙基溴(334μL，3.9mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物于0℃下搅拌50分。向该混合物中加入粗制的部分A化合物(见上)在无水DMF(2mL)中的溶液，在室温下激烈搅拌该反应混合物3小时。分析型HPLC/MS表明此时反应已完全。将反应混合物分配在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之中。有机相用水(形成乳状液)和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分B化合物(300mg，二步产率55％)。此物质不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
向部分B化合物(150mg，0.36mmol)和Et3N(51μL，0.36mmol)在CH2Cl2(4mL)中的0℃溶液逐滴加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(53μL，0.36mmol)。令反应混合物温热至室温，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 2∶1)，得到油状的部分C化合物(200mg，98％)。
将部分C化合物(100mg，0.18mmol)和LiOH.H2O(30mg，0.72mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL，1∶1∶1溶液)中的溶液于室温下搅拌2小时。然后用1N盐酸将反应混合物酸化至pH～2。水相用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，自二_烷中冷冻干燥，得到白色固体标题化合物(80mg，82％)。[M+H]+＝557.2。
实施例502
将实施例501部分C化合物(100mg，0.18mmol)在NeOH(10mmL)中的溶液于H2气氛下和室温在10％Pd/c(50mg)存在下搅拌2小时，随后用硅藻土垫滤除催化剂。将滤液减压浓缩，得到油状的部分A化合物(100mg，100％)。
标题化合物(87mg，90％，白色固体冻干物)是按照由实施例501部分C化合物合成实施例501化合物的相同方式由部分A化合物得到的。[M+h]+＝559.2。
实施例503
向5-甲基2-苯基噻唑-4-基乙醇(50mg，0.23mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中依次加入Et3N(50μL，0.36mmol)和甲磺酰氯((20μL，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后分配在CH2Cl2和1N盐酸之中。有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到无色油状部分A化合物(68mg，100％)。此物质不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将下式的酚(按照与合成实施例498部分C化合物相同的步骤制备，只是用溴乙酸乙酯代替溴乙酸甲酯)(18mg，0.048mmol)
和K2CO3(30mg，0.22mol)在MeCN(2mL)中的混合物于60℃加热过夜，然后冷却至室温，分配在EtOAc和过量的1M盐酸之中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(如实施例498所述)，得到部分B化合物(12mg，43％)。
将部分B化合物(12mg，0.02mmol)和LiOH.H2O((10mg，0.24mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液于室温下搅拌4小时。用过量的1M盐酸将反应混合物酸化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(如对于实施例498所述)，得到标题化合物(3mg，26％)，为无色油状物。[M+H]+＝547.2。
实施例504
标题化合物完全按照与实施例503相同的方法制备，但是在烷基化步骤中使用下式的〔S〕型对映异构体。
[M+H]+＝547.2。
实施例505
向1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烷羧酸(250mg，1.3mmol)的二_烷(8mL)溶液中依次加入Et3N(198μL，1.43mmol)和二苯基磷酰叠氮(307μL，1.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在80℃加热3小时。减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc和水中。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物(估计是相应的异氰酸酯)。将此物质溶于8M盐酸(1.8mL)中，室温下搅拌5分钟，然后在100℃加热1小时。冷却至室温后，加入乙醚，用过量的固体NaOH小心地将溶液碱化。水相用乙醚(3×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状化合物A(100mg，47％)。此物质不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将部分A化合物(100mg，0.61mmol)、溴乙酸甲酯(103mg，0.67mmol)和三乙胺(102μL，0.73mmol)在THF中的溶液于室温下搅拌16小时。将反应混合物分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，CH2Cl2；MeOH，9∶1)，得到油状的部分B化合物(90mg，62％)。
向部分B化合物(90mg，0.38mmol)在CH2Cl2(12.7mL)中的0℃溶液缓慢加入纯BBr3(82μL，0.87mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后分配在冰冷的NH4Cl饱和水溶液与EtOAc之中。倒走有机相，水层用NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到部分C化合物(50mg，59％)。
将部分C化合物(50mg，0.22mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯(33mg，0.22mmol)和NaHCO3(25mg，0.29mmol)在1∶1的二_烷水溶液(7.5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到部分D化合物(45mg，52％)。
将部分D化合物(45mg，0.12mmol)、K2CO3(30mg，0.22mmol)和下式甲磺酸酯(33mg，0.12mmol)在MeCN(4mL)中的混合物于90℃加热20小时
将反应混合物冷却至室温，分配在EtOAc和水中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由9∶1至1∶1 己烷∶EtOAc)，得到部分E化合物(42mg，65％)。
将部分E化合物(42mg，0.08mmol)和LiOH.H2O(6mg，0.15mmol)在2∶1的THF∶H2O(3.8mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物用过量的1M盐酸酸化至pH 2，用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(如实施例498中所述)，得到无色油状标题化合物(28mg，68％)。[M+H]+＝543.2。
按照上述步骤，制备了实施例506至518化合物。
| 实施例号 | Ra | [M+H]+ |
| 506 | (±)-Me | 515.3 |
| 507 | (±)n-Bu | 557.4 |
实施例506
1H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ1.47和1.54(2d，J＝7.5Hz；3H)，2.29(s，3H)，2.37(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(2d，J＝18Hz；2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，5.3(m，1H)，6.94(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(m，2H)，7.49(m，2H)
实施例508
1H NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ1.47和1.54(2d，J＝7.5Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.81(m，2H)，4.21(t，J ＝6.6Hz，2H)，5.36(m，1H)，6.94(m，4H)，7.29(m，2H)，7.49(m，3H)，7.91(m，2H)
实施例513-518的合成包括使用实施例541部分B化合物作为烷基化试剂。
实施例519
将α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(108mg，0.7mmol)、Et3N(146μL，111mmol)、NaBH(OAc)3(222mg，11mmol)和下式的醛(215mg，0.7mmol)在DCE(5mL)中的混合物于室温下搅拌21小时。
