TW200528436A - Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method - Google Patents

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TW200528436A TW093126011A TW93126011A TW200528436A TW 200528436 A TW200528436 A TW 200528436A TW 093126011 A TW093126011 A TW 093126011A TW 93126011 A TW93126011 A TW 93126011A TW 200528436 A TW200528436 A TW 200528436A
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Yoon T Jeon
Sean Chen
Hao Zhang
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Description

200528436 (1) 九、發明說明 本申請案主張美國暫時申請案第60/155,400號（ 1 9 99年9月22日申請）的優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之經取代酸衍生物，其可調節血糖 量、甘油三酯量、胰島素量以及非酯化的脂肪酸量（ NEFA )，因此，尤其可用於治療糖尿病及肥胖症；本發 明亦關於單獨使用該經取代之酸衍生物或使用該衍生物與 其他抗糖尿病劑及/或降血脂劑的組合來治療糖尿病（尤 指第2型糖尿病），以及高血糖症、胰島素過多症、血脂 肪過多症、肥胖症、動脈硬化以及相關疾病的方法。 【先前技術】 WO 97/3 1 9 0 7提出一種對PPAR-γ具有激動劑活性之 經取代4_羥基-苯基烷羧酸衍生物，可用於治療或預防高 血糖症、血脂質代謝障礙、第II型糖尿病、第I型糖尿 病、血甘油三酯過多症、X徵候群、胰島素抗性、心臟衰 竭、糖尿病性血脂質代謝障礙、血脂肪過多症、血膽固 醇過高症、高血壓、肥胖症、厭食性貪食症（anorexia bulimia)、神經性厭食症、及心血管疾病。WO 9 9/4 62 3 2 揭示羧酸衍生物，可用作降血糖劑、降血脂劑、與代謝障 礙有關之疾病（糖尿病、肥胖症、X徵候群、血膽固醇過 高症、血脂蛋白過高症等）、血脂肪過多症、動脈硬化、 200528436 (2) ' 高血壓、循環疾病、過度飮食、冠狀心臟病等之預防劑及 /或治療劑、HDL膽固醇提升劑、ldl膽固醇及/或 VLDL膽固醇降低劑、以及用於減輕疾病或χ徵候群風險 因素的藥劑。 【發明內容】 本發明係提供具有結構式〗之經取代的酸衍生物
式中，X爲]、2、3或4;m爲1或2;11爲1或2; Q爲C或N ; A爲〇或S ; Z爲Ο或一鍵； R】爲Η或烷基； Φ X爲CH或Ν ; R爲H、院基、怜祭# 知氧基、鹵素、胺基或經取代的胺基 R2a、R2b及R2c俘粕门* 係相同或互異且係選自Η、烷基、院 氧基、鹵素、胺基或_ ^ Λ W取代的胺基； R爲Η、院基、芳卢 # 一 方決基、方氧羰基、烷氧羰基、炔氧 每基、燒氧羯基、芳 方叛基、烷羰基、芳基、雜芳基'烷基 (鹵基）芳氧羯基、怜每 氧基（鹵基）芳氧鑛基、環院基芳 -6- 200528436 (3) 氧羰基、環烷氧基芳氧羰基、環雜烷基、雜芳鑛基、雜芳 基-雜芳基烷基、烷羰基胺基、芳羰基胺基、雜芳基羰基 胺基、院氧鑛基胺基、方氧基鑛基肢基、雜方氧基羯基月女 基、雜芳基-雜芳羰基、烷磺醯基、烯磺醯基、雜芳氧羰 基、環雜烷基氧基羰基、雜芳基烷基 '胺羰基、經取代的 胺羰基、烷胺基羰基、芳胺基羰基、雜芳基烯基、環雜烷 基雜芳基院基、經院基、院氧基、院氧基芳氧基鑛基、芳 基院氧基類基、院基芳氧擬基、芳基雜芳基院基、芳基院 基芳基烷基、芳氧基芳基烷基、炔氧基羰基、鹵烷氧基芳 氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、芳基亞磺 醯基芳羰基、芳硫基芳羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳基烯 氧羰基、雜芳氧基芳基烷基、芳氧基芳羰基、芳氧基芳基 烷氧羰基、芳基烯氧羰基、芳基烷羰基、芳氧基烷氧羰基 •、芳基烷基磺醯基、芳硫羰基、芳基烯基磺醯基、雜芳基 磺醯基、芳基磺醯基、烷氧基芳基烷基、雜芳基烷氧羰基 、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基雜芳基烷基 、雜芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷基、芳基烯基芳基 院基、芳基院氧基方基院基、芳類基芳基院基、院基芳氧 基芳基烷基、芳基烷氧羰基雜芳基烷基、雜芳基芳基烷基 、芳羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳基烷基、芳基烯基雜芳 基烷基、芳胺基芳基烷基或胺羰基芳基芳基烷基； Y爲C02R4 (其中R4爲Η或烷基，或是前藥酯）或 是Υ爲C-鍵聯的卜四唑、結構式Ρ ( 〇 ) ( 〇R4a) R5所 示的次膦酸（其中1^43爲Η或前藥酯，R5爲烷基或芳基 -7- 200528436 (4) )或是結構式p ( 〇) ( 0R4a) 2所示的膦酸（其中R4a爲 Η或前藥酯）； (CH2)x、 （（^2)11及（（：112)01可任意經1、2或3 個取代基所取代； 包括其所有的立體異構物、前藥酯、以及藥學上可接 受之鹽類； 但先決條件爲： 當X爲CH，A爲0，Q爲C，Z爲〇且Y爲C02R4 時，R3不爲Η或是不爲在正鏈上含有1至5個碳的烷基 〇 因此，本發明之式I化合物具有下列結構 la
R3
I N\ 户 ^2)η 或是 lb R2a R2
R3 i
N Y 較佳的式I化合物具有下列結構
IA 200528436 (5)
更佳的式I化合物具有下列結構
IB 或是
1C
在前述化合物中，最佳的是，R2a爲烷氧基，ii 較佳；Ζ爲一鍵，但以0爲更佳；（CH2) X爲CH2、 (ch2)2、（ch2)3 或- c(ch3)2-; ( ch2 ) m Μ
或-CH ( Ra )-(其中Ra爲烷基，諸如，甲基，或I ，諸如，-CH2>CH = CH2 或-CHr C ( CH3 ) =CH2 )； (CH2 ) n爲CH2 ; R]爲低級烷基、以- CH3較佳；R: ;1123爲H; R4爲CH;且R3爲芳基烷氧羰基、芳3 基烷基、芳氧基芳基烷基、芳烷基、芳氧羰基、鹵塞 羰基、烷氧基芳氧羰基、烷基芳氧羰基、芳氧基芳_ 、雜芳氧基芳基烷基、雜芳氧羰基、芳氧基芳羰基、 -9 - 以 Η CH2 烯基 爲Η 雜芳 芳氧 羯基 芳基 200528436 (6) 烯氧羰基、環烷基芳氧羰基、芳烷基芳羰基、雜芳基-雜 芳烷基、環烷氧基芳氧羰基、雜芳基-雜芳羰基、烷氧基 芳氧羰基、芳烷基磺醯基、芳烯基磺醯基、烷氧基芳烷基 、芳硫羰基、環雜烷基烷氧羰基、環雜烷氧羰基或多鹵烷 基芳氧羰基，其中，前述之較佳基團可任意經取代。 本發明之較佳化合物包括下列化合物：
Ph
Ph
CH3
Ph
CH3
-10- 200528436 (7)
-11 - 200528436 (8)
-12- 200528436 (9)
-13- 200528436 (10)
-14 - 200528436 (11)
-15 - 200528436 (12)
-16- 200528436 (13)
-17 - 200528436 (14)
-18 - 200528436 (15)
ch3
-19 -
200528436(16) LA29 NP
H3c〇
ch3
QH3
-20- 200528436 (17) 此外，本發明還提供治療糖尿病（尤指第2型糖尿病 )以及相關疾病（諸如，胰島素抗性、高血糖症、胰島素 過多症、高血脂肪酸或甘油、血脂肪過多症、肥胖症、血 甘油三醋過多症以及動脈硬化）的方法，其中，係將治療 有效量之具有結構式I的化合物投予需要治療的人類患者 〇 再者，本發明還提供治療下列疾病的方法：早期惡性 損害（諸如，發生在胸部的乳管癌以及發生在胸部的小葉 癌）、惡性前損害（諸如，胸部的纖維腺瘤以及前列腺上 皮內贅瘤形成（P IN ))、脂肉瘤以及各種其他上皮瘤（ 包括胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃及肺）、腸過敏徵候 簾、克隆氏病、胃炎（gastric u]ceritis)、以及骨質疏鬆 症及增生性疾病（諸如，牛皮癬），其中，係將治療有效 量之具有結構式I的化合物投予需要治療的人類患者。 此外，本發明亦提供治療糖尿病以及前文及下文所定 義的相關疾病的方法，其中，係將治療有效量之具有結構 式I的化合物以及另一種抗糖尿病劑及/或降血脂劑投予 需要治療的人類患者。 在前述的本發明方法中，所使用之結構式I化合物與 抗糖尿病劑的重量比（取決於藥物的作用模式）係在約 0 · 01 : 1至約1 〇 0 ·· I的範圍內，以約〇 · 5 : 1至約I 〇 : 較佳。 【實施方式】 -21 - 200528436 (18) 本發明之式I化合物可依照下列的通用合成流程’還 有相關已發表文獻中之被習於此藝之士所採用的程序製備 得。此等反應之範例試劑及程序出現在下文及實施例中。 在下列流程中的保護及去保護反應可藉由技藝上普遍已知 的程序來進行（參見，例如，Greene，T· W. and Wilts, P· G. Μ. 5 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1 999 [ Wiley ])。 流程1說明本發明所述之胺基酸類的通用合成法。醇 II ( R5 ( CH2 ) x〇H )(其中最佳者爲2-苯基-5 -甲基-D等 唑-4-乙醇）在光信反應（Mitsunobu reaction)條件下（ 例如，Mitsunobu，0.，Synthesis，1981，1)，與經基芳基-或雜芳基-醛m (以3-或4-羥苯甲醛較佳）偶合。然後， 使用文獻上已知的程序（例如，Abdel-Magid et al5 J. 〇ig. Chem· 1 99 6，61，3 8 4 9 )，以α -胺基酯氫氯酸鹽V， 對結果所得到的醛IV進行還原性反應。流程1中的p G 係示較佳的羧酸保護基團，諸如，甲基或第三丁基酯。接 著，使用文獻上已知的方法（例如，Abdel-Magid e al，J. 〇rg. Chem. 1 996，61，3 8 4 9 )，用 R3a，W，對所得到的 第二胺基-酯VI進行第二次還原性胺化。最後，在文獻上 已知的標準條件下（Greene )，使用鹼性條件（對甲酯而 言）或酸性條件（對第三丁酯而言），對羧酸酯進行去保 護，然後，可得到所要的胺基酸產物ID。 另一可得到醛IV的途徑示於流程IA中。該醇 n ( R5 ( CH2 ) x〇H )(其中以 2-〔2 -苯基-5-甲基-吗唑-4-基 -22- 200528436 (19) 〕-乙醇最佳）係受到甲烷磺醯氯的處理，而產生對應的 甲烷磺酸酯。然後，在標準的鹼性條件下，令該甲烷磺
酸酯化合物與羥芳基或羥雜芳基醛III反應，而得到醛IV 〇 另一個可得到胺基酸IF的途徑係示於流程2中。在 標準的條件下（若保護基（P G )爲甲基，則爲鹼性條件 ;若P G爲第三丁基’則爲酸性條件），對該第二胺基-酯 VI進行去保護，而得到對應的胺基酸IE。在與流程1所 述者類似的條件下，用R3a醛進行還原性胺化，可得到所 要的第三胺基酸產物IF。 另外’如流程3所示者，在技藝上已知的標準條件下 ，用烷化劑IX (帶有適當的離去基（LG )，諸如，鹵基 、甲烷磺酸基或甲苯磺酸基），將第二胺基-酯VI烷化， 接著，進行羧酸酯X的標準去保護反應以得到胺基酸類 化合物IF，如此亦可製得第三胺基酸類化合物IF。 如流程4所示，該第三胺基酸IF亦可先透過以適當 之胺酯氫氯酸鹽V對R3a醛XI所進行的還原性胺化，而 被組合起來。然後，令因此所得到的第二胺-酯XII與適 當的烷基、芳基或雜芳基醛IV (如流程1中者）進行還原 性胺化反應，接著進行羧酸酯的去保護，而得到所要的胺 基酸類似物IF。 對於進一步被取代的胺基酸化合物而言，通用的合成 途徑示於流程5。在標準的條件下，用芳基或雜芳基醛 XIV，對適當的胺Xm進行還原胺化，產生對應的第二胺 200528436 (20) x v，其接著與鹵化物-酯x v 1 (例如，溴乙酸第三丁酯） 反應，而得到對應的α -胺基酯χνπ。然後，該胺-酯 X V 111在標準的條件下進行去保護，而得到所要的胺基酸 類似物IF。
流程5內的合成途徑亦提供了對應胺基膦酸XV之合 成的通用流程’如流程5 a所示。該第二胺XV係與經適 當取代的鹵化物-膦酸酯XV 1A反應’而產生對應的胺基 膦酸酯XVIIA，該化合物接著在標準的條件下（Greene & Wut s )進行去保護，而產生胺基膦酸IF A。流程5 b例示 胺基次膦酸類化合物1F B的合成，同樣地，其涉及經適當 保護之鹵化物-次膦酸酯XV IB與第二胺XV的反應。對所 得到的胺基次膦酸酯進行去保護反應，可得到次膦酸IFB 流程5所示程序的替代程序示於流程6。羥芳基或雜 芳基胺XVIII在氮上經選擇性地保護而產生經保護的胺 XIX。然後，較佳的 R5 ( CH2 ) nOH在光信條件（ Mitsunobu conditions)下，與XIX反應而得到對應的醚 ，接著對胺進行去保護，可得到自由的胺XX。然後，用 標準的活化基團（2，4-二硝基苯磺醯胺；T. Fukuyama et a], Tetrahedron Lett· 1997，38，5831)，將該自由的胺活 化，然後，如流程5所示地，令其與α -鹵基酯XVI反應 。在文獻上已發表的條件下（T. Fukuyama et al， Tetrahedron Lett·，1997，38，5831)，對該 2，4·二硝基苯 磺醯胺XXI進行去保護，而得到第二α -胺基-酯XXII， -24- 200528436 (21) 其接著與R3a醛XI進行還原性胺化反應，在對酯x進行 去保護反應後，可得到所要的類似物IF。 流程7記載胺基酸類似物IG的另一通用合成途徑。 令羥芳基或雜芳基醛111在一般的還原性胺化條件下，與 適當的胺-酯氫氯酸鹽V進行反應。藉由與R3a醛νΠ所 進行之第二還原性胺化反應，將前述步驟所得到的第二 胺-酯XXIII官能化，而得到對應的羥基第三胺-酯XXIV 。此化合物可與較佳的醇II ( R5 ( CH2 ) ηΟΗ )進行光信 反應’在對酯XXV進行去保護反應後，可得到所要的類 似物IG。 流程8說明經二芳基及經芳基-雜芳基-所取代之胺基 酸類似物ΙΗ的通用合成法。該第二胺·酯χχΠ係在標準 的條件下，與經適當取代之甲醯基苯基酾酸X X V I進行還 原性胺化反應，而得到對應的第三胺-酯_酸X X V11。然 後，該芳基酬酸XXVII可與芳基-或雜芳基鹵化物XXVIII (尤指溴化物）進行鈴木偶合反應（Susuki coiipling)( 例如’如 Gibson， S· E.， Transition Metals in Organic Synthesis，A Practical Approach, pp. 47-50，1997 戶斤述的 條件），而得到適當之交叉-偶合的二芳基產物X XI X。對
該胺-酯XXIX進行去保護，產生所要的胺基酸類似物IH 〇 流程9係記述經二芳基及芳基·雜芳基醚所取代之胺 基酸類似物IJ的通用合成方法。流程8中所述及的第三 胺-酯_酸XXVII可在文獻上已知的條件下（D. A. Evans 200528436 (22) et al5 Tetrahedron Lett·，1 99 8，39，2 93 7 )，與經適當取代 的的酚化合物X X X偶合，而得到適當之二芳基或芳基-雜 芳基醚XXXI，其在去保護後，形成所要的胺基酸類似物 IJ。 另外，如流程1 0所示者，第二胺-酯XXII可與經適 當取代之羥芳基或羥雜芳基醛XXXII進行還原性胺化反 應，而得到對應的酚-第三胺-酯XXXIII。然後，該酣 XXXIII可在文獻上已知的條件下（D. A· Evans et al.
Tetrahedron Lett·，1 99 8，39，2 93 7 )，與適當之芳基或雜 芳基翻酸XXVII偶合，而得到對應的二芳基或芳基雜芳 基醚-胺基酯XXXI。然後，在對該胺-醋XXXI進行去保 護後，可得到所要的類似物IJ。 流程1 1例示胺甲酸酯-酸類似物IK的合成。第二胺_ 酯XXII可在文獻上已知的標準條件下（以在CH2Cl2或 CHCh中及諸如EhN之鹼存在下爲最佳），與適當之氯 甲酸酯X X X v反應，而得到對應的胺甲酸醋_醋喷、。然後 ’在對該胺甲酸酯-酯進行去保護後’可得到所要的類似 物IK。另一可行白勺方式令第=胺-酉旨XXII與光氣反大應， 而得到對應的胺甲釀氯XXXV〗。該胺甲醯氯中間物 XXXVI 可與 R3a，0H ( XXXVII )(以經肋 y上 & &代的酚最佳）反 應’而在去保護後’得到對應的胺甲酸酯-酸類化合物ικ 流程】2例示芳基胺甲酸酯-酸類似物丨尺的進—步官 能化。該第二胺-酯XXII係與芳基氯甲酸酯χχχνη^含 -26- 200528436 (23) 有經保護的羥基）反應，而產生xxxix。然後，在酯官 能存在下，對該羥基進行選擇性的去保護，而得到XL， 接著與適當的R6-LG(XLI)(其中 LG爲鹵基、甲磺醯 基或甲苯磺醯基，且R6以CHF2-或CH3CH2爲最佳）在鹼 存在下，進行烷基化。然後，對該酯進行去保護，可得到 所要的胺甲酸酯-酸類似物IL。 如流程1 3所示者，可在標準的肽偶合條件下，用經 取代的芳基或脂族羧酸XLII，將該第二胺·酯ΧΧΠΑ官能 化。該醯胺鍵形成反應係在技藝上已知的標準肽偶合程序 下進行。最佳的是，該反應在溶劑中（諸如，D M F ) 、0 °(：至室溫下，使用卜乙基- 3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化 二亞胺（EDAC或EDCI或 WSC) 、1 -羥基苯并三卩坐（ HOBT)或1-羥基-7 -氮雜苯并三唑（HOAT)及鹼（例如 ，亨尼氏驗（Hunig’s base，二異丙基乙基胺）、：κμ甲基 嗎福啉或三乙胺）來進行。然後，對該醯胺、酯進行去保 護’可得到所要的醯胺-酸類似物ΙΜ。 該第二胺-酯ΧΧΙΙΑ亦可與脂族或芳基異氰酸酯 XLIII反應，而得到對應的脲-酯類。如流程14所示者， 對該脲-醋進行去保護，可得到所要的脲-酸類似物。另外 之可替代的方式是’如流程1 5所示者，流程1 1所述的胺 甲酿氯中間物XXXV：[可在適當之三級胺（例如，Et3N ) 存在下，與適當之脂族或芳基胺XLIV反應，而在對酯進 行去保護後’得到經三-或經四-取代的脲-酸類似物1〇或 IP 〇 -2厂 200528436 (24) 如流程16所示者，該第二胺-酯XXIIA亦可在文獻上 已知的標準條件下〔以在鹼（諸如，吡啶）存在下、僅使 用鹼或使用氯仿共溶劑爲最佳條件〕，與適當的磺酿氯 XLVI反應，在去保護後，可得到對應的磺醯胺-酸IQ。 如流程1 7所示，可用四唑來取代此等類似物的羧酸 官能基。在標準的肽偶合條件下，酸類似物IK可與胺（ 含有適當的四唑保護基團）XLVII (以3-胺基丙腈較佳） 偶合。然後，令結果所得到的第二醯胺X L V111在標準的 條下，與三甲基矽烷基疊氮化合物（TMSN3 )進行光信反 應，而形成經保護的四唑XLIX。氰乙基的去保護宜在鹼 存在下進行，如此可產生所要的自由四唑類似物IR。 流程1 8記述醯肼-酸類似物IS的通用合成法。在鹼 存在下，經取代的芳基羧酸1與甲烷磺醯氯反應；然後， 所得到的中間物與經保護的肼-酯VA反應，而得到對應 之醯化肼 1 a (參照：Synthesis，1 9 8 9，74 5 - 74 7 )。在還 原性胺化條件下，該醯基肼1 a與經適當取代的芳基醛偶 合，而產生對應之經保護的醯肼酯 3 (參照：Can. J. Chem.，1 99 8，76，1 1 8 0- 1 1 8 7 )。然後，對該酯 3 進行去 保護，可得到肼-酸類似物IS。 醯肼-酸IS之另一合成途徑示於流程19。在標準的條 件下（例如，NaBH4 )，將芳基醛還原爲對應的醇。然後 ，使用標準的條件（例如，Ph3/CBr4或PBr3 )，將該醇 轉化爲對應的溴化物4。接著，令該溴化物4與肼-酯]a 反應（參照：Tetrahedron Lett.，] 9 93，34，2 07 -210 )， -28- 200528436 (25) 可得到經保護的醯肼—醋3 ’然後’該化合物進行去保護 ，可得到醯肼-酸類似物1 S。 α -烷基苄基胺基酸及胺甲酸酯-酸類似物IT及IU的 各種不同製備途徑例示於下文的合成流程中。在流程20 中，經適當取代的芳基醛1v在標準的條件下’與適當的 有機基金屬試劑（例如’格里納試劑R1 r )反應’而 得到對應的二級醇’然後’在標準的條件下（例如’以（ COC1 ) 2/DMSO/Et3N所進行的 Swern氧化反應，或是使 用氯甲酸紕錠），將該醇氧化爲對應的酮5。用經適當取 代的胺基-酯6，對酮5進行還原性胺化反應’可得到對 應的α -烷基苄基胺基-酯7。在該胺基酯6中，-(-CR11 )η -基團並不一定代表二個重複的單元。 用經適當取代的芳基或雜芳基氯甲酸酯XXXV將胺 基-酯7醯化，然後進行去保護，可得到消旋的胺甲酸酯_ 酸類似物IΤ。用芳基醛V11對烷基苄基胺基-酯7進行還 原性胺化，接著進行去保護，可得到消旋的胺基-酸類似 物IU 〇 另外，如流程2 1所示，芳基-酮5的不對稱還原反應 (例如，使用柯瑞（Corey )吡咯并氧氮硼雜環戊烯類化 合物（oxazaborolidine)還原途徑；參見·· E· J· Corey & C. Helal, Angew. Chem. Int. Ed. Eng]. » 1 99 8 > 37 ^ 1 9 8 6 - 2 〇 1 2 )，可提供所要的各個鏡像異構醇8 (雖然在流程中 僅列出一個鏡像異構物）。於與光信反應類似的反應中， 用疊氮化物處理不對稱醇8 (參見：A. S. Thompson et. - 29- 200528436 (26) al” J· Org. Chem. 1 9 9 3，58，5 8 8 6- 5 8 8 8 )，可得到對應 的掌性疊氮化物（帶有與起始醇逆轉的立體化學）。然後 ，耢由標準的還原方法（例如，氫化或Ph3P/THF/H2〇) ，將該疊氮化物轉化爲胺9。用酯XVI (含有適當的離去 基）處理該掌性胺9，可得到第二胺基-酯1 0。用芳基或 雜芳基氯甲酸酯XXXV將胺基·酯10醯化，接著進行去保 護，可得到掌性的胺甲酸酯-酸類似物ITa (取決於8的立 體化學，其亦可爲鏡像異構物）。用芳基醛VII，對烷基 胺基-酯1 0進行還原性胺化，然後，進行去保護，可得到 掌性的胺基-酸類似物IU a (取決於8的立體化學，其亦 可爲鏡像異構物）。 可替換流程2 1的方法示於流程2 2。令經適當保護的 伸氧基芳基酮1 1進行不對稱還原反應，而得到掌性的醇 1 2。經由與流程2 1所示者相同的順序（經由不對稱的疊 氮化物），將該醇轉化爲掌性的胺1 3。用酯XVIA ( LG = 鹵素或甲烷磺醯基）處理該掌性的胺，可得到對應的第二 胺基-酯14。用芳基或雜芳基氯甲酸酯-酯χχχν將14醯 化，可得到對應的胺甲酸酯-酯I 5。用鹵化物或甲烷磺酸 酯VIII將酚1 5烷基化，在去保護後，可得到胺甲酸-酸 類似物ITa。經由類似的程序（包含第二胺基-酯ι4與芳 基或雜芳基醛V II的還原性胺化，然後進行選擇性去保護 ，與VIII進行烷化以及最後的去保護反應），可得到胺 基酸類似物IUa。 取決於所採用之還原劑的掌性，不論是ITa或iua的 -30- 200528436 (27) (R )-或（S )-鏡像異構物皆可在流程2 1及2 2中合成得 〇 第四個合成程序示於流程2 3。經取代的醒I v與胺 基-醋氫氯酸鹽6稠合，而得到對應的亞胺1 6，然後，在 原地，在銦金屬存在下，用經適當取代的烯丙基鹵1 7處 理該亞 fee (爹考文獻· Loh，T.-P.，et al.5 tetrahedron Lett·，1997，38，865-868)，可得到α_烯丙基苄基胺 基-酯1 8。用芳基或雜芳基氯甲酸酯-酸類似物χχχν將 胺1 8醯化，在去保護後，可得到胺甲酸酯-酸類似物I ν 。用芳基或雜芳基醛VII，對烷基胺基-酯18進行還原性 胺化’在去保護後，可得到胺基-酸類似物IW。 流程24示所要之中間物2-芳基-5-甲基-哼唑-4-基甲 基氯 21 的製備（依照 Malamas，M. S.5 et al.，J. Med. Chem·，199ό，39，2 3 7 -2 4 5所記載的通用程序）。在酸 性條件下’經取代的芳基醛1 9與丁烷-2，3 -二酮單肟稠 合’而得到對應的Df唑N-氧化物20。以伴隨的氯化反應 ’將該嘴唑N _氧化物2 〇去氧化，可得到所要的氯甲基芳 基If哗2 1。在鹼性條件下，將氯甲基哼唑2 1水解，可 得到對應的噚唑-甲醇22。將該醇22氧化爲對應的醛， 接著在將其轉化爲對應的二溴基烯23 (例如，Ph3P/CBr4 )。將該二溴化物2 3轉化爲對應的炔基-鋰物種（使用有 機基11試劑，諸如，，正丁基鋰），其可在反應原地與適當 的親電子物質（諸如，甲醛）反應，而產生對應的乙炔基 酉子（寥兵只· C 〇 r e y ; E · J . 5 e t a 1.: 丁 e t r a h e d r ο n L e 11. 1 9 7 2， -31 - 200528436 (28) 3769，或 Gangakhedkar, Κ· Κ·; Synth. C ο m m u η. 1996，2 6 ，1 8 8 7 - 1 8 9 6 )。然後，可將該醇轉化爲對應的甲烷磺酸 酯2 4，並用適當的酚2 5予以烷化，可得到類似物lx。進 一步的立體選擇性還原反應（例如，H2/林達拉觸媒（ Lindlar5s catalyst))，可提供E -或Z -烯基類似物I Y。 流程2 5記述胺基-苯并nf唑類似物ΙΖ的通用合成法 (通用參考資料：Sato, Υ·5 et al5 J. Med· Chem. 1998， 41，3 0 1 5 -3 02 1 )。在鹼存在下，經適當取代的鄰胺基酚 26與CS2反應，而得到對應的氫硫基-苯并Df唑27。用適 當的氯化劑（例如，PC15 )處理該硫醇27，可得到關鍵 的中間物氯苯并哼唑28，其與第二胺基-酯VI，在去保護 後，可得到胺基苯并哼唑-酸類似物IZ。 依照流程26所略述的通用合成途徑（參照：Collins, J. L·，et al.，J. Med. C h e m. 1998，41，5 0 3 7 )，合成噻卩坐 類似物IZa。在適當的鹼存在下（例如，吡啶或三乙胺） ，令第二胺基-酯XXIII與芳基或雜芳基氯甲酸酯XXXV 反應，可得到對應的羥芳基胺甲酸酯-酯2 9。然後，在適 當的鹼存在下（例如，K2C03 )，令該羥芳基酯 29與經 適當取代的α -溴基乙烯基酮29a反應（就S3 = CH3而言， 例如，We yerstahl，Ρ·5 et· a]，Flavour Fragr. J.，1998，13 ，177 或 Sokolov，N. A.? et al.5 Zh. Org. Khim.，1 980， 16，2 8 1 -2 8 3 )，可得到對應的麥可反應加成物（Michae] reaction adduct) ，α-溴基酮胺甲酸酯-酯 30。然後，令 該^ -溴基酮30與經適當取代的芳基醯胺3 1 ( Α = 0 )或芳 -32- 200528436 (29) 基硫醯胺（A = S )進行稠合反應，可得到對應的Df唑（由 醯胺製得）或是噻唑（由硫酸胺製得）（參見：Malamas， M. S.，etal，J.Med.Chem.，1996，39，237-245)。最後 ，進行酯3 1的去保護，可得到經取代的哼唑及噻唑胺甲 酸酯-酸類似物IZa。
在下文之供製備該胺甲酸酯-酸類似物的流程中，該 對應的胺基酸類似物亦可藉由在還原性胺化反應中（如流 程2 0中以中間胺7所進行者），用醛取代氯甲酸酯而製 得。
流程27記述酸類化合物IZb及IZc的通用合成法。 使用文獻上已知的程序（例如，Abdel-Magid et al5 J. Org. Che m. 1996，61，3849)，令經鹵基取代的芳基醛 2 1 :(以碘化物或溴化物較佳）與α -胺基酸酯氫氯酸鹽V 進行還原性胺化反應。然後，令結果所得到的第二胺基-酯3 3與適當的鹼（例如，吡啶或三乙胺）反應，而得到 對應的鹵基-芳基胺甲酸酯-酯34。接著，在索諾加西拉偶 合反應（So 11 ogashira coupling reaction)中，於鈀觸媒（ 例如，（P h 3 p ) 2 p d C 12 )及銅（I )鹽（例如，C u I )存在 下(參見：Organocopper Reagents，a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed·， Chapter 1 0 ， p p 2 1 7 - 2 3 6 ，
Campbell, I. B.? Oxford University Press 5 1994 )，令芳 基鹵3 4與適當之經芳基或雜芳基取代的炔類化合物3 5 ( 較佳的炔類化合物爲5-苯基-2-甲基-Df唑-4-基-甲基乙炔 )反應，可得到關鍵的中間物，芳基炔胺甲酸酯3 6。 -33- 200528436 (30) 將該芳基炔醋3 6去保護，可得到對應的芳基炔-酸類 似物IZ b。藉由標準的方法（例如，氫化反應，參見：M. Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，2nd Edition， ACS，1 99 6，Chapter 1 )，可將36的炔原子團部分還原 ，而得到對應之完全飽和的烷基芳基胺甲酸酯，其在去保 護後，可得到烷基芳基胺甲酸酯-酸類似物IZc。
可藉由標準的方法（例如，林達拉觸媒（Lindlar’s catalyst ;參見： P r e p a r a t i。η 〇 f A 1 k e n e s 5 A P r a c t i c a 1 Approach, J. J. Williams, Ed·，Chapter 6，pp 117-136， Oxford University Press 5 1 996 )，對該炔酯 36 進行立體 選擇性還原反應，而得到對應的順式-烯基芳基胺甲酸酯-酯，其在去保護後，可產生Z-烯基芳基胺甲酸類似物IZd (.流程2 8 )。另外，亦可將該順序逆轉，亦即先進行將 炔醋3 6去保護爲炔酸的步驟，接著將該炔原子團部分立 體選擇性地還原，而得到Z-烯-酸類似物IZd。
對應的反式··烯基芳基胺甲酸IZe可依照流程29的通 用途徑合成得。在標準的條件下（參見：B 〇 d e n 5 C . D . J . et al.? J. Che m. Soc. Perkin Trans. I，1996，2417;或 Lu，W. et. al. ? Tetrahedron Lett. 1998，39，9 5 2 1 )，將 芳基-或雜芳基-炔35 (較佳的原子團部分再次爲5-苯基-2-甲基-哼唑-4-基-甲基乙炔）鹵化，可得到對應之鹵基-炔，然後，將其轉化爲對應的反式-烯基錫烷3 7 (參見： B 〇 d e n , C . D. J .. J . Che no. Soc·，Perkin Trans. I 5 1996 5 2417 )。然後，在標準的思迪爾偶合（Sti lie coupling ) -34- 200528436 (31) 條件下（參見：Farina，V. et. al.，” The Stille Reaction”, Organic Reactions，1997，50，1)，令該經芳基-或雜芳 基-取代的反式-烯基錫烷37與鹵基-芳基胺甲酸酯34偶 合，可得到對應的反式-烯基芳基胺甲酸酯3 8。然後，在 標準的條件下，對該胺甲酸酯進行去保護，可得到所要的 反式··烯基芳基胺甲酸酯-酸類似物IZe。 對應的環丙基類似物IZf及IZg係依流程3 0合成得 的。就順式-或（Z -)環丙基類似物而言，對中間物炔基 酯3 6的炔基部分進行立體選擇性還原（h2/林達拉觸媒） (如類似物IZd )，接著，在標準條件下（Zhao, Y.5 et al，J. Org. Chem. 1995，60，5236-5242)，進行環丙院化 ，最後進行去保護，可得到順式-環丙基胺甲酸酯-酸類似 物IZf。就反式環丙基類似物ip而言，則對中間物3 8之 E-烯部分進行類似的環丙烷化，在去保護後，可得到反 式-環丙基胺甲酸酯-酸類似物I z g。 200528436 (32) R5B〇h
II χ
cih.h2n V Re還原性胺化
co2PG
1) R3a-CHO VII 還原性胺化 2)去保護 R3a ==任何的N基亂除了 Η及OG烷基之外
在此反應流程及下面的反應流程中··
-36- 200528436 (33) 供製備醛IV之另一流程ΙΑ
流程1Α
-37- 200528436 (34)
Set流程2 R5
X
VI 2)去保護
y = 1-3 LG =離去基， 例如，鹵基，甲苯磺酸基等 -38- 200528436 (35) R3a (^CHO y-1 c 丨 h.h2n"O"co2PG n V 還原性胺化
XI R3a
還原性胺化
流程5
-39- 200528436 (36) R2
X XIV nh2 1) R3b"^R3c
XIII 其中烷基，芳基或雜芳基’ 其中= H，烷基，芳基或雜芳$ 還原性胺化
〇
LG
〇VppcG
XVIA
XV D3b 〇 3c
XVIIA
3) XVI1A — 去保護
流程5a -40- 200528436 (37)
R3d=烷基，芳基 雜芳基
LGfe：G XVIB
.PG 3d 去保護
- 41 - 200528436 (38)
XVIII XIX 3)去保護
N〇2
胺的去保護 -^
X XXII
還原性胺化v
流程6 -42 - 200528436 (39)
HO
cih.h2n{3"co2PG n V 還原性胺化
R3a-CHO _Vli m還原性胺化 R3a
R5{)〇hji_ 光信反應
流程7
-43 - 200528436 (40)
(S1 = Η,烷基，_基，烷氧基，烷硫基，烷胺·基·;芦氧基，芳基.雜罗基， 烷氧羰基，烷胺羰基_ S2= a烷基，鹵基：烷氧基，烷硫基.烷胺塞/芳氧基，芳基，雜芳基/ 烷氧羰基，烷胺羰基 流程8
-44 - 200528436 (41) R5
XXXIII 依凡斯二劳 基醚合成 (h〇)2b
S2
XXXIV
X XXXI 去保護
-45 - 200528436 (42)
1) (COCI)2
X XXII x 2) R3a-OH XXXV" 3) 去保護
XXXVI
流程11 -46 - 200528436 (43)
co2PGi 门
PG
XXII
流程12
-47 - 200528436 (44)
m
/\ co2PG
1) R3a-C02H 肽偶合 (XUI) 2)去保護 流程13
流程 14
流程 15 -48 - 200528436 (45)
co2PG η XX11A Ο Ο \W/ 1) R3a^s、c丨 (XLVI) 2) 去保護>
Sc]流程16
R
R
3a •O
光信反應
R 3a
PG 〇 去保護 FT 3a
PG R5D〇
X IR
•Ο N
m 流程17 -49- 200528436(46) S·
co2h ,)ch3so2ci/ 驗
抒 co2PG
y cih.h2nhn{^co2PG
VA s.
