NO322500B1 - Oksa- og tiadiazol-derivater, farmasoytiske sammensetninger og kombinasjoner inneholdende disse forbindelsene og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer - Google Patents
Oksa- og tiadiazol-derivater, farmasoytiske sammensetninger og kombinasjoner inneholdende disse forbindelsene og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO322500B1 NO322500B1 NO20021408A NO20021408A NO322500B1 NO 322500 B1 NO322500 B1 NO 322500B1 NO 20021408 A NO20021408 A NO 20021408A NO 20021408 A NO20021408 A NO 20021408A NO 322500 B1 NO322500 B1 NO 322500B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- alkyl
- solution
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 466
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- -1 alkenyloksykarbonyl Chemical group 0.000 claims description 218
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 46
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 21
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 5
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical group O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 3
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 3
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- LPYQDDHAJRABQA-DYESRHJHSA-N (3r)-3-[(13r)-13-hydroxy-10-oxotetradecyl]-5,7-dimethoxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)O[C@@H]2CCCCCCCCCC(=O)CC[C@@H](C)O LPYQDDHAJRABQA-DYESRHJHSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 2
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 claims description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 claims description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004965 Prostatic Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 claims description 2
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 2
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims 1
- 102100038129 Transcription factor Dp family member 3 Human genes 0.000 claims 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035879 hyperinsulinaemia Effects 0.000 claims 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 504
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 396
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 350
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 197
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 177
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 102
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 80
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 80
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 80
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 70
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 65
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 30
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 29
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 12
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 12
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical group Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 10
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N meta-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 5
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDLQSPNQAVRJND-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(Cl)=O VDLQSPNQAVRJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMMRSEKWXWQVIW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HMMRSEKWXWQVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical class [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIQIWPPQGWGVHD-NUBCRITNSA-N tert-butyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(=O)OC(C)(C)C WIQIWPPQGWGVHD-NUBCRITNSA-N 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- PGDFCHNNAVSRBC-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1F PGDFCHNNAVSRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- LRZTXOZMSRPPQW-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1Br LRZTXOZMSRPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRWQDNINPPFAF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1Cl MFRWQDNINPPFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEJWEQRQIPHIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=NC(CCO)=C1C1=CC=CC=C1 KEJWEQRQIPHIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-3-ium-4-yl)acetate Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOHEWKWIJOAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C(F)=C1 WQOHEWKWIJOAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXOJIOIQKSFZTI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-4-prop-1-ynyl-1,3-oxazole Chemical group N1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#CC XXOJIOIQKSFZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXUDPAQOAABPAE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1Cl DXUDPAQOAABPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORECFXMTZQZHSP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1F ORECFXMTZQZHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOOCAXPERKNMN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1F GJOOCAXPERKNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHKFCGUCHAGTKP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-1,3-oxazol-3-ium Chemical compound [O-][N+]=1C=COC=1 ZHKFCGUCHAGTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N [(1r,2r,3r)-2-[(3e)-4,8-dimethylnona-3,7-dienyl]-2-methyl-3-[(1e,5e)-2,6,10-trimethylundeca-1,5,9-trienyl]cyclopropyl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@]1(C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N 0.000 description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDMCEXDXULPJPG-RFVHGSKJSA-N tert-butyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 1
- JLOMCWVILURSQX-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 JLOMCWVILURSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGNRKNRPNHQGB-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=CC(OC(Cl)=O)=C1 LRGNRKNRPNHQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLMHWUBPMDABT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=CC(COC(Cl)=O)=C1 DTLMHWUBPMDABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HYXAFXHYSA-N (3z)-3-hydroxyiminobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(\C)=N/O FSEUPUDHEBLWJY-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=C(CS)C=C1 RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroxybenzene Chemical compound OC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical class C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFOQFYKGLINPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=NC=CS1 QPFOQFYKGLINPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHDLPGESLPZIV-UHFFFAOYSA-N 1,9-bis(4-hydroxyphenyl)nonan-5-one Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CCCCC(=O)CCCCC1=CC=C(C=C1)O PXHDLPGESLPZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1F LQASUDVYVOFKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCPFQQHADRJANG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 WCPFQQHADRJANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTUAVDSBGWOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=C(C(O)C)N=C1C1=CC=CC=C1 HPTUAVDSBGWOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGGYZQZZEEIK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound S1C(C)=C(C(O)C)N=C1C1=CC=CC=C1 KQIGGYZQZZEEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfinyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCS(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1 RSHBAGGASAJQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940123153 15 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical class N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical class N#CC=1C=CNC=1 PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRRBVKHHBFICK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 QTRRBVKHHBFICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=NC=CO1 NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(O)=C1 HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMZVVVASCILFJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-1-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 ZMZVVVASCILFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]-n-[2-(4-methylphenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC[Si](C)(C)CCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1Br QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJOUQQJSGRBMN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1Br NOJOUQQJSGRBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Br GRXMMIBZRMKADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZKNRDHSHYMHG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1Br GMZKNRDHSHYMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phosphonobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CP(O)(O)=O RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C=C1 JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1 RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(=O)N1 VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoyl]amino]piperidin-1-yl]butyl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical group C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical class NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N Damsin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]12 HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000904152 Homo sapiens Transcription factor E2F1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102100024026 Transcription factor E2F1 Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZHQOWSIQLLVNIR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNN.CC(O)=O ZHQOWSIQLLVNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000146 acifran Drugs 0.000 description 1
- DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N acifran Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)OC(C(O)=O)=CC1=O DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical group C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEJADDTUQLXKX-UHFFFAOYSA-N difluoromethoxyperoxy(difluoro)methane Chemical compound FC(F)OOOC(F)F AHEJADDTUQLXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N formyloxy(phenyl)borinic acid Chemical class O=COB(O)C1=CC=CC=C1 KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N gemopatrilat Chemical compound O=C1N(CC(O)=O)C(C)(C)CCC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](S)CC1=CC=CC=C1 YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 229950006480 gemopatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010293 imanixil Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WPEQESCHNHMPFW-UHFFFAOYSA-N methanol;1,3-oxazole Chemical compound OC.C1=COC=N1 WPEQESCHNHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVVPKLHKMKWNN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)NC=1 JTVVPKLHKMKWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCC(=O)NCCN)=CC(C(C)(C)C)=C1O BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical class C=CCN(C)CC=C WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 229940083256 peripheral vasodilators nicotinic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229950010098 rentiapril Drugs 0.000 description 1
- ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N resorcinol monoacetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(O)=C1 ZZPKZRHERLGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C(O)C=C1 ILNOTKMMDBWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UVDTXTAXFIUJCQ-UHFFFAOYSA-N uranium tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[U] UVDTXTAXFIUJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Description
Denne søknad krever prioritet fra U.S. Provisional Application nr. 60/155.400 av 22. september, 1999.
Oppfinnelsesområde
Foreliggende oppfinnelse vedrører oksa- og tiadiazol-derivater, farmasøytiske sammensetninger og kombinasjoner inneholdende disse forbindelsene og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for å modulere blodglukosenivåer, triglyceridnivåer, insulinnivåer og nivåer av ikke-forestrede fettsyrer (NEFA), og dermed anvendelige ved behandlingen av diabetes og fedme, så vel som hyperglykemi, hyperinsulinemi, hyperlipidemi, aterosklerose og relaterte sykdommer alene eller i kombinasjon med et annet antidiabetisk middel og/eller hypolipidemisk middel.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes substituerte syrederivater som har strukturen I
hvor x er 1,2, 3 eller 4; m er 1 eller 2; n er 1 eller 2;
Q er C eller N;
A er O eller S;
Z er O eller en binding;
R<1> er H eller lavere alkyl;
X er CH;
R2 er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R<2a>, R<2b> og R2<c> er like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R3 er aryloksykarbonyl, alkyloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkyl(halogen)aryloksykarbonyl, alkyloksy(halogen)aryloksykarbonyl, cykloalkylaryloksykarbonyl, cykloalkyloksyaryloksykarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino, aryloksykarbonylamino, heteroaryloksykarbonylamino, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, heteroaryloksykarbonyl, cykloheteroalkyloksykarbonyl, heteroarylalkenyl, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylalkyloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, aryloksyalkyloksykarbonyl, arylalkylsulfonyl, aryltiokarbonyl, arylalkenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyloksyarylalkyl, arylalkenylarylalkyl, arylalkoksykarbonylheteroarylalkyl, heteroaryloksyarylalkyl, polyhalogenalkylaryloksykarbonyl eller arylalkenylheteroarylalkyl;
Y er CO2R<4> hvor R<4> er H eller alkyl eller en prodrug-ester eller Y er et C-bundet 1-tetrazol, en fosfinsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)R<5> (hvor R<4a> er H eller en prodrug-ester, R5 er alkyl eller aryl) eller en fosfonsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)2, (hvor R<4a> er H eller en prodrug-ester).
med betegnelsen «lavere alkyl», «alkyl» eller «alk», alene eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjede, og kan eventuelt innbefatte oksygen eller nitrogen i den normale kjede; så vel som slike grupper som omfatter 1 til 4 substituenter valgt fra F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller en hvilken som helst av R<3->gruppene;
med betegnelsen «cykloalkyl» alene eller som del av en annen gruppe, menes mettede eller delvis umettede (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, inklusivt monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, inneholdende ialt 3 til 20 karbonatomer som utgjør ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer som utgjør ringene, og som kan være kondensert til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, og som
innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl og cyklododekyl, cykloheksenyl,
hvor en hvilken som helst av disse gruppene eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl;
med betegnelsen «cykloalkenyl» som her benyttet alene eller som del av
en annen gruppe, menes cykliske hydrokarboner som inneholder 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger, som eventuelt kan være substituert som definert for cykloalkyl;
med betegnelsen «cykloalkylen» menes en «cykloalkyl»-gruppe som innbefatter frie bindinger og således er en sammenkoblende gruppe, og som eventuelt kan være substituert som definert ovenfor for «cykloalkyl»;
med betegnelsen «alkanoyl» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes alkyl koblet til en karbonylgruppe;
med betegnelsen «lavere alkenyl» eller «alkenyl» som her benyttet som sådan eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer, og mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter 1 til 6 dobbeltbindinger i den normale kjede, og som eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol,
alkyltio og/eller en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl;
med betegnelsen «lavere alkynyl» eller «alkynyl» her benyttet som sådan eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter én trippelbinding i den normale kjede, og som eventuelt kan inkludere et oksygen- eller
nitrogenatom i den normale kjede, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og alkyltio, og/eller en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl;
med betegnelsene «arylalkenyl» og «arylalkynyl» benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor, som har en arylsubstituent;
når alkylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling til andre grupper på to forskjellige karbonatomer, betegnes de «alkylen»-grupper, og disse kan eventuelt være substiuert som definert ovenfor for «alkyl»;
når henholdsvis alkenylgrupper og alkynylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling ved to karbonatomer, betegnes de henholdsvis «alkenylengrupper» og «alkynylengrupper», og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for «alkenyl» og «alkynyl»;
(CH2)X, (CH2)m, (CH2)n eller (CH2)y innbefatter alkylen-, allenyl-, alkenylen-eller alkynylengrupper, som her definert, som hver eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, som eventuelt kan innbefatte 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6-cykloalkyl, alkylkarbonylamino og alkylkarbonyloksy; hvor alkylsubstituenten kan være en alkylendel med 1 til 4 karbonatomer som kan være forbundet med ett eller to karbonatomer i (CH2)x- eller (CH2)m- eller (CH2)„-gruppen for å danne en cykloalkylgruppe med denne;
med betegnelsen «halogen» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes klor, brom, fluor og jod, så vel som CF3, hvorav klor eller fluor foretrekkes;
med betegnelsen «aryl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes monocykliske og bicykliske aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer i ringen og som eventuelt kan omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocylisk ring og kan eventuelt, via tilgjengelige karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy,
alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino, hvor aminogruppen omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller en hvilken som helst av de øvrige arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl som her er angitt;
med betegnelsen «lavere alkoksy», «alkoksy», «aryloksy» eller «aralkoksy» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, menes hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et oksygenatom;
med betegnelsen «substituert amino» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, menes amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl og tioalkyl, som videre kan være substituert med en karboksylsyre og/eller en hvilken som helst av de substituenter som ovenfor er angitt for alkyl; aminosubstituentene kan dessuten sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-piperazinyl, 4-diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperdinyl eller 1-azepinyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl eller hydroksy;
med betegnelsen «lavere alkyltio», «alkyltio», «aryltio» eller «aralkyltio» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et svovelatom;
med betegnelsen «lavere alkylamino», «alkylamino», «arylamino» eller «arylalkylamino» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, menes en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aryl- eller arylalkylgrupper koblet til et nitrogenatom;
med betegnelsen «acyl» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, menes et organisk radikal koblet til en karbonylgruppe (C=0);
med betegnelsen «cykloheteroalkyl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som inkluderer 1 til 2 heteroatomer, koblet via et karbonatom eller, om mulig, et heteroatom, eventuelt via den sammenkoblende gruppe (CH2)P (hvor p er 1, 2 eller 3), som kan inkludere 1 til 4 substituenter valgt fra alkyl, halogen, okso og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl eller aryl som her er angitt, og der hvilken som helst av cykloheteroalkylringene videre kan være kondensert med en cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring;
med betegnelsen «heteroaryl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en 5- eller 6-leddet aromatisk ring som inkluderer 1,2,3 eller 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer kondensert med en aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring og innbefatter mulige N-oksyder og der heteroarylgruppen eventuelt kan inkludere 1 til 4 substituenter som kan være en hvilken som helst av de substituenter som er angitt ovenfor for alkyl eller aryl;
med betegnelsen «cykloheteroalkylalkyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes cykloheteroalkylgrupper, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en (CHbJp-kjede;
med betegnelsen «heteroarylalkyl» eller «heteroarylalkenyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en heteroarylgruppe, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en -(CH2)p-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor;
med betegnelsen «polyhalogenalkyl» menes en «alkyl»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, særlig F eller Cl, fortrinnsvis F;
med betegnelsen «polyhalogenalkyloksy» menes en «alkoksy»- eller «alkyloksy»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, særlig F eller Cl, fortrinnsvis F;
med betegnelsen «prodrugestere» skal i denne sammenheng forstås prodrugestere som er kjent på området for karboksylsyre- og fosforsyre-estere, særlig metyl, etyl, benzyl og lignende;
inklusivt alle stereoisomerer derav, prodrug-estere derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
En foretrukket forbindelse, kjennetegnes ved at den har strukturen II
hvor (CH2)m er CH2 eller
og R3 er aryloksykarbonyl eller
alkoksyaryloksykarbonyl og R<1> er alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukket er også forbindelsene kjennetegnet ved strukturene III eller IV
hvor x er 1, 2, 3 eller 4; m er 1 eller 2; n er 1 eller 2;
Q er C eller N;
A er O;
R<1> er lavere alkyl;
XerCH;
R<2> er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R<2a>, R<2b> og R<2c> er H;
R3 er aryloksykarbonyl eller alkoksyaryloksykarbonyl;
Y er CO2R<4> (hvor R<4> er H eller alkyl eller en prodrug-ester);
inklusivt alle stereoisomerer derav, prodrug-estere derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne forbindelser med strukturen over, kjennetegnes ved strukturene
Ytterligere foretrukket er forbindelsene med struktur II, kjennetegnet ved at (CH2)X er alkylen, alkenylen, allenyl eller alkynylen.
Videre foretrukket er forbindelsene med struktur I, kjennetegnet ved at X er CH.
Videre foretrukket er forbindelsene med strukturene III og IV, kjennetegnet ved at x er 2, m er 1, og n er 1.
Foretukket er også forbindelse med strukturene III og IV, kjennetgenet ved at den har strukturen
Foretrukket er også forbindelser med strukturene III og IV som har strukturene hvor R<3> = hvor R<3d> = hvorR<3d> = hvorR<3s> = hvor R<39> = hvor R3 = hvor R<3> = hvor R<3> = hvorR<3h> = hvor R<3h> = hvor Ra = (±)-Me,(±)n-Bu, hvor Ra = (±)Et,(±)i-Bu,(±)
Videre foretrukker er forbindelser med strukturene III og IV som har strukturene
Videre foretrukker er forbindelser med strukturene III og IV som har strukturene
Videre foretrukker er forbindelser med strukturene III og IV som har strukturene
Videre foretrukker er forbindelser med strukturene III og IV som har strukturene
Ar =
Videre foretrukker er forbindelser med struktur II som har strukturene
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre foretrukker er forbindelser med struktur II som har strukturene
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også anvendelse av en forbindelse som nevnt over for fremstilling av et medikament for å senke blodglukosenivåer, for behandling av diabetes, for behandling av en premalign sykdom, en tidlig malign sykdom, en malign sykdom eller en dysplastisk sykdom, så som liposarkom eller en epitelial tumor. Den epiteliale tumor er en tumor i bryst, prostata, kolon, ovarier, mavesekk eller lunge. Sykdommen kan videre være duktal-karsinom in situ i brystet, lobulært karsinom in situ i brystet, fibroadenom i brystet eller prostatisk intraepitelial neoplasi.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også anvendelse av en forbindelse som nevnt over for fremstilling av et medikament for behandling av irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, gastrisk ulceritt eller osteoporose, eller psoriasis.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert over og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en farmasøytisk blanding eller kombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som nevnt over og et lipid-senkende middel, et antidiabetisk middel, et anti-fedme middel, et antihypertensivt middel, en blodplate-aggregasjonsinhibitor og/eller et antiosteoporose middel.
Forbindelsen med struktur I benyttes fortrinnsvis i et vektforhold til det antidiabetiske middel (avhengig av dets virkningsmåte) innen området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,5:1 til ca. 10:1.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles etter de følgende generelle synteseskjemaer, så vel som etter relevante publiserte litteraturmetoder som benyttes av fagmannen på området. Eksempler på reagenser og fremgangsmåter for disse reaksjonene fremgår av det følgende og av Arbeidseksemplene. Beskyttelse og avbeskyttelse i reaksjonsskjemaene nedenfor kan foretas etter fremgangsmåter som er alminnelig kjent på området (se f.eks. Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utg., 1999[Wiley].
Reaksjonsskjema 1 beskriver en generell syntese av de aminosyrer som her er beskrevet. En alkohol II (R<5> (CH2)xOH) (hvorav den mest foretrukne er 2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-etanol) kobles med et hydroksyaryl- eller heteroaryl-aldehyd III (fortrinnsvis 3- eller 4-hydroksybenzaldehyd) under standard Mitsunobu reaksjonsbetingelser (f.eks. Mitsunobu, O., Synthesis, 1981,1). Det resulterende aldehyd IV underkastes deretter reduktiv aminering ved bruk av en fremgangsmåte kjent fra litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) med et a-aminoester-hydroklorid V. PG i Reaksjonsskjema 1 angir en foretrukket karboksylsyre-beskyttende gruppe, så som en metyl- eller tert-butylester. Den resulterende sekundære aminoester VI underkastes deretter en andre reduktiv aminering ved bruk av metoder kjent fra litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) med et R<3a->aldehyd VII. Avsluttende avbeskyttelse av karboksylsyreesteren under standardbetingelser som er kjent i litteraturen (Greene) benytter basiske betingelser (for metylestere) eller sure betingelser (for tert-butylestere) som så gir de ønskede aminosyreproduktene ID.
En alternativ vei til aldehydet IV er vist i Reaksjonsskjema 1 A. Alkoholen II (R<5>(CH2)xOH) (hvorav den mest foretrukne er 2-[2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol) behandles med metansulfonylklorid for å gi det tilsvarende mesylat VIII. Mesylatet alkyleres deretter under standard basiske betingelser med et hydroksyaryl- eller hydroksyheteroaryl-aldehyd III for å gi aldehydet IV.
En alternativ vei til aminosyrene IF er vist i Reaksjonsskjema 2. Den sekundære aminoester VI avbeskyttes under standardbetingelser (basiske betingelser dersom beskyttelsesgruppen (PG) er metyl; sure betingelser dersom PG er tert-butyl) for å gi den tilsvarende aminosyre IE. Reduktiv aminering med et R<3a->aldehyd under analoge betingelser som de beskrevet i Reaksjonsskjema 1, gir de ønskede tertiære aminosyreproduktene IF.
Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 3, kan de tertiære aminosyrene IF også oppnås ved alkylering av den sekundære aminoester VI med et alkyleringsmiddel IX (med en egnet utgående gruppe (LG) så som et halogenid, mesylat eller tosylat) under standardbetingelser kjent på området, etterfulgt av standard
avbeskyttelse av karboksylsyreesteren X for å gi aminosyrene I F.
Som vist i Reaksjonsskjema 4, kan den tertiære aminosyre IF også fremstilles gjennom reduktiv aminering av R<3a->aldehydet XI med et passende aminester-hydroklorid V. Den resulterende sekundære aminester XII underkastes deretter reduktiv aminering med det passende alkyl, aryl eller heteroaryialdehyd IV (som i Reaksjonsskjema 1) etterfulgt av avbeskyttelse av karboksylsyreesteren for å gi de ønskede aminosyreanalogene I F.
For ytterligere substituerte aminosyrer, er et generelt synteseskjema vist i Reaksjonsskjema 5. Reduktiv aminering av et passende amin XIII med et aryl-eller heteroaryl-aldehyd XIV under standardbetingelser, fører til det tilsvarende sekundære amin XV, som deretter omsettes med en halogenidester XVI (f.eks. tert-butylbromacetat) for å gi den tilsvarende a-aminoester XVII. Denne aminester XVII avbeskyttes deretter under standardbetingelser for å gi de ønskede aminosyreanalogene IF.
Synteséveien i Reaksjonsskjema 5 utgjør også et generelt reaksjonsskjema for syntesen av de tilsvarende aminofosfonsyrene I FA, som illustrert i Reaksjonsskjema 5a. Det sekundære amin XV omsettes med et passende beskyttet halogenid-fosfonat XVIA, for å gi den tilsvarende aminofosfonatester XVIIA, som deretter avbeskyttes under standardbetingelser (Greene & Wuts) for å gi amino-fosfonsyren IFA. Reaksjonsskjema 5b illustrerer syntesen av aminosfosfin-syrene IFB, som igjen involverer reaksjonen av en passende beskyttet halogenid-fosfinatester XVIB med det sekundære amin XV. Avbeskyttelse av den resulterende aminofosfinatester gir deretter fosfinsyren IFB.
Et alternativ til sekvensen i Reaksjonsskjema 5 er vist i Reaksjonsskjema 6. Et hydroksyaryl- eller heteroarylamin XVIII beskyttes selektivt på nitrogen for å gi beskyttet amin XIX. En foretrukket R<5>(CH2)nOH (II) omsettes deretter med XIX under Mitsunobu-betingelser for å gi den tilsvarende eter, etterfulgt av avbeskyttelse av aminet, for å danne det frie amin XX. Det frie amin XX aktiveres deretter med en standard aktiveringsgruppe (2,4-dinitrobenzensulfonamid; T. Fukuyama et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5831) og behandles deretter med en oc-halogenester XVI som i Reaksjonsskjema 5. 2,4-dinitrobenzensulfonamidet XXI avbeskyttes under litteraturbetingelser (T. Fukuyama et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5831) for å gi en sekundær a-aminoester XXII, som deretter underkastes reduktiv aminering med et R<3a->aldehyd XI etterfulgt av avbeskyttelse av esteren X for å gi de ønskede analoger IF.
Reaksjonsskjema 7 beskriver en alternativ generell vei til aminosyreanalogene IG. Et hydroksyaryl- eller heteroarylaldehyd III underkastes de vanlige
reduktive amineringsbetingelsene med et passende aminester-hydroklorid V. Den resulterende sekundære aminester XXIII funksjonaliseres, i dette tilfelle med en andre reduktiv aminering med et R<3a->aldehyd VII for å gi den tilsvarende hydroksy-tert-aminester XXIV. Denne kan nå underkastes en Mitsunobu-reaksjon med en foretrukket alkohol II (R<5>(CH2)nOH) som etter avbeskyttelse av esteren XXV, fører til de ønskede analogene IG.
Reaksjonsskjema 8 beskriver en generéll syntese av diaryl- og arylheteroaryl-substituerte aminosyreanaloger IH. Den sekundære aminester XXII underkastes reduktiv aminering med en passende substituert formyl-fenylboronsyre XXVI under standardbetingelser, for å gi det tilsvarende tertiære aminester-boronsyre XXVII. Aryl-boronsyren XXVII kan deretter gjennomgå en Suzuki-kobling (f.eks. betingelser som beskrevet i Gibson, S.E., Transition Metals in Organic Synthesis, A Practical Approach, s. 47-50,1997) med aryl- eller heteroaryl-halogenider XXVIII (spesielt bromider) for å gi de passende kryssbundne diarylproduktene XXIX. Avbeskyttelse av aminesteren XXIX fører til de ønskede aminosyreanaloger IH.
Reaksjonsskjema 9 beskriver en generell syntese av diaryl- og arylheteroaryl-etersubstituerte aminosyreanaloger IJ. Den tertiære aminester-boronsyre XXVII, som er beskrevet i Reaksjonsskjema 8, kan kobles med passende substituerte fenolerXXX under litteraturbetingelser (D.A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937) for å gi de passende diaryl- eller aryl-heteroaryletere XXXI, som etter avbeskyttelse fører til de ønskede aminosyreanaloger IJ.
Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 10, fører reduktiv aminering av den sekundære aminester XXII med et passende substituert hydroksyaryl- eller hydroksyheteroaryl-aldehyd XXXII, til den tilsvarende fenol-tert-aminester XXXIII. Fenolen XXXIII kan deretter underkastes kobling med passende aryl- eller heteroaryl-boronsyrer XXXIV under litteraturbetingelser (D.A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937) for å gi de tilsvarende diaryl- eller arylheteroaryl-eteraminoestere XXXI. De ønskede analoger IJ oppnås deretter etter avbeskyttelse av aminesteren XXXI.
Reaksjonsskjema 11 illustrerer syntesen av karbamatsyreanalogene IK. Den sekundære aminester XXII kan omsettes med passende klorformiater XXXV under standard litteraturbetingelser (optimalt i CH2CI2 eller CHCI3 i nærvær av en base, så som Et3N) for å gi de tilsvarende karbamatestere. De ønskede analogene IK oppnås deretter etter avbeskyttelse av karbamatesteren. Alternativt kan den sekundære aminester XXII omsettes med fosgen for å frembringe det tilsvarende karbamylklorid XXXVI. Dette karbamylklorid-mellomprodukt XXXVI kan omsettes med R<3a->OH (XXXVII) (optimalt substituerte fenoler) for å gi de tilsvarende karbamatsyrene IK etter avbeskyttelse.
Reaksjonsskjema 12 illustrerer den videre funksjonalisering av arylkarbamatsyreanalogene IK. Den sekundære aminester XXII omsettes med et arylklorformiat XXXVIII (inneholdende en beskyttet hydroksylgruppe) for å danne XXXIX. Hydroksylgruppen avbeskyttes deretter selektivt i nærvær av ester-funksjonen for å gi XL, som deretter alkyleres med et passende R<6->LG (XLI) (hvor LG er halogenid, mesylat eller tosylat, ogR<6> mest foretrukket er CHF2-, eller CH3CH2-) i nærvær av base. Avbeskyttelse av esteren fører deretter til de ønskede karbamatsyreanaloger IL.
Den sekundære aminester XXI IA kan funksjonaliseres med substituerte aryl- eller alifatiske karboksylsyrer XLI I, under standard peptid-koblingsbetingelser, som illustrert i Reaksjonsskjema 13. De amidbindings-dannende reaksjoner foretas under standard peptid-koblingsprosedyrer kjent på området. Optimalt foretas reaksjonen i et løsningsmiddel, så som DMF ved 0°C til RT ved bruk av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (EDAC eller EDCI eller WSC), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT) og en base, for eksempel Hunigs base (diisopropyletylamin), N-metyl-morfolin eller trietylamin. Avbeskyttelse av amidesteren fører deretter til de ønskede amidsyreanalogene IM.
Den sekundære aminester XXI IA kan også omsettes med alifatiske- eller aryl-isocyanater XLIII for å gi de tilsvarende ureaestere. Avbeskyttelse av ureaesterne fører til de ønskede ureasyreanaloger IN, som vist i Reaksjonsskjema 14. Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 15, kan karbamylklorid-mellomproduktet XXXVI beskrevet i Reaksjonssskjema 11, omsettes med passende alifatiske- eller arylaminer XLIV i nærvær av et tertiært amin (f.eks. E^N) for å gi tri- eller tetra-substituerte urea-syreanaloger IQ eller IP etter avbeskyttelse av esteren.
Den sekundære aminester XXI IA kan også omsettes med passende sulfonylklorider XLVI under standard litteraturbetingelser (optimalt i nærvær av en base, så som pyridin, enten ufortynnet eller ved bruk av kloroform som et med-løsningsmiddel), etterfulgt av avbeskyttelse, for å gi de tilsvarende sulfonamid-syrene IQ, som vist i Reaksjonsskjema 16.
Erstatning av karboksylsyrefunksjonen i disse analogene med tetrazol, kan oppnås som vist i Reaksjonsskjema 17. En syreanalog IK kobles med et amin (inneholdende en passende tetrazol-beskyttende gruppe) XLVII (fortrinnsvis 3-amino-propionitril) under standard peptid-koblingsbetingelser. Det resulterende sekundære amid XLVIII underkastes deretter en Mitsunobu-reaksjon under standardbetingelser med trimetylsilylazid (TMSN3) for å danne det beskyttede tetrazol XLIX. Avbeskyttelse av cyanoetylgruppen oppnås fortrinnsvis i nærvær av en base for å frembringe den ønskede frie tetrazolanalog IR.
Reaksjonsskjema 18 beskriver en generell syntese av hydrazidsyreanalogene IS. En substituert arylkarboksylsyre 1 behandles med metansulfonylklorid i nærvær av base; mellomproduktet omsettes deretter med beskyttet hydrazin-ester VA for å gi det tilsvarende acylerte hydrazin 1a (ref.; Synthesis, 1989, 745-747). Acylhydrazinet 1a kobles med et passende substituert arylaldehyd IV under reduktive amineringsbetingelser for å gi den tilsvarende beskyttede hydrazidester 3 (ref.; Can. J. Chem., 1998, 76,1180-1187). Avbeskyttelse av esteren 3 fører deretter til hydrazidsyreanalogene IS.
En alternativ syntesevei til hydrazidsyrer IS er vist i Reaksjonsskjema 19. Et arylaldehyd IV kan reduseres til den tilsvarende alkohol under standardbetingelser (f.eks. NaBH4). Denne alkoholen omdannes deretter til det tilsvarende bromid 4 ved bruk av standardbetingelser (f.eks. Ph3P/CBr4 eller PBR3). Bromidet 4 omsettes deretter med hydrazinesteren 1a (ref.: Tetrahedron Lett., 1993, 34, 207-210) for å gi den beskyttede hydrazidester 3, som deretter avbeskyttes for å gi hydrazidsyreanalogene IS.
De forskjellige tilnærminger til fremstillingen av a-alkylbenzylaminosyren og karbamatsyreanalogene IT og IU er eksemplifisert i de følgende synteseskjemaer. I Reaksjonsskjema 20 behandles et passende substituert arylaldehyd IV med et passende metallorganisk reagens (f.eks. et Grignard-reagens R<10>MgBr) under standardbetingelser for å gi den tilsvarende sekundære alkohol, som deretter oksyderes under standardbetingelser (f.eks. Swern-oksydasjon med (COCI)2/DMSO/Et3N eller ved bruk av pyridinium-klorkromat) for å gi det tilsvarende keton 5. Reduktiv aminering av ketonet 5 med en passende substituert: aminoester 6 fører til den tilsvarende a-alkylbenzylaminoester 7. Det er
underforstått at i amino-esteren 6, må delen
ikke nødvendigvis utgjøre to repeterende enheter.