因为仍残留一些起始物，故将反应混合物在55℃加热4小时(无进一步反应)。加入饱和的NaHCO3水溶液，减压除去挥发物。残余物分配在水和EtOAc之中。水相用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取液用盐水洗，用1M盐酸萃取。水相用固体NaOH碱化并用EtOAc萃取2次。将有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗制的部分A化合物(174mg，61％)。
将部分A化合物(120mg，0.29mmol)在LiOH水溶液(2.0mL，在1∶1∶1的THF∶MeOH∶H2O混合物中的0.3M溶液)中的溶液于室温下搅拌过夜。用1M盐酸将反应混合物酸化至pH～2，然后减压浓缩，用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，连续梯度由40∶60B∶A至100％B 30分，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物(60mg，53％)，为浆状物。
将部分B化合物(25mg，0.06mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯(20μL)在吡啶(1mL)中的溶液于60℃加热6小时。减压除去挥发物，残余物分配在EtOAc(2mL)和1M盐酸(1mL)之中。将有机相减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，连续梯度由40∶60 B∶A至100％B，20分，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(4mg，12％)，为白色泡沫状物。[M+H]+＝545.3
按照此前叙述的步骤，制备实施例520至535化合物。
实施例520-535
实施例536
向(R)-(-)-乳酸酯(3.0g，29mmol)和Et3N(4.8mL，35mmol)在CH2Cl2(60mL)中的0℃溶液加入甲磺酰氯(2.67mL，35mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后分配在CH2Cl2和1M盐酸(各100mL)中。有机相用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，在不加热下减压浓缩，得到油状的标题化合物(4.5g，86％)，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
将部分A化合物(1.42g，6.0mmol)，(R)-4-甲氧基-α-甲基苄胺(300mg，2.0mmol)和K2CO3(828mg，6.0mmol)在MeCN(20mL)中的混合物于70℃加热17小时(仍残留一些起始物)。将反应混合物冷却至室温，过滤、减压除去挥发物。残余物分配在EtOAc和水中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由99∶1至99∶3的CHCl3∶MeOH)，得到部分B化合物(33Omg，70％)，为油状物。
向部分B化合物(330mg，1.39mmol)在CH2Cl2(3mL)中的0℃溶液缓慢地滴加BBr3(3.0mL的1M CH2Cl2溶液，30mmol)。将反应混合物在10℃搅拌3小时，然后小心地加入饱和NH4Cl水溶液和CH2Cl2使反应停止。分离出的水相通过慢慢加入固体NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分C化合物(150mg，48％)，不经进一步纯化，直接用于下一步骤。
向部分C化合物(300mg，1.35mmol)在二烷∶水(6mL，1∶1溶液)中的溶液依次慢慢加入NaHCO3(500mg，5.95mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(300μL，2.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后分配在EtOAc和水中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的残余物，将其色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(330mg，66％)。
向部分D化合物(330mg，0.88mmol)在MeCN(20mL)中的溶液依次加入K2CO3(165mg，1.2mmol)和下式的甲磺酸酯(337mg，1.2mmol)
将反应混合物在95℃加热16小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩，然后分配在乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，3∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(350mg，71％)。
向部分E化合物(350mg，0.62mmol)在THF∶H2O(15mL，2∶1溶液)中的溶液加入LiOH.H2O(52mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜14小时，然后加入EtOAc，溶液用1N盐酸酸化至pH约2。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，20分连续梯度，由50∶50 B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；保留时间＝26分)，自二烷中冷冻干燥，得到标题化合物(208mg，产率61％)，为白色固体。
[M+H]+＝545.3
实施例537-539
按照上述的步骤，制备实施例537-539化合物。
实施例540
向5-甲基-2-苯基唑-4-基乙醇(5.0g，24.6mmol)、丙酮合氰化氢(3.35mL，36.9mmol)和Ph3P(7.5g，29.5mmol)在THF(60mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(6.0mL，36.9mmol)。加完后将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯 2∶1)，得到部分A化合物(4.5g，86％)，为油状物。
将部分A化合物(4.5g，21.2mmol)和浓硫酸(20mL)在EtOH(10mL)中的溶液加热回流过夜。将溶液减压浓缩至原始体积的1/3，然后小心地加入EtOAc(150mL)和水(100mL)。有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(150mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的油。将此物质色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc 2∶1)，得到部分B化合物(2.1g，38％)，为晶态固体。
在N2气氛下向部分B化合物(2.1g，8.1mmol)在THF(6mL)中的-78℃溶液滴加LiALH4(16mL，1.0M的THF溶液，16mmol)。将混合物温热至0℃，在0℃下搅拌30分，此后用TLC(己烷∶乙酸乙酯1∶1)确定反应已完全。依次加入盐酸(1.0mL的1M溶液，1mmol)和饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)，将混合物在室温下搅拌30分。混合物用EtOAc(100mL)萃取，用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗制的部分C化合物(1.78g，97％)，为白色固体，不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
向部分C化合物(670mg，3.09mmol)和Et3N(516μL，3.71mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入甲磺酰氯(286μL，3.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分，此时TLC(己烷∶乙酸乙酯 2∶1)检测反应已完全。将该混合物分配在CH2Cl2(60mL)和水(40mL)之中。有机相用盐水(40mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到部分D化合物(910mg，100％)，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
将部分D化合物(380mg，1.29mmol)、4-羟基苯甲醛(188mg，1.55mmol)和K2CO3(214mg，1.55mg)在MeCN(12mL)中的混合物于油浴中回流17小时。此时HPLC/MS指示所有的部分D起始化合物已耗尽(但有相当大量的水解副产物，部分C化合物)。将反应混合物冷却到室温，滤除固体沉淀物。将滤液减压浓缩，分配在EtOAc(60mL)和水(40mL)中。有机相用盐水(40mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗产物。将此物质色谱分离(SiO2，阶式梯度，由4∶1至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)，得到油状的部分E化合物(150mg，36％)，以及部分C化合物(100mg，36％)。
将部分E化合物(150mg，0.50mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(75mg，0.60mmol)和Et3N(84μL，0.60mmol)在MeOH(5mL)中的混合物于室温下搅拌6小时，然后小心地分批加入NaBH4(50mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压除去挥发物。残余物分配在EtOAc和水之中。有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到部分F化合物(180mg，75％)，为油状物。