HN HN
1a o 1a
還原性胺化
去保誤
IS 流程18
-50- 200528436 (47) R2 R5
X IV 1) 還原反應 2) 溴化
流程19
- 51 - 200528436 (48)
R10-MgBr 1) (R1°=·垸基) (4a) 2) 氧化
>11 cih.h2n
R* 件 co2PG (R11 =烷基) (6)
還原性胺化
IT
流程2 0 -52- 200528436 (49) R5
不對稱還原
光信反應 TMSN3 or NaN3 3)將疊氮還原爲胺
9 鹼 1) R3a-ococi (XXXV)
去保護
-CHO (VII) X .^3 a ITa 還原性 2)去保護
流程21
-53- 200528436 (50)
1)光信反應 TMSN3 或 NaN3 2)將#氮還爲胺
LG^co2PG η 2 (XVIA) 驗
15
1)驗
R5^) 0S02CH3 (VIII) X 2)'去保誤·η
ITa
1) R3a-CHO (VH)
4)去保護 流程22 -54- 200528436(51) R5
cih.h2n{^co2PG n iv
(6)亞胺形成
(S3 = alkyl) (17)
Iv
x 18
1) R3a-ococi (XXXV) 2>去保護 1) R3a-CHO (VII) 還原性胺化 2)去保護 流程23 >55- 200528436 (52)
流程24 -56- 200528436 (53)
流程2 5 -57- 200528436 (54)
12a
流程2 6
-58- 200528436 (55)
驗 R3a 一。 >~c, ο (XXXV)
索諾加西拉偶合
34
流程27
-59- 200528436(56)
1) 鹵％反應, 2) 以Bu'SnH進行之 立體選}^性i tion 化錫院化ηΗ 35 1) 立體選擇性還原 2) 去保護 或 1丨去保護 2)立體選擇性還原 IZd S cl·流程2 8
(Hal = Br 或 I)
R3a b
35! 思廸爾偶合(Sti lie Coupling)
流程29 - 60- 200528436 (57)
1)立體選擇性還原
!Zf
38 R3a •ο
流程3 0 -61 - 200528436 (58) 除非另有說明，「低級烷基」或「烷基（alkyl或alk )」不論是單獨使用或爲其他基團的一部份時，皆包括在 正鏈上含有1至20個碳的直鏈及分支鏈烴，以1至1〇個 碳較佳’更佳者爲〗至8個碳，且彼等在正鏈上可任意含 有一個氧或氮，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,扣 二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十 一基、十二基、彼等之各種分支鏈異構物等等，還包括含 有1至4個諸如下列之取代基的基團：鹵基，例如，ρ、 Br、C1或I或是CF3 ;烷氧基；芳基；芳氧基；芳基（芳 基）或二芳基；芳基烷基；芳基烷氧基；烯基；環烷基； 環烷基烷基；環烷基烷氧基；胺基；羥基；羥烷基；醯基 ;雜芳基；雜芳氧基；環雜烷基；芳基雜芳基；芳基院氧 親基；雜芳基烷基；烷基醯胺基；烷醯基胺基；芳羰基胺 基；硝基；氰基；氫硫基；鹵烷基；三鹵烷基以及/或院 硫基及/或任一 R3基團。 除非另有說明，「環院基」不論是單獨使用或爲其他 基團的一部份時，皆包括含有1至3個環之飽和或部分不 飽和的（含有1或2個雙鍵）環狀烴基，包含單環院基、 一、院基及三環院基’總共含有3至2 0個形成環的碳（ 以3至〗〇個較佳）且彼等可稠合爲1或2個芳族環（如 芳基部分所述者），如此之基團包括：環丙基、環丁基、 运戊基、環己基、環庚基、環羊基、環癸基及環十二基、 環己烯基、 -62- 200528436 (59)
任一彼等基團可任意經1至4個諸如下列的取代基所取θ :鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳院基、 環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、酮基、醯基、芳_基 胺基、胺基、硝基、氰基、氫硫基及/或烷硫基及/或院基 的任一取代基。 本文所用的「環烯基」不論是單獨使用或爲其他基屢| 的一部份時，皆係指含有3至12個碳（以5至1 〇個較佳 )及1或2個雙鍵的環狀烴類。環烯基之例子包括有··環 戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基' 環己二烯基以 及環庚二烯基，彼等可任意經環烷基部分所定義之取代基 所取代。
本文中所用的「伸環烷基」係指包含有二個自由鍵的 「環烷基」，因而爲諸如下列的鍵聯基團：
等等， 且可如「環烷基」部分所述地經任意取代。 本文所用的「烷醯基」不論是單獨使用或爲其他基團 的一部份時，皆係指與羰基鍵聯的烷基。 除非另有說明，「低級烯基」或「烯基」不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指在正鏈上含有2至 -63- 200528436 2 〇個碳（以2至1 2個較佳，更佳爲1 2 3 4 5 6至7個）、在正鏈 上包括1至6個雙鍵且在正鏈上可任意包括有氧或氮的直 鏈或分支鏈原子團，諸如，乙烯基、2 -丙烯基、3 -丁烯基 、丁烯基、4 -戊烯基、3 -戊烯基、2 -己烯基、3 -己烯基 、1_庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基 、癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8，12-十四碳三 稀基’彼等還可任意經1至4個下列取代基所取代：亦即 ’鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳 院基、環焼基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基 胺基、院基醒胺基、芳羰基胺基、硝基、氰基、氫硫基、 院硫基及/或本文所述之烷基的任何取代基。 @ #另有說明’ 「低級炔基」或「炔基」不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指在正鏈上含有2至
基的任何取代基。 -64 - 1 〇個碳（以1至1 2個較佳，更佳爲2至8個）、在正鏈 上包括1個套鍵且在正鏈上可任意包括有氧或氮的直鏈或 2 -丙炔基、3 - 丁炔基、2 - 丁炔基、 2 -己炔基、3 -己炔基、2 -庚炔基、 2 -辛炔基、3 ·壬炔基、4 -癸炔基、 3 等，彼等還可任意經1至 4 代：亦即，鹵素、鹵烷基、烷基、烷 5 芳基、芳烷基、環烷基、胺基、羥基 6 、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳羰基 7 氫硫基、烷硫基及/或本文所述之烷 200528436 (61) 「芳烯基」及「芳炔基」不論是單獨使用或爲其他基 團的一部份時’皆係指具有芳基取代基之如前文所述的烯 基及炔基。 當前文所定義之烷基在二個不同的碳原子上有供與其 他基團鍵聯的單鍵時，彼等被命名爲「伸烷基」且可如「 院基」部分所定義地任意被取代。 當前文所定義之烯基及前文所定義的炔基分別在二個 不同的碳上有供與其他基團鍵聯的單鍵時，彼等分別被命 名爲「伸烯基」及「伸炔基」，且可如前文之「烯基」及 「炔基」部分所定義地任意被取代。 (CH2)X、 （CH2)m、 （CH2)n 或（cH2)y 包括如 前文所定義之伸院基、橋丙基、伸烯基或伸炔基，彼等各 在正鏈上任意包含有氧或氮，彼等還可任意包括1、2或 3個取代基’彼等取代基包括有：烷基、烯基、鹵素、氰 基、羥基、烷氧基、胺基、硫烷基、酮基、C 3 - C 6環烷基 、院羯胺基或院碳氧基；該院基取代基可爲具有1至4個 碳原子的伸烷基原子團，該1至4個碳原子可連接至（ CH2) X或（CH2) 171或（CH2) η基團的1或2個碳原子上 ，而形成一環烷基基團。 (CH2 ) χ、（ CH2 ) m、 （ CH2 ) η、（ CH2 ) y、伸烷 基、伸烯基及伸炔基包括： 200528436 (62) -CH=C=CH- -0¾—c=c-
CH, c2h5 •CHCH. ch3 2 -chch2ch2- c2h5 -(CH,
F I -(CH2) 2一C —CH^ F -CHCHCH,一 CHq CH, —CH=CH-CH2— · 一ch2ch=ch— , —CEC—0¾— , —CH2 一 g一 Λ ο CH. 一 „ Λ I 3 CH^ 一 ch9-一 C— 1 n r 0 ~ch2c=cch2— - 一C=CH—¢:¾——^ CH^ CH. 1 -3 丨- (ch2)2—— ,—(ch2)3— 、一(CH山一’ ——(CH2) 2-C—CH2CH2 —— ——CH ch3 c2h5 n—〒 3H7 CH-0=0¾ C«3 /CH3 CH—— , 一CH 一 i -CH一 一 / 一 CH——CH3 · —C—, c^;ch2 h3C\ 尸3 —c— , —C-CH2- 3
CH
——CI^—CH-CH2—. ch3 ch3 一(CH2)2—CH— · —CH2—CH—C— f ch3 ch3 CH^ I 3 ————
一CH2—CH—CH-CH2— ch3 ch3 CH^—CH—CH2——CH— ^ I 2 I ch3 ch3 OCHq I 3 一CH—CH^CI^——，一CH2〇CH2——· 一OCH2CH2——，一—, ch3 —NHCH2CH2—, —(CH2)3—CF2—, —CH2—N-CH2— or —〒-CH2CH2— -66- 200528436 (63) 本文所用的「鹵素」或「鹵基」不論是單獨使用或爲 其他基團的一部份時，皆係指氯、溴、氟以及碘，還有 C F 3，以氯或氟較佳。 「金屬離子」係指鹼金屬離子，諸如，鈉、鉀或鋰； 以及鹼土金屬離子，諸如，鎂及鈣，還有鋅及鋁。 除非另有說明，本文所用的「芳基」一詞不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指在環的部分含有6 至10個碳的單環及雙環芳族基團（諸如，苯基或萘基， 包括1-萘基及2-萘基），彼等可任意包括一或三個與碳 環或雜碳環（諸如，芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基） 稠合的額外環，例如，
彼等基團還可任意透過有效的碳，經1、2或3個選 自下歹」的取代基所取代：氫、鹵基、鹵院基、院基、虐院 基、焼氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、 快基、環院基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、 雜方基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、 k氧鑛基、芳羰基、芳烯基、胺羰基芳基、芳硫基、芳基 -67- 200528436 (64)
亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基燃基、雜芳 基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、經取代 的胺基（其包括1或2個下列之取代基：院基、芳基或在 前述定義中所提到的任何其他芳基原子團）、氫硫基、烷 硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫烷基、烷氧基芳硫基、烷 羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷 基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯 基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基磺醯胺基羰基及/或在本 文中列爲烷基之取代基中的任一者。 除非另有說明，本文所用的「低級烷氧基」、「烷氧 基」、「芳氧基」或「芳烷氧基」等詞不論是單獨使用或 爲其他基團的一部份時，皆包括與氧鍵聯之任一前文所定 義之烷基、芳烷基或芳基基團。 除非另有說明，本文所用的「經取代的胺基 論是單獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指經一或
個相同或互異之取代基所取代的胺基，彼等取代基諸如 ’烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷 、環雜院基院基、環院基、環焼基院基，基、經院 丈兀_基院基或硫院基。此等取 、一 n盎」進〜步經羧酸2 :則文中列爲烷基之取代基中的任—者所取代。此外， 胺基取代基可與彼等所連接的氮原 u 成1-吡咯 基、1-六氫吡啶基、卜氮雜簞、扣 f㈣啉基、4-硫雜嗎 林基、W、氫吼哄基、4姻小六氫，基、[繼 六氫吡畊基、4-二芳基烷基-^六 兀 3 开基、b吡咯啶: - 68- 200528436 (65) 、卜六氫吡啶基、或1 >氮雜罩基、彼等可任意經烷基、烷 氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥基所取代。 除非另有說明，本文所用的「低級烷胺基」、「烷胺 基」、「方胺基」或「芳烷基胺基」等詞不論是單獨使用 或爲其他基團的一部份時，皆係指與氮原子鍵聯之任何前 述烷基、芳基或芳烷基基團。 除非另有說明’本文所用的「醯基」一詞不論是單獨 使用或爲其他基團的一部份時，皆係指與羰基（c = 0 )鍵 聯的有機原子團；醯基的例子包括與羰基鍵聯的任何R3 基團，諸如，烷醯基、烯醯基、芳醯基、芳烷醯基、雜芳 醯基、環烷醯基、環雜烷醯基等等。 除非另有說明，本文所用的「環雜烷基」一詞不論是 單獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指5 -、6 -或7 -員之飽和或部分不飽和環，彼等包含有1或2個經由碳原 子或雜原子鍵聯（視需要，可透過鍵聯子（CH2 ) p，其中 p爲1、2或3)的雜原子（諸如，氧及/或硫），彼等基 團可爲諸如， -69- 200528436 (66)
等等。前述基團可包括1至4個取代基，諸如，烷基、鹵 基、酮基及/或在本文中列爲烷基或芳基之取代基中的任 一者。此外，任何環雜烷基環皆可與環烷基、芳基、雜芳 基或環雜焼基環稠合。 除非另有說明，本文所用的「雜芳基」一詞不論是單 獨使用或爲其他基團的一部份時，皆係指含有1、2、3或 4個雜原子（諸如，氮、氧或硫）的％或卜員芳族環，且 如是之環可稠合至芳基'環院基'雜芳基或環雜烷基環上 (例如，苯并硫苯基、间晚基）’且包括可能的N_氧化 物。該雜方基可任意包括1至4個取代基，諸如，前文中 列爲烷基或芳基之取代基者。雜芳基的例子包括有下列基 團： '70 — 200528436 (67)
等等。 本文所用的「環雜院基院基」二詞不論是單獨使用或 爲其他基團的一部份時，皆係指透過C原子或雜原子與（ CH2) p鏈鍵聯之前文所定義的環雜烷基。 本文所用的「雜方基烷基」一詞不論是單獨使用或爲 其他基團的一部份時’皆係指透過C原子或雜原子與前述 C CH2 ) p鏈、伸k基或伸燒基鍵聯之前文所定義的雜芳 基。 本文所用的「多鹵基烷基」一詞係指含有2至9個（ 以2至5個較佳）鹵基取代基（諸如，jp或^丨）之前文所 定義的「院基」，諸如，CF3CH20、CF3〇或Cf3CF2CH2〇 ο 本文所用的「則樂酯類」包括技藝上已知之磷酸及殘 酸類則樂醋類，諸如，甲酯 '乙酯、苄酯等等。R4之其 他前樂酯類例子包括下列基團：（^烷醯氧基）烷基，諸 -71 - 200528436 (68) 如，
式中，Ra、Rb及Re爲Η、烷基、芳基或芳基-烷基； 然而，Ra〇不可爲ΗΟ。如是前藥酯類R4包括： CH3C〇2CH2— , ch3co2〒H2— , t - c4hsco2ch2—,或
CH ^ 〇 (士 H3)2
II C^OCOCIL·,— 其他之適當前藥酯類R4的例子包括：
式中，Ra可爲Η、烷基（諸如，甲基或第三丁基）、 芳烷基（諸如，苄基）或芳基（諸如，苯基）；Rd爲Η、 院基、鹵素或烷氧基，Re爲烷基、芳基、芳烷基或烷氧 基，且n】爲〇、；！或2。 當結構式I之化合物係呈酸形式時，其可形成藥學上 可接受的鹽類，諸如，鹼金屬鹽類（例如，鋰、鈉或鉀鹽 )、驗土金屬鹽類（例如，鈣或鎂鹽），還有鋅或鋁及其 -72- 200528436 (69) 他陽離子（諸如，銨、膽鹼、二乙醇胺、賴胺酸（D或L )、乙二胺、第三丁胺、第三辛胺、三-(羥甲基）胺基 甲烷（TRIS ) 、N-甲基葡萄糖胺（NMG )、三乙醇胺及 脫氫松香基胺）的鹽類。 不論係呈混合物的形式、純的形式或實質上純的形式 ，本發明之所有立體異構物皆係在預期之中的。本發明之 化合物可在任何的碳原子上（包括任何的取代基或任何的 R取代基）有不對稱中心。因此，式I化合物可以鏡像異 構物或非鏡像異構物形式或彼等之混合物的形式存在。製 備方法可使用消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物爲起始 物。在製備非鏡像異構或鏡像異構產物時，可藉由習用的 方法，例如，層析法或分晶法，予以單離。 視需要，結構式I的化合物可與一或多種降血脂劑及 /或一或多種其他種類的治療劑倂用，該其他的治療劑包 括：抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑 制劑及/或抗骨質疏鬆劑，彼等可以在同一劑型中的形式 或以個別的口服劑型形式經口投藥或是經由注射投藥。 可任意與本發明之式I化合物倂用的降血脂劑可包括 1、2、3或多種Μ T P抑制劑、Η M G C ο A環原酶抑制劑、 黨稀合成酶抑制劑、纖維酸衍生物（fibric acid derivatives) 、ACAt抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、膽固 醇吸收抑制劑、迴腸N a +/膽汁酸共同運載物抑制劑、 LDL受體活性之向上調節劑（upregu】 at〇r )、膽汁酸隔離 劑、以及/或薇驗酸及其衍生物。 200528436 (70) 用於本文的MTP抑制劑包括揭示於下列專利及申請 案的MTP抑制劑：美國專利第5,5 9 5,8 7 2號、美國專利第 5.7 3 9，135號、美國專利第5,7 1 2,2 7 9號、美國專利第 5.7 6 0,24 6號、美國專利第 5,8 2 7,8 7 5號、美國專利第 5,885,983號及美國專利申請案第09/175,180號（1998年 10月20日申請，現爲美國專利第5,962,440號）。較佳 者爲前述各專利及申請案所揭示之各個較佳的MTP抑制 劑。 前述美國專利及申請案全部倂於本文爲參考。 用於本發明之最佳 MTP抑制劑包括美國專利第 5,739，135號、美國專利第 5,712,279號及美國專利第 5，7 6 0,246號所列出的較佳MTP抑制劑。 最佳的MTP抑制劑爲9-〔 4-〔 4-〔 〔 2- ( 2，2，2-三 氟乙氧基）苄醯基〕胺基〕-1-六氫吡啶基〕丁基〕-N-( 2，2，2-三氟乙基）-9H-苐-9-甲醯胺
該降血脂劑可爲HMG CoA還原酶抑制劑，包括（但 不限於下文所述者）：美凡斯達定（mevastatin )及相關 的化合物（如美國專利第3,9 8 3，140號所揭示者）、洛伐 -74- 200528436 (71) 斯達定（lovastatin)〔美維諾林（mevinolin)〕及相關 的化合物（如美國專利第4,2 3 1,9 3 8號所揭示者）、普拉 凡斯達定（pravastatin )及相關化合物（如美國專利第
3.3 4 6,2 2 7號所指示者）、賽凡斯達定（s i m v a s t at i η )及 相關的化合物（如美國專利第4,448,7 84號及第4,45〇，17 1 號所指示者）。其他可用於本發明之HMG CoA還原酶抑 制劑包括（但不限於下文所述者）：彿盧凡斯達定（ fluvastatin )(揭示於美國專利第 5，3 5 4，7 7 2號）、瑟利 凡斯達定（cerivastatin )(揭於美國專利第 5,0 06,5 3 0號及 第5，1 7 7,0 8 0號）、阿陀凡斯達定（atorvastatin)(揭示 於美國專利第 4,681，893 號、第 5,273,995 號、第 5.3 8 5,9 2 9 號及 5 5 6 8 6 5 1 0 4 號）、依它伐斯達定 （ itavastatin ) 、Nissan/三共的尼斯伐斯達定（nisvastatin )(NK-104 ))(揭示於美國專利第 5,011，93 0號）、 Shionogi-Astra/Zeneca 維沙斯達定（visastatin ) ( ZD -
4522)(揭示於美國專利第5,260,440號）以及美國專利 第5,7 5 3，67 5號所揭示的相關斯達定（statin )化合物、甲 羥戊酸內酯（meva]onolactone)衍生物的吡唑類似物（如 美國專利第4,6 13，6 10號所指示者）、甲羥戊酸內酯衍生 物的茚類似物（如PCT申請案WO 8 6/03 4 8所揭示者）、 6-〔 2-(經取代的吼咯-1-基）-烷基〕哌喃-2-酮及其衍生 物（如美國專利第4,64 7,5 7 6號所指示者、Searle’s SC-4 5 3 5 5 ( 3 -經取代的戊二酸衍生物）二氯乙酸酯、甲羥戊 酸內酯之咪唑類似物（如PCT申請案WO 8 6/0 7 0 5 4所揭 -75- 200528436 (72)
示者）、3 -羧基-2 -羥基丙烷膦酸衍生物（如法國專利第 2,5 96，3 9 3號所指示者、2,3-二取代的吡咯、呋喃及噻吩衍 生物（如歐洲專利申請案第0 2 2 1 〇 2 5號所揭示者）、甲羥 戊酸內酯的萘基類似物（如美國專利第4,6 8 6,2 3 7號所指 示者）、八氫萘化合物（如美國專利第4,4 9 9,2 8 9號所指 不者）、美維諾林（m e v i η ο Π η )〔洛伐斯達定（ lovastatin )〕的酮基類似物（如歐洲專利申請案第 0,1 42,1 46 A2號所指示者），以及美國專利第5,5 06,2 1 9 及5，6 9 1，3 2 2號所揭示的D奎啉及吡啶衍生物。 此外，適用於本發明之可用於抑制HMG CoA還原酶 的一元膦酸化合物係揭示於GB 2205 8 3 7。
適用於本發明之鯊烯合成酶抑制劑包括（但不限於下 文所述者）揭示於美國專利第5,7 1 2,3 9 6號之α-膦酸基磺 酸酯類、Biller 等人於 J. Med. C hem.，1 9 8 8，Vol. 3 1，No. 10 ’ pp. 1 8 6 9- 1 8 7 1所揭示者（包括類異戊二烯（膦基甲 基）膦酸酯），還有其他已知的鯊烯合成酶抑制劑，例如 美國專利第4，8 7 1 5 7 2 1號第4，9 2 4 5 0 2 4號以及B i 1 U r，S . A·，Neuenschwander, Κ·5 P ο n p i p o m ? M . M.及 Poulter，C. D·等人方令 Current Pharmaceutical Design，2，1-4 0 ( 1996 )所揭示者。 此外’其他適用於本發明之鯊烯合成酶抑制劑包括： 類結焦磷酸醋（由P · 〇 r t i z d e Μ ο n t e 11 a η 〇等人揭示於J . Med. Chem. 1 9 7 7，20，24 3 -249 )，二磷酸法呢酯類似物 A及焦磷酸前鯊烯酯（PSQ-PP )類似物（如Corey及 - 76- 200528436 (73)
Volante 揭示於 J. Am. Chem. Sco.，1976，98，1292-1 2 9 3 5者），一元膦基膦酸酯類（McClard，R.W.等人揭示 於】.A.C.S·，1 9 8 7，109，5 5 44者），以及環丙烷類（發 表於 Capso n5 T.L·，PhD 論文，June，1987，Dept. Med. Chem. U of Utah，Abstract, Table of Contents，pp 16，17 ，4 0-43，48-51，Summary ) o
其他適用於本發明之降血脂劑包括（但不僅限於下文 所述者）：纖維酸（fibric acid )衍生物，例如，芬諾非 伯_1^ 酸酯（fenofibrate)、真姆費玻若吉（gemfibrozil) 、氣苯丁酯 （clofibrate )、貝查非伯立酸酯 （ beznafibrate)、環丙非伯立酸酯（ciprofibrate)、克黎 諾非伯立酸酷（clinofibrate )等等，普羅布醇（pr〇bucol )及相關化合物（如美國專利第3,6 74,8 3 6號所指示者） ，以普羅布醇及真姆費玻若吉較佳；膽汁酸隔離劑，諸如 ，消膽胺（cholestyramine) 、口雷思替醇（c〇iestip〇l) 及 DEAE-Sephadex ( Secholex ®，Polidexide ® )，還有 氯苯丁醋、立玻思它必（lipostabil，Rhone-Poulenc)、 Eisai E- 5 0 5 0 ( —種.經取代的乙醇胺衍生物）、英曼衣 細爾 （imanixil，HOE-402)、四氫立普斯達定 （ tetrahy drolipstatin，THL )、衣思替格曼斯坦尼耳磷醯基 膽汁素（istigmastanylphosphorylcholine，SPC，Roche ) 、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku) 、Ajinomoto AJ-814( 葜衍生物）、美立那醯胺（melinamide )(住友）、 Sandoz 58-053、American Cyan amid C]-277，082 及 CL- -77- 200528436 (74) 2 8 3 ’ 5 4 6 ( 一取代的脲衍生物）、蘇鹼酸（、阿細匹謀克 司（acipimox )、阿細佛喃（aci fran )、新黴素、對胺基 水楊酸、阿司匹靈、聚（二烯丙基甲基胺）衍生物（諸如 ，美國專利第4 5 7 5 9，9 2 3號所指示者）、四級胺聚（氯化 二烯丙基甲基銨）及紫羅烯（諸如，美國專利第 4 5 0 2 4，0 0 9號所指示者），以及其他已知的降血膽固醇劑 〇 該降血脂劑可爲A C A T抑制劑，諸如下列文獻所揭示 者·· Drugs of the Future，24，9-15 ( 1999)，阿凡夕密 貝（Avasimibe) ; 、、The ACAT inhibitor, C1 - 1 0 1 1 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters" ，Nicolosi et a], Atherosclerosis (Shannon, I r e 1). ( 1 99 8 ) ，137 ( 1 ) ，7 7-85 ； 'The
pharmacological profile of FCE 27 67 7: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of
ApoB 1 00-con taining lipoprotein ， Ghiselli， Gian carlo, Cardiovasc. Drug Rev. ( 1998) ，16(1) ，16-30; 、、RP 7 3 1 6 3 : a bioavailable alkyl sulfinyl-diphenyli midazole ACAT inhibitor” ，Smith, C·，et a. Bioorg. Med. C hem.
Lett. ( 1996 ) ，6 ( 1) ，4 7- 5 0 ； ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-a n t h e r o s c 1 e r o t i c activities in experimental animals ” ，
Krause et al5 Editor(s): CRC? Boca Raton, Fla.; 、、ACAT - 78- 200528436 (75) inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents " 5
Sliskovic e t al，C u r r. Med. C h e m. ( 1 9 94 ) ，1 ( 3)， 2 0 4-25 ； '、Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol 0 - acyl transferase(ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6.
The first water-soluble A C A T inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (AC AT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N5-[(l - (phenylcyclopentyl) methyl) ureas with enhanced hypocholesterolemic activity 〃 ， Stout et al，Chemtracts: Org. Chem. ( 1995) ，8(6)， 或 359-62TS-962 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd )。 該降血脂劑可爲迴腸Na 4 /膽汁酸共同運載物抑制劑 ’諸如，Drugs of the Future，24，425 -4 3 0 ( 1999)中戶斤 揭示者。 較佳的降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin)、洛 伐斯達定（vastatin )、賽凡斯達定（s i m v a s t a t i η )、阿 陀凡斯達定（atorvastatin )、彿盧凡斯達定（f 1 u v a s t a t i η )及瑟利凡斯達定（cerivastatin)。 前述所有美國專利皆倂於本文爲參考。所採用的用量 及劑量將如Physician’s Desk Reference及/或前述專利所 指示的。 在使用時’本發明之式Ϊ化合物相對於降血脂劑（若 有存在）的重量比係在約5 0 0 : 1至約1 : 5 0 0的範圍內， 以在約1 0 〇 : I至約1 : 1 0 0的範圍內較佳。 - 79- 200528436 (76) 投藥的劑量必須視病人的年齡、體重及狀況，還有投 藥的途徑、劑型及服藥法以及所要的結果，小心地調整。 降血脂劑的劑量及處方調配係依前述各專利及專利申 請案所述者。 至於其他的降血脂劑，則其劑量及處方的調配係依最 新版本的 Physicians’ Desk Reference。
就經口投藥而言，所使用之MTP抑制劑的量在約 O.Olmg至約500mg的範圍內（以在約O.lmg至約l〇〇mg 較佳），每天1至4次，可得令人滿意的結果。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約1至約 5 0 0 m g (宜爲約2至約4 0 0 m g，更佳爲約5至約2 5 0 m g ) 的MTP抑制劑，每天投服1至4次。
就經口投藥而言，使用HMG CoA還原酶抑制劑（例 如，普拉凡思它亭（pravastatin)、羅凡思它亭（ lovastatin )、賽凡思它亭（simvastatin)、阿陀凡思它亭 (atorvastatin )、彿盧凡思它亭（fluvastatin)或瑟利凡 思它亭(cerivastatin)) ’ 以 Physician’s Desk Reference 所記載的劑量，諸如，在約1至200 Omg範圍內的量（以 約4至約200mg較佳），可得令人滿意的結果。 鯊烯合成酶抑制劑的劑量係在約l〇mg至約2000mg 的範圍內，宜爲約25mg至約200mg。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約0 · 1至 約1 0 0 m g的Η M G C ο A還原酶抑制劑，以約0.5至約8 0 m g 較佳，更佳爲約1至約40m g。 -80- 200528436 (77) 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有約1 0至 約5 00mg的鯊烯合成酶抑制劑，以約25至約200mg較佳
該降血脂劑亦可爲脂肪氧合酶抑制劑，包括1 5 -脂肪 氧合酶（1 5-LO )抑制劑，諸如，苯并咪哩衍生物（如 WO 97/12615所揭示者）、如WO 97/12613所揭示之15-LO抑制劑、異噻唑酮類化合物（如WO 96/3 8 1 44所揭示 者）以及在下列文獻中所揭不的1 5 - L 0抑制劑：S e n d 〇 b r y et al '、Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1 5-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties ” ? Brit. J.
Pharmacology ( 1 9 9 7 ) ， 120 ， 1 1 99 - 1 2 06 ，以及 C oir n i c e 11 i et al， 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease" 5 Current Pharmaceutical Design，1 999，5，11-20 〇
式Ϊ化合物及降血脂劑可以在同一口服劑型中的形式 倂用’或是以各在不同的劑型中但同時服用的形式倂用。 前文所述及的組成物可以每天]至4次之單一或攤分 劑量’以前文所述的劑量形式投藥。較適當的是，開始時 ’投予病患低劑量的倂合物（combination )且逐漸增加 至局劑星的併合物。 較佳的降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、賽 凡斯達定（s i m v a s t a t i η )、洛伐斯達定（1 〇 v a s t a t i n )、阿 陀凡斯達疋（at〇rvastatin)、彿盧凡斯達定（fluvastatin -81 - 200528436 (78) )或瑟利凡斯達定（cerivastatin)，還有蔽驗酸及/或巧 樂斯達吉（cholestagel)。 可任意與式I化合物倂用的抗糖尿病劑爲1、2、3或 多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，包括胰島素促泌素或胰島 素激化劑’彼等可包括：縮二胍、磺醯脲、配糖酶抑制劑 、PPAR 7作用劑，諸如，噻唑啶二酮、aP2抑制劑、 PPAR ^ / 7二元作用劑、以/或美格立提尼得（ meglitinides)，還有胰島素，以及/或類胰增血糖素的肽_ 1 ( GLP-1 )。 抗糖尿病劑可爲口服的抗高血糖劑，以縮二胍類較佳 ，諸如’二甲雙胍或苯乙雙胍或彼等之鹽類，較佳爲二甲 雙胍的氫氯酸鹽。 當該抗糖尿病劑係縮二胍時，所使用結構式I化合物 相對於縮二胍的重量比係在約〇 · 〇 1 : 1至約1 〇 ·· 1的範圍 內，以約0.01 : 1至約5 : 1較佳。 該抗糖尿病劑亦宜爲磺醯脲，諸如，格里布利得（ glyburidej (亦稱爲優降糖〔gHbenelamide〕）、格立美 匹利得（glimepiride)(揭示於美國專利第4,3 7 9,7 8 5號 )、格立匹再得（glipizide)、格立克拉再得（gliclazide )或氯磺丙脲，其他作用於々-細胞之ATP依存性道（ ATP-dependent channel)上的已知磺醯脲或其他抗糖尿病 劑，以格里布利得（glyburide )較佳，彼等可以同一或各 別的口服劑型來投藥。 所使用之結構式Ϊ化合物相對於磺醯脲的重量比係在 -82- 200528436 (79) 約ο. ο l : 1至約l 〇 〇 : i的範圍內，以約0.0 2 : 1至約5 ·· 1較佳。 口服的抗糖尿病劑亦可爲配糖酶’諸如’阿卡玻思（ acarbose，揭示於美國專利第4,9〇4,769號）或米格立投 (m i g Π t 〇 ]，揭示於美國專利第4，6 3 9，4 3 6號），彼等可以 同一或各別的口服劑型來投藥。
所使用之結構式I化合物相對於配糖酶抑制劑的重量 比係在約 〇. 〇 1 : 1至約1 0 0 : 1的範圍內，以約 0.0 5 : 1 至約1 0 : 1較佳。 結構式I化合物可與P P AR，7作用劑〔諸如’噻唑 啶二酮口服抗糖尿病劑或其他胰島素激化劑（其在 NIDDM病人體中呈現胰島素敏感性）〕倂用，諸如，措
格立它容（troglitazone) (Warner-Labert 的 Rezulin ® ，揭示於美國專利第4，5 7 2，9 1 2號）、羅西格立它容（ rosiglitazone) (SKB)、皮歐格立它容（pioglitazone) (Takeda) 、Mitsubishi的MCC-555 (揭示於美國專利第 5，594，0!6 號）、Glaxo-Welcome 的 GL-262570、因格 立它容（englitazone)' (CP-68722，Pfizer)或達格立它 容（darglitazone) (CP-86325，Pfizer)。依沙格立它容 (isaglitazone ) ( MIT/J & J ) 、JTT-501 ( JPNT/P& U) 、L- 8 9 5 64 5 ( Merck ) 、R-119 7 02 ( Sanyko/WL ) 、NN- 2344 ( Dr. Reddy/NN )，或 YM-440 (山之內製藥），以 羅西格立它容（rosiglitazone )及皮歐格立它容（ pi〇g]itazone)較佳。 -83- 200528436 (80) 所使用之結構式I化合物相對於噻唑啶二酮的重量比 係在約0，0 1 : 1至約i 0 〇 : 1的範圍內，以約〇. 〇 5 : 1至 約1 0 : 1較佳。 量少於約1 5 〇mg之磺醯脲及噻唑啶二酮（口服抗糖 尿病劑）可與結構式I化合物一同倂入單一片劑中。 結構式I化合物亦可與抗高血糖藥劑（諸如，胰島素 )倂用或與類胰增血糖素肽](GLpq )〔諸如，glp] (卜 36 )酸胺、GLP-1 ( 7-36 )醯胺、GLP-1 ( 7-37.)(如 Habe n er之美國專利第5，614，492號所揭示者，其內容 倂於本發明作爲參考），還有AC2993 (Amylin) &LY-3 1 5 9 02 ( Lilly )〕倂用，如是之倂合物合可經由注射、鼻 內、吸入法或是藉由經皮或經頰的裝置來投藥。 在有被採用的情況下，二甲雙胍、磺醯脲〔諸如，格 里布利得（glyburide )、格立美匹利得（glirnepiride )、 格立匹再得（glipizide )、氯磺丙脲及格立克拉再得（ gliclazide )〕以及配糖酶抑制劑〔阿卡玻思（acarb〇se ) 或米格立投（miglitol )或胰島素〕（注射、經肺部、經 頰或口服）可以前述的處方形式及依Physician’s Desk R e f e r e n c e所記載的用量及配藥方式使用。 在有被採用的情況下，二甲雙胍或其鹽類用量係在每 天約5 0 0至約2 0 0 0 m g的範圍內，以單次量或攤分劑量， 每天投用1至4次。 在有被採用的情況下，該噻唑啶二酮抗糖尿病劑的用 量係在每天約0.01至約2 00 0mg的範圍內，以單次量或攤 -84 - 200528436 (81) 分劑量，每天投用1至4次。 在有被採用的條件下，胰島素的處方形式、用量及配 藥方式係依Physician’s Desk Reference所記載者。 在有被採用的情況下，GLP- 1可以口頰處方形式、經 鼻投藥形式或非經腸的形式（如美國專利第5,3 46,70 1 ( TheraTech) 、 5 ， 614 ， 492 及 5 ， 631 ， 224 號所述者， 彼等倂於本發明作爲參考）來投藥。
該抗糖尿病劑亦可爲PPAR a / r二元作用劑，諸如 ，AR-H03 9242 ( Astra/Zeneca ) 、GW-409544 ( Glaxo-
Wellcome ) 、KRP297 ( Kyorin Merck)，還有揭示於下
列文獻者：Murkami et a 15 XNA Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation 一 Activated Receptor Alpha (PPAR Alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Z u c k e r Fatty Rats〃 ，Diabetes 47 ，：1841-1847(1998) 〇 該抗糖尿病劑可爲SGLT2抑制劑，諸如，美國專利 暫時申請案第60/158，773號（1999年10月12曰申請， 代理人案號LA49 )所揭示者，所採用的劑量如其中所列 者。較佳的化合物爲前述申請案中被列爲較佳者的化合物 該抗糖尿病劑可爲aP2抑制劑，諸如，美國專利申請 案第09/391，053號（1999年9月7曰申請）以及美國專 利暫時申請案第6 0/ 1 2 7，74 5號（1 999年4月5日申請， -85- 200528436 (82) 代理人案號L A 2 7 * )所揭示者，所採用的劑量如其中所 列者。較佳的化合物爲前述申請案中被列爲較佳者的化合 物。 該抗糖尿病劑可爲D P 4抑制劑，諸如，下列文獻中 所揭示者：美國專利暫時申請案第6 0/ 1 8 8，5 5 5號（2000 年3月1 0日申請，代理人案號LA50 ) 、WO 99/3 8 5 0 1、
WO 99/462 7 2 、 WO 9 9/6 72 7 9 ( PROBIODRUG ) 、 WO
99/672 7 8 ( PROBIODRUG ) 、 WO 9 9/6 1 4 3 1 ( PROBIODRUG ) ； N V P - D P P 7 2 8 A ( 1 -〔 〔 〔 2 -〔 5 -氰基口比 啶-2-基〕胺基〕乙基〕胺基〕乙醯基）-2-氰基-(S )-吡 略陡）(Novartis )(較佳）（揭示於 Hughes et al， Biochemistry ， 38 ( 36 ) ， 11597-11603 ， 1999) ； TSL- 22 5 (色胺醯基-1，2，3, 4-四氫-異D奎啉基-3-羧酸，揭示 於：Yamada et al5 Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 ( 1998) 1 5 3 7 - 1 5 4 0 ) ; 2 -氰基卩比略卩定化合物（2-cyanopyrrolidides
)及 4 -氰基吡咯啶化合物（揭示於：Ashworth et al5 Bioorg. & Med. Chem. Lett.，Vol. 6，No.22，ρρ 1163 及 2745-2748 ( 1996))，所採用的劑量如前述參考資料所 列者。 可任意與本發明之式I化合物倂用的美格立提尼得（ meglitinide)可爲瑞帕格立尼得（repaglinide)(Prandin ® ，Novartis)、那它格立尼得（nataglinide) ( Starlix ® ，Noartis )或 KAD 1 229 ( PF/Kissei )，以瑞帕格立尼得 較佳。 -86- 200528436 (83) 所使用之結構式I化合物相對於美格立提尼得（ meglitinide ) 、PPAR 7作用劑、PPAR α / 7 二元作用 劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑的重量比係 在約〇.〇1 : 1至約100 : 1的範圍內，以約0.05至約1〇 : 1較佳。
可任意與結構式I之化合物倂用的其他種類治療劑可 爲1、2、3或多種抗肥胖劑，包括点3腎上腺素能的作用 劑、脂肪酶抑制劑、5 -羥色胺（以及多巴胺）再攝取抑制 劑、aP 2抑制劑、甲狀腺受體作用劑及/或食慾降低劑。 可任意與式I化合物倂用的点3腎上腺素能的作用劑 可爲 AJ967 7 ( Takeda/Dainippon) 、L7 5 03 5 5 ( Merck)或 C P 3 3 1 6 4 8 ( P f i z e r )或是其他已知的冷3腎上腺素能的作 用劑，如美國專利第5，5 4 1，2 0 4號、第5，7 7 0，6 1 5號、第 5，4 91，134 號、第 5,776,983 號及第 5,488,064 號，以 AJ9677、 L750355 及 CP331648 較佳。
可任意與式I化合物倂用的脂肪酶抑制劑可爲歐力司 特（orlistat)或 ATL-962 (Alizyme)，以歐力司特較佳 可任意與式I化合物倂用的5 -羥色胺（以及多巴胺） 再攝取抑制劑可爲希布特拉明（s i b u t r a m i n e )、投皮拉梅 特（topiramate ) ( J 〇 h n s ο η & J 〇 h n s ο η )或阿索金（ axokine) (Regeneron)，以希布特拉明以及投皮拉梅特 較佳。 可任意與式Ϊ化合物倂用的甲狀腺受體抑制劑可爲下 -87- 200528436 (84) 列參考資料所揭示的甲狀腺受體配體：WO 9 7/2 1 9 93 ( U. Cal SF) ^ WO 9 9/0 03 5 3 ( KaroBio ) 、GB 98/284425 (
KaroBio)以及美國專利暫時申請案第60/183，223 ( 2000 年2月17日申請）；以KaroBio申請案以及前述美國專 利暫時申請案的化合物較佳。 可任意與式I化合物倂用的食慾降低劑可爲地塞費它 明（dexamphetamine)、斐特明（phentermine)、苯基丙 醇胺或氯苯咪吲哚（mazindol )，以地塞費它明較佳。 前文所述的各種抗肥胖劑可以與式I化合物在同一劑 型的形式或是在不同之劑型內的形式，依技藝上普遍已知 的或PDR所載的劑量及服用法來投藥。 可與式I化合物倂用的抗高血壓劑包括：ACE抑制劑 、血管收縮素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、還有鈣 道阻斷劑、石-腎上腺素能的阻斷劑以及其他種類的抗高 血壓劑（包括利尿劑）。 可用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑包括：含有 氫硫基原子團者，諸如，經取代的脯胺酸衍生物（例如， 前述美國專利第4,04 6,8 8 9號（頒予Ondetti等人）所揭 示的任何化合物），以瞎普特普里（c a p t 〇 p r i 1 )較佳，亦 即，1-〔 （ 2S ) -3-氫硫基-2-甲基丙醯基〕-L-脯胺酸，以 及經取代之脯胺酸的氫硫基醯基衍生物（例如，美國專利 第 4 5 3 1 6 5 9 0 6號所揭示的任何化合物，以若芬諾普里（ zofenopril)較佳 ° 可用於本發明之含氫硫基的A C E抑制劑的其他例子 200528436 (85) 包括·揭不於 c 1 i η . E x p . P h a 1. m a c ο 1 · P h y s i ο 1 . 1 〇 : 1 3 1 ( 198。）的內迪亞普里（rentiaprii)(費迪亞普里（ fentiapril ) ，Santen );以及琵逢普里（p i v o p r i 1 )及 YS980 。
可用於本發明之血管收縮素轉化酶抑制劑的其他例子 包括有：揭示於前述美國專利第4 5 3 7 4，8 2 9號中的任何化 合物，以N- ( 1-乙氧羰基-3-苯基丙基）丙氨醯基-L_ 脯胺酸（亦即，衣那拉普里（enalapril ))較佳；揭示於 美國專利第4 5 4 5 2，7 9 0號之任何經膦醯基所取代之胺基或 亞胺基酸或鹽類，以（S ) - 1 -〔 6 -胺基_ 2 -〔〔羥基-(4 -苯基丁基）一元膦酸基〕氧基〕-1-酮基己基〕-脯胺酸 (或瑟若那普里（ceronapril ))較佳；揭示於前述美國 專利第4,168,427之一元膦酸基烷醯基所取代的脯胺酸， 以佛西諾普里（fosinopril )較佳；揭示於美國專利第 4,3 3 7 J01號之任何經一元膦酸基烷醯基所取代的脯胺酸 ;以及前述美國專利第4,43 2,97 1號所揭示之膦醯胺化合 物（phosphonamidates) 〇 可用於本發明之 ACE抑制劑的其他例子包括有： Beecham的BRL 3 6,3 7 8 (如歐洲專利申請案第8 08 22號及 第60668號所揭示者）；Chugai的MC-838 (揭示於C.A. 1 02 : 7 2 5 8 8 V 以及 Jap. J. Pharmacol. 40 ： 3 7 3 ( 1 9 8 6 ) ；Ciba-Geigy 的 CGS 1 4 8 24 ( 3 - ( 〔1-乙氧羰基-3-苯基- (1S)-丙基〕胺基）-2，3，4，5-四氫-2-酮基-1-(3S )-苯并氮雜簞-卜乙酸 HC1 )(揭示於英國專利第 -89- 200528436 (86) 2 1 03 6 M 號）以及 CGS 16,617 ( 3 ( S ) -〔 〔 （ IS ) -5-胺 基-1-羧酸戊基〕胺基〕-2,3,4,5-四氫-2-酮基苯并氮 雜箪-1-乙酸醇）（揭示於美國專利第4,473,5 7 5號）；塞 它普里 （cetapril )(阿拉塞普里 （alacepril)， Dainippon)(揭示於 Eur. Therap. Res. 39: 671 ( 1 9 8 6 ) ;拉密普里（ramipril ) ( Η o e c h s t )(揭示於歐洲專利第 79-022 號以及 Curr. Ther· Res. 40 ·· 74 ( 1 986 ) ； Ru 44570 ( Hoechst)(揭示於 Arzneimittelforschung 34 ·· 1254 ( 1985));夕拉薩普里（cilazapril) (Hoffman-LaRoche )(揭示方令 J. Cardiovasc. Pharmacol. 9 : 39 (
1 9 8 7 ) ； R 3 1 -22 0 1 ( Η o f f m an - L a R o c h e )(揭示於 FEBS
Lett. 16 5 ： 2 0 1 ( 1 9 8 4 ));立西諾普里（lisinopril)( Merck );印達拉普里 （indalapril )〔德拉普里 （ delap ril )〕（揭示於美國專利第4,3 8 5,0 5 1號）；印多拉 普里（i η dolapril) ( Sc he ring)(揭示於 J· Cardiovasc· Pharmacol. 5 ： 64 3,655 ( 1983));司拜拉普里（ spirapril ) ( Schering ) (揭示於 Acta. P h a r m a c o 1 o .