Acylering av aminoester 7 med et passende substituert aryl- eller heteroaryl-klorformiat XXXV etterfulgt av avbeskyttelse, fører til de racemiske karbamatsyreanalogene IT. Reduktiv aminering av alkylbenzyl-aminoester 7 med arylaldehyd VII etterfulgt av avbeskyttelse, fører til de racemiske aminosyreanalogene IU.
Alternativt, som vist i Reaksjonsskjema 21, fører asymmetrisk reduksjon (f.eks. ved bruk av Corey oksazaborolidin-reduksjon; oversikt: E.J. Corey & C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1986-2012) av arylketonet 5 til hver av de ønskede enantiomere alkoholene 8 (selv om kun én enantiomer er vist i skjemaet). Behandling av den kirale alkoholen 8 med azid i en Mitsunobu-lignende reaksjon (ref.: A.S. Thompson et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888) gir det tilsvarende kirale azid (med omvendt stereokjemi i forhold til utgangsalkoholen). Azidet omdannes deretter til aminet 9 ved standard reduksjonsmetoder (f.eks. hydrogenering eller Ph3P/THF/H20). Behandling av det kirale amin 9 med en ester XVIA (inneholdende en passende utgående gruppe) fører til den sekundære aminoester 10. Acylering av aminoester 10 med et aryl- eller heteroaryl-klorformiat XXXV etterfulgt av avbeskyttelse, fører til de kirale karbamatsyreanalogene ITa (som kan være hvilken som helst av enantiomerene, avhengig av stereokonfigurasjonen av 8). Reduktiv aminering av alkylaminoester 10 med aryl-aldehyder VII etterfulgt av avbeskyttelse, fører til de kirale
aminosyreanalogene IUa (som kan være en hvilken som helst av enantiomerene, avhengig av stereokonfigurasjonen av 8).
Et alternativ til Reaksjonsskjema 21 er vist i Reaksjonsskjema 22. Et passende beskyttet oksyarylketon 11 gjennomgår asymmetrisk reduksjon for å gi den kirale alkohol 12. Denne omdannes til det kirale amin 13 via sekvensen identisk med Reaksjonsskjema 21 (via det kirale azid). Behandling av det kirale amin 13 med en ester XVIA (LG=halogen eller mesylat) gir den tilsvarende sekundære aminoester 14. Acylering av 14 med et aryl- eller heteroarylklorformiat XXXV fører til den tilsvarende karbamatester. Selektiv avbeskyttelse gir den frie fenol-karbamatester 15. Alkylering avfenolen 15 med et halogenid eller mesylat VIII etterfulgt av avbeskyttelse fører til karbamatsyreanalogene ITa. En analog sekvens (som involverer reduktiv aminering av den sekundære aminoester 14 med et aryl- eller heteroarylaldehyd VII med påfølgende selektiv avbeskyttelse, alkylering med VIII og tilslutt avblokkering) fører til aminosyreanalogene IUa.
Det vil være klart at enten (R)- eller (S)-enantiomeren av ITa eller IUa i Reaksjonsskjema 21 og 22 kan syntetiseres avhengig av kiraliteten av det anvendte reduksjonsmiddel.
En fjerde syntesesekvens er vist i Reaksjonsskjema 23. Det substituerte aldehyd IV kondenseres med aminoester-hydrokloridet 6 for å gi det tilsvarende imin 16, som så behandles in situ med et passende substituert allylhalogenid 17 i nærvær av indiummetall (referanse: Loh, T.-P., et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 865-868) for å gi a-allyl-benzylaminoesteren 18. Acylering av amin 18 med et aryl-eller heteroaryl-klorformiat XXXV etterfulgt av avbeskyttelse, fører til karbamat-syreanalogen lv. Reduktiv aminering av alkylaminoester 18 med et aryl- eller heteroarylaldehyd VII etetrfulgt av avbeskyttelse, fører til aminosyreanalogene lw.
Reaksjonsskjema 24 viser fremstillingen av det nødvendige mellomprodukt 2-aryl-5-metyl-oksazol-4-yl-metylklorid 21 (ved å følge den generelle fremgangsmåte beskrevet i Malamas, M.S., et al., J. Med. C/?em.,1996, 39, 237-245). Et substituert arylaldehyd 19 kondenseres med butan-2,3-dion-monooksim under sure betingelser, for å gi det tilsvarende oksazol-N-oksyd 20. Deoksygenering av oksazol-N-oksyd 20 med samtidig klorering, gir de ønskede klormetylaryloksa-zolene 21. Hydrolyse av klormetyloksazol 21 under basiske betingelser, fører til den tilsvarende oksazolmetanol 22. Oksydasjon av alkohol 22 til det tilsvarende aldehyd etterfølges av omdannelse til det tilsvarende dibromalkan 23 (f.eks. Ph3P/CBr4). Dibromidet 23 omdannes til de tilsvarende alkynyl-litium-arter (ved å benytte et litiumorganisk reagens som f.eks. n-BuLi), som kan omsettes in situ med en passende elektrofil, som f.eks. formaldehyd, for å gi den tilsvarende acetyleniske alkohol (ref.: Corey, E.J., et al., Tetrahedron Lett., 1972, 3769 eller Gangakhedkar, K.K., Synth. Commun. 1996, 26, 1887-1896). Denne alkoholen kan deretter omdannes til det tilsvarende mesylat 24 og alkyleres med en passende fenol 25 for å gi analogene lx. Videre stereoselektiv reduksjon (f.eks. H2/Lindlars katalysator) fører til E- eller Z-alkenylanalogene IY.
Reaksjonsskjema 25 beskriver en generell syntese av aminobenzoksazol-analogene IZ (generell ref.: Sato, Y., et al. J. Med. Chem,. 1998, 41, 3015-3021). En passende substituert ortoaminofenol 26 behandles med CS2 i nærvær av en base for å gi det tilsvarende merkapto-benzoksazol 27. Behandling av denne tiol 27 med et passende kloreringsmiddel (f.eks. PCI5) fører til det intermediære viktige klorbenzoksazol 28, som omsettes med den sekundære aminoester VI, for etter avbeskyttelse, å gi amino-benzoksazolsyreanalogene IZ.
Tiazolanalogene IZa ble syntetisert etter den generelle syntesevei som er skissert i Reaksjonsskjema 26 (ref.: Collins, J.L., etat., J. Med. Chem., 1998, 41, 5037). Den sekundære aminoester XXIII omsettes med et aryl- eller heteroaryl-klorformiat XXXV i nærvær av en passende base (f.eks. pyridin eller trietylamin) for å gi den tilsvarende hydroksyaryl-karbamatester 29. Hydroksyarylesteren 29 omsettes deretter med et passende substituert ot-bromvinylketon 29a (for S3=CH3, f.eks. Weyerstahl, P. et al., Flavour Fragr., J., 1998, 13, 177 eller Sokolov, N.A., et al., Zh. Org. Khim., 1980, 16, 281-283) i nærvær av en passende base (f.eks. K2CO3) for å gi det tilsvarende Michael-reaksjonsaddukt, a-bromketon-karbamatesteren 30. Dette a-bromketon 30 underkastes deretter en kondensasjons-reaksjon med et passende substituert arylamid 31 (A=0) eller aryl-tioamid 31 (A=S) for å gi enten det tilsvarende oksazol (fra amidet) eller tiazolet (fra tioamidet) (ref.: Malamas, M.S., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245). Tilslutt fører avbeskyttelse av esterne 31 til de substituerte oksazol- og tiazol-karbamatsyreanalogene IZa.
Det vil av de etterfølgende reaksjonsskjemaer, hvor det fremstilles karbamatsyreanaloger, fremgå at de tilsvarende aminosyreanaloger også kan fremstilles ved å erstatte klorformiatreaksjonen med et aldehyd i en reduktiv amineringsreaksjon (som i Reaksjonsskjema 20 med mellomproduktaminet 7).
Reaksjonsskjema 27 beskriver en generell syntese av syrene IZb og IZc. Et halogen-substituert arylaldehyd 32 (fortrinnsvis jodid eller bromid) underkastes reduktiv aminering ved bruk av fremgangsmåter som er kjent i litteraturen (f.eks. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849) med et a-aminosyreester-hydroklorid V. Den resulterende sekundære aminoester 33 omsettes deretter med et aryl- eller heteroarylklorformiat XXXV i nærvær av en passende base (f.eks. pyridin eller trietylamin) for å gi den tilsvarende halogen-aryl-karbamatester 34. Arylhalogenidet 34 omsettes deretter med et passende aryl- eller heteroaryl-substituert acetylen 35 (det foretrukne acetylen er 5-fenyl-2-metyloksazol-4-yl-metylacetylen) i nærvær av en passende palladium-katalysator (f.eks.
(Ph3P)2PdCI2) og et kobber(l)salt (f.eks. Cul) etter en Sonogashira-koblings-reaksjon (ref.: Organocopper Reagents, a Practical Approach, R.J.K. Taylor, red. kapittel 10, s. 217-236, Campbell, I.B., Oxford University Press, 1994) for å gi det viktige mellomproduktet, arylacetylenkarbamatester 36.
Arylacetylenesteren 36 avbeskyttes for å gi de tilsvarende arylacetylensyre-analogene IZb. Acetylendelen av 36 kan reduseres etter standardmetoder (f.eks. hydrogenering, ref.: M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2. utg. ACS, 1996, kapittel 1) for å gi den tilsvarende fullstendig mettede alkylarylkarbamat-ester, som deretter avbeskyttes for å gi alkylarylkarbamatsyreanalogene IZc.
Stereoselektiv reduksjon av acetylenesteren 36 etter standardmetoder (f.eks. Lindlars katalysator; ref.: Preparation of Alkenes, A Practical Approach, J.J. Williams, red. kapittel 6, s. 117-136, Oxford University Press, 1996) kan benyttes for å gi den tilsvarende cis-alkenylarylkarbamatester, som deretter avbeskyttes for å gi Z-alkenyl-arylkarbamatsyreanalogene IZd (Reaksjonsskjema 28). Alternativt kan denne sekvens reverseres, dvs. det første trinn blir avbeskyttelsen av acetylenesteren 36 til acetylensyren, etterfulgt av stereoselektiv reduksjon av acetylendelen for å gi Z-alkensyreanalogene IZd.
De tilsvarende trans-alkenylarylkarbamatsyrene IZe kan syntetiseres etter den generelle fremgangsmåte i Reaksjonsskjema 29. Et aryl- eller heteroaryl-acetylen 35 (den foretrukne del er igjen 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-yl-metylacetylen) halogeneres under standardbetingelser (ref.: Boden, C.D.J, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417; eller Lu, W., et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521) for å gi det tilsvarende halogenacetylen, som så omdannes til det tilsvarende trans-alkylen-stannan 37 (ref: Boden, C.D.J., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1996, 2417). Dette aryl- eller heteroaryl-substituerte trans-alkenyl-stannan 37 kobles deretter med halogenarylkarbamatesteren 34 under standard Stille-koblingsbetingelser (ref: Farina, V. et al., «The Stille Reaction», Organic Reactions, 1997, 50, 1) for å gi den tilsvarende trans-alkenylarylkarbamat-esteren 38. Denne karbamatesteren avbeskyttes deretter under standardbetingelser for å gi de ønskede trans-alkenylarylkarbamatsyreanalogene IZe.
De tilsvarende cyklopropylanalogene IZf og IZg syntetiseres i henhold til Reaksjonsskjema 30. For cis- eller (Z)-cyklopropylanalogene gir stereoselektiv reduksjon (H2/Lindlars katalysator) av alkynyldelen av den intermediære alkynyl-ester 36 (som for analogene IZd), etterfulgt av cyklopropanering under standardbetingelser (Zhao, Y. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5236-5242), hvorpå endelig avbeskyttelse fører cis-cyklopropyl-karbamatsyreanalogene IZf. For trans-cyklopropylanalogene IF, fører analog cyklopropanering av E-alkendelen av mellomproduktet 38, etterfulgt av avbeskyttelse, til trans-cyklopropyl-karbamatsyreanalogene IZg.
Alternativt reaksjonsskjema 1A for fremstilling av aldehyd IV
Om intet annet er angitt, benyttes betegnelsen «lavere alkyl», «alkyl» eller «alk», alene eller som del av en annen gruppe, både om rettkjedede og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjede, og kan eventuelt innbefatte oksygen eller nitrogen i den normale kjede, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl, de forskjellige isomerer med forgrenet kjede, og lignende, så vel som slike grupper som omfatter 1 til 4 substituenter, så som halogen, for eksempel F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller en hvilken som helst av R<3->gruppene. Om intet annet er angitt inkluderer betegnelsen «cykloalkyl» alene eller som del av en annen gruppe, mettede eller delvis umettede (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, inklusivt monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, inneholdende ialt 3 til 20 karbonatomer som utgjør ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer som utgjør ringene, og som kan være kondensert til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, og som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl og cyklododekyl, cykloheksenyl,
hvor en hvilken som helst av disse gruppene eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, så som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl.
Betegnelsen «cykloalkenyl» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, refererer seg til cykliske hydrokarboner som inneholder 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper er cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cykloheksadienyl og cykloheptadienyl, som eventuelt kan være substituert som definert for cykloalkyl.
Betegnelsen «cykloalkylen» refererer seg i denne sammenheng til en «cykloalkyl»-gruppe som innbefatter frie bindinger og således er en sammenkoblende gruppe, så som
og lignende, og eventuelt kan være substituert som definert ovenfor for «cykloalkyl».
Betegnelsen «alkanoyl» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, refererer seg til alkyl koblet til en karbonylgruppe.
Om intet annet er angitt refererer betegnelsen «lavere alkenyl» eller «alkenyl» som her benyttet som sådan eller som del av en annen gruppe, seg til rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer, og mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter 1 til 6 dobbeltbindinger i den normale kjede, og som eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, så som vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2- heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-dekenyl, 3-undekenyl, 4-dodekenyl, 4,8,12-tetradekatrienyl og lignende, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nemlig halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl.
Om intet annet er angitt refererer betegnelsen «lavere alkynyl» eller «alkynyl» her benyttet såm sådan eller som del av en annen gruppe, seg til rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter én trippelbinding i den normale kjede, og som eventuelt kan inkludere et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, så som 2-propynyl, 3- butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-oktynyl, 3-nonynyl, 4-dekynyl, 3-undekynyl, 4-dodekynyl og lignende, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nemlig halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio, og/eller en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl.
Betegnelsene «arylalkenyl» og «arylalkynyl» benyttet alene eller som del av en annen gruppe, refererer seg til alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor, som har en arylsubstituent.
Når alkylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling til andre grupper på to forskjellige karbonatomer, betegnes de «alkylen»-grupper, og disse kan eventuelt være substiuert som definert ovenfor for «alkyl».
Når henholdsvis alkenylgrupper og alkynylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling ved to karbonatomer, betegnes de henholdsvis «alkenylengrupper» og «alkynylengrupper», og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for «alkenyl» og «alkynyl».
(CH2)X, (CH2)m, (CH2)n eller (CH2)y innbefatter alkylen-, allenyl-, alkenylen-eller alkynylengrupper, som her definert, som hver eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, som eventuelt kan innbefatte 1, 2 eller 3 substituenter som omfatter alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6-cykloalkyl, alkylkarbonylamino eller alkylkarbonyloksy; hvor alkylsubstituenten kan være en alkylendel med 1 til 4 karbonatomer som kan være forbundet med ett eller to karbonatomer i (CH2)x-eller (CH2)m- eller (CH2)n-gruppen for å danne en cykloalkylgruppe med denne.
Eksempler på (CH2)X, (CH2)m, (CH2)„, (CH2)y, alkylen, alkenylen og alkynylen innbefatter
Betegnelsen «halogen» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, refererer seg til klor, brom, fluor og jod, så vel som CF3, hvorav klor eller fluor foretrekkes.
Betegnelsen «metallion» refererer seg til alkalimetallioner, som f.eks. natrium, kalium eller litium, og jordalkalimetallioner som magnesium og kalsium, så vel som sink og aluminium.
Om intet annet er angitt, refererer betegnelsen «aryl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, seg til monocykliske og bicykliske aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer i ringen (så som fenyl eller naftyl innbefattet 1-naftyl og 2-naftyl) og som eventuelt kan omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocylisk ring (så som aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylringer, for eksempel og kan eventuelt via tilgjengelige karbonatomer være substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino, hvor aminogruppen omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller en hvilken som helst av de øvrige arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl som her er angitt.
Om intet annet er angitt, inkluderer betegnelsen «lavere alkoksy», «alkoksy», «aryloksy» eller «aralkoksy» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et oksygenatom.
Om intet annet er angitt, refererer betegnelsen «substituert amino» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, seg til amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, så som alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl. Disse substituentene kan være videre substituert med en karboksylsyre og/eller en hvilken som helst av de substituenter som ovenfor er angitt for alkyl. Aminosubstituentene kan dessuten sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-piperazinyl, 4-diarylalkyl-1 -piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperdinyl eller 1-azepinyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl eller hydroksy.
Om intet annet er angitt inkluderer betegnelsen «lavere alkyltio», «alkyltio», «aryltio» eller «aralkyltio» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et svovelatom.
Om intet annet er angitt inkluderer betegnelsen «lavere alkylamino», «alkylamino», «arylamino» eller «arylalkylamino» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aryl- eller arylalkylgrupper koblet til et nitrogenatom.
Om intet annet er angitt inkluderer betegnelsen «acyl» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, som definert her, et organisk radikal koblet til en
Eksempler på acylgrupper inkluderer en hvilken som helst av
de R<3->grupper som er koblet til en karbonylgruppe, så som alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl, cykloheteroalkanoyl og lignende.
Om intet annet er angitt refererer betegnelsen «cykloheteroalkyl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, seg til en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som inkluderer 1 til 2 heteroatomer, så som nitrogen, oksygen dg/eller svovel, koblet via et karbonatom eller, om mulig, et heteroatom, eventuelt via den sammenkoblende gruppe (CH2)P (hvor p er 1, 2 eller 3), så som og lignende. Gruppene ovenfor kan inkludere 1 til 4 substituenter så som alkyl, halogen, okso og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl eller aryl som her er angitt. Hvilken som helst av cykloheteroalkylringene kan dessuten være kondensert til en cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring.
Om intet annet er angitt, refererer betegnelsen «heteroaryl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, seg til en 5- eller 6-leddet aromatisk ring som inkluderer 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, så som nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer kondensert til en aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl-eller cykloheteroalkylring (f.eks. benzotiofenyl, indolyl) og innbefatter mulige N-oksyder. Heteroarylgruppen kan eventuelt inkludere 1 til 4 substituenter, så som en hvilken som helst av de substituenter som er angitt ovenfor for alkyl eller aryl. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer følgende:
og lignende.
Betegnelsen «cykloheteroalkylalkyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, refererer seg her til cykloheteroalkylgrupper, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en (Chkjp-kjede.
Betegnelsen «heteroarylalkyl» eller «heteroarylalkenyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, refererer seg her til en heteroarylgruppe, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en -(CH2)p-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor.
Betegnelsen «polyhalogenalkyl» refererer seg i denne sammenheng til en «alkyl»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3 eller CF3CF2CH2.
Betegnelsen «polyhalogenalkyloksy» refererer seg i denne sammenheng til en «alkoksy»- eller «alkyloksy»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH20, CF30 eller CF3CF2CH20.
Betegnelsen «prodrugestere» innbefatter i denne sammenheng prodrugestere som er kjent på området for karboksylsyre- og fosforsyre-estere, så som metyl, etyl, benzyl og lignende. Andre eksempler på prodrugestere av R<4 >omfatter følgende grupper:
(l-alkanoyloksy)alkyl, så som:
hvor Ra, Rb og R<c> er H, alkyl, aryl eller arylalkyl;
imidlertid kan R<a>O ikke være HO.
Eksempler på slike prodrugestere R<4> er
Andre eksempler på egnede prodrugestere R4 er hvor Ra kan være H, alkyl (så som metyl eller t-butyl), arylalkyl (så som benzyl) eller aryl (så som fenyl); Rd er H, alkyl, halogen eller alkoksy, Re er alkyl, aryl, arylalkyl eller alkoksyl, og n1 er 0,1 eller 2.
Når forbindelsene med struktur I er i sy ref orm, kan de danne et farmasøytisk akseptabelt salt, som f.eks. alkalimetallsalter som litium, natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter som kalsium eller magnesium, så vel som sink eller aluminium og andre kationer, så som ammonium, kolin, dietanolamin, lysin (D eller L), etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), N-metyl-glukosamin (NMG), trietanolamin og dehydroabietylamin.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være aktuelle, enten i blanding eller i ren eller tilnærmet ren form. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetrisentra ved et hvilket som helst av karbonatomene, inklusivt hvilken som helst av R-substituentene. Forbindelsene med formel I kan følgelig eksistere i enantiomere eller diastereomere former eller i en blanding av slike. Fremgangsmåtene for fremstilling av disse kan gjøre bruk av racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsmaterialer. Når det fremstilles diastereomere eller enantiomere produkter, kan de separeres ved hjelp av konvensjonelle metoder, som for eksempel kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.
Om ønskes kan forbindelsen med struktur I benyttes i kombinasjon med ett eller flere hypolipidemiske midler eller lipidsenkende midler og/eller ett eller flere andre typer av terapeutiske midler, inklusivt antidiabetiske midler, antifedme midler, antihypertensive midler, blodplateaggregasjons-inhibitorer og/eller antiosteoporose midler, som kan administreres peroralt i den samme doseringsform eller i en separat peroral doseringsform eller ved injeksjon.
Oet hypolipidemiske middel eller lipidsenkende middel som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, kan innbefatte 1, 2, 3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktaseinhibitorer, skvalen-syntetaseinhibitorer, fibrinsyrederivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenaseinhibitorer, kolesterol-absorpsjonsinhibitorer, ileum Na<+>/gallesyre-kotransportør-inhibitorer, midler som oppregulerer LDL-reseptoraktivitet, gallesyre-sekvestranter og/eller nikotinsyre og derivater derav.
MTP-inhibitorer som her benyttes, inkluderer MTP-inhibitorer beskrevet i US-patent 5.595.872, US-patent 5.739.135, US-patent 5.712.279, US-patent 5.760.246, US-patent 5.827.875, US-patent 5.885.983 og USSN 09/175.180 av 20. oktober, 1998, nå US-patent 5.962.440. Foretrukket er hver av de foretrukne MTP-inhibitorer som er omtalt i hvert av ovennevnte patenter og søknader.
Alle ovennevnte US-patenter og søknader inkorporeres herved ved referanse.
De mest foretrukne MTP-inhibitorer for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, omfatter foretrukne MTP-inhibitorer som angitt i US-patent 5.739.135 og 5.712.279 og i US-patent 5.760.246.
Den mest foretrukne MTP-inhibitor er 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzoyl]amino]-1-piperidinyl]-butyl]-N-(2,2,2-trifluoretyl)-9H-fluoren-9-karboksamid
Det hypolipidemiske middel kan være en HMG CoA-reduktaseinhibitor som innbefatter, mevastatin og beslektede forbindelser som omtalt i US-patent 3.983.140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent 4.231.938, pravastatin og beslektede forbindelser, som f.eks. beskrevet i US-patent 4.346.227, simvastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent 4.448.784 og 4.450.171. Andre HMG CoA-reduktaseinhibitorer som her kan benyttes, innbefatter, fluvastatin, beskrevet i US-patent 5.354.772, cerivastatin beskrevet i US-patent 5.006.530 og 5.177.080, atorvastatin beskrevet i US-patent 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 og 5.686.104, itavastatin (Nissan/Sankyo's nisvastatin (NK-104)) beskrevet i US-patent 5.011.930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) beskrevet i US-patent 5.260.440 og beslektede statinforbindelser beskrevet i US-patent 5.753.675, pyrazolanaloger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i US-patent 4.613.610, indenanaloger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i PCT søknad WO 86/03488, 6-[2-(substituert-pyrrol-1-yl)-alkyl]pyran-2-oner og derivater derav, som beskrevet i US-patent 4.647.576, Searle's SC-45355 (et 3-substituert pentandisyre-derivat) dikloracetat, imidazolanaloger av mevalonolakton som beskrevet i PCT-søknad WO 86/07054, 3-karboksy-2-hydroksy-propanfosfonsyre-derivater som beskrevet i Fransk patent nr. 2.596.393, 2,3-disubstituert-pyrrol-, furan- og tiofen-derivater som beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 0221025, naftylanaloger av mevalonolakton som beskrevet i US-patent 4.686.237, oktahydronaftalener som beskrevet i US-patent 4.499.289, ketoanaloger av mevinolin (lovastatin) som beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 0.142.146 A2, og kinolin- og pyridin-derivater beskrevet i US-patent 5.506.219 og 5.691.322.
Dessuten er fosfinsyreforbindelser egnet til inhibering av HMG CoA-reduktase, egnet for bruk her, omtalt i GB 2205837.
Skvalen-syntetaseinhibitorene egnet for bruk her, innbefatter, a-fosfonosulfonater beskrevet i US-patent 5.712.396, de som er omtalt av Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Bd. 31, Nr. 10, s.1869-1871, inklusivt isoprenoide (fosfinylmetyl)fosfonater, så vel som andre kjente skvalen-syntetaseinhibitorer, for eksempel som beskrevet i US-patent 4.871.721 og 4.924.024 og i Biller, S.A., Neuenschwander K., Ponpipom, M.M., og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40(1996).
I tillegg omfatter andre skvalen-syntetaseinhibitorer som er egnet for anvendelse her, de terpenoide pyrofosfater som er beskrevet av P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnesyl-difosfonat-analogen A og preskvalen-pyrofosfat (PSQ-PP)-analoger som omtalt av Corey & Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylfosfonater rapportert av McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 og cyklopropaner rapportert av
Capson, T.L., PhD-arbeid, juni, 1987, Dept. Med. Chem., U of Utah, Abstract,
Table of Contens, s. 16,17, 40-43, 48-51, Summary.
Andre hypolipidemiske midler egnet for anvendelse her, innbefatter, fibrinsyre-derivater, så som fenofibrate, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate og lignende, probucol og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent 3.674.836, hvorav probucol og gemfibrozil er foretrukket, gallesyre-sekvestranter så som kolestyramin, kolestipol og DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) og cholestagel (Sankyo/Geltex), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolamin-derivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylkolin (SPC, Roche), aminocyklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen-derivat), melinamide (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 og CL-283.546 (disubstituerte urea-derivater), nikotinsyre (niacin), acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalisyresyre, aspirin, poly(diallylmetylamin)-derivater, så som beskrevet i US-patent 4.759.923, kvaternært amin-poly(diallyldimetylammonium-klorid) og ionener, så som beskrevet i US-patent 4.027.009 og andre kjente serumkolesterolsenkende midler.
Det hypolipidemiske middel kan være en ACAT-inhibitor som beskrevet i Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); «The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters», Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; «The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein», Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev.
(1998), 16(1), 16-30; «RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor», Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; «ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals», Krause et al., Red.: Ruffolo, Robert. R., Jr.; Holonger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Utgiver: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents», Sliskovic et al., Curr. Med. Chem., (1994), 1(3), 204-25; «Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with Lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity», Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
Det hypolipidemiske middel kan være et middel som oppregulerer LD2-reseptoraktivitet, så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) og LY295427 (Eli Lilly).
Det hypolipidemiske middel kan være en kolesterol-absorpsjonsinhibitor, fortrinnsvis Schering-Plough's SCH48461, så vel som midler omtalt i Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) og J. Med. Chem., 41, 973 (1998).
Det hypolipidemiske middel kan være en ileum Na<+>/gallesyre-kotransportør-inhibitor, som f.eks. omtalt i Drugs of the Future, 24, 425.430 (1999).
Foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, itavastatin og visastatin.
Ovennevnte US-patenter inkorporeres herved ved referanse. De anvendte mengder og doseringer vil være som angitt i Physician's Desk Reference og/eller i patentene angitt ovenfor.
Forbindelsene som har formel I ifølge oppfinnelsen vil bli benyttet i et vektforhold i forhold til det hypolipidemiske middel (om forekommende), innen området fra ca. 500:1 til ca. 1:500, fortrinnsvis fra ca. 100:1 til ca. 1:100.
Den administrerte dose må omhyggelig tilpasses pasientens alder, vekt og tilstand, så vel som til administrasjonsmåte, doseringsform og regime og det ønskede resultat.
Doseringen og formuleringene av det hypolipidemiske middel vil være som beskrevet i de forskjellige patenter og søknader som er omtalt ovenfor.
Doseringene og formuleringene av de øvrige hypolipidemiske midlene som benyttes, vil om relevant, være som angitt i siste utgave av Physicians' Desk Reference.
For oral administrering kan det oppnås et tilfredsstillende resultat ved å benytte MTP-inhibitoren i en mengde innen området fra ca. 0,01 mg til ca.
500 mg, og fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 100 mg, én til fire ganger per dag.
En foretrukket peroral doseringsform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde på fra ca. 1 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 400 mg, og mer foretrukket fra ca. 5 til ca. 250 mg, én til fire ganger per dag.
Ved peroral administrering kan det oppnås et tilfredsstillende resultat ved å benytte en HMG CoA-reduktaseinhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin, i doseringer anvendt som angitt i Physician's Desk Reference, som f.eks. i en mengde innen området fra ca.
1 til 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 4 til ca. 200 mg.
Skvalen-syntetaseinhibitoren kan benyttes i doseringer innen området fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg, og fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 200 mg.
En foretrukket peroral doseringsform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA-reduktaseinhibitoren i en mengde på fra ca. 0,1 til ca.
100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 80 mg, og mer foretrukket fra ca. 1 til ca.
40 mg.
En foretrukket peroral doseringsform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde skvalen-syntetaseinhibitoren i en mengde på fra ca. 10 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 200 mg.
Det hypolipidemiske middel kan også være en lipoksygenaseinhibitor, som inkluderer en 15-lipoksygenase- (15-LO) inhibitor, så som benzimidazol-derivater som beskrevet i WO 97/12615, 15-LO-inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144 og 15-LO-inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al., «Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxyidant properties». Brit. J. Pharmacology (1997) 120,1199-1206, og Cornicelli et al., «15-Lipoxygenase and its Inhibition: A novel Therapeutic Target for Vascular Disease», Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.
Forbindelsene med formel I og det hypolipidemiske middel kan benyttes sammen i den samme perorale doseringsform eller i separate perorale doseringsformer som tas samtidig.
De blandingene som er beskrevet ovenfor kan administreres i de doseringsformer som er beskrevet ovenfor i enkle eller avdelte doser én til fire ganger per dag. Det kan være tilrådelig å starte en pasient på en lav dosekombinasjon og gradvis øke den til en høy dosekombinasjon.
Det foretrukne hypolipidemiske middel er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin, så vel som niacin og/eller cholestagel.
Det antidiabetiske middel som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen med formel I, kan være 1, 2, 3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglykemiske midler, inklusivt insulinsekretagoger eller insulin-sensibiliserende midler, som kan innbefatte biguanider, sulfonylureaforbindelser, glukosidaseinhibitorer, PPAR y-agonister, så som tiazolidindioner, aP2-inhibitorer, PPAR a/y-dobbel-agonister, dipeptidylpeptidase IV (DP4) inhibitorer, SGLT2-inhibitorer, og/eller meglitinider, så vel som insulin og/eller glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1).
Det antidiabetiske middel kan være et peroralt antihyperglykemisk middel fortrinnsvis et biguanid, så som metformin eller fenformin, eller salter derav, fortrinnsvis metformin-HCI.