将部分F化合物(23mg，0.060mmol)、Et3N(10μL，0.66mmol)和氯甲酸4-甲苯酯(10μL，0.066mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，残余物溶在THF/MeOH/H2O(1mL，2∶2∶1混合物)溶液中，加入LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，残余物分配在1M盐酸和乙酸乙酯中。将有机萃取液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC ODS S5 30mm×250mm柱，25分连续梯度，由40％ B∶60％ A至100％B，在100％B停留15分，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA，流速＝25mL/分)，得到标题化合物，为白色固体(13mg，二步产率45％)。[M+H]+＝515.3
实施例541
向苯甲醛(23.8g，234mmol)在EtOAc(150mL，预先用HCl气饱和)中的溶液中一次加入2，3-丁二酮-肟(25.0g，234mmol)，将形成的溶液在室温下搅拌12小时。分析HPLC指示所有的起始物已耗尽。将反应混合物减压浓缩得到白色固体部分A化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分A化合物的CHCl3(200mL)溶液中逐滴加入POCl3(30mL，320mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时，然后减压浓缩。棕色的残余物分配在EtOAc(300mL)和1N NaOH水溶液中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，Et2O)，得到浅棕色固体状部分B化合物(41.5g，86％)(分析型HPLC和1H-NMR分析表明纯度大于95％)。
将4-羟基苯甲醛(20g，160mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(22g，180mmol)和Et3N(25mL，180mmol)在MeOH(200mL)中的溶液于室温下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，分批加入NaBH4(9.0g，240mmol)，其间维持反应物温度低于室温。将反应混合物搅拌5小时，然后减压浓缩，得到粗制的部分C化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向粗制的部分C化合物在乙醚(300mL)和水(200mL)中的溶液加入NaHCO3(20g，240mmol，一次加入)和氯甲酸4-甲苯酯(15mL，150mmol，逐滴加入)。将该两相反应混合物在室温下搅拌12小时。然后用乙醚(2×200mL)萃取水相。合并的有机萃取液用盐水(2×50mL)洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(40.8g，二步产率76％)，为油状物。
将部分B化合物(14.5g，70mmol)、部分C化合物(21.6g，67mmol)和K2CO3(18.4g，134mmol)在CH3CN(150mL)中的溶液于80℃搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，减压除去挥发物。棕色的油质残余物分配在乙酸乙酯(250mL)和盐水(100mL)中。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至1∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(23.6g，71％)，为无色油状物。
将部分D化合物(23.6g，47.4mmol)和LiOH.H2O(4.0g，95mmol)在THF(200mL)和水(120mL)中的溶液于室温下搅拌4小时。然后用1N盐酸将反应混合物酸化至pH约2。水相用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到油状残余物，将其自EtOAc中重结晶，得到白色固体标题化合物(19.4g，84％)。[M+H]+＝487.23；
1H NMR(CD3OD；400MHz)：δ2.32(s，3H)，2.46(8，3H)，3.99 & 4.04(2s，2H)，4.47 & 4.54(2s，2H)，5.01 and 5.00(2s，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(m，2H)；7.49(m，3H)，8.01(m，2H)；
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.31(s，3H)，2.44(s，3H)，4.00(s，2H)，4.55(2s，2H)，5.00(2s，2H)；6.99(m，4H)；7.13(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)；7.31(m，2H)；7.44(s，3H)；8.01(s，2H)
实施例542
将2-苯基-5-甲基_唑-4-乙酸(470mg，2.17mmol，Maybridge)、N-氧化吡啶(830mg，8.74mmol)和乙酸酐(350mg，3.57mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃加热12小时，然后减压浓缩。将残余物分配在EtOAc和1M盐酸中。有机相用饱和NaHCO3、盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到深棕色油状物。将其色谱分离(SiO2，4∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到油状的部分A化合物(143mg，35％)。
向部分A化合物(600mg，3.21mmol)和Ph3P(3.37g，12.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的0℃溶液逐滴加入CBr4(2.13g，6.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。将该溶液在0℃搅拌2小时，然后温热至室温，并在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物色谱分离(85∶15的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分B化合物(1.08g，98％)，为浅黄色固体。
在25分钟内向部分B化合物(1.12g，3.26mmol)在THF(60mL)中的-78℃溶液逐滴加入正丁基锂(4.2mL，1.6M己烷溶液，6.72mmol)，其间保持内部温度不超过-71℃。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后慢慢温热至0℃。随后一次加入低聚甲醛(305g)，将反应混合物在0℃搅拌3小时，接着用NH4Cl饱和水溶液使反应停止。水相用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到深色油状物。将其色谱分离(SiO2，3∶2 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(466mg，67％)，为黄色固体。
向部分C化合物(466mg，2.19mmol)和Et3N在CH2Cl2中的0℃溶液逐滴加入甲磺酰氯(190μL，2.45mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后分配在CH2Cl2和冷的1M盐酸中。有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，3∶2的己烷∶乙酸乙酯)，得到标题D化合物(533mg，84％)，为灰白色固体。
将部分D化合物(198mg，0.68mmol)、4-羟基苯甲醛(96mg，0.79mmol)和K2CO3(141mg，1.02mmol)在CH3CN(13mL)中的混合物于70℃加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。将挥发物减压蒸发，残余物分配在EtOAc和1M NaOH水溶液中。有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状的部分E化合物粗品(190mg，88％)，不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将部分E化合物(123mg，0.39mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(248mg，1.98mmol)和Et3N(600μL，4.3mmol)在DCE(15mL)中的混合物于室温下搅拌15分钟，然后一次加入NaBH(OAc)3H(262mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后再加入NaBH(OAc)3H(200mg，0.94mmol)。继续搅拌3小时，此后又加入NaBH(OAc)3H(200mg，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，此时所有的部分E化合物已耗尽。将反应混合物分配在CH2Cl2和NaHCO3水溶液中。水相用CH2Cl2萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥后减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由1∶1至2∶3的己烷∶乙酸乙酯)，得到无色油状的部分F化合物(120mg，79％)，它在放量时固化。