Toxicol. 59 ( Supp. 5)· ： 173 ( 1986))；沛印多普里（ perindopril)(Servier ) (揭示方令 Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 ( 1987));奎那普里（quinapril) ( Warner-Lambert )(揭示於美國專利第 4,344,949號）以及 Cl 925(Warner-Lambert) ( (3S-[2(R(*)R(*)]] 3R ( * ) 〕-2-〔 2-〔〔 1·(乙氧羰基）-3-苯基丙基〕胺基 〕-卜酮基丙基〕-1，2，3，4 -四氫-6，7 -二甲氧基-3-異口奎 -90- 200528436 (87) 啉甲酸 HC1)(揭示於 Pharmacologist 26: 243，266 ( 1984) ) ; WY-44221 ( Wyeth)(揭示於 J. Med. Chem. 26-394 ( 1983) ) 〇 較佳的 ACE抑制劑爲喀普特普里（captopril )、佛 西諾普里（fosinopril)、衣那拉普里（enalapril)、立西 諾普里（lisinopril )、奎那普里（quinapril )、本那茲普 里（benazepril)、奮迪亞普里（fentiapril)、拉密普里 (ramipril)以及摩埃西普里（moexipril)。 NEP/ACE抑制劑亦可用於本發明，因爲彼等具有中 性肽鏈內切酶（NEP )抑制活性及血管收縮素轉化酶（ ACE )抑制活性。適用於本發明之NEP/ACE抑制劑的例 子包括彼等揭示於下列參考資料者：美國專利第 5,362,7 27 號、第 5,3 66,973 號、第 5,225;401 號、第 4,722,810 號、第 5,22 3,5 1 6 號、第 4,749,6 8 8 號、美國專 利第5,5 5 2,3 9 7號、美國專利第5,5 04,0 8 0號、美國專利 第5,6 1 2,3 5 9號、美國專利第5,5 2 5,7 23號、歐洲專利申 請案第 〇 6 9 9 ; 4 4 4 號、.第 0 4 8 1，5 2 2 號、第 0 5 9 9 5 4 4 4 號、第 05 9 5,6 1 0號、歐洲專利申請案第 0 5 3 4 3 63 A2號、第 5 3 4,3 9 6 號及第 5 3 4,492號以及歐洲專利申請案第 0629627A2 號。 較佳的NEP/ACE抑制劑及劑量爲前述專利/申請案中 列爲較佳者（彼等美國專利倂於本案爲參考），最佳者爲 歐馬帕翠拉（omapatrilat ) 、B M S 1 8 9，9 2 1 ( 〔 S - ( R * )〕-六氫-6-〔 （ 2-氫硫基酮基-3-苯基丙基）胺基 -91 - 200528436 (88) 〕-2,2-二甲基-7-酮基-1H -氮雜罩-1-乙酸（gemopatrilat) )以及 CGS 30440。
適用於本發明之血管收縮素Π受體拮抗劑（在本文 中亦稱爲血管收縮素II拮抗劑或All拮抗劑）包括（但 不限於下文所舉出者）：衣爾貝沙坦（irbesartan)、羅 沙坦（losartan )、凡爾沙坦（val sartan )、加德沙坦（ candesartan )、特爾密沙坦（t e 1 m i s a r t a η )、它受沙坦（ tasosartan )或艾普若沙坦（eprosartan )，以衣爾貝沙坦 (irbesartan )、羅沙坦 （losartan) 或凡爾紗坦 （ valsartan )較佳。 較佳的口服劑型（諸如，片劑或囊劑）含有在約0.1 至約5 0 0mg (宜爲約5至約2 00mg，更佳爲約10至約 1 5 0 :m g ))範圍內a C E抑制劑或A11拮抗劑。
就非經腸投藥而言，ACE抑制劑、血管收縮素II拮 抗劑或NEP/ACE抑制劑的用量係在約 〇.〇〇5mg/kg至約 1 0mg/kg的範圍內（宜爲約〇·〇] mg/kg至約lmg/kg )。 當藥劑係以經由靜脈內的方式投要時，其將被調配於 習用的賦形劑中，諸如，蒸餾水、鹽水、林格溶液（ Ringer’s solution)或其他習用的載體。 本文所揭示的A C E抑制劑及A 11拮抗劑，還有其他 抗高血壓劑的較佳劑量將列於最新版的Physician’s Desk Reference ( PDR)。 適用於本發明之較佳抗高血壓劑的其他例子包括：歐 馬帕翠拉（omapatrilat ) ( Vanlev ® )、安洛得平苯磺酸 -92- 200528436 (89) 鹽（Norvasc ® )、鹽酸普拉若辛（p r a z 〇 s i n H C I )( Minipress ® )、異博停（verapamii )、硝苯吡 d定（ nifedipine )、萘羥心安 （n a d ο 1 ο 1 )、代提亞任 （ diltiazem )、費洛代平（f e ι 〇 d i p i n e )、尼索代平（ nisoldipine)、艾司拉代平（isradipine)、尼卡爾代平（ nicardipine )、氨醯心安（atenolol )、卡爾維代羅 （ carvediol )、心得怡（s〇talol )、特拉若辛（tetrazosin )、多紗若辛（d ο X a ζ 〇 s i η )、心得安（p r 〇 p a η ο 1 〇 1 )以及 鹽酸可樂寧（clonidineHCl) (Catapres ®)。 可與式I化合物倂用的利尿劑包括：雙氫氯噻嗪、陀 拉瑟咪得（torasemide)、利尿磺胺（furosemide)、安 體舒通（spironolactono )、以及吲達醯胺（indapamide ) 〇 可與本發明之式I化合物倂用的破壞血小板劑包括： 阿斯匹靈、克羅匹豆葛瑞（clopidogrel)、提克羅皮丁（ ticlopidine )、潘生丁（dipyridamole)、阿貝西辛嗎（ abciximab )、提諾斐班（tirofiban)、艾提斐巴提得（ eptifibatide)、安那葛瑞里得（anagrelide)以及依費措 班（ifetroban)，以克羅匹豆葛瑞及阿斯匹靈較佳。 該破壞血小板劑的用量記載於P D R。依費措班的用量 如美國專利第5，1 0 0，8 8 9號所述者。 適於與本發明之式I化合物倂用的抗骨質疏鬆劑包括 :甲狀腺激素或雙膦酸酯類化合物，諸如，MK-2 1 7 (阿 連卓那特（a ] e n d r 〇〗]a t e ) ) ( F 〇 s a m a X ® )。所採用的劑 -93- 200528436 (90) 量列於P D R。 在實施本發明的方法時，將使用藥學組成物，其含有 結構式I化合物連同或不連同另一種治療劑，以及藥用賦 形劑或稀釋劑。可採用習知的固態或液態賦形劑或稀釋劑 以及所欲採用之投藥途徑所適用種類的藥用添加劑，來調 製該藥學組成物。如是之混合物可藉由口服途徑，例如， 以片劑、囊劑、粒劑或粉劑的形式，或是以可注射製劑的 形式，由非經腸途徑，投予哺乳動物，包括人類、猴子、 狗寺寺。成人的劑里且爲每天5 0至2蝴贬5乏砥,@ m g，其 可以單次量或攤分劑量的形式，每天投藥1至4次。 用於口服的典型囊劑含有結構式I化合物（2 5 〇 mg ) 、乳糠（7 5 m g )及硬脂酸鎂（1 5 m g )。此混合物係通過 60篩目的篩子且裝塡於1號的明膠囊內。 典型的注射用製劑係藉由在無菌的情況下，將25〇mg 之結構式Ϊ化合物裝入管形瓶中、於無菌下凍結乾燥並密 封，而製得。在使用時，係將管形瓶的內容物與2mL之 生理食鹽水混合，而製得注射用的製劑。 下文的實施例代表本發明的較佳體系。 實施例中使用了下列縮寫： ph二苯基 =苄基 卜Bu =第三丁基 M e二甲基 E t =乙基 -94 - 200528436 (91) TMS =三甲基矽烷基 TMSN3 =三甲基矽烷基疊氮化物 TBS =第三丁基二甲基矽烷基 fm〇c=^ m
Boc =第三丁氧羰基 Cbz=〒氧鑛基 THF =四氫呋喃 £t2〇 =乙醚 Hex =己院 EtoAc=乙酸乙醋 DMF =二甲基甲醯胺 M e〇Η ='甲醇 EtOH =乙醇 i-PrOH =異丙醇 DMS〇 =二甲亞ί風 DME=1 , 2-二甲氧基乙烷 DCE=1，2 -二氯乙烷 HMPA =六甲基磷酸1三醯胺 HOAc或AcOH=乙酸 TFA =三氟乙酸 i-Pr2NEt =二異丙基乙胺 Et3N =三乙胺 Ν Μ M = N -甲基嗎福琳 D M A Ρ = 4 -二甲基胺基吡啶 -95- 200528436 (92)
NaBH4 =硼氫化鈉
NaBH(OAc) 3 =三乙醯氧基硼氫化鈉 DIBALH:氫化二異丁基鋁
LiAlHf氫化鋁鋰 n-BnLi =正丁基鋰
Pd/C =載於碳上的銷 P 10 2 =氧化鉑
KOH=氫氧化鉀
NaOH =氫氧化鈉 L i Ο Η =氫氧化鋰 K2C03 =碳酸鉀
NaHC03 =碳酸氫鈉
DBU = 1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 EDC (或 EDC · H2〇 )或 EDCI (或 EDCI · HC1 )或 EDAC = 3-乙基-3’-(二甲基胺基）丙基-碳化二亞胺氫氯酸 鹽（或1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽） HOBT或Η〇ΒΤ·Η20=1-羥基苯并三唑水合物 ΗΟΑΤ=1-羥基-7-氮雜苯并三唑 ΒΟΡ試劑=六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基 胺基）鍈
NaN ( TMS ) 2 =雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉 Ph3P =三苯基膦 Pd ( OAc ) 2 =乙酸钯 -96- 200528436 (93) (Ph3P ) 4Pd° =肆（三苯基膦）鈀 DEAD =偶氮二甲酸二乙酯 DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯 Cbz-Cl =氯甲酸苄酯 — CAN =硝酸銨高鈽
SAX =強陰離子交換齊U
SCX =強陽離子交換齊U
Ar =氬氣 N2 =氮氣
Min =分鐘 Η 〇 r h r =小時 L =公升 ML =毫升 // L =微升 g =公克
Mg =毫克 Μ ο 1 =莫耳
Mmol =毫克分子量
Meq =毫當量 RT =室溫
Satorsat’d =飽和 a q .=含水的 TLC =薄層層析法 HPLC =高性能液相層析法 -97- 200528436 (94) [0/^^ =高性能液相層析法/質譜 MS 或 MassSpec =質譜 NMR =核磁共振 NMR光譜數據：s =單峰；d =雙重峰；m =多重峰；br = 寬幅；t =三重峰 Μ p =熔點
將DEAD (3.2g，15.0 mmol)逐滴地添加至由4 -經基 苄醛（1.7〇g，) 、5 -苯基-2 -甲基-Df 哇-4 -乙醇 (Maybridge ; 2.50g，M.Ommol)及 Ph3P ( 4.20， g16.0iBmol )於無水THF ( 30ml )所形成之〇°C溶液中。 在0 °C下，將該溶液攪拌0.5小時’然後令其溫熱至室溫 並予以攪拌一整夜。在真空下’將該橙"紅色溶液濃縮並 對所得到的殘留物進行層析（5 ·· 1至5 : 2之己烷.乙酸 乙酯的梯式梯度），可得到呈澄淸、微帶黃色之黏稠油狀 物的A部分化合物（2 · 4 7 g，6 5 % )。 -98- 200528436 (95) A 1 ·供製備A部分之醛化合物之另一可供選用的程序
Ph 〇Y^^crs、cH3 ch3
將一整份的甲烷磺醯氯（12.40g，〇.l〇8mol)添加至 由 5 -苯基-2-甲基-哼唑-4-乙醇（ 20.00，0.098 mol)於二 氯甲烷（1 〇〇mI )所形成的-5 °C溶液中。在冷卻至-5 °C後 ，在30分鐘期間，緩慢地添加Et3N ( 1 1 . 1 g，0. 1 1 Omol ) (內部溫度< 3 °C )。讓該反應液溫熱至室溫並予以攪拌 一小時（以分析HPLC來追蹤反應），此時，起始物皆已 消耗掉。用含水的H C 1來淸洗反應液（2 X 5 0 m 1 3 N溶液 )。用二氯甲烷（5 0 m 1)淸洗合倂的水層。連續先後用飽 和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水（各5 0ml )淸洗合倂的有機 層，予以乾燥（硫酸鈉）並予以濃縮至〜3 0ml的體積。 添加甲基第三丁基醚（120ml)並攪泮該混合物，會有白 色固體形成。將該混合物冷卻至-2 0 °C，以使結晶完全。 過濾出產物並予以真空乾燥，可得到呈白色固體的甲烷磺 酸酯產物。在真空下，將母液濃縮並令其自第三丁醚/庚 烷再結晶析出，可得到第二批的甲烷磺酸酯產物（3 .3 g， 12% ;總產率=97% )。 -99- 200528436 (96)
在1 0 0 °C下，將前述甲烷磺酸酯（1 3.6 g，0 、4 -羥基苄酸（7.09g，〇.〇58mol)及 K2C03 0 · 0 7 2 m ο 1 )於D M F ( 1 1 〇 m 1 )所形成的混合物加 (分析HPLC證實反應已完全）。令該混合物冷 ，然後，將其倒入冰-水（4 0 〇 m 1 )中並攪拌3 0 濾出固體產物，用冰水（3 X 2 5 m 1 )予以淸洗並 5 0°C -60 °C下，予以乾燥一整夜。令所得到的粗 Μ T B E -己院結晶析出，可得到呈白色固體之醒化 部分的化合物）（1 2 · 2 g，8 2 % ;二次的收穫）。 B. • 0 4 8 m ο 1 ) (9.95g， 熱2小時 卻至室溫 分鐘。過 在真空、 製產物自 合物（A 1
Ph
將 NaBH ( OAc) 3 ( 5 6 m g ； 0.2 6 m m ο 1 )添] 苄基甘胺酸乙酯（43mg; 0.22mol)及A1部分 (5 2 m g ; 0 . 1 7 ni m ο 1 )於 D C E ( 1 0 m 1 )所形成的 將該反應混合物激烈地攪拌一整夜（共1 2小時 飽和的碳酸氫鈉水溶液（〗〇 m 1 )，並用乙酸\ 1 0ml )萃取該混合物。用鹽水淸洗合倂的有機萃 > 100- ]至由 N-的化合物 溶液中。 )。添加 』酯（3 X 出物，予 200528436 (97) 以乾燥（硫酸鈉）、真空中濃縮並進行層析，可得到呈淡 黃色油狀物的B部分化合物（4 5 m g ; 5 5 % )，還有回收 到的起始物（1 4 m g ; 2 7 % )。 C.
將含水的氫氧化鈉（3 m 1的1 Μ溶液）添加至由B部 分化合物（4 5 m g )於甲醇（2 m 1 )所形成的溶液中。將該 溶液攪拌一整夜（1 4小時），然後，用過量的含水H C1 ( 1Μ溶液）予以酸化至ΡΗ5。用乙酸乙醋（2>< ：[ 〇ml )萃取 該混合物；用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫 酸鈉）並在真空中進彳T濃縮，可得到所要的酸，其還沾染 有起始物。將該混合物溶於甲醇（2 m L )及含水的氫氧化 鈉（3.0 m 1之1 Μ溶液）中並將所得到的溶液回流丨.5小 時。如前所述地，對酸性的萃出物進行一般處理，可得到 呈無色固體的所要標題化合物（28mg; 71%) 。 〔m+H 〕+ =45 7.2 ° 實施例2 -101- 200528436 (98) A.
co2h
八 C02Et 將 Et3N 及 NaBH (〇Ac) 3 ( 156mg; 0.7 4mmol)添力D 至由實施例1之A部分的化合物（！47mg ; 0.479mmol ) 及甘胺酸乙酯氫氯酸鹽（73mg; 0.52mmol)於DCE(2ml )所形成的溶液中，並在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 。進行快速層析（7 : 3至2 : 3己烷：乙酸乙酯的梯式梯 度）後，可得到3 5 m g ( 2 1 % )二苄基甘胺酸酯（實施例 2之A部分的化合物）。此外，可得到1 2 7 m g ( 6 7 % )之 單苄基甘胺酸酯（實施例3之A部分的化合物）。 φ B .
將實施例之A部分的化合物（35mg ; 0.051 mmol )於 甲醇（2ml )及含水的氫氧化鈉（3mL的】M溶液）所形 成的溶液回流加熱1 2小時。用含水的1 M H c 1及含水的 -102- 200528436 (99) 1 Μ氫氧化鈉，將該溶液調至ρ Η 5，然後，用乙酸乙酯（ 3 X )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥 (硫酸鈉）並在真空下進行濃縮，可得到呈無色固體之標 題化合物（1 3 m g ) 。〔 Μ + Η〕+ = 6 5 8.2。 實施例3
將 Et3N 及 NaBH ( OAc) 3 ( 156mg ; 〇.74mmol)添加 至由實施例 1之部分的化合物（147mg ; 〇.4 79mmol )及 甘胺酸乙酯氫氯酸鹽（73 mg ; mmol )於DCE所形成的溶 液中。進行快速層析（7 : 3至2 : 3己烷：乙酸乙酯的梯 式梯度）後，可得到127mg ( 67% )之標題化合物。此外 ，還得到3 5 m g ( 2 1 % )二苄基甘胺酸酯（實施例2之A 部分的化合物），此乃副產物。
-103- 200528436 (100)
將 A部分的化合物（7 2 m g ; 0 . 1 8 m m ο 1 )於含水的氫 氧化鈉（2mL之1Μ溶液）及甲醇（2mL )所形成的溶液 回流3小時。用含水的1M HC1，將該反應液調爲pH5， 並濾除固體。用乙酸乙酯（3 X )萃取濾液。用鹽水淸洗合 併的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中予以濃 縮，可得到無色固體，用製備HPLC (使用YMC S5 ODS 20mmxl0 0mm層柱，採用流速爲20ml /分鐘之70%A: 30 % B至100% B的連續梯度10分鐘，其中，A = 90 :· 10 : 0.1H2〇：MeOH : TFA，B = 90 ： 1 0 ： 0 . 1 M e 〇 H : Η 2 0 : T F A )，純化該無色固體，可得到呈無色固體的標題化合物（ 10mg ； 15%) 。 〔 M + Η〕+ =3 6 7.2。 實施例4
在〇°C下，將如下式所示之胺基第三丁酯.（〇.〇40g ; 0.095mmol )(如實施例7之C部分所述者製得，但用於 還原性胺化反應中的醛爲實施例1之A部分的化合物， 而非實施例7之A部分的化合物）
N^"C02tBu Η CH3 -104- 200528436 (101) 及快丙基溴（0.014g，0.120mmol)及 DBU(0.5mI; 2.9 6mmol )於DCE ( lml )所形成的溶液攪拌5小時。此 時，TLC顯示反應已完全。添加乙酸乙酯（i〇ml )並用水 淸洗有機相，並在真空下濃縮。將殘留的油狀物溶於二氯 甲烷/TFA ( 1 : 1，lmL)中並在室溫下，予以攪拌5小時 ’然後，在真空下濃縮。用製備 HPLC(YMC S5 0DS 30mmx 2 5 0nim 逆相層柱，10 分鐘之 7 0: 3 0A: B 至 100% B 的連續梯度，A = 90: 10: 0.1H2O: MeOH: TFA，B = 90 ：10 ： O.lMeOH ： H20 ： TFA )，純化所得到的殘留物， 可得到呈油狀物之標題化合物（34mg，92 % )。由 LC/MS〔電噴霧（electro spray )〕得到標題化合物的正確 〔M + Η〕+=405.2。 實施例5
於密封的試管中，將2-氯基苯并哼唑（2〇mg.; 0.131 mmol )、如下式所示的第二胺-甲酯（5 2 m g ; 0· 1 46mmol )(如實施例3之A部分所述者製得，但用甘 胺酸甲酯HC1取代甘胺酸乙酯HC1，並用實施例7之A 部分的醛） •105- 200528436 (102)
以及過量之Et3N ( 0.5ml )於THF ( 2.0ml )所形成的 溶液加熱至l〇〇°C，用LC/MS來追蹤反應。在4天後，起 始胺皆已消耗掉。將該反應液冷卻至室溫並將含水的 Li OH ( 0.5 mL之1M溶液）添加至該溶液中。在室溫下， 將該溶液攪拌5小時，在攪拌5小時後，水解反應即完成 。在真空下，將該混合物濃縮，可得到呈油狀物的粗製酸 ，用製備HPLC(70: 30A: B至100%B之30分鐘連續 梯度，其中，A = 90: 10: 0.1H2O: MeOH: TFA，B = 90: 10 : 〇. 1 Me〇H : H2〇：TFA ;流速=25ml/分鐘；YMC S5 O D S 3 0 x 2 5 0 m m逆相層柱），純化該油狀物，自（ MeOH/H20)凍結乾燥後，可得到呈固體的標題化合物（ 52mg ； 82% ) 。〔M+H〕+ =484.2。 實施例6
依與實施例類似的方式，使用下式所示之對應的第 胺-甲基酯，製得標題化合物（】3mg ; 2丨％ ) -106- 200528436 (103)
(此化合物係如實施例3之部分所述地製得，但用甘 胺酸甲基酯HC1取代甘胺酸乙基酯）。實施例6 : 〔 Μ + Η〕+ =4 8 4.2。 實施例7
在 1 〇 分鐘期間，將 D E A D ( 4.2 7 m 1 ; 2 7 . 1 m m ο 1 )逐 滴地添加至由 3-羥基苄醛（3.00 ; 24.6 mmol ) 、2-苯基- 5 -甲基-卩琴唑-4 -乙醇（5 · 0 0 ; 2 4 · 6 m m ο 1 )及 P h 3 P ( 7 . 1 0 ; 2 7. 1 mmol )於無水THF ( 75ml )所形成之0°C溶液中。令 所得到的棕-橙色溶液溫熱至室溫，並在室溫下，予以攪 拌2 4小時。在真空下，將該溶液濃縮並對其進行層析（ Si〇2 ;梯式梯度：1〇〇%己烷至己烷：乙酸乙酯3 :])， -107- 200528436 (104) 可得到呈淡黃色黏稠油狀物之A部分化合物（4.01 g ; 5 3 % )。 A 1 .供製備A部分之醛的另一可選用的程序
將 K2CO3(10.3g)添加至由3 -羥基苄醛（9.1g; 0.074mmol)於 CH3CN( 206ml)所形成的溶液中。在油 浴中，將該混合物加熱至9 0 °C並在9 0 t：下，予以攪拌1 8 小時（分析HPLC證實，在此時點，反應已完全）。將該 反應液冷卻至室溫，然後，用乙酸乙酯（5 00ml )予以稀 釋，用水、含水的氫氧化鈉（2 X 1 0 〇 m 1之1 Μ溶液）及鹽 水予以淸洗。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空下濃縮。 對殘留的油狀物進行層析（S i 02 ;己烷：乙酸乙酯9 : 1 至4 : 1 )，可得到呈黏稠、澄淸、淡黃色油狀物之A部 分的醛（1 2 · 7 g ; 6 7 % )。
在室溫下，將A]部分的化合物（4.00g ; 13.0mmol )
、甘胺酸第三丁酯氫氯酸鹽（2.40g ; l4.3mn]ol ).及Et3N -108 - 200528436 (105) (2.18ml ; 15.7mmol )於甲醇（3〇mL )所形成的溶液攪 拌6小時，然後，予以冷卻至〇 °C °在〇 t下，於〜1 5分 鐘期間，將 NaBH4 ( 5 94mg ; 15.7mmol )於甲醇（i〇ml ) 所形成的溶液逐份地添加至該粗製亞胺的溶液中。在〇 °C 下，將該溶液攪拌3小時，然後，在室溫下攪拌3小時， 接著，在未加熱去除甲醇的情況下’於真空中進行濃縮。 令所得到的殘留物分溶於飽和的含水氯化鈉及乙酸乙酯中 (各50ml)。用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取水層。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到一 黃色油狀物，在S i 0 2上對其進行層析（梯式梯度：4 : 1 至2 : 3之己烷：乙酸乙酯），可得到呈黏稠、淡黃色固 體之B部分化合物（4.82g ; 88% )。 C.
CH3 C02tBu 依序先後將 NaBH(OAc) 3 ( 0.300g; 1.42mmol)及 Η〇Ac ( 25// L)添加至由 B部分化合物（0.400g ; 0.95mmol )及 4 -苯氧基苄醛（0 · 2 1 6 g ; 1 . 0 9 m m ο 1 )於 DCE ( 5 ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪 拌24小時。分析HP LC證實仍有10%之未反應的起始胺 存在。添加另外一份的醒（30 mg)及NaBH(OAc) 3 ( 6 0 m g )並在室溫下，將該反應液再攪拌1 8小時，在此之 -109 - 200528436 (106) 後’反應即已完全。令該溶液分溶於含水的碳酸氫鈉（ 50ml之1 0%溶液）及乙酸乙酯（50ml )。用乙酸乙酯（2 X 2 5 m 1 )萃取水層。用含水的碳酸氫鈉（2 X 1 5 m 1之1 0 % 溶液）淸洗合倂的有萃出物，予以乾燥（硫酸鈉），並在 真空下濃縮，可得到呈澄淸、無色油狀物之C部分的化合 物。
將C部分的化合物溶於CHC13 ( 2ml )及TFA ( 1.5ml )中並在室溫下，將該溶液攪拌24小時。在真空下，將 該溶液濃縮並用製備HPLC(YMC S5 ODS 2 0X280mm層 柱；4 0 : 6 0溶劑A : B至1 0 0 %溶劑B的連續梯度；其中 ，溶劑 A = 9 0 : 10: 0 · 1 Η 2 0 : M e Ο Η : 丁 F A ;溶劑 B = 9 0 : 1 〇 ： 0.1 MeOH ： H2〇 : TFA )，將所得到的殘留物純化。 令純化的產物自MeOH/H20凍結乾燥，可得到呈TFA鹽 形式的標準胺基酸（312mg ; 48% (二步驟））（雜白色 的凍結乾燥物）。〔M + Η〕+ (電噴霧）=5 4 9 · 3。 實施例8 - 110- 200528436 (107)
在室溫下，將下式所示之胺基-酯（39mg ; 0.092 mmol)、
(如實施例4所述者製得） 2-、萘醛（29mg ; 0. 1 8 5mmol )以及 NaBH ( Ο Ac ) 3 ( l〇〇mg ； 0· 4 7 2m mol )於 DCE ( 1 .5ml )所形成的混合物攪 拌16小時。然後，將TFA ( 1 .0ml )添加至該混合物中， 在室溫下，將該混合物再攪拌1 2小時。於真空中去除揮 發物。用甲醇（1 .5ml )稀釋結果所得到的殘留物，予以 過濾並用製備HPLC (YMC S5 ODS 30mmx250 mm層柱； 30分鐘之由1 00% A至1 00% B的連續梯度，25ml/分鐘； 溶液 A = 90: 10: 0. 1 H2〇 · MeOH: TFA，B = 90: 10: O.lMeOH ： H20 ： TFA )，進行純化，可得到呈澄淸、黏 稠油狀物的所要標題產物（3 9 m g ; 6 8 % ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 0 7.3。 實施例9 -111 - 200528436 (108)
Ph
在室溫下’將下式所不之胺基酸-第三丁醋 4.2 7 m m ο 1 ) 、
(如實施例7之B部分所述者製得） 以及TFA ( 20ml)於二氯甲烷（“Μ)所形成的溶液 攪拌一整夜。在真空下’將該溶液濃縮，並將所得到的殘 留物溶於二氯甲烷，用過量的二氯甲烷，通過固體的碳酸 氫鈉進行稀釋，以去除過多的TFA。在真空中，濃縮合倂 的濾液’可得到所要的胺基酸A部分化合物（1 · 4 8 g ; 9 5 % ) 。 〔M+H〕+ =457.2。 -112- 200528436 (109) B.
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ s ο 1 u t i ο η 1 i b r a r y r u η )之一部分的標題化合物： 將（4-氯-苯氧基）-3-苄醛（86mg ; 〇.37mmol )、 NaBH ( 0 Ac ) 3 ( 79mg ; 0.37mm〇l )及 Η 0 A c ( 0 · 1 m 1 )添 加至A部分之胺基酸化合物（27mg ; 0.074mmol)於2ml 二氯甲烷所形成的溶液。在室溫下，將該反應液攪拌1 5 小時。 藉由下列程序，使用 Varian SAX濾筒（cartridge) (在6ml的層柱中有3的吸著劑，0.3meq/g )，經由固相 萃取，將產物純化： 1 )用甲醇（l〇ml )及二氯甲烷（20ml )，調整層柱 〇 2 )將反應混合物裝入SAX層柱。 3 )用二氯甲烷（l〇ml )漂洗層柱。 4 )用1 % TFA (於甲醇中，3ml )漂洗層柱。 5 )用1 % TFA (於甲醇中，20ml )洗提產物。 使用Speed Vac，將產物溶液（得自步驟5的合倂級 份）濃縮1 6小時，可得到呈固體的粗製產物.（25mg ; 49 % )。逆相 HPLC 分析（YMC S5 ODS 4.6 X 33mm 層柱， -113- 200528436 (110) 由1 0 0 % A至1 0 0 % B之進行2分鐘的連續梯度，流速： 5ml/分鐘，溶劑 A=1 0% 甲醇 /90% η2〇/〇 2% η3Ρ04 ;溶劑 B = 90%甲醇/10%H2〇/0.2%H3PO4)顯示產物的純度爲92 %。此外’由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確 分子離子〔（M+ H) + = 5 8 3〕。 實施例1 〇 (採用雜環醛類化合物的程序）
ch3 C〇2h 採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物： 在室溫下，將下式所示之胺_酸（1 4 m g ; 0.0 3 8 m m ο 1
(如實施例9之A部分所述者製得） 5 - ( 4 -氯苯基）-2 -呋喃甲醛（1 6 g ; 0.0 7 6 ni m ο 1 )及 NaBH ( 0 Ac ) 3 ( 7 2mg ； 〇 - 3 4 m m 〇1 ^ 於 DCE ( 1 .5ml )所 形成的混合物攪拌1 6小時。然後’將TFA ( 1 .0ml )添加 _11心 200528436 (111) 至該混合物中，在室溫下，再攪拌1 2小時。於真空中去 除揮發性物質。用甲醇（1 . 5 m 1 )稀釋所得到的殘留物， 予以過濾並用製備HPLC(YMC S5 ODS 30mmx250 mm層 柱；在2 5 m 1 /分鐘流速下，由1 0 0 % A至1 0 0 % B的連續梯 度；溶齊^ A = 90 ： 10: 〇.1H20: MeOH: TFA;溶劑 B = 90 :10： 0. 1 MeOH ： H2〇 ： TFA )，進行純化，可得到呈澄 淸、黏稠油狀物的所要標題化合物（39mg ; 68% )。
實施例1 〇 A
如下所述地，使用另一種純化程序來替代製備 HPLC ： 藉由下列程序，使用 Varian SAX濾筒（United Chemicals ;在6 m 1的層柱中有3的吸著劑，〇 . 3 m e q / g ) ，經由固相萃取法，將粗製的還原性胺化產物純化： 1 )用甲醇（l〇ml )及二氯甲烷（20ml ),調整層柱 2 )將反應混合物（經2ml二氯甲烷稀釋）裝入 SAX層柱。 3 )用二氯甲烷（8 m 1 )漂洗層柱。 ~ 115- 200528436 (112) 4 )用1 % TFA (於甲醇中，2〇ml )洗提產物。 使用Speed Vac，在真空下，將含有產物的級份濃縮 1 6小時，可得到粗製產物。將其溶於二氯甲院：甲醇（ 95: 5)並裝_至5夕膠濾筒（i.5Si〇2)，用二氯甲院：甲 醇（95: 5; 8ml)洗提產物。使用Speed vac，在真空中 ，將含有產物的級份濃縮，可得到所要的標題產物。 逆相 HPLC 分析（YMC S5 ODS 4.6x33mm 層柱，由 1 0 0 % A至1 0 0 % B之進行2分鐘的連續梯度，流速：5 m 1 / 分鐘，溶劑 A=10 %甲醇/90 % H2〇/〇.2 % H3P〇4 ;溶劑 B = 90%甲醇/10%H20/0.2%H3P04)顯示產物的純度爲92. %。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確 分子離子〔（M + Η ) + = 5 8 3〕。 實施例1 1
將7滴HOAc添加至由下式所示之胺基-第三丁醋（ 0.339g，0.80 mmol) -116- 200528436 (113)
(如實施例7之B部分所述者製得） 1.03 mmol)及 NaBH ( 〇Ac) (0.5 1 Og，2.4 mmol )所形成的混合物中。在室溫下，將 該反應物攪拌1 6小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，然後 用含水的碳酸氫鈉予以淸洗。將有機相乾燥（硫酸鎂）並 在真空下濃縮。對粗製的產物進行層析（S i 〇 2 ;己烷/乙 酸乙酯3 : 1至1 : 4 )，可得到4 _羥苄基胺基酯標題化合 物（0.381g，90%)。
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ s ο 1 u t i ο η 1 i b 1· a r y r u η )之一部分的標題化合物。 在室溫下，將3 -氟苯基_酸（i2mg; 0.086mmol)及 4A分子餘（事先在400 °C下乾燥一整夜）添加至由A部 分之酚化合物（30mg ; 0.05 7mmol )於二氯甲烷（lml ) 所形成的溶液中。攪拌5分鐘後，將Cu ( 0Ac ) 2 (〗當 量）、Et3N ( 5當量）及吡啶（5當量）添加至該混合物 - 117- 200528436 (114) 中。將試管蓋上蓋子並讓空氣通過反應物。在室溫下，將 該反應物攪拌60小時並藉由分析HPLC及LC/MS確定反 應已完成。（若在此時點，反應尙未完全，則添加額外的 酉朋酸（1 . 5當量）’以形成額外的所要產物）。過濾反應 混合物並在真空下濃縮。
藉由下列程序’使用U n i t e d T e c h n 0 1 0 g y S C X層柱 (在6ml的層柱中有2吸著劑），經由固相萃取法，對產 物進行純化。 1)用甲醇（10 ml)及—氣甲院（i〇mi)調整層柱。 2 )將濃縮後的殘留物溶於最少體積的甲醇中並將其 裝塡入該SCX層柱中。 3 )依序連續用二氯甲烷（2 0 m 1 )、二氯甲院/甲醇（ 2 0 %甲醇，2 0 m 1 )及甲醇（2 0 m 1 )淸洗濾筒。 4 )用在甲醇中的1 · 5 N N Η 3溶液洗提產物。
在真空中，將含有產物的級份濃縮，可得到所要的第 三丁基酯。（就某些不完全的反應而言，需要對粗製物進 行層析，以得到所要求純度的酯）。用3 0 %之TF Α在二 氯甲烷中所形成的溶液處理該第三丁基酯一整夜。去除揮 發性物並將殘留物溶於二氯甲烷（lml )，使用 Speed Vac，在真空中進行濃縮，可得到所要的標題產物（30mg ^ 77% )。逆相HP LC分析顯示產物的純度爲90%。此 外，由LC/MS可得到標題化合物的正確分子離子〔（M + Η ) + = 5 6 7〕 。 -118 - 200528436 (115)
實施例1 2 A. 依序將 4 -甲醯基苯基酬酸（47mg ; 0.3 1 mmol )及 NaBH (〇Ac) 3 ( 165mg; 0.78mmol)添力口至下式所示之 第二胺-第三 丁基酯（llOmg; 0.26 mmol)
Ph
CH3
C〇2t-Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 於1 , 2-二氯乙烷（4ml )所形成的溶液中。在室溫 下，將該混合物攪拌3小時。分析HPLC及LC/MS顯示 在此時點，反應已完全。於真空中去除揮發性物質並對殘 留物進行層析（Si02 ;由3 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯的 梯式梯度），可得到呈白色泡沬狀物的標題化合物（ 1 33mg ； 9 1%)。 -119 - 200528436
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ solution library run)之一部分的標題化合物。 將間-甲苯酚（23mg; 0.22mmol)及 4A分子篩（ 15 0mg ;於40 0°C下預先乾燥一整夜）添加至A部分之_ 酸化合物（40mg，0.072minol)於—氣甲丈兀（1 m 1 )所形 成的溶液中。攪拌5分鐘後，將Cu ( OAc ) 2 ( i當量） 、EtsN ( 5當量）及吡啶（5當量）添加至該混合物中。 將試管蓋上蓋子並讓空氣通過反應物。在室溫下，將該反 應物攪拌24小時。令該反應混合物過濾通過矽藻土濾塾 並在真空下予以濃縮。 藉由下列程序，使用United Technology SCX層柱（ 在6ml的層柱中有2吸著劑），經由固相萃取法，對產物 進行純化。 1 )用甲醇（1 0 m 1 )及二氯甲烷（1 〇 m 1 )調整層柱。 2 )將濃縮後的殘留物溶於最少體積的甲醇中並將其 裝塡入該SCX層柱中。 3 )依序連續用.二氯甲烷（20ml )、二氯甲烷/甲醇（ 20%甲醇，20ml )及甲醇（20ml )淸洗濾筒。 4 )用在甲醇中的0.5 N N Η 3溶液洗提產物。 -120- 200528436 (117) 5 )在真空中，將含有產物的級份濃縮。 6 )將殘留物溶於最少量的二氯甲烷中並將其裝塡入 矽膠濾筒（2ml )。 7 )用己烷··乙酸乙酯（3 : 1 ; 20ml )洗提該濾筒。 8 )收集含有產物的級份並於真空中進行濃縮，可得 到純化的第三丁基酯。 用1 : 1 TFA在二氯甲烷中所形成的溶液處理該第三 丁基酯一整夜。去除揮發性物並將殘留物溶於二氯甲烷（ i m 1 )，使用 S p e e d V a c，在真空中進行濃縮，可得到所 要的標題產物（25mg ; 48% )。逆相HPLC分析顯示產物 的純度爲91%。此外，由LC/MS可得到標題化合物的正 確分子離子〔（M+H) + = 563.2〕。 實施例1 3
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ s ο 1 u i i ο η 1 i b 1· a I· y r u η )之一部分的標題化合物。 依序將（Ph3P ) 4Pd ( 5mg ; 0.05莫耳當量）及下式 所示之實施例1 2的A部分_酸（5 0 m g ; ‘ 0.0 9 m m ο I ) - 121 - 200528436 (118)
Ph
CH3 oiX' 、C02t-Bu
B(〇H)2 添加至 3-溴基吡啶（32mg ; 0.2mmol )於DME ( lml )所形成的溶液中。最後，添加含水的碳酸鈉（1 9mg， 於0.3 m 1之水中）並在8 5 °C的油浴中，將該混合物加熱5 小時；LC/MS顯示在此時點，反應已完全i
將反應混合物過濾並在矽膠層柱（2ml )上，對濾液 進行層析（乙酸乙酯）。在真空中，濃縮含有產物的級份 並於另一矽膠層柱（2 m i )，對殘留物進行層析（己烷、 己院：乙酸乙酯3 : 1及乙酸乙酯的階段式梯度）。在真 空中’將含有產物的級份濃縮並通過S C X ( 2 )濾筒，來 洗提殘留物（二氯甲烷及甲醇各20ml ;然後，用在甲醇 中的2 Μ氨來洗提產物）。在真空中，將含有產物的級份 濃縮’可得到所要的二芳基胺第三丁基酯產物。用二氯甲
烷/TFA ( 7 : 3 ; lml )溶液，處理該產物一整夜（14小時 j 。去除揮發性物質，可得到呈油狀物的標題化合物（ 3 9 m g ; 6 7 % ) 。 〔 M + H〕、5 3 實施例1 4至1 2 4 依照前述任一程序，可製得下列本發明的化合物： -122 > 200528436(119) 表 1 Ph
ch3 實施例編號 R3 [Μ+Ε] + 14 457.3 15 ο 471.3 16 4 8 5.3 17 ηΛΧ 617.2 18 η〇"ϋ 549.3 19 ιηαϋ 533.3 20 α 557.3 21 617.3 22 丨 562.7 23 579.3
-123- 200528436 (120) 實施例編號 R3 [Μ+Η] + 24 559.4 25 nay 615.3 26 503.4 27 563.4 28 596.3 29 0 555.3 30 V 4Ί3.4 31 αχ 415.4 32 CO Φ a 599.3 -124- 200528436 (121)
實施例編號 R3 [M+H] + 33 η〇τ^ρ^Η3 och3 517.4 34 507.1 35 '^00 507.1 36 Η 496.1 37 557.1 38 f3c 591.2 39 568.2 40 Cl 625.2 41 591.2 42 o2n 568.2 43 h3c~^ ch3 622.3 -125- 200528436 (122) 實施例編號 R3 [M+H] + 44 601.2 45 557.2 4 6 519.2 47 675.2 48 r^ya Cl 519.2 4 ch3 600.3 50 ch3 0 564.2 51 rxy^ 545.3 52 h3c T ch3 625.2 53 563.3 -126- 200528436 (123) 實施例編號 R3 [M+H] + ch3 八 k 54 ° C! 632.3 55 κ 0° 556.3 56 •563.3 57 ^Oj〇 NO 2 593.2 58 ch3 5·62·2 59 Cl 582.2 60 582.2 61 丨^XP 593.2 62 593.2 63 h3c 571.2 64 611.2 ^ 127- 200528436 (124) 實施例編號 R3 [M+E] + 65 rN〇cu 537.3 66 och3 537.3 6·7· )^>^CF3 o2n 636.2 表2
Ph
ch3 實施例編號 R3 [M+H] + 68 < 534.2 69 547.2 70 4 65.4 71 533.3 72 OH 丨4 473.3 -128- 200528436 (125) 實施例編號 R3 [Μ+Η] + 73 507.3 74 Cl 587.4 75 s^N^v^OCH3 OCH3 517.3 76 naw 54 9.3 ΊΊ ^Oj〇 549.3 78 583.2 79 Cl 617.2 80 5 63.2 81 559.2 82 nay 615.2 83 629.1 84 605.3 85 563.2 -129- 200528436 (126) 實施例編號 R3 86 596.2 87 549.3 88 635.3 89 axcr 639.2 90 丨 mci 1 583.2 91 丨 mcH3 563.2 92 635.3 93 ηχ〇 583.2 94 617.2 95 ^〇Λα 617.1 96 丨mF 567.2 97 555.1 98 乂r3. 595.3 -130- 200528436(127) 實施例編號 R3 [M+H] + 99 ςο ό 555.2 100 ^a〇XXCF3 617.2 101 594.2 102 Η 548.2 103 % 523.3 104 534.4 105 576.2 106 ο 601.1 1CH och3 563.2 108 F 609.2 109 ^Qr<\ F 551.2 110 523.2 111 539.2
-131 - 200528436(128) 實施例編號 R3 [M+H] + 112 och3 579.3 113 ^〇X) NO 2 594.4 114 ^α〇Ό ch3 563.3 115 ^〇X) Cl 583.2 116 579.3 117 583.2 118 1 ^ocp 594.3 119 594.3 120 ^caOCHa 537.3 121 〇ch3 537.3 122 535.2 123 535.2 124 ’HO H 496.1 ____
-132- 200528436 (129) 實施例1 2 5
在室溫下’將實施例7之A部分的醒化合物.（60 mg ’ 0.2 0 m m ο 1 )及（g ) — q -甲基；胺（3 〇 m g ; 〇 2 4 m m ο 1 ) 於甲醇（1 m 1 )所形成的溶液攪拌6小時。將該溶液冷卻 至 0 °C並逐份地添加事先已製好之 NaBH4 ( 9mg， 0.24mmol )於甲醇（〇.5ml )所形成的溶液。在室溫下， 將該反應液攪拌一整夜，在未加熱的情況下，於真空中進 行濃縮°令所得到的殘留物分溶於含水的碳酸氫鈉及乙酸 乙酯（各 5ml)。用乙酸乙酯（2 X 5 ml )萃取水層。將合 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃縮，可 得到呈橙黃色油狀物的標題化合物（8 1 m g，粗製）。 B.
在至溫下’將A部分的化合物（7 0 m g ; 0 . ] 7 m m ο 1 ) -133- 200528436 (130) 、漠基乙酸弟二丁醋（6 6 m g ; 〇 . 3 4 m η] 〇 D Μ F ( 〇 . 5 m 1 )所形成的溶液攪拌2天。 既已完成且完全。令粗製的反應混合物j 及乙酸乙酯（20ml )中。用乙醚（2 X 1 將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並ί 得到粗製的胺基-第三丁基酯。 在室溫下，將該粗製產物置於1 : 1 的溶液（2 m 1 )攪拌1 8小時。然後，在J ，並利用逆相Η P L C (如實施例1 〇者） 該純化的物質自MeOH-H2〇凍結乾燥，ΐ 燥物之標題化合物（7 1 mg ; 7 1 % )。〔 實施例1 2 6 1 )及 i P 1.2 N E t 於 LC/MS顯示反應 今溶於水（3 0 m 1 ) 0 m 1 )萃取水層； ί令真空中濃縮，可 之 CHC13 及 TFA S-空中濃縮該溶液 ，進行純化。令 ϊ得呈白色凍結乾 Μ + Η ] + =4 7 1 . 2
藉由與實施例1 25相同的程序來製1 用在A部分之化合物的合成中’用（R 取代（S ) - α -甲基苄胺。所得到之標題 爲 67% (66 mg) 。〔M+H〕+ ==471·2。 實施例]2 7 標題化合物，但 -α -甲基节胺來 化合物的總產率 - 134 - 200528436 (131)
}^c〇2h ch3 CH 在室溫下，將實施例7之A部分的化合物（3 〇mg ’ 0.0 9 8 m m ο 1 ) 、D -丙氨酸第三了醋氫氯酸鹽（2 3 m § ; 0.12 7mmol) 、Et3N ( 5 滴）及 4A 分子餘於甲醇（2ml) 所形成的混合物攪拌4小時。添加NaBH4 ( 12mS ; 0.0294mm〇l)並在室溫下，將該反應物攪拌3〇分鐘。然 後，在真空中，將該反應混合物濃縮’用二氯甲院（2ml )予以稀釋並令其過濾通過棉。將TFA ( 1 ml )添加製濾 液並在室溫下，將該反應物攪拌一整夜。在真空中，將該 反應混合物濃縮，用乙酸乙酯予以稀釋，用飽和的碳酸氫 鈉水溶液予以淸洗數次，然後，用鹽水予以淸洗。將有機 相乾燥（硫酸鎂）並在真空中進行濃縮。利用製備HP LC (Y M C Ο D S 3 0 m m X 2 5 0 m m 逆相層柱；流速=2 5 m L / 分鐘； 由5 0 : 5 0A : B至1 00% B之30分鐘的連續梯度，其中， A = 90 ·· 10 ： O.i h2〇：MeOH ： TFA ， B = 90 ： 10 ： 0.1
MeOH ： H20 ： TFA ) ’對所得到的殘留物進行純化，可得 到呈白色凍結乾燥物的標題化合物（7.8mg ; 21 % ).。〔 M+ H〕+ =381.1 〇 實施例1 2 8 200528436 (132)
使用與 第三丁酯氫 合成得標題 〇 實施例1 2 9 實施例125相同的程序，但用 D-苯基丙氨酸 氯酸鹽取代D-丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽，可 化合物（總產率 2 0 % ) 。 〔 M + Η〕+ =4 5 7.2
在室溫 0 . 1 3 m m ο 1 ) 0 . 1 7 m m ο 1 ) 形成的混合 並在室溫下 縮。將所得 濾液置於試 及 NaBH4 ( 該反應物攪 下，將實施例7之Α部分的化合物（40m g ; 、D-丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽（3 1 mg ; 、Et3N ( 6滴）及4A分子篩於甲醇（2ml )所 物攪拌4小時。添加NaBH4 ( 1 5mg ; 3當量） ，將該混合物攪拌3 0分鐘，然後在真空中濃 到的殘留物溶於二氯甲烷（2 ml )並過濾。將 管中並添加4-苯氧基苄醛（77mg ; 3.9mmol ) 0 A c ) 3 ( 1 3 8 m g ; 0 · 6 5 m m ο 1 )。在室溫下，將 拌]8小時。在Si 〇2上，對該反應混合物進行
-136- 200528436 (133) 層析（使用己烷/乙酸乙酯9 : 1至4 : 1 )，可得到純的第 三丁酯。將該物質溶於二氯甲烷（2ml )並緩慢地將TFA (1 ml )添加於其中。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜， 然後，在真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶於二氯甲 烷中並過濾通過固態的碳化氫鈉，以去除剩餘的TFA。用 二氯甲烷進一步稀釋該溶液，用1 Μ硫酸氫鈉水溶液及鹽 水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鎂）、過濾及真空濃縮，可 得到標題化合物（9 . 1 m g ; 1 2 % ) 。〔 M + Η〕+ = 5 6 3.2。 實施例1 3 0
使用與實施例]2 7所述者相同的程序，但用 D -苯基 丙氨酸第三丁酯氫氯酸鹽來取代D -丙氨酸第三丁酯氫氯 酸鹽，可合成得標題化合物（總產率13%)。 〔 Μ + Η〕 — =6 3 9.2。 實施例1 3 ]至1 3 5 此系列中的其他類似物可藉由類似的程序製得，茲列 於下表中： -137- 200528436(134)
實施例編號 R3c [M+H] + 131 (s)-ce3 563.2 132 639.3 (S) 133 1 H3C CH2 (R) 591.4 134 579.3 (R) 135 635.4 (R)
- 138 - 200528436 (135) 實施例1 3 6
Ph
Ph A.
CH3
rc〇2H 將下式所示之第二胺乙酯（72mg ; 0.183mmol )
C02Et
Ph CH3 (如實施例3之A部分所述者製得） 於甲醇（2 m 1 )及含水之氫氧化鈉（2 m 1之1 Μ溶液） 所形成的溶液加熱回流1 2小時。將該溶液的pH調到5 ( 用含水的1 Μ氫氧化鈉及1 Μ H C1 )，此時，會有無色固 體沉澱析出。將固體過濾出並用乙酸乙酯（3 ·χ )萃取濾液 •，將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃 縮，可得到呈無色固體之粗製的標題胺基酸（97mg )。 -139- 200528436 (136)
先後將 K2C03 ( 22mg ; 0.1 6mm 〇1 )及氯甲酸苄酯（ 1 5 m g ; 0.0 9 m m ο 1 )添力□至 A部分之胺基酸（1 5 m g ; 0.04mmol )於二口等烷：H2〇（1 : 1 ; 8ml )所形成的溶液 。將該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮並用過量 的含水1 M HC1予以酸化。周乙酸乙酯（3x )予以萃取， 用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在 真空中濃縮，可得到呈無色固體的標題化合物（1 3 mg ; 6 3 % ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 0 1 . 3。 實施例1 3 7
先後將 CbzCI ( 28Μ 1 ; 0.20mmol )及 Et3N ( 54 // L ; 0.3 9mm 〇1 )添加至下式所示之胺基-第三丁基酯（75mg ; 0 . ] 8 m m ο 1 ) -140- 200528436 (137)
(如實施例7之B部分所述者） 於二氯甲烷（1 ml )所形成之0 °C溶液中。令該反應 液溫熱至室溫，然後，在室溫下，將其攪拌一整夜C 1 8 小時）。添加含水的碳酸氫鈉（2ml之1 0 %溶液）並用乙 酸乙酯（2 X 2 m 1 )萃取水層。將合倂的有機萃出物乾燥（ 硫酸鈉）並在真空中濃縮。將粗製的胺甲酸酯-酯溶於氯 仿（3ml )及TFA ( lml );在室溫下，將該溶液攪拌2 4 小時，然後，在真空中濃縮。用逆相製備HPLC ( C- 1 8層 柱；1 4分鐘期間之由1 : 1 A : B至1 00% B的連續梯度；. 滯留時間：4分鐘；流速=20ml/分鐘；溶齊ϋ Α = 90 ： 1 0 ： 0.1 H20: Me〇H: TFA;溶液 Β = 90: 10: 0.1 Me〇H: H2〇 * TFA )，對粗製的胺甲酸酯-酸進行純化。令產物自 M e0H/H20凍結乾燥，可得到呈白色凍結乾燥物的標題化 合物。〔M+H〕+ =501.3。 實施例1 3 8
-141 - 200528436 (138) A .所要的氯甲酸芳基酯（其無法自市面購得）係根據 下列通用程序製備而得，該程序係例示氯甲酸2 -甲氧基 苯醋的合成。 在壓力管中、8 0 °C下，將 2 -甲氧基苯酚（2 g ; 1 6 . 1 m m ο 1 ) 、N，N -二甲基苯胺（1 · 9 5 g ; 1 6 . 1 m m ο 1 )、 光氣（8 . 3 4 m 1之在甲苯中的1 · 9 3 M溶液，1 6 . 1 m m ο 1 )及 催化量之DMF於氯基苯（5ml )所形成的溶液攪拌2小時 。分離出有機層並在真空中乾燥。將殘留物蒸餾（BucIm Kugelrohr ； b p = 1 1 5 °C 5 1 0 m m H g )，可得到呈澄淸油狀物 的氯甲酸2 -甲氧基苯酯（1 · 5 g ; 5 0 % )。 B .