Når det antidiabetiske middel er et biguanid, vil forbindelsene med struktur I bli benyttet i et vektforhold i forhold til biguanid innen området fra ca. 0,001:1 til ca. 10:1, fortrinnsvis fra ca. 0,01:1 til ca. 5:1.
Det antidiabetiske middel kan også med fordel være en sulfonylureaforbindelse, så som glyburide (også kjent som glibenklamid), glimepiride (beskrevet i US-patent 4.379.785), glipizide, gliclazide eller klorpropamid, andre kjente sulfonylurea-forbindelser eller andre hyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanal av (3-cellene, hvorav glyburide og glipizide er å foretrekke, som kan administreres i den samme eller i separate perorale doseringsformer.
Forbindelsene med struktur I vil bli benyttet i et vektforhold i forhold til sulfonylurea-forbindelsen i området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,02:1 til ca. 5:1.
Det perorale antidiabetiske middel kan også være en glukosidaseinhibitor, så som acarbose (beskrevet i US-patent 4.904.769) eller miglitol (beskrevet i US-patent 4.639.436), som kan administreres i de samme eller i separate perorale doseringsformer.
Forbindelsene med struktur I vil bli benyttet i et vektforhold i forhold til glukosidaseinhibitoren innen området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05:1 til ca. 10:1.
Forbindelsene med struktur I kan benyttes i kombinasjon med en PPAR y-agonist, så som et tiazolidindion, peroralt antidiabetisk middel eller et annet insulin-sensibiliserende middel (som har en insulin-sensibiliserende effekt hos NIDDM-pasienter), så som troglitazone (Warner-Lambert's Rezulin®, beskrevet i US-patent 4.572.912), rosiglitazone (SKB), pioglitazone (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (beskrevet i US-patent 5.594.016), Glaxo-Welcome's GL-262570), englitazone (CP-68722, Pfizer) eller darglitazone (CP-86325, Pfizer), isaglitazone (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazone og pioglitazone.
Forbindelsene med struktur I vil bli benyttet i et vektforhold i forhold til tiazolidindionet i en mengde innen området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 10:1.
Sulfonylurea og tiazolidindionet i mengder på mindre enn ca. 150 mg peroralt antidiabetisk middel, kan inkorporeres med forbindelsene med struktur I i en enkelt tablett.
Forbindelsene med struktur I kan også benyttes i kombinasjon med et antihyperglykemisk middel, så som insulin, eller med glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-1(1-36)-amid, GLP-1(7-36)-amid, GLP-1(7-37) (som beskrevet i US-patent 5.614.492 til Habener, som herved inkorporeres ved referanse), så vel som AC2993 (Amylin) og LY-315902 (Lilly), som kan administreres ved injeksjon, intranasalt, inhalasjon eller med transdermale eller bukkale anordninger.
Når metformin, sulfonylureaforbindelsene, så som glyburide, glimepiride, glipyride, glipizide, klorpropamid og gliclazide og glukosidaseinhibitorene acarbose eller miglitol eller insulin (injiserbar, pulmonal, bukkal eller peroral) inngår, kan de benyttes i formuleringer som beskrevet ovenfor og i mengder og doseringer som angitt i Physician's Desk Reference (PDR).
Når metformin eller et salt derav inngår, kan det benyttes i mengder innen området fra ca. 500 til ca. 2000 mg per dag, som kan administreres i enkle eller avdelte doser én til fire ganger per dag.
Når tiazolidindion-antidiabbetisk middel inngår, kan det benyttes i mengder innen området fra ca. 0,01 til ca. 2000 mg/dag, som kan administreres i enkle eller avdelte doser én til fire ganger per dag.
Når insulin inngår, kan det benyttes i formuleringer, mengder og doseringer som angitt i Physician's Desk Reference.
Når GLP-1 -peptider inngår kan de administreres i perorale bukkal-formuleringer ved nasal administrering eller parenteralt som beskrevet i US-patent 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 og 5.631.224, som herved inkorporeres ved referanse.
Det antidiabetiske middel kan også være en PPAR a/y-dobbel-agonist, så som AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) så vel som de omtalt av Murakami et al., «A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats», Diabetes 47, 1841-1847(1998).
Det antidiabetiske middel kan være en SGLT2-inhibitor, så som beskrevet i US Prbvisional Application nr. 60/158.773, av 12. oktober, 1999, ved å benytte doseringer som der angitt. Foretrukne er de forbindelsene som er angitt som foretrukne i ovennevnte søknad.
Det antidiabetiske middel kan være av aP2-inhibitor, som f.eks. beskrevet i USSN 09/391.053 av 7. september, 1999, og i US Provisional Application nr. 60/127.745 av 5. april, 1999, ved å benytte doseringer som her angitt. Foretrukne er de forbindelsene som i ovennevnte søknad er angitt som foretrukne.
Det antidiabetiske middel kan være en DP4-inhibitor, så som beskrevet i Provisional Application 60/188.555, av 10. mars, 2000, WO 99/38501,
WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)-amino]etyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) (foretrukket) som omtalt av Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603,1999, TSL-225 (tryptofyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-3-karboksylsyre (omtalt av Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cyanopyrrolidider og 4-cyanopyrrolidider som omtalt av Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Bd. 6, Nr. 22, s. 1163-1166 og 2745-2748 (1996) ved å benytte doseringer som angitt i ovennevnte
referanser.
Meglitinidet som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen, kan være repaglinide, nateglinide (Novartis) eller KAD1229 (PF/Kissei), hvorav repaglinide foretrekkes.
Forbindelsen med formel I vil bli benyttet i et vektforhold i forhold til meglitinide, PPAR y-agonist, PPAR a/y-dobbel-agonist, aP2-inhibitor, DP4-inhibitor eller SGLT2-inhibitor innen området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 10:1.
Den andre type av terapeutisk middel som eventuelt kan benyttes med en forbindelse med formel I, kan være 1,2,3 eller flere antifedme midler som inkluderer en beta-3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin- (og dopamin-) gjenopptaksinhibitor, en aP2-inhibitor, en thyroideareseptor-agonist og/eller et anorektisk middel.
Den beta-3-adrenerge agonist som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjente beta-3-agonister som beskrevet i US-patent 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 og 5.488.064, hvorav AJ9677, L750.355 og CP331648 foretrekkes.
Lipaseinhibitoren som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), hvorav orlistat er å foretrekke.
Serotonin- (og dopamin) gjenopptaksinhibitor som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være sibutramine, topiramat (JohnsonS Johnson) eller axokine (Regeneron), hvorav sibutramine og topiramat er å foretrekke.
Den thyroidea-reseptoragonist som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være en thyroidea-reseptorligand som beskrevet i WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio), GB 98/284425 (KaroBio) og US Provisional Application 60/183.223, av 17. februar, 2000, hvorav forbindelsene fra KaroBio-søknadene og ovennevnte US foreløpige søknad er å foretrekke.
Det anorektiske middel som eventuelt kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol, hvorav deksamfetamin er å foretrekke.
De forskjellige antifedme-midlene som er beskrevet ovenfor, kan benyttes i den samme doseringsform som forbindelsen med formel I, eller i forskjellige doseringsformer, i doser og regimer som allerede er kjent eller beskrevet i PDR.
Det antihypertensive middel som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen, omfatter ACE-inhibitorer, angiotensin ll-reseptor-antagonister, NEP/ACE-inhibitorer, så vel som kalsium-kanalblokkere, (3-adrenerge blokkere og andre typer antihypertensive midler, inklusivt diuretika.
Angiotensin-konvertaseinhibitoren som her kan benyttes innbefatter de som inneholder en merkaptodel (-S-), så som substituerte prolinderivater, som f.eks. en av de beskrevet i ovennevnte US-patent 4.046.889 til Ondetti et al., hvorav kaptopril, som er 1-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolin, er å foretrekke, og merkapto-acylderivater av substituerte proliner, som f.eks. et av de beskrevet i US-patent 4.316.906, hvorav zofenopril er å foretrekke.
Andre eksempler på merkapto-holdige ACE-inhibitorer som her kan benyttes, innbefatter rentiapril (fentiapril, Santen) beskrevet i Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); så vel som pivopril og YS980.
Andre eksempler på angiotensinkonvertaseinhibitorer som her kan benyttes, innbefatter en hvilken som helst av de som er beskrevet i ovennevnte US-patent 4.374.829, hvorav N-(1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, dvs. enalapril, er å foretrekke, hvilken som helst av de fosfonat-substituerte amino- eller iminosyrene eller saltene som er beskrevet i US-patent 4.452.790, hvorav (S)-1 -[6-amino-2-[[hydroksy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oksy]-1 -oksoheksyl]-L-prolin eller (ceronapril) er å foretrekke, fosfinylalkanoylproliner beskrevet i ovenevnte US-patent 4.168.267, hvorav fosinopril er å foretrekke, hvilke som helst av de fosfinylalkanoyl-substituerte prolinene som er beskrevet i US-patent 4.337.201, og fosfonamidene beskrevet i ovennevnte US-patent 4.432.971.
Andre eksempler på ACE-inhibitorer som her kan benyttes innbefatter BeecharrVs BRL 36.378 som beskrevet i Europeisk patentsøknad 800822 og 60668; Chugai's MC-838 omtalt i CA 102:72588v og Jap. J. Pharmacol. 40:373
(1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-([1-etoksykarbonyl-3-fenyl-(1S)-propyl]amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1 -(3S)-benzazepin-1 -eddiksyre HCI) beskrevet i UK-patent 2103614 og CGS 16.617 (3-(S)-[[(1S)-5-amino-1-karboksypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1 H-1 -benzazepin-1 -etansyre) beskrevet i US-patent 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) beskrevet i Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) beskrevet i Euro. Patent nr. 79-022 og Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) beskrevet i Arneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) beskrevet i FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) beskrevet i US-patent 4.385.051; indolapril (Schering) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643.655 (1983), spirapril (Schering) beskrevet i Acta. Pharmmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) beskrevet i Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) beskrevet i US-patent 4.344.949 og CI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(<*>)R(<*>)]]3R(<*>)]-2-[2-[[1-(etoksykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-1 -oksopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-3-isokinolinkarboksylsyre HCI) omtalt i Pharmacologist 26:243, 266
(1984), WY-44211 (Wyeth) omtalt i J. Med. Chem. 26:394 (1983).
Foretrukne ACE-inhibitorer er kaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril og moexipril.
NEP-ACE-inhibitorer kan her også benyttes ved at de har nøytral endopeptidase (NEP) inhiberende aktivitet og angiotensinkonvertase (ACE) hemmende aktivitet. Eksempler på NEP/ACE-inhibitorer egnet for anvendelse her, inkluderer de som er beskrevet i US-patent 5.362.727, 5.366.973, 5.225.401, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, US-patent 5.552.397, US-patent 5.504.080, US-patent 5.612.359, US-patent 5.525.723, Europeisk patentsøknad 0599.444, 0481.522, 0599.444, 0595.610, Europeisk patentsøknad 0534363A2, 534.396 og 534.492, og Europeisk patentsøknad 0629627A2.
Foretrukket er også de NEP/ACE-inhibitorer og doseringer derav som er angitt som foretrukket i ovennevnte patenter/søknader, US-patenter som her inkorporeres ved referanse; hvor de mest foretrukne er omapatrilat, BMS 189.921 ([S-(R<*>,R<*>)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-okso-1H-azepin-1-eddiksyre (gemopatrilat)) og CGS 30440.
Angiotensin II reseptorantagonisten (her også omtalt som angiotensin II-antagonist eller All-antagonist) egnet for anvendelse her, innbefatter, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan eller eprosartan, hvorav irbesartan, losartan eller valsartan er å foretrekke.
En foretrukket peroral doseringsform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde ACE-inhibitoren eller All-antagonisten i en mengde innen ormådetfra ca. 0,1 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 200 mg, og mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 150 mg.
For parenteral administrering vil ACE-inhibitoren, angiotensin II-antagonisten eller NEP/ACE-inhibitoren bli benyttet i en mengde innen området fra ca. 0,005 mg/kg til ca. 10 mg/kg og fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg/kg til ca.
1 mg/kg.
Når et medikament er beregnet for intravenøs administrering vil det bli formulert med konvensjonelle bærere, så som destillert vann, saltvann, Ringers løsning eller andre konvensjonelle bærere.
Foretrukne doseringer av ACE-inhibitorer og All-antagonister så vel som andre antihypertensive midler som her er omtalt, vil være som angitt i siste utgave av PDR (Physician's Desk Reference).
Andre eksempler på foretrukne antihypertensive midler som her er egnet, er omapatrilat (Vanlev®), amlodipin-besylat (Norvasc®), prazosin HCI (Minipress®), verapamil, nifedipin, nadolo, diltiazem. felodipine, nisoldipine, isradipine, nicardipine, atenolol carvedilol, sotalol, terazosin, doxazosin, propranolol og klonidin HCI (Catapres®).
Diuretika som kan benyttes i kombinasjon med forbindelser med formel I, innbefatter hydroklortiazid, torasemide, furosemid, spironolakton og indapamide.
Anti-blodplatemidler som kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, omfatter aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatide, anagrelide og ifetroban, hvorav clopidogrel og aspirin er å foretrekke.
Anti-blodplatemedikamentene kan benyttes i mengder som angitt i PDR. Ifetroban kan benyttes i mengder som angitt i US-patent 5.100.889.
Anti-osteoporosemidler som her er egnet i kombinasjon med forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, innbefatter parathyroideahormon eller bisfosfonater, så som MK-217 (alendronate), (Fosamax®). De anvendte doseringer vil være som angitt i PDR.
Ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil det bli benyttet en farmasøytisk blanding som inneholder forbindelsene med struktur I, med eller uten et annet terapeutisk middel, sammen med en farmasøytisk bærer eller fortynner. Den farmasøytiske blandingen kan formuleres ved å benytte konvensjonelle faste eller flytende bærere eller fortynnere og farmasøytiske tilsetningsstoffer av en type som passer for den ønskede administreringsmåte. Forbindelsene kan administreres til pattedyrarter, inklusivt mennesket, aper, hund, etc, peroralt, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller de kan administreres parenteralt i form av injiserbare preparater. Dosen for voksne er fortrinnsvis mellom 50 og 2000 mg per dag, som kan administreres som en enkelt dose eller i form av avdelte doser gitt 1-4 ganger per dag.
En typisk kapsel for peroral administrering inneholder forbindelser med struktur I (250 mg), laktose (75 mg) og magnesiumstearat (15 mg). Blandingen sendes gjennom en 60 mesh sikt og pakkes i gelatinkapsler nr. 1.
Et typisk injiserbart preparat fremstilles ved aseptisk anbringelse av 250 mg av forbindelser med struktur I i et glass, aseptisk frysetørking og forsegling. Ved bruk blandes innholdet i glasset med 2 ml_ fysiologisk saltvann for å produsere et injiserbart preparat.
De følgende eksempler representerer foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.
De følgende forkortelser er benyttet i eksemplene:
Ph = fenyl
Bn = benzyl
t-Bu = tertiær butyl
Me = metyl
Et = etyl
TMS = trimetylsilyl
TMSN3 = trimetylsilylazid
TBS = tert-butyld imetylsilyl
FMOC = fluorenylmetoksykarbonyl
Boe = tert-butoksykarbonyl
Cbz = karbobenzyloksy eller karbobenzoksy eller benzyloksykarbonyl
TH F = tetrahyd raf uran
Et20 = dietyleter
hex = heksaner
EtOAc = etylacetat
DMF = dimetylformamid
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
DMSO = dimetylsulfoksyd
DME = 1,2-dimetoksyetan
DCE = 1,2-dikloretan
HMPA = heksametylfosforsyre-triamid
HOAc eller AcOH = eddiksyre
TFA = trifluoreddiksyre
i-Pr2NEt = diisopropyletylamin
EfeN = trietylamin
NMM = N-metylmorfolin
DMAP = 4-dimetylaminopyridin
NaBH4 = natriumborhydrid
NaBH(OAc)3 = natriumtriacetoksyborhydrid
DIBALH = diisobutyl-aluminiumhydrid
LiAIH4 = litium-aluminiumhydrid
n-BuLi = n-butyllitium
Pd/C = palladium på kull
PtC"2 = platinaoksyd
KOH = kaliumhydroksyd
NaOH = natriumhydroksyd
LiOH = litiumhydroksyd
K2CO3 = kaliumkarbonat
NaHC03 = natriumbikarbonat
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en
EDC (eller EDC HCI) eller EDCI (eller EDCI HCI) eller EDAC = 3-etyl-3'-(dimetylamino)propyl-karbodiimid-hydroklorid (eller 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid
HOBT eller HOBTH20 = 1-hydroksybenzotriazol-hydrat
HOAT = 1-hydroksy-7-azabenzotriazol
BOP-reagens = benzotriazol-1 -yloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat
NaN(TMS)2 = natriumheksametyldisilazid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid Ph3P = trifenylfosfin
Pd(OAc)2 = palladiumacetat
(Ph3P)4Pd° = tetrakis-trifenylfosfin-palladium
DEAD = dietylazodikarboksylat
DIAD = diisopropylazodikarboksylat
Cbz-CI = benzylklorformiat
CAN = cer-ammoniumnitrat
SAX = sterk anionbytter
SCX = sterk kationbytter
Ar = argon
N2 = nitrogen
min = minutt(er)
h eller hr = time(er)
L = liter
ml_ = milliliter
iaL = mikroliter
g = gram
mg = milligram
mol = mol
mmol = millimol
mekv = milliekvivalent
RT = romtemperatur
aq = vandig
TLC = tynnsjiktkromatografi
HPLC = høytrykks væskekromatografi
LC/MS = høytrykks væskekromatografi/massespektrometri
MS = massespektrometri
NMR = kjernemagnetisk resonans
NMR spektraldata: s = singlett; d = dublett, m = multiplett; br = bred, t = triplett, Smp. = smeltepunkt.
Eksempel 1
Til en 0°C løsning av 4-hydroksybenzaldehyd (1,70 g, 12,3 mmol), 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (Maybridge; 2,50 g, 14,0 mmol) og Ph3P (4,20 g,
16,0 mmol) i tørr THF (30 ml_) ble det dråpevis tilsatt DEAD (3,20 g, 15,0 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer og fikk deretter oppvarmes til RT under omrøring over natten. Den orange-røde løsningen ble konsentrert i vakuum, og
residuet ble kromatografert (trinnvis gradient fra 5:1 til 5:2 heksanenEtOAc) for å gi Del A forbindelse (2,47 g, 65%) som en klar, svakt gul viskøs olje.
A1. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av Del A aldehyd
(1)
Til en -5°C løsning av 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (20,00 g, 0,098 mol) i CH2CI2 (100 mL) ble det i én porsjon tilsatt metansulfonylklorid (12,40 g, 0,108 mol) (eksoterm reaksjon). Etter ny avkjøling til -5°C, ble Et3lM (11,1 g, 0,110 mol) langsomt tilsatt i løpet av 30 min (innvendig temperatur <3°C). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt i 1 time (overvåkning av reaksjonen ved analytisk HPLC), idet utgangsmaterialet da var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig HCI (2 x 50 ml_) av en 3N løsning. De kombinerte vandige lagene ble ekstrahert med CH2CI2 (50 ml_). De kombinerte organiske ekstraktene ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHC03 og saltvann (50 ml_ av hver), tørket (Na2S04) og konsentrert til et volum på -30 ml_ . Metyl-tert-butyleter (120 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt; det dannet seg et hvitt faststoff. Blandingen ble avkjølt til -20°C for å fullføre krystallisasjonen. Produktet ble filtrert og vakuumtørket for å gi produktmesylatet (23,3 g, 85%) som et hvitt faststoff. Moderluten ble konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra metyl-tert-butyleter/heptan for å gi en andre fraksjon av produktmesylat (3,3 g, 12%; totalutbytte = 97%).
En blanding av mesylatet ovenfor (13,6 g, 0,048 mol), 4-hydroksybenzaldehyd (7,09 g, 0,058 mol) og K2C03 (9,95 g, 0,072 mol) i DMF (110 mL) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer (reaksjonen fullstendig ifølge analytisk HPLC). Blandingen fikk avkjøles til RT og ble deretter helt over i is-vann (400 mL) og omrørt i 30 minutter. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med kaldt vann (3 x 25 mL) og tørket i vakuum ved 50°-60°C over natten. Råproduktet ble krystallisert fra MTBE-heksan for å gi (12,2 g, 82%; to fraksjoner) av aldehydet (Del A1 forbindelse) som et hvitt faststoff.
Til en løsning av N-benzylglycin-etylester (43 mg, 0,22 mmol) og Del A1 forbindelse (52 mg; 0,17 mmol) i DCE (10 mL) ble det tilsatt NaBH(OAc)3 (56 mg; 0,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt kraftig over natten i 12 timer. Mettet vandig NaHC03 (10 mL) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med EtOAc (3 x 10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), konsentrert i vakuum og kromatografert (heksaner:EtOAc, 4:1) for å gi Del B forbindelse (45 mg; 55%) som en blekgul olje i tillegg til gjenvunnet utgangsmateriale (14 mg; 27%).
Til en løsning av Del B forbindelse (45 mg) i MeOH (2 mL) ble det tilsatt vandig NaOH (3 mL av en 1M løsning). Løsningen ble omrørt over natten i 14
timer og deretter surgjort til pH 5 med overskudd av vandig HCI (1M løsning). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x10 mL); de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi den ønskede syre som fremdeles var forurenset med utgangsmateriale.
Denne blandingen ble løst i MeOH (2 mL) og vandig NaOH (3,0 mL av en 1M løsning) og den resulterende løsning tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer. Sur ekstraksjonsopparbeidning som ovenfor, ga den ønskede tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (28 mg; 71 %). [M+H]<+> = 457,2.
Eksempel 2
Til en løsning av Eksempel 1 Del A forbindelse (147 mg; 0,479 mmol) og glycin-etylester-hydroklorid (73 mg; 0,52 mmol) i DCE (2 mL) ble det tilsatt Et3N og NaBH(OAc)3 (156 mg; 0,74 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved RT. Hurtigkromatografi (trinnvis gradient fra 7:3 til 2:3 heksaner:EtOAc) ga 35 mg (21%) av dibenzylglycinesteren (Eksempel 2 Del A forbindelse). Det ble dessuten oppnådd 127 mg (67%) av monobenzyl-glycinesteren (Eksempel 3 Del A forbindelse).
En løsning av Eksempel 1 Del A forbindelse (35 mg; 0,051 mmol) i MeOH (2 mL) og vandig NaOH (3 mL av en 1M løsning) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Løsningen ble justert til pH 5 med vandig 1M HCI og vandig 1M NaOH, deretter ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (13 mg) som et farveløst faststoff. [M+H]<+> = 658,2.
Eksempel 3
Til en løsning av Eksempel 1 Del A forbindelse (147 mg; 0,479 mmol) og glycinetylester-hydroklorid (73 mg; 1 mmol) i DCE ble det tilsatt EtøN og NaBH(OAc)3 (156 mg; 0,74 mmol). Hurtigkromatografi (trinnvis gradient fra 7:3 til 2:3 heksaner:EtOAc) ga 127 mg (67%) av tittelforbindelsen. Det ble dessuten oppnådd 35 mg (21%) av bis-benzylglycinesteren (Eksempel 2 Del A forbindelse) som et biprodukt.
En løsning av Del A forbindelse (72 mg; 0,18 mmol) i vandig NaOH (2 mL av en 1M løsning) og MeOH (2 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 5 med vandig 1M HCI, hvorpå faststoffer ble frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi et farveløst faststoff, som ble renset ved preparativ HPLC (ved bruk av en YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm kolonne med en kontinuerlig gradient fra 70% A:30% B til 100%B i 10 minutter med en strømningshastighet på 20 mL/min, hvorA=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og hvor B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (10 mg; 15%) som et farveløst faststoff. [M+H]<+>= 367,2. Eksempel 4 En løsning av amino-t-butylesteren (0,040 g, 0,095 mmol) (fremstilt som beskrevet for Eksempel 7 Del C, bortsett fra at aldehydet benyttet ved den reduktive aminering var Eksempel 1 Del A i stedet for Eksempel 7 Del A)
og propargylbromid (0,014 g, 0,120 mmol) og DBU (0,5 mL, 2,96 mmol) i DCE
(1 mL) ble omrørt ved 0°C i 5 timer. TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. EtOAc (10 mL) ble tilsatt og den organiske fase vasket med H20 og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble løst i CH2CI2/TFA (1:1,1 mL) og omrørt ved RT i 5 timer, deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 mm x 250 mm omvendt-fase kolonne; strømningshastighet = 25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B; hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA, og hvor B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (34 mg, 92%) som en olje. LC/MS (elektrospray) ga den korrekte [M+H]<+> = 405,2 for tittelforbindelsen.
Eksempel 5
En løsning av 2-klorbenzoksazol (20 mg; 0,131 mmol), den sekundære aminmetylester (52 mg; 0,146 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 Del A bortsett fra at glycinetylester-HCI ble erstattet med glycinmetylester-HCI og at Eksempel 7 Del A aldehydet ble benyttet) og overskudd av Et3N (0,5 mL) i THF (2,0 mL) ble oppvarmet til 100°C i et forseglet rør og reaksjonsblandingen overvåket ved LC/MS. Etter 4 dager var
utgangsmaterialet forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og vandig LiOH (0,50 mL av en 1M løsning) ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved RT i 5 timer, idet hydrolysen da var fullstendig. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi det rå salt som en olje, som ble renset ved preparativ HPLC (30 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 25 ml_/min; YMC S5 ODS 30 x 250 mm omvendt-fase kolonne) for å gi tittelforbindelsen (52 mg; 82%) som et faststoff, etter lyofilisering fra (MeOH/H20). [M+H]<+> = 484,2.
Eksempel 6
Tittelforbindelsen (13 mg; 21%) ble fremstilt analogt med Eksempel 5, ved bruk av den tilsvarende sekundære aminmetylester.
(denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 Del A bortsett fra at glycinetylester-HCI ble erstattet med glycinmetylester-HCI). Eksempel 6: [M+H]<+> = 484,2. Eksempel 7
Til en 0°C løsning av 3-hydroksybenzaldehyd (3,00 g; 24,6 mmol), 2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-etanol (5,00 g, 24,6 mmol) og Ph3P (7,10 g; 27,1 mmol) i tørr TH F (75 mL) ble det dråpevis tilsatt DEAD (4,27 mL; 27,1 mmol) i løpet av 10 min. Den brun-orange løsningen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 24 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og kromatografert (Si02; trinnvis gradient: 100% heksaner til heksaner:EtOAc 3:1) for å gi Del A forbindelse som en blekgul viskøs olje (4,01 g; 53%).
A1. Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av Del A aldehyd
Til en løsning av 3-hydroksybenzaldehyd (9,1 g; 0,074 mmol) i CH3CN (206 mL) ble det tilsatt K2C03 (10,3 g). Blandingen ble oppvarmet til 90°C i et oljebad og omrørt i 18 timer ved 90°C (reaksjonen var ifølge HPLC fullstendig på dette tidspunkt). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, deretter fortynnet med EtOAc (500 mL), vasket med H20, vandig NaOH (2 x 100 mL av en 1M løsning) og saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc fra 9:1 til 4:1) for å gi Del A aldehydet (12,7 g; 67%) som en viskøs, klar blekgul olje.
En løsning av Del A1 forbindelsen (4,00 g, 13,0 mmol), glycin-tert-butylester-hydroklorid (2,40 g; 14,3 mmol) og Et3N (2,18 mL; 15,7 mmol) i MeOH (30 mL) ble omrørt ved RT i 6 timer og deretter avkjølt til 0°C. En løsning av NaBH4 (594 mg; 15,7 mmol) i MeOH (10 mL) ble ved 0°C porsjonsvis tilsatt til løsningen av det rå imin i løpet av -15 min. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, deretter ved RT i 3 timer, og deretter konsentrert i vakuum uten oppvarming, for å fjerne MeOH. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaCI og EtOAc (50 mL av hver). Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi en gul olje, som ble kromatografert på Si02 (trinnvis gradient; heksaner: EtOAc fra 4:1 til 2:3) for å gi Del B forbindelse som en viskøs, blekgul olje (4,82 g, 88%).
Til en løsning av Del B forbindelse (0,400 g; 0,95 mmol) og 4-fenoksybenzaldehyd (0,216 g; 1,09 mmol) i DCE (5 mL) ble det tilsatt NaBH(OAc)3 (0,300 g;
1,42 mmol) etterfulgt av HOAc (25 \ iL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 24 timer. 10% uomsatt utgangsamin var ifølge HPLC fremdeles tilstede. Ytterligere aldehyd (30 mg) og NaBH(OAc)3 (60 mg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i ytterligere 18 timer, hvoretter reaksjonen var fullstendig. Løsningen ble fordelt mellom vandig NaHC03 (50 mL av en 10% løsning) og EtOAc (50 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig NaHC03 (2 x 15 mL av en 10% løsning), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del C forbindelse (521 mg råmateriale) som en klar, farveløs olje.
Del C forbindelse ble løst i CHCI3 (2 mL) og TFA (1,5 mL) og løsningen omrørt ved RT i 24 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 x 250 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 40:60 løsningsmiddel A:B til 100% løsningsmiddel B; hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA). Det rensede produkt ble lyofilisert fra MeOH/H20 for å gi tittelaminosyren (312 mg; 48% i løpet av to trinn) som dens TFA-salt (hvitaktig frysetørket produkt). [M+H]<+>
(elektrospray) = 549,3.
Eksempel 8
En blanding av aminoesteren (39 mg; 0,092 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 4), 2-naftylaldehyd (29 mg; 0,185 mmol) og NaBH(OAc)3 (100 mg; 0,472 mmol) i DCE (1,5 mL) ble omrørt ved RT i 16 timer. TFA (1,0 mL) ble deretter tilsatt til blandingen som så ble omrørt ved RT i ytterligere 12 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Det resulterende residuum ble fortynnet med MeOH (1,5 mL), filtrert og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 mm x 250 mm kolonne; kontinuerlig 30 min gradient ca. 25 mL/min fra 100% A til 100% B; løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi det ønskede tittelprodukt (39 mg; 68%) som en klar, viskøs olje. [M+H]<+> = 507,3.
Eksempel 9
En løsning av aminosyre-tetr-butylesteren (1,8 g, 4,27 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) og TFA (20 mL) i CH2CI2 (40 mL) ble omrørt ved RT over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet løst i CH2CI2 og eluert gjennom fast NaHC03 (for å fjerne overskudd av TFA) med overskudd CH2CI2. De kombinerte filtratene ble konsentrert i vakuum for å gi den ønskede aminosyre Del A forbindelse (1,48 g; 95%). [M+H]<+> = 457,2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel: Til en løsning av Del A aminosyreforbindelse (27 mg, 0,074 mmol; i 2 mL CH2CI2) ble det tilsatt (4-klorfenoksy)-3-benzaldehyd (86 mg; 0,37 mmol), NaBH(OAc)3 (79 mg, 0,37 mmol) og HOAc (0,1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 timer.
Produktet ble renset ved fastfase ekstraksjon under bruk av en Varian SAX patron (3 g sorbent i en 6 mL kolonne, 0,3 mekv/g) etter den nedenfor skisserte fremgangsmåte:
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (20 mL).
2) Reaksjonsblandingen ble avsatt på SAX-kolonnen.
3) Kolonnen ble renset med CH2CI2 (10 mL).
4) Kolonnen ble renset med 1% TFA i MeOH (3 mL).
5) Produktet ble eluert med 1% TFA i MeOH (20 mL).