向部分F化合物(180mg，0.46mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(105μL，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后分配在NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)，得到部分G化合物(232mg，93％)，为无色油状物。
向部分G化合物(232mg，0.43mmol)在THF∶H2O(12mL，5∶1混合物)中的溶液加入LiOH.H2O(1.3mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后用1M盐酸酸化，并用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将粗产物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×75mm柱，流速＝20mL/min，连续梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(160mg，71％)，为白色固体。[M+H]+＝527.2
实施例543
将5-甲基-2-苯基唑-_4-基乙酸(4.0g，18mmol)和浓盐酸(2mL)在MeOH(60mL)中的溶液加热回流过夜。减压除去挥发物，残余物分配在水和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩得到粗制的部分A化合物，为无色油状物(4.00g，94％)，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向LDA(15.0mL，2.0M的庚烷/THF溶液，30mmol，Aldrich)的-78℃溶液中依次滴加部分A化合物(2.3g，10mmol)在THF(6mL)中的溶液和HMPA(500μL，2.9mmol)。将溶液在-78℃搅拌30分，然后滴加甲基碘(1.87mL，30mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃，在0℃搅拌1小时。将反应溶液分配在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗制的部分B化合物(1.90g，78％)，为无色油状物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向LDA(7.0mL，2.0M庚烷/THF溶液，14mmol，Aldrich)的-78℃溶液依次滴加部分B化合物(1.8g，7.3mmol)在THF(5mL)中的溶液和HMPA(500μL，2.9mmol)。将溶液在-78℃搅拌1小时，然后滴加甲基碘溶液(1mL，11mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃，在0℃下搅拌1小时。随后将反应液分配在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。粗产物与自另一反应(自670mg部分B化合物)得到的产物合并，色谱分离(SiO2，9∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(2.60g，95％)，为无色油状物。
向部分C化合物(1.2g，4.63mmol)在THF(3mL)中的-78℃溶液于N2气氛下逐滴加入LiALH4(1.0mL，1.0M的THF溶液)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃，在0℃搅拌30分。小心地加入1M酒石酸钾钠水溶液使反应停止，随后加水。水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分D化合物(1.01g，94％)，为油状物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
在5分钟内向部分D化合物(700mg，3.0mmol)、Ph3P(1.2g，4.6mmol)和4-羟基苯甲醛(406mg，3.3mmol)在THF(10mL)中的80℃溶液分两批加入DEAD(720μL，mmol)。将溶液在80℃搅拌1小时(仍残留有起始物)，然后减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由9∶1至5∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(160mg，16％)。
将部分E化合物(250mg，0.75mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(141mg，1.13mmol)和Et3N(157μL，1.13mmol)在甲醇(30mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。小心地加入过量的固体NaBH4，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物分配在水和EtOAc之中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗制的部分F化合物(300mg，98％)，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
向部分F化合物(150mg，0.37mmol)和Et3N(51μL，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的0℃溶液加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(55μL，0.37mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，5∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分G化合物(130mg，63％)。
将部分G化合物(130mg)和LiOH.H2O(39mg)在水/THF/MeOH(2mL，1∶2∶2混合物)中的溶液于室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，残余物用1.0M盐酸酸化，然后用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩得到残余物，将其用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS反相C18，30×250mm柱，流速＝25mL/min，连续梯度，由50％A∶B至100％B，20分，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，然后自二_烷中冷冻干燥，得到标题化合物(58mg，46％)，为白色冻干物。[M+H]+＝545.4
实施例544
标题化合物以与实施例543相似的方式制备，但是用3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛(在制备实施例543部分E化合物中)。[M+H]+＝545.4
实施例545
将下式的炔(38mg，0.065mmol，以与实施例542部分G化合物完全类似的方式合成，但是用甘氨酸叔丁酯盐酸盐代替甘氨酸甲酯盐酸盐)
喹啉(80mg，0.62mmol)和Lindlar催化剂(8mg，Pd/CaCO3，Aldrich)在甲醇(8mL)中的混合物于0℃和H2气氛下搅拌20分。然后再加Lindlar催化剂(8mg，Pd/CaCO3，Aldrich)，在0℃和H2气氛下继续搅拌25分钟，之后反应完全。将混合物过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备型HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm柱，流速＝20mL/min，连续梯度20分，由80∶20的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(22mg，56％)，为无色油状物。
向部分A化合物(3mg，0.005mmo l)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液滴加TFA(0.25mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物，将残余物溶在CDCl3中，经棉塞过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.5mg，55％)，为无色油状物。[M+Na]+＝551.0
按照上述步骤，制备实施例546-556化合物。
实施例546-556
实施例555
将下式的甲磺酸酯(124mg；0.43mmol)
3-羟基苯甲醛(62mg，0.51mmol)和K2CO3(94mg，0.68mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物于70℃加热48小时。将反应混合物冷却于室温，加入EtOAc，混合物用1M NaOH水溶液及盐水洗，将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到部分A化合物(71mg，52％)，为无色的油状物。[M+H]+＝318.2