Fh C v°yS j ch3 co2h 在室溫下，將下式所示之胺基-第三丁基酯（20m g， 0.05 m m ο 1 )
Ph
CH3 C021Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 氯甲酸2 -甲氧基苯酯（8 m g ; 0.0 5 m m ο 1 ;如前所述者 製得）及聚乙嫌基D比陡（A 1 d r i c h ; 1 6 m g ; 0.3 m m ο 1 )於二 氯甲烷（]m 1 )所形成的溶液攪拌3 0分鐘。添加胺樹脂 -142 - 200528436 (139) W A 2 1 J ( s u p e I C ο ; 2 0 0 m g )並在室溫下，將該混合物攪拌 3 〇分鐘’以去除未反應的氯甲酸酯。將過濾反應混合物 並在真空中濃縮，可得到所要的胺甲酸2 -甲氧基苯醋-酯
用TFA於二氯甲烷所形成之30%溶液（5ml )處理該 醋類一整夜。於真空中去除揮發性物質，可得到粗製酸。 依照下列範例程序，藉由固相萃取法，使用陰離子交換層 柱（C H Q A X 1 3 Μ 6 層柱；U n i t e d T e c h η ο 1 〇 g i e s ;在 6 m 1 層 柱中有3 g吸著劑），對該物質進行純化。 1 )甩甲醇（10ml )及二氯甲烷（10ml )調整層柱。 2 )將粗製的酸溶於最少體積的二氯甲烷並將其裝塡 至SAX層柱中。 3 )用二氯甲烷（]0ml )、二氯甲烷/甲醇（10ml之4 :]C Η 2 C 12 : M e Ο Η 溶液）。
4)用二氯甲烷 / 甲醇（10 ml 之 4: 1 CH2C12: Me〇H
溶液）來洗提產物。 在真空中，於S p e e d V a c上，將含有產物的級份濃縮 ，可得到呈油狀物的標題化合物。分析逆相Η P L C (標準 條件）顯示產物的純度爲90%。此外，由L‘C/MS可得到 所要標題化合物的正確分子離子〔（M+ H) + =517·3〕。 實施例1 3 9 -143 - 200528436 (140)
將光氣（〇.21ml之於甲苯中的 1.93M 溶液； 0.40mmol)逐滴地添加至下式所示之胺基-第三丁基酯（ I 0 0 m g 5 0.2 4 m m ο 1 ) '
(如實施例7之B部分所述者製得） 及 E13 N ( 3 0.3 m g ; 0.3 0 m m ο 1 )於 3 m 1 二氯甲院所形 成之-5 °C溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2小時 。於真空中將該混合物濃縮，可得到粗製的產物，對該產 物進行層析（Si02 ;己烷/乙酸乙酯1:5)，可得到標題 化合物（〇 · 1 〇 5 g，9 1 % )。 ► 144 - 200528436 (141) B .
採用下列的範例流程，可製得呈溶液相庫程（ s ο 1 U t i ο η 1 i b r a r y 1· u η )之一部分的標題化合物。 在 8 0。(：下，將 Α部分的胺甲醯氯（20mg ;. 0 · 0 4 5 m m ο 1 ) 、3，5 -二氯苯酚（！ 6 m g ; 〇 . 〇 7 m m ο 1 )及吡 啶（0.5 m 1 )所形成的混合物攪拌1 6小時。於真空中去除 吡啶並依照下列程序，藉由固相萃取法，使用 CHQAX1 濾筒（在6 m 1層柱中有2 g吸著劑，〇 . 3 m g / g )，對殘留物 進行純化。 1 )用甲醇（10ml )及二氯甲烷（20ml )調整層柱。 2 )將在二氯甲烷中的反應混合物裝塡至SAX層柱中 3 )用二氯甲烷（，10ml)來洗提產物。 在真空中，使用Speed Vac，將含有產物的級份濃縮 1 6小時，以得到純的芳基胺甲酸酯-第三丁基酯，用在二 氯甲烷中的30% TFA予以處理一整夜。藉由使用 S p e e d V a c 1 1 6小時來去除揮發性物質，可得到粗製的酸 最終產物。依照下列程序，藉由固相萃取法，使用V a 1· i a η S A X濾筒（在6 m 1層柱中有2 g吸著劑，〇 . 3 m e q / g )，先 將該產物純化。 -145- 200528436 (142) 1 )用甲醇（1 〇 nl I )及二氯甲烷（2 0 m 1 )調整層柱。 2 )將在二氯甲烷中的反應混合物裝塡至SAX層柱中 〇 3 )用二氯甲烷（l〇ml )漂洗層柱。 4 )用在二氯甲烷中的1 〇 %甲醇漂洗層柱。 5 )用在二氯甲烷中的2 % T F A來洗提產物。 使甩Speed Vac，在真空中，將含有產物的.級份濃縮 16小時，可得到呈固體的純化產物（20mg ; 80% )。逆 相HPLC分析（YMC S5 ODS 4.6 x3 3mm層柱；在2分鐘 期間之由5 0 % A至i 0 0 % B的連續梯度，流速二5 m 1 /分鐘 ;溶劑 A=10%MeOH/90%H2〇/〇.2%H3P04;溶劑 B==90% M e Ο Η /〗0 % Η 2 Ο / 0.2 % Η 3 Ρ Ο 4 )顯示產物的純度爲9 6 % ° 匕 外，由LC/MS (電噴霧）可得到所要標題化合物的正確分 子離子〔（M + Η ) + =5 5 5.2〕。 實施例1 4 0
氯甲酸卞酯係根據下列通用程序製備而得’該^ 0 # 例示氯甲酸間-甲氧基苄酯的合成。 -146 - 200528436 (143) A. Ο
在o °C下，將光氣（3.8ml之在甲苯中的1 .93M溶液 ;7.3mmol )逐滴地添加至 3 -甲氧基苄基醇（2.0 g ; 7.24 mmol) 、N，N -二甲基苯胺（ 0.877g; 7.24mmol)於 無水乙醚（5ml )所形成的溶液中。在0 t下，將該反應 混合物攪拌2小時，然後，過濾出固體。在室溫、真空下 ，將濾液濃縮。粗製的氯甲酸酯自無水的乙醚（2 x.2 ml ) 汽提出來並在未進一步純化的情形下，直接用於下一個反 應。因此，使用此一標準程序，亦可製得其他氯甲酸酯。 B.
採用下列的標準流程，可製得呈溶液相庫程（ s ο 1 ut i ο η 1 i b r a r y r u η )之一部分的標題化合物.。 將Α部分的化合物（1 0 m g ; 0.0 5 m m ο 1 )及i P r 2 N E t ( 19.4mg ; 0.15mmol )添加至由下式所示之實施例3的胺基 酸（三氟乙酸鹽）（2 5 m g ; 0.0 5 m m ο 1 ) ~ 147- 200528436 (144)
Ph
CH3
N^"C02H H 於二氯甲烷（1 ml )所形成的懸浮液中。於室溫下攪 拌3 0分鐘後’在真空中濃縮該反應混合物。 依照下列程序，藉由固相萃取法，使用Varian CHQAX13M6 (陰離子交換）層柱（在gml層柱中有3g吸 著劑），將該產物純化。 1 )用甲醇（1 〇ml )及二氯甲烷（丨0m])調整層柱。 2 )將殘留物溶於最少量的二氯甲烷並將其裝塡於 SAX層柱中。 3 )依序用二氯甲院（1 0 m 1 ) 、2 0 %甲醇/二氯甲院.（ 1 0 m 1 )淸洗滅筒。 4 )用20%甲醇/二氯甲烷溶液（1 〇ml )洗提產物。 使用 S p e e d V a c，在真空中濃縮含有產物的級份，可 得到標題化合物。逆相HP LC分析（使用標準的條件）顯 示產物的純度爲9 0 %。此外，由 L C / M S (電噴霧）可得 到所要標題化合物的正確分子離子〔（Μ + Η )+ =5 3 1 . 3〕 實施例1 4 1 -148- 200528436 (145)
人丨
於壓力管中，在 80 °C下，將4-(苄氧基）苯酚（ 2.0g； 9.99 mmol) 、N，N -二甲基苯胺（1 · 2 1 g ; 9.9 9 m m ο 1 )、光氣（5.2ml之在甲苯中的1 .95M溶液；1‘Ommol )及 催化量的DMF於氯基苯（5ml )所形成的溶液加熱2.5小 時。令該混合物冷卻至室溫。分離出上淸液並在真空中予 以濃縮，可得到呈晶體之粗製的氯甲酸芳基酯（2g之粗 製產物）。
將下式所示之胺基-第三丁基酯（2 8 0mg ; 0.66mm〇l
-149 ~ 200528436 (146) (如實施例7之B部分所述者製得） 於二氯甲烷（5ml )所形成的溶液添加至由A部分之 氯甲酸酯（1 8 4 m g ; 0.7 0 m m 〇】）於二氯甲烷（5 m 1 )及聚 乙嫌基D比卩定（A 1 d r i c h ; 3 1 5 m g ; 1 m ηι ο 1 )所形成的混合物 中。在室溫下，將該反應液攪拌1 5分鐘。將與樹脂結合 的胺（WA21 J，Supelco ; 1 50mg )添加至該混合物中。將 該反應混合物再攪拌1 5分鐘。過濾出該與樹脂結合的胺 及聚乙烯基吡啶’並在真空中濃縮濾液，可得到粗製的產 物。對該粗製的產物進行層析（S i 0 2 ;己院/乙酸乙酯]: 4 )，可得到標題化合物（〇.3〇g，70% )。
於Η 2氣氛下（汽球）’在2 0 m g之1 0 % P d / C存在 下，將B部分之化合物（7 5 m g ; 0.4 2 m m 0 1 )於2 0 m 1甲醇 所形成的溶液氫化2 4小時。濾除該鈀觸媒並在真空中濃 縮濾液，可得到粗製之標題第三丁基醋（2 4 0 111 g ’ 9 0 % ) ，其未經進一步純化而直接用於下一個步驟。
-150- 200528436 (147) 在壓力試管中，將C部分之苯酚-第三丁基酯（5〇mg ;〇 . 0 8 9 m m ο 1 )、催化用的 B u 4 N B r ( 1 · 5 m g ; 0 · 〇 〇 4 7 m m 〇 1 )、含水的NaOH ( 0.7ml之1M溶液）及異丙醇（2ml ) 所形成的溶液冷卻至- 5(TC。將氟利昂氣體（Freonas )通 入該溶液1分鐘。將試管密封並在8 0 °C下加熱.1 2小時。 用乙酸乙酯（3 X 1 0 m 1 )萃取該混合物。用鹽水淸洗合倂 的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃縮 ’可得到一油狀物，然後，用3 0 %之TF A於二氯甲烷所 形成的溶液予以處理一整夜。於真空下去除揮發性物質並 用製備Η P L C ( Y M C S 5 Ο D S 3 0 X 2 5 0 m m逆相層柱；3 0分 鐘之由 7 0 ·· 3 0 A : B至 1 0 0 % B的連續梯度，其中，A = 9 〇 :10: 0.1 H20: MeOH: TFA，B = 90: 1 〇 : 〇.l MeOH: H20 : TFA )，將殘留物純化，可得到所要.的標題化合物 (14mg ； 28% )。逆相HP LC顯示該產物的純度爲.97% 。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到所要化合物的正確分 子離子〔（M+ H) + = 5 5 3.1〕。 實施例】4 2 依照實施例Μ 1的程序，可製備得類似的化合物〔（ Μ + Η ) + = 5 5 3 · 2〕：
200528436 (148) 使用與前文所述者相同的tfa/chci3程序，將實施 例]4 1之B及C部分的中間物去保護並以一般的方式， 進行純化，可得到下列類似物： 實施例1 4 3實施例1 4 4
實施例 1 4 3 : 〔 M + Η〕+ = 5 9 3 · 4 實施例 144 : 〔 Μ + Η〕+ = 5 0 3·] 實施例1 4 5至3 0 5 , 下列表4及表5中所列的化合物係依照前述方法中的 任一者合成得的：
R3d
實施例編號 rm [Μ+ΗΓ 145 丨Ό 487.2 -152 - 200528436(149) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 146 Vc F 539.3 147 593.2 148 Ί 449.3 149 501.3 150 517.2 151 NCX 532.2 152 589.3 153 A 546.3 154 丨 532.2 155 丨 Ό、。Χ) 579.2 156 CO 0 593.2 1^7 593.3 158 bX) 579.2
- 153 - 200528436 (150) 實施例編號 R3d [M+H]+ 159 Χϊ 579.2 160 5312 161 广 527.2 162 广_〇 > — 525.2 163 roO 515.2 164 多一0 529.2 165 一X) 527.2 166 V ch3 519.3 167 517.3 16S ^^^〇ch3 Ooc, 547.3 169 • ^-w〇ch3 X?〇ch3 och3 577.3 170 531.3 171 ^oc, 531.3 Π2 nco 545.3 -154- 200528436 (151) 實施例編號 R3d [M+H]+ 173 ’ΌΟ 531.3 174 ^^ocf3 571.2 Π5 567.3 176 5473 177 〇 545.3 178 ch3 579.2 179 ^Y> 591.2 180 ch3 535.2 181 ^XXF 505.2 3 82 "acl 521.1 183 "a. 566 + 588 184 ocf3 571.1 -155 - 200528436(152) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 】85 505.2 186 α 521.1 187 Br 566 4- 588 188 VCH3 ο 545.2 189 529.1 ]90 cr ch3 529.1 191 孓。 543.1 192 571.2 193 ."V OH 503.3 194 ^ · ch3 501.3
-156 - 200528436 (153) 實施例編號 R3d fM+ΗΓ 195 N^vCH3 ψο. ch3 529.4 196 A、 531.3 197 K^Y〇VCH3 561.3 198 555.3 199 513.3 200 ^Χλ H3C^ J ch3 557.4 201 h3c^J 543.3 202 H3Cv^^J 571.4 203 • ό 5723 204 ^ΌΟ 541.3 205 543.4 -157- 200528436 (154)
^ 158- 200528436 (155) 實施例編號 R3d [M+H]" 2】8 丨XC 573.1 219 F 519.2 220 Cl 535.2 221 ocf3 585.2 222 rXlF 519.2 223 535.2 224 585.2 225 ^^y〇CH3 〇ch3 561J2 表5
實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 226 545.2 VCHa 〇 -159- 200528436 (156) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 227 593.1 449.2 229 501.2 230 5 3 7.2 231 ηο7 "ό 532.2 232 487.3 233 546.3 234 532.2 235 579.2 236 0 593.2 73Ί ηαχί 593.3 238 ^ΟτΧ) 579.2 239 ?Χ) 1 579.2 240 '〜"ο 531.2 -160 - 200528436 (157) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 241 527.2 242 > 一 525.2 243 515.2 244 、^0 529.2 245 527.2 246 och3 517.3 247 och3 517.3 248 O〇ch3 547.3 249 ^?〇ch3 〇ch3 577.3 250 cr ch3 543.1 251 ηχΗ3 531.3 252 545.3 253 531.3 -161 - 200528436 (158) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 254 571.2 255 och3 567.3 256 547.3 257 Γ<Ου〇ΟΗ3 545.3 258 A? 593.4 259 "α〇Η 503.2 260 ch3 579.2 261 "aF 505.2 262 "XX 521.1 263 "a. 566/561 - 162 - 200528436(159) 實施例編號 R3" fM+ΗΓ 264 ocf3 571.1 265 505.2 266 Ci 521.1 267 Br 566/567.0 268 v F 523.3 269 ch3 501.3 270 V, CI 539.2 271 ch3 529.3 272 ch3 549J2 273 V F 523.2 274 ^ 1 513.3
-163 - 200528436 (160) 實施例編號 R3d [Μ+ΗΓ 275 ch3 519.2 276 Vc F 539.2 2ΊΊ Vsc ch3 547.3 278 552.3 279 丨 X30 . 541.3 280 丨 563.3 281 cf3 555.3 282 ^T) 543.3 283 .V h3c 入 ch3 529.3 284 Vc ch3 515.3 285 々CH3 ch3 515.3 -164 - 200528436(161) 實施例編號 R3d (M+H)" 286 515.3 • 287 ch3 535.2 288 丨 XX^h3 1 ch3 529.2 289 丨 X>jO 577.3 290 ^OLcH3 515.2 291 529.2 292 丨xo 527.3 293 丨ΌΟ 537.3 294 531.3 295 .^c, Cl 555.2 296 丨XV 571.3 297 丨XC 573.2
-165 - 200528436 (162) 實施例編號 R3d [M+Hf 298 々⑽3 ch3 531.3 299 F 519.3 300 C! 535.2 301 OCF3 585.2 302 naF 519.2 303 ^C1 535.2 304 5852 505 〇ch3 561.2 實施例1 4 9
ch3
將氯甲酸4 -甲基苯酯（0.7 9 m 1 ; 5 · 5 2 m m ο 1 )及聚乙烯 -166 - 200528436 (163) 基D比陡（A I d r i c h ; 1 · 7 4 g ; 1 6 . 5 m m ο 1 )添加至下式之第二 胺-醋（2 . 1 g ; 5 . 5 2 m m ο 1 )
於二氯甲烷（1 0m 1 )所形成的溶液中。在室溫下，將 該混合物攪拌1 5分鐘；TLC顯示在此時點，.起始物已被 消耗掉。過濾該溶液並在真空中濃縮，對殘留物進行層析 (SiO:;己烷：乙酸乙酯4:1)，可得到純的胺甲酸酯-酯（2g )。將該物質溶於由 THF ( 1 0ml ) ’、： MeOH ( 1ml ) 及含水L i Ο Η ( 8 m 1之1 Μ溶液）所形成的混合物中。在室 溫下，將該溶液攪拌一整夜，然後，用過量的含水1Μ HC卜予以酸化至ΡΗ3。用乙酸乙酯（2 x50ml )萃取該溶 液。用水（2 X 50ml )及鹽水（50ml )淸洗合併的有機萃 出物，予以乾燥（硫酸鈉），並於真空中濃縮，可得到呈 白色固體的標題化合物（1 . 7 5 g ; 6 3 % ) 。 〔 M + Η〕+ =5 0 1 . 2 c 〔Μ + Η〕+ =501 ·2 ;】H NMR ( 4 0 0MHz ; CDC13 ): δ 7.93-7.99 (m，2H) ，7.38 = 7.43 (m，3H) ，7·23 (q ，1H，J = 8Hz ) ，7.02-7.12 ( m ^ 3 H ) ，6.98-7.02 (ni， 2H ) ，6.82-6.89( m，2H) ，4.71(s，lH) ，4.64(s， 1 H ) ，4.25 ( t，2H，J = 7Hz ) ，4.07 ( s，2H) ，2.90- 2.98( m，2H) ，2.37(s，3H) ，2.29(s，3H)。 -167 - 200528436 (164) 實施例2 3 0
依序將D比D定（0.8 m 1 ; 9.9 m m ο 1 )及氯甲酸4 -甲氧基苯 醋（1 . 3 m 1 ; 8 · 7 m m ο 1 )添加至下式所不之第二胺（3 . 0 g ; 7 · 9 m m ο 1 )
於二氯甲烷（45ml )所形成的〇°C溶液中。在〇°C下 ，將該反應液攪拌3小時，在此時點，起始物已被消耗掉 (經分析HPLC證實）。用含水的 HC1 ( 2x 2 5ml之1M 溶液）、鹽水（2x )淸洗反應溶液，予以乾燥（硫酸鈉） 並於真空中濃縮。對粗製的產物進行層析（SiOz ;由4 1至3 : 7己烷··乙酸乙酯的梯式梯度），可得到所要的 胺甲酸酯-酯（4.2g ; 1 00 % )。將該酯溶於THF : Me〇H :H2 0 ( 5 0ml 之 3 : 1 : 1 溶液）並添加 LiOH · H20 ( 〇.5g ;1 1.9mmol )。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。Η P L C 顯示還有起始物存在。添加更多的L i Ο Η · Η 2 〇 ( 0.2 g ; 4.8 m m ο 1 )並將該混合物短暫地加熱，以溶解L i Ο Η，然後 ’在室溫Τ攪拌4小時。在此時點，反應已完全，用過纛 -168- 200528436 (165) 的1M HC1，將該混合物酸化至pH3，然後，在真空中去 除有機溶劑。用乙酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )萃取殘留的水相。 連續先後用水及鹽水（各5 0m])淸洗合倂的有機萃出物 ，予以過濾並在真空中濃縮，可得到呈白色固體的標題化 合物（3.0 7 g ; 7 5 % )。 〔M+H〕+=517.2;NMR(400MHz; CDC13): δ 7 · 9 6 - 7 · 9 8 ( m，2 Η ) ，7 · 4 - 7.4 5 ( m，3 Η ) ，7.2 - 7 . 3 ( m，2 Η ) ，7 · 0 - 7 · 1 ( m，2 Η ) ，6 · 8 - 7 . Ο ( m，4:H ) ，4.6 5 (s，1 H ) ，4.5 5 ( s，1 H ) ，4.2 0 - 4 · 2 4 ( m，2 H ) ，4.0 2 (s，2H) ，3.77 ( s，3H) ，3 .0 0 ( s，2 H ) ，2 · 3 8 ( s， 3H )。 下列之實施例（1 6 7、1 8 7、2 ] 6、2 2 9、2 4 7 及 2 6 3 ) 皆係依照實施例1 4 9及2 3 0所述的方法合成得者。 實施例1 6 7
NMR ( DMSO-d6 ； 5 0 0 MHz ) : ά 2.37 ( s- 3H ) ，2.94(m，2H) ，3.37(2s，3H) ，4.06(d，J = 4.8Hz ，2H) ，4.25(t，J = 7.2Hz，2H) ，4.66(2s，2H)，
6.7 1 ( m，3 H ) ，6.8 5 ( m，2 H ) ，7.0 6 ( d，卜 1 6 H z，1 H 7.9 6 ( m，2 H )。 )，7.2 2 ( m，2 H ) ，7 . 3 9 ( m，3 H ) -169 - 200528436 (166) 實施例1 8 7
Ph-^
]Η N M R ( D Μ S Ο - d 6 ； 5 0 0 Μ Η ζ ) ： (5 2 · 3 6 ( s ， 3 Η ) ，2.93(i，J = 6.6Hz，2H) ，4.02(2s，2H) ，4.21(t， J = 6.6Hz，2H) ，4.55(2s，2H) ，6.94(m，3H) ，7.48 (m，8 H ) ，7.9 0 ( m，2 H )。 實施例216
]H NMR ( CDC13 ； 400MHz ) ： ά 1.3-1.4(m， 3 H ) ，2,.39 (s，3H) ，2.9-3.05 (ni，2H) ，3.9-4.05 (m， 2 H ) ，4.06(brs，2H) ，4.25(t，J = 7.0Hz，2H) ^ 6.85 (dd，J=11.4，8.8Hz，2H) ，6.99(dd，J=15.8，8.8Hz ，2H ) ，7.18 (dd，J = 8.4，2.6Hz，2H ) ，7.38-7.50 (m ，5 H ) ，7.9 9 ( b r d，J = 7.9 H z，2 H )。 實施例2 2 9 -170- 200528436 (167)
]Η N M R ( C D C 13 ; 4 0 0MHz) ： o 2 · 3 0 (二個峰，3 Η )，2.38(二個峰，3H) ，3.03 (dd，J = 5.7，5.7Hz; 2H )，3.9 9 ( s，2 Η ) ，4.2 1 ( d d，J = 6 . 1，6 . 1 Η z ; 2 Η )， 4.6 3 (二個峰，2 H ) ，6 . 8 2 - 6.8 7 ( ηι，2 Η ) ，6 · 9 6 - 7.0 1 ( m，2H ) ，7.09-7. 1 4 ( ηι，2H ) ，7. 1 H 2 0 ( m，2 H )， 7 · 4 3 - 7.4 5 ( m，3 H ) ，7.9 6 - 7.9 8 ( m，2 H )。 實施例2 4 7
NMR(DMSO-d6; 500 MHz) ： (5 2.36 ( s ^ 3H ) ，2.93 (t，J = 6.6Hz，2H ) ，3.74 (s，3H) ，3.96 (2s， 2H ) ，4.20(t，J = 6.6Hz，2H) ，4.55(2s，2H) ，6.65 (m，2 H ) ，6.9 4 ( ni，3 H ) ，7.2 7 ( m，3 H ) ，7.4 8 ( m ，3 H ) ，7 · 9 1 ( d，J = 6 . 1 H z，2 H )。 . 實施例2 6 3 200528436 (168)
]HNMR(CDC13; 400MHz) 'δ 2.42(2s，3H;旋 光異構物）；3.0-3.5 ( m，2H ) ，3 .9 9 ( b r s，2 Η )， 4 . 1 5 —4 · 2 5 ( m，2 H ) ，4.5 7 ( A B 二重，J = 3 8 · 2 H z，2 H ) ，6。85 ( dd，J=11.4，8.8 Hz，2H ) ，6.9 9 ( dd，J = 15.8， 8.SHz，2H ) ，7.18 (dd，J = 8.4，2.6Hz，2H) ，7.38- 7.50 ( m，5H) ，7.99 ( brd，J = 7.9Hz，2 H ) o 實施例306
於壓力試管內、8 (TC下，將間苯二酚單乙酸酯（2 g ; 13.14 mmol) 、N，N -二甲基苯胺（1.6g; 13.14mniol)、 光氣（6.8ml之1.9 5M甲苯溶液；13.1 mmol )及催化用量 之DMF於氯基苯（5ml )所形成的溶液加熱2.5小時，然 後，令其冷卻至室溫。分離出上淸液並在真空中濃縮。藉 -172 - 200528436 (169) 由在真空中所進行的蒸餾（1 4 0- 1 5 0 °C ，l.OmmHg )，將 殘留物純化，可得到呈澄淸油狀物的標題化合物（2 ; 7 1 % )。 B .
Ph
CH3
COjt-Bu
將下式所示之胺基-第三丁基酯（1 〇 〇 m g ; 0.2 3 7 m m ο 1
Ph
CH
C〇2t-Bu (如實施例7之B部分所述者製得）
於二氯甲烷（2nil )所形成的溶液添加至A部分之氯 甲酸酯（50mg ; 0.2 3 7mmol )及聚乙烯基吡啶（PVP )( 7 5 m g ; 0.7 0 m m ο 1 )所形成的混合物中。 在室溫下，將該反應液攪拌I 5分鐘。將與樹脂結合 的胺（WA2 1 J，Supelco ; 1 50mg )添加至該混合物中。將 該反應混合物再攪拌1 5分鐘。過濾去除與樹脂結合的胺 及PVP，並在真空中將濾液濃縮，可得到粗製的產物。對 該粗製的產物進行層析（Si02 ;己烷/乙酸乙酯1:4)， 可得到標題化合物（〇 · ] g ; 7 0 % )。 -173 - 200528436 (170) C.
Ph
在壓力試管中，將B部分之苯酚-第三丁基酯化合物 (6 0 mg ； O.lOmmol) 、B uN B r ( Ο . 3 2 m g，0.00 lmmol )、 含水NaOH ( 0.5ml之1M溶液）及異丙醇（]mi )所形成 的溶液冷卻至-5 〇 °C。將氟利昂（F i* e ο n a s )通入該溶液1 分鐘。將試管密封並在8 0 °C下加熱1 2小诗。用乙酸乙醋 (3 X 1 0 m 1 )萃取該混合物。用鹽水淸洗合倂的有機萃出 物v予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀 物之粗製的二氟甲氧基第三丁基酯。然後，用3 〇 %之 TFA於二氯甲烷的溶液處理該粗製的酯一整夜。於真空中 去除瘅發性物質並用製備逆相Η P L C (條件如實施例1 2 7 者，但所使用的連續梯度係由A : Β 7 0 : 3 0至！ 〇 〇 % β ) ，將殘留物純化，可得到二個產物，一爲所要的標題二氟 甲氧基醚-酸（1 3 m g ; 2 3 % )，另一爲下文所示之苯酚-酸 (32mg ； 63% )。逆相HPLC (採用標準條件）顯示產物 的純度> 9 2 %。此外，由L C / M S (電噴霧）可得到二種化 合物的正確分子離子分別爲〔（Μ + Η )+ = 5 5 3.2及5 0 3.2 - 174 - 200528436 (171)
Ph
實施例3 0 7及3 0 8 依照前述實施例3 0 6之一般程序，製得下列化合物
Ph Ph
實施例 3 0 7 : [ M + Η ] "= 5 5 3.2 實施例 3 0 8 ··〔 Μ + Η〕+ = 5 0 3.2
實施例3 0 9
將下式所示之胺基-第三丁基酯（20m g ; 0.0 5 3 mmol -175- 200528436 (172)
ch3 00〇t-Bu (如實施例7之B部分所述者製得） 於二氯甲烷（1 m 1)所形成的溶液添加至氯基硫逐甲 酸苯醋（1 1 m g， 0.0 6 3 m m ο 1 )及三乙胺（6.5 m g，
0.0 63 mmol )的混合物中。在室溫下，將該反應液攪拌15 分鐘並在真空中，將該混合物濃縮，可得到粗製的硫逐胺 甲酸第三丁酯。將此物質溶於含水的 Li OH (0.50ml之 1 ·〇Μ溶液）及THF ( 2ml )中並在室溫下，予以攪梓5小 時。在真空中，將該溶液濃縮，可得到呈油狀物的粗製酸 。用製備HPLC來純化該粗製的產物，可得到所要的標題 化合物（1 〇 m g ; 3 8 % ) 。 〔 Μ 十 Η〕+ = 5 0 3 · 2。
實施例3 1 0 對應的1，4系列硫代胺甲酸酯係依照與實施例3 0 9 所述者相同的方式製得。
Ph
-176 - 200528436 (173) 實施例3 1 1
先將一整份的 Β Ο P 試劑（3 7 2 m g ; 0.8 4 m m ο 1，l·. 1 5 當量）一次加入下式所示之胺-第三丁基酯（3 0 6 m g， 0 · 7 3 m m ο 1 )
(如實施例7的B部分所述者製得） 及對苯氧基苯甲酸（2 2 0 m g ; 1 . 〇 2 m m ο 1 ; 1 . 4當量） 於CH3CN ( 2 0ml )所形成的混合物中，然後，逐滴地添 加 iPuNEt ( 0.5ml ; 2.9mmol ; 3.9 當量）。在室溫下，將 該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中去除揮發物質。將 殘留物溶於乙酸乙酯並用含水的1 N H CI予以淸洗。用乙 酸乙酯（)萃取水層並用水、飽和的碳酸氫鈉及鹽水淸 洗合倂的有機萃出物，並在真空中進行濃縮，可得到所要 的產物。所得到的粗製醯胺-酯未進一步純化，即用於下 一個步驟。 在室溫下，將該粗製的醯胺-酯於4〇%TFA-二氯甲丈完 (2 5 m 1 )所形成的溶液攪拌5小時。於真空中去除揮發性 -177- 200528436 (174) 物質並用製備H p L c ( Y M c S 5 0 D S 3 0 m m x 2 5 0 m m逆相層 柱；流速=2 5 ml/分鐘；30分鐘連續梯度，由7 0 : 3 0A : B 至 1 0 0 % B ;溶齊U’ A = 9 0 : 1 〇 : 0 . 1 Η 2 〇：M e 〇 Ή : T F A，溶 劑B = 9 0 : 1 〇 : 〇 . 1 M e〇Η : Η 2 〇 : T F A )，將該粗製的酸純 化，可得到呈白色固體的標題化合物（2 3 8 mg ;二步驟的 的產率：5 8 % )。分析逆相Η P L C :保留時間=7 . 5 3分鐘 。（連續梯度溶劑系統：由50% A : 50% Β至0% A ··. 1〇〇 % B ( A = 9〇 % H2〇/l〇 % MeOH/O.2 % H3P04 ; B-90 %
MeOH/10%H2〇/〇.2%H3P04) ，8 分鐘；在 220nm 偵測； Y M C S 3 O D S 4.6 x 5 0 m m 層柱）。〔Μ + Η〕+ - 5 6 3.3 〇
實施例3 1 1 A
(可替用的合成程序） 將 E D C I ( 2 0 m g ; 0 .〗0 m m ο 1 )添加至下式所示之第 胺第三 丁基酯（35mg，0.0 8 3 mmol )、
(如實施例7之B部分所述者製得） - 178- 200528436 (175) 4 -苯氧基苯甲酸（3 0 m g ; 0 . 1 4 m m ο 1 )及 Η 0 A T ( 3 0 m g ，0 · 2 2 m m ο 1 )於 T H F / D M F ( 1 m 1 / 0 · 0 5 m 1 )所形成的溶液 中，並在室溫下，將該混合物攪拌一整夜。用乙酸乙酯稀 釋該反應液，用含水的1N HC1、水、飽和的含水碳酸氫 鈉及鹽.水予以淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）並於真空中濃縮 。將粗製的醯胺-第三丁基酯溶於TFA/二氯甲烷（5ml之 1 : 1溶液）。將結果所得到的粉紅色溶液攪拌一整夜， 然後，在真空中濃縮，可得到呈暗棕色的粗製酸-醯胺。 用製備Η P L C ( Y M C S 5〇D S 2 0 X I 0 0 m m層柱，1 0 1分鐘之 連續梯度，由6 0 : 4 0A : B至100% B ;溶劑A = 90 : 10 : 0. 1 H2〇：Me〇H ·· TFA ；溶齊!J B = 90 ： 10 : 0.1 MeOH : H20 :TFA ;流速二2 0ml/分鐘），將該粗製的產物純化，可得 到標題化合物（32mg，69% ) 。〔 M + Η〕+ = 5 63.3。 實施例312
1 )將 2-萘羧酸（25mg ; 0. 1 5mmoI ; 2.5當量）添加 至下式所示之第二胺-第三丁基酯（25mg; 0.06mmol) ^ 179- 200528436 (176)
(如實施例7之B部分所述者製得） 於THF ( 〇.5ml )所形成的溶液中。 2)添加 H〇 AT (48 mg; 0.35 mmol; 5.8 當量）。 3 )添力口 D M F ( 5 0 // L )。 4)添加 EDCI ( 2 0mg ; O.lmmol ; 1.8 毫當量）。 5 )在室溫下，將反應容器搖動2 4小時。 6 )用甲醇（2ml )稀釋反應液並予以過濾。 7 )利用製備 Η P L C ( Y M C S 5 〇 D S 2 0 X 1 0 〇 m m 層 流速=25 ml/分鐘；1 〇分鐘的連續梯度，由7 0 : 3 0A : 100%B;溶齊 jj A = 90 ： 10: 0.1 H20: MeOH: TFA; B = 9 0 : 1 0 : 0. 1 MeOH : H2〇 : TFA )，對該醯胺-第 酯進行純化。 8 )用TFA於二氯甲烷所形成的溶液（〇.5ml之 溶液），將含有純化之醯胺-酯的級份處理一整夜。 空中（S p e e d V a c )，將該反應液濃縮，可得到標題 物（8mg ; 25% )。逆相分析HP LC顯示產物的純度 % ;由LC/MS (電噴霧）可得到標題化合物的正確（ H) + =521.2。 實施例3 1 3 柱； B至 溶液 三丁 1 ： 1 在真 化合 >88 Μ + -180- 200528436 (177)
將下式所示之胺基-酯（20mg; 0.0474mmol)、
Ph
CH3 COjt-Bu (如實施例7的B部分所述者製得） 噻吩-2-羧酸（9.1mg ; 0.7 1mniol ) 、EDCI ( 26mg ; 1.4mmol )及D M A P (催化用量）的混合物溶於二氯甲烷 (2 ml )並在室溫下，予以攪拌一整夜。依序先後用含水 的IN HC1 ( 2ml )及飽和的含水碳酸氫鈉（2ml )來淸洗 該反應溶液。然後，將〇 . 5無水硫酸鈉及0.2 WA2 1 ：[與胺 結合的樹脂（Sup elco )添加至有機相中。將該混合物搖 動0.5小時並過濾出固體。將TFA ( 2.0ml )添加至濾液 中並在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。使用Speed Vac， 在真空中濃縮該反應溶液1 6小時，可得到呈黃色油狀物 的標題化合物。逆相分析HPLC ( YMC S5 0DS 4·6 X 3 3mm 層柱，2分鐘的連續梯度，由1 〇 〇 % A至1 0 0 % B ’流速 = 5ml/分鐘，溶液 A=1 0% MeOH/90% H2O/0.2% H3P〇4 ;溶液 B = 90% M e 0 Η /1 0 % Η 2 〇 / 〇 · 2 % Η3Ρ〇4)顯不產 物的純度爲92.7%。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到 -181 - 200528436 (178) 標題化合物的正確分子離子〔（M+ Η) +=4 77.2〕。 實施例3 1 4 使用與胺結合之樹脂來製備醯胺-酸產物的另一個純 化途徑例示於下列的合成：
先後將 ΒΟΡ 試劑（31mg; 0.071mmol)於 CH3CN( 0.5 ml )所形成的溶液以及CH3CN ( 0.5 ml )中的DIE A添 加至下式所示之胺基-酯（20m g; 0.0474 mmol)、
Ph
CH
C〇2t-Bu
(如實施例7的B部分所述者製得） 以及 3，5-二甲氧基苯甲酸（i3mg ; 〇,〇71mmo])於 無水C Η 3 C N ( 0 · 5 m 1 )所形成的混合物中。在室溫下，將 該反應液搖動一整夜。使用Speed Vac，在真空中移除揮 發性物質，並添加二氯甲烷（2ml )。依序先後用含水的 IN HC] ( 2ml )及飽和的含水碳酸氫鈉（2ml )淸洗該溶 液。將〇 . 5 g之無水硫酸鈉及〇 . 2 g之W A 2 ] J與胺結合的樹 脂（Sup el co )添加至有機相中。將該混合物搖動 〇.5小 -182- 200528436 (179) 時並過濾出固體。將TF A ( 2ml )添加至濾液中並在室溫 下，將所得到的溶液攪拌一整夜。使用Speed Vac，於真 空中，將該反應溶液濃縮1 6小時，可得到呈黃色膠體的 最終產物。逆相分析HPLC(YMC S5 ODS 4.6x33nim層 柱，2分鐘的連續梯度，由 1 〇 〇 % A至 1 〇 〇 % B，流速 = 5ml/分鐘，溶劑 A=10% MeOH/90% H2O/O.2% H3P〇4 ;溶劑 B = 90% MeOH/1 0 % H2〇/〇.2 % Η3Ρ04)顯示產
物的純度爲90%。此外，由LC/MS (電噴霧）可得到標 題化合物的正確分子離子〔（M+H) + =531.3〕。 實施例3 1 5至3 9 1 依照前述程序中的任一者，可製得下列表6及7所列 的本發明化合物。
-183 - 200528436 (180)
實施例編號 R3e [M+H] + 315 & 521.2 316 507.3 317 563.1 318 "OjO •561.2 319 ch3 499.3 320 559.2 321 ^\Τ〇^ 4 91.1 322 〜！rN〇2 522.2 323 ch3 491.2 324 r<〇L 543.3 -184 - 200528436 (181) 實施例編號 R3e [Μ+Η] + 325 ch3 515.3 326 α 535.3 327 ch3 499.3 328 485.3 329 503.3 330 517.3 331 ch3 513.3 332 527.3 333 ^c, ch3 519.3 334 Vo, och3 515.3 335 515.3 336 ’w: 529.3 -185- 200528436 (182) 實施例編號 · R3e 丨 | [Μ+ΗΓ 337 P 477.2 338 471.2 339 y^>〇CH3 501.3 340 489.2 341 ^pLc, CJ 539.2 342 'XX。一 529.3 343 515.3 344 ch3 485.3 34 5 501.3 346 "Tp Cl 505.2 347 ’A 505.2 348 527.3 349 ’va ' a 539.2 -186 - 200528436 (183)
實施例編號 R3e [M+H] + 350 489.3 351 Cl 523.2 352 〇k/CH3 515.3 353 511.2 354 523.1 355 499.2 356 503.2 357 n^rF F 521.2 358 529.2 359 529.2 360 NO 2 530.2 361 530.2 -187 - 200528436 (184) 表7 :(醯胺一酸類）
實施例編號 R3 [M+H] + 362 499.2 363 547.2 364 563.2 365 561.1 366 0 595.1 367 rrCH3 593.1 368 。、0 595.1 369 ν〇 Cl 597.1
-188- 200528436 (185) 實施例編號 R3 [M4-H] ^ 370 563.1 37] 547.2 372 563.1 373 OD 0 577.2 374 561.2 375 ^OuO 561.2 376 ◊ 536.2 377 naGj〇 577.2 378 n〇r"〇 577.2 379 615.3 380 ch3 4 99.3 -189 - 200528436 (186)
實施例編號 R3 [M十H] + 381 ch3 519.3 382 F 507.3 383 Cl 539.2 384 Cl 505.2 385 505.2 386 Cl 522.7 387 ch3 513.3 388 521.3 389 ’χχ〜-3 529.3 390 527.3 391 W3 523.1 -190- 200528436 (187) 實施例3 9 2
將 iPr2NEt ( 0. lml ; 〇·57πιπαο1 )及 DMAP ( 14mg ; 〇.12mmol)添加至由下式所示之胺（47ηι§; 0.12mmo1)
νΤ^Χ02Ε1 Η ch3 (如實施例3的A部分所述者製得） 於二氯甲院（5 m 1 )所形成的溶液中，接著，添加異 氰酸苄酯（2 4 m g ; 0 . 1 8 m m ο 1 )。將該反應液攪拌1 4小時 ，然後，藉由以二氯甲烷（1 5ml )所進行的洗提，令其通 過S C X濾筒〔該3的S C X事先依序經過甲醇（丨〇 m丨）及 二氯甲院（5 m 1 )的淸洗〕。在真空中濃縮濾液，可得到 粗製之A部分的脲化合物（5 3 m g ; 8 4 % )，其純度足夠 ，使其可直接用於下一個步驟，而無須進一步純化。 -191 - 200528436 (188) B .
在室溫下，將該粗製之A部分的脲-乙基酯（53mg ) 及 Li〇H · H20 ( 12mg)於 THF : MeOH : H20 ( 3 : 1 : 1 ; 5ml )所形成的溶液攪拌2天。用含水的1M HC1，將該溶 液酸化至PH3，於真空中進行濃縮，並用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 20mmxl00m;m層柱；10分鐘的連續梯度， 由 70%A: 30% B至 100%B，流速=20ml/分鐘，其中， A = 90 : 10 : 0.1 H2〇 : MeOH ： TFA，B = 90 ： 10 ·· 0·1
MeOH ： H20 ： TFA )，進行純化，可得到呈雜白色固體的 標題化合物（12mg;24%) 。〔M+H〕+=500.2。
實施例3 9 3 -192 - 200528436 (189)
A.
一次將一整份的異氰酸 4-甲氧基苯酯（0.2 Og ; 1.32 mmol)添加至下式所示的胺（〇.25g，0.66 mmol)
co2ch3 (如實施例6所述者製得） 於二氯甲烷（5ml )所形成的溶液中，並在室溫下， 將結果所得到的溶液攪拌1小時。然後，在真空中濃縮該 反應混合物，可得到一油狀物，對其進行層析（Si02 ; 1 .5 % MeOH/CH2Cl2 )，可得到呈無色油狀物的標題化合 物（0.34g;97%) ° -193 - 200528436 (190) B .
在25 °C下，將A部分之化合物（0.1 4g ; 0.2 6 mmol) 及 LiOH ( O.lg ; 4.3mmol )於 H2〇/THF ( 5ml 之 40 : 60 溶液）所形成的溶液攪拌1 2小時。用H 0 A c酸化該反應 混合物並用乙酸乙酯（2x )予以萃取。將合倂的有機萃出 物乾燥（硫酸鎂）並在真空中乾燥，可得到呈無色油狀物 的標題化合物（〇·12 ; 90% ) 。〔 Μ + Η〕=516。 】HNMR(CD3〇D;5) :7.94(m，2H) ，7.45(m ，3H) ，7.23(m，3H) ，6.80(m，2H) ，6.80(m， 3H) ，4.58(s，2H) ，4.23(t，J = 7.9Hz，2H) ，3·81 (s，2H) ，3.73(s，3H) ，2.98(t，J = 7.9Hz，2H)， 2.36 ( s，3H )。 實施例394 -194- 200528436 (191) A.