Produktløsningen (kombinerte fraksjoner fra trinn 5) ble konsentrert under bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi råproduktet (25 mg; 49%) som et faststoff. Omvendt-fase HPLC-analyse (YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B i 2 min ved en strømningshastighet på 5 mL/min [løsningsmiddel A=10% MeOH/90% H2O/0,2% H3P04;
løsningsmiddel B=90% MeOH/10% H2O/0,2% H3P04]) tydet på at produktet var 92% rent. Dessuten ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+>=583] for tittelforbindelsen.
Eksempel 10
(fremgangsmåte benyttet med heterocykliske aldehyder)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel:
En blanding av aminosyren (14 mg; 0,038 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 9 Del A), 5-(4-klorfenyl)-2-furfural (16 mg; 0,076 mmol) og NaBH(OAc)3 (72 mg; 0,34 mmol) i DCE (1,5 mL) ble omrørt ved RT i 16 timer. TFA (1,0 mL) ble deretter tilsatt til blandingen som så ble omrørt ved RT i ytterligere 12 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Det resulterende residuum ble fortynnet med MeOH (1,5 mL), filtrert og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 mm x 250 mm kolonne; kontinuerlig 30 min gradient ca. 25 mL/min fra 100% A til 100% B;
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B*90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi det ønskede tittelprodukt (39 mg; 68%) som en klar, viskøs olje.
Eksempel 10A
En alternativ rensemetode for preparativ HPLC ble benyttet som følger: Det rå reduktive amineringsprodukt ble renset ved fast-fase ekstraksjon ved bruk av en SAX-patron (United Chemicals; 3 g sorbent i en 6 mL kolonne,
0,3 mekv/g) etter den nedenfor skisserte fremgangsmåte:
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (5 mL) og CH2CI2 (5 mL).
2) Reaksjonsblandingen (fortynnet med 2 mL CH2CI2) ble avsatt på SAX-kolonnen.
3) Kolonnen ble renset med CH2CI2 (8 mL).
4) Produktet ble eluert med 1% TFA i MeOH (20 mL).
De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi råproduktet. Dette ble løst i CH2CI2:MeOH (95:5) og avsatt på en silikagelpatron (1,5 g Si02) og produktet eluert med CH2CI2:MeOH (95:5; 8 mL). De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac for å gi det ønskede tittelprodukt.
Omvendt-fase HPLC-analyse (YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm kolonne, kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B i 2 min ved en strømningshastighet på 5 mL/min [løsningsmiddel A=10% MeOH/90% H2O/0,2% H3P04; løsnings-middel B=90% MeOH/10% H2O/0,2% H3PO4]) tydet på at renheten av produktet var 92%. Dessuten ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+>= 583] for tittelforbindelsen.
Eksempel 11
Til en blanding av amino-tert-butylesteren (0,339 g, 0,80 mmol), (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7, Del B), 4-hydroksybenzaldehyd (0,127 g, 1,03 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,510 g, 2,4 mmol) ble det tilsatt 7 dråper HOAc. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og deretter vasket med vandig NaHC03- Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; heksaner/EtOAc 3:1 til 1:4) for å gi 4-hydroksybenzyl-aminoester-tittelforbindelsen (0,381 g, 90%).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel:
Til en løsning av Del A fenolforbindelse (30 mg, 0,057 mmol) i CH2CI2
(1 mL) ble det tilsatt 3-fluorfenyl-boronsyre (12 mg; 0,086 mmol) og 4Å molekylsikt (tørket på forhånd ved 400°C over natten) ved RT. Etter omrøring i 5 min, ble
Cu(OAc)2 (1 ekv), Et3N (5 ekv) og pyridin (5 ekv) tilsatt til blandingen. Røret ble proppet og luft fikk passere inn i reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 60 timer, og reaksjonen var ifølge analytisk HPLC og LC/MS fullstendig. (For andre reaksjoner som var ufullstendige etter dette tidsrom, ble mer boronsyre (1,5 ekv) tilsatt for å danne mer av det ønsket produkt). Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum.
Produktet ble renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en United Technology SCX kolonne (2 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter fremgangsmåten skissert nedenfor.
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (10 mL).
2) Residuet ble løst i et minimum volum CH2CI2 og avsatt på SCX-kolonnen.
3) Patronen ble suksessivt vasket med CH2CI2 (20 mL), CH2CI2/MeOH (20%
MeOH, 20 mL) og MeOH (20 mL).
4) Produktet ble eluert med en løsning av 0,5N NH3 i MeOH.
De produkt-holdige fraksjonene ble konsnetrert i vakuum for å gi den ønskede tert-butylester. (Enkelte ufullstendige reaksjoner fordret kromatografi (på Si02) av råmaterialet for å gi estere med den nødvendige renhet), t-butylesteren ble behandlet med en løsning av 30% TFA i CH2CI2 over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet oppløst på nytt i CH2CI2 (1 mL) og konsentrert i vakuum på en Speed Vac for å gi det ønskede tittelprodukt (30 mg; 77%). Omvendt-fase HPLC-analyse tydet på at produktrenheten var 90%. Dessuten ga LC/MS det riktige molekylion [(M+H)<+>= 567] for den ønskede tittelforbindelse.
Eksempel 12
Til en løsning av den sekundære amin-tert-butylester (110 mg; 0,26 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7, Del B), i 1,2-dikloretan (4 mL) ble det suksessivt tilsatt 4-formyl-fenylboronsyre (47 mg; 0,31 mmol) og NaBH(OAc)3 (165 mg; 0,78 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 3 timer. Analytisk HPLC og LC/MS tydet på at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (133 mg; 91%) som et hvitt skum.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel: Til en løsning av Del A boronsyreforbindelsen (40 mg, 0,072 mmol) i CH2CI2 (1 mL) ble det tilsatt m-kresol (23 mg; 0,22 mmol) og 4Å molekylsikt (150 mg; på forhånd tørket ved 400°C over natten). Etter omrøring i 5 min, ble Cu(OAc)2 (1 ekv), Et3N (5 ekv) og pyridin (5 ekv) tilsatt til blandingen. Glasset ble lukket og luft fikk passere inn i reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved RT i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag Celite og konsentrert i vakuum.
Produktet ble renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en United Technology SCX kolonne (2 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter fremgangsmåten skissert nedenfor.
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (10 mL).
2) Residuet ble løst i et minimalt volum CH2CI2 og avsatt på SCX-kolonnen.
3) Patronen ble suksessivt vasket med CH2CI2 (20 mL) og MeOH (20 mL).
4) Produktet ble eluert med en løsning av 0,5N NH3 i MeOH.
5) Produkt-holdige fraksjoner ble konsentrert i vakuum.
6) Residuet ble løst i en minimal mengde CH2CI2 og avsatt på en silikagelpatron (2mL).
7) Patronen ble eluert med heksan:EtOAc (3:1 20 mL).
8) Produkt-holdige fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert i vakuum for å gi den rensede tert-butylester.
t-butylesteren ble behandlet med en løsning av 1:1 TFA i CH2CI2 over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet oppløst på nytt i CH2CI2 (1 mL) og konsentrert i vakuum på en Speed Vac for å gi det ønskede tittelprodukt (25 mg, 48%) som en svakt gulaktig olje. Omvendt-fase HPLC-analyse tydet på at produktrenheten var 91%. Dessuten ga LC/MS det riktige molekylion [(M+H)<+>= 563,2] for den ønskede forbindelse.
Eksempel 13
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel:
Til en løsning av 3-brompyridin (32 mg; 0,2 mmol) i DME (1 mL) ble det suksessivt tilsatt (Ph3P)4Pd (5 mg; 0,05 molekv) og Eksempel 12 Del A boronsyren (50 mg; 0,09 mmol).
Til slutt ble vandig Na2C03 (19 mg i 0,3 mL H20) tilsatt og blandingen oppvarmet i et oljebad ved 85°C i 5 timer; LC/MS tydet på at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet kromatografert på en silikagelpatron (2 mL; EtOAc). De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert på en annen silikagelpatron (2 mL; trinnvis gradient av heksaner, heksaner:EtOAc 3:1 og EtOAc). De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum og residuet eluert gjennom en SCX- (2 g) patron (20 mL hver av CH2CI2 og MeOH; hvorpå produktet ble eluert med 2M ammoniakk i MeOH). De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum for å gi det ønskede biarylamin-tert-butylesterprodukt. Dette ble behandlet med en løsning av CH2CI2/TFA (7:3; 1 mL) over natten i 14 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet for å gi tittelforbindelsen (39 mg; 67%) som en olje. [M+H]<+>= 534,3.
Eksempel 14 til 124
Ved å følge en av fremgangsmåtene ovenfor, ble de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
Eksempel 125
En løsning av Eksempel 7 Del A aldehyd (60 mg; 0,20 mmol) og (S)-a-metyl-benzylamin (30 mg; 0,24 mmol) i MeOH (1 mL) ble omrørt ved RT i 6 timer. Løsningen ble avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt en løsning av NaBH4 (9 mg; 0,24 mmol) i MeOH (0,5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten og deretter konsentrert i vakuum uten oppvarming. Residuet ble fordelt mellom vandig NaHC03 og EtOAc (5 mL av hver). Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en orange-gul olje (81 mg råmateriale).
En løsning av Del A forbindelsen (70 mg; 0,17 mmol), tert-butylbromacetat (66 mg; 0,34 mmol) og iPr2NEt i DMF (0,5 mL) ble omrørt ved RT i 2 dager. LC/MS viste at reaksjonen var fullført og produktet rent. Den rå reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H20 (30 mL) og EtOAc (20 mL). Det vandige lag ble ekstrahert med Et20 (2x10 mL); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå amino-tert-butylester.
Dette råproduktet ble omrørt i en 1:1 løsning av CHCI3 og TFA (2 mL) i 18 timer ved RT. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og renset ved preparativ omvendt-fase HPLC (som i Eksempel 10). Det rensede materialet ble lyofilisert fra MeOH-H20 for å gi tittelforbindelsen (71 mg; 71%) som et hvitt frysetørket produkt. [M+H]<+> = 471,2.
Eksempel 126
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved å følge den samme fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor i Eksempel 125, bortsett fra at (S)-a-metylbenzylamin ble erstattet med (R)-a-metylbenzylamin i syntesen av Del A forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd i 67% totalutbytte (66 mg). [M+H]<+> = 471,2.
Eksempel 127
En blanding av Eksempel 7 Del A forbindelse (30 mg, 0,098 mmol), D-alanin-tert-butylester-hydroklorid (23 mg; 0,127 mmol), Et,3N (5 dråper) og 4Å molekylsikt i MeOH (2 mL) ble omrørt ved RT i 4 timer. NaBH4 (12 mg,
0,0294 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i 30 min. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, fortynnet med CH2CI2
(2 mL) og filtrert gjennom bomull. TFA (1 mL) ble tilsatt til filtratet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med EtOAc, vasket flere ganger med mettet vandig NaHC03, deretter med saltvann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og
konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC
ODS 30 mm x 250 mm omvendt-fase kolonne; strømningshastighet=25 mL/min;
30 min kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor
A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (7,8 mg, 21%) som et hvitt frysetørket produkt. [M+H]<+>= 381,1.
Eksempel 128
Tittelforbindelsen (20% totalutbytte) ble syntetisert ved å benytte den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 125, under bruk av D-fenylalanin-tert-butylester-hydroklorid i stedet for D-alanin-tert-butylester-hydroklorid. [M+H]<+> = 457,2.
Eksempel 129
En blanding av Eksempel 7 Del A forbindelse (40 mg, 0,13 mmol), D-alanin-tert-butylester-hydroklorid (31 mg, 0,17 mmol), E^N (6 dråper) og 4Å molekylsikt i MeOH (2 mL) ble omrørt ved RT i 4 timer. NaBH4 (15 mg, 3 ekv.) ble tilsatt og blandingen omrørt ved RT i 30 min, deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i CH2CI2 (2 mL) og filtrert. Til filtratet, i et lite glass, ble det tilsatt 4-fenoksybenzaldehyd (77 mg, 0,39 mmol) og NaBH(OAc)3 (138 mg, 0,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på Si02 under bruk av heksaner/EtOAc (9:1 til 4:1) for å oppnå den rene tert-butylester. Dette materialet ble løst i CH2CI2 (2 mL), og TFA (1 mL) ble langsomt tilsatt. Løsningen ble omrørt ved RT over natten og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble på nytt løst i CH2CI2 og filtrert gjennom fast NaHC03 for å fjerne gjenværende TFA. Denne løsningen ble fortynnet videre med CH2CI2, vasket med 1M aq. NaHS04 og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å oppnå tittelforbindelsen (9,1 mg, 12%). [M+H]<+>= 563,2.
Eksempel 130
Tittelforbindelsen (13% totalutbytte) ble syntetisert ved å benytte den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 127, under bruk av D-fenylalanin-tert-butylester-hydroklorid i stedet for D-alanin-tert-butylester-hydroklorid. [M+H]<+> = 639,2.
Eksempel 131 til 135
Andre analoger i denne rekken ble fremstilt etter analoge fremgangsmåter og er vist i den følgende tabell:
Eksempel 136 En løsning av den sekundære aminetylester (72 mg; 0,183 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 Del A) i MeOH (2 mL) og vandig NaOH
(2 mL av en 1M løsning) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Løsningens pH ble justert til 5 (med vandig 1M NaOH og 1M HCI), hvorpå det utfeltes et farveløst faststoff. Dette ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med EtOAc (3x); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå tittelaminosyren som et farveløst faststoff (97 mg).
Til en løsning av Del A aminosyren (15 mg; 0,04 mmol) i dioksan:H20 (1:1, 8 mL) ble det tilsatt K2C03 (22 mg; 0,16 mmol) etterfulgt av benzylklorformiat (15 mg; 0,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og deretter konsentrert i vakuum og surgjort med overskudd av vandig 1M HCI. Dette ble ekstrahert med EtOAc (3x); de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (13 mg; 63%) som et farveløst faststoff. [M+H]<+>= 501,3.
Eksempel 137
Til en 0°C løsning av amino-tert-butylesteren (75 mg; 0,18 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) i CH2CI2 (1 mL), ble det tilsatt CbzCI (28 \ iL; 0,20 mmol), etterfulgt av Et3N (54 nL, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble deretter omrørt ved RT over natten i 18 timer. Vandig NaHC03 (2 mL av en 10% løsning) ble tilsatt og det vandige lag ekstrahert med EtOAc (2x2 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Den rå karbamatester ble løst i CHCI3 (3 mL) og TFA
(1 mL); løsningen ble omrørt ved RT i 24 timer og deretter konsentrert i vakuum.
Den rå karbamatsyren ble renset ved omvendt-fase preparativ HPLC på en C-18 kolonne (kontinuerlig gradient over 14 min; 4 min holdetid;
strømningshastighet=20 mL/min fra 1:1 A:B til 100% B;
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; løsnings-
middel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA). Produktet ble lyofilisert fra MeOH/H2Ofor å gi tittelforbindelsen som et hvitt frysetørket produkt. [M+H]<+> = 501,3.
Eksempel 138
A. De nødvendige arylklorformiater (dersom ikke kommersielt tilgjengelige) ble fremstilt i henhold til den følgende generelle fremgangsmåte, som er eksemplifisert gjennom syntesen av 2-metoksyfenyl-klorformiat: En løsning av 2-metoksyfenol (2 g, 16,1 mmol), N,N-dimetylanilin (1,95 g, 16,1 mmol), fosgen (8,34 mL av en 1.93M løsning i toluen, 16,1 mmol) og en katalytisk mengde DMF i klorbenzen (5 mL) ble omrørt i et trykkrør i 2 timer ved 80°C. Det organiske lag ble fraskilt og konsentrert i vakuum. Residuet ble destillert (Buchi kulerør; kp=115°C ca. 10 mm Hg) for å gi 2-metoksyfenyl-klorformiat (1,5 g; 50%) som en klar olje. En løsning av amino-t-butylesteren (20 mg, 0,05 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B), 2-metoksyfenyl-klorformiat (8 mg, 0,05 mmol; fremstilt som ovenfor) og polyvinylpyridin (Aldrich; 16 mg, 0,3 mmol) i CH2CI2 (1 mL) ble omrørt i 30 min ved RT. Aminharpiks WA21J (Supelco; 200 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved RT i 30 min for å fjerne uomsatt klorformiat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum for å gi den ønskede 2-metoksyfenyl-karbamatester.
Esteren ble behandlet med en løsning av 30% TFA i CH2CI2 (5 mL) over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum for å gi den rå syren. Dette materialet ble renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en anionbytter-kolonne (CHQAX13M6 kolonne; United Technologies; 3 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter den fremgangsmåte som nedenfor er skissert som eksempel.
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (10 mL).
2) Den rå syren ble løst i et minimalt volum CH2CI2 og avsatt på SAX-kolonnen.
3) Patronen ble vasket med CH2CI2 (10 mL), CH2CI2/MeOH (10 mL av en 4:1
CH2CI2:MeOH-løsning).
4) Produktet ble eluert med CH2CI2/MeOH (10 mL av en 4:1 CH2CI2:MeOH-løsning).
De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum på en Speed Vac for å gi tittelforbindelsen som en olje. Analytisk omvendt-fase HPLC (standardbetingelser) tydet på at renheten av produktet var 90%. I tillegg ga LC/MS det riktige molekylion [(M+H)<+> = 517,3] for den ønskede tittelforbindelse.
Eksempel 139
Fosgen (0,21 mL av en 1.93M løsning i toluen, 0,40 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av amino-tert-butylesteren (100 mg, 0,24 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) og EtøN (30,3 mg; 0,30 mmol) i 3 mL CH2CI2 ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi råproduktet, som ble kromatografert (Si02; heksan/EtOAc 1:5) for å gi tittelforbindelsen (0,105 g, 91 %).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte som eksempel: En blanding av Del A karbamoylkloridet (20 mg; 0,045 mmol), 3,5-diklorfenol (16 mg; 0,07 mmol) og pyridin (0,5 mL) ble omrørt ved 80°C i 16 timer. Pyridin ble fjernet i vakuum og residuet renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en CHQAX1 patron (2 g sorbent i en 6 mL kolonne, 0,3 mg/g) etter fremgangsmåten skissert nedenfor:
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (20 mL).
2) Reaksjonsblandingen i CH2CI2 ble avsatt på en SAX-kolonne.
3) Produktet ble eluert med CH2CI2 (10 mL).
Produkt-holdige fraksjoner ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi den rene aryl-karbamat-tert-butylester, som ble behandlet
med en løsning av 30% TFA i CH2CI2 over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi det rå sure sluttprodukt. Produktet ble først renset ved en fast-fase ekstraksjon under bruk av en Varian SAX patron (2 g sorbent i en 6 mL kolonne, 0,3 mekv/g) etter fremgangsmåten skissert nedenfor: 1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (20 mL).
2) Reaksjonsblandingen i CH2CI2 ble avsatt på SAX-kolonnen.
3) Kolonnen ble renset med CH2CI2 (10 mL).
4) Kolonnen ble renset med 10% MeOH i CH2CI2 (10 mL).
5) Produktet ble eluert med 2% TFA i CH2CI2 (10 mL).
De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi det rensede produkt (20 mg, 80%) som et faststoff. Omvendt-fase HPLC-analyse (YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B i 2 min ved en strømningshastighet på 5 mL/min [løsningsmiddel A=10% MeOH/90% H2O/0,2% H3P04;
løsningsmiddel B= 90% MeOH/10% H2O/0,2% H3P04]) tydet på at produktrenheten var 96%. I tillegg ga LC/MS det riktige molekylion [(M+H)<+> = 555,2] (elektrospray) for tittelforbindelsen.
Eksempel 140
Benzylklorformiater ble syntetisert ved å følge den generelle fremgangsmåte, som eksemplifisert ved m-metoksybenzyl-klorformiat:
Til en løsning av 3-metoksybenzylalkohol (2,0 g; 7,24 mmol), N,N-dimetylanilin (0,877 g; 7,24 mmol) i vannfri eter (5 mL) ble det dråpevis tilsatt fosgen (3,8 mL av en 1,93M løsning i toluen; 7,3 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, hvoretter faststoff ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum ved RT. Det rå klorformiat ble befridd fra vannfritt Et20 (2x2 mL) og benyttet uten videre rensing i den neste reaksjon. Deretter ble det også fremstilt andre klorformiater ved å benytte denne standardprosedyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library» som ble foretatt ved å benytte følgende standardprosedyre.
Til en suspensjon av Eksempel 3 aminosyren (trifluoreddiksyresalt)
(25 mg, 0,05 mmol) i CH2CI2 (1 mL) ble det tilsatt Del A forbindelse (10 mg; 0,05 mmol) og iPr2NEt (19,4 mg; 0,15 mmol). Etter omrøring i 30 min ved RT, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum.
Produktet ble renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en Varian CHQAX13M6 (anionbytter) kolonne (3 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter fremgangsmåten skissert nedenfor:
1) Kolonnen ble kondisjonert med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (10 mL).
2) Residuet ble løst i et minimalt volum CH2CI2 og avsatt på SAX-kolonnen.
3) Patronen ble vasket suksessivt med CH2CI2 (10 mL), 20% MeOH/CH2CI2
(10 mL).
4) Produktet ble eluert med en løsning av 20% MeOH/CH2CI2 (10 mL).
De produkt-holdige fraksjonene ble konsentrert i vakuum ved å benytte en Speed Vac for å gi tittelforbindelsen. Omvendt-fase HPLC-analyse ved bruk av standardbetingelser tydet på at produktrenheten var 90%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+> = 531,3] for den ønskede tittelforbindelsen.
Eksempel 141
En løsning av 4-(benzyloksy)fenol (2,0 g; 9,99 mmol), N,N-dimetylanilin (1,21 g; 9,99 mmol), fosgen (5,2 mL av en 1.95M løsning i toluen; 10 mmol) og en katalytisk mengde DMF i klorbenzen (5 mL) ble oppvarmet til 80°C i et trykkrør i 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til RT. Den øverste klare løsningen ble fraskilt og konsentrert i vakuum for å gi det rå tittel-arylklorformiat som krystaller (2 g råprodukt).
Til en blanding av Del A klorformiatet (184 mg, 0,70 mmol) i CH2CI2 (5 mL) og polyvinylpyridin (Aldrich; 315 mg, 1 mmol) ble det tilsatt en løsning av amino-tert-butylesteren (280 mg, 0,66 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) i CH2CI2 (5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 min. Harpiks-bundet amin (WA21J, Supelco; 150 mg) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Det harpiks-bundne amin og polyvinylpyridinet ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Råproduktet ble kromatografert (Si02; heksan/EtOAc 1:4) for å gi tittelforbindelse (0,30 g, 70%).
En løsning av Del B forbindelse (75 mg, 0,42 mmol) i 20 mL MeOH ble hydrogenert i nærvær av 20 mg 10% Pd/C under en atmosfære av H2 (ballong) i
24 timer. Palladiumkatalysatoren bie fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum for å gi den rå tittel-t-butylester (240 mg, 90%) som ble benyttet uten videre rensing i det neste trinn.
Løsningen av Del C fenol-tert-butylester (50 mg; 0,089 mmol), katalytisk Bu4NBr (1,5 mg, 0,0047 mmol), vandig NaOH (0,7 mL av en 1M løsning) og isopropanol (2 mL) i et trykkrør, ble avkjølt til -50°C. Freongass ble boblet inn i løsningen i 1 min. Røret ble forseglet og oppvarmet til 80°C i 12 timer. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi en olje, som deretter ble behandlet med en løsning av 30% TFA i CH2CI2 over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved bruk av preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm omvendt-fase kolonne; 30 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA, og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi det ønskede tittelprodukt (14 mg; 28%). Omvendt-fase HPLC-analyse tydet på at produktrenheten var 97%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+> = 553,1] for den ønskede forbindelsen.
Eksempel 142
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 141, ble de analoge forbindelser fremstilt [(M+H)<+> = 553,2]:
Mellomprodukter tilsvarende Eksempel 141 Del B og C ble avbeskyttet under bruk av den samme TFA/CHCI3 fremgangsmåte som ovenfor og renset som vanlig for å gi de følgende analoger:
Eksempel 143: [M+H]<+> = 593,4
Eksempel 144: [M+H]<+> = 503,1
Eksempel 145 til 305
De følgende karbamatsyreanaloger i Tabell 4 og 5 ble syntetisert i henhold til en av fremgangsmåtene ovenfor:
Eksempel 149
Til en løsning av den sekundære aminester (2,1 g; 5,52 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det tilsatt 4-metylfenyl-klorformiat (0,79 mL; 5,52 mmol) og polyvinylpyridin (Aldrich; 1,74 g; 16,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 15 min; idet TLC på dette punkt viste at utgangsmaterialet var forbrukt. Løsningen ble filtrert, konsentrert i vakuum og residuet kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc 4:1) for å gi den rå karbamatester (2 g). Denne ble løst i en blanding av THF
(10 mL), MeOH (1 mL) og vandig LiOH (8 mL av en 1M løsning). Løsningen ble omrørt ved RT over natten, deretter surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1M HCI. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med H20 (2 x 50 mL) og saltvann (50 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,75 g, 63%). [M+H]<+> = 501,2.
[M+H]<+> = 501,2; <1>H NMR (400 MHz; CDCI3): 5 7,93-7,99 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,23 (q, 1H, J=8Hz), 7,02-7,12 (m, 3H), 6,98-7,02 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,25 (t, 2H, J=7Hz), 4,07 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Eksempel 230
Til en løsning av det sekundære amin (3,0 g; 7,9 mmol) i CH2CI2 (45 mL) ble det ved 0°C suksessivt tilsatt pyridin (0,8 mL; 9,9 mmol) og 4-metoksyfenyl-klorformiat (1,3 mL, 8,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, idet utgangsmaterialet da var forbrukt (ifølge analytisk HPLC). Reaksjonsløsningen ble vasket med vandig HCI (2 x 25 mL av en 1M løsning), saltvann (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 4:1 til 3:7 heksaner:EtOAc) for å gi den ønskede karbamatester (4,2 g; 100%). Esteren ble løst i THF:MeOH:H20 (50 mL av en 3:1:1 løsning) og LiOH H20 (0,5 g; 11,9 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt over natten ved RT. Utgangsmaterialet var ifølge HPLC fremdeles tilstede. Mer LiOH H20 (0,2 g; 4,8 mmol) ble tilsatt og blandingen kort oppvarmet for å solubilisere LiOH, deretter omrørt ved RT i 4 timer. Reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt, og blandingen ble surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1M HCI, hvoretter organiske løsningsmidler ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble suksessivt vasket med H20 og saltvann (50 mL av hver), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (3,07 g; 75%).
[M+H]<+> = 517,2;<1> H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7,96-7,98 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 6,8-7,0 (m, 4H), 4,65 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,20-4,24 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
De følgende eksempler (167,187, 216, 229, 247 og 263) ble alle syntetisert i henhold til de metoder som er beskrevet for Eksemplene 149 og 230.
Eksempel 167
<1> H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 8 2,37 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,73 (2s, 3H), 4,06 (d, J=4,8Hz, 2H), 4,25 (t, J=7,2Hz, 2H), 4,66 (2s, 2H), 6,71 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,06 (d, J=16Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,96 (m, 2H). Eksempel 187<1> H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 8 2,36 (s, 3H), 2,93 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,02 (2s, 2H), 4,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,55 (2s, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,48 (m, 8H), 7,90 (m, 2H).
Eksempel 216
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8 1,3-1,4 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,9-4,05 (m, 2H), 4,06 (br s, 2H), 4,25 (t, J=7,0Hz, 2H), 6,85 (dd, J=11,4, 8,8Hz, 2H), 6,99 (dd, J=15,8, 8,8Hz, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,6Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,99 (br d, J=7,9Hz, 2H).
Eksempel 229
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8 2,30 (2 topper, 3H), 2,38 (2 topper, 3H), 3,03 (dd, J=5,7, 5,7Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,21 (dd, J=6,1, 6,1 Hz, 2H), 4,63 (2 topper, 2H), 6,82-6,87 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 3H), 7,96-7,98 (m, 2H). Eksempel 247
<1>H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 5 2,36 (s, 3H), 2,93 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (2s, 2H), 4,20 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,55 (2s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,91 (d, J=6,1 Hz, 2H).
Eksempel 263
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8 2,42 (2s, 3H; rotamerer), 3,0-3,5 (m, 2H), 3,99 (br s, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,57 (AB dublett, J=38,2Hz, 2H), 6,85 (dd, J=11,4, 8,8Hz, 2H), 6,99 (dd, J=15,8, 8,8Hz, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,6Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 5H), 7,99 (brd, J=7,9Hz, 2H).
Eksempel 306
En løsning av resorcinol-monoacetat (2 g; 13,14 mmol), N,N-dimetylanilin (1,6 g; 13,14 mmol), fosgen (6,8 mL av en 1.95M løsning i toluen; 13,1 mmol) og en katalytisk mengde DMF i klorbenzen (5 mL) ble oppvarmet til 80°C i et trykkrør i 2,5 timer og fikk deretter avkjøles til RT. Den klare supernatantløsningen ble fraskilt og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved destillasjon i vakuum (140-150°C ca. 1,0 mm Hg) for å gi tittelforbindelsen i form av en klar olje (2 g; 71%). Til en blanding av Del A klorformiat (50 mg, 0,237 mmol) og polyvinylpyridin (PVP) (75 mg, 0,70 mmol) ble det tilsatt en CH2CI2-løsning (2 mL) av amino-tert-butylesteren (100 mg, 0,237 mmol,
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 min. Harpiks-bundet amin (WA21J, Supelco; 150 mg) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. Harpiks-bundet amin og PVP ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Råproduktet ble kromatografert (Si02; heksan/EtOAc 1:4) for å gi tittelforbindelsen (0,1 g, 70%).
En løsning av Del B fenol-tert-butylesterforbindelsen (60 mg; 0,10 mmol), Bu4NBr (0,32 mg, 0,001 mmol), vandig NaOH (0,5 mL av en 1M løsning;
0,5 mmol) og isopropanol (1 mL) i et trykkrør, ble avkjølt til -50°C. Freongass ble boblet inn i løsningen i 1 min. Røret ble forseglet og oppvarmet til 80°C i 12 timer.
Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå difluormetoksy-eter-tert-butylester som en olje. Den rå esteren ble deretter behandlet med en løsning av 30% TFA i CH2CI2 over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved bruk av preparativ omvendt-fase HPLC (som i Eksempel 127, bortsett fra at den kontinuerlige gradient som ble benyttet var fra A:B 70:30 til 100% B) for å gi to produkter, den ønskede tittel-difluormetoksyeter-syre (13 mg; 23%) og fenolsyren vist nedenfor (32 mg; 63%). Omvendt-fase HPLC-analyse ved bruk av standardbetingelser tydet på at produktrenheten var >92%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [henholdsvis (M+H)<+> = 553,2 og 503,2] for de to forbindelsene.
Eksempel 307 og 308
Ved å følge den generelle fremgangsmåte i Eksempel 306 ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 307: [M+H]<+> = 553,2
Eksempel 308: [M+Hf = 503,2 Til en blanding av fenylklortionoformiat (11 mg, 0,063 mmol) og trietylamin (6,5 mg, 0,063 mmol) ble det tilsatt en løsning av amino-tert-butylesteren (20 mg, 0,053 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) i CH2CI2 (1 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 min og blandingen konsentrert i vakuum for å gi den rå tionokarbamat-tert-butylester. Dette materialet ble løst i vandig LiOH
(0,50 mL av en 1,0M løsning) og THF (2 mL) og omrørt ved RT i 5 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum for å gi den rå syre som en olje. Råproduktet ble renset ved bruk av preparativ HPLC for å gi det ønskede tittelprodukt (10 mg; 38%). [M+Hf = 503,2.
Eksempel 310
Det tilsvarende tiokarbamat i 1,4-rekken ble fremstilt på samme måte som beskrevet for Eksempel 309.