向部分A化合物(71mg，0.22mmol)、甘氨酸盐酸盐(140mg，1.11mmol)和三乙胺(0.3mL，2.16mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物加入NaBH(OAc)3(150mg)。室温下搅拌16小时后(反应未完全)，再加入150mg NaBH(OAc)3。再过3小时后又加入NaBH(OAC)3(150mg，总计2.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。此时反应不完全，加入饱和的NaHCO3水溶液，水相用CH2Cl2萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，己烷∶EtOAc＝4∶6)，得到部分B化合物(81mg，93％)，为无色油状物。
向部分B化合物(10mg，0.026mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中依次加入吡啶(10μL，0.12mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(10μL，0.067mmol)(均在0.1mL CH2Cl2中)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，然后分配在1N盐酸和乙酸乙酯中。有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS30×75mm柱，流速＝20mL/min，连续梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA和溶剂B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(9mg，65％)。
向部分C化合物(9mg，0.017mmol)在2∶1的THF∶H2O(3mL)中的溶液加入LiOH(6mg，0.14mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时，然后用过量的1M盐酸酸化。该溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗产物使用上述的同样条件用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，68％)，为无色的薄膜。[M+H]+＝527.2
实施例556
标题化合物使用与实施例555相同的步骤由实施例555部分B化合物合成。用氯甲酸4-甲酯酰化(经HPLC纯化后为67％)，随后用LiOH水解，得到标题化合物(5mg，HPLC纯化后产率57％)。[M+H]+＝511.4。
实施例557
将2-氨基-5-甲酚(5.0g，40mmo1)、KOH(3.2g，57mmol)在EtOH(50mL)和CS2(40mL)中回流8小时，随后将反应混合物减压浓缩。将残余物分配在1M盐酸(100mL)和EtOAc(200mL)，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到部分A化合物(4.0g，60％)，为白色粉末。
将部分A化合物(3.2g，19mmol)和PCL5(3.75g，19mmol)在甲苯(150mL)中的溶液加热回流2小时。反应混合物依次用水和NaHCO3水溶液洗，然后用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到部分B化合物(4.0g)，为粗制的油状物。此物质不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将1，3-苄基甘氨酸氨基酯(150mg，0.39mmol)、部分B化合物(100mg，0.59mmol)和三乙胺(0.2mL，1.98mmol)在THF(5mL)中的溶液于封管中在100℃加热四天。此时LC/MS显示所有的起始物已耗尽。加入LiOH水溶液(0.5mL 1M溶液)，在室温下搅拌5小时。将混合物减压浓缩得到油状物，经制备型HPLC(如同实施例495)纯化，得到固态的标题化合物(72mg，37％)。
实施例558
将1，4苄基甘氨酸氨基酯(50mg，0.13mmol)、实施例557部分B化合物(100mg，0.59mmol)和三乙胺(0.2mL，1.98mmol)在THF(5mL)中的溶液在封管中于100℃加热4天。此时LC/MS表明所有的起始物均已耗尽。加入LiOH水溶液(0.5mL，1M溶液)，在室温下搅拌5小时。将混合物减压浓缩得到油状物，用制备型HPLC纯化(如实施例495)，得到标题化合物固体(26mg，40％)。
实施例559
向丙酰乙酸甲酯(4.6g，35mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液逐滴加入Br2(5.6g，35mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液，将形成的混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物温热至室温，然后向混合物中鼓入空气1小时。减压除去挥发物得到油质残渣，将其分配在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液中。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗制的部分A化合物(7.4g，产率＞95％，纯度＞90％)，为油状物，不作进一步纯化直接用于下一反应。
将部分A化合物(1.5g，7.2mmol)和4-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，6.6mmol)的混合物在100℃加热2.5小时。将反应混合物色谱分离(SiO2，5％丙酮/CH2Cl2)，得到部分B化合物(0.57g，33％)。
向上述酯(0.57g，2.3mmol)在THF(10mL)中的溶液于10分钟内逐滴加入LiALH4(2.5mL，1M THF溶液，2.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，加入几滴水使反应停止，然后分配在EtOAc(50mL)和盐水(10mL)中。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，得到部分C化合物(0.52g，＞95％)，为油状物，不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
将部分C化合物(0.52g，2.3mmol)、CH3SO2Cl(0.25mL，3.3mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物于室温下搅拌12小时。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，4％丙酮/CH2Cl2)，得到部分D化合物(0.61g，二步产率85％)，为无色油状物。
向粗制的实施例541部分C化合物(用4-羟基苯甲醛〔2.0g，16mmol〕和甘氨酸甲酯盐酸盐〔2.3g，18mmol〕合成)在二_烷∶水(100mL，1∶1混合物)中的混合物依次加入NaHCO3(2.5g，30mmol，一次加入)和氯甲酸甲氧基苯酯(2.0mL，14mmol逐滴加入)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用EtOAc(4×150mL)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，3％丙酮/CH2Cl2)，得到部分E化合物(2.4g，44％)，为无色油状物。
将部分E化合物(86mg，0.25mmol)、部分D化合物(60mg，0.20mmol)和K2CO3(50mg，3.7mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，7∶3 己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(41mg，36％)，为无色油状物。
将部分F化合物(41mg，0.071mmol)和LiOH.H2O(34mg，0.8mmol)在THF/H2O(2mL，2∶1混合物)中的溶液于室温下搅拌2小时。用1M盐酸将反应混合物酸化至pH约2，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由50％A∶50％B至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到无色油状标题化合物(17mg，40％)。[M+H]+＝547.23
实施例560
将下式的甲磺酸酯(18mg，0.061mmol)
和下式的酯(见实施例503部分B化合物的合成，50mg，0.13mmol)
及K2CO3(17mg，0.34mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物于70℃加热24小时。再加K2CO3(30mg)和CH3CN(1mL)，将混合物在75℃再加热48小时。将反应混合物冷却至室温，加入EtOAc，混合物用1N NaOH水溶液和盐水洗。将有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。将其用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 50×75柱，连续梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(13mg，35％)，为无色油状物。
向部分A化合物(12mg，0.021mmol)在2∶1的THF∶H2O (1.5mL)中的溶液加入LiOH(8mg，0.19mmol)。将此溶液在室温下搅拌24小时后用过量的1N盐酸酸化。用EtOAc(2×5mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物采用上述的同样条件用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.4mg)，为无色的薄膜。[M+H]+＝541.3
实施例561
将下式的甲磺酸酯(18mg，0061mmol)
和下式的酚(50mg，0.13mmol)
及K2CO3(17mg，0.34mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物于70℃加热24小时。再加K2CO3(30mg)和CH3CN(1mL)，将混合物在75℃再加热48小时。将反应混合物冷却至室温，加入EtOAc，混合物用1M NaOH水溶液和盐水洗。将有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。将其用制备型HPLC纯化(YMC 55 ODS 50×75mm柱，连续梯度由70∶30的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到无色油状部分A化合物(13mg，35％)。
向部分A化合物(12mg，0.021mmol)在2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的溶液加入LiOH(8mg，0.19mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时，然后用过量的1M盐酸酸化。溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化，采用上述的同样条件，得到标题化合物。[M+H]+＝541.3
实施例562
将4-碘苯甲醛(1.0g，4.31mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.65g，5.17mmol)和Et3N(0.50g，4.95mmol)在甲醇(15mL)中的溶液于室温下搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，分批加入NaBH4(230mg，6.0mmol)的甲醇(15mL)溶液。将混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物(不加热)，将残余物分配在NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到部分A化合物，为油状物。此物质不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
向粗制的部分A化合物和Et3N(0.80g，8.00mmol)在CH2Cl2中的溶液加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(0.93g，5.00mmol)的CH2Cl2溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分配在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩得到残余物，将其色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯 3∶1)，得到部分B化合物(1.2g，61％)，为油状物。
向DL-炔丙基甘氨酸(3.0g，26.5mmol)在吡啶(20mL，247mmol)中的0℃溶液逐滴加入苯甲酰氯(3.73g，26.5mmol)。将此溶液温热至室温，在室温下搅拌1小时。加入乙酸酐(10mL)，将混合物在90℃搅拌2小时。用水(35mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)；合并的有机萃取液依次用1N盐酸、水、NaHCO3水溶液和水洗。将有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由5∶1至3∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(1.0g，17％)，为橙色固体。
将部分C化合物(1.0g，4.65mmol)、三氟乙酸酐(3mL)和TFA(3mL)的溶液在封管中于40℃加热8小时。减压除去挥发物，将残余物溶在乙酸乙酯(50mL)中。该溶液用饱和NaHCO3水溶液反复洗，直至除掉有机相中的所有酸，然后用盐水洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，6∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(800mg，87％，HPLC分析纯度＞98％)，为油状物。
将部分D化合物(100mg，0.507mmol)、部分B化合物(254mg，0.558mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)和(Ph3P)2PdCl2(4mg，0.005mmol)在二乙胺(2mL)中的混合物于N2气和室温下搅拌3小时。此时HPLC/MS显示所有的起始物已耗尽，并且存在所要产物的相应峰。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由5∶1至2∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(200mg，75％)，为油状物。
将部分E化合物(20mg，0.038mol)在HOAc/浓盐酸(1mL的10∶1溶液)中的溶液于45℃搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由50∶50的A∶B至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(6.8mg，35％)，为冷冻干燥物。[M+H]+＝511.2
实施例563
将实施例562部分E化合物(38mg，0.072mmol)
在MeOH(5mL)中的溶液于H2气氛和10％Pd/C催化剂(10mg)存在下在室温搅拌2小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，得到部分A化合物(35mg，92％)，为油状物。
将部分A化合物(35mg，0.066mmol)在LiOH水溶液(1mL，1M溶液)和THF(5mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物用过量的1M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用制备型HPLC(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，自二_烷中冷冻干燥后，得到白色固体标题化合物(3l mg，87％)。[M+H]+＝515.9。
实施例564
将实施例562部分E化合物(20mg，0.038mmol)
和LiOH水溶液(1mL，1M溶液，1mmol)在THF(2mL)中的溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物用过量的1M盐酸酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由50∶50 A∶B至100％，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到白色固体(9mg，46％)。[M+H]+＝511.2
实施例565
将实施例562部分E化合物(80mg，0.15mmol)
喹啉(2μL，0.01mmol)和Lindlar催化剂(7mg，5％Pd/CaCO3)在甲苯(2mL)中的混合物于H2气氛下搅拌2小时。再加入Lindlar催化剂(20mg)，在H2下继续搅拌2小时，此后分析HPLC指示反应已完全。将反应混合物过滤(硅藻土)，滤液减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至2∶1，己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物
将部分A化合物和LiOH水溶液(1mL，1M溶液；1mmol)在THF中的溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物用过量的1M盐酸酸化，用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(如同实施例495)，得到白色固体标题化合物(14mg，18％)。[M+H]+＝513.3
实施例566(外消旋)
向实施例565部分A化合物(60mg，0.11mmol)
在DCE(3mL)中的0℃溶液滴加二乙基锌(43μL，0.29mmol)。将该溶液在0℃搅拌10分钟，然后加入碘氯甲烷(244μL，0.57mmol)。将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌3小时，然后小心地加入盐酸(1mL，1M溶液)使反应停止。水层用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至2∶t己烷∶乙酸乙酯)，得到粗制的部分A化合物，不作进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗制的部分A化合物和LiOH水溶液(1mL，1M溶液，1mmol)在THF中的溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用过量的1M盐酸酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(条件)，得到白色固体标题化合物(7mg，二步产率12％)。[M+H]+＝527.2
实施例567
将实施例562部分D化合物(300mg，1.52mmol)
N-溴丁二酰亚胺(297mg，1.67mmol)和AgNO3(28mg，0.19mmol)在丙酮(2mL)中的混合物于室温下搅拌30分。将混合物过滤，滤液减压蒸发。将残余物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯 5∶1)，得到部分A化合物(320mg，76％)，为黄色晶体。
在N2气氛下向部分A化合物(320mg，1.2mmol)、Ph3P(13mg，0.05mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(5mg，0.006mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴加入Bu3SnH(700μL，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入KF水溶液(7mL，1M溶液)使反应停止。将该混合物激烈搅拌过夜，然后用EtOAc萃取2次。合并的有机萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残余的油状物色谱分离(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到部分B化合物(200mg，35％)，为油状物。另外还得到副产物乙烯基化合物(100mg，43％)。
在N2气氛下将部分B化合物(100mg，0.020mmol)和实施例562部分B化合物(100mg，0.22mmol)及
(Ph3P)4Pd°(3mg，0.002mmol)在甲苯中的溶液于100℃加热过夜。减压除去挥发物，将残余物色谱分离(SiO2，阶式梯度，由3∶1至2∶1己烷∶EtOAc)，得到部分C化合物。
将粗制的部分C化合物在LiOH水溶液(1mL，1M溶液)和THF(5mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。用过量的1M盐酸将反应混合物酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分连续梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，自二_烷中冷冻干燥后得到白色固体标题化合物(23mg，20％)。[M+H]+＝513.3
实施例568至572
按照此前和工作实施例中所述的步骤，制备以下化合物。
实施例573
向下式的氨基酯(27mg，0.073mmol)
5-甲基-2-苯基噻唑-4-基乙醇(25mg，0.11mmol，Maybridge)、树脂结合的Ph3P(27mg，0.081mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入DEAD(20μL，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时后过滤。将滤液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×100mm柱，流速＝50mL/min，连续梯度由30∶70B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物。
将部分A化合物在TFA(1mL)中的溶液于室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，得到标题化合物(11mg，26％)，为棕色油状物(分析型HPLC指示纯度为94％)。[M+H]+＝517.2
实施例574
向下式的氨基酯(31mg，0.082mmol)
5-甲基-2-苯基噻唑-4-基乙醇(25mg，0.11mmol，Maybridge)和树脂结合的Ph3P(32mg，0.096mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物加入DEAD(20μL，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后过滤，将滤液减压浓缩，得到粗制的部分A化合物。
将粗制的部分A化合物和LiOH.H2O(20mg，0.48mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL，3∶1∶1混合物)中的溶液于室温下搅拌过夜。用1N盐酸将反应混合物酸化至pH约4，然后用EtOAc萃取2次。将合并的有机萃取液减压浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(YMC S5 ODS 30×100mm柱，流速＝50mL/min，10分钟连续梯度，由30∶70的B∶A至100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到标题化合物(16mg，34％)，为棕色油(分析型HPLC纯度95％)。[M+H]+＝565.2
实施例575
在30分钟内向2，4-二溴-3-戊酮(Avocado Chemicals，19.6g，80mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加Et3N(30mL，210mmol)，将形成的溶液加热回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中，用浓盐酸酸化。将有机相减压浓缩，得到的油状物分馏(13mm Hg下沸点42-45℃)，得到油状的部分A化合物(6.0g，46％，含约20％起始物)。
将实施例559部分E化合物(0.60g，1.7mmol)。
部分A化合物(0.60g，3.7mmol)和K2CO3(1.0g，7.3mmol)在苯(20mL)中的混合物于室温下搅拌12小时。此时TLC指示约消耗了50％起始物，反应已停止。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩。将残余物色谱分离(SiO2，3％丙酮/CH2Cl2)，得到油状的部分B化合物(0.41g，47％)。
将部分B化合物(40mg，0.080mmol)和硫代异烟酰胺(50mg，0.36mmol)在甲苯/EtOH(3mL，1∶1)中的溶液于55℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去挥发物。粗产物用制备型HPLC纯化(YMCS5 ODS 30×250mm，连续30分梯度由30％B∶70％A至在30分时100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(17mg，39％)，为油状物。
将部分C化合物(17mg，0.031mmol)和LiOH.H2O(40mg，1mmol)在THF/H2O(3mL，2∶1混合物)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸酸化，然后分配在水(2mL)和EtOAc(5mL)中。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到白色固体标题化合物(13.7mg，81％)。[M+H]+＝534.2
实施例576至58O
按照以上及工作实施例中所述的步骤，制备了以下化合物。
实施例581和582按照对实施例313和314所述的一般步骤制备。
实施例583和584按照以上(例如对于实施例139)所述的一般方法使用4-甲氧基苯硫酚合成。
实施例584
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δ2.42(s，3H)，3.04(br s ；2H)，3.79(s，3H)，4.03(br s，2H)，4.25(br s，2H)，4.70(brS，2H)，6.8-7.0(m，5H)，7.15-7.30(m，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.95-8.05(m，2H)；8.95(br s，1H)
Claims (52)
1.具有以下结构的化合物
其中x是1、2、3或4；m是1或2；n是1或2；
Q是C或N；
A是O或S；
Z是O或一个键；
R1是H或低级烷基；
X是CH；
R2是H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基；
R2a、R2b和R2c可以相同或不同，选自H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基；
R3是芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧羰基、烯氧羰基、烷基(卤)芳氧基羰基、烷氧基(卤)芳氧基羰基、环烷基芳氧羰基、环烷氧基芳氧羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、杂芳氧基羰基、环杂烷氧基羰基、杂芳基链烯基、羟烷基、烷氧基、烷氧芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、炔氧基羰基、卤代烷氧基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、杂芳氧基芳烷基、芳氧基芳基烷氧羰基、芳基烯氧基羰基、芳氧基烷氧羰基、芳基烷磺酰基、芳硫基羰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷氧羰基、杂芳基烷氧基芳烷基、芳基链烯基芳烷基、芳基烷氧羰基杂芳基烷基、杂芳氧基芳烷基、多卤代烷芳氧基羰基或芳基链烯基杂芳烷基；
Y是CO2R4，其中R4是H或烷基，或一个前药酯，或者Y是一个C连接的1-四唑、结构式为P(O)(OR4a)R5的次膦酸，其中R4a是H或一个前药酯，R5是烷基或芳基，或结构式为P(O)(OR4a)2的膦酸，其中R4a是H或前药酯；或上述化合物的立体异构物、其前药酯及其可药用的盐，前提是其中X是CH，A是O，Q是C，Z是O，且Y是CO2R4，则R3在一般链中不是H或含1-5个碳的烷基。
2.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
其中(CH2)m是CH2或
R3是芳氧羰基或烷氧芳氧羰基。
3.权利要求2中定义的化合物，其中(CH2)m是CH2，R1是烷基。
4.具有以下结构的化合物：
或
5.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
6.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物；
7.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物，其中(CH2)x是亚烷基、亚烯基、链烯基或亚炔基。
8.权利要求4中定义的化合物，其中X是CH。
9.权利要求1中定义的化合物，其中，(CH2)x是CH2、(CH2)2、(CH2)3、或
(CH2)m是CH2或
其中Ra是烷基或链烯基，(CH2)n是CH2，R1是低级烷基，R2a为H，R4为H，R4为H，X为CH；R3为芳基烷氧羰基、芳氧羰基、卤代芳氧羰基、烷氧基芳氧羰基、烷基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、杂芳氧基芳烷基、杂芳氧基羰基、芳基烯氧基羰基、环烷基芳氧羰基、环烷氧基芳氧羰基、烷氧基芳氧羰基、芳基烷磺酰基、芳基链烯基磺酰基、芳硫基羰基、环杂烷基烷氧羰基、环杂烷氧羰基或多卤代烷基芳氧羰基，它们可任选地被取代。
10.权利要求5中定义的化合物，其中X是CH。
11.权利要求1中定义的化合物，其中x是2，m是1，n是1。
12.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物
13.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物；
其中R3＝
其中R3d＝
其中R3d＝
其中R3g＝
其中R3g＝
其中R3＝
其中R3＝
其中R3＝
其中R3h＝
其中R3h＝
其中R4＝(±)-Me，(±)n-Bn，
其中
14.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
15.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
16.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
17.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
18.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
19.权利要求1中定义的具有以下结构的化合物：
20.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
21.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
22.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
23.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
24.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
25.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
26.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
27.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
28.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
29.权利要求2中定义的具有以下结构的化合物：
30.一种药物组合物，包含如权利要求1定义的化合物和其可药用载体。
31.权利要求1中定义的化合物在制备用于降低血糖水平的药物组合物中的用途。
32.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。
33.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗恶化前的疾病、早期恶性疾病、恶性疾病或发育不良疾病的药物组合物中的用途。
34.一种药物组合，其中含有权利要求1中定义的化合物和一种降脂剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂和/或抗骨质疏松剂。
35.权利要求34中定义的药物组合，其中含有所述化合物和一种抗糖尿病剂。
36.权利要求35中定义的组合，其中的抗糖尿病剂是双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰岛素和/或氯茴苯酸中的1、2、3或更多种。
37.权利要求36中定义的组合，其中的抗糖尿病剂是二甲双胍、格列苯脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡咯列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰岛素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC 2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A中的1、2、3或更多种。
38.权利要求35中定义的组合，其中化合物与抗糖尿病剂的重量比在约0.001至约100∶1的范围内。
39.权利要求34中定义的组合，其中的抗肥胖剂是β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清紧张素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂和/或厌食剂。
40.权利要求39中定义的组合，其中的抗肥胖剂是奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、苯叔丁胺、苯基丙醇胺和/或氯苯咪吲哚。
41.权利要求39中定义的组合，其中的降脂剂是一种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烷合成酶抑制剂、苯氧丙酸衍生物、LDL受体活性增量调节剂、脂氧合酶抑制剂或ACAT抑制剂。
42.权利要求41中定义的组合，其中的降脂剂是帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorva-statin、西立伐他丁、氟伐他丁、itavastatin、visastatin、非诺具特、吉非具齐、氯具特、avasimibe、TS-962、MD-700、cholestager、烟酸和/或LY 295427。
43.权利要求41中定义的组合，其中化合物与降脂剂的重量比在约0.001∶1至约100∶1的范围内。
44.权利要求34中定义的组合，其中的抗高血压剂是一种ACE抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻断剂和/或β-肾上腺素能阻断剂。
45.权利要求44中定义的组合，其中抗高血压剂一种ACE抑制剂、包括卡托普利、福森普利、伊那普利、赖诺普利、喹那普利、苯并普利、fentiapril、雷米普利或莫昔普利；一种NEP/ACE抑制剂、包括omapatrilat、[S[(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧化-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂卓-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS 30440；一种血管紧张素II受体拮抗剂，包括irbesartan、氯沙坦或缬沙坦；阿罗地平磺酸盐，盐酸哌唑嗪，维拉帕米，尼非地平，纳多洛尔，普萘洛尔，卡维洛尔或盐酸可乐定。
46.权利要求34中定义的组合，其中的血小板聚集抑制剂是阿斯匹林、氯匹格雷、噻氯匹定、潘生丁或ifetroban。
47.权利要求40中定义的组合在制备用于治疗胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血、游离脂肪酸或甘油血含量增高、高血脂、肥胖症、高甘油三酯血或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
48.权利要求1中定义的化合物在制备用于治疗应激性肠道综合症、节段性回肠炎、胃溃疡、骨质疏松或牛皮癣的药物组合物中的用途。
49.权利要求33中定义的用途，其中的疾病是脂肉瘤或上皮肿瘤。
50.权利要求49中定义的用途，其中的上皮肿瘤是乳腺瘤、前列腺瘤、结肠瘤、卵巢瘤、胃瘤或肺瘤。
51.权利要求33中定义的用途，其中的疾病是乳腺原位管癌、乳腺原位小叶癌、乳腺的纤维素瘤或前列腺上皮内肿瘤形成。
52.权利要求2中定义的化合物，其中(CH2)m是CH2，R3是芳氧羰基或烷氧芳氧羰基。
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