例1 3 9 在25 °C下，將下式所示之前述胺甲醯氯（實 之A部分的化合物；〇 . 1 5 g ; 0.3 4 m m ο 1 )、
Ph
CH3
N -甲基-對甲氧基苯胺（0 · 1 4 g ; 1 · 0 m m o 1 )及 (0 · ] 5 g ; 1 ·】m rn o 1 )於5 m 1丙嗣所形成的彳谷液擾托 時。將該反應混合物濃縮，可得到油狀的殘留物’ 行層析（S i 0 2 ; 1 . 5 % M e Ο Η /二氯甲烷）’可得到 油狀物的標題化合物（〇 . 1 2 g ; 6 5 % )。 K2C〇3 12小 對其進 呈無色 -195- 200528436 (192) B .
在室溫下，將 A部分的化合物（0.12g，0.22mmol) 及 Li〇H ( 0.0 5 0g ; 2· 1 mmol )於 H20/THF ( 5ml 之 40 : 60 溶液）所形成的溶液攪拌1 2小時。於真空中濃縮該反應 混合物，可得到油狀殘留物，用製備 HPLC ( YMC S5 Ο D S 3 0 X 2 5 0 ni m層柱；流速=2 5 m 1 /分鐘；3 0分鐘的連續 梯度，由 A: B = 5: 50 至 100%B;溶齊!J A = 90: 10:0.1 H2〇：MeOH : TFA ；溶劑 B = 90 : 10 : 0.1 MeOH : H2〇 : TFA )，將該殘留物純化，可得到呈無色油狀物的標題化 合物（59mg; 50%) 。〔M+H〕+ =530.3。 NMR ( CDC13 ) :7.99(d，6.2Hz，’2H) ，7.45(ηι， 3H) ，7.24(m，3H) ，6.82(d，6.2Hz，2H) ，6.79( ni，1 H ) ，6 · 6 3 ( m，1 H ) ，6 · 5 5 ( s，1 H ) ，4 · 2 4 ( s， 2H) ，4.16(t，7.8Hz，2H) ，3.7 2(s，3H) ^ 3.16 ( s ，2H) ，3.02(t，7.8Hz，2H) ，2.40(s，3H)。 實施例3 9 5 - 4 1 0 利用前述任一程序，可合成得表8及9所列的類似物 -196 - 200528436 (193) 表8 :(脲一酸類）
實施例編號 R3f [H+H] + 395 562.3 396 V och3 546.3 397 α 554.2 398 HKs〇^SCH3 532.3 399 522.3 • 400 T ?CH3 Ηχχ ^^och3 546.3 401 了 och3 516.3
-197 -
200528436 (194) 表9 :(脲一酸類）
Ph 實施例編號 R3f [M+H] + 402 562.3 403 HN-^N^OCH3 V och3 546.3 404 Cl 554.2 405 u 532.3 406 % 522.3 407 丁 〇ch3 och3 546.3 408 ^^OChb 516.3 409 'T 0CH3 516.3
-198- 200528436 (195) 實施例4 1 0
使用下列程序，可製得呈溶液相庫程（solution phase library run )的標題化合物： A.
將下式所示之胺基-第Η 丁基酯（2 0 m g ; 0.0 5 m m ο 1 )
(如實施例8所述者製得） 於吡啶（〇 . 6 m L )所形成的溶液添加至1 -萘基磺醯氯 (26.8mg ; 〇.12mmol)及 DMAP ( 2mg ; 0.016mmol)於 吡啶（2ml )所形成的混合物中。在室溫下，將該反應液 攪拌20小時。將與樹脂結合的胺（WA21 J，Supelco ; 5.8mmol/gl〇ading ; 150mg )添加至該混合物中。將反應 -199 > 200528436 (196) 混合物再攪拌4小時。爐出樹脂並在真空中濃縮濾液，可 得到粗製的產物，藉由下列程序，對該產物進行層析（ CUSIL12M6 層柱；United technology;在 6ml 層柱內有 2 吸著劑）。 1 )用己烷（2 0 m 1 )調整層柱。 2 )將該殘留物溶於最少量的乙酸乙酯並將其裝塡至 矽膠層柱內。 3 )用己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )、己烷/乙酸乙酯（1 ·· 1 )洗提濾筒。收集所要的級份（由TLC來鑑定）並予以 濃縮，可得到呈黏稠油狀物的標題化合物，其在未進一步 純化的情況下，直接用於下一個步驟。 B .
依序將Et3N ( 0.3ml之在二氯甲烷中的]μ溶液）及 TMSI ( 0.3ml之在二氯甲烷中的1 μ溶液）添加至Α部分 之化合物於二氯甲烷所形成的溶液。在室溫下，將該反應 混合物攪拌1 2小時，然後，在真空中予以濃縮，可得到 粗製的產物。利用固相萃取法，使用C H Q A X 1 2 Μ 6層柱（ U n i t e d t e c h η ο 1 o g y ;在6 m 1的層柱中有2吸著劑），經由 下列程序，對該產物進行純化。 1 )用二氯甲烷（25ml )調整層柱。 - 200 - 200528436 (197) 2 )將該殘留物溶於最少體積的二氯甲烷中並將其裝 塡於S A X層柱中。 3 )依序用二氯甲烷（25ml )、二氯甲烷/甲醇（5% 甲醇，1 5 m 1 )、二氯甲烷/甲醇 5 0 %甲醇，1 5 m 1 )、甲醇 (20ml )淸洗該濾筒。 4)用1% TFA於甲醇中所形成的溶液（20ml )洗提 該產物。 收集含有最終產物的級份並使用S p e e d V a c，在真空 中進行濃縮，可得到 BMS-329075 ( 16mg;62%)。逆相 分析HPLC顯示產物的純度爲 90%。此外，由 LC/MS( 電噴霧）可得到標題化合物的正確分子離子〔（M+H) + = 5 5 7.1 ]。 實施例4 4 1
化合物： -201 - 200528436 (198) 將Cl2氣體通入由4-氟；基硫醇（i.Qg; Lancaster) 於冰乙酸（1 0 0 m 1 )及Η 2 Ο ( 5.0 m 1 )所形成的溶液中1小 時。然後，將該反應混合物倒入冰-水中並立刻用二氯甲 火兀（ 200 ml)予以竿取，依序用 H2〇( 200mL)、含水的 飽和碳酸氫鈉（2 X 1 00ml )及鹽水（200ml )小心地淸洗 有機相。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得 到呈無色固體的4 -氟苄基磺醯氯（1 . 3 g ; 8 9 % )。
將 4 -氟苄基磺醯氯（6 8 m g ; 0.3 3 m m ο 1 ; 5當量）添 加至下式所示之第二胺-甲基酯（25 mg; 0.066 mmol) C〇2CH3 (如實施例6所述者製得） 於吡啶（0 · 8 m 1 )所形成的溶液中。將該混合物加熱 至7 5 °C，在7 5 °C下攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮。 在 H20/MeOH/THF 中，用含水的 LiOH ( 1.0ml 之 〇·3Μ 溶 液）處理所得到的黑色殘留物1 8小時，然後，在真空中 進行濃縮。用】.0M之含水HC1將殘留物酸化至PH = 1-2， - 202 - 200528436 (199) 並用乙酸乙酯（2 x )予以萃取，予以乾燥（硫酸鈉）並在 真空中濃縮，可得到粗製的產物。用製備HPLC ( YMC S5 〇DS 2 0mm X 2 5 0mm逆相層柱；15分鐘之連續梯度，由60 :40A: B至100%B，停留時間=10分鐘，其中，A = 90: 10 : 0.1 H2〇：MeOH ·· TFA，B = 90 ： 10 : 0. 1 MeOH ： H20 :TFA ;流速=25ml/分鐘），進行純化，可得到呈白色固 體的標題化合物（12mg; 34%) 。〔M+H〕+ (LC/MS) = 5 3 9.1 。 實施例4 1 2至4 5 6 利用前述任一程序，可合成得表1 〇及1 1所列的類似 物。 - 203 - 200528436 (200) 表1 0 :(磺醯胺—酸類）
實施例編號 R3g [M+H] + 412 % 507.3 413 575.2 41A 525.2 415 n〇 521.2 416 533.2 417 513.2 418 :矿 535.3 419 ^αΐ 575.2 420 寧、 581.1 421 …IP ^t!r^ 590.3 422 cf3 589..2 - 204 - 200528436 (201) 實施例編號 R3g [M+H]*" 423 np ch3 535.3 424 ηό 539.1 425 ’χχ 541.2 426 ^CI Cl 589.0 421 573.2 428 555.2 429 Cl 555.3 430 589.2 431 Γ3 ni 535.3 432 605.3 433 .no^ 577.4 ‘ 205 - 200528436 (202) 表1 1 :(磺醯胺一酸類）
實施例編號 R39 [M+H]*" 434 549.4 435 ^00 557.3 436 506.3 437 ch3 549.3 438 541.2 439 η〇 521.3 440 533.3 4^31 .欠H3 535.4 442 575.3 443 ’XCQ N〇2 678.3
- 206 - 200528436 (203) 實施例編號 R3g [M+H] + 444 597.4 445 CF3 589.2 446 ch3 535.3 441 539.1 44S naF 539.1 449 Cl 589.0 450 573.2 451 ^c, 555.2 452 Cl αΐ 555.3 453 C! A 589.2 454 ch3 535.3 455 605.3 456 577.4 - 207 - 200528436 (204) 實施例4 5 7
將 DEAD (0·2ιη1;1·95πι mol)逐滴地添加至 2-羥基 口比啶-5 -羧酸甲酯（〇 . 2 g ; 1 . 3 mm ο 1 ) 、2 - ( 5 -甲基-2 -苯基 鸣唑—心基）乙醇（〇.32g; 1.56mmol)及 Ph3P(0.38g， 1.56mmol )於二氯甲烷（l〇ml)所形成之0°C溶液中，並 在2 5 °C下，將該反應液攪拌1 2小時。在真空中濃縮該溶 液，並在Si02上進行層析（4 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈油狀物的標題化合物（0.28，63% ) °
將D I B A L Η ( 2 · 0 m 1之在二氯甲烷中的1 M溶液）添 加至A部分之化合物（〇.28g ; 0.82mm〇l )於THF ( 1〇m] )所形成之-7 8 °C溶液中，並在-7 8 °C下，將該反應液擾泮 4小時。整份反應液之一部分的TLC顯示對應的醒及醇同 -208- 200528436 (205) 時存在。將該反應液溫熱至2 5 t並在室溫下攪拌1小時 ’之後’ TLC觀察到僅有醇存在。用水驟熄該反應液並用 乙酸乙酯予以稀釋。用鹽水淸洗有機層，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標題化合物。此 粗製物質並爲進一步純化，而直接用於下一個反應。 C.
CHO 將 B部分之化合物的溶液（在 5 ml二氯甲烷中有 〇.42g之粗製的物質）逐滴地添加至草醯氯（〇 22ml ; 2.6mmol )及 D M S Ο ( 〇 . 3 7 m 1 ; 5.2 mm ο 1 )於二氯甲烷（ 15 ml )所形成的-78 °C溶液中。在- 78t下，將該反應混合 物攪拌2小時，然後，逐滴地添加Et3N ( lml )。在-78 °C下，將該反應混合物再多攪拌0.5小時，然後，將其溫 熱至25 °C。用乙酸乙酯（2 00ml )稀釋該反應混合物並依 序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥 (硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標 題化合物（0.4〇g;95%)，其未進一步純化，而直接用 於下一個步驟。 -209- 200528436 (206)
在25 °C下，將C部分之化合物（< 0.8 2 mmol )、甘 胺酸甲酯氫氯酸鹽（0.5; 4.0mmol) 、NaBH(OAc) 3( 0.8 5 ; 4 · 0 m m ο 1 )及D C E ( 1 0 m 1 )所形成的混合物攪拌1 2 小時。然後，用乙酸乙酯（5 0ml )稀釋該反應混合物並依 序用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥（硫 酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標題化 合物（0.31g;82%)(分析逆相 HPLC顯示其純度>95 % )，未進一步純化，而直接用於下一個步驟。
在2 5°C下，將D部分的化合物（0.05 Og ; 0.1 3 mmol )、4 -苯氧基干醒（〇.〇48g; 0.26mmol) 、NaBH(OAc) 3 ( 〇.〇82g ； 0.3 9mmol )於 DCE ( 10ml )所形成的混合物 攪拌1 2小時。用乙酸乙酯（5 0ml )稀釋該反應混合物並 依序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾 燥（硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀殘留 -210- 200528436 (207)
物的第三胺基甲酯。將UOH ( 0.0 5 0 )及H2〇/THF ( 2m] 之6 0/4 0溶液）添加至該殘留物中並在室溫下，將該反應 物攪拌 12小時。在進行製備HPLC ( YMC S5 ODS 30 X 2 5 0mm層柱，30分鐘之連續梯度；流速=25ml/分鐘，由 3 0 ： 70 A ： B 至 100% B ; A = 9 0 ： 10: 0.1 H2〇：MeOH ·· CF3CO2H ； B = 90: 10: 0.1 MeOH: H2〇： CF3C〇2H)之後 ，可得到呈TFA鹽的標題化合物（0.021g ; 30% )。 ]H NMR ( CDCh ) 5 : 8·18 ( s，1H) ，7·94 ( d， 6·6Ηζ，2H) ，7.86 ( d，8·8Ηζ，1H ) ，7·45 ( m，3H) ，7.34 ( m，3H) ，7 . 1 4 ( t，7 · 4 H z，1 H ) ，7.02- 6.92 ( m，5H) ，6.8 1(t，8.8Hz，lH) ，4.51(m，6H) ，3.59 (s，2H) ，3.06(t，6.2Hz，2H)。 實施例4 5 8
將 2-羥基吡啶-6-羧酸（1 ·30，9.4 mmol )、濃縮的硫 酸（0.5ml )及甲醇（20ml )的混合物回流加熱].2小時。 -211 - 200528436 (208) 在該時點，分析HP LC顯示反應已完全。在真空中濃縮反 應混合物，可得到一淡黃色油狀物，用乙酸乙酯予以稀釋 並用含水的碳酸氫鈉予以淸洗。將有機層乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮，可得到呈固體的標題化合物（0.43 g， 30% )。
將DEAD (0.66ml; 4.2m mol)添力□至A部分之化合 物（〇.43g ; 2.8mmol) 、2- ( 5 -甲基-2 -苯基 Df 唑-4-基） 乙醇（0.68g，3.3mmol)及 Ph3P ( l.Og，4.07 mmol)於 ΤΗ F ( 10ml)所形成的溶液中，並在室溫下，將該反應液 攪拌1 2小時。在真空中濃縮該溶液並對殘留物進行層析 (S i Ο 2 ; 2 0 %丙酮/己烷），可得到呈油狀物的標題化合 物（0.9 2g ; 97% ) 〇
在-7 8 °C下，將L i A 1Η 4 ( 5 m 1之在T H F中的]· 〇 Μ溶 液；5mmol )逐滴地添加至 B部分的化合物（0.9 2 g， -212- 200528436 (209) 2 · 7 m m ο 1 )於T H F ( 5 0 m 1 )所形成的溶液中並令如此所得 到的反應液在2小時期間溫熱至〇 °c。藉由添加幾片冰至 混合物，將反應驟熄。令反應混合物分溶於乙酸乙酯（ 2 00ml )及鹽水（5〇ml )中。將有機相乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮，可得到一油狀物（0.9 2 g ; 9 5 % )，其未 進一步純化，而直接用於下一個反應。 D .
Ph
CHO ch3 在- 78°C下，將 C部分之化合物（0.92g; >2.7mm〇l )於二氯甲烷（1 0ml )所形成的溶液逐滴地添加至草醯氯 (0·4 7ιη1，5.4mmo])及 DMSO ( 0.36ml，l〇.8mmol)於 二氯甲烷（1 5m])所形成的溶液。將該反應混合物攪拌2 小時，然後，逐滴地添加 Et3N ( lm])。在-78 t：下，將 該反應混合物再攪拌〇. 5小時，然後，令其緩慢地溫熱至 2 5 °C。然後，用乙酸乙酯（2 0 0m ])稀釋反應混合物並依 序先後用含水的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥 (硫酸鎂），然後，在真空中濃縮，可得到呈油狀物的標 題化合物（0.90g ;NMR顯示純度> 90% )。此物直接 用於下一個步驟，未進一步純化。 -213- 200528436 (210)
—次將一整份的 NaBH ( OAc) 3 ( 1.7g，8.1mmol) 添加至D部分之化合物（0·90§; 2.7mmo1)、甘胺酸甲酯 氫氣酸鹽（1 . 7 g ; 1 3 . 5 m m 0 1 )於 1，2 -二氯乙院（1 0 m】） 所形成的溶液中。在2 5 °C下，將所得到的溶液攪拌1 2小 時。在真空中’將反應混合物濃縮’可得到一油狀物，對 其進行層析（S i Ο2 ; 3 0 %丙酮（於己烷中）），可得到呈 無色油狀物的標題化合物（0.8 6 g ; 8 3 % )。
在室溫下，將E部分的化合物（〇.〇4 〇g，0· lmmol ) 、4 -苯氧基苄醛（〇.〇30g，0.15mmol)及 NaBH(〇Ac) 3 (〇 . 0 6 0 g，0.3 m m 〇 1 )於D C E ( 1 〇 m 1 )所形成的溶液攪拌 1 2小時。在真空中，將反應混合物濃縮並對油狀殘留物 進行層析（S i 〇 2 ; 3 0 %之在己烷中的丙酮），可得到呈無 色油狀物之胺基-酯標題化合物（5 6m g ;> 9 5 % )。 - 214- 200528436 (211) G.
在室溢下，將F部分的化合物（5 6 m g ; 0 · 1 m m ο 1 )及 LiOH ( 0.050g ； 0.21mmol)於 H2〇/THF ( 2ml 之 6 : 4 溶 液）所形成的溶液攪拌1 2小時。在真空中，將反應混合 物濃縮，可得到一白色固體，將其溶於甲醇中並用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 30x250mm層柱；30分鐘期間的連 續梯度；流速= 25ml/分鐘，由 3 0 : 7 0A : B至 1 00% B ; A = 90 ： 10 ： 0.1 H2〇：MeOH ： TFA ； B = 90 ： 10 ： 0.1 M e Ο H : H 2 〇 : T F A )，予以純化。可得到呈 T F A鹽的標 題化合物（4 1 m g ; 7 2 % )。 】H NMR(Me〇H-D4) : 7.90 (m，2H) ，7.71 (t， 8.4Hz，1 H ) ，7.51 (d，8.7Hz，2H) ，7.44(m，3H) ，7.36(t，8.7Hz，2H) ，7.17(t，8.4Hz，lH) ^ 6.96 (m，5H) ，6.82(d，8.4Hz，lH) ，4.62(t，6.2Hz， 2H ) ，4.56(s，2H) ，4.50(s，2H) ，4.17(s，2H) ，3.00 ( t ， 6.2Hz ， 2H ) ， 2.36 ( s ， 3H ) 。 C34H3iN3〇 5 = 550.23 (M+H+) (LC/MS(電噴霧））。 實施例4 5 9 -215- 200528436 (212)
A.
將 DEAD 苯基Df唑-4 -基 ， 5.2 5 m m ο 1 ) 5.2 5 m m ο 1 )於 應液溫熱至室 混合物濃縮， 95 : 5 至 4 : ].43g，65% ) B . (0.83ml，5.25mmol)添加至 2- ( 5 -甲基- 2-)乙醇（1.07g，5.25m mol) ^ P h 3 P ( 1 . 3 8 g 及 N-Boc-4 -羥苯基乙基胺 （1.24g， THF ( 3 6ml )所形成的0°C溶液中。令該反 溫並予以攪拌1 5小時。於真空中，將反應 並對殘留物進行層析（Si02 ;梯式梯度，由 1己烷：乙酸乙酯），可得到標題化合物（
在室溫下 及 TFA ( 8m] ，將 A部分的化合物（1 .01 g，2.3 7m mol ) )於二氯甲烷（3 0ml )所形成的溶液攪拌 -216- 200528436 (213)
4.5小時。在真空中濃縮該溶液，並將所得到的殘留物溶 於二氯甲烷中並令其過濾通過固體的 K2C〇3濾墊。在真 空中濃縮該濾液，可得到對應的粗製胺。將吡啶（ 0.3 8 3 ml; 4.74mmol )及 2，4-二硝基苯磺醯氯（〇.85g ; 3.19mmol)添加至該粗製的胺於THF ( 11.9ml)所形成的 溶液中，並在室溫下，將該溶液攪拌1 5小時。由於在此 時點任有部分起始物存在，因此，再多加入磺醯氯（ 0.32g，1 .2mmol )。再過了 4小時後，HPLC顯示所有的 起始物皆已被消耗掉。用乙醚稀釋反應混合物，用1N含 水H C1、飽和的含水碳酸氫鈉以及鹽水予以淸洗，予以乾 燥（硫酸鎂）並在真空中乾燥，可得到粗製的 2，4-二硝 基苯磺醯胺
將K2C03 (過量）及溴基乙酸第三丁酯（7· 1 lmmol ) 添加至粗製2，4-二硝基苯磺醯胺於CH3CN ( 3ml )所形 成之溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜。HPLC 分析顯示產物與起始物的比爲2 / 1。將更多的D M F ( 3 m ] )、K2C03及溴基乙酸第三丁酯添加至反應混合物中。反 應在2小時內完成。用乙醚稀釋反應混合物，用1 N含水 HC1、飽和的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的第三丁酯。對該粗製 -217- 200528436 (214) 物進行層析（S102 ;己烷/乙酸乙酯；由9 : }至2 : 1的 梯式梯度）’可彳守到標題化合物（〇 · 6 3 3 g，總產率4 2 % )
將 Et3N(0.2〇8ml’ 1.49mmol)及氯硫基乙酸（ 〇·〇90γπ1，1.29mmol)添加至b部分的化合物（〇.663g， 〇.995mmol)於THF (2.5ml)所形成的溶液中。在室溫下 ’將該反應液攪拌一整夜。然後，用乙醚稀釋該反應液， 用1 N含水的H C1、飽和的碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗，予 以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ S i〇2 ;己烷/乙酸乙酯；由9 : 1至2 : 1的梯式梯度）， 可得到標題化合物（〇 . 2 6 5 g，6 1 % )。
將 4-苯氧基苄醛（〇.l〇3mmo])及 NaBH(OAc) 3( 〇 . 〇 3 6 5 g，0 . 1 7 2 mm ο 1 )添加至C部分的化合物（〇 . 〇 1 5 g， -218- 200528436 (215) 0.0 3 4 4 mm ο 1 )於D C E ( 1 m 1 )所形成的溶液。在室溫下， 將該反應液攪拌1 5小時。令該反應混合物過濾通過棉花 濾墊，以得到澄淸的溶液，用二氯甲烷予以稀釋、用飽和 的含水碳酸氫鈉及鹽水予以淸洗、予以乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮。用製備HPLC ( YMC S5 ODS 3 0 x 2 5 0mm 層柱；流速=2 5ml/分鐘，25分鐘之由20% B至100% B的 梯度，保持在100% B15分鐘，保留時間=29.1分鐘）， 將粗製的產物純化，可得到該第三丁基酯。將此物質的溶 液彳谷於—氣甲院（1 · 3 m 1 )並緩慢地添加τ f A ( 〇 . 5 m 1 )。 在室溫下，將該反應液攪拌一整夜，然後，在真空中濃縮 。然後，將所得到的殘留物溶於二氯甲烷中，用水、飽和 的含水碳酸氫鈉及鹽水予以淸水，予以乾燥（硫酸鎂）並 在真：t中予以丨辰縮’可得到標題化合物（〇 〇12g，61%) 。由 LC/MS 得到正確的〔M+H〕+ =563.3。 藉由與實施例45 9之D部分所述者相同的還原性胺 化程序，使用實施例4 5 9之C部分的化合物以及不同的芳 族醛類，可合成得其類似物（如下文的表所示）。此外， 胺甲酸酯-酸類化合物，諸如，實施例4 6 }的化合物，亦 可藉由前文所述之供合成實施例136化合物的通用 W法合 成得。 200528436 (216) 表1 2
ch3 實施例編號 R3 [M+H] + 460 571·3 461 〜。j〇 0 515.3 4 62 471.3 -220 - 200528436 (217) 實施例4 6 3
A.
將 H〇AT ( 68 mg， 0.4 9 m m ο 1 ) 、EDAC ( 94 mg， 0.49mmol)及 2 -氰基乙基胺（3 4 ni g，0 · 4 9 m m o 1 )添加至 實施例 230 之酸（240mg; 0.47mmol)於 DM(2.0ml)所 形成的溶液中。在室溫下’將該溶液攪拌1 8小時’此時 ，藉由 L C - M S對反應液所進行的分析顯示仍然有起始物 存在。添加額外的 2 -気基乙基胺（34mg; 0.49mmol)並 在室溫下，將該反應混合物攪拌4 8小時。於真空中去除 揮發性物質並將殘留物溶於二氯甲烷（4 0 m 1 )，並依序先 後用水（2 X 30ml )及鹽水（30ml )予以淸洗。將有機相 乾燥（硫酸鎂）並在真空中予以濃縮。將所得到的白色殘 留物溶於最少量的二氯甲烷（3 m 1 )中並藉由小心地添加 乙酸乙酯，而進行沉澱作用，可得到呈白色固體之標題化 合物的醯胺產物（1 8 4 m g ; 7 0 % )。 -221 - 200528436 (218) B .
依序先後將 PhP ( 83mg，· 0.32mmol) 、DEAD // L，0.6 4 m m o 1 )及 TMSN3 ( 85// L，0.64 mmol)添 A部分之化合物（180mg ; 〇.32mmol)於二氯甲烷（ )所形成的〇 °C溶液中。在室溫下，將該反應混合物 24小時。LC-MS分析顯示仍有顯著量的起始物存在 著，在真空中將反應混合物濃縮至原來體積的2/3並 另外的Ph3P、DEAD及TMSN3 (各爲1當量）。在 下，將反應混合物再多攪拌24小時，然後，用乙酸 (4〇ml )予以稀釋。令該溶液受 5 %之 CAN水溶 1 〇ml )處理並攪拌15分鐘。用水（30m])及鹽水（ )淸洗反應溶液，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 對所得到的殘留物進行層析（Si〇2 ;乙醚：二氯甲烷 7 )，可得到呈白色固體的標題化合物（1⑽ni g ; 5 3 (100 加至 1 .5ml 攪拌 。接 添加 室溫 乙酯 液（ 3 0m] 縮。 3 ： % ) - 222 - 200528436 (219) C·
Ph
將氫氧化鈉水溶液（〇.6ml之1 .0M溶液；3.5當量） 添加至B部分的化合物（lOOmg ; 0.17mmol )於THF/1， 4 -二Df烷（6 : 1 ; 1.4 m 1 )所形成的溶液中。在室溫下， 將該混合物攪拌14小時，然後，用1.0M之H3P〇4水溶 液予以酸化至〜pH2。添加乙酸乙酯（30ml )，然後，用 水（1 5 m 1 )及鹽水（1 5 m 1 )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮。對所得到的殘留物進行層析（Si02 ;4% Me〇H/二氯甲烷），可得到呈白色泡沬狀物之標題 四唑化合物（3 5mg ; 3 8 % )。由 LC/MS (電噴霧）得到 正確的分子離子：〔M+H〕+ =541.3。 實施例4 6 4 223 - 200528436 (220)
在室溫下，將2-羥基苄醛（500mg; 4.09mmol)、甘 胺酸甲酯氫氯酸鹽（5 44mg ’ 4.09mm〇l )及 Et3N ( 49 5 mg ，4.9 m m ο 1 )於無水甲醇（5 m 1 )所形成的混合物攪拌3小 時。然後，將 NaBH4 ( 1 55mg，4.09mmol )分成三份添加 於其中。在室溫下，將該反應液再多攪拌3 0分鐘。添加 飽和的含水碳酸鈉（1 ml )以破壞剩餘的NaBH4，然後， 添加含水的HCI ( l〇ml之1N溶液）。用乙酸乙酯（3 X 2 0ml )淸洗水相，然後，小心地用1 N之含水氫氧化鈉予 以鹼化至pH = 7-8。然後，用乙酸乙酯（3 x20nil )萃取水 相。在真空中濃縮橙-紅色的溶液，可得到呈黃色黏稠油 狀物的標題化合物。 B .
-224 - 200528436 (221) 將A部分的化合物（3 8 m g，0 . 1 9 5 m m ο 1 )、氯甲酸4 -甲氧基苯醋及D比d定（3 9 m g，5 m m ο 1 )溶於〇 . 1 m 1的二氯甲 烷中，歷時5分鐘。用含水的η C1 ( 2 X 2 m 1之1N溶液） 淸洗該反應混合物。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鈉）、在真空中濃縮並進行層析（Si02 ;己烷··乙酸乙酯 = 7:3)，可得到呈淡黃色油狀物的標題化合物（40mg ; 59% )。
將D E A D ( 2 6 m g，0 . ] 5 1 m m ο 1 )逐滴地添加至B部分 的化合物（40mg，0.116m mol) 、2-〔2 -苯基-5-甲氧基-U琴 D坐-4-基〕-乙醇（Maybridge; 24mg，0.116mmol)及 P h 3 P ( 4 0 m g，0 . 1 5 1 m m o 1 )於無水 T H F ( 3 m 1 )所形成的 溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。在真空中濃縮 該橙-紅色溶液並用製備HPLC (由50%A: 50%B至1〇〇 % B 的 10 分鐘連續梯度；A = 90% H20 ： 10% MeOH + 0.1% TFA ; B = 90 % MeOH/1 0 % H2 〇 + 0.1% TFA ’ YMC S H - 3 4 3 - 5 ODS 20x100 mm ( 5 μ m)層柱）’將殘留 物純化，可得到呈黃色黏稠油狀物的標題化合物（3 Gmg ，47% )。 -225- 200528436 (222) D.
將c部分的化合物溶於甲醇（3ml)及水（0.3ml)中 。將L i Ο Η ( 3 m g )添加至該溶液中並在室溫下，將該反 應液攪拌3小時。於真空中去除揮發性物質並用1 n之含 水HC1予以酸化至pH=〜3-4。用乙酸乙酯（3 X 1 Onil )萃 取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈白色固體的標題化合物（ 18mg ； 64% )。由LC/MS (電噴霧）得到正確的分子離 子（〔（M+H) +=516〕。 1 H NMR ( 5 ) ： 2.27-2.32 (m^ 3H) ，2.96-2.98 (m ，2H ) ，3.6 5 - 3.6 9 ( d，3 Η ) ，4.0 6 - 4.2 0 ( m，4 Η ) ’ 4.55-4.63 (d, 2H) ，6.74-6.93 (m，4H) ’ 7·19 - 7‘35 ( η]，2Η) ，7.88-7·90(πί，2Η)。 實施例4 6 5 - 226- 200528436 (223)
在室溫下，將丙氨酸甲酯氫氯酸_ 0.3 6 3 mmol ) ^ Et3N ( 5 0 // L ； 0.3 6 3 mmol 酉签（lOOmg ; 0.33mmol) (5lmg ； 及卞式所示之
於甲醇（1 ml )所形成的混合物攪拌3小時。然後， 添加N a B Η 4 ( 1 4 m g ; 0.3 6 3 m m 〇 1 )並在室溫下，將該反應 液再多攪拌1小時。於真空中去除揮發性物質並令所得到 的殘留物分溶於飽和的含水碳酸鈉及乙酸乙酯（各2 〇 m 1 )。在真空中濃縮有機相，可得到呈黃色油狀物的A部 分之化合物，其未進一步純化，而直接用於下一個步驟。 B.
- 227 - 200528436 (224) 將氯甲酸3-氯苯酯（14mg ; 〇.〇 70mm 〇1 )添加至A部 分之化合物（20mg ; 0.0 5 0mmol )及吡啶（0.50ml )於二 氯甲烷（2ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液 攪拌2小時，然後，在真空中去除揮發性物質。利用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 20x75 mm 逆相層柱；由 50: 50A: B至 100% B的連續梯度；其中，A = 90 ·· 10 : 0.1 H2〇： MeOH : TFA，B = 90 ： 10 : 〇. 1 MeOH : H20 ： TFA )，將殘 留物純化，可得到B部分的化合物。 C .
在室溫下，將B部分的化合物及LiOH · H20 ( 5mg ) 於T H F : Η2 Ο ( 4 : 1 )所形成的溶液攪拌1小時。用含水 的HC]將該反溶液酸化至pH3，然後，用乙酸乙酯予以萃 取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃縮，可得到呈白色 固體的標題化合物（5mg ; 18% ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 3 5.2 ; 5 3 7.2 ° 實施例466 -228 - 200528436 (225)
使用與實施例4 6 5相同的順序，但使用下式所示之醛
Ph—
CHO 可合成得標題化合物。〔M+H〕+ =535.2; 537.2。 依照前述程序，可製得實施例4 6 7至4 7 2的化合物。 實施例4 6 7至4 6 9 >229 200528436 (226)
Ph
C02H 實施例編號 R3 [M+Hf 467 Vo 501.3 468 kjCTO 5 63.3 469 ο 515.3 實施例4 7 0至4 7 2
/\/C02H 實施例編號 R3 [Μ+ΗΓ 470 ΥΌ 501.3 4 71 563.3 472 丨-yO^jO ο 515.3 _ 230 - 200528436 (227) 實施例4 7 3
在二氯甲院（20 ml)中，將 3 -碘基苯酉分（2.0g; 9.1 mmol)、乙酸酐（4.6g; 45.5mmol)及 D比 D定（3.6g; 4 5. 5 mmol )的混合物攪拌3小時。用飽和的含水NH4 Cl ( 3 x 1 Ο 0 m 1 )淸洗反應混合物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真 空中濃縮，可得到呈黃色油狀物的 A部分之化合物（ 2.30g ； 97% )。 B.
OH
在室溫下，將A部分之化合物（l.OOg ; 4.0mmo：l )、 三甲基矽烷基乙炔 （780mg ; 8mmol ) 、CuI ( 15mg ; 0.0 8 mmol )及（Ph3P ) 2 P d 2 C 12 ( 2 8 m g ; 0.04 mmol )於二 乙胺（1 0ml )所形成的混合物攪拌3小時。於真空中去除 揮發性物質並對殘留物進行層析（S i 02 ;己烷：乙酸乙酯 -231 - 200528436 (228) 4 : 1 )，可得到粗製的B部分化合物，其未經進一步純化 ，即直接用於下一個步騾。
將吡啶（3ml ; 37mmol )及乙酸酐（4ml ; 42mmol ) 添加至粗製的B部分化合物於二氯甲烷（2ml )所形成的 溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時，然後，令其 分溶於飽和的含水NH4C1 ( 30ml )及二氯甲烷。用另外之 飽和的含水氯化銨（30ml )及水（100ml )予以淸洗，進 行乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到C部分之化合 物，其未進一步純化，即直接用於下一個步驟。
在室溫下’將粗製之C部分的化合物及b u 4 N F ( 1 . I g ;1 2 m m ο I )於T H F ( 1 0 m 1 )所形成的溶液攪拌1 · 7小時， 之後，所有的起始物皆已消耗掉。用水淸洗該反應溶液， 添加C e 1 i t e ®並在真空中去除揮發性物質。對該固體進行 層析（S i 0 2 ;己烷：乙酸乙酯9 :])，可得到D部分的 -232 - 200528436 (229) 化合物（4 0 0 m g ;三步驟的產率：6 3 % )。 E. OAc 在Η2氣氛下，將D部分之化合物（400mg; 2.5mmoI )及 Pd/CaC03/Pb 觸媒（40mg; Aldrich)於甲醇（20ml )所形成的混合物攪拌3 0分鐘。令該混合物過濾通過 Celite ®真空中濃縮濾液。對殘留物進行層（Si02 ;己烷 :乙酸乙酯9 5 : 5 )，可得到呈無色油狀物的E部分化合 物（310 mg; 7 7%)。 F. OAc
依序先後將純的二乙基鋅（491 # L ; 4.8mmol ; Aldrich)及 ICH2C1 ( 7 00// L; 9.6mmol)逐滴地添加至 E 部分之化合物（3 1 0 m g ; 1 . 9 m m 0 1 )於D C E ( 1 0 m 1 )所形 成的0 °C溶液中。令該反應混合物溫熱至室溫’然後在室 溫下攪拌3小時’之後’令其分溶於飽和之含水NH4CI 及乙酸乙酯（各5〇mi)中。用飽和的含水Nhci及水（ 各5 0ml )淸洗有機相並在真空中濃縮。對殘留物進行層 析（S i Ο 2 ;己烷：乙酸乙酯9 ·· 1 ) ’可得到呈無色油狀 -233 - 200528436 (230) 物之F部分的化合物（2 3 0 m g ; 6 9 % )。 G.
在室溫下，將F部分之化合物（100mg; 0.57 mmol) 及K2C03 ( 1 5 7mg ; 1 . 1 mmol )於甲醇（5ml )所形成的混 合物攪拌一整夜（無反應發生）。添加LiOH(l.lml之 溶液；並在室溫下，將該溶液攪拌一整夜。 於真空中去除揮發性物質並令殘留物分溶於含水的1 Μ H Cl及乙酸乙酯中。在真空中濃縮有機相並對殘留物進行 層析（S i 02 ;己烷··乙酸乙酯4 : 1 )，可得到呈黃色油 狀物之G部分的化合物（70mg ; 92% )。 H.
將第二丁氧鉀（5 m g ; 0.0 5 m m ο 1 )添加至G部分之化 合物（6mg ; 〇.〇4 5mmol )於DMF ( 0.2ml )所形成的溶液 中。在室溫下，將該反應液攪拌2分鐘，然後，添加下式 所示之胺甲醯氯（2 0 m g ; 0.0 4 5 m m ο 1 )， -234 - 200528436
M *室溫下，將該反應液再多攪拌1 5分鐘。然後， t真空中去除揮發性物質並對殘留物進行層析（Si02 ;己 院：乙酸乙醋7 : 3 )，可得到呈黃色油狀物之Η部分的 化合物（1 1 m g ; 4 5 % )。
在室溫下，將Η部分之化合物及LiOH · H20於甲醇/ 水（10ml之9 : 1混合物）所形成的溶液攪拌一整夜。然 後，用含水的HC1將該溶液酸化至pH〜3並用乙酸乙酯 予以萃取。在真空中濃縮有機萃出物並用製備HP LC進行 純化，可得到呈雜白色凍結乾燥物之標題化合物（1 〇 . 1 mg > 95% ) 。〔 M + Η〕+ = 5 2 7.3。 實施例4 7 4 >235 - 200528436 (232)
Y
ο Ph
A.
在室溫下，將3 -爷氧基节醒（2.00g; l.Ommol)、溴 基乙酸乙酯（1.67; 1.0 mmol)及 CsC〇3(3.25g; 1 .Ommol )於DMF ( 2 0ml )所形成的混合物攪拌8小時。 令該反應混合物分溶於水（3 0 0 m 1 )及乙酸乙醋（1 〇 〇 m !) 中。用乙酸乙酯（2 X 1 0 0 m 1 )萃取水相。用鹽水淸洗合倂 的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對 殘留物進行層析（Si〇2 ; 85 : μ己烷：乙酸乙醋），可 得到呈無色油狀物的A部分之化合物（3.48g ; > ) B.
OH 在氬氣氛下，將Li A1H4 ( 36ml之在THF中的0.5 Μ - 236 - 200528436 (233) 溶液；1 7.8mm〇1 )逐滴地添加至A部分之化合物（3 1 1 . 9 m m ο 1 )於無水T H F ( 5 0 m I )所形成的溶液中。在 下，將該反應液攪拌1小時。藉由緩慢地添加飽和的 N H4 C 1 ( 1ml)，將反應液驟熄。在真空中去除揮發 質並令殘留物分溶於乙酸乙酯（100ml )及1M之 H C〗中。將有機相乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮， 到呈白色固體之Β部分的化合物（2.4g ; 98% )。 C. •4g ; 室溫 含水 性物 含水 可得
將CBr4 ( 4.80g ; 14.7mmol )添加至B部分之化 (2.4g; 9.8mmol)及 Ph3P(3.1g; 14.7mmol)於二 烷所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整 然後，在真空中進行濃縮。對殘留物進行層析（S i 02 :5己烷：乙酸乙酯），可得到呈白色固體的C部分 合物（2 · 8 g ; 9 3 % )。 D. 合物 氯甲 夜， ；95 之化
在]05°C下，將C部分之化合物（3 1 Omg ; 1 .〇mm -237 - 200528436 (234) 及第三丁氧鉀（1 13mg ; 2.0mmol )於甲苯（20ml )所形 成的混合物加熱 20分鐘。添加另外的 KOtBu ( 56mg ; 1.0mmol )並在105 °C下，將該反應液再多攪拌1〇分鐘。 將該混合物冷卻至室溫並令其分溶於水（1 000ml )及乙酸 乙酯（1 00ml )。用水（2 X 1 00ml )淸洗有機相，予以乾 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。以另外的C部分化合物（ 5〇Omg; 1.63m mol)及 KOtBu(182mg; 1 6mmol )重覆反 應。對合倂的粗製反應產物進行層析（Si02 ;己烷），可 得到呈無色油狀物之D部分的化合物（5 90mg ; 89% )。 E·
將純的二乙基鋅（1 . 6 m 1 ; 1 6 m m 0 1 )逐滴地添加至 D 部分之化合物（1 · 4 g ; 6 2 m m 0 1 )於 D C E ( 1 0 0 m 1 )所形成 的 〇 °C溶液中，接著添力□ 1 C H 2 C 1 ( 5 · 4 6 g ; 3 1 m m ο 1 )。令 該反應混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌一整夜’然後’ 用1Μ含水的H C1予以 '淸洗°將有機相乾燥（硫酸鈉）並 $胃g ψ彳農縮。對所得到的粗製殘留物進行層析二次（ Si〇2 ;己烷），可得到E部分的化合物（510m§ ; 30% ) ，還有回收到的D部分之化合物（起始物’ 2 5 0 m g ; 1 8 % - 238 - 200528436 (235)
將Na(500mg; 2.2mmol)添加至E部分之化合物（ 5 1 Omg ; 2.2mmol )於液態 NH3 ( 30ml )所形成的- 78°C 溶 液。在-7 8 °C下，將該深藍色溶液攪拌4小時，然後，令 其以一整夜的時間，溫熱至室溫。令剩餘的固體殘留物分 溶於1M含水HC1及乙酸乙酯（各50ml )中。將有機相 乾燥（硫酸鈉）並在真空中進行濃縮。對粗製的產物進行 層析（Si〇2 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到呈黃色油 狀物之F部分的化合物（2 4 0 m g ; 7 5 % )。
依序先後將KOtBia ( 1 12mg ; )及下列胺甲 酿氯（4 4 Hi g ; 1 · 0 m m ο 1 )
(如實施例5機]3 9所述者製得） - 239- 200528436 (236) 於DMF ( 0.5ml )所形成的溶液添加至F部分之化合 物（150mg ; l.Ommol )於D M F ( 1 0 m 1 )所形成的溶液中 。在室溫下，將該反應液攪拌1 5分鐘，之後，分析 Η P L C顯示所有的起始物皆已消耗掉。令該混合物分溶於 水及乙酸乙酯（各l〇〇mI )中。用水（2 X 1 〇〇ml )淸洗有 機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對所得到的 粗製產物進行層析（Si〇1 2 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈黃色油狀物之不純的G部分化合物。 H.