[M+H]<+> = 503,2. Eksempel 311 Til en blanding av amin-tert-butylesteren (306 mg, 0,73 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) og p-fenoksybenzoesyre (220 mg; 1,02 mmol; 1,4 ekv) i CH3CN (20 mL) ble det tilsatt BOP-reagens (372 mg,
0,84 mmol, 1,15 ekv) i en enkelt porsjon, etterfulgt av dråpevis tilsetning av iPr2NEt (0,5 mL; 2,9 mmol; 3,9 ekv). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT, hvorpå flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOAc og vasket med vandig 1N HCI. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2x) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med H20, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede produkt. Den resulterende rå amidester ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En løsning av den rå amidester i 40% TFA-CH2CI2 (25 mL) ble omrørt i 5 timer ved RT. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og den rå syren ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 mm x 250 mm omvendt-fase kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B; løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA;
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (238 mg; 58% utbytte over to trinn) som et hvitt faststoff. Analytisk omvendt-fase HPLC: retensjonstid=7,53 min (løsningsmiddelsystem: kontinuerlig gradient fra 50% A:50% B til 0% A: 100% B (A=90% H2O/10% MeOH/0,2% H3P04;
B=90% MeOH/10% H2O/0,2% H3P04) i 8 min; deteksjon ved 220 nm; YMC
S3 ODS 4,6 x 50 mm kolonne). [M+Hf = 563,3.
Eksempel 311A
(alternativ syntesemetode).
Til en løsning av den sekundære amin-tert-butylesteren (35 mg, 0,083 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B)
4-fenoksybenzoesyre (30 mg, 0,14 mmol) og HOAT (30 mg, 0,22 mmol) i TH F/DM F (1 mL/0,05 mL) ble det tilsatt EDCI (20 mg, 0,10 mmol) og blandingen omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vandig 1N HCI, H20, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Den rå amid-tert-butylester ble løst i TFA/CH2CI2 (5 mL av en 1:1 løsning). Den resulterende rosa løsningen ble omrørt over natten og konsentrert i vakuum for å gi det rå syreamid som en mørkebrun olje. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm kolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B;
løsningsmidddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; løsnings-
middel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 20 ml_/min) for å gi tittelforbindelsen (32 mg, 69%). [M+H]<+> = 563,3.
Eksempel 312
1) Til en løsning av den sekundære amin-tert-butylester (25 mg; 006 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B) i TH F (0,5 mL) ble det tilsatt 2-naftalen-karboksylsyre (25 mg; 0,15 mmol; 2,5 ekv).
2) HOAT (48 mg; 0,35 mmol; 5,8 ekv) ble tilsatt.
3) DMF (50 M-L) ble tilsatt.
4) EDCI (20 mg; 0,1 mmol; 1,8 mekv) ble tilsatt.
5) Reaksjonsbeholderen ble ristet i 24 timer ved RT.
6) Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH (2 mL) og filtrert.
7) Amid-tert-butylesteren ble renset ved preparativ HPLC (YMC
S5 ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 25 mL/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B; løsningsmiddel A=90:10:0,1 H2O.MeOH:TFA;
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA).
8) De fraksjonene som inneholdt den rensede amidester ble behandlet med en løsning av TFA i CH2CI2 (0,5 mL av en 1:1 løsning) over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum (Speed Vac) for å gi tittelforbindelsen (8 mg; 25%). Omvendt-fase analytisk HPLC viste at produktrenheten var >88%; LC/MS (elektrospray-påvisning) ga den riktige [M+H]+ = 521,2 for tittelforbindelsen.
Eksempel 313
En blanding av aminoesteren (20 mg; 0,0474 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7 Del B), tiofen-2-karboksylsyre (9,1 mg, 0,71 mmol), EDCI (26 mg, 1,4 mmol) og DMAP (en katalytisk mengde) ble løst i CH2CI2 (2 mL) og omrørt ved RT over natten. Reaksjonsløsningen ble suksessivt vasket med vandig 1N HCI (2 mL) og mettet vandig NaHC03 (2 mL). Den organiske fase ble deretter tilsatt 0,5 g vannfritt Na2S04 og 0,2 g WA21J amin-bundet harpiks (Supelco). Blandingen ble ristet i 0,5 timer og faststoffet frafiltrert. TFA (2,0 mL) ble tilsatt til filtratet, og løsningen ble ristet ved RT over natten. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Omvendt-fase analytisk HPLC (YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm kolonne, kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B i 2 min ved en strømningshastighet på 5 mL/min
[løsningsmiddel A=10% MeOH/90% H2O/0,2% H3P04;
løsningsmiddel B=90% MeOH/10% H2O/0,2% H3P04]) tydet på at produktrenheten var 92,7%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+> = 477,2] for den ønskede tittelforbindelse.
Eksempel 314
En annen rensemetode hvor det ble benyttet aminbundet harpiks for amid-syreproduktet er illustrert gjennom følgende syntese: Til en blanding av aminoesteren (20 mg; 0,0474 mmol),
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 7, Del B) og 3,5-dimetoksybenzoesyre (13 mg, 0,071 mmol) i vannfritt CH3CN (0,5 mL), ble det tilsatt en løsning av BOP-reagens (31 mg, 0,071 mmol) i CH3CN (0,5 mL) etterfulgt av DIEA (41 |*L,
0,23 mmol) i CH3CN (0,5 mL). Reaksjonsblandingen ble ristet ved RT over natten.
Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum ved bruk av en Speed Vac, og CH2CI2
(2 mL) ble tilsatt. Løsningen ble vasket suksessivt med vandig 1N HCI (2 mL) og mettet vandig NaHC03 (2 mL). Den organiske fasen ble tilsatt 0,5 g vannfritt Na2SC*4 og 0,2 g WA21J amin-bundet harpiks (Supelco). Blandingen ble ristet i 0,5 timer og faststoffene frafiltrert. TFA (2 mL) ble tilsatt til filtratet og løsningen ristet ved RT over natten. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum ved bruk av en Speed Vac i 16 timer for å gi sluttproduktet som en gul gummi. Omvendt-fase analytisk HPLC (YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B i 2 min ved en strømningshastighet på 5 ml_/min [løsningsmiddel A=10% MeOH/90% H2O/0,2% H3P04;
løsningsmiddel B=90% MeOH/10% H2O/0,2% H3P04]) tydet på at produktrenheten var 90%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+> = 531,3] for tittelforbindelsen.
Eksempel 315 til 391
Ved å følge en av fremgangsmåtene ovenfor, ble de følgende forbindelser i
Tabellene 6 og 7 ifølge oppfinnelsen fremstilt.
Eksempel 392 Til en løsning av aminet (47 mg; 0,12 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 3 Del A) i CH2CI2 (5 mL) ble det tilsatt iPr2NEt (0,1 mL, 0,57 mmol) og DMAP (14 mg; 0,12 mmol) etterfulgt av benzylisocyanat (24 mg; 0,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 14 timer og deretter sendt gjennom en SCX-patron [SCX-patronen på 3 g ble vasket suksessivt med MeOH (10 mL) og CH2CI2 (5 mL)] ved eluering med CH2CI2 (15 mL). Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi den rå urea Del A forbindelsen (53 mg; 84%) som var tilstrekkelig ren til å benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En løsning av den rå Del A urea-etylester (53 mg) og LiOH H20 (12 mg) i THF:MeOH:H20 (3:1:1; 5 mL) ble omrørt ved RT i 2 dager. Løsningen ble surgjort til pH 3 med vandig 1M HCI, konsentrert i vakuum og renset ved preparativ HPLC (ved å benytte en YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm kolonne; med en kontinuerlig gradient fra 70% A:30% B til 100% B i 10 minutter ved en strømningshastighet på 20 mL/min, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (12 mg; 24%) som et hvitaktig faststoff. [M+H]<+> = 500,2.
Eksempel 393
Til en løsning av aminet (0,25 g, 0,66 mmol) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 6) i CH2CI2 (5 mL) ble det tilsatt 4-metoksy-fenylisocyanat (0,20 g, 1,32 mmol) i én porsjon, og den resulterende løsning ble omrørt i 1 time ved RT. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble kromatografert (Si02; 1,5% MeOH/CH2CI2) for å gi tittelforbindelsen (0,34 g; 97%) som en farveløs olje.
En løsning av Del A forbindelsen (0,14 g, 0,26 mmol) og LiOH (0,1 g,
4,3 mmol) i H20/THF (5 mL av en 40:60 løsning) ble omrørt i 12 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble surgjort med HOAc og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,12 g, 90%) som en farveløs olje. [M+H]<+> = 516.
<1>H NMR (CD3OD; 8): 7,94 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,80 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,23 (t, J=7,9Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
Eksempel 394
En løsning av det tidligere beskrevne karbamoylklorid (Eksempel 139 Del A forbindelse; 0,15 g; 0,34 mmol)
N-metyl-p-anisidin (0,14 g, 1,0 mmol) og K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) i 5 mL aceton ble omrørt ved 25°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi et oljeaktig residuum, som ble kromatografert (Si02; 1,5% MeOH/CH2CI2) for å gi tittelforbindelsen (0,12 g; 65%) som en farveløs olje.
En løsning av Del A forbindelsen (0,12 g, 0,22 mmol) og LiOH (0,050 g, 2,1 mmol) i H20/THF (5 mL av en 40:60 løsning) ble omrørt ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi et oljeaktig residuum, som ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet = 25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra A:B=50:50 til 100% B; løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA;
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (59 mg, 50%) som en farveløs olje. [M+H]<+> = 530,3.
NMR (CDCI3): 7,99 (d, 6,2Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 6,82 (d, 6,2Hz, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,16 (t, 7,8Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,02 (t, 7,8Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Eksempel 395 til 410
Ved å benytte en av fremgangsmåtene ovenfor, ble analogene i Tabell 8 og 9 syntetisert.
Eksempel 410
Tittelforbindelsen ble fremstilt som del av «a solution phase library run» ved å benytte følgende fremgangsmåte: Til en blanding av 1-naftylsulfonylklorid (26,8 mg; 0,12 mmol) og DMAP (2 mg, 0,016 mmol) i pyridin (2 mL) ble det tilsatt en løsning av amino-t-butylesteren
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 8) (20 mg, 0,05 mmol) i pyridin (0,6 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 20 timer. Harpiks-bundet amin (WA21J, Supelco; 5,8 mmol/g ladning; 150 mg) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi råproduktet, som ble kromatografert (CUSIL12M6 kolonne; United Technology; 2 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter fremgangsmåten skissert nedenfor.
1) Kolonnen ble kondisjonert med heksan (20 mL).
2) Residuet ble løst i et minimalt volum EtOAc og avsatt på silikagelkolonnen.
3) Patronen ble eluert med heksaner/EtOAc (3:1), heksaner/EtOAc (1:1). Den ønskede fraksjon (identifisert ifølge TLC) ble samlet og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en viskøs olje som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Et3N (0,3 mL av en 1M løsning i CH2CI2 og TMSI (0,3 mL av en 1M løsning i CH2CI2) ble suksessivt tilsatt til en løsning av Del A forbindelse i CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 12 timer og deretter konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Produktet ble renset ved fast-fase ekstraksjon under bruk av en CHQAX12M6 kolonne (United Technology; 2 g sorbent i en 6 mL kolonne) etter fremgangsmåten skissert nedenfor.
1) Kolonnen ble kondisjonert med CH2CI2 (25 mL).
2) Residuet ble løst i et minimalt volum CH2CI2 og avsatt på SAX-kolonnen.
3) Patronen ble vasket suksessivt med CH2CI2 (25 mL), CH2CI2/MeOH
(5% MeOH, 15 mL), CH2CI2/MeOH (50% MeOH, 15 mL), MeOH (20 mL).
4) Produktet ble eluert med en løsning av 1 % TFA i MeOH (20 mL).
Den endelige produkt-holdige fraksjon ble oppsamlet og konsentrert i vakuum under bruk av en Speed Vac for å gi BMS-329075 (16 mg; 62%). Omvendt-fase analytisk HPLC tydet på at produktrenheten var 90%. I tillegg ga LC/MS (elektrospray) det riktige molekylion [(M+H)<+> = 557,1] for den ønskede forbindelse.
Eksempel 411
(X = halogen, alkyl, CF3, CF30, etc).
Den følgende generelle fremgangsmåte ble benyttet for fremstillingen av de nødvendige substituerte benzylsulfonylklorider: Cl2-gass ble boblet inn i en 0°C løsning av 4-fluorbenzyl-merkaptan (1,0 g, Lancaster) i iseddik (100 mL) og H20 (5,0 mL) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i is-H20 og umiddelbart ekstrahert med CH2CI2 (200 mL); den organiske fase ble forsiktig suksessivt vasket med H20 (200 mL), vandig mettet NaHCC-3 (2 x 100 mL) og tilslutt med saltvann (200 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi 4-fluorbenzylsulfonylklorid som et farveløst faststoff (1,3 g; 89%). Til en løsning av den sekundære amin-metylester (25 mg; 0,066 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 6) i pyridin (0,8 mL) ble det tilsatt 4-fluorbenzylsulfonylklorid (68 mg; 0,33 mmol; 5 ekv). Blandingen ble oppvarmet til 75°C, omrørt over natten ved 75°C og deretter konsentrert i vakuum. Det sorte residuet ble behandlet med vandig LiOH (1,0 mL av en 0,3M løsning) i H20/MeOH/THF i 18 timer, deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble surgjort med 1.0M vandig HCI til pH = 1-2 og ekstrahert med EtOAc (2x), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Rensing ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 mm x 250 mm omvendt-fase kolonne; 15 min kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B med 10 min holdetid, hvor A=90:10:0,1 H2O.MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 25 mL/min) ga tittelforbindelsen (12 mg; 34%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> (LC/MS) = 539,1.
Eksempel 412 til 456
Ved å benytte en av fremgangsmåtene ovenfor ble analogene i Tabell 10 og 11 syntetisert.
Eksempel 457
Til en 0°C løsning av metyl-2-hydroksypyridin-5-karboksylat (0,2 g,
1,3 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etanol (0,32 g, 1,56 mmol) og Ph3P (0,38 g, 1,56 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det dråpevis tilsatt DEAD (0,2 mL, 1,95 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C i 12 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og kromatografert på Si02 (4:1 heksanenEtOAc) for å gi tittelforbindelsen (0,28 g, 63%) som en olje.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelse (0,28 g, 0,82 mmol) i TH F (10 mL) ble det tilsatt DIBALH (2,0 mL av en 1M løsning i CH2CI2; 1,95 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 4 timer. TLC av en alikvot av reaksjonsblandingen viste nærvær av både det tilsvarende aldehyd og alkoholen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt ved RT i 1 time, hvoretter kun alkoholen ble observert ved TLC. Reaksjonen ble avbrutt med vann, og blandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje. Dette råmaterialet ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
Til en -78°C løsning av oksalylklorid (0,22 mL, 2,6 mmol) og DMSO
(0,37 mL, 5,2 mmol) i CH2CI2 (15 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av Del B forbindelse (0,42 g råmateriale i 5 mL CH2CI2). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C, hvorpå Et3N (1 mL) dråpevis ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer ved -78°C og ble deretter langsomt oppvarmet til 25°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 mL) og vasket suksessivt med vandig NaHC03 og saltvann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og deretter konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,40 g; 95%) som en olje, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av Del C forbindelse (<0,82 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (0,5 g; 4,0 mmol), NaBH(OAc)3 (0,85 g, 4,0 mmol) og DCE (10 mL) ble omrørt ved 25°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 mL) og vasket suksessivt med vandig NaHC03 og saltvann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og deretter konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,31 g; 82%) som en olje (>95% rent ifølge analytisk omvendt-fase HPLC) som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av Del D forbindelse (0,050 g; 0,13 mmol), 4-fenoksybenzaldehyd (0,048 g; 0,26 mmol), NaBH(OAc)3 (0,082 g; 0,39 mmol) i DCE (10 mL) ble omrørt ved 25°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (50 mL) og vasket suksessivt med vandig NaHC03 og saltvann. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og deretter konsentrert i vakuum for å gi den tertiære aminometylester som et oljeaktig residuum. Dette residuet ble tilsatt LiOH
(0,050 g) og H20/THF (2 mL av en 60/40 løsning) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 12 timer. Preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; kontinuerlig gradient over 30 min; strømningshastighet = 25 ml_/min fra 30:70 A:B til 100% B; A=90:10:0,1 H20:MeOH:CF3C02H;
B=90:10:0,1 MeOH:H20:CF3C02H) førte til tittelforbindelsen (0,021 g; 30%) som et TFA-salt.
<1>H NMR (CDCI3) 8: 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, 6,6Hz, 2H), 7,86 (d, 8,8Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,14 (t, 7,4Hz, 1H), 7,02-6,92 (m, 5H), 6,81 (t, 8,8Hz, 1H), 4,51 (m, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,06 (t, 6,2Hz, 2H).
Eksempel 458
En blanding av 2-hydroksypyridin-6-karboksylsyre (1,30 g; 9,4 mmol), konsentrert H2S04 (0,5 mL) og MeOH (20 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen var ifølge analytisk HPLC fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi en lysegul olje, som ble fortynnet med EtOAc og vasket med vandig NaHC03. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et faststoff (0,43 g, 30%).
Til en løsning av Del A forbindelse (0,43 g, 2,8 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etanol (0,68 g, 3,3 mmol) og Ph3P (1,0 g, 4,07 mmol) i TH F (10 mL) ble det tilsatt DEAD (0,66 mL, 4,2 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i 12 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert (Si02; 20% aceton/heksaner) for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,92 g; 97%).
Til en løsning av Del B forbindelse (0,92 g, 2,7 mmol) i TH F (50 mL) ble det dråpevis ved -78°C tilsatt LiAIH4 (5 mL av en 1,0M løsning i THF, 5 mmol) og den resulterende reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0°C i løpet av 2 timer. Reaksjonen ble deretter avbrutt ved tilsetning av noen få isbiter til blandingen. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 mL) og saltvann (50 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en olje (0,92 g; 95%) som ble benyttet for den neste reaksjon uten videre rensing.
Til en løsning av oksalylklorid (0,47 mL, 5,4 mmol) og DMSO (0,36 mL, 10,8 mmol) i CH2CI2 (15 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av Del C forbindelse (0,92 g; >2,7 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter dråpevis tilsatt Et^N (1 mL). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i ytterligere 0,5 timer ved -78°C og fikk deretter langsomt oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (200 mL) og vasket suksessivt med vandig NaHC03 og saltvann. Det organiske lag ble tørket
(MgS04) og deretter konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,90 g, >90% ren ifølge <1>H NMR-analyse) som en olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del D forbindelse (0,90 g; 2,7 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (1,7 g; 13,5 mmol) i 1,2-dikloretan (10 mL) ble det i én porsjon tilsatt NaBH(OAc)3 (1,7 g, 8,1 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble kromatografert (Si02; 30% aceton i heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,86 g;
83%) som en farveløs olje.
En løsning av Del E forbindelse (0,040 g, 0,1 mmol), 4-fenoksybenzaldehyd (0,030 g, 0,15 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,060 g, 0,3 mmol) i DCE (10 mL) ble omrørt ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det oljeaktige residuet kromatografert (Si02; 30% aceton i heksan) for å gi aminoester-tittelforbindelsen (56 mg; >95%) som en farveløs olje.
En løsning av Del F forbindelse (56 mg; 0,1 mmol) og LiOH (0,050 g;
0,21 mmol) i H2O/THF (2 mL av en 6:4 løsning) ble omrørt ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi et hvitt faststoff, som ble løst i MeOH og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; kontinuerlig gradient over 30 min; strømningshastighet = 25 mL/min fra 30:70 A:B til 100% B; A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA). Tittelforbindelsen (41 mg; 72%) ble oppnådd som et TFA-salt.
<1>H NMR (MeOH-D4): 7,90 (m, 2H), 7,71 (t, 8,4Hz, 1H), 7,51 (d, 8,7Hz, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,36 (t, 8,7Hz, 2H), 7,17 (t, 8,4Hz, 1H), 6,96 (m, 5H), 6,82 (d, 8,4Hz, 1H), 4,62 (t, 6,2Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,00 (t, 6,2Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). C34H31N3O5 = 550,23 (M+H<+>) ifølge LC/MS (elektrospray).
Eksempel 459
Eksempel 459
Til en 0°C løsning av 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etanol (1,07 g,
5,25 mmol), Ph3P (1,38 g, 5,25 mmol) og N-Boc-4-hydroksyfenyletylamin (1,24 g, 5,25 mmol) i TH F (36 mL) ble det tilsatt DEAD (0,83 mL, 5,25 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 95:5 til 4:1 heksaner:EtOAc) for å oppnå tittelforbindelsen (1,43 g, 65%).
En løsning av Del A forbindelse (1,01 g, 2,37 mmol) og TFA (8 mL) i CH2CI2 (30 mL) ble omrørt ved RT i 4,5 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet løst i CH2CI2 og filtrert gjennom et lag fast K2CO3. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi det tilsvarende rå amin. Til en løsning av det rå amin i THF (11,9 mL) ble det tilsatt pyridin (0,383 mL, 4,74 mmol) og 2,4-dinitrobenzensulfonylklorid (0,85 g, 3,19 mmol) og løsningen omrørt ved RT i 15 timer. Siden noe av utgangsmaterialet fremdeles var igjen på dette tidspunkt, ble mer sulfonylklorid (0,32 g, 1,2 mmol) deretter tilsatt. Etter ytterligere 4 timer tydet HPLC-analyse på at alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20, vasket med 1N vandig HCI, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi det rå 2,4-dinitrobenzensulfonamid
Til en løsning av det rå 2,4-dinitrobenzensulfonamid i CH3CN (3 mL) ble det tilsatt K2C03 (overskudd) og tert-butyl-bromacetat (7,11 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten. HPLC-analyse tydet på at forholdet mellom produkt og utgangsmateriale ved 2/1. Mer DMF (3 mL), K2C03 og tert-butyl-bromacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen var fullstendig i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20, vasket med 1N vandig HCI, mettet NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå tert-butylester. Dette råmaterialet ble kromatografert (Si02; heksaner/EtOAc; trinnvis gradient fra 9:1 til 2:1) for å gi tittelforbindelsen (0,663 g; 42% totalt).
Til en løsning av Del B forbindelse (0,663g; 0,995 mmol) i TH F (2,5 mL) ble det tilsatt Et3N (0,208 mL, 1,49 mmol) og merkaptoeddiksyre (0,090 mL, 1,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med Et20, vasket med 1N vandig HCI, mettet NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksaner/EtOAc; trinnvis gradient fra 9:1 til 2:1) for å gi tittelforbindelsen (0,265 g, 61%).
Til en løsning av Del C forbindelse (0,015 g, 0,0344 mmol) i DCE (1 mL) ble det tilsatt 4-fenoksybenzaldehyd (0,103 mmol) og NaBH(OAc)3 (0,0365 g,
0,172 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en bomullsdott for å gi en klar løsning, som ble fortynnet med CH2CI2l vasket med mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet 25 ml_/min,
gradient 20% B til 100% B over 25 min; 100% B holdetid i 15 min.
Retensjonstid = 29,1 min) for å gi tert-butylesteren. En løsning av dette materialet ble løst i CH2CI2 (1,3 mL) og langsomt tilsatt TFA (0,5 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter løst i CH2CI2, vasket med H20, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,012 g, 61%). LC/MS ga den riktige [M+Hf = 563,3.
Ytterligere analoger (som vist i tabellen nedenfor) ble syntetisert etter den samme reduktive amineringsprosedyre som beskrevet i Eksempel 459 Del D, ved å benytte Eksempel 459 Del C forbindelsen og forskjellige aromatiske aldehyder. I tillegg ble også karbamatsyrer, så som Eksempel 461 forbindelsen, syntetisert under bruk av den generelle fremgangsmåte beskrevet tidligere for syntesen av forbindelsen i Eksempel 136.
Eksempel 463
Til en løsning av Eksempel 230 syren (240 mg, 0,47 mmol) i DMF (2,0 mL) ble det tilsatt HOAT (68 mg, 0,49 mmol), EDAC (94 mg, 0,49 mmol) og 2-cyanoetylamin (34 mg, 0,49 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT i 18 timer; analyse av reaksjonsblandingen ved LC-MS viste at utgangsmaterialet fremdeles var tilstede. Ytterligere 2-cyanoetylamin (34 mg, 0,49 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i 48 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet løst i CH2CI2 (40 mL) og vasket suksessivt med vann (2 x 30 mL) og saltvann (30 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite residuet ble løst i en minimal mengde CH2CI2 (3 mL), hvorpå utfelling ved forsiktig tilsetning av EtOAc førte til amidproduktet-tittelforbindelsen (184 mg; 70%) som et hvitt faststoff.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelse (180 mg; 0,32 mmol) i CH2CI2
(1,5 mL) ble det suksessivt tilsatt Ph3P (83 mg; 0,32 mmol), DEAD (100
0,64 mmol) og TMSN3 (85 nL, 0,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 24 timer. LC-MS-analyse viste at en signifikant mengde utgangsmateriale fremdeles var igjen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til 2/3 av det opprinnelige volum og mer Ph3P, DEAD og TMSN3 (1 ekvivalent av hvert reagens) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i ytterligere 24 timer og ble deretter fortynnet med EtOAc (40 mL). Løsningen ble behandlet med 5% vandig
CAN-løsning (10 mL) og omrørt i 15 min. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann (30 mL) og saltvann (30 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; eter:CH2CI2 3:7) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (100 mg; 53%) som et hvitt faststoff.
Til en løsning av Del B forbindelse (100 mg; 0,17 mmol) i THF/1,4-dioksan (6:1, 1,4 mL) ble det tilsatt vandig NaOH-løsning (0,6 mL av en 1,0M løsning, 3,5 ekv). Blandingen ble omrørt ved RT i 14 timer og deretter surgjort til pH ~2 med 1,0M vandig H3P04-løsning. EtOAc (30 mL) ble tilsatt og den organiske fase vasket med vann (15 mL) og saltvann (15 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4% MeOH/CH2CI2) for å gi tittel-tetrazolet (35 mg; 38%) som et hvitt skum. LC/MS (elektrospray) ga det riktige molekylion: [M+H]<+> = 541,3.
Eksempel 464
En blanding av 2-hydroksybenzaldehyd (500 mg, 4,09 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (544 mg, 4,09 mmol) og Et3N (495 mg, 4,9 mmol) i tørr MeOH (5 mL) ble omrørt ved RT i 3 timer. NaBH4 (155 mg, 4,09 mmol) ble deretter tilsatt i tre porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 30 min til. Mettet vandig Na2C03 (1 mL) ble tilsatt for å dekomponere det gjenværende NaBH4, hvorpå vandig HCI (10 mL av en 1N løsning) ble tilsatt. Den vandige fase ble vasket med EtOAc (3 x 20 mL), deretter forsiktig gjort basisk med 1N vandig NaOH til pH = 7-8. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). Den orange-røde løsningen ble konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en gul viskøs olje.
Del A forbindelse (38 mg, 0,195 mmol), 4-metoksyfenyl-klorformiat og pyridin (39 mg, 5 mmol) ble løst i 0,1 mL CH2CI2 i 5 min. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vandig HCI (2 x 2 mL av en 1N løsning). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), konsentrert i vakuum og kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc = 7:3) for å gi tittelforbindelsen (40 mg, 59%) som en blekgul olje.
Til en løsning av Del B forbindelse (40 mg, 0,116 mmol), 2-[2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol (Maybridge; 24 mg, 0,116 mmol) og Ph3P (40 mg,
0,151 mmol) i tørr TH F (3 mL) ble dråpevis tilsatt DEAD (26 mg, 0,151 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT over natten. Den orange-røde løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved Prep-HPLC (kontinuerlig gradient fra 50% A:50% B til 100% B; A=90% H2O:10% MeOH + 0,1% TFA);
(B=90% MeOH/10% H20 + 0,1% TFA) i 10 min; YMC SH-343-
5 ODS 20 x 100 mm (5 ^m) kolonne) for å gi tittelforbindelsen (30 mg, 47%) som en gul viskøs olje.
Del C forbindelse ble løst i MeOH (3 mL) og H20 (0,3 mL). Denne løsningen ble tilsatt LiOH (3 mg) og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og løsningen surgjort med 1N vandig HCI til pH = -3-4. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3x10 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (18 mg; 64%). LC/MS (elektrospray) ga det riktige molekylion [(M+H)<+> = 516].
<1>H NMR (8): 2,27-2,32 (m, 3H), 2,96-2,98 (m, 2H), 3,65-3,69 (d, 3H), 4,06-4,20 (m, 4H), 4,55-4,63 (d, 2H), 6,74-6,93 (m, 4H), 7,19-7,35 (m, 2H), 7,88-7,90 (m, 2H).
Eksempel 465
En blanding av p-alanin-metylester-hydroklorid (51 mg; 0,363 mmol), EfeN (50 nL; 0,363 mmol) og aldehydet (100 mg; 0,33 mmol) i MeOH (1 mL) ble omrørt ved RT i 3 timer. NaBH4 (14 mg; 0,363 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i ytterligere 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet vandig Na2C03 og EtOAc (20 mL av hver). Den organiske fase ble konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelse som en gul olje som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del A forbindelse (20 mg; 0,050 mmol) og pyridin
(0,50 mL) i CH2CI2 (2 mL) ble det tilsatt 3-klorfenyl-klorformiat (14 mg;
0,070 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer, hvorpå flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 x 75 mm omvendt-fase kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del B forbindelse.
En løsning av Del B forbindelse og LiOHH20 (5 mg) i THF:H20 (4:1) ble omrørt ved RT i 1 time. Reaksjonsløsningen ble surgjort til pH 3 med vandig HCI, deretter ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (5 mg; 18%) som et hvitt faststoff.
[M+H]<+> = 535,2; 537,2.
Eksempel 466
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved bruk av den samme sekvens som i Eksempel 465, bortsett fra at aldehydet
ble benyttet. [M+H]<+> = 535,2; 537,2.
Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, ble Eksempel 467 til 472 fremstilt.
Eksempel 467 til 469
Eksempel 470 til 472
Eksempel 473
En blanding av 3-jodfenol (2,0 g; 9,1 mmol), eddiksyreanhydrid (4,6 g; 45,5 mmol) og pyridin (3,6 g; 45,5 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (20 mL) i 3 timer. Den resulterende blanding ble vasket med mettet vandig NH4CI (3 x 100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelse (2,30 g; 97%) som en gul olje.
En blanding av Del A forbindelse (1,00 g; 4,0 mmol), trimetylsilylacetylen (780 mg; 8 mmol), Cul (15 mg; 0,08 mmol) og (Ph3P)2Pd2CI2 (28 mg; 0,04 mmol) i dietylamin (10 mL) ble omrørt ved RT i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 4:1) for å gi rå
Del B forbindelse, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av den rå del B forbindelse i CH2CI2 (2 mL) ble det tilsatt pyridin (3 mL; 37 mmol) og eddiksyreanhydrid (4 mL; 42 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer, deretter fordelt mellom mettet vandig NH4CI (30 mL) og CH2CI2. Den organiske fase ble vasket med mer mettet vandig NH4CI (30 mL) og H20 (100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del C forbindelse, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En løsning av den rå Del C forbindelse og Bu4NF (1,1 g; 12 mmol) i THF (10 mL) ble omrørt ved RT i 1,7 timer, hvoretter alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsløsningen ble vasket med H20 og tilsatt Celite®, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Faststoffet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 9:1) for å gi Del D forbindelse (400 mg; 63% over 3 trinn).