在室溫下，將G部分之化合物（5 5 6mg ; i.〇mmo]) 及 L i 〇 Η · Η 2 〇 ( 1 1 6 m g ; 2.8 m m ο 1 )於 1 〇 : 1 甲醇：水（ -240- 1 〇 m 1 )所形成的溶液攪拌2小時。於真空中去除揮發性物 2 質並用含水的1 Μ H C1將殘留物酸化至p Η 2，然後，用乙 酸乙醋（3 X 4 0 m 1 )予以萃取。將合併的有機萃出物乾燥 (硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備 HPLC ( YMC S5 〇〇$50\25〇111111層柱；流速:=251111/分鐘；20分鐘之由70 :3〇B: A至100%B的連續梯度，其中 A = 90: 10: 0.1 h2〇 ： MeOH ： TFA，B = 90: 10: 0.1 Me OH ： H20: TFA ) ’對粗製的產物進行純化，可得到呈無色油狀物的標題化 200528436 (237) 合物（120mg ;二步驟共30% )。 實施例4 7 5
〇 A 1 . 0 m m ο 1 由竇施例474之F部分的化合物（150mg ; )及下列胺甲醯氯（4 4 0 m g ; 1 · 0 m m ο 1 )爲起始物，
(如實施例6及1 3 9所述者製得） 然後，依照與實施例 4 74 相同的方式 Li 0Η/Η20水解，可合成得標題化合物。該標題化 以無色油狀物的形式被單離及純化出來（3 4 0mg ; 共 92%) 。 〔M+H〕+ =543.3。 實施例476至494的化合物係依照前述之程序 實施例4 7 6至4 8 4 ，進行 合物係 二步驟 製得。 -241 - 200528436 (238)
實施例編號 R3h [Μ+ΗΓ 476 F 519.1 477 Cl 535.1 478 Ve, Br 579.1; 581.0 479 . F 535.3 480 Cl 551.3 481 Br 595.3; 597.3 482 k/CH3 529.3 483 A 527.3 484 543.4 實施例4 8 5至4 9 4 -242 - 200528436 (239) R3h
ch3 實施例編號 R3b [Μ+ΗΓ 485 V. F 519.1 486 Cl 535.1 487 Br 579.1; 581.0 488 Voc F 535.3 489 Cl 551.3 490 Br 595.2; 597.2 491 k/CH3 529.3 492 527.3 493 527.3
- 243 - 200528436 (240) 實施例編號 R3b [M+Hf 494 丨XX， 543.3 實施例4 9 2
實施例4 9 2的化合物係依照前文所述的程序合成得。
1 H NMR(CDC]3; 400MHz) ； 5 0.68 ( t ^ J = 4.4 H z ;2H ) ，0.94 ( t，J = 4.4Hz，2H ) ，1.87 ( m，1 H )， 2.42 ( s，3 H ) ，3.06 ( s，2H ) ，4.02 ( t，J = 5.2Hz，2H )，4.22(t，J = 5.2Hz，2H) ,4.60(二峰，2H) ，6.84 - 6.89(m，4H) ，7.15-7.26 (m，4H) ，7.40-7.47 (m， 3 H ) ，7 · 9 8 - 8.0 0 ( m，2 H )。 供合成前述胺甲酸酯-酸類似物之所需的（無法自市 面購得的）酣類及氯甲酸醋係如下所述者製備得： 氯甲酸3-氟-4-甲基-苯酯 >244 - 200528436 (241) 〇人α
ch3 A. 〇CH3
ch3 在60 °c下，將5 -甲氧基-2-甲基苯胺（5.Og; 36m mol )、HC1 ( 7.6ml 之 1 2M 溶液；9 1 mmol )及水（1 1 ml )所 形成的混合物加熱1 5分鐘，直至完全溶解爲止。將反應 液冷卻至〇 °C並逐滴添加N aN Ο 2的水溶液（2.5 g ; 3 6 mm ο 1 )(內部溫度< 7 T：)。在〇 °C下，將該反應液攪拌2 0分 鐘並小心地添加HBF4的〇°C溶液（5.3ml之48%溶液； 40mmol )。在（TC下，將反應液攪拌2 0分鐘，並過濾出 所產生的棕色固體，用冰水（3 X 1 〇ml )及水（2 X 1 0ml ) 予以淸洗。在高真空下，將該固體乾燥2 0小時，然後’ 予以加熱（加熱槍（heat gun ))，直至BF3 (白煙）的釋 出停止爲止。令結果所產生的掠色固體分溶於乙酸乙醋及 水中。將有機相乾燥（硫酸鈉）、於真空中濃縮並利用 Kugelrohr進行蒸餾，可得到呈白色油狀物之3-氟-4-甲基 苯甲醚。 -245- 200528436 (242) B.
OH
將BBr3 ( l 〇ml ; 1 2mmol )逐滴地添加至3 -氟-4-甲基 苯甲醚（1.62g ; 1 1.6mmol )於二氯甲烷（l〇ml )所形成 的-7 (TC溶液中。在-70 °C下，將該反應混合物攪拌1〇分 鐘，然後，令其溫熱至01並在0 °C下攪拌2小時。令該 反應液溫熱至室溫並在真空中濃縮，令所得到的殘留物分 溶於水及乙酸乙酯中。用水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的3-氟-4-甲基苯 酚（1 . 1 g ; 7 5 % )。 C.
ch3 在室溫下，於密封的試管中，將3-氟-4-甲基苯酚（ l.lg； 8.7 mmol)、光氣（5.9ml 之 1.93M 甲苯溶液； 8.7 mmol) 、DMF(l〇/iL)及 N，N -二甲基苯胺（1.27g Γ 8 . 7 m m ο 1 )於氯基苯（1 〇 πι 1 )所形成的溶液攪拌2小時 ，然後，再在8 0 °C下攪拌2小時。將該反應液冷卻至室 溫，在室溫下攪拌1小時，然後，在真空中濃縮。利用 -246 - 200528436 (243) K u g e 1 r o h r ，對 氯甲酸3 -氟-4 氯甲酸3 -氯-4 •殘留物進行蒸餾，可得到呈澄淸油狀物的 -甲基苯酯（8 0 0nig ; 49% )。 -甲基苯酯 〇 人
述相同的途徑（BBr3所媒介的甲基醚裂解 進行處理），由3-氯-4-甲基苯甲醚（l.Og 採用與前 ，接著以光氣 )，可合成得 總產率4 5 % ) 氯甲酸3 -溴基 將 NaN02 )逐滴地添加 酸（5.5ml 之： 中。在〇 °C下 下加熱2小時 氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯（6 0 0mg ;二步驟之 〇 -4 -甲基苯酯 人. ·
CH 的水溶液（1 . 9 3 g ; 2 8 m m ο 1，於7 · 5 m 1水中 至3-溴基-4-甲基苯胺（5g ; 27mmol )及硫 16M溶液）於水（7.5ml )所形成的0°C溶液 ，將該反應液攪拌3 0分鐘，然後，在5 0 °C ，接著令其冷卻至室溫並用乙酸乙酯（2 X ) -247 - 200528436 (244) 予以萃取。用水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥 鈉）蓝在真空中濃縮，可得到呈油狀物之3 —溴基. 苯酚（1.72g ; 34% )。採用與前述氯甲酸3-氟- 4-酯之製備所用者相同的程序（光氣/二甲基苯胺/熱 該本酣轉化爲氛甲酸3 -漠基—4 -甲基苯醋。 分別以2 -甲氧基苯酚（2 g )及3 _甲氧基苯酚 爲起始物，依照氯甲酸3_氟-4_甲基苯酯之製備所 同的程序（光氣/二甲基苯胺/熱），合成得氯甲酸 棊苯酯（1 · 5 g )及氯甲酸3 _甲氧基苯酯。 3 _氯-4 -甲氧基苯酚 (硫酸 •4-甲基 甲基苯 )，將 (2g) 用者相 2-甲氧
OH
〇CH3 將 NaN〇2 ( 0 5g ; 7.6mm〇1)於水（1〇m])所 溶液非常緩慢地添加至3 -氯_ 4 -甲氧基苯胺（ 6.4mm〇】）於1 : 1水：濃硫酸（丨〇 〇 m丨）所形成的 、液中°有濃厚的黃色煙放出，然後，將該黑色溶液 流3 〇分鐘。用乙酸乙酯（4 X 5 0ml )萃取該混合物 空中濃縮合倂的萃出物。對殘留物進行層析（S i 〇2 3烷·乙酸乙酯），可得到呈黃色油狀物的3 -氯-棊本酉分（3 0 〇 m g ; 3 〇 % )。 3 -氟甲氧基苯酉分 形成的 1 . 0 g ； 〇〇C溶 加熱回 並在真 ；4 ： 1 4-甲氧 -248 - 200528436 (245)
OH
〇CH3 在室溫下，將3’-氟-4’-甲氧基苯2 )及間-氯基過苯甲酸（50%純度；30g 甲烷（3 00ml )所形成的溶液攪拌一整 Na2C03淸洗該溶液，然後，過濾通過; 甲烷爲洗提劑），最後，進行層析（S i 酯4:1)，可得到粗製的產物（乙酸 酯；63g )。在室溫下，將該粗製物及 1 2 0 m m ο 1 )於甲醇：水（1 0 0 m 1 之 9 : 1 溶液攪拌一整夜。於真空去除揮發性物 溶於過量的1 M HC1水溶液及乙酸乙酯 。用乙酸乙酯（2χ )萃取水層。將合倂 (硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈 甲氧基苯酚（6.1g ; 72% )。 以 3-溴基-4-甲氧基苄醛爲起始物 相同順序，合成得3-溴基-4-甲氧基苯g 47% )。 3-丙基苯酚 』酮（l〇g; 59mmol ;89mmol )於二氯 夜。用飽和的含水 Si02濾墊（以二氯 〇 2 ;己烷：乙酸乙 3’-氟-4’-甲氧基苯 LiOH · H20 ( 5g ； 混合物）所形成的 質，並令殘留物分 中（水層p Η〜3 ) 的有機萃出物乾燥 油狀物之 3 -氟-4 - ，採用絲毫不差的 & ( 4 · 3 9 g ;二步驟 -249- 200528436 (246) A.
OH
在室溫下，將3-碘基苯甲醚（2g ; 8.5mmo1 )、三甲 基石夕院基乙快（1.67g ; 17 mmol) N CuI ( 32mg ; 0.17 mmol)及（Ph3P) 2PdCl2(59mg; 〇.〇85mmol )於二 乙胺（1 0ml )所形成的混合物攪拌1小時。在真空中去除 揮發性物質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯及鹽水。用鹽水 (2 X 1 〇 m 1 )淸洗有機相，然後，過濾通過s 1 0 2濾墊。於 真空中去除揮發性物質，可得到呈淡黃色油狀物的粗製產 物（3 -三甲基矽烷基乙炔基苯甲醚）。在室溫下，將該粗 製產物及氟化四丁基銨（6.6g ; 26min〇l )於thF ( l〇ml), 所形成的溶液攪拌1 5分鐘。於真空中去除揮發性物質並 對殘留物進行層析（Si〇2 ; 9 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈黃色油狀物之A部分化合物（1 · 〇 g ; 8 9 % )。 B. och3
CH3 將正丁基鋰（4.5 ml之2.0M己烷溶液）逐滴地添加 至A部分之化合物（1 .〇g ·’ 7.6mm〇l )於無水THF ( 5m]) -250 - 200528436 (247) 所形成的0 °c溶液中。在〇 t下，將所產生的黃色溶液攪 拌 3 0分鐘。然後，添加甲基碘（1 · 6 g ; 1 1 . 4 m m ο 1 )並令 該反應液溫熱至室溫，在室溫下攪拌3 0分鐘。於真空中 去除揮發性物質並令殘留物分溶於1 N HC1水溶液及乙酸 乙酯中。用乙酸乙酯（3 X 2 0 ml )萃取水相.，將合倂的有 機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮.，可得到呈黃色 油狀物之B部分的化合物（1 .0 g，9 2 % )。 C. 〇ch3 &-CH3 在氫氣氛下，將B部分之化合物（1 .0 g )於甲醇（ 5 m 1 )所形成的溶液與1 〇 % p d / c ( 1 〇 m g ) —同攪拌一整夜 。過濾通過Celite ®濾墊，去除觸媒，並在真空中濃縮濾 液’可得到呈黃色油狀物的C部分化合物（1 . 〇 g ; 1 〇 〇 % )^ D.
OH ch3 0^ 將B B r3 ( 4 · 8 m 1之於二氯甲烷中的1 IV[溶液）添加至 C部分之化合物（i 〇g ; 6.6mmol )於二氯甲烷（i〇mi ) 所形成之-7 8 °C的溶液中。令該反應液溫熱至室溫並在室 -251 - 200528436 (248) 溫下攪拌 3小時’之後’小心地將其分溶於含水的1 Μ H Cl及二氯甲烷中。用含水的氯化銨淸洗有機相’予以乾 燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮’可得到呈黃色油狀物之 3 -丙基苯酚（ 900 mg; 100%)。 實施例495
在 8 0°C下，將苯甲酸（1.22g ; lOmmol)、甲磺醯氯 (1.15g ; 10 mmol) 、K2CO3 ( 5.52g ; 40mmol)及氯化〒 基三乙基銨（〇.23g; lmmol)於甲苯所形成的混合物攪拌 2小時。然後，添加乙基肼乙酸酯氫氯酸鹽（1 · 5 5 g ; 10 mmol)並將該反應液再攪拌30分鐘，然後，令其冷卻至 室溫。濾出固體並在真空中將濾液濃縮。對殘留物進行層 析（S i 0 2 ;由3 : 1至1 · 1己ί兀·乙酸乙醋的梯式梯度） ，可得到呈白色固體的Α部分化合物（3 5 0 m g ; 1 6 % )。 -252 - 200528436 (249) B.
將 NaBH(OAc) 3(30mg; 0.42mmol)添力口至 A 部 分之化合物（49mg ; 0.22mmol )以及下式所示之醛（ 5 0 m g ； 0 . 1 0 m m ο 1 )
CHO 於D C E ( 3 m 1 )所形成的0 °C溶液中。令該反應液溫 熱至室溫並在室溫下攪拌2小時，然後，在6 0 °C下攪拌 1,8小時。令該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。用製 備 HPLC(YMC S 5 ODS 30x250 mm 層柱；流速=25ml/分 鐘；2 0分鐘的連續梯度，由7 0 : 3 0 B : A至1 0 0 % B，其 中，溶劑 A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，溶齊ij B = 90 :1 0 : 0. 1 MeOH : H20 : TFA )，對殘留物進行純化，可 得到B部分的化合物。
- 253 - 200528436 (250) 在室溫下’將B部分之化合物於THF ( lml )及含水 的L1 Ο Η ( 〇 · 3 m 1之1 μ溶液；0.3 m m ο 1 )所形成的溶液攪 手半3小時’然後，用1 Μ H C1水溶液予以酸化至p Η〜3。 用乙酸乙醋（2 X )萃取水相；在真空中濃縮合倂的有機萃 出物。利用製備Η P L C ( Y M C S 5 Ο D S 3 0 X 2 5 0 m m層柱； 流速= 25mL/分鐘；22分鐘的連續梯度，由7〇 : 3 OB : a 至 1〇〇%Β，其中，溶劑 a = 90: 1〇: 0.1 H20: MeOH: TFA，溶劑 B：=90 : 10 : u MeOH : H2〇 : TFA)，對殘留 物進行純化，可得到呈白色固體的標題化合物（26mg ; 一步驟的總產率 33%) 。〔μ+Η〕+=486·3。 實施例4 9 6
將NaBH4 ( 24mg ; 〇.65mmol )逐份地添加至下式所 示的醛（200mg ; 〇.65mm〇1 ) Α.
CH〇 於甲醇（2 m 1 )所形成的〇它溶液中’之後，令該反 - 254 - 200528436 (251) 應液溫熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。於 發性物質並令殘留物分溶於水及乙酸乙醋中 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油 。在室溫下，將該醇於二氯甲烷（2ml )及 在二氯甲烷中的1 Μ溶液）所形成的溶液攪 於真空中去除揮發性物質並令殘留物分溶於 酸氫鈉及乙酸乙酯中。用水淸洗有機相，予 鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的… 物（150 mg; 62%)。 B. 真空中去除揮 。將有機相乾 狀物的中間醇 p B r 3 ( 1 m 1 之 拌3 0分鐘。 含水的飽和碳 以乾燥（硫酸 ^部分的化合
在室溫下，將 A部分之化合物（42 mg 、實施例5 00之A部分的化合物（25mg， K2CO3 ( 100mg 5 0.71 mmol)於 DMF ( 1ml 液攪拌3天。令該反應混合物分溶於乙酸乙 水（2 X )淸洗有機相並在真空中濃縮。將殘 於THF ( lml )中並添加含水的UOH ( 〇·3η )。在室溫下，將該反應液攪拌3天’然 1M HC1予以酸化至pH〜3。用乙酸乙酯（ •，在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用製備 S5 ODS 3 0 x 2 5 0mm 層柱；流速=25ml/分鐘 ;0 · 1 1 m m ο 1 ) 0.1 1 m m ο 1 )及 )所形成的溶 醋及水中。用 留的油狀物溶 」之1Μ溶液 浚，用含水的 2x ) ’萃取水相 HPLC ( YMC ;2 0分鐘的連 - 255 - 200528436 (252) 續梯度，由7 0 ·· 3 0 B : A至1 0 0 % B，其中，溶劑A = 9 0 : 10: 0.1 H2〇： Me〇H: TFA，溶齊u B = 90: 10: 0.1 MeOH :H20 : TFA )，將殘留物純化，可得到呈白色固體之標 題化合物（1 5 mg ;二步驟的產率2 7 % )。 實施例4 9 7 A.
將 3-羥基苯乙酮（6 5 0mg ; 4.78mmol ) 、K2C03 ( Ψ
660mg; 4.78 mmol)及下式所示之 2 -苯基-5-甲基-4-吗Π坐-乙醇甲磺酸酯（1 .12g ; 3.98mmol ) 於MeCN ( 40ml )所形成的混合物回流一整夜。於真 空中去除揮發性物質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯（ 1 0 0 m 1 )及1 · 0 Μ之含水氫氧化鈉（8 0 m 1 )中。用鹽水（ 1 0 0ml )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 縮。對殘留物進行層析（Si 02 ;己烷：乙酸乙酯3 :】） - 256 - 200528436 (253) ，可得到呈黃色固體之 A部分的化合物（8 5 0 g ; 6 7 % ) B.
Ph-<N
,co2ch3 依序先後將甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（333mg，2.65 mmol )、Et3N ( 554// L 5 4.0m mol) 、NaBH ( OAc) 3 ( 786 mg ;3.7mmol)及乙酸（152//L，2.65mmol)添加至 A 部分 之化合物（8 5 0 in g ; 2.6 5 m m o 1 )於D C E ( 1 5 m 1 )所形成的 溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌6天，然後，令 其分溶於含水的1 M.氫氧化鈉及二氯甲烷中。用水淸洗水 相，然後，在真空中濃縮。令殘留物分溶於乙酸乙酯及 1 Μ含水H C1中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂 )並在真空中濃縮，可得到回收的起始物（Α部分的化合 物）。用過量的固體氫氧化鈉，將含水之HC1相的pH調 至10。用乙酸乙酯（60ml )萃取該水相。用鹽水（60ml )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可 得到呈油狀物之粗製B部分的化合物（400mg ; 39% )， 其未進一步純化，即用於下一個步驟。 C. -257 - 200528436 (254)
將氯甲酸4 -甲苯酯（1 4 // L ; 0.0 8 9 m m ο 1 )及d M A P (1 0 m g )添力口至B部分的化合物（2 9 m g ; 0 . 〇 7 4 m m o 1 )於 吡啶（1 · 〇 ni 1 )所形成的溶液中。在6 1 °C下，將該溶液加 熱2小時，然後，將其冷卻至室溫並在真空中濃縮，可得 到呈漿狀物之C部分的化合物（3 6 m g )。 D.
在室溫下，將粗製的 C部分化合物（36mg ; 0.68mmol)及 LiOH· H20(12mg; 0.28mmol)於 THF: M e OH : H20 ( lmL之1 : 1 : 1溶液）所形成的溶液攪拌2 小時。在真空中去除揮發性物質並用含水的1 M HC1，將 殘留物酸化至ΡΗ2，然後，用乙酸乙酯（3 x 40mi )予以 萃取。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃 縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 5 0 x 2 5 0mm層柱；流 速=2 5 m 1 /分鐘；2 0分鐘的連續梯度，由7 0 : 3 0 B : A至 -258- 200528436 (255) 1 〇〇% B ^ 其中，A="90: 10: 0.1 H2〇： MeOH: TFA，B = 90 :1 0 : 0 . 1 M e Ο Η : H 2〇：T F A )，將粗製的產物純化，可 得到呈白色固體的標題化合物（2 8 m g ;二步驟的產率7 2 % ) 。〔 M+ Η〕—二515^。 實施例4 9 8
在室溫下，將（S)-卜（4 -甲氧基苯基）乙胺（n.9g ，7 9 m m ο 1 )、溴基乙酸甲酯（1 1 . 5 g ; 7 5 m m ο 1 )及 E13 N ( 1 2.6 m 1 ; 9 0 in m o 1 )於T H F ( 1 5 6 m 1 )所形成的溶液攪拌i 5 小時。令該反應液分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有 機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製 的 A部分化合物，其未進一步純化，即直接用於下一個 步驟。 -259- 200528436 (256) B. ch3
iTc〇2CH3 緩慢地將B B r 3 ( 1 2 · 0 m 1 ; 1 2 7 m m 0 1 )逐滴添加至粗製 的A部分化合物於二氯甲烷（1 9 8 m 1 )所形成的.〇 °c溶液 中。在〇 t下，將該反應液攪拌3小時，然後，小心地將 其倒入飽和的含水N Η 4 C 1及乙酸乙醋的〇艺混合物中。藉 由緩慢地添加固體碳酸氫鈉，將水相中和，然後，用乙酸 乙酯（2 X )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予 以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到Β部分的化合 物（7.29g ;二步驟 44% )。 C. ch3
依序先後將碳酸氫鈉（3.2g ; 38mmo])及氯甲酸4-甲氧基苯酯（3.92 ml ; 2 6.4mm 〇1 )添加至B部分之化合物 (6.1 3 g ； 2 9.3 ni m ο 1 )於二哼烷：水（9 8 m 1 之 1 : 1 溶液 )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時， 然後，令其分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機相， 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的C部 -260- 200528436 (257) 分之化合物（1 〇 · 〇 g ; 9 5 % )。
依序先後將K2C03 ( 2.43 g ; 1 7.6mmol )及下式所示 之甲磺酸酯（4.93g ; 17.6mmol )
〇S02CH3 添加至C部分之化合物於MeCN ( 59ml )所形成的溶 液中。在9 0 °C下，將該反應液加熱2 0小時，然後予以冷 卻至室溫。令該混合物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸 洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留 物進行層析（Si02 ;梯式梯度，由8 : 1至1 : 1己烷··乙 酸乙酯），可得到D部分的化合物（3.4g ; 36% )。 E.
-261 - 200528436 (258) 將 LiOH· H20(〇.525g; 125mmol)添加至 D 部分之 化合物（3 · 4 6 g · 2 5 m m ο 1 )於 T H F : Η 2 〇（3 1 m 1 之 2 · 1谷 液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌一整夜 (1 4小時）。添加乙酸乙酯並用1 N H C1溶液，將該溶液 酸化至pH〜2。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮。利用製備 HPLC ( YMC S5 ODS 30 X 2 5 0 m m層柱；流速=2 5 m 1 /分鐘；2 2分鐘的連I買梯度’由 70 ： 3 0B ： A 至 100% B，其中溶劑 A = 90: 10: 〇·1 H20: MeOH: TFA，溶劑 B = 90: 10: 0.1 MeOH: H20: TFA; 保留時間=1 7.8分鐘），將殘留物純化，可得到呈白色固 體的標題化合物（2.1g ;產率63% ) 。〔 M + Η〕+ = 531.3 ；1 H NMR ( DMSO-d6 ； 400MHz ) ： 5 1 .5 0 ( 2 d > 1=6.6 Hz ；3 H ) ，2.37(s，3H) ，2.94(t，J = 7.0Hz，2H)，
3.74(s，3H) ，3.81(m，2H) ，4.21(t，J = 6.2Hz，2H )，5.36( m，1H) ，6.93(m，6H) ，7.28(m，2H) ’ 7.50(m，3H) ，7.91(m，2H)。 實施例4 9 9
使用實施例4 9 8中所述者相同的順序’但用（R ) - 4 - - 262 - 200528436 (259) 甲氧基-α -甲基苄基胺取代該（S )異構物，合成得標題 化合物。〔M + Η〕+ = 5 3 1 . 3 ; 1 H NMR(DMS〇-d6; 4 00MHz ) : δ 1.50 (2d，
J = 7.0 Η z ； 3 Η ) ，2.37(s，3H) ，2.94(t，J = 6.6Hz，2H )，3.74(s，3H) ，3.84(m，2H) ，4.21(t，J = 6.6Hz ，2H) ，5.35(m，lH) ，6.93(m，6H) ，7.29( m， 2H ) ，7.50(m，3H) ，7.91(m，2H)。 實施例5 0 0
在M氣氛中，將4 -經苯基丁基酮（2.50g; 14.0 mmol )、2 -苯基-5 -甲基-鸣唑-4 -乙醇甲磺酸酯（3.30g ; 1 1 .7mmol )及 K2C〇3 ( 1 .94g ; ] 4.0mm 〇1 )於乙腈（50ml )所形成的混合物回流1 8小時。於真空中去除揮發物質 並令殘留物分溶於水及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水相 。用含水的]Μ氫氧化鈉及水淸洗合倂的有萃出物，予以 乾燥（硫酸鎂）並在真空中乾燥。對殘留物進行層析（ -263 - 200528436 (260) S i Ο 2 ;梯式梯度，由3 : 1至9 : 1己烷：乙酸乙酯），可 得到呈白色固體的A部分化合物（3.4 2 g ; 8 0 % )。 B.
在室溫下，將 A部分之化合物（3.42g; 9.42m mol) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（1 1 8g ; 9.42mmol ) 、Et3N ( 1 · 9 7 m 1 ; 1 4.1 m m ο 1 ) 、N a B H ( 0 Ac ) 3 ( 2 · 8 0 g ; 1 3.2 m m ο 1 )及 HOAc(0.54ml; 9.42mmol)於 DCE(20ml)所形成 的混合物攪拌6天。在該時點，反應並未完全，但卻未有 進一步的進展。用飽和的含水碳酸氫鈉（6ml )驟熄該反 應液，然後，在真空中濃縮。令殘留物分溶於飽和的含水 碳化氫鈉及乙酸乙酯中。用飽和的含水碳酸氫鈉及水淸洗 有機相，然後，用1 Μ含水的HC1予以萃取（有機相內殘 存的未反應起始物）。用氫氧化鈉鹼化水相，然後，用乙 酸乙酯予以萃取。用水及鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫 酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物的Β部分化合物 (3 6 5 m g ； 9 % )。 C. -264 - 200528436 (261)
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（40//L)及DMAP(5mg) 添加至C部分之化合物（5 0 ni g ; 0 · 1 1 m m ο 1 )於吡D定（丨m j )所形成的溶液中。在6CTC下，將該反應混合物加熱6 小時，然後’令其冷卻至室溫並在真空中去除揮發性物質 。將殘留物溶於THF/Me0H/H20 ( lml之2 : 2 : 1混合物 )並添加L i Ο Η ( 3 0 m g )。在室溫下，將該反應液攪拌1 8. 小時，然後，用含水的1 M HC1予以酸化至pH < 2。用乙 酸乙酯（30ml )萃取該混合物，用水及鹽水（各15ml ) 予以淸洗，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃，縮，可得到 粗製的產物。用製備HPLC ( YMC S5 ODS 3 0 X 2 5 0mm層 柱；在3 0分鐘期間之連續梯度，由6 0 : 4 〇 a : b至1 〇 ϋ % Β )，將該粗製物純化，在自甲醇/水凍結乾燥後，可得到 呈白色固體的標題化合物（52mg ; 79% ) 。 〔 Μ + η〕+ = 5 7 3.3。 實施例5 0 1 265 - 200528436 (262)
A.
在室溫下，攪拌甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（24 5 mg ; 1 . 9 5 m m ο 1 ) 、E13 N ( 2 7 1 // L ; 1 . 9 5 m m ο 1 )及下式所示之 酉荃（4 0 0 m g ; 1 . 3 m m ο 1 ) 及無水硫酸（200mg )於THF ( 4ml )所形成的混合 物一整夜，然後，予以過濾。在真空中濃縮濾液，可得到 A部分的化合物，其未進一步純化，即直接用於下一個步 驟。 B.
在0 °C下，將銦金屬（4 4 8 m g ; 3 · 9 m m ο 1 )及；)¾丙基溴 -266 - 200528436 (263) (3 3 4 // L ; 3 · 9 m m ο 1 )於無水D M F ( 2 m 1 )所形成混合物 攪拌5 0分鐘。將前述之A部分的粗製化合物於無水dM F (2 m 1 )所形成的溶液添加至該混合物中，並在室溫下， 將該反應液激烈攪拌3小時。分析Η P L C / M S顯示在此時 點’反應已完成。令該反應液分溶於飽和的含水NH4C1 及乙酸乙酯中。用水（有乳液形成）及鹽水淸洗有機相， 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到B部分的化 合物（3 00mg ;二步驟55% )。此物質未經進一步純化即 用於下一個步驟。
將氯甲酸4-甲氧基苯酯（53 " L ; 0.36mmol )逐滴地 添加至B部分之化合物（I 50mg ; 〇 36mm〇i )及Et3N ( 5 1 μ L ; 〇.36mmol )於二氯甲烷（4ml )所形成的（TC溶液中 。令該反應液溫熱至室溫並在室溫下攪拌〗小時，然後， 在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙 酯2 : 1 )，可得到呈油狀物的C部分之化合物（200mg ; 98% )。 D. - 267- 200528436 (264)
在室溫下，將c部分之化合物（1 〇 〇 m g，0 . 1 8 m m ο 1 ) 及 LiOH· H2〇（30mg; 0.72mmol)於 THF: MeOH: H20 (1 m 1之1 : 1 : 1溶液）所形成的溶液攪拌2小時。然後 ，用含水的1 N H C1，將該反應混合物酸化至p Η〜2。用 乙酸乙酯（2 X )萃取水相，將合倂的有機萃出物乾燥（硫 酸鈉），在真空中濃縮並自二哼烷凍結乾燥，可得到呈白 色固體的標題化合物（80m g ; 82 % ) 。 〔 M + Η〕+ =557.2 。 實施例5 0 2
〇ch3 -268 - 200528436 (265) 在Η 2氣氛、室溫下，將實施例5 q ]之c部分化合物 (1 OOmg ; 0· 1 8mmol )於甲醇（丨〇mi )所形成之含有丨〇% Pd/C ( 50mg)的溶液攪拌2小時。然後，使用celite ® ’濾除觸媒。在真空中將濾液濃縮，可得到呈油狀物的A 部分化合物（1 0 0 mg ; 1 〇 〇 % )。 B.
依照實施例5 0 1之由實施例5 0 1之c部分化合物合成 實施例5 0 1化合物所用者相同的方式’由A部分之化合 物合成得標題化合物（8 7mg ; 9 0 % ;白色固體凍結乾燥 物）。 實施例5 0 3 ch3
- 269- 200528436 (266) 依序先後將 Et3N ( 50M 1 ; 〇.36mmol )及甲烷磺醯氯 (2 0 // L ; 〇 . 2 6 m m ο 1 )添加至 5 -甲基-2 -苯基-噻唑-4 -基乙 醇（50mg ·，〇.23mmol )於二氯甲烷（3ml )所形成的溶液 中。在室溫下，將該反應液攪拌2小時，然後，令其分溶 於二氯甲烷及含水的1 Μ H C1中。用鹽水淸洗有機相，予 以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈無色油狀物 的Α部分化合物（6 8 m g ; ；[ 〇 〇 % )。此物質未經進一步純 化，即直接用於下一個步驟。 B.
在6(TC下，將下式所示之酚（1 8mg ; 0.04 8mmol )
(使用與實施例4 8 9所述之C部分化合物的合成相同 的程序製得，但用溴基乙酸乙酯取代溴基乙酸甲酯） 及 K 2 C Ο 3 ( 3 0 m g ; 〇 · 2 2 m ο 1 )於 M e C N ( 2 m 1 )所形成 的混合物加熱一整夜，然後，令其冷卻至室溫並令其分溶 於乙酸乙酯及過量的含水HC1中。用乙酸乙酯（2x ) -270- 200528436 (267) 萃取水相；將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空 中濃縮。用製備Η P L C (如實施例4 8 9所述者），將殘留 物純化，可得到Β部分的化合物（丨2mg ; 43 % )。
在室溫下，將 B部分之化合物（1 2 m g ; 0 · 0 2 m m ο 1 ) 及 Li〇H· H2O ( lOnig; 0.24mmol)於 THF (2ml)及水（ 1 ml )所形成的溶液攪拌4小時。用過量的含水1 M HC1， 將反應混合物酸化並用乙酸乙酯（3 x )予以萃取。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮；用製備 HPLC (與實施例4 9 8所述者），將殘留物純化，可得到 呈無色油狀物的標題化合物（3mg ; 26% ) 。〔 M + Η〕+ ==547.2° 實施例504
標題化合物係依照與實施例5 0 3所用者完全相同的方 -271 - 200528436 (268) 式製備而得，但在烷基化步驟，使用〔s〕-鏡像異構物
〔M+H〕+=547.2。 實施例5 0 5
依序先後將 Et3N( 198// L; 1.43mmol)及二苯基磷 酸基疊氮化物（3 0 7 μ L ; 1 . 4 3 m m ο 1 )添加至1 - ( 4 -甲氧 基苯基）-1 -環丙院-殘酸（2 5 0 m g ; 1 . 3 m m ο 1 )於二卩f院（ 8 ml )所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌5分 鐘，然後予以加熱至8 0 °C三小時。於真空中去除揮發性 物質’並令殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。將有機相乾燥 (硫酸鈉）並在真空濃縮，可得到粗製的產物（推測爲對 應的異氰酸酯）。將該物質溶於含水的8 Μ H C 1 ( 1 . 8 m I ) 中’在室溫下，予以攪拌5分鐘，然後，予以加熱至i 〇 〇 •272- 200528436 (269) °C 一小時。在冷卻至室溫後，添加乙醚，並用過量的固體 氫氧化鈉，將該溶液小心地鹼化。用乙醚（3 X 1 5 m 1 )萃 取水相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈 油狀物的化合物A ( 1 〇 〇 ni g ; 4 7 % )。該物質未經進一步 純化，即用於下一個步驟。
在室溫下，將A部分之化合物（10〇mg ; 〇.61mmol ) 、溴基乙酸甲醋（1 0 3 m g ; 0.6 7 m m ο 1 )及 E13 N ( 1 0 2 // L ; (K73mmol )於THF所形成的溶液攪拌1 6小時。令該反應 混合物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機相，予以 乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ Si02 ;二氯甲烷：甲醇9:1)，可得到呈油狀物之B部 分化合物（9 0 m g ; 6 2 % )。 C-.
將純的Β Β ι· 3 ( 8 2 μ L ; 〇 · 8 7 m ηι ο 1 )緩慢地添加至B部 分之化合物（9 0 m g ; 0 · 3 8 ni m ο 1 )於二氯甲烷（】2.7 m 1 )所 -273- 200528436 (270) 形成的01溶液中。在〇 t下，將該反應液攪拌3小時， 然後，令其分溶於冰冷的飽和含水NH4CI及乙酸乙酯中 。將有機相丟棄並藉由碳酸氫鈉的添加，將水層中和，然 後，用乙酸乙酯（2x )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機 萃出物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到C 部分的化合物（50mg ; 59% )。 D.
〇ch3 在室溫下，將 c部分之化合物（50mg ; 0.22mm〇l ) 、氯甲酸4-甲氧基苯酯（33mg ; 0.22 mol )及碳酸氫鈉（ 2 5 m g ; 0 · 2 9 m m ο 1 )於1 : 1含水二鳴院（7.5 m 1.)所形成的 混合物攪拌2小時。令反應混合物分溶於乙酸乙酯及水中 。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 縮，可得到D部分的化合物（45mg ; 52% )。 E.
och3 -274- 200528436 (271) 在9 G C下’將d部分之化合物（4 5 m g ; 0 · 1 2 m m ο 1 ) 、K2C 03 ( 3 0mg ; 0.22m〇1 )及下式所示之甲烷磺酸酯（ 3 3 m g ； 0 . 1 2 m m 〇 1 )
於MeCN ( 4ml )所形成的混合物加熱20小時。將該 反.應 '液冷卻至室溫並令其分溶於乙酸乙酯及水中。用乙酸 乙酉旨（)萃取水相；將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂 )並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（si〇2 ;由9 : 1 至1 : 1己院：乙酸乙酯的梯式梯度），可得到E部分的 化合物（4 2 m g ; 6 5 % )。
亡至溫下’將 E部分之化合物（42mg; 0.08 mmol) 及 LiOH · H2〇 ( 6mg ； 0 . 1 5 ηι ηι ο 1 )於 2 : 1 T H F : Η 2 Ο ( 3.8ml)所形成的溶液攪拌一整夜。用過量含水ιΜ HC1， 將反應混合物酸化至pH〜2，並用乙酸乙酯（2x )予以萃 取。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 ;用製備Η P L C (與實施例4 9 8所述者相同），將殘留物 - 275 - 200528436 (272) 純化，可得到呈無色油狀物之標題化合物（2 8 m g ; 6 8 % )。〔M+H〕— =543.2。 依照前述程序，可製得實施例5 0 6至5 1 8的化合物。
Ra
實施例編號 [M+H1 " 506 (±)-Me 515.3 507 1 (±) n-Bu 557.4 -276 - 200528436 (273)
Ra 〇 Ph-<x N
C02H
〇CH3 .實施例編號 R" [M+H] * 508 (±) Me 531.3 50S (±) Et 545.1 510 (±) i-Bu 573.3 511 (±) CH3 571.3 實施例5 0 6 ch3
1 .54 ( 2d 3H )， 2H )， 1H NMR ( DMSO-d6 ； 400MHz ) : 5 1.47 及 ，J = 7.5 H z 5 3 H ) ，2.29 (s’ 3H) ’ 2.37 (s 2.93 ( t，J = 6.6Hz，2 H ) ，3.81 (2d，J = 1 8 H z 4.21(t，J = 6.6Hz，2H) ，5 )，7.18(d，J = 8.4Hz，2H) (m，1 H ) ，6.94 ( m，4Ή 7.3 1 ( m，2 H ) ，7.4 9 ( m 2H )。 -277 - 200528436 (274) 實施例5 0 8
]H NMR ( DMSO-d6 ； 400MHz ) :5 1 .47 及 1.54 ( 2d ，J = 7.5Hz，3 Η ) ，2.37 ( s，3H )， 2.94 (t ，J = 6 · 6 H z 2H ) 5 3.74 ( s ，3H )， 3.81 ( m ，2H ) ，4.21 ( t J 二6.6 Hz，2 Η ) 5.36 ( m ，1 H ) ，6 • 94 ( m ， 4H ) ，7 · 29 m，2 Η ) ，7.4 9 ( m，3 Η ) ，7 · 9 ] ( m，2 Η )
Ra co2h 實例編號 S troicture [M+H；T 512 och3 Φ ch3 co2h (±) 531.3 . 實施例5 1 3至5〗8的合成包含使用實施例5 4〗之B部 分的化合物作爲烷化劑。 - 278 -
X 200528436 (275)
co2h :實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 513 ch3 ph'HuC^° "" 入：^ 517.2 514 八 h3 (Λ ^^och3 517.2 515 ^ Φ CHa 501.2 516 〜 φ 501.2 . 517 Γ3 fjjTc〇2H 八 Q OCHa 517.2 518 05 入，Φ 00¾ 517.2 - 279 - 200528436 (276) 實施例5 1 9 A.
H3C CH3 入 C〇2CH3
Ph-H
在室溫下’將a -胺基異丁酸甲酯氫氯酸鹽（10 8mg ; 0.7 m m ο 1 ) 、E13 N ( 1 4 6 // L，1 1 1 m m ο 1 ) 、NaBH ( OAc) 3 (2 2 2 mg ; ] Immol )及下式所示的醛（2i5mg ; 0.7mm〇i
於D C E ( 5 m 1 )所形成的混合物攪拌2 1小時。還剩 下有一些起始物，因此，在5 5 °C下，將反應液加熱4小 時（未有進一步反應）。添加飽和的含水碳酸氫鈉，並在 真空中去除揮發性物質。將殘留物分溶於水及乙酸乙酯中 。用乙酸乙酯（2x )萃取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃 出物並用含水的]Μ H C I予以萃取。用固體氫氧化鈉，將 水相鹼化，並用乙酸乙酯（2 X )予以萃取。將有機萃出物 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到粗製的Α部分 化合物（]7 4 m g ; 6 1 % )。 -280- 200528436 (277) B .
在室溫下，將A部分之化合物（1 2 0 m g ; 0 · 2 9 m m ο 1 ) 及含水的 LiOH ( 2.0ml ;於 1 : 1 : 1 T H F : M e Ο Η : Η 2 Ο 之混合物中的0.3 Μ溶液）所形成的溶液攪拌一整夜。用 含水的1Μ HC1，將該反應液酸化至pH〜2，然後，在真 空中濃縮，並用.製備HPLC(YMC S5 ODS 30x 2 5 0mm層 柱；流速=2 5 m 1 /分鐘’ 3 〇分鐘的連繪梯度’由4 0 · 6 0 B · A 至 10〇%B，其中，A = 90: 10: 0.1 H2〇: MeOH: TFA， 溶劑 B = 90 : 10 : 0.1 Me0H ·· H2〇 : TFA)，進行純化，可 得到呈漿狀物之B部分化合物（6 0 m § ; 5 3 % ) °
在60°C下，將B部分之化合物（25mg ; 0.06mm〇l ) 、氯甲酸4 -甲氧基苯酯（2 0 # L )於吡啶〔1 m 1 )所形成 的溶液加熱6小時。於真空中去除揮發性物質’並令殘留 物分溶於乙酸乙酯（2ml )及含水的1M HC1 ( lml )中。 在真空中濃縮有機相’並用製備HPLC(YMC S5 ODS 30 -281 - 200528436 (278) x 2 5 0 m m 層柱； 由 40 : 60B : A Me〇H : TFA，溶 ，將殘留物純化 4 m g ； 12%) 〇 I 依照前文所: 化合物。 實施例5 2 0至5 3 流速=25ml/分鐘；20分鐘的連續梯度， 至 1〇〇%Β，其中 A = 90: 10:0.1 H2〇： 齊 ί Β = 90 ： 10: 0.1 MeOH ： H2〇： TFA ) ，可得到呈白色泡沫狀物的標題化合物（ M + Η〕+ = 5 4 5.3。 述的程序，製得下列實施例5 2 0至5 3 5的 5
- 282 - 200528436 (279)
- 283 - 200528436 (280) ο Ph^ Ν
Rb
實施例編號. Structure [M+H]" 526 ^C0J〇QC；5H' 515.2 co2h 實施例編號 Structure [M+H]+ 527 och3 ό COjH 543.3 528 ch3 ph^°Xl^ xxx^ co2h 527.3 529 och3 0Φ p“CC^CCl^3 C〇2H 545.3
- 284 - 200528436(281) 實施例編號 Structure [Μ+ΗΓ 530 och2 φ · ch3 531.2 531 X3 φ Ο^Χ：0Χλ：Τ；〇〇, ch3 515.2 532 515.2 533 och3 φ o^oaXw CHj 531.2 534 Φ moaXco, 515.2 535 mCXXX- ch3 515.2
- 285 - 200528436 (282) 實施例5 3 6
A. gH3 H3co2so^Y〇Et
O
將甲烷磺醯氯（2.67ml ; 35mmol )添加至（R ) - ( _ )-乳酸酯（3.0g ; 29mmol )及 E13 N ( 4.8 m 1 ; 3 5.m m o 1 ) 於二氯甲烷（6 0ml )所形成的0 °C溶液中。在〇 °C下，將 該混合物攪拌1小時，然後，令其分溶於二氯甲烷及1 M 含水的H C 1 (各1 0 0 m 1 )中。用水及鹽水淸洗有機相，予 以乾燥（硫酸鎂）並在未加熱的情況下，於真空中濃縮’ 可得到呈油狀物的A部分化合物（4.5 g ; 8 6 % )，其未經 進一步純化，即用於下一個步驟。 B. ch3 ch3 "C〇2CH2CH3 在7 0 °c下，將A部分之化合物（1 . 4 2 g · ; 6 · 0 m m ο 1 ) 、（R)-4 -甲氧基-α-甲基苄胺（300mg; 2.0mm〇1 )及 K 2 C Ο 3 ( 8 2 8 m g ； 6.0 m m ο 1 )於 M e C N ( 2 0 m 1 )所形成，的混 -286- 200528436 (283) 合物加熱1 7小時（仍剩下有一些胺起始物）。將反應液 冷卻至室溫，進行過濾並在真空中去除揮發性物質。令殘 留物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗有機相’予以乾 燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（S 1 〇2 ;由99 : 至97 : 3氯仿：甲醇的梯式梯度），可得到呈 油狀物的B部分化合物（3 3 0 m g ; 7 0 % )。 C. CH3 ch3 人 c〇2ch3
HO 緩慢地將BBr3 ( 3.0ml，於二氯甲烷中的1M溶液； 30mmol )逐滴地添加至 B部分之化合物（3 3 0 m g ; 1 .39mmol )於二氯甲烷（3ml )所形成的 〇°C溶液中。在 1 〇 °C，將該反應液攪拌3小時，然後，藉由小心地添加飽 和的含水NH4C1及二氯甲烷，將反應液驟熄。藉由緩慢 地添加固體碳酸氫鈉，將分離出來的水相中和，然後，用 乙酸乙酯（2x )予以萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物 ，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的c 部分化合物（1 5 0 m g ; 4 8 % )，其未經進一步純化，即直 接用於下一個步驟。 D. 287 - 200528436 (284) ch3 ch3
C02CH3 依序先後將碳酸氫鈉（5 0 0 m g ; 5 · 9 5 m m 0 1 )及氯甲酸 4 -甲氧基苯酯（3 〇 0 # L ; 2 . 〇 m m 〇丨）緩慢地添加至c部分 之化合物（3 Ο 0 m g ; 1 . 3 5 m m 〇 1 )於二哼院··水（6 m 1之ι • 1 ί谷液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌 1小時’然後’令其分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗 有機相’予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到一
3 3 0l^g ^ 66% )。 E.