En blanding av Del D forbindelse (400 mg; 2,5 mmol) og Pd/CaC03/Pb-katalysator (40 mg; Aldrich) i MeOH (20 mL) ble omrørt under en atmosfære av H2 i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 95:5) for å gi Del E forbindelse (310 mg; 77%) som en farveløs olje.
Til en 0°C løsning av Del E forbindelse (310 mg; 1,9 mmol) i DCE (10 mL) ble det suksessivt, dråpevis tilsatt ufortynnet dietylsink (491 nL, 4,8 mmol; Aldrich) og ICH2CI (700 |aL, 9,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble deretter omrørt ved RT i 3 timer, hvorpå den ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc (50 mL av hver). Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NH4CI og H20 (50 mL av hver) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 9:1) for å gi Del F forbindelse (230 mg; 69%) som en farveløs olje.
En blanding av Del F forbindelse (100 mg; 0,57 mmol) og K2C03 (157 mg; 1,1 mmol) i MeOH (5 mL) ble omrørt ved RT over natten (ingen reaksjon). Vandig LiOH (1,1 mL av en 1M løsning; 1,1 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt ved RT over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vandig 1M HCI og EtOAc. Den organiske fase ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 4:1) for å gi Del G forbindelse (70 mg; 92%) som en gul olje.
Til en løsning av Del G forbindelse (6 mg; 0,045 mmol) i DMF (0,2 mL) ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (5 mg; 0,05 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 min ved RT, hvorpå karbamoylkloridet (20 mg; 0,045 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i ytterligere 15 min. Flyktige forbindelser ble deretter fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 7:3) for å gi Del H forbindelse (11 mg; 45%) som en gul olje.
En løsning av Del H forbindelse og LiOH H20 i MeOH/H20 (10 mL av en 9:1 blanding) ble omrørt ved RT over natten. Løsningen ble deretter surgjort til pH ~3 med vandig HCI og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum og renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen (10,1 mg; 95%) som et hvitaktig frysetørket produkt.
[M+H]<+> = 527,3.
Eksempel 474
En blanding av 3-benzyloksybenzaldehyd (2,00 g; 1,0 mmol), etyl-bromacetat (1,67 g, 1,0 mmol) og Cs2C03 (3,25 g; 1,0 mmol) i DMF (20 mL) ble omrørt ved RT i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H20 (300 mL) og EtOAc (100 mL). Den vandige fase ble ekstrahert med ETOAc (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 85:15 heksaner:EtOAc) for å oppnå Del A forbindelse (3,48 g; <100%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del A forbindelse (3,4 g; 11,9 mmol) i tørr THF (50 mL) under AR, ble det dråpevis tilsatt LiAIH4 (36 mL av en 0,5M løsning i THF; 17,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt ved langsom tilsetning av mettet vandig NH4CI (1 mL). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc (100 mL) og 1M vandig HCI. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del B forbindelse (2,4 g; 98%) som et hvitt faststoff. Til en løsning av Del B forbindelse (2,4 g; 9,8 mmol) og Ph3P (3,1 g; 14,7 mmol) i CH2CI2 ble det tilsatt CBr4 (4,80 g; 14,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 95:5 heksaner:EtOAc) for å gi del C forbindelse (2,8 g; 93%) som et hvitt faststoff.
En blanding av Del C forbindelse (310 mg; 1,0 mmol) og kalium-tert-butoksyd (113 mg; 2,0 mmol) i toluen (20 mL) ble oppvarmet til 105°C i 20 min. Mer KOtBu (56 mg; 1,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 105°C i ytterligere 10 min. Blandingen ble avkjølt til RT og fordelt mellom H20 (100 mL) og EtOAc (100 mL). Den organiske fase ble vasket med H20 (2 x 100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Reaksjonen ble gjentatt med mer del C forbindelse (500 mg; 1,63 mmol) og KOtBu (182 mg; 16 mmol). De kombinerte rå reaksjonsproduktene ble kromatografert (Si02; heksan) for å gi Del D forbindelse (590 mg; 89%) som en farveløs olje.
Til en 0°C løsning av Del D forbindelse (1,4 g; 62 mmol) i DCE (100 mL) ble det dråpevis tilsatt ufortynnet dietylsink (1,6 mL; 16 mmol), etterfulgt av ICH2CI (5,46 g; 31 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT over natten og ble deretter vasket med 1M vandig HCI. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det rå residuet ble kromatografert to ganger (Si02; heksan) for å gi Del E forbindelse (510 mg; 30%) i tillegg til gjenvunnet utgangsmateriale Del D forbindelse (250 mg; 18%).
Til en -78°C løsning av Del E forbindelse (510 mg; 2,2 mmol) i flytende NH3 (30 mL) ble det tilsatt Na (500 mg; 22 mmol). Den mørkeblå løsningen ble omrørt ved -78°C i 4 timer og fikk deretter oppvarmes til RT over natten. Det gjenværende faststoff ble fordelt mellom 1M vandig HCI og EtOAc (50 mL av hver). Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc) for å gi del
F forbindelse (240 mg; 75%) som en gul olje.
Til en løsning av Del F forbindelse (150 mg; 1,0 mmol) i DMF (10 mL) ble det suksessivt tilsatt KOtBu (112 mg; 1,0 mmol) og en løsning av det følgende karbamoylklorid (44 mg; 1,0 mmol) i DMF (0,5 mL) (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5 og 139). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 15 min, hvoretter analytisk HPLC tydet på at alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble fordelt mellom H20 og EtOAc (100 mL av hver). Den organiske fase ble vasket med H20 (2 x 100 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc) for å gi uren Del G forbindelse som en gul olje. En løsning av Del G forbindelse (556 mg; 1,0 mmol) og LiOH H20 (116 mg; 2,8 mmol) i 10:1 MeOH:H20 (10 mL) ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet surgjort til pH 2 med vandig 1M HCI og deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 40 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 50 x 250 mm kolonne; strømningshastighet= 25 mL/min; kontinuerlig 20 min gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi (120 mg; 30% over 2 trinn) som en farveløs olje. [M+H]<+> = 543,2. Eksempel 475 Tittelforbindelsen ble syntetisert fra Eksempel 474 Del F forbindelse (150 mg; 1,0 mmol) og karbamoylkloridet (440 mg; 1,0 mmol)
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 6 og 139) etterfulgt av LiOH/H20 hydrolyse på samme måte som i Eksempel 474. Tittelforbindelsen ble isolert og renset som en farveløs olje (340 mg; 92% over 2 trinn). [M+H]<+> = 543,3.
Ved å følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, ble forbindelsene i Eksempel 476 til 494 fremstilt.
Eksempel 476 til 484
Eksempel 485 til 494
Eksempel 492
Eksempel 492 ble syntetisert etter de tidligere beskrevne fremgangsmåtene.
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz); 8 0,68 (t, J=4,4Hz, 2H), 0,94 (t, J=4,4Hz, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,2Hz, 2H), 4,22 (t, J=5,2Hz, 2H), 4,60
(2 topper, 2H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H).
De nødvendige (ikke kommersielt tilgjengelige) fenoler og klorformiater for syntesen av karbamatanalogene ovenfor, ble fremstilt som følger:
3-fluoM-metylfenyl-klorformiat
En blanding av 5-metoksy-2-metylanilin (5,0 g; 36 mmol), HCI (7,6 mL av en 12M løsning; 91 mmol) og H20 (11 mL) ble oppvarmet til 60°C i 15 min inntil det var oppnådd fullstendig oppløsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og en vandig løsning av NaN02 (2,5 g; 36 mmol) ble tilsatt dråpevis (innvendig temperatur <7°C). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min og en 0?C løsning av HBF4 (5,3 mL av en 48% løsning; 40 mmol) ble forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min, og det resulterende brune faststoff frafiltrert, vasket med isvann (3 x 10 mL) og H20 (2 x 10 mL). Faststoffet ble tørket under høyvakuum i 20 timer, deretter oppvarmet (varmepistol) inntil utvikling av BF3 (hvite damper) opphørte. Den resulterende brune olje ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble tørket (Na2S04), konsentrert i vakuum og kulerør-destillert for å gi 3-fluor-4-metylanisol (1,6 g; 31%) som en farveløs olje.
Til en -70°C løsning av 3-fluor-4-metylanisol (1,62 g, 11,6 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det dråpevis tilsatt BBr3 (10 mL; 12 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70°C i 10 min, og fikk deretter oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble konsentrert i vakuum, hvorpå residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 3-fluor-4-metylfenol (1,1 g; 75%) som en olje.
En løsning av 3-fluor-4-metylfenol (1,1 g; 8,7 mmol), fosgen (5,9 mL av en 1.93M løsning i toluen; 8,7 mmol), DMF (10 |xL) og N,N-dimetylanilin (1,27 g; 8,7 mmol) i klorbenzen (10 mL) i et forseglet rør, ble omrørt ved RT i 2 timer og deretter ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, omrørt ved RT i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble kulerør-destillert for å gi 3-fluor-4-metylfenyl-klorformiat (800 mg; 49%) som en klar olje. 3-klor-4-metylfenyl-klorformiat
3-klor-4-metylfenyl-klorformiat (600 mg; 45% totalt for 2 trinn) ble syntetisert fra 3-klor-4-metylanisol (1,0 g) ved bruk av den samme fremgangsmåte (BBr3-mediert metyleter-spaltning etterfulgt av behandling med fosgen) som ovenfor.
3-brom-4-metylfenyl-kloroformiat
Til en 0°C blanding av 3-brom-4-metylanilin (5 g; 27 mmol) og H2S04
(5,5 mL av en 16M løsning) i H20 (7,5 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av vandig NaN02 (1,93 g; 28 mmol i 7,5 mL H20). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, og ble deretter oppvarmet til 50°C i 2 timer og så avkjølt til RT og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 3-brom-4-metylfenol (1,72 g; 34%) som en olje. Denne fenol ble omdannet til 3-brom-4-metylfenyl-klorformiat (1,9 g; 82%) ved bruk av den samme fremgangsmåte (fosgen/dimetylanilin/oppvarming) som for 3-fluor-4-metylfenyl-klorformiat ovenfor.
2-metoksyfenyl-klorformiat (1,5 g) og 3-metoksyfenyl-klorformiat (1,5 g) ble begge syntetisert på samme måte som for 3-fluor-4-metylfenyl-kloroformiat (fosgen/dimetylanilin/oppvarming) fra henholdsvis 2-metoksyfenol (2 g) og 3-metoksyfenol (2 g).
3-klor-4-metoksyfenol
Til en 0°C løsning av 3-klor-4-metoksyanilin (1,0 g; 6,4 mmol) i 1:1 H20:kons.H2S04 (100 mL) ble det meget langsomt tilsatt en løsning av NaN02 (0,5 g; 7,6 mmol) i H20 (10 mL). Det ble utviklet tykke gule damper, og den sorte løsningen ble deretter kokt under tilbakeløskjøling i 30 min. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 mL) og de kombinerte ekstraktene konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksaner:EtOAc) for å oppnå 3-klor-4-metoksyfenol (300 mg; 30%) som en gul olje.
3-fluor-4-metoksyfenol
En løsning av 3'-fluor-4'-metoksyacetofenon (10 g; 59 mmol) og m-klorperbenzoesyre (50% renhet; 30 g; 89 mmol) i CH2CI2 (300 mL) ble omrørt ved RT over natten. Løsningen ble vasket med mettet vandig Na2C03, deretter filtrert gjennom et lag Si02 (CH2CI2 som eluent) og tilslutt kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc 4:1) for å gi råproduktet (3'-fluor-4'-metoksyfenylacetat; 63 g). En løsning av dette råmaterialet og LiOH H20) (5 g; 120 mmol) i MeOH:H20 (100 mL av en 9:1 blanding) ble omrørt ved RT over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom overskudd av vandig 1M HCI og EtOAc (vandig lag pH ~3). Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 3-fluor-4-metoksyfenol (6,1 g; 72%) som en olje.
3-brom-4-metoksyfenol (4,39 g; 47% for 2 trinn) ble syntetisert ved å benytte den nøyaktig analoge sekvens ved å gå ut fra 3-brom-4-metoksybenzaldehyd.
3-propylfenol
En blanding av 3-jodanisol (2 g; 8,5 mmol), trimetyl-silylacetylen (1,67 g; 17 mmol), Cul (32 mg; 0,17 mmol) og (Ph3P)2PDCl2 (59 mg; 0,085 mmol) i dietylamin (10 mL) ble omrørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og saltvann. Den organiske fase ble vasket med saltvann (2x10 mL) og deretter filtrert gjennom et lag S1O2. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum for å gi råproduktet (3-trimetylsilyletynyl-anisol) som en lysegul olje. En løsning av dette råproduktet og tetrabutylammoniumfluorid (6,6 g; 26 mmol) i THF (10 mL) ble omrørt ved RT i 15 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; 9:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del A forbindelse (1,0 g; 89%) som en gul olje.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelse (1,0 g; 7,6 mmol) i vannfritt THF
(5 mL) ble det dråpevis tilsatt n-BuLi (4,5 mL av en 2,OM løsning i heksan;
9,1 mmol). Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved 0°C i 30 min. Metyljodid (1,6 g; 11,4 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vandig 1N HCI og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del B forbindelse (1,0 g; 92%) som en gul olje.
En løsning av del B forbindelse (1,0 g) i MeOH (5 mL) ble omrørt over 10% Pd/C (10 mg) under en atmosfære av H2 over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et lag Celite® og filtratet konsentrert i våkum for å gi Del C forbindelse (1,0 g; 100%) som en gul olje.
Til en -78°C løsning av Del C forbindelse (1,0 g; 6,6 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det tilsatt BBr3 (4,8 mL av en 1M løsning i CH2CI2). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 3 timer, hvoretter den forsiktig ble fordelt mellom vandig 1M HCI og CH2CI2. Den organiske fase ble vasket med vandig
NH4CI, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi 3-propylfenol (900 mg;
100%) som en gul olje.
Eksempel 495
En blanding av benzoesyre (1,22 g; 10 mmol), metansulfonylklorid (1,15 g; 10 mmol), K2C03 (5,52 g; 40 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (0,23 g; 1 mmol) i toluen , ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Etylhydrazinacetat-hydroklorid (1,55 g; 10 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 min og deretter avkjølt til RT. Faststoffet ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan.EtOAc) for å gi Del A forbindelse (350 mg; 16%) som et hvitt faststoff.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelse (49 mg; 0,22 mmol) og aldehydet
(50 mg; 010 mmol)
i DCE (3 mL) ble det tilsatt NaBH(OAc)3 (30 mg; 0,42 mmol). Reaksjnsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 2 timer og deretter ved 60°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til RT og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømnings-hastighet=25 mL/min; 20 min kontinuerlig gradient fra70:30 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsnings-
middel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del B forbindelse.
En løsning av den rå Del B forbindelse i THF (1 mL) og vandig LiOH
(0,3 mL av en 1M løsning; 0,3 mmol) ble omrørt ved RT i 3 timer og deretter surgjort til pH ~3 med vandig 1M HCI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømnings-hastighet=25 mL/min; 22 min kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:Me0H:TFA og
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (26 mg; 33% utbytte over 2 trinn) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 486,3.
Eksempel 496
Til en 0°C løsning av aldehydet (200 mg; 0,65 mmol) i MeOH (2 mL) ble det porsjonsvis tilsatt NaBH4 (24 mg; 0,65 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi mellomproduktalkoholen som en olje. En løsning av alkoholen i CH2CI2 (2 mL) og PBr3 (1 mL av en 1M løsning i CH2CI2) ble omrørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vandig mettet NaHC03 og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelse (150 mg; 62%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelse (42 mg; 0,11 mmol), Eksempel 500 Del A forbindelse (25 mg; 0,11 mmol) og K2C03 (100 mg; 0,71 mmol) i DMF (1 mL) ble omrørt ved RT i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med H20 (2x) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble løst i THF (1 mL) og vandig LiOH (0,3 mL av en 1M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 3 timer og deretter surgjort til pH ~3 med vandig 1M HCI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; 20 min kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (15 mg; 27% over 2 trinn) som et hvitt fasttsoff. [M+H]<+> = 486,4.
Eksempel 497
En blanding av 3-hydroksyacetofenon (650 mg; 4,78 mmol), K2C03 (660 mg; 4,78 mmol) og 2-fenyl-5-metyl-4-oksazol-etanol-mesylatet (1,12 g; 3,98 mmol)
i MeOH (40 mL) ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc (100 mL) og 1,0M vandig NaOH (80 mL). Den organiske fase ble vasket med saltvann (100 mL), tørket (MgS04)
og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1) for å gi Del A forbindelse (850 g; 67%) som et gult faststoff.
Til en løsning av Del A forbindelse (850 mg; 2,65 mmol) i DCE (15 mL) ble det suksessivt tilsatt glycin-metylester-hydroklorid (333 mg, 2,65 mmol), E^N (554 nL, 4,0 mmol), NaBH(OAc)3 (786 mg; 3,7 mmol) og eddiksyre (152 ^L; 2,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 6 dager og deretter fordelt mellom vandig 1M NaOH og CH2CI2. Den vandige fase ble vasket med H20 og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 1M vandig HCI. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi gjenvunnet utgangsmateriale (Del A forbindelse). pH av den vandige HCI-fase ble justert til 10 med overskudd av fast NaOH. Denne vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (60 mL). Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann (60 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del B forbindelse (400 mg; 39%) som en olje, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del B forbindelse (29 mg; 0,074 mmol) i pyridin (1,0 mL) ble det tilsatt 4-tolyl-klorformiat (14 ^L; 0,089 mmol) og DMAP (10 mg). Løsningen ble oppvarmet til 61 °C i 2 timer og deretter avkjølt til RT og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del C forbindelse (36 mg) som en sirup.
En løsning av rå Del C forbindelse (36 mg; 0,68 mmol) og LiOHH20
(12 mg, 0,28 mmol) i THF:MeOH:H20 (1 mL av en 1:1:1 løsning) ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet surgjort til pH 2 med vandig 1M HCI og deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 40 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 50 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25mL/min; kontinuerlig 20 min gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (28 mg; 72% over 2 trinn) som et hvitt faststoff.
[M+H]<+> = 515,3.
Eksempel 498
En løsning av (S)-1-(4-metoksyfenyl)etylamin (11,9 g, 79 mmol), metyl-bromacetat (11,5 g; 75 mmol) og EfeN (12,6 mL; 90 mmol) i THF (156 mL) ble omrørt ved RT i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del A forbindelse, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en 0°C løsning av den rå Del A forbindelse ovenfor i CH2CI2 (198 mL) ble det langsomt dråpevis tilsatt BBR3 (12,0 mL; 127 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter forsiktig helt over i en 0°C blanding av mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den vandige fase ble nøytralisert ved langsom tilsetning av fast NaHC03 og deretter ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del B forbindelse (7,29 g; 44% over 2 trinn).
Til en løsning av Del B forbindelse (6,13 g; 29,3 mmol) i dioksan:H20
(98 mL av en 1:1 løsning) ble det suksessivt tilsatt NaHC03 (3,2 g; 38 mmol) og 4-metoksyfenyl-klorformiat (3,92 mL; 26,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del C forbindelse (10,0 g; 95%).
Til en løsning av Del C forbindelse i MeCN (59 mL) ble det suksessivt tilsatt K2CO3 (2,43 g; 17,6 mmol) og mesylatet (4,93 g; 17,6 mmol)
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 20 timer og deretter avkjølt til RT. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 8:1 til 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc) for å gi Del D forbindelse (3,4 g; 36%).
Til en løsning av Del D forbindelse (3,4 g; 6,25 mmol) i THF:H20 (31 mL av en 2:1 løsning) ble det tilsatt LiOH H20 (0,525 g; 125 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten i 14 timer. EtOAc ble tilsatt og løsningen surgjort med 1N HCI-løsning til pH ~2. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; 22 min kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; retensjonstid=17,8 min) for å gi tittelforbindelsen (2,1 g; 63% utbytte) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 531,3; <1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 8 1,50 (2d, J=6,6Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,21 (t, J=6,2Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 6,93 (m, 6H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,91 (m, 2H). Eksempel 499
Syntesen av tittelforbindelsen ble foretatt ved bruk av den identiske sekvens beskrevet for Eksempel 498 forbindelsen bortsett fra at (R)-4-metoksy-a-metylbenzylamin ble benyttet i stedet for (S)-isomeren. [M+H]<+> = 531,3;
<1>H NMR (DMSO-de; 400 MHz): 8 1,50 (2d, J=7,0Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 4,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,93 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
Eksempel 500
En blanding av 4-hydroksyfenyl-butylketon (2,50 g; 14,0 mmol), 2-fenyl-5-metyloksazol-4-etanol-mesylat (3,30 g; 11,7 mmol) og K2CO3 (1,94 g; 14,0 mmol) i acetonitril (50 mL) ble tilbakeløpsbehandlet under Ar i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom H20 og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vandig 1M NaOH og H20; tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 9:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del A forbindelse (3,42 g; 80%) som et hvitt faststoff.
En blanding av Del A forbindelse (3,42 g; 9,42 mmol), glycin-
metylester HCI-salt (1,18 g; 9,42 mmol), EtsN (1,97 mL; 14,1 mmol), NaBH(OAc)3 (2,80 g; 13,2 mmol) og HOAc (0,54 mL; 9,42 mmol) i DCE (20 mL) ble omrørt ved RT i 6 dager. På dette punkt var reaksjonen ufullstendig, men utviklet seg ikke videre. Reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig NaHC03 (6 mL), hvorpå blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03 og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03 og H20 og deretter ekstrahert med 1M vandig HCI (det uomsatte utgangsmaterialet ble igjen i den organiske fase). Den vandige fase ble gjort basisk med NaOH og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med H20 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del B forbindelse (365 mg; 9%) som en olje.
Til en løsning av Del C forbindelse (50 mg; 0,11 mmol) i pyridin (1 mL) ble det tilsatt 4-metoksyfenyl-klorformiat (40 jiL) og DMAP (5 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 6 timer og deretter avkjølt til RT og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble løst i THF/MeOH/H20 (1 mL av en 2:2:1 blanding) og tilsatt LiOH (30 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 18 timer og deretter surgjort med vandig 1M HCI til pH ~2. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (30 mL), vasket med H20 og saltvann (15 mL av hver), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Dette materialet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 60:40 A:B til 100% B i løpet av 30 min) for etter lyofilisering fra MeOH/H20, å gi tittelforbindelsen (52 mg; 79%) som et hvitt faststoff.
[M+H]<+> = 573,3.
Eksempel 501
En blanding av glycin-metylester-hydroklorid (245 mg; 1,95 mmol), Et3N (271 |d_; 1,95 mmol) og aldehydet
(400 mg; 1,3 mmol) og vannfritt MgS04 (200 mg) i THF (4 mL) ble omrørt ved RT over natten og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi rå
Del A forbindelse, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av indium-metall (448 mg; 3,9 mmol) og allylbromid (334 jaL; 3,9 mmol) i vannfritt DMF (2 mL) ble omrørt ved 0°C i 50 min. En løsning av den rå Del A forbindelse (ovenfor) i vannfritt DMF (2 mL) ble tilsatt til denne blandingen, og reaksjonsblandingen kraftig omrørt ved RT i 3 timer. Analytisk HPLC/MS viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med H20 (det dannet seg en emulsjon) og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del B forbindelse (300 mg; 55% for 2 trinn). Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelse (150 mg; 0,36 mmol) og Et3N
(51 nL; 0,36 mmol) i CH2CI2 (4 mL) ble det dråpevis tilsatt 4-metoksyfenyl-klorformiat (53 ^L; 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 2:1) for å gi Del C forbindelse (200 mg; 98%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelse (100 mg; 0,18 mmol) og LiOH H20 (30 mg; 0,72 mmol) i THF:MeOH:H20 (1 mL av en 1:1:1 løsning) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort til pH ~2 med vandig 1N HCI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), konsentrert i vakuum og lyofilisert fra dioksan for å gi tittelforbindelsen (80 mg; 82%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 557,2.
Eksempel 502
En løsning av Eksempel 501 Del C forbindelse (100 mg; 0,18 mmol) i MeOH (10 mL) ble i nærvær av 10% Pd/C (50 mg) omrørt under H2-atmosfære i 2 timer ved RT. Katalysatoren ble deretter frafiltrert ved bruk av et lag Celite®. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelse (100 mg; 10%) som en olje.
Tittelforbindelsen (87 mg; 90%; hvitt fast frysetørket produkt) ble oppnådd fra Del A forbindelsen på samme måte som forbindelsen i Eksempel 501 ble syntetisert fra Eksempel 501 Del C forbindelsen. [M+H]<+> = 559,2.
Eksempel 503
Til en løsning av 5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl-etanol (50 mg; 0,23 mmol) i CH2CI2 (3 mL) ble det suksessivt tilsatt Et3N (50 fiL, 0,36 mmol) og metansulfonylklorid (20 |iL; 0,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 2 timer og deretter fordelt mellom CH2CI2 og vandig 1M HCI. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelse (68 mg; 100%) som en farveløs olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av fenolen (fremstilt ved bruk av de samme fremgangsmåter som beskrevet for syntesen av Eksempel 498 Del C forbindelsen, bortsett fra at etyl-bromacetat ble benyttet i stedet for metyl-bromacetat) (18 mg; 0,048 mmol) og K2C03 (30 mg; 0,22 mol) i MeCN (2 mL) ble oppvarmet til 60°C over natten og deretter avkjølt til RT og fordelt mellom EtOAc og overskudd av vandig 1M HCI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 498) for å gi Del B forbindelsen (12 mg; 43%).
En løsning av Del B forbindelsen (12 mg; 0,02 mmol) og LiOH H20 (10 mg; 0,24 mmol) i THF (2 mL) og H20 (1 mL) ble omrørt ved RT i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 498) for å gi tittelforbindelsen (3 mg; 26%) som en farveløs olje.
[M+H]<+> = 547,2.
Eksempel 504
Tittelforbindelsen ble fremstilt på nøyaktig samme måte som for Eksempel 503, bortsett fra at [S]-enantiomeren
ble benyttet for alkyleringstrinnet. [M+H]<+> = 547,2. Eksempel 505 Til en løsning av 1-(4-metoksyfenyl)-1-cyklopropan-karboksylsyre (250 mg; 1,3 mmol) i dioksan (8 mL) ble det suksessivt tilsatt Et3N (198 iiL; 1,43 mmol) og difenylfosforylazid (307 jiL; 1,43 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 5 min og deretter oppvarmet til 80°C i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi det rå produkt (antagelig det tilsvarende isocyanat). Dette materialet ble løst i vandig 8M HCI (1,8 mL), omrørt ved RT i 5 min og deretter oppvarmet til 100°C i 1 time. Etter avkjøling til RT ble Et20 tilsatt og løsningen ble forsiktig gjort basisk med overskudd av fast NaOH. Den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (3x15 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi forbindelse A (100 mg; 47%) som en olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En løsning av Del A forbindelse (100 mg; 0,61 mmol), metyl-bromacetat (103 mg; 0,67 mmol) og Et3N (102 nl_; 0,73 mmol) i THF ble omrørt ved RT i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; CH2CI2:MeOH 9:1) for å gi Del B forbindelse (90 mg; 62%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelse (90 mg; 0,38 mmol) i CH2CI2
(12,7 mL) ble det langsomt tilsatt ufortynnet BBr3 (82 nL, 0,87 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter fordelt mellom iskald mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den organiske fase ble kassert og det vandige lag nøytralisert ved tilsetning av NaHC03 og deretter ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del C forbindelse (50 mg; 59%).
En blanding av Del C forbindelse (50 mg; 0,22 mmol), 4-metoksyfenyl-klorformiat (33 mg; 0,22 mol) og NaHC03 (25 mg; 0,29 mmol) i 1:1 vandig dioksan
(7,5 mL) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del D forbindelse (45 mg; 52%).
En blanding av Del D forbindelse (45 mg; 0,12 mmol), K2C03 (30 mg; 0,22 mol) og mesylatet (33 mg; 0,12 mmol) i MeCN (4 mL) ble oppvarmet til 90°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og fordelt mellom EtOAc og H20. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 9:1 til 1:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del E forbindelse (42 mg; 65%).
En løsning av Del E forbindelsen (42 mg; 0,08 mmol) og LiOHH20 (6 mg; 0,15 mmol) i 2:1 THF:H20 (3,8 mL) ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 2 med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for
Eksempel 498) for å gi tittelforbindelsen (28 mg; 68%) som en farveløs olje.
[M+H]<+> = 543,2.
Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, ble Eksempel 506 til 518 forbindelsene fremstilt.
Eksempel 506
<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 8 1,47 og 1,54 (2d, J=7,5Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,93 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,81 (2d, J=18Hz, 2H), 4,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 5,3 (m, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,49 (m, 2H).
Eksempel 508
<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 8 1,47 og 1,54 (2d, J=7,5Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
Syntesen av Eksempel 513-518 involverte anvendelsen av Eksempel 541 Del B forbindelsen som alkyleringsmiddel.
Eksempel 519 En blanding av metyl-a-aminoisobutyrat-hydroklorid (108 mg; 0,7 mmol), Et3N (146 p.L, 111 mmol), NaBH(OAc)3 (222 mg; 11 mmol) og aldehydet (215 mg; 07 mmol) i DCE (5 mL) ble omrørt ved RT i 21 timer. Noe utgangsmateriale var tilbake og reaksjonsblandingen ble derfor oppvarmet til 55°C i 4 timer (ingen ytterligere reaksjon). Mettet vandig NaHC03 ble tilsatt og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann og ekstrahert med vandig 1M HCI. Den vandige fase ble gjort basisk med fast NaOH og ekstrahert med EtOAc (2x). De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi rå Del A forbindelse (174 mg; 61%). En løsning av Del A forbindelsen (120 mg; 0,29 mmol) og vandig LiOH (2,0 mL av en 0,3M løsning av en 1:1:1 blanding av THF:MeOH:H20) ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH ~2 med vandig 1M HCI og deretter konsentrert i vakuum og renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; kontinuerlig gradient fra 40:60 B:A til 100% B over 30 min, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del B forbindelsen (60 mg; 53%) som en sirup.
En løsning av Del B forbindelsen (25 mg; 0,06 mmol), 4-metoksyfenyl-klorformiat (20 ^L) i pyridin (1 mL) ble oppvarmet til 60°C i 6 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc (2 mL) og vandig 1M HCI (1 mL). Den organiske fase ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; kontinuerlig gradient fra 40:60 B:A til 100% B over 20 min, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (4 mg; 12%) som et hvitt skum. [M+H]+ = 545,3.
Ved å følge de tidligere angitte fremgangsmåter, ble følgende Eksempel 520 til 535 forbindelser fremstilt.
Eksempel 520 til 535
Eksempel 536 Til en 0°C løsning av (R)-(-)-laktat (3,0 g; 29 mmol) og Et3N (4,8 mL; 35 mmol) i CH2CI2 (60 mL) ble det tilsatt metansulfonylklorid (2,67 mL; 35 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter fordelt mellom CH2Cl2 og 1M vandig HCI (100 mL av hver). Den organiske fase ble vasket med H20 og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum uten oppvarming for å gi Del A forbindelsen som en olje (4,5 g; 86%), som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. En blanding av Del A forbindelsen (1,42 g; 6,0 mmol), (R)-4-metoksy-<x-metyl-benzylamin (300 mg; 2,0 mmol) og K2C03 (828 mg; 6,0 mmol) i MeCN (20 mL) ble oppvarmet til 70°C i 17 timer (noe amin-utgangsmateriale var fremdeles tilbake). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, filtrert og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 99:1 til 97:3 CHCI3:MeOH) for å gi Del B forbindelse (330 mg; 70%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (330 mg; 1,39 mmol) i CH2CI2
(3 mL) ble det langsomt dråpevis tilsatt BBr3 (3,0 mL av en 1M løsning i CH2CI2;
30 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 10°C i 3 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved forsiktig tilsetning av mettet vandig NH4CI og CH2CI2. Den isolerte vandige fase ble nøytralisert ved langsom tilsetning av fast NaHC03 og deretter ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå
Del C forbindelsen (150 mg; 48%), som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del C forbindelsen (300 mg; 1,35 mmol) i dioksan:H20 (6 mL av en 1:1 løsning) ble langsomt og suksessivt tilsatt NaHC03 (500 mg;
5,95 mmol) og 4-metoksyfenyl-klorformiat (300 nL; 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time og deretter fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et råresiduum som ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc) for å gi Del D forbindelsen (330 mg; 66%).