K2CO3 ( 165 mg ； 1.2 mmol)及下式所不 依序先後將K2e〇
1 . 2 m m ο 1 )
- 288 - 200528436 (285) 添加至D邰分之化合物（3 3 0 m g ; 0.8 8 m m ο 1 M eCN ( 2 0ml )所形成的溶液中。在95 °C下，將該反 合物加熱1 6小時，然後，予以冷卻至室溫並過濾。 空中濃縮濾液並令其分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水 有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘 進行層析（Si02 ; 3 : 1己烷··乙酸乙酯），可得到 分的化合物（3 5 0 m g ; 7 1 % )。 F. )於 應混 在真 淸洗 留物 E部
將 LiOH· H2〇(52nig; 1.2mmol)添加至 E 部分 合物（350mg ; 0.62 mmol)於 THF : H2O ( 15 ml 之 溶液）所形成的溶液中。在室溫下，將該反應液攪拌 夜（1 4小時），然後，添加乙酸乙酯並用IN HC1溶 將該溶液酸化至pH〜2。用鹽水淸洗有機相’予以乾 硫酸鎂）並在真空中濃縮。用製備HPLC ( YMC S5 30x250 mm);流速=25111〗/分鐘；20分鐘的連續梯度 50: 50B: A 至 100%B，其中，溶劑 A = 90: 10: 0·1 ：MeOH : TFA，溶劑 B = 9〇 : 10: 0.1 MeOH : H2〇 : )，將殘留物純化，並且自二哼烷凍結乾燥’可得到 色固體的標題化合物（208mg;產率61%)。 之化 2 : 1 一整 液， 燥（ ODS ，由 h2o TFA 呈白 [M + Η ] -289- 200528436 (286) = 5 4 5.3 ° 實施例5 3 7至5 3 9 依照前文所述的程序，製得實施例5 3 7至5 3 9的化合 物。 .實施例編號 Structure [Μ+Η]" 537 —:〇〇6^H Φ och3 545.3 538 气xxc6卜h .Φ och3 545.3 53 9 φ OCHj 545.3 實施例5 4 0 -290 - 200528436 (287)
CM A.
Ph—(/
將DEAD ( 6.0ml ; 36.9mmol )逐滴地添力□至 5 -甲基-2-苯基-卩琴唑-4-基乙醇（5.0g; 24.6 mmol)、丙酮氰醇（ 3.35 ml ; 36.9m mol)及 PI13P ( 7.5g ; 29.5 mmol)於 THF ( 60ml )所形成的0°C溶液中。在完成添加後，將該反應混 合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌一整夜。於真空去除揮發 性物質，並對殘留物進行層析（S i 02 ;己烷：乙酸乙酯2 :1 )，可得到呈油狀物的 A部分化合物（4.5g ; 86% ) Β· Ν Ph—^ Ο
co2ch2ch3 將A部分之化合物（4 · 5 g ; 2 1 · 2 m m ο 1 )及硫酸（濃縮 的；20mL )於乙醇（100ml )所形成的溶液加熱回流一整 夜。在真空中，將該溶液濃縮至其原體積的I /3，然後’ 小心地添加乙酸乙酯（1 5〇m〇及水（100ml )。用飽和的 含水碳酸氫鈉（2 X 1 0 0 m 1 )及鹽水（1 5 0 m I )淸洗有機相’ -291 - 200528436 (288) 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到一粗製的油 狀物。對該物質進行層析（Si〇2 ;己烷：乙酸乙酯2:1 )，可得到呈晶狀固體之B部分的化合物（2 . 1 g ; 3 8 % ) C.
Ph—4
在氮氣氛下，將LiΑ1Η4 ( 16ml之於THF中的1.0Μ 溶液；16mm〇l )逐滴添加至 B部分之化合物（2 · 1 g ; 8 . 1 m m ο 1 )於 T H F ( 6 m 1 )所形成的-7 8 °C溶液中。令該混 合物溫熱至〇 t並在〇 °C下，予以攪拌3 0分鐘，之後，經 TL C (己烷：乙酸乙酯1 :]測定的結果，該反應已完全 。依序先後添加含水的HC1 ( 1 .0ml之1M溶液）及飽和 的含水酒石酸鉀鈉（1 Oml )，並在室溫下，將該混合物攪 拌3 0分鐘。用乙酸乙酯（1 〇 〇 m 1 )萃取該混合物’用水及 鹽水予以淸洗，進行乾燥（硫酸鈉）並在真空中乾燥’可 得到呈白色固體的粗製C部分化合物（l.Mg ; 97% ) ’ 其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 D.
OS02CH3 將甲烷磺醯氯（2 8 6 # L ; 3.7 1 mmol )添加至C部分 -292- 200528436 (289) 之化合物（ 670mg; 3.09 mmol)及 Et3N( 3.7 1 m m ο 1 )於二氯甲烷（4 m 1 )所形成的溶液 下，將該反應混合物攪拌30分鐘，TLC (己 醋2 · 1 )證貫反應在該時點已完成。令該混 二氣甲院（6 0 m 1 )及水（4 0 m 1 )中。用鹽水（ 有機相，進行乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮 部分的化合物（9]0mg ; 100% )，其未經進 即直接用於下一個步驟。 E· .5 16// L ； 中。在室溫 烷：乙酸乙 合物分溶於 4 0 m 1 )淸洗 ，可得到D 一步純化，
於油浴中，將D部分之化合物（3 8 0 m g ;
、羥基苄醛（188mg ; 1.55mmol )及 K2CO 1 · 5 5 m m ο 1 )於M e C N ( 1 2 m 1 )所形成的混合物
時。HPLC/MS證實在該時點，所有起始的D 皆已消耗掉（但有存在有效量的水解副產物， 合物）。將該反應液冷卻至室溫並濾除固體沉 中濃縮濃液並令其分溶於乙酸乙酯（6 0 m 1 )及 中。用鹽水（4〇nil )淸洗有機相，進行乾燥（ 在真空中濃縮，可得到粗製的產物。對該物質
Si 02 ;由4 : 1至1 : 2己烷··乙酸乙酯的梯式 得到呈油狀物的E部分化合物〇 5 0 m g ; 3 6 % 部分的化合物（1 0 0 m g ; 3 6 % )。 - 293 -
1 . 2 9 m m ο 1 ) 3 ( 2 1 4mg ； 回流 1 7小 部分化合物 C部分的化 澱。在真空 水（4 0 m I ) 硫酸鎂）並 進行層析（ 梯度），可 )，還有C 200528436 (290) F.
CO2CH3 在室溫下，將E部分之化合物（150mg ; (K50mmol ) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（; 0.60mmol )及 Et3N ( 84 # L ; 〇 · 6 0 m m ο 1 )於甲醇（5 m 1 )所形成的混合物攪拌 6 小時，然後，小心地逐份添加NaBH4 ( 50mg )。在室溫 下，將該反應混合物攪拌一整夜，然後，在真空中去除揮 發性物質。令殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。用鹽水淸洗 有機相，進行乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈 油狀物的F部分化合物（1 8 Omg ; 9 7 % )。 G.
在室溫下，將F部分之化合物（23mg; 0.060mmol)
、Et3N(l〇//L; 〇.66mmol)及氯甲酸 4 -甲苯酯（10#L ;〇 · 〇 6 6 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 m 1 )所形成的混合物攪拌2 小時。在真空中去除揮發性物質並將殘留物溶於 THF/MeOH/H20的溶液（lml之2 : 2 : 1混合物）中；添 加 L i Ο Η · Η 2 Ο ( 1 4 m g ; 〇 · 3 3 in m 〇 ])，並在室溫下，將該 -294 - 200528436 (291) 反應液攪拌2小時。在真空中去除揮發性物質，並令殘留 物分溶於含水的1 Μ H C 1及乙酸乙醋中。在真空中濃縮有 機萃出物並用製備HPLC(YMC ODS S5 30x250 mm層柱 ，25分鐘的連續梯度，由40%B: 60%A至100%B，保 持在1 〇〇% B 1 5分鐘，其中，溶劑a = 90 : 1 0 : 0. 1 H20 : Me〇H: TFA，溶劑 B = 90: 10: 〇.i MeOH: H2〇: TFA; 流速=25ml/分鐘），可得到呈白色固體的標題化合物（ 13mg;二步驟 45%) 。 〔m+H〕+=515.3。 實施例5 4 1
將一整份 2，3 -丁二酮單肟（25.0g，234m mol) —次 加入苄醛（2 3 . 8 g，2 3 4 m ο 1 )於乙酸乙酯（1 5 0 m 1 ;事先已 被HCI氣體所飽和）所形成的溶液中，在室溫下，將結果 所得到的溶液攪拌1 2小時。分析Η P L C顯示所有的起始 物皆已消耗掉。在真空中濃縮反應混合物，可得到呈白色 固體的Α部分化合物，其未經進一步純化，即用於下一 個步驟。 - 295 - 200528436 (292) B.
將P0C13 ( 3 0ml ; 3 2 0mmol )逐滴地添加至A部分之 化合物於C H C 1 3 ( 2 0 0 m 1 )所形成的溶液中。在5 0 °C下， 將該反應液攪拌1 2小時，然後，在真空中予以濃縮。令 所得到的棕色殘留物分溶於乙酸乙酯（3 0 0 m 1 )及1 N含 水氫氧化鈉中。用鹽水淸洗有機相，進行乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si02 ; Et20 )，可 得到呈淡棕色固體的B部分化合物（4 1 . 5 g ; 8 6 % )(分 析HPLC及】Η NMR分析顯示其純度> 95% )。 C.
八 co2ch3 在室溫下，將4-羥基苄醛（20g，160mmol )、甘胺 酸甲醋氫氯酸鹽 （22g，180mmol)及 Et3N ( 25ml ’ ]8 0mm 〇1 )於甲醇（200ml )所形成之溶液攪拌12小時。 將該反應混合物冷卻至〇°C並逐份地添加NaBH4(9.0g; 24〇mmol )，同時將反應溫度維持在〈室溫。將該反應混 合物攪拌5小時，然後，在真空中濃縮’可得到粗製的C 部分化合物，其未經進一步純化，即用於下一個步驟。 -296 - 200528436 (293) D.
將碳酸氣鈉（2 0 g，2 4 0 m m ο 1，一整份一次加入）及 氯甲酸4 -甲苯酯（1 5 m 1 ; 1 5 0 m m ο 1 ;逐滴添加）添加至粗 製的C部分化合物於乙醚（3 〇 〇 m 1 )及冰（2 0 0 m 1 )所形 成之溶液中。在室溫下，將該二相的反應混合物攪拌；i 2 小時。然後，用乙醚（2 X 2 0 0 m 1 )萃取水相.。用鹽冰（2 X 5 Q m 1 )淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鎂）並 在真空中濃縮。對殘留物進行層析（s i 〇 2 ;由3 : 1至1 :1己烷：乙酸乙酯的梯式梯度），可得到呈油狀物之D 部分的化合物（4 0.8 g，二步驟7 6 % )。 E.
在8 0 °C下，將B部分之化合物（丨4 · 5 g，7 0 m m ο 1 )、 c 邰分之化合物（2l.6g，67nimol)及 K2C〇3(18.4g， 1 3 4mm 〇 1 )於CH3CN ( 1 50ml )所形成的溶液攪拌12小時 。將該反應液冷卻至室溫並在真空中去除揮發性物。令所 -297 - 酸乙酯（25〇ml )及鹽水 1 0 0ml )萃取水層。將合 放在真空中濃縮。對殘留 :1己烷：乙酸乙酯之梯 的D部分化合物（2 3.6 g 200528436 (294) 得到的棕色油狀殘留物分溶於& (100ml )中。用乙酸乙酯（3X 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂） 物進行層析（S i 0 2 ;由3 : 1至1 式梯度），可得到呈無色油狀物 F.
ch3 co2h 在室溫下，將D部分之化合物（23.6g ; 47.4mmo]) 及 LiOH · H2〇 ( 4.0g，95mmol )於 THF ( 200ml )及水（
1 2 0 m 1 )所形成的溶液攪拌4小時。然後，用含水的1 N H C1，將反應混合物酸化至 ρ η〜2。用乙酸乙酯（3 X 2 0 0 m 1 )萃取水相。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮，可得到一油狀殘留物，令其自乙酸乙酯 再結晶析出，可得到呈白色固體的標題化合物（1 9.4 g ; 84% ) [ Μ + Η ) + =4 8 7.23 ； NMR(CD3OD; 400MHz) ： 5 2.32(s，3H)， 2.46 (s’3H)，3.99&4.04(2s，2H) ^ 4.47 & 4.54 ( 2s
’2H) ’5.〇1&5.00(2s，2H) ，6.99(d，J = 8.4Hz，2H )5 7.0 5 ( m ^ 2 H )，7.17(d，J = 8.4Hz,2H) ^ 7.31 ( m ’ 2 H ) ; 7 · 4 9 ( m，3 H )，8.0 ] ( m，2 H ); »298 - 200528436 (295) 1 H NMR(CDC13; 400MHz) : ο 2.31 (s，3 Η )， 2.44(s，3H) ，4.00(s，2H) ，4.55(2s，2H) ，5.00 (2s，2H) ，6.99(m，4H) ，7.13(m，2H) ，7.21(d ，J = 8.8Hz，2H) ，7.31(m，2H) ，7.44(s，3H)， 8.01 ( s，2Ή ) 〇 實施例542
在90 °C下，將2-苯基-5-甲基-Df唑-4-乙酸（4 7 0m g ; 2.1 7 m m ο 1 ; M a y b r i d g e ) 、 D 比 II定 N -氧化物（8 3 0 m g ; 8 · 7 4 m m o 1 )及乙酸酐（3 5 0 m g ; 3 · 5 7 m m o 1 )於甲苯（1 0 m ] )所形成之混合物加熱12小時，然後，在真空中濃縮。 令殘留物分溶於乙酸乙酯及1 Μ含水HC1中。用飽和的含 水碳酸氫鈉、鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在 真空中濃縮，可得到一深棕色油狀物。對該物質進行層析 (Si02 ; 4 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到呈油狀物之 A 部分的化合物（1 4 3 m g ; 3 5 % )。 >299- 200528436 (296) B.
將 C B r 4 ( 2 · 1 3 g ; 6.4 m m ο 1 )於二氯甲院（.2 0 m 1 )所 形成的溶液逐滴地添加至 A部分之化合物（600mg ; 3 · 2 1 m m ο 1 )及 p h 3 p ( 3 · 3 7 g ; 1 2.9 m m ο 1 )於二氯甲烷（ 50ml )所形成之〇°C溶液中。在〇°C下，將該溶液攪拌2 小時，然後，令其溫熱至室溫並在室溫下，攪拌一整夜。 於真空中去除揮發性物質並對殘留物進行層析（8 5 : 1 5 己烷：乙酸乙酯），可得到呈淡黃色固體的B部分化合物 (1 . 0 8 g ; 9 8 % )。 C.
OH 在2 5分鐘期間，將正丁基鋰（4.2 m 1之於己烷中的 ]· 6 Μ溶液；6.7 2 m m ο 1 )逐滴地添加至B部分之化合物（ 1.12g ; 3.26mmol )於 THF ( 6 0m])所形成之- 78°C 的溶液 中，同時將內部溫度維持在f 7 1 °C。在-7 8 °C下，將該反 應液攪拌1小時’然後，令其緩慢地溫熱至〇 °C。然後， 一次將全部的三聚甲醛（3 0 5 g )添加於該反應液中並在〇 °C下，予以攪拌3小時，然後，用飽和的含水n H 4 C1予 以驟熄。用乙酸乙酯（2.x )萃取水相；用鹽水淸洗合倂的 -300 ~ 200528436 (297) 有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得 到一深色油狀物。對該物質進行層析（Si02 ; 3 : 2己烷 :乙酸乙酯），可得到呈黃色固體的 C部分化合物（ 4 6 6 m g ; 6 7 % )。 D.
將甲烷磺醯氯（1 90 # L ; 2.4 5 mmol )逐滴地添加至C 部分的化合物（4 6 6 m g ; 2 · 1 9 m m ο 1 )及 E13 N於二氯甲院 所形成之〇 °C溶液中，並在〇 °C下，將該反應液攪拌1小 時。然後，令該混合物分溶於二氯甲院及冷的1 Μ含水 H C1中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真 空中濃縮。對粗製的產物進行層析（Si02 ; 3 : 2己烷： 乙酸乙酯），可得到呈雜白色的D部分化合物（5 3 3 mg ; 84% )。 E.
在7 〇 C下，將D部分之化合物（1 9 8 m g ; 0 · 6 8 m m ο 1 )、4-羥基苄醛（96mg ; 0.79mm〇l )及 K2C03 ( 141mg ; 1 .02mmol )於CH3CN ( 1 3ml )所形成之混合物加熱3小 - 301 - 200528436 (298) 時，然後，在室溫下攪拌一整夜。於真空中去除揮發性物 質，並令殘留物分溶於乙酸乙酯及】M含水氫氧化鈉中。 用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮 ，可得到呈黃色油狀物之粗製E部分化（190mg ; 88% ) ，其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 F.
在室溫下，將E部分的化合物（1 2 3 m g ; 0.3 9 m m ο 1 ) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（24 8mg ; 1 .98mmoI )及 Et3N ( 6 00 // L ； 4.3 mmol )於DCE ( 15ml )所形成之混合物攪拌 1 5分鐘，然後，一次將全部的NaBH ( OAc ) 3H ( 262mg ;1.2mm〇l )添加於其中。在室溫下，將該反應液攪拌.16 小時’之後’添加另外一份N a B Η ( 0 A c ) 3 Η ( 2 0 0 m g ; 0.94mmol )。持續攪拌 3小時，之後，再添加更多的 NaBH ( OAc) 3H ( 200mg ； 0.94mmol)。在室溫下，將該 反應液攪拌4 8小時，之後，所有E部分之化合物皆已消 耗掉。令反應混合物分溶於二氯甲烷及含水碳酸氫鈉中。 用二氯甲烷（2 X )萃取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出 物，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對粗製的產物 進行層析（S i Ο2 ;由1 : 1至2 : 3己烷•乙酸乙酯的梯式 梯度），可得到呈無色油狀物的F部分化合物（1 20mg ; 7 9%)，其在靜置後固化。 - 302 - 200528436 (299) G.
將氯甲酸 4 -甲氧基苯酯（105//L; 〇. 至F部分之化合物（1 80mg ; 0.46mmol )及 ;1 · 2 4 m m ο 1 )於二氯甲烷（1 〇 m 1 )所形成之 溫下，將該反應液攪拌3 .5小時，然後，令 碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯（2x ) 鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫 空中濃縮。對粗製的產物進行層析（S i 02 ; 酯3 : 2 )，可得到呈無色油狀物的G部分ft ；9.3% )。 H. 71mmo1 )添加 吡啶（1 0 0 M L ί谷液中。在室 其分溶於含水 萃取水相。用 酸納）並在真 己院：乙酸乙 ，合物（2 3 2 in g
將 LiOH · H20 ( 1 )添加至 G 部 2 3 2mg ； 〇.43mmol )於 THF : H20 ( 12ml 之 )所形成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪 後，用含水的]M HC1予以酸化並用乙酸乙 萃取。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以 -303 - 分之化合物（ 5 : 1混合物 泮一整夜，然 醋（2x )予以 乾燥（硫酸鈉 200528436 (300) )並在真空中濃縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 30 x 7 5mm 層柱，流速=2 5 m 1 / 分鐘；由 7 0 : 3 0 B : A 至 1 0 0 % B 的連續梯度，其中，溶劑 A = 9 0 : 1 0 : 0 . 1 Η 2〇：M e Ο Η : T F A，溶齊丨j B = 9 0 : 1 0 : 0.1 Me OH ： H 2 〇：TFA )，將該粗 製的產物純化，可得到呈白色固體的標題化合物（1 60m g ；7 1%) 。〔M+H〕+=527.2。 實施例5 4 3
將 5-甲基-2-苯基哼唑-4-基乙酸（4.0g; 18mmol)及 濃HC1 ( 2ml )於甲醇（60ml )所形成之溶液加熱回流一 整夜。於真空中去除揮發物質；令殘留物分溶於水及乙酸 乙酯中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真 空中濃縮，可得到呈無色油狀物之粗製 A部分化合物（ 4.00g ； 94% )，其未經進一步純化，即直接用於下一個 步馬聚 ° -304 - 200528436 (301) B.
Ph^
ch3 C〇2CH3 ch3 依序先後將 A部分之化合物（2.3 g ; 1 0 m m o 1 )於 THF ( 6ml )所形成之溶液及 H MPA ( 5 00 // L ; 2.9 mmol ) 逐滴地添加主L D A ( 1 5.0 m 1之於庚院/ t h F中的2 . 〇 M溶 液；3 0 ni m o 1 ; A1 d r i c h )的-7 8 °C 溶液中。在-7 8 下’將 該溶液攪拌30分鐘，然後，逐滴地添加甲基碘（1 .87ml ；3 0 mmol )。在-7 8 °C下，將該溶液攪拌ι小時，然後， 令其溫熱至〇 t：，並在〇 °c下攪拌]小時。令該反應混合 物分溶於飽和的含水N H 4 C 1及乙酸乙酯中。用乙酸乙醋 (2 X 5 0 m 1 )萃取水相。將合倂的有機萃出物乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮，可得到呈無色油狀物之B部分化合 物（1 . 9 〇 g ; 7 8 % )，其未經進一步純化，即用於下一個 步驟。 C. ,CH3
PhH I1 C〇2CH3 h3c ch3 依序先後將B部分之化合物（1 ; 7.3mm〇1 )於 THF ( 5 ml )所形成之溶液及 HMP ( 5 00 // L ; 2.9mm〇l ) 逐滴地添加至LDA ( 7.0ml之於庚烷/THF中的2_〇M溶液 - 305 - 200528436 (302)
;]4 m m ο 1 ; A 1 d ι· i c h )的-7 8 °C 溶液中。在-7 8 °C 下，將該 溶液攪拌1小時，然後，令其溫熱至0 °C，並在〇艺下攪 拌1小時。然後，令反應溶液分溶於飽和的含水NH4c】 及乙酸乙醋中。用乙酸乙醋（2 X 5 0 m 1 )萃取水相。將合 倂的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。將該粗 製產物與由另一個反應（以670mg之B部分化合物爲起 始物）所得到產物合倂，並進行層析（Si〇2 ; 9 : 1己院 :乙），可得到呈無色油狀物之C部分化合物（2 6〇g ; 95% )。 D. 〇 丫 ch3
T N^V、OH h3c ch3 在氮氣氛下，將L i A 1 H 4 ( 1 · 0 m 1之在t H F中的1 . ο μ 溶液）的溶液逐滴地添加至 c部分之化合物（1 .2 g ; 4 · 6 3 m m ο 1 )於T H F ( 3 m 1 )所形成的-7 8 °C溶液中。在-7 8 °C下，將反應液攪拌1小時，然後’令其溫熱至〇 並在 〇 °C下攪拌3 0分鐘。藉由小心地先後添加1 Μ含水的酒石 酸鈉鉀及水，反應驟熄。用乙酸乙酯萃取水相。用水淸洗 合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮 ，可得到呈油狀物的D部分化合物（I . 〇丨g ; 94 % )，其 未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 - 306 - 200528436 (303) E.
Ph—^
CHO H3C ch3 在5分鐘期間，將DEAD ( 720 // L ; mmol )分成二份 添力ΙΊ至 D部分之化合物（7 00mg ; 3.0mmol ) 、Ph3P ( 1 · 2 g ; 4 · 6 m m ο 1 )及 4 -經基节醒（4 0 6 m g ; 3 . 3 m ηι ο 1 )於 THF ( 10ml )所形成之8 Ot：溶液中。在80 °C下，將該溶 液攪拌1小時（仍剩下有起始物），然後，於真空中濃縮 。對殘留物進行層析（Si02 ;由9 : 1至5 : 1己烷：.乙酸 乙酯之梯式梯度），可得到E部分化合物（160mg ; 16% )° F.
Ph—<、
h3c ch3
co2ch3 在室溫下，將E部分之化合物（2 5 0 m g ; 0 · 7 5 m m ο 1 ) 、甘胺酸甲酯氫氯酸鹽（Mlmg ; 1.13mmol )及 Et3N ( 157 /z L ; 1.1 3 mmol )於甲醇（30ml )所形成之溶液攪拌 一整夜。小心地添加過量的固體NaBH4 ;在室溫下，將該 反應液攪拌1小時，然後，在真空中濃縮。令殘留物分溶 於水及乙酸乙酯中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸 鎂）並在真空中濃縮，可得到粗製的 F部分化合物（ - 307 - 200528436 (304) 3 0 0mg ； 98% )，其未經進一步純化，即直接用 步驟。 G. 下一個
將氯甲酸 4-甲氧基苯酯（55//1; 0.37mmol) 部分之化合物（150 mg ; 0.37mmol )及 Et3N ( 0.3 7mm〇l於CH2CI2 ( 5ml )所形成之〇°C溶液中。 應液溫暖至室溫並於室溫下攪拌2小時。於抽真3 揮發物，並以層析法（S i 〇 2 ; 5 : 1己烷：E t 0 A c ) 加入F 5 // 1 ; 令該反 中移除 純化餘 留物，而得G部分之化合物（1 3 0 mg ; 6 3 % ) Η.
在室溫下，將G部分之化合物（130mg)及 Η 2 〇 ( 3 9 m g )於 H20/THF/Me〇H ( 2ml 之 1:2:2 )所形成的溶液攪拌2小時。在真空中去除揮發性 用i.OM含水HC1，將殘留物酸化，然後，用乙酸 以萃取。將有機相乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮
LiOH · 混合物 物質並 乙酯予 ，可得 - 308 - 200528436 (305) 到一殘留物，用製備HPLC ( YMC S5 ODS 逆相C18，30 x 2 5 0 m m層柱；流速=2 5 m 1 /分鐘；2 0分鐘之由5 0 % A : B 至1 00% B的連續梯度，其中，溶劑A = 90 : 1 0 : 0. 1 H20 • Me〇H: TFA，溶齊^ B = 90: 10: 0.1 MeOH ： H2〇 ： TFA )，將該殘留物純化，然後，令其自二哼烷凍結乾燥，可 得到呈白色凍結乾燥物之標題化合物（58mg ; 46% )。 〔M+H〕+=545.4。 實施例544
依照與實施例5 4 3類似的方式來製備標題化合物，但 是’用3 -羥基苄醛來取代4 _羥基苄醛（在實施例5 4 3之e 部分化合物的製備中所用者）。〔M + Η〕+ =5 4 5.4。 實施例5 4 5 - 309 - 200528436 (306) A.
在H2氣氛' (TC下’將下式.所示之乙块化合物 3 8 m g ; 0.0 6 5 m m ο 1 )、
(依照與實施例5 42之G部分化合物完全彳目丨以自勺方 式合成得，但使用甘胺酸第三丁酯氫氯酸鹽以取代甘胺酸 甲酯氫氯酸鹽） D奎啉（80mg ; 0.6 2mmol )及林達拉觸媒 （8mg ; P d / C a C. 0 3 ; A1 d r i c. h )於甲醇（8 m 1 )所形成之混攪拌2 0 分鐘。然後，添加另外一份林達拉觸媒（8mg ·，Pd/CaC03 ；Aldrich)，並持續在Η 2氣氛、0 ◦下攪祥2 5分鐘，之 後，反應就完成了。將該混合物過濾並在真空中濃縮濾液 -310- 200528436 (307) 。用製備 Η P L C ( Y M C S 5〇D S 2 0 χ 1 0 0 m ηι層柱；流速 =2 0 m I /分鐘；2 0分鐘的連續梯度，由8 0 : 2 0 B : A至1 0 0 %B，其中，A = 90: i〇: o.i H2〇 : MeOH: TFA，B = 9〇: 10 ： 0.1 MeOH ： H2〇 : TFA )，將殘留物純化，可得到呈 無色油狀物的A部分化合物（2 2 m g ; 5 6 % )。
將T F A ( 0 · 2 5 m 1 )逐滴地添加至A部分之化合物（ 3mg; 0.0 0 5 mm〇l)於二氯甲烷（〇.5ml)所形成的溶液中 ，並在室溫下，將該反應液攪拌2小時。於真空中去除揮 發性物質；將所得到的殘留物溶於C D C 13中，令其過濾通 過棉花濾墊並在真空中濃縮，可得到呈無色油狀物的標題 化合物（1.5 m g; 55%) 。〔M+Na〕+ =551.0。 依照前文所述之程序’可製得實施例5 4 6至5 5 6的化 合物。 實施例54 6至566 -311 - 200528436 (308)
-312 - 200528436 (309) .實施例編號 Structure tM+H] * 551 -；xp〇JCrx；- CHJ φ ch3 515.2
實施例編號. Structure [M+H] * 552 och3 φ Π°τ° C〇?H 〇 八 ch3 531.3 553 ch3 ^ 0 Φ Ph_/r〇HH 〇 八 ch3 487.3 554 och3 503.3 555 OCHj Φ fl V Ph~^cr^cH3 527.2 -313 - 200528436 (310)
實施例5 5 5
CHO 在 70 °C下，將下式所示之甲烷磺酸酯（I24mg ; 0 · 4 3 m m ο 1 )、 P“〇]f^〇S〇2CH3 N 入 ch3 / 3-羥基苄醛（62mg ; 0.5 lmmol )及 K2C03 ( 94mg ; 0.68mmol )於CH3CN ( 1 0ml )所形成之混合物加熱48小 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並用含水的 ]M HC1及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸鈉） 並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（Si 02 ;己烷：乙酸 -314 - 200528436 (311) 乙酯4 : 1 )，可得到呈無色油狀物的 A部分化合物（ 71 mg; 52%) 〇 〔μ+Η〕η=318·2。 Β.
將N a Β Η (〇A c ) 3 ( ] 5 0 m g )添加至Α部分之化合物 (7 1mg ； 0.2 2 mmol )、甘胺酸· H C 1 ( 1 4 0 m g ; 1 . 1 1 mm 〇 i )及 E13 N ( 0 · 3 m 1 ; 2 . 1 6 m m o 1 )於二氯乙院（1 〇 m I )所形 成的混合物中。在室溫下攪拌1 6小時後（反應未完成） ，添加更多的N a Β Η ( 0 A c ) 3 ( 1 5 0 m g )。再過3小時後 ，添力11最後一份的 NaBH ( 〇Ac ) 3 ( 150mg ;總共 2. 1 2mmol )，並在室溫下，將該反應液攪拌4 8小時。在 此時點，反應已完成；添加飽和的含水碳酸氫鈉並用二氯 甲烷（2 X )萃取水相。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予 以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留物進行層析（ S i〇2 ;己烷：乙酸乙酯=4 : 6 )，可得到呈無色油狀物之 B部分的化合物（8 1 m g ; 9 3 % )。
〇 ch3 >315- 200528436 (312) 依序先後將吡啶（】〇 // L ; 0 . 1 2 m m ο 1 )及氯甲酸 4 -甲 氧基苯醋（1 〇 L ; 0.0 6 7 ra m ο 1 )(各在〇 . 1 m 1的一氯甲；I：完 中）添加至B部分之化合物（1 0 m g ; 〇 . 〇 2 6 m m ο 1 )於二氯 甲烷（2ml )所形成之溶液中。在室溫下，將該反應液攪 拌1 6小時，然後，令其分溶於含水的1 N HC1及乙酸乙酯 中。用鹽水淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中 濃縮。用製備HPLC (YMC S5 ODS 30x75mm層柱，流速 = 20mi/分鐘；由70: 30A: B至100%B之連續梯度，其 中溶劑 A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，溶齊!| Β = 9〇: 1 0 : 0· 1 MeOH : Η20 : TFA )，將殘留物純化，可得到 C 部分之化合物（9 m g ; 6 5 _% )。 D.
將 LiOH ( 6mg ; 0.14mmol )添加至 C部分之化合物 (9mg; 0.017 mmol)於 2: 1 THF: H20(3ml)所形成之 溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌4小時.，然後，用過量 的1M HC1 (含水）予以酸化。用乙酸乙酯（2 X 5ml )萃 取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫 酸鈉）並在真空中濃縮。用製備Η P L C (使用與前述相同 的條件），將粗製的產物純化，可得到呈無色薄膜狀的標 -316- 200528436 (313) 題化合物（6 m g ; 6 8 % ) 。〔 Μ + Η〕—二 5 2 7.2。 實施例5 5 6
使用與實施例5 5 5相同的程序，由實施例5 5 5之B部 分的化合物，合成得標題化合物。用氯甲酸4-甲酯進行 醯化（在HPLC純化後，67% )，接著進行Li OH水解反 應，即得到標題化合物（5mg ; HPLC純化後，57% )。 〔M + Η 广=5 1 1 .4。
-317- 200528436 (314) 令 2 -胺基-5-甲苯酚（5.〇g; 40mmol)及 KOH(3.2g ;5 7 m m ο 1 )溶液於乙醇（5 0 ηι 1 )及C S 2 ( 4 0 ιώ I )中回流8 小時，然後，於真空中濃縮該反應混合物。令殘留物分溶 於含水1 Μ H C 1 (】〇 〇 ηι 1 )及乙酸乙酯（2 0 〇 m 1 )中。用水 (2 X 1 0 0 m 1 )淸洗有機相，予以乾燥（硫酸鎂）並在真空 中乾燥，可得到呈白色粉末的A部分化合物（4.0 g ; 6 0 %
將A部分之化合物（3.2 g ; 1 9 m m ο 1 )及P C 1 5 ( 3 · 7 5 g ;1 9 m m ο 1 )於甲苯（1 5 0 m 1 )所形成的溶液加熱回流2小 時。依序先後用水及含水的碳酸氫鈉淸洗反應混合物，然 後，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈粗製 油狀物的B部分化合物（4. 〇g )。此物質未經進一步純化 ，即直接用於下一個步驟。
>318- 200528436 (315) 於密封試管中，在1 0 0 °c下，將1，3 -苄基甘胺酸胺 基酯（1 5 0 m g ·，〇 . 3 9 m m ο 1 ) 、B 部分之化合物（1 0 0 m g ; 0 · 5 9 m m o ])及三乙胺（〇 · 2 m 1 ; 1 · 9 8 m m o 1 )於 T H F ( 5 m 1 ) 所形成的溶液加熱4天。LC/MS顯示在該時點所有的起始 物皆已消耗掉。添加L i 0 Η ( 0 · 5 m 1之1 M溶液）’並在室 溫下，將該溶液攪拌5小時。在真空中’將該混合物濃縮 ，可得一油狀物，用製備HPLC (如實施例495者），對 該油狀物進行純化，可得到呈固體的標題化合物（7 2 m g ；37% )。 實施例5 5 8
於密封試管中，在1〇〇 °C下，將1，4-苄基甘胺酸胺 基酯（50mg ; 0.13mmol )、實施例5 5 7之B部分化合物 (1 0 0 m g ; 0 · 5 9 m m ο 1 )及三乙胺（0 · 2 in 1 ; 1 · 9 8 m m ο 1 )於 THF ( 5ml )所形成的溶液加熱4天。LC/MS顯示在該時 點所有的起始物皆已消耗掉。添加Li OH ( 0.5ml之溶 液），並在室溫下，將該溶液攪拌5小時。在真空中’將 該混合物濃縮，可得到一油狀物，用製備HPLC (如實施 例49 5者），對該油狀物進行純化，可得到呈固體的標題 化合物（2 6 m g ; 4 0 % )。 -319- 200528436 (316)
將 Βι·2 ( 5.6g ; 3 5mmol )於 C H C13 ( 1 0 m 1.)所形成的 溶液逐滴地添加至丙醯基乙酸甲酯（4.6g，35mmol )於 CHC13 ( ] 0ml )所形成之溶液中，並在0°C下，將所得到 的混合物攪拌〇 . 5小時。令該反應液溫熱至室溫，然後， 將空氣通入該混合物1小時。然後，於真空中去除揮發性 物質’可得到一油狀殘留物，令其分溶於乙酸乙酯（ 1 〇〇mI )及飽和的含水碳酸氫鈉中。用鹽水淸洗有機相， 予以乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之 粗製的A部分化合物（7 · 4 g，產率> 9 5 % ;純度> 9 〇 % ) ’其未經進一步純化，即直接用於下一個步驟。 B. h3co
co2ch3 在下，將A部分之化合物（Ug , 7.2mm〇l) 及 4 -甲氧基+醯胺（]· 〇 g，6 · 6 m m ο 1 )的混合物加熱2.5 - 320- h3co
200528436 (317) 小時。對該反應混合物進行層析（s i Ο 烷），可得到Β部分之化合物（〇 . 5 7 g C. 在10分鐘期間，將Li A1H4 ( 2.5 m 溶液）逐滴地添加至B部分之醋（〇. T H F ( 1 0 m 1 )所形成的溶液中，並在室 攪拌0.5小時。藉由添加幾滴水，將反 令其分溶於乙酸乙酯（5 0 m 1 )及鹽水（ 相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，可 部分的化合物（0.52g，>95%)，其 即直接用於下一個步驟。 D. oso2ch 在室溫下，將 C部分化合物（0. CH3S〇2C1 ( 0.25ml，3.3mnaol)及 EtA )於一氯甲院（1 〇 m】）所形成之混合物 真空中去除揮發性物，並對殘留物進千: 丙酮/二氯甲烷），可得到呈無色油狀衫 (〇.61g，二步驟 85%)。 2 ; 5%丙酮/二氯甲 3 3%)。 1之於THF中的1M 5 7 g，2 · 3 m m ο 1 )於 溫下，將該反應液 :應液驟熄，然後， 1 0m])中。將有機 得到呈油狀物之C 未經進一步純化， 5 2 g，2.3 ni m ο 1 )、 ί ( 0.5ml，3.6 m m ο 1 攪拌I 2小時。於 f 層析（S i Ο 2 ; 4 % 3之D部分化合物 -321 - 200528436 (318) E.
依序先後將碳酸氫鈉（2.5g ; 30mmol ;以一整份一次 添加）及氯甲酸甲氧基苯酯（2.0ml ; 14mmol ;逐滴添加 )添加至粗製之實施例54 1的C部分化合物（使用4-羥 基苄醛〔2.0g ; l6mmol〕及甘胺酸甲酯氫氯酸鹽〔2.3g ; 1 8mmol〕合成得）於二哼烷：h2〇 ( 1 〇〇ml之1 : 1混合 物）所形成的混合物中。在室溫下，將該反應液攪拌12 小時，然後，用乙酸乙酯（4 X 1 5 0 m 1 )予以萃取。將合倂 的有機萃出物乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。對殘留物 進行層析（S i Ο 2 ; 3 %丙酮/二氯甲烷），可得到呈無色油 狀物之E部分的化合物（2.4g ; 44% )。 F. h3co
在8 0 C下，將E部分之化合物（8 6 m g ; 0 · 2 5 m m ο I ) D 部分之化合物（60mg ; 〇.2〇inm〇])及 K2C03 ( 5 0mg 3 . 7 m m o 1 )於D M F ( 3 m 1 )所形成之.混合物加熱1 2小時 -322 - 200528436 (319) 。將該反應液冷卻至室溫並予以過濾。在真空中去除揮發 性物質並對殘留物進行層析（s ^ 02 ; 7 : 3己烷：乙酸乙 酯），可得到呈無色油狀物之標題化合物（4 1 mg ; 3 6 %
在室溫下，將F部分之化合物（41mg; 0.071mmol) 及 L i Ο Η · Η 2 〇（3 4 m g ; 0.8 m m ο 1 )於 T H F - H 2 〇（2 m 1 之 2 :1混合物）所形成的溶液攪拌2小時。用1Μ之含水 HC1，將該反應混合物酸化至pH〜2，然後，用乙酸乙酯 予以萃取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃縮，並用製 備 HPLC ( YMC S5 ODS 3 0 x 2 5 0mni 層柱；流速=25n]l/分 鐘；3 0分鐘之連續梯度，由5 0 % A : 5 0 %至1 0 0 % B，其 中，溶齊！J A = 90: 10: 0.1 H2〇： MeOH: TFA，且溶劑 B = 9 0 : 1 0 : 0. 1 MeOH : H20 : TFA.)，將殘留物純化，可 得到呈無色油狀物之標題化合物（; 40% ) 。 〔 M + Η〕+= 5 4 7.2 3。 實施例5 6 0 - 323 - 200528436 (320)
在 70 °C下，將下式所示之甲烷磺酸酯（l8mg ; 0.0 6 1 m m ο 1 )、
Ph^Y^^〇so2CH3 ◦入 ch3
下式所示之酯（50mg; 0.13mmol)
〔記載於實施例5 0 3之B部分化合物的合成中〕 K 2 c Ο 3 ( 1 7 m g ； 0.3 4 m m ο 1 ) J^ CH3CN ( 1ml)所形成 之混合物加熱24小時。添加另外的 K2C03 ( 3 0mg )及 CH 3 CN ( ] m 1 )，並在7 5 °C下，將該混合物再攪拌4 8小 -324 - 200528436 (321) 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並用1 Μ氫 氧化鈉及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸鈉）並 在真空中濃縮，可得到粗製的產物。用製備Η P L C ( Y M C S5 〇DS 50x75 mm 層柱；由 7〇: 30B: A 至 100%B 的連 續梯度，其中，A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH: TFA，B = 90 ：10 ： 0„1 MeOH ： H20 ： TFA )，將該粗製的產物純化， 可得到呈無色油狀物之A部分化合物（1 3 m g ; 3 5 % )。
B.
將 LiOH(8mg; 0.19mmol)添力□至 A部分之化合物 (12mg ; 〇.〇2 1 mmol )於 2 : 1 T H F : Η 2 0 ( 1 . 5 m 1 )所形 成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌24小時，然後， 用過量的1M HC1 (含水），予以酸化。用乙酸乙酯（2 X 5 m 1 )萃取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物’予以 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HP LC (採用與 前述相同的條件），將粗製的產物純化，可得到呈無色薄 膜的標題化合物（6.4 m g ) 。〔 M + Η〕+ = 5 4 1 · 3。 實施例5 6 1 - 325 - 200528436 (322) A. £H3
在 7 0 °C下，將下式所示之甲烷磺酸酯（1 8 m g ; 0.0 6 1 m m ο 1 ) ph^〇y^^〇so2CH3 n^ch3
下式所示之酚化合物（50mg; 0.13mmol)
K 2 C Ο 3 ( 1 7 m g ; 0 · 3 4 m m ο 1 )於 C H 3 C N ( 1ml)所形成 之混合物加熱2 4小時。添加另外的K 2 C 0 3 ( 3 0 m g )及 C Η 3 CN ( 1 m 1 )並在7 5 °C下，將該混合物再多攪拌4 8小 時。將該反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並用含水的 - 326 - 200528436 (323) 1 Μ氫氧化鈉及鹽水淸洗該混合物。將有機相乾燥（硫酸 鈉）並在真空中濃縮，可得到粗製的產物。用製備HP LC (丫从0 55〇03 50/75〇1111層柱；由7():3()]6:八至100% B 之連續梯度，其中，A = 90: 10: 〇1 h2〇: MeOH: TFA ，B = 90: 10: 0·1 MeOH: H2〇： TFa)，將該粗製產物純 化’可得到呈無色油狀物之A部分化合物（1 3 m g ; 3 5 % )° B.
將Li〇H(8mg; 0.19mmol)添加至 A部分之化合物 (12m g ; 0.02 1 mmol )於 2 : 1 T H F : Η 2 Ο ( 1 . 5 m 1 )所形 成之溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌24小時，然後， 用過量的]M. HC1 (含水），予以酸化。用乙酸乙酯（2 X 5 m 1 )萃取該溶液。用鹽水淸洗合倂的有機萃出物，予以 乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HP L C (採用與 前述相同的條件），將該粗製產物純化，可得到標題化合 物。〔M+H〕+ =541.3。 實施例5 6 2 - 327 - 200528436 (324) o^/CH3
在室溫下，將4-碘基苄醛（1 .0g ; 4.3 1 mmol )及甘胺 酸甲酯氫氯酸鹽（〇.65g ; 5.17mmol )及 Et3N ( 0.50g ; 4.95 mmol )於甲醇（15ml )所形成之溶液攪拌4小時。將 該混合物冷卻至 〇 °C並逐份地添加 N a B Η 4 ( 2 3 0 m g ; 6.0 m m ο 1 )於甲醇所形成之溶液中。於令該混合物溫熱至 室溫並在室溫下，攪拌一整夜。於真空中（未加熱）去除 揮發性物質，並所得到的殘留物分溶於含水碳酸氫鈉及乙 酸乙酯中。用乙酸乙酯（3 X )萃取水相。將合倂的有機萃 出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得到呈油狀物之 A部分化合物。該物質未經進一步純化，即直接用於下一 個步驟。
將氯甲酸 4 -甲氧基苯醋（0.9 3 g ; 5 . 0 0 m m ο 1 )於二氯 -328 - 200528436 (325) 甲烷所形成之溶液添加至粗製的A部分化合物及Et3N( 0.8 0 g ; 8 · 0 0 m m ο 1 )於二氯甲院所形成的溶液中。在室溫 下，將該反應攪拌一整夜，然後，令其分溶於飽和的含水 碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯（2x )萃取水相；將 合倂的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮，可得 到一殘留物，對其進行層析（S i 02 ;己烷：乙酸乙酯3 : 1 )，可得到呈油狀物之B部分的化合物（1，2g ; 6 1 % ) C.
將苄醯氯（3.73g; 26.5mmoI)逐滴地添加至DL -炔 丙基甘胺酸（3.0 g ; 2 6 · 5 ni m 〇 ])於吡啶（2 0 m 1 ; 2 4 7 m m 〇 ] )所形成之〇 °C溶液中。令該溶液溫熱至室溫並在室溫下 攪拌1小時。添加乙酸酐（1 〇 m 1 )並在9 0 °C下，將該混 合物攪拌2小時。用水（3 5 m 1 )稀釋該反應混合物並用乙 酸乙酯（3 X )予以萃取；先後用含水的1 n H C1、水、含 水的碳酸氫鈉及水淸洗合倂的有機萃出物。將有機相乾燥 (硫酸鈉）並在真空中予以濃縮。對粗製的產物進行層析 (SiCh ;由5 : 1至3 : 1己烷··乙酸乙酯的梯式梯度）， 可得到呈橙色固體之C部分的化合物（1 · 〇 g ;丨7 % )。 - 329- 200528436 (326) D.
在密封試管中、4 0 °c下，將c部分之化合物（1.0 g ; 4.6 5 m m ο 1 )、三氟乙酸酐（3ml)及 TFA(3ml)的溶液 加熱8小時。於真空中去除揮發性物質，並令殘留物溶於 乙酸乙酯（5 0ml )。反覆地用飽和的含水碳酸氫鈉淸洗該 溶液（直至所有的酸皆自有機相移除爲止），然後，用鹽 水淸洗，予以乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留物 進行層析（Si〇2 ; 6 : 1己烷：乙酸乙酯），可得到呈油 狀物的 D部分化合物（8 0 0mg ; 87 % ;純度> 98 % ( HPLC))。 E.
在氮氣氛中、室溫下，將D部分之化合物（100mg ; 0.5 0 7 m m ο 1 ) 、B 部分之化合物（2 5 4 ιώ g ; 0.5 5 8 m ηι ο ])、 C υ I ( 2 m g ； 0.01 mmol )及（Ph3P ) 2 P d C12 ( 4 ni g ； 0.005 mmol )於二乙胺所形成之混合物攪拌3小時。在該 時點，HP LC/MS顯示所有的起始物皆已消耗掉且相對於 - 330 - 200528436 (327) 產物的峰已出現。將該反應混合物過濾並在真空中濃縮濾 液。對殘留物進行層析（S i〇2 ;由5 : 1至2 : 1己烷：乙 酸乙酯的梯式梯度），可得到呈油狀物的E部分化合物（ 2 0 0 m g ； 7 5%) 〇 F.
在45°C下，將E部分之化合物（20mg; 0.03 8 mol) 於乙酸/濃H C1 ( 1 m 1之1 〇 : 1溶液）所形成之溶液攪泮一 整夜。在真空中去除揮發性物質，並利用製備HPLC ( YMC S5 ODS 逆相層柱；30x250mm;流速= 25ml/分鐘； 3〇分鐘的連續梯度，由50:5〇α··β至ι〇〇%Β;其中， 溶劑 A = 90 : 10 : 0.1 h20 : MeOH : TFA，溶劑 B = 90 ·· 10
0.1 MeOH . H20 ： TFA )，將所得到的殘留物純化，可 得到呈凍結乾燥物的標題化合物（6.8mg ; 35% ) 。 〔 M + Η〕+ = 5 1 1 . 2 〇 實施例5 6 3 -331 - 200528436 (328)
A.
在H2氣氛中、室溫、10%Pd/C觸媒（lOmg)存在下 ，將實施例5 62之E部分化合物（38mg ; 0.072mmol )
於甲醇（5 m 1 )所形成的溶液攪拌2小時。濾除觸媒 並在真空中將濾液濃縮，可得到呈油狀物之 A部分化合 物。 B .
- 332 - 200528436 (329) 在室溫下’將A部分之化合物（3 5 m g ; 0.0 6 6 m m ο 1 ) 於含水之Li OH ( lml之1M溶液）所形成之溶液攪拌2小 時。用過量的含水1 M HC1，將該反應液酸化至ΡΗ3，並 用乙酸乙酯（2 X 5 m 1 )予以萃取。將合倂的有機萃出物乾 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。利用製備HPLC ( YMC S5 ODS逆相層柱；3 0 X 2 5 0mm ;流速=25 ml/分鐘；30分鐘之 連續梯度，由50: 50A: B至1〇〇%Β’其中，溶劑A = 90 ·· 10: 0.1 H20: Me〇H: TFA，溶劑 B = 90: 10: 〇·1
MeOH : Η20 : TFA )，將殘留物純化，在自二nf烷凍結乾 燥後，可得到呈白色固體之標題化合物（3 1 m g ; 8 7 % ) 。〔M+H〕+=5 15.9。 實施例564
在室溫下，將實施例5 6 2之E部分的化合物（2 0 m g 0.038m mol ) ο Ph—^
333 - 200528436 (330) 及含水 Li OH ( 1 ml之 1 M溶液；1 mmol )於 THF ( 2ml )所形成之溶液攪拌2小時。用過量的含水1M HC1， 將該反應混合物酸化，並用乙酸乙酯予以過濾。在真空中 ，將合倂的有機萃出物濃縮。用製備 HPLC ( YMC S5 ODS逆相層柱；3 0 X 2 5 0mm ;流速=2 5 ml/分鐘；.30分鐘連 續梯度，由50: 50A:B至100%B，其中，溶劑A = 90: 10 : 0.1 H2〇：MeOH ： TFA，溶齊ϋ B = 90 ： 10 ： 0.1 MeOH :H20 : TFA )，將殘留物純化，可得到呈白色固體的標 題化合物（9 mg; 46%) 。〔M+H〕+ =511.2。 實施例5 6 5
A.
在H2氣氛中，將實施例5 62之E部分化合物（80m g 0 . 1 5 m m ο 1 ) 、 -334 - 200528436 (331)
口奎啉（2//L; O.Olmmol)及林達拉觸媒（7mg; 5% Pd/CaC03 )於甲苯（2ml )所形成之混合物攪拌2小時。 然後，添加更多的林達拉觸媒（20 mg )並在H2下，再持 續攪拌2小時，之後’ HP LC顯示反應已完成。將該反應 混合物過濾（Celite ®並在真空中濃縮濾液。對殘留物進 行層析（Si02 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯 度），可得到A部分之化合物。
在室溫下，將A部分之化合物及含水l i Ο Η ( 1 m 1之 1 Μ溶液；1 m m ο 1 )於T H F所形成的溶液攪拌一整夜。用 過量的含水1M HC1酸化該反應混合物並用乙酸乙酯（2x )予以萃取。在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用製備 HPLC (如實施例4 9 5者），將所得到的殘留物純化，可 得到呈白色固體之標題化合物（1 4 m g ; 1 8 % ) 。 〔 M + Η 〕+ = 5 1 3 · 3。 - 335 - 200528436 (332) 實施例5 6 6 (消旋）
將二乙基鋅（43从L ; 0.2 9 mmol )逐滴地添加至實施 例5 6 5之A部分化合物（6 〇 m g ; 〇丨} m m 〇 j )
於D C E ( 3 m 1 )所形成之〇。〇溶液中。在0 °C下，將 該溶液攪拌1 〇分鐘，然後，添加碘基氯基甲烷（2 4 4 # L ;0.5 7 mmol )。令該反應液溫熱至室溫並在室溫下攪拌3 小時，然後，藉由小心地添加含水的H C ]( 1 m 1之1 Μ溶 液），將反應液驟熄。用乙酸乙酯（2x )萃取水相，將合 - 336 - 200528436 (333) 併的有機萃出物乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。對殘留 物進行層次（Si 02 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯梯式 梯度），可得到 A部分的化合物，其未經進一步純化， 即用於下一個步驟。
在室溫下，將粗製之 A部分化合物及含水 LiO Η (
1 m 1之1 Μ溶液；1 m m ο 1 )於T H F所形成之溶液攪拌一整 夜。用過量的含水1 M HC1，將該反應混合物酸化，並用 乙酸乙酯予以萃取。在真空中濃縮合倂的有機萃出物。用 製備HPLC (如前述之條件），將殘留物純化，可得到呈 白色固體的標題化合物（7mg ;二步驟 12%) 。 〔M+H 〕+ = 5 2 7.2。 實施例567 - 337 - 200528436 (334)
A.
在室溫下，將實施例5 62之D部分的化合物（30 Omg ;1 . 5 2 mm ο 1 ) 、
N-溴基琥珀醯亞胺（297mg; 1.67mmol)及 AgN03( 2 8 mg ； 0 . 1 9 mm ο 1 )於丙酮（2 m 1 )所形成之混合物攪拌3 0 分鐘。將該混合物過濾並在真空中濃縮濾液。對殘留物進 行層析（Si02 ;己烷：乙酸乙酯 5:1)，可得到呈黃色 晶體之A部分的化合物（3 2 0mg ; 76% )。 B .
Ph 叫
SnBu3 在 N2 氣氛中，將 Bu3SnH(700//L; 2.5mmol)逐滴 地添加至 A部分之化合物（3 2 0mg ; 1 .2mmol ) 、Ph3P ( 13 mg; 0.05 mmol)及_ (二亞；基丙酮）二 f巴（0)( - 338 - 200528436 (335) 5 m g ; 0.0 0 6 m m ο 1 )於 T H F ( 1 m 1 )所形成之溶液中。在室 溫下，將該混合物攪拌2小時，然後，藉由添加含水的 KF ( 7 m 1之1 Μ溶液），將該混合物驟熄。將該混合物激 烈地攪拌一整夜，然後，用乙酸乙酯（2χ )予以萃取。用 水淸洗合倂的有機萃出物，予以乾燥（硫酸鈉），並在真 空中濃縮。對殘留的油狀物進行層析（S i 0 2 ;己烷：乙酸 乙酯3 : 1 )，可得到呈油狀物之B部分的化合物（200mg ;3 5 % )。此外，還得到下式所示之乙烯基化合物（副產 物）（100mg;43%)，
在氮氣氛中、lOOt：下，將 B部分之化合物（100m g ;0.0 2 0 m m ο 1 )及實施例5 6 2之B部分的化合物（1 0 0 m g ;0.2 2 m m ο 1 ) ^ 339 - 200528436 (336)
及（Ph3P) 4Pd〇(3mg; 〇.〇〇2mm〇1)於甲苯所形成之 溶液加熱一整夜。於真空中去除揮發性物質並對殘留物進 行層析（Si〇2 ;由3 : 1至2 : 1己烷：乙酸乙酯的梯式梯 度），可得到C部分之化合物。
在室溫下’將粗製之C部分化合物於含水之l i Ο Η ( ]ml之1 Μ溶液）及THF ( 5 ml )中所形成之溶液攪拌一整 夜。用過量的含水1 Μ H C1，將該反應液酸化至ρ η 3，並 用乙酸乙酯（2 X 5 m ])予以萃取。將合倂的有機萃出物乾 燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。用製備HPLC ( YMC S5 ODS逆相層柱；3 0 X 2 5 0 mm ;流速=2 5ml/分鐘；30分鐘之 連續梯度，由50: 50A: B至100%B，其中，溶液A = 90 :10 : 0·1 H2〇 · MeOH : TFA，溶液 B = 90 ： 10 : 0.1
MeOH ： H2〇 ： TFA )，將所得到的殘留物純化，在自二鸣 烷凍結乾燥後，可得到呈白色固體之標題化合物（2 3 m g -340- 200528436 (337) ;20% ) 〇 〔 Μ+ Η〕+ =513.3。 實施例5 6 8至5 7 2 依照前文及實施例中所記載的程序，可製得下列化合 物。 實施例編號. Structure [M+H] + 568 och3 ch 。中 511.2 569 och3 CH Ph^°jlV J0L T CCKH 515.9 57 0 och3 .· Φ ^XUiXcc 511.2 571 OCH, Φ n^jO；t二 513.2 572 OCH, Φ C^ch3 0<^° 、C〇7H 513.3 實施例5 7 3 -341 - 200528436 (338)
將DEAD ( 20// L; 0.13mmol)添加至下式所示之胺 基酯（27mg; 0.073mmol)、
5 -甲基-2-苯基-噻Π坐-4_基乙醇（25mg; O.llmmol; Maybridge)、與樹脂結合的 Ph3p(27mg; 0.081mmol) 於二氯甲烷（〇 . 5 m 1 )所形成之混合物中。在室溫下，將 該反應液攪拌6小時’然後，予以過濾。在真空中濃縮濾 液並用製備HPLC(YMC S5 ODS 30x100 mm層柱；流速 = 25ml/分鐘，由30:70B:A至100%B之連續梯度，其 中，溶劑 A = 90: 10: 0.1 H2〇： MeOH: TFA，溶劑 B = 90 ：l〇:〇.l MeOH ： H20 ： TFA )，將所得到的殘留物純化 ，可得到A部分的化合物。 - 342 - 200528436 (339)
在室溫下，將A部分之化合物於TFA ( lml )所形成 之溶液攪拌一整夜，然後，在真空中予以濃縮’可得到呈 棕色油狀物的標題化合物（llmg ; ：26% )(純度94% ( 分析 HPLC) ) 。〔Μ+Η〕+=517·2。 實施例574
將 DEAD (20// L; 0.13m mol)添加至下式所示之胺 基-醋（31mg; 0.082mmol)、 - 343 - 200528436 (340)
5·甲基-2-苯基-噻唑-4-基-乙醇（25mg; O.llmmol; Maybridge)、與樹脂結合的 Ph3P ( 32mg ; 〇.〇96mmol) 於二氯甲烷（〇.5ml )所形成的混合物中。在室溫下，將 該反應液攪拌6小時，然後，予以過濾、。在真空中濃縮濾 液，可得到粗製的A部分化合物。
在室溫下，將粗製的A部分化合物及L1 0 Η · H 2 0 ( 20mg; 0.48mmol)於 THF. MeOH. H；2〇(lnil 之 3· 1· 1 混合物）所形成之溶液攪拌一整夜。用含水的1 Ν Η C1， 將該反應液酸化至pH〜4，然後，用乙酸乙醋（2x )予以 萃取。在真空中，將合倂的有機萃出物濃縮’並用製備 HPLC ( YMC S 5 ODS 3〇xl〇〇 mm 層柱；流速=50 ml /分鐘 ;1〇分鐘之連續梯度，由30:70]8:入至100%B，其中 ，溶劑 A = 90: 10: 0.1 H2O: MeOH: TFA’ 溶劑 B = 90: 1 0 : 0 . 1 M e Ο Η : Η 2 〇 : T F A )，將殘留物純化’可得到呈 -344· 200528436 (341) 綜色油狀物之標題化合物（1 6 m g ; 3 4 % )(純度9 5 % 分別 HPLC ) ) 。 〔 M+ Η〕+ =5 6 5.2。 實施例5 7 5
在 30分$里期間’將 Et3N(30ml; 210mmol)逐滴地 添加至 2，4 - 一 漠基-3-丙銅（AVOcad〇 Chemicals，19.6g ，8 0mmol )於二氯甲烷（50mi )所形成之溶液中，並將 如此所得到的溶液加熱回流1 2小時。將該反應混合物冷 卻至室溫，然後，將其倒入冰中並用濃H C1，予以酸化。 在真空中濃縮有機相，可得到一油狀物，予以分餾（ b.p. = 42°C-45°C，13mmHg)，可得到呈油狀物之 Α部分 的化合物（6.0g，46% ;帶有〜20%的起始物）。 - 345 - 200528436 (342)
在室溫下，·將實施例5 5 9之E部分化合物（0.6 Og ; 1 . 7 m m ο 1 ) 、
A 部分之化合物（0.60g，3.7mm〇I)及 K2CO3(1.0g ，7.3 mmol )於苯（20ml )所形成之混合物攪拌12小時。 在此時點，TLC顯示已有〜5 0 %的起始物消耗掉，且反應 已停止。將該反應混合物過濾並在真空中濃縮濾液。對所 得到的殘留物進行層析（Si 02 ; 3%丙酮/二氯甲烷），可 得到呈油狀物之B部分化合物（〇 · 4 1 g ; 4 7 % )。 C.
在55 t下，將B部分之化合物（40m g ; 〇.〇 80 mmol ) -346- 200528436 (343) 及硫基異菸鹼醯胺（50mg; 0036 mmol)於甲苯-乙醇（ 3 m 1之1 : 1混合物）加熱1 2小時。將該反應液冷卻至室 溫並在真空去除揮發性物質。用製備HPLC ( YMC S5 ODS 30x250mm，30分鐘的連續梯度，由30%B: 7〇%A 至 100%B，其中，溶劑 A = 90: 10:0.1 H2〇： MeOH: TFA，溶劑 B = MeOH : H20 : TFA )，將所得到粗製產物 純化，可得到呈油狀物之c部分化合物（1 7m g ; 3 9 % ) D.
在室溫下，將C部分之化合物（1 7mg，〇·〇3 lmmol ) 及 Li〇H · H2〇（40mg ; 1 mmo 1 )於 THF-H20 ( 3ml 之 2 : 1混合物）所形成之溶液攪拌2小時。藉由添加乙酸，將 該反應混合物酸化，然後，令其分溶於水（2ml )及乙酸 乙酯（5 ml )中。將有機相乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃 縮，可得到呈白色固體的標題化合物（13.7mg ; 81% )。 〔M+H〕+ =534.2 〇 實施例5 7 6至5 8 0 依照前文及實施例所記載的程序，可製得下列化合物 - 347 - 200528436 (344) 實施例編號 Structure [M+H]" 576 。识OXC。… Φ OCHj 551.2; 553.2 ΈΠΊ P^C0j〇Xc'h h3co 丄 φ och3 54 7.2 57 8 ch3 0Φ COjH 531.2 573 Φ Cl CO,H 535.2; 537.2 580 Q^OXC。， C Φ OCH3 551.2； 553.2
實施例5 8 1及5 82係依照實施例3 1 3及3 1 4所記載之 通用程序合成得。 -348 - 200528436 (345) 實施例編號’ Structure [Μ+ΗΓ 581 woxg。' 499.2 582 9 499.1
依照前文所述的通用方法（例如，實施例139)，使 用4 -甲氧基硫苯酚，可合成得實施例583及584。
實施例5 8 4
Η NMR(CDC13; 400 MHz) ： 02.42 (s，3H ) - 349 - 200528436 (346) 3.04 ( brs，2H ) ，3·79 ( s，3H ) ，4.03 ( brs，2H )， 4.25(brs，2H) ，4.70 (brs，2H) ，6.8-7.0 (m，5H) ，7.15-7.30 (m，1H) ，7.35-7.50 (m，5H) ，7.95-8.05 (m，2H ) ，8.95 ( brs，1H )。
- 350 -

Claims (1)

  1. 200528436 ⑴ 十、申請專利範圍 1 · 一種具有以下結構之化合物
    A爲0或S ; Z爲0或一鍵； R1爲Η或低級烷基； X 爲 CH ; R1爲HJ完基5院氧基，鹵素J安基或經取代之胺基. R2a ' R2b及Rk爲相同或相異，且係選自Η、烷基、 烷氧基、鹵素、胺基或經取代之胺基；
    R2爲Η、烷基、芳烷基、或芳基； Υ爲C〇1R4其中R4爲Η或烷基或前藥酯，或者Υ爲 C-鍵聯的卜四（]坐、結構式p(0)(0R4a)R5所示之次膦酸（ 其中R4a爲Η或前藥酯，R5爲烷基或芳基）或結構式 P(0)(0R4a)2所示之膦酸（其中1143爲1^或前藥酯）； 包括其所有立體異構物、前藥酯、及藥學上可接受的 鹽類，但在X爲CH、A爲〇、Q爲C、Z爲0、且γ爲 CO1 R4時，貝ij R2不爲η或正鏈上含有1至5個碳的烷基 1 ·如申請專利範圍第]項之化合物’具有以下結構 2 -351 - 200528436 或
    R2 R2a
    R3 I ,Ν、 Λ \(ch2); 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構 ,2b X： R3 ο \ /C〇2R N (CH2)x、J 叫)/ (CH2)f
    如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    R3 I 4 N CO〆 (CH〆 '<CH2)r 或 N. ^<CH2)x.
    〇 'R1 〇 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中（CH2)x爲 伸烷基、伸烯基、丙二烯基、或伸炔基。 - 352 - 200528436 (3) 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中（CH2)X爲 ch3 ,ch3 CH2、（CH2)2、（CH2)3、或一'。一一，（CH2)m 爲 CH2 ' 或 ?a —CH——（其中Ra爲烷基或烯基），（CH2)n爲CH2，R】爲 低級烷基，R2爲H，R2a爲H，R4爲Η，X爲CH，且R3 爲芳烷基，其可選擇性被取代。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲2，m 爲1，且η爲1。
    8 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    9.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    CH, I 其中（(：^^^爲CH2或——CH—。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    -353 200528436
    -354 - 200528436 (5)
    -355 - 200528436
    356 - 200528436 (7)
    sch3
    Ν〇2 ^"0^0 ’ν^^Ν
    ^0^0 ^〇Χ) OCH3 NO 2
    - 357 - 200528436 (8)
    CH3 Cl
    :N
    Ph
    ch3
    co2h Ph
    CH3
    co2h Ph
    - 358 - 200528436 (9)
    ，其中R3c =
    Ph
    CH3
    其中r3 =
    - 359 - 200528436 (10)
    11.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    - 360 - 200528436 (11)
    12.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    13. —種用於降低血糖量或治療糖尿病之藥學組成物 -361 - 200528436 (12) ，其包含如申請專利範圍第1項所定義的化合物以及藥學 上可接受之載體。 14. 一種供治療惡性前疾病、早期惡性疾病、惡性疾 病或發育不良疾病的藥學組成物，其包含治療有效量之如 申請專利範圍第1項所定義的化合物。 15. —種藥學倂合物，其包含如申請專利範圍第1項 所定義之化合物以及降血脂劑、脂質調節劑、抗糖尿病劑 、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑及/或抗骨 質疏鬆劑。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之藥學倂合物，其包含 前述化合物以及抗糖尿病劑。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之藥學倂合物，其中該 抗糖尿病劑爲1、2、3或多種縮二胍、磺醯脲、配糖酶抑 制劑、PPARa作用齊U、PPARr作用齊U、pPARa/r二元 作用劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島 素激化劑、類胰增血糖素的肽-1 ( GLP- I )、胰島素以及 /或美格立提尼得（m e g 1 i t i n i d e )，該抗肥胖劑爲冷3腎 上腺素能作用劑、脂肪酶抑制劑、5 -羥色胺（以及多巴胺 )再攝取抑制劑、甲狀腺受體作用劑、a p 2抑制劑及/或 食慾降低劑；該降血脂劑爲MTP抑制劑、HMG CoA還原 酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、L D L受體 活性之向上調節劑、脂肪氧合酶抑制劑，或A C A T抑制劑 ;該抗高血壓劑爲A C E抑制劑、血管收縮素Π受體拮抗 劑、ΝΈΡΜ CE抑制劑、鈣道阻斷劑、及/或万-腎上腺素 - 362 - 200528436 (13) 能阻斷劑。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之倂合物，其中該抗糖 尿病劑爲 1、2、3或多種二甲雙胍（metformin )、格里 布利得（glybinude )、格立美匹利得（gnmepiride )、格 立皮來得（glipyride)、格立匹再得（glipizide)、氣磺 丙脲、格立克拉再得（gliclazide)、阿卡玻思（acarbose )、米格立投（rniglitol)、皮歐格立它容（pioglitazone )、措格立它容（troglitazone )、羅西格立它容（ rosiglitazone)、胰島素、G卜2 62 5 7 0、依沙格立它容（ isaglitazone ) 、JTT-501、N N - 2 3 4 4、L 8 9 5 6 4 5、YM-440 、R-119720、AJ9677、瑞帕格立尼得（epaglinide)、那 它格立尼得（nataglinide) 、KAD1129、AR-H039242、 GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/ 98 及 /或NVP-DPP- 728A，該抗肥胖劑爲歐力司特（orlistat) 、ATL-962、 AJ9677、 L750355、 CP331648、希布特拉明 (sibutramine )、投皮拉梅特（topiramate)、阿索金（ axolcine)、地塞費它明（dexamphetamine)、斐特明（ p h e n t e I· m i n e )、苯基丙醇胺及/或氯苯咪吲哚（m a z i n d 〇】 );該降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、洛伐斯 達定（lovastatin)、賽凡斯達定（simvastatin)、阿陀凡 斯達定（a t 〇 r v a s t a t i η )、瑟利凡斯達定（c e ι. i v a s t a t i n ) 、彿盧凡斯達定（flu va statin )、依它伐斯達定（ itavasiatin )、維沙斯達定（visastatin )、芬諾非伯立酸 Sq ( fenofibrate)、真姆費玻若吉（g e ]:n f i b ι· o z i 1 )、氯苯 - 363 - 200528436 (14) 丁酯（c] ofibrate )、阿凡夕密貝（a v a s i m i b e ) 、TS-962 、MD-700、巧樂斯達吉（cholestagel)、薛鹼酸及/或 LY2 9 5 427 ；該抗高血壓劑爲：A C E抑制劑，其爲喀普特 普里（c a p t ο p 1· i I )、佛西諾普里（f 〇 s i n 〇 p r丨I )、衣那拉普 里（enalapril)、立西諾普里（lisinopi.il)、奎那普里（ quinapril)、本那茲普里（benazepril)、奮迪亞普里（ fentiapril )、拉密普里 （r a m i p r i 1 )或摩埃西普里（ moexipril ) ; N E P / A C E 抑制劑，其爲歐馬帕翠拉 (omapatrilat)、 〔S-(R' R*)〕-六氫- （2-氫硫基-卜 酮基-3-苯基丙基）胺基〕-2，2-二甲基-7-酮基-1 H-氮雜 箄-1-乙酸（gemopatrilat)或 CGS 30440; 血管收縮素 Π受體拮抗劑，其爲衣爾貝沙坦（ irbesartan )、羅沙坦（1 o s a r t a η )或凡爾沙坦（v a 1 s a r t a η 安洛得平苯磺酸鹽、鹽酸普拉若辛（prazosin HC1) 、異博停（verapami])、硝苯吡啶（nifedipine )、蔡声 心安（n a d ο 1 ο 1 )、心得安（p 1· 〇 p a η。1 〇 1 )、卡爾維代羅（ carvediol)或鹽酸可樂寧（ci〇nidine HC1);該血 + 集抑制劑爲阿司匹靈、克羅匹豆葛瑞（clopidogrel〉 _ 、提 克維皮丁（ticlopidine)、潘生丁（dipyridamole〉〜 」或依 費措班（ifetroban)。 化合 ]的 1 9 ·如申請專利朝圍第1 6項之倂合物，其中該 物與抗糖尿病劑的重量比係在約〇 . 〇 〇 1 :]至約1 〇 〇 · 範圍內。 -364 - 200528436 (15) 2 0 .如申請專利範圍第1 5項之倂合物， 胖劑爲/3 3腎上腺素能的作用劑、脂肪酶抑制 胺（以及多巴胺）再攝取抑制劑、甲狀腺受 a P 2抑制劑及/或食慾降低劑。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之倂合物， 胖劑爲歐力司特 （orlistat ) 、ATL-9 62、 L750355、CP331648、希布特拉明（sibutrami 拉梅特（topiramate)、阿索金（axokine)、 (dexamphetamine) ' 斐特明(phentermine) 胺及/或氯苯咪D引D朵（m a z i n d ο 1 )。 22.如申請專利範圍第1 5項之倂合物， 肪劑爲MTP抑制齊U、HMG CoA還原酶抑制劑 酶抑制劑、纖維酸衍生物（fibric acid deri、 LDL受體活性之向上調節劑（upregulator)、 抑制劑、或A C A T抑制劑。 2 3.如申請專利範圍第22項之倂合物， 脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、洛伐 1 〇 v a s t a t i n )、賽凡斯達定（s i m v a s t a t i η )、阿 (atorvastatin)、瑟利凡斯達定（cerivastati 凡斯達定（fluvastatin )、依它伐斯達定（it 、維沙斯達定（visastatin )、芬諾非伯 fenofibrate)、真姆費玻若吉（gemfibrozil) (clofibrate)、阿凡夕密貝（avasimibe) ’ MD- 700、巧樂斯達吉（cholestage])、菸鹼 其中該抗肥 劑、5 -羥色 體作用劑、 其中該抗肥 AJ9677 、 ne)、投皮 地塞費它明 、苯基丙醇 其中該降脂 、鯊烯合成 / a t i v e s ) 、 脂肪氧合酶 其中該降血 :斯達定（ 陀凡斯達定 η )、彿盧 a ν a s t a t i n ) 立酸酯（ 、氯苯丁酯 、TS-962 、 丨酸及/或 -365 - 200528436 (16) LY295427 。 24. 如申請專利範圍第2 2項之倂合物，其中該化合 物與降血脂劑的重量比在約〇 . 〇 〇 1 : 1至約1 〇 0 : 1的範圍 內。 25. 如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該抗高 血壓劑爲ACE抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、NEP / ACE抑制劑、鈣道阻斷劑、及/或石-腎上腺素能的阻 斷劑。 26. 如申請專利範圍第2 5項之倂合物，其中該抗高 血壓劑爲： ACE抑制劑，其爲喀普特普里（captopril )、佛西諾 普里（fosinopril)、衣那拉普里（enalapril)、立西諾普 里（lisinopril)、奎那普里（quinapril)、本那兹普里（ benazepril)、奮迪亞普里 （fentiapril)、拉密普里（ 1· a m i p r i I )或摩埃西普里（m 〇 e X i p r i 1 ); NEP/ACE抑制劑，其爲歐馬帕翠拉（omapatrilat ) 、[S - ( R * , R*)〕-六氨- 6-〔 （2-氯硫基-1-嗣基-3-苯 基丙基）胺基〕-2 , 2-二甲基-7-酮基-1 H-氮雜簞-卜乙酸 (gemopatrilat)或 CGS 30440; 血管收縮素II受體拮抗劑，其爲衣爾貝沙坦（ irbesartan )、羅沙坦（losartan)或凡爾沙坦（valsartan )·， 安洛得平苯磺酸鹽、鹽酸普拉若辛（prazosin H Cl ) 、異博停（v e r a p a m Π )、硝苯吼陡（π i f e d i p i n e )、萘經 -366 - 200528436 (17) 心安（n a d ο 1 ο 1 )、心得安（p r 〇 p a η ο 1 ο 1 )、卡爾維代羅（ carvediol)或鹽酸可樂寧（ci〇nidin.eHCl)。 2 7.如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該血小 板聚集抑制劑爲阿司匹靈、克羅匹豆葛瑞（c] op i dog r ei ) 、提克羅皮丁（ticlopidine)、潘生丁（dipyridamole) 或依費措班（ifetroban)。 2 8·如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其係用於治 療胰島素抗性、高血糖症、胰島素過多症、或高血脂肪酸 或甘油、血脂肪過多症、肥胖症、X徵候群、代謝障礙徵 候群、發炎、糖尿病倂發症、葡萄糖穩態不良（impaired glucose homeostasis)、葡萄糖耐受不良、血甘油三酯過 多症，動脈硬化，或用於治療腸過敏徵候群、克隆氏病、 胃炎（gastric ulceritis)或骨質疏鬆症，或牛皮癖。 2 9 . —種供治療腸過敏徵候簇、克隆氏病、胃炎（ gastric uUeritis)或骨質疏鬆症、或牛皮癬的藥學組成物 ，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項所定義的化 合物。 3 0 .如申請專利範圍第]4項之藥學組成物，其中該 疾病爲脂肉瘤或上皮瘤。 3 ].如申請專利範圍第3 0項之藥學組成物，其中該 上皮瘤係胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃或肺的腫瘤。 3 2 .如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其中該 疾病係胸部的乳管癌、胸部的小葉癌、胸部的纖維腺瘤或 前列腺上內贅瘤形成。 - 367 - 200528436 七 明 說 單 簡 無益；號 為符 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代/^ 定一二 匕日 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式··
    R3 I <^2>； 200528436、、 ' f (# ^ 十、中請H範W 附件2A: 第93126011 號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年丨月14臼修正 1 · 一種具有以下結構之化合物 R2b
    R 1爲Η或低級烷基； X 爲 CH ; R一爲Η，烷基，院氧基，鹵素，胺基或經取代之胺其 及相同或相異，且係選自心 烷氧基、鹵素、胺基或經取代之胺基； 冗碁、 R3爲芳烷基、或芳基； Υ爲C〇2R其中R4爲η或户其或< 兀基或則藥酯，或 C-鍵聯的卜四唑、結構式p(〇)(〇R4a)R5 _ 考γ爲 甘出 p 4 a任、u 寸一— 所示之次膦酸（ 其中R爲Η或則樂醋，R5爲院基 P(〇M〇R“）2所示之膦酸（其中R 基）或結構式 _ H或前藥酯）： 包括其所有立體異構物、前藥酯、及 20052,8436 (2) 鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    3.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    -2 - 200528436 (3) 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其 伸烷基、伸烯基、丙二烯基、或伸炔基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其 CH3 /CH3 CH2、（CH2)2、（CH2)3、或一'c ——，(CH2)m —CH——（其中Ra爲院基或烯基），（CHOn爲 低級烷基，R2爲Η，R2a爲Η，R4爲Η，X爲 爲芳烷基，其可選擇性被取代。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其c 爲1，且η爲1。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，具
    9.如申請專利範圍第1項之化合物，具
    CH. I 其中（CH2)n 爲 CH2 或一CH —。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，具 中（CH2)x爲 中（CH2)X爲 爲 CH2、或 CH2，R1 爲 ,CH，且 R3 =[=! X 爲 2，m 有以下結構 有以下結構 有以下結構 -3- 200528436 (4)
    -4- 200528436 (5)
    -5 - 200528436 (6)
    200528436 (7)
    - 7- 200528436 (8)
    H3 CO CH3 Cl
    Ph
    ch3
    co2h Ph
    CH3
    co2h Ph
    CH3
    -8 -
    (R) (R) 200528436 Ο) ch3
    200528436 (10)
    其中r3 =
    11.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    ch3
    Ph
    -10- 200528436 (11)
    12.如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下結構
    13· —種用於降低血糖量或治療糖尿病之藥學組成物 -11 - 200528436 (12) ，其包含如申請專利範圍第1項所定義的化合物以及藥學 上可接受之載體。 1 4 · 一種供治療惡性前疾病、早期惡性疾病、惡性疾 病或發育不良疾病的藥學組成物，其包含治療有效量之如 申請專利範圍第1項所定義的化合物。 15· —種藥學倂合物，其包含如申請專利範圍第1項 所定義之化合物以及降血脂劑、脂質調節劑、抗糖尿病劑 、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑及/或抗骨 質疏鬆劑。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之藥學倂合物，其包含 前述化合物以及抗糖尿病劑。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之藥學倂合物，其中該 抗糖尿病劑爲1、2、3或多種縮二胍、磺醯脲、配糖酶抑 制劑、PP AR α作用劑、PPAR 7作用劑、PPAR α 7二元 作用齊U、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島 素激化劑、類胰增血糖素的肽-1 ( G L P - 1 )、胰島素以及 /或美格立提尼得（m e g】i t i n i d e )，該抗肥胖劑爲万3腎 上腺素能作用劑、脂肪酶抑制劑、5 -羥色胺（以及多巴胺 )再攝取抑制劑、甲狀腺受體作用劑、aP2抑制劑及/或 食慾降低劑；該降血脂劑爲MTP抑制劑、HMG CoA還原 酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、LDL受體 活性之向上調節劑、脂肪氧合酶抑制劑，或AC A T抑制劑 ;該抗高血壓劑爲ACE抑制劑、血管收縮素II受體拮抗 劑、N E P / A C E抑制劑、錦道阻斷劑、及/或々-腎上腺素 -12- 200528436 (13) 能阻斷劑。
    1 8 .如申請專利範圍第1 7項之倂合物，其中該抗糖 尿病劑爲1、2、3或多種二甲雙胍（m e t f ο Γ m i n )、格里 布利得（g 1 y b u r i d e )、格立美匹利得（g 1 i m e p i r i d e )、格 立皮來得（glipyride)、格立匹再得（glipizide)、氯磺 丙脲、格立克拉再得（gliclazide)、阿卡玻思（aCarbose )、米格立投（miglitol)、皮歐格立它容（pioglitazone )、措格立它容（troglitazone )、羅西格立它容（ rosiglitazone)、胰島素、G1-262570、依沙格立它容（ isaglitazone ) 、JTT-501、NN-2344、L 8 9 5 6 4 5、YM-440 、R-119720、AJ9677、瑞帕格立尼得（epaglinide)、那 它格立尼得（nataglinide) 、KAD1129、AR-H0 39242、 GW- 4 09 5 44、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98 及 /或NVP-DPP- 7 2 8 A，該抗肥胖劑爲歐力司特（o r 1 i s t a t )
    、ATL-962、AJ9677、L750355、CPS 3 1 64 8 > 希布特拉明 (s i b u t r a m i n e )、投皮拉梅特（t o p i r a m a t e )、阿索金（ ax o ki n e )、地塞費它明（dexamphetamine)、斐特明（ p h e n t e r m i n e )、苯基丙醇胺及/或氯苯咪吲哚（m a z i n d ο 1 );該降血脂劑爲普拉凡斯達定（pravastatin )、洛伐斯 達定（lovastatin)、賽凡斯達定（simvastatin)、阿陀凡 斯達定（a t 〇 r v a s t a t i η )、瑟利凡斯達定（c e r i v a s t a ti n ) 、彿盧凡斯達定（flu vast at in )、依它伐斯達定（ itavastatin )、維沙斯達定（v i s a s t a t i η )、芬諾非伯立酸 酯（fen o fibrate )、真姆費玻若吉（gemfibrozi〇 、氯苯 -13- 200528436 (14) 丁酯（clofibrate )、阿凡夕密貝（a v a s i ni i b e ) 、TS-962
    、MD-7 00、巧樂斯達吉（choUstagel )、菸鹼酸及/或 LY295427 ；該抗高血壓劑爲：A C E抑制劑，其爲喀普特 普里（captopril)、佛西諾普里（fosinopril)、衣那拉普 里（enalapril)、立西諾普里（lisinopril)、奎那普里（ quinapril)、本那兹普里（benazepril)、奮迪亞普里（ fentiapril )、拉密普里 （ramipril) 或摩埃西普里 （ moexipril ) ; NEP/ACE 抑制劑，其爲歐馬帕翠拉 (oniapatrilat)、 〔 S-(R，R )〕-/、氣-6 -〔 （ 2 -氣硫基-1 - 嗣基-3-苯基丙基）胺基〕-2，2_ _甲基-7-酬基-1 Η -氮雜 罩-1-乙酉妾(gemopatrilat)或 CGS 3 0 4 4 0 ； 血管收縮素 ΙΊ受體拮抗劑，其爲衣爾貝沙坦（ irbesartan )、羅沙坦（losartan)或凡爾沙坦（valsartan )；
    安洛得平苯磺酸鹽、鹽酸普拉若辛（prazosin HCI) 、異博停（v e r a p a m i 1 )、硝苯吡卩定（n i f e d i p i n e )、萘經 心安（n a d ο】o 1 )、心得安（p r o p a η o 1 o 1 )、卡爾維代羅（ carvediol)或鹽酸可樂寧（clonidine HC1);該血小板聚 集抑制劑爲阿司匹靈、克羅匹豆葛瑞（cl 〇pid 〇gre])、提 克羅皮丁（ ticlopidine )、潘生丁（ d i p y r i d ana 〇 丨 e )或依 費措班（ifetroban)。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之倂合物’其中該化合 物與抗糖尿病劑的重量比係在約〇. 0 0 I :]至約1 ο 〇 : 1的 範圍內。 - 14- 200528436 (15) 20 .如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該抗肥 胖劑爲/3 3腎上腺素能的作用劑、脂肪酶抑制劑、5 _羥色 胺（以及多巴胺）再攝取抑制劑、甲狀腺受體作用劑、 aP 2抑制劑及/或食慾降低劑。
    21.如申請專利範圍第20項之倂合物，其中該抗肥 胖劑爲歐力司特（orlistat) 、ATL-962 ' AJ9677、 L750355、CP331648、希布特拉明（sibutramine)、投皮 拉梅特（topi ramate)、阿索金（axokine)、地塞費它明 (dexamphetamine)、斐特明(p h e n t e r m i n e )、苯基丙酉享 胺及/或氯苯咪啤丨D朵（m a z i n d ο 1 )。 22 .如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該降脂 肪劑爲MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成 酶抑制齊!J、纖維酸衍生物（f i b r i c a c i d d e r i v a t i v e s )、 LDL受體活性之向上調節劑（upregnlator )、脂肪氧合酶 抑制劑、或ACAT抑制劑。
    23.如申請專利範圍第22項之倂合物，其中該降血 脂劑爲普拉凡斯達定（pravastaUn )、洛伐斯達定（ lovastatin)、賽凡斯達定（simvastatin)、阿陀凡斯達定 (atorvastatin)、瑟利凡斯達定（cerivastatin)、彿盧 凡斯達定（fluvastatin)、依它伐斯達定（itavastatin) 、維沙斯達定（visastatin )、芬諾非伯立酸酯（ fenofibrate)、真姆費玻若吉（gemfibi_ozil)、氯苯丁酯 (clofibrate)、阿凡夕密貝（avasimibe) 、TS-962、 MD- 7 0 0、巧樂斯達吉（cholestagel )、菸鹼酸及/或 -15 - 200528436 (16) LY295427 。 24.如申請專利範圍第22項之倂合物，其中該化合 物與降血脂劑的重量比在約0.0 0 1 : 1至約1 〇 0 : 1的範圍 內。 2 5 .如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該抗高 血壓劑爲ACE抑制劑、血管收縮素Π受體拮抗劑' NEP / ACE抑制劑、鈣道阻斷劑、及/或A -腎上腺素能的阻 斷劑。 2 6.如申請專利範圍第 2 5項之倂合物，其中該抗高 血壓劑爲： ACE抑制劑，其爲喀普特普里（captopril )、佛西諾 普里（fosinopril)、衣那拉普里（enalapril)、立西諾普 里（lisinopril)、奎那普里（quinapril)、本那兹普里（ benazepril)、奮迪亞普里（fentiapril)、拉密普里（ r a m i p r i 1 )或摩埃西普里（m 〇 e X i p i_ i 1 )； NEP / ACE抑制劑，其爲歐馬帕翠拉（omapatrilat ) 、〔S-(R*，R*)〕-六氫- 6-〔 （2-氫硫基-1-酮基-3-苯 基丙基）胺基〕-2，2-二甲基-7-酮基-1H-氮雜簞-卜乙酸 (gemopatrilat)或 CGS 3 044 0 ； 血管收縮素II受體拮抗劑，其爲衣爾貝沙坦（ irbesartan )、羅沙坦（]o s a r t a η )或凡爾沙坦（v a ] s a r t a η ); 安洛得平苯磺酸鹽、鹽酸普拉若辛（prazosin HC1 ) 、異博停（v e ι· a p a m i 1 )、硝苯D比卩定（n i f e d i p i n e )、萘經 200528436 (17) 心安（nadolol )、心得安（propan〇l〇l )、卡爾維代羅（ c a r v e d i ο 1 )或鹽酸可樂寧（c 1 〇 n i d i n e H C 1 )。 2 7 .如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其中該血小 板聚集抑制劑爲阿司匹靈、克羅匹豆葛瑞（clop idogr el ) 、提克羅皮丁（ticlopidine)、潘生丁（dipyridamole) 或依費措班（i f e t r 〇 b a η )。 2 8 ·如申請專利範圍第1 5項之倂合物，其係用於治 療胰島素抗性、高血糖症、胰島素過多症、或高血脂肪酸 或甘油、血脂肪過多症、肥胖症、X徵候群、代謝障礙徵 候群、發炎、糖尿病倂發症、葡萄糖穩態不良（impaired glucose homeostasis)、葡萄糖耐受不良、血甘油三酯過 多症，動脈硬化，或用於治療腸過敏徵候群、克隆氏病、 胃炎（gastric lilceritis)或骨質疏鬆症，或牛皮癬。 2 9. —種供治療腸過敏徵候簇、克隆氏病、胃炎（ gastric ulceritis)或骨質疏鬆症、或牛皮癬的藥學組成物 ，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項所定義的化 合物。 3 0.如申請專利範圍第〗4項之藥學組成物，其中該 疾病爲脂肉瘤或上皮瘤。 3 1.如申請專利範圍第 3 0項之藥學組成物，其中該 上皮瘤係胸部、前列腺、結腸、卵巢、胃或肺的腫瘤。 32.如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其中該 疾病係胸部的乳管癌、胸部的小葉癌、胸部的纖維腺瘤或 前列腺上內贅瘤形成。 -17 -
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