Til en løsning av Del D forbindelsen (330 mg; 0,88 mmol) i MeCN (20 mL) ble det suksessivt tilsatt K2C03 (165 mg; 1,2 mmol) og mesylatet (337 mg; 1,2 mmol).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 16 timer og deretter avkjølt til RT og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og deretter fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc) for å gi Del E forbindelsen (350 mg; 71%).
Til en løsning av Del E forbindelsen (350 mg; 0,62 mmol) i THF:H20 (15 mL av en 2:1 løsning) ble det tilsatt LiOHH20 (52 mg; 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten i 14 timer; hvoretter EtOAc ble tilsatt og løsningen surgjort med 1N HCI-løsning til pH ~2. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; 20 min kontinuerlig gradient fra 50:50 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; retensjonstid=26 min) og lyofilisert fra dioksan for å gi tittelforbindelsen (208 mg; 61% utbytte) som et hvitt faststoff.
[M+Hf = 545,3.
Eksempel 537 til 539
Ved å følge de tidligere angitte fremgangsnmåter, ble Eksempel 537 til 539 forbindelsene fremstilt.
Eksempel 540 Til en 0°C løsning av 5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl-etanol (5,0 g; 24,6 mmol), aceton-cyanohydrin (3,35 mL; 36,9 mmol) og Ph3P (7,5 g; 29,5 mmol) i THF (60 mL) ble det dråpevis tilsatt DEAD (6,0 mL; 36,9 mmol). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til RT og omrørt over natten ved RT. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 2:1) for å gi Del A forbindelsen (4,5 g; 86%) som en olje. En løsning av Del A forbindelsen (4,5 g; 21,2 mmol) og H2S04 (konsentrert; 20 mL) i EtOH (100 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Løsningen ble konsentrert i vakuum til 1/3 av dens opprinnelige volum og deretter forsiktig tilsatt EtOAc (150 mL) og H20 (100 mL). Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03 (2 x 100 mL) og saltvann (150 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en rå olje. Dette materialet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 2:1) for å gi Del B forbindelsen (2,1 g; 38%) som et krystallinsk faststoff.
Til en -78°C løsning av Del B forbindelsen (2,1 g; 8,1 mmol) i THF (6 mL)
ble det dråpevis tilsatt LiAIH4 (16 mL av en 1,0M løsning i THF; 16 mmol) under en atmosfære av N2. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 30 min, hvoretter reaksjonen ifølge TLC var fullstendig (heksaner:EtOAc 1:1). Vandig HCI (1,0 mL av en 1M løsning; 1 mmol) og mettet vandig natrium-kalium-tartrat
(10 mL) ble suksessivt tilsatt og blandingen omrørt ved RT i 30 min. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 mL), vasket med H20 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi rå Del C forbindelse (1,78 g; 97%) som et hvitt faststoff, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del C forbindelsen (670 mg; 3,09 mmol) og Et^N (516 j*L; 3,71 mmol) i CH2CI2 (4 mL) ble det tilsatt metansulfonylklorid (286 jiL; 3,71 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 30 min, idet reaksjonen da ifølge TLC var fullstendig (heksaner:EtOAc 2:1). Blandingen ble fordelt mellom CH2CI2 (60 mL) og H20 (40 mL). Den organiske fase ble vasket med saltvann (40 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del D forbindelsen (910 mg; 100%) som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av Del D forbindelsen (380 mg; 1,29 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (188 mg; 1,55 mmol) og K2C03 (214 mg; 1,55 mg) i MeCN (12 mL) ble tilbakeløpsbehandlet i et oljebad i 17 timer. På dette tidspunkt var all utgangs-Del D forbindelse forbrukt (men med en betydelig mengde av hydrolyse-biproduktet, Del C forbindelsen) ifølge HPLC/MS. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og det faste bunnfall frafiltrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom EtOAc (60 mL) og H20 (40 mL). Den organiske fase ble vasket med saltvann (40 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Dette materialet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 4:1 til 1:2 heksaner:EtOAc) for å gi Del E forbindelsen (150 mg; 36%) som en olje i tillegg til Del C forbindelsen (100 mg; 36%).
En blanding av Del E forbindelsen (150 mg; 0,50 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (75 mg; 0,60 mmol) og Et3N (84 \ iL, 0,60 mmol) i MeOH (5 mL) ble omrørt ved RT i 6 timer, hvoretter NaBH4 (50 mg) forsiktig ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del F forbindelsen (180 mg; 97%) som en olje.
En blanding av Del F forbindelsen (23 mg; 0,060 mmol), Et3N (10 \ iL; 0,66 mmol) og 4-tolyl-klorformiat (10 jiL; 0,066 mmol) i CH2CI2 (1 mL) ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelset ble fjernet i vakuum og residuet løst i en løsning av THF/MeOH/H20 (1 mL av en 2:2:1 blanding); LiOH H20 (14 mg; 0,33 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuét fordelt mellom vandig 1M HCI og EtOAc. Det organiske ekstrakt ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC ODS S5 30 mm x 250 mm kolonne; kontinuerlig 25 min gradient fra 40% B :60% A til 100% B, holdt ved 100% B i 15 min, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet=25 mL/min) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (13 mg; 45% over 2 trinn). [M+H]<+> = 515,3.
Eksempel 541
Til en løsning av benzaldehyd (23,8 g; 234 mmol) i EtOAc (150 mL; på forhånd mettet med HCI-gass) ble det tilsatt 2,3-butandion-mono-oksim (25,0 g; 234 mmol) i én porsjon, og den resulterende løsning ble omrørt ved RT i 12 timer. Analytisk HPLC tydet på at alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelsen som et hvitt faststoff, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av Del A forbindelsen i CHCI3 (200 mL) ble det dråpevis tilsatt POCI3 (30 mL, 320 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved 50°C og deretter konsentrert i vakuum. Det brune residuet ble fordelt mellom EtOAc (300 mL) og 1N vandig NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; Et20) for å gi Del B forbindelsen (41,5 g; 86%) som et lysebrunt faststoff (>95% rent ifølge analytisk HPLC og <1>H NMR-analyse).
En løsning av 4-hydroksybenzaldehyd (20 g; 160 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (22 g; 180 mmol) og Et3N (25 mL; 180 mmol) i MeOH (200 mL) ble omrørt ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og porsjonsvis tilsatt NaBH4 (9,0 g; 240 mmol), mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved <RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer og ble deretter konsentrert i vakuum for å gi den rå Del C forbindelsen, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av den rå Del C forbindelse i Et20 (300 mL) og H20 (200 mL) ble det tilsatt NaHC03 (20 g; 2,40 mmol, i en enkelt porsjon) og 4-tolyl-klorformiat (15 mL; 150 mmol; dråpevis). Den tofasede reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved RT. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med Et20 (2 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (2 x 50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc) for å gi Del D forbindelsen (40,8 g; 76% over 2 trinn) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (14,5 g; 70 mmol), Del C forbindelsen (21,6 g; 67 mmol) og K2C03 (18,4 g; 134 mmol) i CH3CN (150 mL) ble omrørt ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Det brune oljeaktige residuet ble fordelt mellom EtOAc (250 mL) og saltvann (100 mL). Det vandige lag ble ekstahert med EtOAc (3 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc) for å gi Del D forbindelsen (23,6 g; 71%) som en farveløs olje.
En løsning av Del D forbindelsen (23,6 g; 47,4 mmol) og LiOHH20 (4,0 g; 95 mmol) i THF (200 mL) og H20 (120 mL) ble omrørt ved RT i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort til pH ~2 med vandig 1N HCI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi et oljeaktig residuum, som ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi tittelforbindelsen (19,4 g; 84%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 487,23;
<1>H NMR (CD3OD; 400 MHz): 5 2,32 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,99 & 4,04 (2s, 2H), 4,47 & 4,54 (2s, 2H), 5,01 og 5,00 (2s, 2H), 6,99 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 8,01 (m, 2H);
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 5 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,55 (2s, 2H), 5,00 (2s, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,44 (s, 3H), 8,01 (s, 2H).
Eksempel 542
En blanding av 2-fenyl-5-metyloksazol-4-eddiksyre (470 mg; 2,17 mmol; Maybridge) pyridin-N-oksyd (830 mg; 8,74 mmol) og eddiksyreanhydrid (350 mg; 3,57 mmol) i toluen (10 mL) ble oppvarmet til 90°C i 12 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter fordelt mellom EtOAc og 1M vandig HCI. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi en mørkebrun olje. Dette materialet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del A forbindelsen (143 mg; 35%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (600 mg; 3,21 mmol) og Ph3P (3,37 g; 12,9 mmol) i CH2CI2 (50 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av CBr4 (2,13 g; 6,4 mmol) i CH2CI2 (20 mL). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og fikk deretter oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (85:15 heksan:EtOAc) for å gi Del B forbindelsen (1,08 g; 98%) som et blekgult faststoff.
Til en -78°C løsning av Del B forbindelsen (1,12 g; 3,26 mmol) i THF
(60 mL) ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (4,2 mL av en 1,6M løsning i heksan; 6,72 mmol) i løpet av 25 min, mens den innvendige temperatur ble holdt ved
<-71°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk deretter langsomt oppvarmes til 0°C. Paraformaldehyd (305 g) ble deretter tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig NH4CI. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi en mørk olje. Dette materialet ble kromatografert (Si02; 3:2 heksaner:EtOAc) for å gi Del C forbindelsen (466 mg; 67%) som et gult faststoff.
Til en 0°C løsning av Del C forbindelsen (466 mg; 2,19 mmol) og Et3N i CH2CI2 ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (190 jaL, 2,45 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble deretter fordelt mellom CH2CI2 og kald 1M vandig HCI. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; 3:2 heksaner:EtOAc) for å gi Del D forbindelsen (533 mg; 84%) som et hvitaktig faststoff.
En blanding av Del D forbindelsen (198 mg; 0,68 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (96 mg; 0,79 mmol) og K2C03 (141 mg; 1,02 mmol) i CH3CN (13 mL) ble oppvarmet til 70°C i 3 timer og deretter omrørt ved RT over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom EtOAc og 1M vandig NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del E forbindelsen (190 mg; 88%) som en gul olje, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En blanding av Del E forbindelsen (123 mg; 0,39 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (248 mg; 1,98 mmol) og EtsN (600 |aL; 4,3 mmol) i DCE (15 mL) ble omrørt ved RT i 15 min, hvoretter NaBH(OAc)3H (262 mg; 1,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved RT, hvorpå mer NaBH(OAc)3H (200 mg; 0,94 mmol) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 3 timer, hvoretter det ble tilsatt mer NaBH(OAc)3H (200 mg; 0,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 48 timer, hvoretter all Del E forbindelse var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2CI2 og vandig NaHC03. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2 (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 1:1 til 2:3
heksaner:EtOAc) for å gi Del F forbindelsen (120 mg; 79%) som en farveløs olje som størknet ved henstand.
Til en løsning av Del F forbindelsen (180 mg; 0,46 mmol) og pyridin
(100 fiL; 1,24 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble det tilsatt 4-metoksyfenyl-klorformiat (105 \ iL\ 0,71 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 3,5 timer og deretter fordelt mellom vandig NaHC03 og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc 3:2) for å gi Del G forbindelsen (232 mg;
93%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del G forbindelsen (232 mg; 0,43 mmol) i THF:H20 (12 mL av en 5:1 blanding) ble det tilsatt LiOH H20 (1,3 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT over natten og deretter surgjort med vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 75 mm kolonne; strømningshastighet=20 mL/min;
kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (160 mg;
71%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 527,2.
Eksempel 543
Eksempel 543
En løsning av 5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl-eddiksyre (4,0 g; 18 mmol) og konsentrert HCI (2 mL) i MeOH (60 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Flyktige forbindelser bie fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del A forbindelsen som en farveløs olje (4,00 g; 94%) som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en -78°C løsning av LDA (15,0 mL av en 2,0M løsning i heptan/THF; 30 mmol; Aldrich) ble det suksessivt dråpevis tilsatt en løsning av Del A forbindelse (2,3 g; 10 mmol) i THF (6 mL) og HMPA (500 nL; 2,9 mmol). Løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min, hvorpå metyljodid (1,87 mL; 30 mmol) dråpevis ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og fikk deretter oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi rå Del B forbindelse (1,90 g; 78%) som en farveløs olje, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. Til en -78°C løsning av LDA (7,0 mL av 2,0M i heptan/THF; 14 mmol; Aldrich) ble det suksessivt dråpevis tilsatt en løsning av Del B forbindelsen (1,8 g; 7,3 mmol) i THF (5 mL) og HMPA (500 jaL; 2,9 mmol). Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av metyljodid (1 mL; 11 mmol) dråpevis ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsløsningen ble deretter fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kombinert med produktet fra en annen omsetning (fra 670 mg av Del B forbindelsen) og kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc) for å gi Del C forbindelsen (2,60 g; 95%) som en farveløs olje.
Til en -78°C løsning av Del C forbindelsen (1,2 g; 4,63 mmol) i THF (3 mL) ble det under N2-atmosfære dråpevis tilsatt en løsning av LiAIH4 (1,0 mL av en 1,0M løsning i THF). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til 0°C og ble omrørt ved 0°C i 30 min. Reaksjonen ble avbrutt ved forsiktig tilsetning av 1M vandig kalium-natrium-tartrat etterfulgt av H20. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med H20, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del D forbindelsen (1,01 g; 94%) som en olje, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en 80°C løsning av Del D forbindelsen (700 mg; 3,0 mmol), Ph3P (1,2 g; 4,6 mmol) og 4-hydroksybenzaldehyd (406 mg; 3,3 mmol) i THF (10 mL) ble det tilsatt DEAD (720 jaL, mmol) i to porsjoner i løpet av 5 min. Løsningen ble omrørt ved 80°C i 1 time (utgangsmateriale var fremdeles igjen) og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 9:1 til 5:1 heksan:EtOAc) for å gi Del E forbindelsen (160 mg; 16%).
En løsning av Del E forbindelsen (250 mg; 0,75 mmol), glycin-metylester-hydroklorid (141 mg; 1,13 mmol) og Et3N (157 nL; 1,13 mmol) i MeOH (30 mL) ble omrørt ved RT over natten. Overskudd av fast NaBH4 ble forsiktig tilsatt; reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi den rå Del F forbindelsen (300 mg; 98%) som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
Til en 0°C løsning av Del F forbindelsen (150 mg; 0,37 mmol) og Et3N
(51 nL; 0,37 mmol) i CH2CI2 (5 mL) ble det tilsatt 4-metoksyfenyl-klorformiat (55 \ iL; 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; 5:1 heksan:EtOAc) for å gi Del G forbindelsen (130 mg; 63%).
En løsning av Del G forbindelsen (130 mg) og LiOHH20 (39 mg) i H20/THF/MeOH (2 mL av en 1:2:2 blanding) ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet surgjort med 1,0M vandig HCI og deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi et residuum, som ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS omvendt fase C18, 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; kontinuerlig gradient fra 50% A:B til 100% B over 20 min, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA,
B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), deretter lyofilisert fra dioksan for å gi tittelforbindelsen (58 mg; 46%) som et hvitt frysetørket produkt. [M+H]<+> = 545,4.
Eksempel 544
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 543, bortsett fra at 3-hydroksybenzaldehyd ble benyttet i stedet for 4-hydroksybenzaldehyd (ved fremstillingen av Eksempel 543 Del E forbindelsen). [M+H]<+> = 545,4.
Eksempel 545
En blanding av acetylenet (38 mg; 0,065 mmol) (syntetisert på helt analog måte som i Eksempel 542 Del G forbindelsen, med glycin-tert-butylester-hydroklorid i stedet for glycin-metylester-hydroklorid), kinolin (80 mg; 0,62 mmol) og Lindlar's katalysator (8 mg; Pd/CaC03; Aldrich) i MeOH (8 mL) ble omrørt under en atmosfære av H2 ved 0°C i 20 min. Mer Lindlar's katalysator (8 mg; Pd/CaC03; Aldrich) ble deretter tilsatt og omrøring fortsatt under en atmosfære av H2 ved 0°C i 25 min, idet reaksjonen da var fullstendig. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm kolonne; strømnings-hastighet=20 mL/min; kontinuerlig 20 min gradient fra 80:20 B:A til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del A forbindelsen (22 mg; 56%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del A forbindelsen (3 mg; 0,005 mmol) i CH2CI2 (0,5 mL) ble det dråpevis tilsatt TFA (0,25 mL), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum; residuet ble løst i CDCb, filtrert gjennom en bomullsplugg og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,5 mg; 55%) som en farveløs olje. [M+Na]<+> = 551,0.
Ved å følge fremgangsmåtene angitt ovenfor, ble Eksempel 546 til 556 forbindelsene fremstilt.
Eksempel 546 til 556
Eksempel 555 En blanding av mesylatet (124 mg; 0,43 mmol),
3-hydroksybenzaldehyd (62 mg; 0,51 mmol) og K2C03 (94 mg; 0,68 mmol) i
CH3CN (10 mL) ble oppvarmet til 70°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, tilsatt EtOAc og blandingen vasket med vandig 1M NaOH og saltvann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksaner:EtOAc 4:1) for å gi Del A forbindelsen (71 mg; 52%) som en farveløs olje. [M+H]<+> = 318,2.
Til en blanding av Del A forbindelsen (71 mg; 0,22 mmol), glycin-HCI
(140 mg; 1,11 mmol) og Et3N (0,3 mL; 2,16 mmol) i 1,2-dikloretan (10 mL) ble det
tilsatt NaBH(OAc)3 (150 mg). Etter omrøring ved RT i 16 timer (ufullstendig reaksjon) ble mer NaBH(OAc)3 (150 mg) tilsatt. En siste tilsetning av NaBH(OAc)3 (150 mg; totalt 2,12 mmol) ble foretatt etter ytterligere 3 timer og reaksjonsblandingen omrørt i 48 timer ved RT. Reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt; mettet vandig NaHC03 ble tilsatt og den vandige fase ekstrahert med CH2CI2 (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksaner:-EtOAc = 4:6) for å gi Del B forbindelsen (81 mg; 93%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del B forbindelsen (10 mg; 0,026 mmol) i CH2CI2 (2 mL) ble det suksessivt tilsatt pyridin (10 \ iL; 0,12 mmol) og 4-metoksyfenyl-kloroformiat (10 |aL; 0,067 mmol) (hver i 0,1 mL CH2CI2). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 16 timer og deretter fordelt mellom vandig 1N HCI og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 75 mm kolonne, strømningshastighet=20 mL/min; kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del C forbindelsen (9 mg; 65%).
En løsning av Del C forbindelsen (9 mg; 0,017 mmol) i 2:1 THF:H20 (3 mL) ble tilsatt LiOH (6 mg; 0,14 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT i 4 timer og deretter surgjort med overskudd av 1M HCI (vandig). Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC under de samme betingelsene som ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (6 mg; 68%) som en farveløs film. [M+H]<+> = 527,2.
Eksempel 556
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved bruk av den samme rekkefølge som for Eksempel 555 forbindelsen fra Eksempel 555 Del B forbindelsen. Acylering med 4-metyl-klorformiat (67% etter HPLC-rensing) etterfulgt av LiOH-hydrolyse førte til tittelforbindelsen (5 mg; 57%) etter HPLC-rensing). [M+H]<+> = 511,4.
Eksempel 557
En løsning av 2-amino-5-kresol (5,0 g; 40 mmol), KOH (3,2 g; 57 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i EtOH (50 mL) og CS2 (40 mL) i 8 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vandig 1M HCI (100 mL) og EtOAc (200 mL). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 100 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelsen (4,0 g; 60%) som et hvitt pulver.
En løsning av Del A forbindelsen (3,2 g; 19 mmol) og PCI5 (3,75 g; 19 mmol) i toluen (150 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann og vandig NaHC03, deretter tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del B forbindelsen (4,0 g) som en rå olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing. En løsning av 1,3-benzyl-glycin-aminoesteren (150 mg; 0,39 mmol), Del B forbindelsen (100 mg; 0,59 mmol) og trietylamin (0,2 mL; 1,98 mmol) i THF (5 mL) ble oppvarmet til 100°C i et forseglet rør i 4 dager. På dette tidspunkt viste LC/MS at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Vandig LiOH (0,5 mL av en 1M løsning) ble tilsatt og løsningen omrørt ved RT i 5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble renset ved preparativ HPLC (som i Eksempel 495) for å gi tittelforbindelsen (72 mg; 37%) som et faststoff. Eksempel 558
En løsning av 1,4-benzyl-glycinaminoesteren (50 mg; 0,13 mmol),
Eksempel 557 Del B forbindelsen (100 mg; 0,59 mmol) og trietylamin (0,2 mL; 1,98 mmol) i THF (5 mL) ble oppvarmet til 100°C i et forseglet rør i 4 dager. På dette tidspunkt viste LC/MS at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Vandig LiOH (0,5 mL av en 1M løsning) ble tilsatt og løsningen omrørt ved RT i 5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til en olje, som ble renset ved preparativ HPLC (som i Eksempel 495) for å gi tittelforbindelsen (26 mg, 40%) som et faststoff.
Eksempel 559
Til en løsning av metyl-propionylacetat (4,6 g; 35 mmol) i CHCb (40 mL) ble det dråpevis tilsatt en løsning av Br2 (5,6 g; 35 mmol) i CHCI3 (10 mL), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT, hvorpå luft ble boblet inn i blandingen i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum for å gi et oljeaktig residuum, som ble fordelt mellom EtOAc (100 mL) og mettet vandig NaHC03. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi rå Del A forbindelse
(7,4 g; >95% utbytte; >90% renhet) som en olje, som ble benyttet i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
En blanding av Del A forbindelsen (1,5 g; 7,2 mmol) og 4-metoksybenzamid (1,0 g; 6,6 mmol) ble oppvarmet til 100°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert (Si02; 5% aceton/CH2CI2) for å gi Del B forbindelsen (0,57 g; 33%).
Til en løsning av esteren (0,57 g; 2,3 mmol) i THF (10 mL) ble det dråpevis tilsatt UAIH4 (2,5 mL av en 1M løsning i THF, 2,5 mmol) i løpet av 10 min, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 0,5 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av noen få dråper vann, hvorpå blandingen ble fordelt mellom EtOAc (50 mL) og saltvann (10 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi Del C forbindelsen (0,52 g; >95%) som en olje, som ble benyttet i den neste reaksjon uten videre rensing.
En blanding av Del C forbindelsen (0,52 g; 2,3 mmol), CH3S02CI (0,25 mL; 3,3 mmol) og Et3N (0,5 mL, 3,6 mmol) i CH2CI2 (10 mL) ble omrørt ved RT i 12 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; 4% aceton/CH2CI2) for å gi Del D forbindelsen (0,61 g; 85% i 2 trinn) som en farveløs olje.
Til en blanding av rå Eksempel 541 Del C forbindelse (syntetisert ved bruk av 4-hydroksybenzaldehyd [2,0 g; 16 mmol] og glycin-metylester-hydroklorid [2,3 g; 18 mmol]) i dioksan:H20 (100 mL av en 1:1 blanding) ble det dråpevis suksessivt tilsatt NaHC03 (2,5 g; 30 mmol; i én porsjon) og 4-metoksyfenyl-klorformiat (2,0 mL; 14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 12 timer og deretter ekstrahert med EtOAc (4 x 150 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3% aceton/CH2CI2) for å gi Del E forbindelsen (2,4 g; 44%) som en farveløs olje.
En blanding av Del E forbindelsen (86 mg; 0,25 mmol), Del D forbindelsen (60 mg; 0,20 mmol) og K2C03 (50 mg; 3,7 mmol) i DMF (3 mL) ble oppvarmet til 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og filtrert. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; 7:3 heksan.EtOAc) for å gi tittelforbindelsen (41 mg; 36%) som en farveløs olje.
En løsning av Del F forbindelsen (41 mg; 0,071 mmol) og LiOH H20 (34 mg; 0,8 mmol) i THF-H20 (2 mL av en 2:1 blanding) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH ~2 med 1M vandig HCI og deretter ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet=25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 50% A:50% B til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (17 mg; 40%) som en farveløs olje. [M+H]<+> = 547,23.
Eksempel 560
En blanding av mesylatet (18 mg; 0,061 mmol) esteren [beskrevet i syntesen av Eksempel 503 Del B forbindelsen (50 mg; 0,13 mmol)], K2C03 (17 mg; 0,34 mmol) i CH3CN (1 mL) ble oppvarmet til 70°C i 24 timer. Mer K2CO3 (30 mg) og CH3CN (1 mL) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 75°C i ytterligere 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og tilsatt EtOAc, hvorpå blandingen ble vasket med vandig 1M NaOH og saltvann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Dette ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 50 x 75 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del A forbindelsen (13 mg; 35%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del A forbindelsen (12 mg; 0,021 mmol) i 2:1 THF:H20 (1,5 mL) ble det tilsatt LiOH (8 mg; 0,19 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT i 24 timer og deretter surgjort med overskudd av 1M HCI (vandig). Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC under bruk av de samme betingelsene som ovenfor, for å gi tittelforbindelsen (6,4 mg) som en farveløs film. [M+H]<+> = 541,3.
Eksempel 561
En blanding av mesylatet (18 mg; 0,061 mmol) fenolen (50 mg; 0,13 mmol)
K2C03 (17 mg; 0,34 mmol) i CH3CN (1 mL) ble oppvarmet til 70°C i 24 timer. Mer K2CO3 (30 mg) og CH3CN (1 mL) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 75°C i ytterligere 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og tilsatt EtOAc, hvorpå blandingen ble vasket med vandig 1M NaOH og saltvann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Dette ble renset ved preparativ HPLC (YMC 55 ODS 50 x 75 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del A forbindelsen (13 mg; 35%) som en farveløs olje.
Til en løsning av Del A forbindelsen (12 mg; 0,021 mmol) i 2:1 THF:H20 (1,5 mL) ble det tilsatt LiOH (8 mg; 0,19 mmol). Løsningen ble omrørt ved RT i 24 timer og deretter surgjort med overskudd av 1M HCI (vandig). Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av de samme betingelser som ovenfor, for å gi tittelforbindelsen. [M+H]<+> = 541,3.
Eksempel 562
En løsning av 4-jodbenzaldehyd (1,0 g; 4,31 mmol) og glycin-metylester-hydroklorid (0,65 g; 5,17 mmol) og Et3N (0,50 g; 4,95 mmol) i MeOH (15 mL) ble omrørt ved RT i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en løsning av NaBH4 (230 mg; 6,0 mmol) i MeOH ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt over natten ved RT. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum (uten oppvarming) og residuet fordelt mellom vandig NaHC03 og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelsen som en olje. Dette materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Til en løsning av den rå Del A forbindelsen og Et3N (0,80 g; 8,00 mmol) i CH2CI2, ble det tilsatt en løsning av 4-metoksyfenyl-klorformiat (0,93 g; 5,00 mmol) i CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT over natten og deretter fordelt mellom mettet vandig NaHC03 og EtOAc. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi et residuum som ble kromatografert (Si02;
heksaner:EtOAc 3:1) for å gi Del B forbindelsen (1,2 g; 61%) som en olje.
Til en 0°C løsning av DL-propargyl-glycin (3,0 g; 26,5 mmol) i pyridin
(20 mL; 247 mmol) ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (3,73 g; 26,5 mmol). Løsningen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 1 time. Eddiksyreanhydrid (10 mL) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O (35 mL) og ekstrahert med EtOAc (3x); de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 1N vandig HCI, H20, vandig NaHC03 og tilslutt med vann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 5:1 til 3:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del C forbindelsen (1,0 g; 17%) som et orange faststoff.
En løsning av Del C forbindelsen (1,0 g; 4,65 mmol), trifluoreddiksyre-anhydrid (3 mL) og TFA (3 mL) i et forseglet rør, ble oppvarmet til 40°C i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i EtOAc (50 mL). Løsningen ble vasket gjentatte ganger med mettet vandig NaHC03 (inntil all syre var fjernet fra den organiske fase), deretter saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 6:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del D forbindelsen (800 mg; 87%; >98% rent ifølge HPLC) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (100 mg; 0,507 mmol), Del B forbindelsen (254 mg; 0,558 mmol), Cul (2 mg; 0,01 mmol) og (Ph3P)2PdCI2 (4 mg; 0,005 mmol) i dietylamin (2 mL) ble omrørt ved RT i 3 timer under N2. På dette tidspunkt viste HPLC/MS at alt utgangsmateriale var forbrukt og nærvær av en topp som tilsvarte det ønskede produkt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 5:1 til 2:1 heksaner:EtOAc) for å gi Del E forbindelsen (200 mg; 75%) som en olje.
En løsning av Del E forbindelsen (20 mg; 0,038 mol) i HOAc/kons. HCI
(1 mL av en 10:1 løsning) ble omrørt ved 45°C over natten. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS omvendt fase kolonne; 30 x 250 mm; strømningshastighet=25 ml_/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (6,8 mg; 35%) som et frysetørket produkt. [M+H]<+> = 511,2.
Eksempel 563
En løsning av Eksempel 562 Del E forbindelsen (38 mg; 0,072 mmol) i MeOH (5 mL) ble omrørt under en atmosfære en H2 i nærvær av 10% Pd/C katalysator (10 mg) ved RT i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi Del A forbindelsen (35 mg; 92%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (35 mg; 0,066 mmol) i vandig LiOH (1 mL av en 1M løsning) og THF (5 mL) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC
S5 ODS omvendt fase kolonne; 30 x 250 mm; strømningshastighet=25 mL/min;
30 min kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for etter lyofilisering fra dioksan, å gi tittelforbindelsen (31 mg, 87%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 515,9.
Eksempel 564
En løsning av Eksempel 562 Del E forbindelsen
(20 mg; 0,038 mmol) og vandig LiOH (1 mL av en 1M løsning; 1 mmol) i THF
(2 mL) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS omvendt fase kolonne; 30 x 250 mm;
strømningshastighet=25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi (9 mg; 46%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 511,2.
Eksempel 565
En blanding av Eksempel 562 Del E forbindelsen (80 mg; 0,15 mmol), kinolin (2 ^L; 0,01 mmol) og Lindlars katalysator (7 mg; 5% Pd/CaCC«3) i toluen (2 mL) ble omrørt under en atmosfære av H2 i 2 timer. Mer Lindlars katalysator (20 mg) ble deretter tilsatt og omrøring fortsatt under H2 i ytterligere 2 timer, hvoretter reaksjonen ifølge analytisk HPLC var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert (Celite®) og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc) for å gi Del A forbindelsen. En løsning av Del A forbindelsen og vandig LiOH (1 mL av en 1M løsning; 1 mmol) i THF ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for Eksempel 495) for å gi tittelforbindelsen (14 mg; 18%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 513,3. Eksempel 566 (racemisk) Til en 0°C løsning av Eksempel 565 Del A forbindelsen (60 mg; 0,11 mmol) i DCE (3 mL) ble det dråpevis tilsatt dietylsink (43 \ iL; 0,29 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 10 min og deretter tilsatt jodklormetan (244 \ xL; 0,57 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til RT og ble omrørt ved RT i 3 timer, hvorpå reaksjonen forsiktig ble avbrutt ved tilsetning av vandig HCI (1 mL av en 1M løsning). Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (2x); de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc) for å gi rå Del A forbindelse, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
En løsning av den rå Del A forbindelsen og vandig LiOH (1 mL av en 1M løsning; 1 mmol) i THF ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort med et overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparative HPLC (betingelser) for å gi tittelforbindelsen (7 mg; 12% over 2 trinn) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 527,2.
Eksempel 567
En blanding av Eksempel 562 Del D forbindelsen (300 mg; 1,52 mmol), N-brom-succinimid (297 mg; 1,67 mmol) og AgN03 (28 mg; 0,19 mmol) i aceton (2 mL) ble omrørt ved RT i 30 min. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02l heksan:EtOAc 5:1) for å gi Del A forbindelsen (320 mg; 76%) som gule krystaller.
En løsning av Del A forbindelsen (320 mg; 1,2 mmol), Ph3P (13 mg;
0,05 mmol) og Tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(0) (5 mg; 0,006 mmol) i THF (1 mL) ble dråpevis tilsatt Bu3SnH (700 |xL; 2,5 mmol) under en atmosfære av N2. Blandingen ble omrørt ved RT i 2 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av vandig KF (7 mL av en 1M løsning). Blandingen ble kraftig omrørt
over natten og deretter ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1) for å gi Del B forbindelsen (200 mg; 35%) som en olje. Dessuten ble biproduktet vinylforbindelsen
(100 mg; 43%) også oppnådd. En løsning av Del B forbindelsen (100 mg; 0,020 mmol) og Eksempel 562 Del B forbindelsen (100 mg; 0,22 mmol) og (Ph3P)4Pd° (3 mg; 0,002 mmol) i toluen ble oppvarmet til 100°C over natten under en atmosfære av N2. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc) for å gi Del C forbindelsen. En løsning av rå Del C forbindelse i vandig LiOH (1 mL av en 1M løsning) og THF (5 mL) ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1M HCI og ekstrahert med EtOAc (2x5 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS omvendt fase kolonne; 30 x 250 mm; strømningshastighet=25 mL/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for etter lyofilisering fra dioksan, å gi tittelforbindelsen (23 mg; 20%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 513,3.
Eksempel 568 til 572
Ved å følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter og arbeidseksempler, ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 573 Til en blanding av aminoesteren (27 mg; 0,073 mmol)
5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl-etanol (25 mg; 0,11 mmol; Maybridge) harpiks-bundet Ph3P (27 mg; 0,081 mmol) i CH2CI2 (0,5 mL) ble det tilsatt DEAD (20 \ iL;
0,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 6 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm kolonne; strømningshastighet=50 mL/min; kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B, hvor
løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og
løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del A forbindelsen.
En løsning av Del A forbindelsen i TFA (1 mL) ble omrørt ved RT over natten og deretter konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (11 mg; 26%) som en brun olje (94% renhet ifølge analytisk HPLC). [M+H]<+> = 517,2.
Eksempel 574
Til en blanding av aminoesteren (31 mg; 0,082 mmol) 5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl-etanol (25 mg; 0,11 mmol; Maybridge) harpiks-bundet Ph3P (32 mg, 0,096 mmol) i CH2CI2 (0,5 mL) ble det tilsatt DEAD (20 jaL; 0,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 6 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi rå Del A forbindelse.
En løsning av rå Del A forbindelse og LiOH H20 (20 mg; 0,48 mmol) i THF:MeOH:H20 (1 mL av en 3:1:1 blanding) ble omrørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH ~4 med vandig 1N HCI og deretter ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm kolonne; strømningshastighet=50 mL/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi tittelforbindelsen (16 mg; 34%) som en brun olje (95% renhet ifølge analytisk HPLC). [M+H]<+> = 565,2.
Eksempel 575
TII en løsning av 2,4-dibrom-3-pentanon (Avocado Chemicals, 19,6 g; 80 mmol) i CH2Ci2 (50 mL) ble det dråpevis tilsatt Et3N (30 mL; 210 mmol) i løpet av 30 min; den resulterende løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og deretter helt over i is og surgjort med konsentrert HCI. Den organiske fase ble konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble fraksjonsdestillert (kp. = 42°-45°C ved 13 mm Hg) for å gi Del A forbindelsen (6,0 g; 46%; med -20% av utgangsmaterialet) som en olje.
En blanding av Eksempel 559 Del E forbindelsen (0,60 g; 1,7 mmol),
Del A forbindelse (0,60 g; 3,7 mmol) og K2C03 (1,0 g; 7,3 mmol) i benzen (20 mL) ble omrørt ved RT i 12 timer. TLC viste på dette tidspunkt at -50% av utgangsmaterialet var forbrukt og at reaksjonen hadde opphørt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3% aceton/CH2CI2) for å gi Del B forbindelsen (0,41 g; 47%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (40 mg; 0,080 mmol) og tioisonikotinamid (50 mg; 0,36 mmol) i toluen-EtOH (3 mL av en 1:1 blanding) ble oppvarmet til 55°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 30 x 250 mm, kontinuerlig 30 min gradient fra 30% B:70% A til 100% B ved 30 min, hvor løsningsmiddel A=90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B=90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å gi Del C forbindelsen (17; 39%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (17 mg; 0,031 mmol) og LiOH H20
(40 mg; 1 mmol) i THF-H20 (3 mL av en 2:1 blanding) ble omrørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av eddiksyre og deretter fordelt mellom H20 (2 mL) og EtOAc (5 mL). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (13,7 mg; 81%) som et hvitt faststoff. [M+H]<+> = 534,2.
Eksempel 576 til 580
Ved å følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter og arbeidseksempler, ble de følgende forbindelser fremstilt.
Eksempel 581 og 582 ble syntetisert i henhold til de generelle fremgangsmåtene som er beskrevet for Eksempel 313 og 314.
Eksempel 583 og 584 ble syntetisert i henhold til de tidligere beskrevne generelle fremgangsmåter (f.eks. for Eksempel 139) ved å benytte 4-metoksy-tiofenol. Eksempel 584
<1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8 2,42 (s, 3H), 3,04 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (br s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,70 (br s, 2H), 6,8-7,0 (m, 5H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 5H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,95 (brs, 1H).
Claims (47)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen
hvor x er 1,2, 3 eller 4; m er 1 eller 2; n er 1 eller 2;
Q er C eller N;
A er O eller S;
Z er O eller en binding;
R<1> er H eller lavere alkyl;
XerCH;
R<2> er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R<2a>, R<2b> og R2<c> er like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R<3> er aryloksykarbonyl, alkyloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl,
alkenyloksykarbonyl, alkyl(halogen)aryloksykarbonyl, alkyloksy(halogen)aryloksykarbonyl, cykloalkylaryloksykarbonyl, cykloalkyloksyaryloksykarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino, aryloksykarbonylamino, heteroaryloksykarbonylamino, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, heteroaryloksykarbonyl, cykloheteroalkyloksykarbonyl, heteroarylalkenyl, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylalkyloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, aryloksyalkyloksykarbonyl, arylalkylsulfonyl, aryltiokarbonyl, arylalkenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyloksyarylalkyl, arylalkenylarylalkyl, arylalkoksykarbonylheteroarylalkyl, heteroaryloksyarylalkyl, polyhalogenalkylaryloksykarbonyl eller arylalkenylheteroarylalkyl;
Y er CO2R<4> hvor R<4> er H eller alkyl eller en prodrug-ester eller Y er et C-bundet 1-tetrazol, en fosfinsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)R<5> (hvor R<4a> er H eller en prodrug-ester, R<5> er alkyl eller aryl) eller en fosfonsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)2l (hvor R<4a> er H eller en prodrug-ester);
med betegnelsen «lavere alkyl», «alkyl» eller «alk», alene eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 tiMO karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjede, og kan eventuelt innbefatte oksygen eller nitrogen i den normale kjede; så vel som slike grupper som omfatter 1 til 4 substituenter valgt fra F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller en hvilken som helst av R<3->gruppene;
med betegnelsen «cykloalkyl» alene eller som del av en annen gruppe, menes mettede eller delvis umettede (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, inklusivt monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, inneholdende ialt 3 til 20 karbonatomer som utgjør ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer som utgjør ringene, og som kan være kondensert til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, og som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl og cyklododekyl, cykloheksenyl,
hvor en hvilken som helst av disse gruppene eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl;
med betegnelsen «cykloalkenyl» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes cykliske hydrokarboner som inneholder 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger, som eventuelt kan være substituert som definert for cykloalkyl;
med betegnelsen «cykloalkylen» menes en «cykloalkyl»-gruppe som innbefatter frie bindinger og således er en sammenkoblende gruppe, og som eventuelt kan være substituert som definert ovenfor for «cykloalkyl»;
med betegnelsen «alkanoyl» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes alkyl koblet til en karbonylgruppe;
med betegnelsen «lavere alkenyl» eller «alkenyl» som her benyttet som sådan eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer, og mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter 1 til 6 dobbeltbindinger i den normale kjede, og som eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl;
med betegnelsen «lavere alkynyl» eller «alkynyl» her benyttet som sådan eller som del av en annen gruppe, menes rettkjedede eller forgrenede kjederadikaler med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer i den normale kjede, som omfatter én trippelbinding i den normale kjede, og som eventuelt kan inkludere et oksygen-eller nitrogenatom i den normale kjede, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og alkyltio, og/ellér en hvilken som helst av de substituenter som her er angitt for alkyl;
med betegnelsene «arylalkenyl» og «arylalkynyl» benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor, som har en arylsubstituent;
når alkylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling til andre grupper på to forskjellige karbonatomer, betegnes de «alkylen»-grupper, og disse kan eventuelt være substiuert som definert ovenfor for «alkyl»;
når henholdsvis alkenylgrupper og alkynylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for tilkobling ved to karbonatomer, betegnes de henholdsvis «alkenylengrupper» og «alkynylengrupper», og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for «alkenyl» og «alkynyl»;
(CH2)X, (CH2)m, (CH2)n eller (CH2)y innbefatter alkylen-, allenyl-, alkenylen-eller alkynylengrupper, som her definert, som hver eventuelt kan innbefatte et oksygen- eller nitrogenatom i den normale kjede, som eventuelt kan innbefatte 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6-cykloalkyl, alkylkarbonylamino og alkylkarbonyloksy; hvor alkylsubstituenten kan være en alkylendel med 1 til 4 karbonatomer som kan være forbundet med ett eller to karbonatomer i (CH2)x- eller (CH2)m- eller (CH2)n-gruppen for å danne en cykloalkylgruppe med denne;
med betegnelsen «halogen» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes klor, brom, fluor og jod, så vel som CF3, hvorav klor eller fluor foretrekkes;
med betegnelsen «aryl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes monocykliske og bicykliske aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer i ringen og som eventuelt kan omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocylisk ring og kan eventuelt, via tilgjengelige karbonatomer, være substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino, hvor aminogruppen omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller en hvilken som helst av de øvrige arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, a ry Isu lf i ny la I kyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl som her er angitt;
med betegnelsen «lavere alkoksy», «alkoksy», «aryloksy» eller «aralkoksy» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, menes hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et oksygenatom;
med betegnelsen «substituert amino» som her angitt for seg eller som del av en annen gruppe, menes amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl og tioalkyl, som videre kan være substituert med en karboksylsyre og/eller en hvilken som helst av de substituenter som ovenfor er angitt for alkyl; aminosubstituentene kan dessuten sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-piperazinyl, 4-diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperdinyl eller 1-azepinyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl eller hydroksy;
med betegnelsen «lavere alkyltio», «alkyltio», «aryltio» eller «aralkyltio» som her benyttet alene eller som del av en annen gruppe, menes en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper koblet til et svovelatom;
med betegnelsen «lavere alkylamino», «alkylamino», «arylamino» eller «arylalkylamino» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, menes en hvilken som helst av ovennevnte alkyl-, aryl- eller arylalkylgrupper koblet til et nitrogenatom;
med betegnelsen «acyl» som benyttet her eller som del av en annen gruppe, menes et organisk radikal koblet til en karbonylgruppe (C=0);
med betegnelsen «cykloheteroalkyl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som inkluderer 1 til 2 heteroatomer, koblet via et karbonatom eller, om mulig, et heteroatom, eventuelt via den sammenkoblende gruppe (CH2)P (hvor p er 1, 2 eller 3), som kan inkludere 1 til 4 substituenter valgt fra alkyl, halogen, okso og/eller en hvilken som helst av de substituenter for alkyl eller aryl som her er angitt, og der hvilken som helst av cykloheteroalkylringene videre kan være kondensert med en cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring;
med betegnelsen «heteroaryl» som her benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en 5- eller 6-leddet aromatisk ring som inkluderer 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer kondensert med en aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring og innbefatter mulige N-oksyder og der heteroarylgruppen eventuelt kan inkludere 1 til 4 substituenter som kan være en hvilken som helst av de substituenter som er angitt ovenfor for alkyl eller aryl;
med betegnelsen «cykloheteroalkylalkyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes cykloheteroalkylgrupper, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en (CH2)p-kjede;
med betegnelsen «heteroarylalkyl» eller «heteroarylalkenyl» benyttet for seg eller som del av en annen gruppe, menes en heteroarylgruppe, som definert ovenfor, koblet gjennom et C-atom eller et heteroatom til en -(CH2)p-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor;
med betegnelsen «polyhalogenalkyl» menes en «alkyl»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, særlig F eller Cl, fortrinnsvis F;
med betegnelsen «polyhalogenalkyloksy» menes en «alkoksy»- eller «alkyloksy»-gruppe som definert ovenfor, som innbefatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5 halogensubstituenter, særlig F eller Cl, fortrinnsvis F;
med betegnelsen «prodrugestere» skal i denne sammenheng forstås prodrugestere som er kjent på området for karboksylsyre- og fosforsyre-estere, særlig metyl, etyl, benzyl og lignende;
inklusivt alle stereoisomerer derav, prodrug-estere derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen hvor (CH2)m er CH2 eller
og R<3> er aryloksykarbonyl eller alkoksyaryloksykarbonyl og R er alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelsen ifølge krav 2 hvor (CH2)m er CH2 og R<3> er aryloksykarbonyl eller alkoksyaryloksykarbonyl.
4. Forbindelse karakterisert ved at den har strukturen
hvor x er 1, 2, 3 eller 4; m er 1 eller 2; n er 1 eller 2;
Q er C eller N;
AerO;
R<1> er lavere alkyl;
XerCH;
R<2> er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino; R2a, R<2b> og R<2c> er H;
R<3> er aryloksykarbonyl eller alkoksyaryloksykarbonyl;
Y er C02R<4> (hvor R<4> er H eller alkyl eller en prodrug-ester); inklusivt alle stereoisomerer derav, prodrug-estere derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har
strukturen
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har
strukturen
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at (CH2)X er alkylen, alkenylen, allenyl eller alkynylen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CH.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atx er 2, m er 1, og n er 1.
10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har
strukturen
11. Forbindelse ifølge krav 4 som har strukturen hvor R<3> = hvor R<3d> = hvor R<3d> = hvor R<39> = hvor R39 = hvor R<3> = hvor R<3> = hvor R3 = hvor R<3h> = hvor R<3h> = hvor Ra = (±)-Me,(±)n-Bu,
12. Forbindelse ifølge krav 4 som har strukturen
13. Forbindelse ifølge krav 4 som har strukturen
14. Forbindelse ifølge krav 4 som har strukturen
15. Forbindelse ifølge krav 4 som har strukturen
16. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
17. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
18. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
19. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
20. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
21. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
24. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
25. Forbindelse ifølge krav 2 som har strukturen
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for å senke blodglukosenivåer.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en premalign sykdom, en tidlig malign sykdom, en malign sykdom eller en dysplastisk sykdom.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av irritabel tarmsyndrom, Crohns sykdom, gastrisk ulceritt eller osteoporose, eller psoriasis.
30. Anvendelse ifølge krav 28, karakterisert ved at sykdommen er et liposarkom eller en epitelial tumor.
31. Anvendelse ifølge krav 30, karakterisert ved at den epiteliale tumor er en tumor i bryst, prostata, kolon, ovarier, mavesekk eller lunge.
32. Anvendelse ifølge krav 28, karakterisert ved at sykdommen er duktal-karsinom in situ i brystet, lobulært karsinom in situ i brystet, fibroadenom i brystet eller prostatisk intraepitelial neoplasi.
33. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert i krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.
34. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et lipid-senkende middel, et antidiabetisk middel, et anti-fedme middel, et antihypertensivt middel, en blodplate-aggregasjonsinhibitor og/eller et antiosteoporose middel.
35. Farmasøytisk blanding ifølge krav 34, karakterisert ved a t den omfatter nevnte forbindelse og et antidiabetisk middel.
36. Kombinasjon ifølge krav 35, karakterisert ved at det antidiabetiske middel er 1, 2, 3 eller flere av: et biguanid, en sulfonylureaforbindelse, en glukosidaseinhibitor, en PPAR^y-agonist, en PPAR-a/y-dobbelagonist, en SGLT2-inhibitor, en DP4-inhibitor, en aP2-inhibitor, et insulinsensibiliserende middel, et glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), insulin og/eller et meglitinid.
37. Kombinasjon ifølge krav 36, k å r a k t e r i s e r t v e d a t det antidiabetiske middel er 1, 2, 3 eller flere av metformin, glyburide, glimepiride, glipyride, glipizide, klorpropamid, gliclazide, acarbose, miglitol, pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, insulin, GI-262570, isaglitazone, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinide, nateglinide, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 og/eller NVP-DPP-728A.
38. Kombinasjon ifølge krav 35, karakterisert ved at forbindelsen forekommer i et vektforhold i forhold til det antidiabetiske middel innen området fra ca. 0,001 til ca. 100:1.
39. Kombinasjon ifølge krav 34, karakterisert ved at anti-fedme midlet er en beta 3 adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en tyroidea-reseptoragonist, en aP2-inhibitor og/eller et anorektisk middel.
40. Kombinasjon ifølge krav 39, karakterisert ved at anti-fedme midlet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramine, topiramate, axokine, deksamfetamin, phentermine, fenylpropanolamin og/eller mazindol.
41. Kombinasjon ifølge krav 34, karakterisert ved at det lipid-senkende middel er en MTP-inhibitor, en HMG CoA reduktaseinhibitor, en skvalen-syntetaseinhibitor, et fibrinsyrederivat, et oppregulerende middel av LDL-reseptoraktivitet, en lipoksygenaseinhibitor eller en ACAT-inhibitor.
42. Kombinasjon ifølge krav 41, karakterisert ved at det lipid-senkende middel er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, itavastatin, visastatin, fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, avasimibe, TS-962, MD-700, cholestagel, niacin og/eller LY295427.
43. Kombinasjon ifølge krav 41, karakterisert ved at forbindelsen forekommer i et vektforhold i forhold til det lipid-senkende middel innen området fra ca. 0,001:1 til ca. 100:1.
44. Kombinasjon ifølge krav 34, karakterisert ved at det antihypertensive middel er en ACE-inhibitor, angiotensin II reseptorantagonist, NEP/ACE-inhibitor, kalsiumkanalblokker og/eller (3-adrenerg blokker.
45. Kombinasjon ifølge krav 44, karakterisert ved at det antihypertensive middel er en ACE-inhibitor som er kaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril eller moexipril; en NEP/ACE-inhibitor som er omapatrilat, [S](R<*>,R<*>)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-1-okso-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-okso-1 H-azepin-1-eddiksyre (gemopatrilat) eller CGS 30440;
en angiotensin II reseptorantagonist som er irbesartan, losartan eller valsartan;
amlodipin-besylat, prazosin HCI, verapamil, nifedipin, nadolol, propranolol, carvedilol eller clonidin HCI.
46. Kombinasjon ifølge krav 34, karakterisert ved at den blodplate-aggregerende inhibitor er aspirin, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole eller ifetroban.
47. Anvendelse av en farmasøytisk kombinasjon ifølge krav 40 for fremstilling av et medikament for behandling av insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemi eller forhøyede blodnivåer av frie fettsyrer eller glycerol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyceridemi eller aterosklerose.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15540099P | 1999-09-22 | 1999-09-22 | |
PCT/US2000/025710 WO2001021602A1 (en) | 1999-09-22 | 2000-09-19 | Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20021408D0 NO20021408D0 (no) | 2002-03-21 |
NO20021408L NO20021408L (no) | 2002-05-14 |
NO322500B1 true NO322500B1 (no) | 2006-10-16 |
Family
ID=22555274
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20021408A NO322500B1 (no) | 1999-09-22 | 2002-03-21 | Oksa- og tiadiazol-derivater, farmasoytiske sammensetninger og kombinasjoner inneholdende disse forbindelsene og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7579479B2 (no) |
EP (1) | EP1218361B1 (no) |
JP (2) | JP4332315B2 (no) |
KR (1) | KR100682419B1 (no) |
CN (1) | CN1289490C (no) |
AR (1) | AR025756A1 (no) |
AT (1) | ATE420080T1 (no) |
AU (1) | AU782031B2 (no) |
BR (1) | BR0014189A (no) |
CA (1) | CA2388452C (no) |
CO (1) | CO5200832A1 (no) |
DE (1) | DE60041343D1 (no) |
EG (1) | EG24169A (no) |
ES (1) | ES2319097T3 (no) |
HK (1) | HK1049337B (no) |
HU (1) | HUP0204416A3 (no) |
IL (2) | IL147939A0 (no) |
MX (1) | MXPA02001847A (no) |
MY (1) | MY138525A (no) |
NO (1) | NO322500B1 (no) |
NZ (1) | NZ516820A (no) |
PE (1) | PE20010643A1 (no) |
PL (1) | PL364986A1 (no) |
RU (2) | RU2279427C2 (no) |
TR (1) | TR200200732T2 (no) |
TW (4) | TW200514783A (no) |
WO (1) | WO2001021602A1 (no) |
ZA (1) | ZA200200937B (no) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200514783A (en) * | 1999-09-22 | 2005-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
AR030379A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Combinaciones |
US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
PE20020617A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
EP1695716A2 (en) | 2000-12-26 | 2006-08-30 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers |
EP1394154A4 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-18 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID |
US7105556B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
CN1330641C (zh) * | 2001-08-10 | 2007-08-08 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂 |
EP1442028A4 (en) * | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS |
TW200300681A (en) * | 2001-11-12 | 2003-06-16 | Ono Pharmaceutical Co | Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient |
JP2005518376A (ja) * | 2001-12-14 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 化合物およびホルモン感受性リパーゼの活性を低下させるためのその使用 |
WO2003060071A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
TW200810743A (en) * | 2002-03-22 | 2008-03-01 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
PL374860A1 (en) * | 2002-07-09 | 2005-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
JP4541883B2 (ja) * | 2002-07-09 | 2010-09-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗糖尿病薬および抗肥満症薬として有用な置換へテロ環誘導体、並びに方法 |
TWI343915B (en) | 2002-10-07 | 2011-06-21 | Hoffmann La Roche | Chirale ppar agonists |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10311984A1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Freie Universität Berlin | Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten |
EP1644321B1 (en) * | 2003-06-13 | 2011-02-09 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | New benzamides as ppaty modulators |
WO2005000309A2 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
WO2005049589A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-02 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia, diabetes, obesity and similar diseases |
ATE490771T1 (de) | 2003-10-24 | 2010-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen |
KR20060118520A (ko) | 2003-10-29 | 2006-11-23 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각결막장해 치료제 |
KR20060109926A (ko) | 2003-11-19 | 2006-10-23 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들 |
EP1731513A4 (en) * | 2004-03-30 | 2007-10-31 | Daiichi Seiyaku Co | PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME |
JP2007230868A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-09-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 二環性化合物及びそれを用いた医薬 |
DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
US7618981B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
EP1758866A1 (en) | 2004-06-18 | 2007-03-07 | Wyeth | Processes for preparing 6-alkyl-5-arylsulfonyl- dihydrophenanthridines |
KR100739367B1 (ko) * | 2004-07-14 | 2007-07-16 | 크리스탈지노믹스(주) | 설파마이드 유도체 및 이를 함유하는 지방대사 촉진용약학적 조성물 |
TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
US7589088B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
EP2527337A1 (en) | 2005-04-14 | 2012-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
WO2006117743A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
FR2896159B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
FR2897536A1 (fr) * | 2006-02-17 | 2007-08-24 | Galderma Res & Dev | Utilisation du muraglitazar pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee au traitement des affections dermatologiques |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
US8318941B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7795291B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
US20080009534A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
MEP8509A (en) | 2006-09-07 | 2011-12-20 | Combination treatment for diabetes mellitus | |
KR100958831B1 (ko) * | 2006-09-19 | 2010-05-24 | 주식회사유한양행 | 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물 |
MX2009003981A (es) * | 2006-10-26 | 2009-04-27 | Amgen Inc | Agentes moduladores del receptor de calcio. |
AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
JP2010524953A (ja) | 2007-04-17 | 2010-07-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 縮合ヘテロ環11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤 |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
CA2690004C (en) | 2007-06-04 | 2018-01-23 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
EP2170852A1 (en) | 2007-06-11 | 2010-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1, 3 - dihydroxy substituted phenylamide glucokinase activators |
KR20110022620A (ko) | 2008-05-30 | 2011-03-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 복소환 화합물 |
WO2010004319A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Astrazeneca Ab | Combination comprising 6-flu0r0-n- ((1s, 4s) - 4- (6-fluoro-2, 4-di0x0-1- (4'- (piperazin-1- ylmethyl) biphenyl- 3-yl) -1, 2-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-3 (4h) - yl) cyclohexyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2- carboxamide or a salt |
KR101036406B1 (ko) * | 2008-10-24 | 2011-05-24 | 박란 | 축구공 |
EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
MX2012005425A (es) | 2009-11-13 | 2012-06-14 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones de metformina de masa reducida. |
RS57756B1 (sr) | 2009-11-13 | 2018-12-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tableta sa dva sloja |
PT2498759T (pt) | 2009-11-13 | 2018-11-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulações de comprimidos de libertação imediata |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
JP2013523894A (ja) | 2010-04-14 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法 |
KR20130137624A (ko) | 2010-09-03 | 2013-12-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제 |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
AU2012212448B9 (en) | 2011-02-01 | 2015-06-25 | Astrazeneca Uk Limited | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
PT2713722T (pt) * | 2011-05-31 | 2017-06-27 | Receptos Llc | Novos estabilizadores e moduladores do receptor glp-1 |
EP2574607A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | PDE10 modulators |
CA2891773C (en) | 2012-11-20 | 2021-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
BR112015031040A8 (pt) | 2013-06-11 | 2018-01-02 | Receptos Inc | Novos moduladores do receptor de glp-1 |
CN103694195B (zh) * | 2013-09-18 | 2016-04-06 | 华东师范大学 | 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 |
EA201690938A1 (ru) | 2013-11-05 | 2016-11-30 | Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити | Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания |
JP2017538711A (ja) | 2014-12-10 | 2017-12-28 | セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル | Glp−1レセプターモジュレーター |
SG11201707375UA (en) | 2015-04-02 | 2017-10-30 | Ascenta Pharmaceuticals Ltd | Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents |
BR112021004839A2 (pt) | 2018-09-26 | 2021-06-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese |
CN114981251B (zh) * | 2020-01-21 | 2023-11-21 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种二苯并呋喃类衍生物组织蛋白酶k抑制剂及其制备方法和医药用途 |
JP7407651B2 (ja) | 2020-04-20 | 2024-01-04 | 東ソー・ファインケム株式会社 | 3-アセトキシスチレンの製造方法 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US5175283A (en) * | 1990-06-04 | 1992-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
US5250677A (en) * | 1990-06-04 | 1993-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
JPH05213884A (ja) | 1991-06-14 | 1993-08-24 | Upjohn Co:The | 新規な4−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
GB9113628D0 (en) | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5232945A (en) * | 1992-07-20 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
JPH08325263A (ja) | 1995-05-31 | 1996-12-10 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体 |
JP2000504021A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び関連疾患状態を治療する方法 |
WO1997027857A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
WO1997028137A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents |
GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
JP3215048B2 (ja) * | 1996-04-03 | 2001-10-02 | 日本たばこ産業株式会社 | プロピオン酸誘導体及びその用途 |
US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU3513497A (en) | 1996-07-01 | 1998-01-21 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
CA2259487A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Margaret Mary Faul | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
AU719663B2 (en) | 1996-12-23 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
WO1999007357A1 (fr) | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME |
WO1999011255A1 (fr) | 1997-08-28 | 1999-03-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes |
AU9002798A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused or nonfused benzene compounds |
BR9814087A (pt) | 1997-10-17 | 2000-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Processos para mediar a atividade do receptor de ppar-gama, e para tratar uma condição fisiológica em um paciente |
CN1280574A (zh) | 1997-10-27 | 2001-01-17 | 雷迪研究基金会 | 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
EP1067109B1 (en) * | 1998-03-10 | 2009-12-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
DE69828445D1 (de) | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
GB9817118D0 (en) * | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
ATE323678T1 (de) | 1999-04-28 | 2006-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
DE60035682T2 (de) | 1999-04-28 | 2008-04-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
TW200514783A (en) * | 1999-09-22 | 2005-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
-
2000
- 2000-09-18 TW TW093126012A patent/TW200514783A/zh unknown
- 2000-09-18 TW TW093126011A patent/TW200528436A/zh unknown
- 2000-09-18 TW TW089119155A patent/TWI260321B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 TW TW094102034A patent/TWI302149B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 AU AU75935/00A patent/AU782031B2/en not_active Ceased
- 2000-09-19 DE DE60041343T patent/DE60041343D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-19 CN CNB008131406A patent/CN1289490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-19 PL PL00364986A patent/PL364986A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 WO PCT/US2000/025710 patent/WO2001021602A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-19 BR BR0014189-5A patent/BR0014189A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 KR KR1020027003723A patent/KR100682419B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 NZ NZ516820A patent/NZ516820A/en unknown
- 2000-09-19 RU RU2002108928/04A patent/RU2279427C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 AT AT00965172T patent/ATE420080T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 MX MXPA02001847A patent/MXPA02001847A/es active IP Right Grant
- 2000-09-19 EG EG20001198A patent/EG24169A/xx active
- 2000-09-19 JP JP2001524981A patent/JP4332315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-19 HU HU0204416A patent/HUP0204416A3/hu unknown
- 2000-09-19 EP EP00965172A patent/EP1218361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-19 CA CA002388452A patent/CA2388452C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-19 IL IL14793900A patent/IL147939A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-19 ES ES00965172T patent/ES2319097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-19 RU RU2005117879/04A patent/RU2327692C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 TR TR2002/00732T patent/TR200200732T2/xx unknown
- 2000-09-21 CO CO00071835A patent/CO5200832A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 MY MYPI20004412A patent/MY138525A/en unknown
- 2000-09-22 AR ARP000104989A patent/AR025756A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 PE PE2000000994A patent/PE20010643A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-31 IL IL147939A patent/IL147939A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-01 ZA ZA200200937A patent/ZA200200937B/en unknown
- 2002-03-21 NO NO20021408A patent/NO322500B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 HK HK03101528.6A patent/HK1049337B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 US US11/155,965 patent/US7579479B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-12-22 JP JP2008325065A patent/JP2009102360A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322500B1 (no) | Oksa- og tiadiazol-derivater, farmasoytiske sammensetninger og kombinasjoner inneholdende disse forbindelsene og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer | |
US6727271B2 (en) | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
US6673815B2 (en) | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
EP1401433B1 (en) | Azole acid derivatives, alone or in combination, for treating diabetes and dyslipidemias; and for treating malignant diseases | |
EP1531810B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
EP1589006A1 (en) | Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |