CN1665500A

CN1665500A - 用作抗糖尿病和抗肥胖症试剂的取代杂环衍生物及方法

Info

Publication number: CN1665500A
Application number: CN038160382A
Authority: CN
Inventors: P·T·W·程; S·陈; C·Z·丁; T·F·赫尔潘
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2003-07-08
Publication date: 2005-09-07
Also published as: PL375230A1; US6875782B2; IS7629A; ZA200500029B; CA2490972A1; RU2005103395A; JP2006501187A; US7507757B2; ATE543497T1; AU2003248861A1; BR0312503A; MXPA05000279A; EP1531810B1; US20040063762A1; GEP20084475B; UA79296C2; KR101120337B1; IL165809A0; ES2380319T3; CA2490972C

Abstract

提供了用作抗糖尿病试剂和抗肥胖症试剂，并具有结构(I)的化合物，其中m为0、1或2；n为0、1或2；Q为C或N；A为(CH₂)_x，其中x为1至5；或A为(CH₂)_x ¹，其中x¹为1至5，在链的任意位置插入了烯键或炔键；或A为－(CH₂)_x ²－O－(CH₂)_x ³－，其中x²为0至5，x³为0至5，条件是x²或x³中至少有一个不为0；B为单键或(CH₂)_x ⁴，其中x⁴为1至5；X为CH或N；X²为C、N、O或S；X₃为C、N、O或S；X₄为C、N、O或S；X₅为C、N、O或S；X⁶为C、N、O或S；条件是X₂、X₃、X₄、X₅或X₆中的至少一个为C，且不包括其中X₂=N、X₃=C、X₄=O或S、Z=O或单键的结构(II)；R¹为H或烷基；R²为H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基或氰基；R^2a、R^2b和R^2c可以相同或不同，选自H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基或氰基；R³和Y如文中所定义，所述化合物可用于治疗糖尿病和肥胖症。

Description

用作抗糖尿病和抗肥胖症试剂的取代杂环衍生物及方法

本申请要求以递交于2002年7月9日，申请号为60/394,553的美国临时申请为优先权，将该申请列于此以作参考。

技术领域

本申请涉及新的取代杂环衍生物，其调节血液葡萄糖水平、甘油三酯水平、胰岛素水平和非酯化的脂肪酸(NEFA)水平，并因此在糖尿病和肥胖症的治疗中特别有用；本发明还涉及单独利用此类取代杂环衍生物或利用此类取代杂环衍生物和其它的抗糖尿病试剂和/或降血脂试剂和/或其它的治疗剂的组合来治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病、以及高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化症和相关疾病的方法。

发明描述

根据本发明，提供了具有结构I的取代杂环衍生物，包括其所有的立体异构体，其前体药物酯和其药学上可接受的盐：

其中m为0、1或2；n为0、1或2；

Q为C或N；

A为(CH₂)_x，其中x为1至5；或A为(CH₂)_x ¹，其中x¹为1至5，在链的任意位置插入了烯键或炔键；或A为-(CH₂)_x ²-O-(CH₂)_x ³-，其中x²为0至5，x³为0至5，条件是x²或x³中至少有一个不为0；

B为一个键或为(CH₂)_x ⁴，其中x⁴为1至5；

X为CH或N；

X₂为C、N、O或S；

X₃为C、N、O或S；

X₄为C、N、O或S；

X₅为C、N、O或S；

X₆为C、N、O或S；

条件是X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中的至少一个为N；X₂、X₃、X₄、X₅或X₆中的至少一个为C；并且特别地不包括如下所示的结构：

其中X₂＝N，X₃＝C，X₄＝O或S，Z＝O或一个键

在如上定义的X到X₆的每一个中，C可以包括CH。

R¹为H或烷基；

R²为H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基(substitutedamino)，或氰基；

R^2a、R^2b和R^2c可以相同或不同，它们选自H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基，或氰基；

R³选自H、烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、炔氧基羰基、烯氧基羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、杂芳基、环杂烷基、杂芳基羰基、杂芳基-杂芳烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、杂芳基-杂芳基羰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、杂芳氧基羰基、环杂烷氧基羰基、杂芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基烯基、环杂烷基-杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基杂芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、卤代烷氧基芳氧基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、芳基亚磺酰基芳基羰基、芳基硫代芳基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳基烯氧基羰基、杂芳氧基芳基烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧基羰基、芳基烯氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷氧基羰基、芳基烷基磺酰基、芳基硫代羰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基芳基烷基、杂芳基烷氧基羰基、芳基杂芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基杂芳基烷基、杂芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷基、芳基烯基芳基烷基、芳基烷氧基芳基烷基、芳基羰基芳基烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧基羰基杂芳基烷基、杂芳基芳基烷基、芳基羰基杂芳基烷基、杂芳氧基芳烷基、芳基烯基杂芳基烷基、芳基氨基芳基烷基、氨基羰基芳基芳基烷基；

Y是CO₂R⁴(其中R⁴为H或烷基，或前体药物酯(prodrug ester))，或Y是C-连接的(C-linked)1-四唑、结构为P(O)(OR^4a)R⁵的次膦酸(其中R^4a为H或前体药物酯，R⁵为烷基或芳基)，或结构为P(O)(OR^4a)₂的膦酸；

(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m，以及(CH₂)_n可选择性地(optionally)被1、2或3个取代基所取代。

存在于本发明的化合物中的结构

的例子包括但不限于

和

以及在下文中阐述的杂芳基的定义所覆盖的5元环，优选

和

本发明的式I的化合物优选具有结构IA

其中X为CH。

本发明的式I的化合物更优选具有结构IB

在以上化合物中，最优选的是R^2a、R^2b、R^2c中每一个都是H；R¹为烷基，优选为CH₃；x²为1至3；R²为H；m为0或(CH₂)_m为CH₂或CHOH或CH-烷基，X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中总共有1、2或3个氮原子；(CH₂)_n为一个键或CH₂，R³为可选择性地取代的芳基烷氧基羰基、芳基杂芳基烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧基羰基、卤代芳氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、杂芳氧基芳烷基、杂芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、环烷基芳氧基羰基、芳烷基芳基羰基、杂芳基-杂芳基烷基、环烷氧基芳氧基羰基、杂芳基-杂芳基羰基、芳烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、烷氧基芳烷基、芳基硫代羰基、环杂烷基烷氧基羰基、环杂烷氧基羰基，或多卤代烷基芳氧基羰基，更优选为烷氧基芳氧基羰基。

本发明优选的化合物包括下列化合物：

此外，根据本发明，提供了用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及相关疾病，如I型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、炎症、X综合症、糖尿病并发症、代谢紊乱综合症、动脉粥样硬化症和相关疾病的方法，在所述方法中采用治疗有效量的结构I的化合物向需要治疗的患者给药。

另外，根据本发明，提供了用于治疗早期恶性损害(malignantlesions)(如胸部导管原位癌(ductal carcinoma in situ of the breast)和胸部小叶原位癌(lobular carcinoma in situ of the breast))、恶化前损害(例如胸部纤维腺瘤和前列腺上皮内瘤形成(PIN))、脂肪肉瘤和各种其它的上皮肿瘤(包括胸部、前列腺、结肠、卵巢、胃部和肺部)、肠道易激综合症、Crohn’s病、胃溃疡，以及骨质疏松症和增生性疾病如牛皮藓的方法，在所述方法中采用治疗有效量的结构I的化合物向需要治疗的患者给药。

除此之外，根据本发明，提供了用于治疗糖尿病和如上文和下文中所定义的相关疾病的方法，在所述方法中采用结构I的化合物和其它类型的抗糖尿病试剂和/或降血脂试剂、和/或脂质调节试剂和/或其它类型的治疗剂联合地向需要治疗的患者给药。

在本发明的上述方法中，所采用的结构I的化合物与抗糖尿病试剂(依赖于其作用方式)的重量比的范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.5∶1到约10∶1。

统称为“X综合症”或代谢紊乱综合症(如Johanson，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1997，82，727-734和其它出版物中的详述)的状况、疾病和不适包括高血糖症和/或糖尿病前期的胰岛素抵抗综合症，其特征是产生高胰岛素血症的初始胰岛素抵抗状态、血脂异常和葡萄糖耐量降低，其可发展为以高血糖症为特征的II型糖尿病，II型糖尿病又可进一步发展为糖尿病并发症。

术语“糖尿病和相关疾病”是指II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血糖症、X综合症、代谢紊乱综合症、糖尿病并发症和高胰岛素血症。

统称为“糖尿病并发症”的状况、疾病和不适包括视网膜病、神经病和肾病，以及其它已知的糖尿病并发症。

本文中所采用的术语“其它类型的治疗剂”是指一种或多种抗糖尿病试剂(式I的化合物除外)、一种或多种抗肥胖症试剂、和/或一种或多种降低脂质的试剂、一种或多种脂质调节剂(包括抗动脉粥样硬化试剂)、和/或一种或多种抗血小板试剂、一种或多种用于治疗高血压的试剂、一种多种抗癌药物、一种或多种用于治疗关节炎的试剂、一种或多种抗骨质疏松症的试剂、一种或多种抗肥胖症的试剂、一种或多种用于治疗免疫调节疾病的试剂，和/或一种或多种用于治疗神经性厌食症的试剂。

本文中所采用的术语“脂质调节剂”是指降低LDL和/或升高HDL和/或降低甘油三酯和/或降低总胆固醇的试剂和/或治疗学上治疗脂质紊乱的其它已知机理。

发明详述

本发明的式I的化合物可根据以下的一般合成路线，以及本领域技术人员所采用的相关出版文献中的方法制备得到。这些反应的示范性试剂和步骤出现在下文和实施例中。可采用本领域公知的方法进行下列路线中的保护和脱保护(参见如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，1999[Wiley])。

路线1描述了本发明所述的氨基酸的一般合成方法。醇1(R⁵(CH₂)_x ²OH)在标准的Mitsunobu反应条件下(如Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1)与羟基芳基醛或杂芳基醛2(优选3-或4-羟基苯甲醛)进行偶联。然后采用文献中公知的方法(如Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)用盐酸α-氨基酯4对得到的醛3进行还原性胺化作用。路线1中的PG是指优选的羧酸保护基团，如甲基或叔丁基酯。然后采用文献中公知的方法(Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)用R^3a-醛6对得到的仲氨基-酯5进行第二次还原胺化作用。然后在文献中公知的标准条件下(参考：Greene等，见上)利用碱性条件(对于甲基酯)或酸性条件(对于叔丁基酯)对羧酸酯的最终脱保护，提供了所希望获得的氨基酸产物II。

获得醛3的另一种路径如路线1A所示。用甲基磺酰氯处理醇1(R⁵(CH₂)_x ²OH)，得到相应的甲基磺酸酯7。然后在标准的碱性条件下用羟基芳基醛或羟基杂芳基醛2对甲基磺酸酯7进行烷基化，得到醛3。

获得氨基酸III的路径如路线2所示。在标准的条件下(如果保护基(PG)是甲基，则为碱性条件；如果PG是叔丁基，则为酸性条件；参考：Greene等，见上)对仲胺-酯进行脱保护，得到相应的氨基酸8。在如路线1所述的类似条件下用醛9进行还原性胺化作用，得到所希望获得的叔氨基酸产物III。

或者，如路线3所示，仲胺-酯5与烷基化试剂10(带有合适的离去基团(LG)如卤化物、甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯)在标准的条件下进行反应，然后由羧酸酯11的脱保护作用得到了所希望获得的叔氨基酸III。

如路线4所示，叔氨基酸III也可通过首先用合适的盐酸氨基-酯4对R^3a醛12进行还原性胺化作用来制备。然后用合适的烷基、芳基或杂芳基醛3对得到的仲胺-酯13进行还原性胺化作用(如反应路线1)，接着使羧酸酯进行脱保护，得到所希望获得的氨基酸类似物III。

氨基酸类似物II的一种可供选择的一般合成方法如路线5所示。将羟基芳基醛或杂芳基醛2与合适的盐酸氨基-酯4置于一般的还原性胺化条件下。使得到的仲胺-酯14官能化，在这里是与醛6进行第二次还原性胺化作用，得到相应的羟基叔胺-酯15。使酚15与优选的醇1(R⁵-(CH₂)_nOH)进行Mitsunobu反应，随后使产物酯16进行脱保护，得到所希望获得的氨基酸类似物II。

路线6阐释了氨基甲酸酯-酸类似物IV的合成方法。仲胺-酯5可以在标准的文献条件下(最好在CH₂Cl₂或CHCl₃中，有碱如Et₃N存在)与合适的氯代甲酸酯17进行反应，得到相应的氨基甲酸酯-酯。然后对氨基甲酸酯-酯进行脱保护，得到需要的类似物IV。或者，仲胺-酯5可与光气反应生成相应的氨基甲酰氯18。氨基甲酰氯中间体18能与R^3a-OH(19；最好为取代的酚)进行反应，脱保护后得到相应的氨基甲酸酯-酸IV。

如路线7所示，在标准的肽偶联条件下，仲胺-酯5可被取代的芳基或脂肪族羧酸20官能化。采用本领域公知的标准的肽偶联方法进行酰胺键的形成反应。最好于0℃到室温，在溶剂如DMF中采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC或EDCI或WSC)、1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和碱如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺进行反应。然后使酰胺-酯脱保护，得到希望获得的酰胺-酸类似物V。

仲胺-酯5也能与脂肪族或芳基异氰酸酯21进行反应，得到相应的脲-酯。使这一产物脱保护，得到希望获得的脲-酸类似物VI，如路线8所示。或者，如路线9所示，路线16中所述的氨基甲酰氯中间体18可与合适的脂肪族或芳基伯胺22或仲胺23在叔胺(如Et3N)存在的情况下进行反应，对酯进行脱保护之后得到三取代或四取代的脲-酸类似物VII或VIII。

如路线10所示，仲胺-酯5还能与合适的磺酰氯24在标准的文献条件下(最好有碱如吡啶存在，其或者以纯的形式存在，或采用氯仿作为共溶剂)进行反应，然后进行脱保护，得到相应的磺酰胺-酸IX。

合成路线11和12中分别举例说明了制备优选的外消旋α-烷基苄基氨基甲酸酯-酸和氨基酸类似物X和XI的不同途径。路线11中，用合适的有机金属试剂(如Grignard试剂R¹⁰MgX 26或有机锂试剂R¹⁰Li)在标准的条件下处理取代的芳基腈(已带有合适芳香族杂环R⁵)，得到相应的亚胺中间体，该中间体立即被还原(如采用LiAlH₄)得到相应的伯胺27。然后胺27与合适的取代α-卤代-酯28进行反应，得到相应的α-胺-酯29。应该理解胺-酯29中的部分不一定是代表两个重复单元。

胺-酯29与合适的取代芳基或杂芳基氯代甲酸酯17的酰化反应之后进行脱保护，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸类似物X。用芳基醛6对烷基苄基胺-酯29进行还原性胺化作用，然后进行脱保护，得到外消旋的氨基酸类似物XI。

或者(如路线12所示)，用合适的有机金属试剂(如Grignard试剂R¹⁰MgX 26)处理受到保护的芳基或杂芳基腈30，得到相应的亚胺中间体，该中间体立即被还原(如采用LiAlH₄)，得到相应的伯胺31。这种胺然后与合适的取代α-卤代-酯28进行反应，得到相应的α-胺-酯32。然后这一中间体32能被合适取代的芳基或杂芳基氯代甲酸酯17酰化，得到相应的氨基甲酸酯-酯，该氨基甲酸酯-酯的酚官能部分进行脱保护，得到关键的中间体酚33。用卤化物或甲基磺酸酯7对酚33进行烷基化，然后进行脱保护，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸类似物X。可以利用一种类似的顺序得到外消旋的氨基酸类似物XI，包括采用芳基或杂芳基醛6对仲胺-酯32进行还原性胺化作用，然后进行选择性的酚脱保护，用甲基磺酸酯7进行烷基化，并进行最后的脱保护。

手性氨基甲酸酯类似物XII和氨基酸类似物XIII的合成如路线13所示。对芳基-酮34进行不对称性还原(如应用Corey oxazaborolidinereduction protocol；review：E.J.Corey & C.Helal，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，1986-2012)，得到两种希望获得的醇对映体35中的每一种(尽管路线中仅仅表示出一种对映体)。用叠氮化物在Mitsunobu类似反应中处理手性醇35(参考：A.S.Thompson等，J.Org.Chem.1993，58，5886-5888)，得到相应的手性叠氮化物(与起始的醇的立体化学相反)。然后采用标准方法(如氢化或Ph₃P/THF/H₂O)将这一叠氮化物还原为胺36。用α-卤代-酯28处理手性胺36，得到仲胺-酯37。用芳基或杂芳基氯代甲酸酯17酰化氨基-酯37，然后进行脱保护，得到手性的氨基甲酸酯-酸类似物XII(根据36的立体化学，其可为任一种对映体)。用芳基醛6对烷基氨基-酯37进行还原性胺化，然后进行脱保护，得到手性的氨基酸类似物XIII(根据36的立体化学，其可为任一种对映体)。

类似物XII和XIII的另一种合成如路线14所示。使受到合适保护的氧芳基酮38进行不对称性还原，得到手性醇39。通过与路线13相同的顺序(通过手性叠氮化物)将手性醇39转化为手性胺40。用酯28(LG＝卤素或甲基磺酸酯)对手性胺40进行处理，得到相应的仲胺-酯41。用芳基或杂芳基氯代甲酸酯17对41进行酰化，得到相应地氨基甲酸酯-酯。选择性脱保护，获得游离的酚氨基甲酸酯-酯42。用卤化物或甲基磺酸酯7对酚42进行烷基化，然后进行脱保护，得到手性的氨基甲酸酯-酸类似物XII。可以利用类似的反应顺序得到手性的氨基酸类似物XIII，包括采用芳基或杂芳基醛6对仲胺-酯41进行还原性胺化，然后进行选择性脱保护，用7进行烷基化，并进行最后的脱保护。应该理解X或XI的(R)-或(S)-对映体都可在路线13或14中合成，这取决于所采用的还原剂的手性。

氨基甲酸酯-酸XII的一种优选的可供选择的不对称合成方法如路线15所示。对优选作为氨基甲酸酯的手性胺43(带有受到不同保护的酚)进行保护，得到了中间体44。选择性地除去44的酚保护基团，得到游离的酚45。用甲基磺酸酯7对酚45进行烷基化，得到受保护的胺46。然后对胺45进行脱保护，得到关键的中间体：伯胺-酯36，然后用α-卤代-酯28在碱存在的情况下使伯胺-酯36烷基化，得到仲胺37。胺37和氯代甲酸酯17进行反应，得到手性的氨基甲酸酯酸类似物XII。

类似物XIV和XV的优选的不对称合成方法如路线16所示。使醛3进行标准的Wittig反应(参考：Preparation of Alkenes，a PracticalApproach，J.J.Williams，Ed.，第2章，19-58页)，获得烯45。根据公知的文献方法(参考：O′Brien，P.，Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38，326和Reddy，K.L.，和Sharpless，K.B.，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，1207)进行不对称氨基羟基化，得到希望获得的氨基-醇46，其为单一的对映体。应该理解这一反应能产生任意一种对映体(此处仅仅示出对映体的一种)。对胺46进行选择性保护，得到醇47。然后采用标准方法将醇47转化为中间体48，该中间体48含有用于随后的铜酸盐取代反应的合适的离去基团(卤代物或甲基磺酸酯)。合适的高级铜酸盐49(参考：L.A.Paquette，Ed.，Organic Reactions，1992，41卷，J.Wiley & Sons)与受到保护的胺底物48进行反应，提供了偶联的受保护的胺50。对50的胺官能部分进行脱保护，随后与酯27(LG＝卤素或甲基磺酸酯)进行反应，获得了相应的仲胺-酯51。用芳基或杂芳基氯代甲酸酯17对胺51进行酰化，得到相应的氨基甲酸酯-酯，然后该氨基甲酸酯-酯脱保护形成氨基甲酸酯-酸类似物XIV。或者，在胺51与醛6进行还原性胺化之后，再进行脱保护，得到叔氨基酸类似物XV。

碳连接的类似物的合成如路线17-19所示。路线17描述了乙炔连接的酸XVI和烷基连接的酸XVII的一般合成方法。采用文献中公知的方法(如Abdel-Magid等，J.Org.Chem.1996，61，3849)，用盐酸α-氨基酸酯V对卤素取代的芳基醛54(优选为碘代物或溴代物)进行还原性胺化。然后将得到的仲胺-酯55与芳基或杂芳基氯代甲酸酯17在合适的碱(如吡啶或三乙胺)存在的条件下进行反应，得到相应的卤代-芳基氨基甲酸酯-酯56。接下来，芳基氯化物56与合适的杂芳基(R⁵)取代的乙炔57在合适的钯催化剂(如(Ph₃P)₂PdCl₂)和铜(I)盐(如CuI)的存在下，以Sonogashira偶联反应的方式进行反应(参考：Organocopper Reagents，a Practical Approach，R.J.K.Taylor，Ed.，Chapter10，pp 217-236，Campbell，I.B.，Oxford University Press，1994)，得到关键的中间体：芳基乙炔58。使芳基乙炔酯58脱保护，得到相应的芳基乙炔酸类似物XVI。用标准方法(如氢化，参考：M.Hudlicky，Reductionsin Organic Chemistry，2nd Edition，ACS，1996，Chapter 1)还原58的乙炔部分，得到相应的完全饱和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯，然后使该完全饱和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯进行脱保护，得到烷基芳基氨基甲酸酯-酸类似物XVII。

采用标准方法(如Lindlar′s catalyst；ref：Preparation of Alkenes，APractical Approach，J.J.Williams，Ed.，Chapter 6，pp 117-136，OxfordUniversity Press，1996)可使乙炔酯58进行立体选择性还原，得到相应的顺-烯基芳基氨基甲酸酯-酯，该顺-烯基芳基氨基甲酸酯-酯然后脱保护得到Z-烯基芳基氨基甲酸酯-酸类似物XVIII(路线18)。或者，这一系列反应可以倒转顺序，即起始步骤是使乙炔酯58脱保护得到乙炔酸，然后使乙炔部分进行立体选择性还原，得到Z-烯基-酸类似物XVIII。

根据路线19中的一般途径合成相应的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酸XIX。在标准条件下(参考：Boden，C.D.J.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1996，2417；或Lu，W.等，Tetrahedron Lett.1998，39，9521)使杂芳基(R⁵)-乙炔57卤化，得到相应的卤代乙炔，该卤代乙炔然后转化为相应的反-烯基锡烷59(参考：Boden，C.D.J.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1996，2417)。然后，这种芳基或杂芳基取代的反-烯基锡烷59与卤代-芳基氨基甲酸酯-酯56在标准的Stille偶联条件下偶联(参考：Farina，V.等，″The Stille Reaction″，Organic Reactions，1997，50，1)，得到相应的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酯60。这一氨基甲酸酯-酯然后在标准条件下脱保护，得到希望获得的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酸类似物XIX。

在路线20中，用金属化试剂(如溴化异丙基镁，参考：P.Knochel等，Synthesis，2002，565-569)处理受到合适保护的卤代-芳基氨基甲酸酯-酯56，得到相应的芳基镁试剂，该芳基镁试剂然后与甲醛进行反应，得到苄基醇61。用甲基磺酸酯7在碱存在的条件下处理醇61，得到相应的醚-氨基甲酸酯-酯，该醚-氨基甲酸酯-酯然后进行脱保护，得到本发明的醚-酸XX。

在路线21中，用合适的乙烯基锡试剂(如三丁基乙烯基锡)在Stille偶联条件下(参考：Farina，V.，Krishnamurthy，V.和Scott，W.J.，OrganicReactions，1997，50，1)处理受到合适保护的卤代-芳基氨基甲酸酯-酯56，得到相应的乙烯基中间体，该乙烯基中间体然后进行硼氢化反应(如硼烷-THF)，得到醇62。用甲基磺酸酯7在碱存在的条件下处理醇62，得到相应的醚氨基甲酸酯-酯，该醚氨基甲酸酯-酯然后进行脱保护，得到本发明的醚酸XXI。

路线22中示出了本发明的N-芳基酸XXII的合成方法。用合适的苯胺63(或其它杂芳基胺)对受保护的酚-醛2进行还原性胺化，得到取代的芳香胺中间体64。用合适的卤素取代的酯65在碱(如六甲基二硅氮钠)存在的条件下使芳香胺64进行N-烷基化，得到N-芳基(或杂芳基)酯66。氨基-酯66的酚部分进行脱保护，得到游离的酚67，随后使该酚67与合适的醇1进行Mitsunobu反应(如采用氰基亚甲基三丁基正膦)，获得烷基化的酚N-芳基氨基-酯68。使酯68脱保护，得到本发明的N-芳基(或N-杂芳基)酸XXII。或者，采用甲基磺酸酯7在碱(如K₂CO₃)存在的条件下使酚67进行烷基化，然后进行酸脱保护反应，也能得到本发明的N-芳基(或N-杂芳基)酸XXII。

路线1

在这一反应路线和下列的反应路线中：

排除的情况：

A＝O或S

制备醛3的可供选择的路线1A

路线1A

路线2

路线3

路线4

路线5

路线6

路线7

路线8

路线9

路线10

路线11

路线12

路线13

路线14

路线15

路线16

路线17

路线18

路线19

路线20

路线21

路线22

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级烷基”、“烷基(alkyl)”或“烷(alk)”包括在正构链(normalchain)上含有1到20个碳原子，优选含有1到10个碳原子，更优选含有1到8个碳原子的直链和支链烃，并且在正构链上可任选地包括氧或氮，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体，以及类似物，以及包括1到4个取代基的这样的基团，所述取代基如卤素例如F、Br、Cl或I或CF3、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、环杂烷基、芳基杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫和/或任何R³基团。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“环烷基”包括含有1到3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环状烃基团，其包括了单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有总共3到20个成环的碳原子，优选3到10个成环的碳原子，它们可与1或2个称为芳基的芳香环稠合，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、，其中的任何一个基团可任选地被1到4个取代基所取代，所述的取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷基硫和/或烷基的任何取代基。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“环烯基”是指含有3到12个碳原子，优选含有5到10个碳原子和1或2个双键的环状烃。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，它们可如环烷基定义中所述一样被任选地取代。

在此采用的术语“环亚烷基”是指包括自由键并因此成为连接基团的“环烷基”，例如

以及类似物，它们可如上述“环烷基”定义中一样被任选地取代。

在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“烷酰基”是指连接到羰基基团的烷基。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级烯基”或“烯基”是指正构链上含有2到20个碳原子，优选含有2到12个碳原子，更优选含有2到8个碳原子的直链或支链基团，其正构链上包括有1到6个双键，且在正构链上可任选地包括氧或氮，例如有乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四三烯，以及类似物，它们可任选地被1到4个取代基取代，所述的取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基和/或本文中所阐述的对烷基的任何取代基。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级炔基”或“炔基”是指正构链上含有2到20个碳原子，优选含有2到12个碳原子，更优选含有2到8个碳原子的直链或支链基团，其正构链上包括有1个叁键，且在正构链上可任选地包括氧或氮，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基，以及类似物，它们可任选地被1到4个取代基取代，所述的取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或本文中所阐述的对烷基的任何取代基。

单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“芳基烯基”和“芳基炔基”是指具有芳基取代基的上述烯基和炔基。

在以上定义的烷基在两个不同的碳原子处具有可以连接到其它基团的单键的情况下，这样的烷基被称作是“亚烷基”，它们可如对“烷基”的定义中一样被任选地取代。

在以上定义的烯基和以上定义的炔基在两个不同的碳原子处分别具有可以用于连接的单键的情况下，这样的烯基和炔基分别被称为“亚烯基”或“亚炔基”，它们可如对“烯基”和“烷基”的定义中一样被任选地取代。

(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m或(CH₂)_n包括在此中所定义的亚烷基、烯基、亚烯基或亚炔基基团，其中的每一个在正构链上都可任选地包括氧或氮，它们可任选地包括1、2或3个取代基，所述的取代基包括烷基、烯基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、硫代烷基、酮基、C₃-C₆环烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；烷基取代基可为含有1到4个碳原子的亚烷基部分，其可连接到(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m或(CH₂)_n中的一个或两个碳原子上而与之形成环烷基。

(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m、(CH₂)_n、亚烷基、亚烯基和亚炔基的例子包括

本文中单独采用的或作为其它基团中的一部分而采用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘，以及CF₃，优选氯和氟。

术语“金属离子”是指碱金属离子如钠、钾或锂，和碱土金属离子如镁和钙，以及锌和铝。

除非另外指出，本文中单独采用或作为其它基团中的一部分而采用的术语“芳基”或其中Q是C的基团

是指环部分含有6到10个碳原子的单环或双环芳香族基团(如苯基或萘基包括1-萘基和2-萘基)，它们可任选地包括稠合到碳环或杂环上的1到3个其它环(如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)，例如

并且它们可通过可利用的碳原子被1、2或3个基团任选地取代，所述的取代基团选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包括1或2个取代基(为烷基、芳基或定义中提及的任意其它芳基化合物)的取代氨基、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本文中阐述的对烷基的任何取代基。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基”包括连接到氧原子的上述任意烷基、芳烷基或芳基。

除非另外指出，在此单独采用的或作为其它基团的一部分而采用的术语“取代氨基”是指被1或2个取代基所取代的氨基，取代基可相同也可不同，例如为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。这些取代基可被羧酸和/或上述的对烷基的任意取代基所进一步取代。此外，氨基取代基可同与其连接的氮原子一起形成任选地被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基(azepinyl)、4-吗啉基、4-噻吗啉基(thiamorpholinyl)、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基，或1-氮杂基。

除非另外指出，在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷基硫基”包括与硫原子连接的上述任意烷基、芳烷基或芳基基团。

除非另外指出，在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“低级烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”或“芳烷基氨基”是指与氮原子连接的上述任意烷基、芳烷基或芳基基团。

除非另外指出，在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“酰基”是指与羰基相连接的有机基团，酰基的例子包括与羰基连接的任何R³基团，例如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳烷基酰基、杂芳基酰基、环烷基酰基、环杂烷基酰基以及类似物。

除非另外指出，在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“环杂烷基”是指包括1到2个杂原子如氮、氧和/或硫的5元、6元或7元饱和或部分不饱和的环，所述杂原子通过碳原子或杂原子进行连接，可能的话，任选地通过连接基团(CH₂)_p(其中p为1、2或3)进行连接，环杂烷基例如

以及类似物。上述基团可包括1到4个取代基如烷基、卤素、氧基和/或本文中所阐述的对烷基或芳基的任何取代基。此外，环杂烷基环可稠合到环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环上。

除非另外指出，在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“杂芳基”是指5元或6元芳香环，包括其中Q为N的

杂芳基包括1、2、3或4个杂原子如氮、氧或硫，这样的环可稠合到芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上(如苯并硫苯基，吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。杂芳基可任选地包括1到4个取代基，所述取代基如上述的对于烷基或芳基的任何取代基。杂芳基的例子包括：

以及类似物。

在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“环杂烷基烷基”是指通过C原子或杂原子与-(CH₂)_p-链连接的上述定义的环杂烷基。

在此单独采用或作为其它基团的一部分而采用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”是指通过C原子或杂原子与-(CH₂)_p-链、亚烷基或亚烯基连接的上述定义的杂芳基。

在此采用的术语“多卤代烷基”是指包括2到9个，优选2到5个卤素原子如F或Cl，优选F的如上定义的“烷基”基团，多卤代烷基的例子有CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

在此采用的术语“多卤代烷氧基”是指包括2到9个，优选2到5个卤素取代基如F或Cl，优选F的如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”基团，多卤代烷氧基的例子有CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

在此采用的术语“前体药物酯(prodrug ester)”包括在本领域中公知的作为羧酸酯或磷酸酯的前体药物酯，其连接于甲基、乙基、苄基，以及类似基团。R⁴的其它前体药物酯的例子包括(1-烷酰基氧基)烷基，例如

或

其中R^a、R^b和R^c为H、烷基、芳基或芳烷基；然而，R^aO不能为HO。

这样的前体药物酯R⁴的例子包括

合适的前体药物酯R⁴的其它例子包括

其中R^a可为H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；R^d为H、烷基、卤素或烷氧基；R^e为烷基、芳基、芳烷基或烷氧基；n₁为0、1或2。

在结构I的化合物为酸形式的情况下，它们可以形成药学上可接受的盐如碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，以及锌或铝盐，还可以与其它的阳离子形成盐，如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三-(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺以及脱氢松香胺。

本发明涵盖了本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式还是纯净的或基本纯净的形式。本发明的化合物可具有位于包括任一取代基或R取代基在内的任何碳原子处的不对称中心。因此，式I的化合物可存在为对映体或非对映体形式，或为其混合物。制备方法可采用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。当制备非对映体或对映体产物时，可采用传统的方法如色谱法或分级结晶进行分离。

在需要的情况下，结构I的化合物可与一种或多种降血脂试剂或脂质降低试剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂联合使用，所述的其它类型的治疗剂包括抗糖尿病试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、血小板凝集抑制剂，和/或抗骨质疏松症试剂，它们可以相同剂型进行口服给药、以单独的口服剂型进行给药，或通过注射进行给药。

可选择性地与本发明式I的化合物联合使用的降血脂试剂或脂质降低试剂可包括1、2、3或更多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆酸协同转运体抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆酸螯合剂，和/或烟酸及其衍生物。

在此采用的MTP抑制剂包括专利号为5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983的美国专利和申请序列号为09/175,180，申请日为1998年10月20日，现专利号为5,962,440的美国专利申请中所公开的MTP抑制剂。优选上述专利和专利申请中所公开的每一种优选MTP抑制剂。

将所有的上述美国专利和专利申请并入本文中以作参考。

根据本发明所采用的最优选的MTP抑制剂包括专利号为5,739,135和5,712,279，以及5,760,246的美国专利中所公开的优选MTP抑制剂。

最优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-吡啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺

降血脂试剂可为HMG CoA还原酶抑制剂，其包括但不限于专利号为3,983,140的美国专利中所公开的美伐他汀(mevastatin)和相关化合物；专利号为4,231,938的美国专利中所公开的洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))和相关化合物；如专利号为4,346,227的美国专利中所公开的普伐他汀(pravastatin)和相关化合物；以及专利号为4,448,784和4,450,171的美国专利中所公开的辛伐他汀(simvastatin)和相关化合物。本发明中可采用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于专利号为5,354,772的美国专利中所公开的氟伐他汀(fluvastatin)；专利号为4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104的美国专利中所公开的阿伐他汀(atorvastatin)；专利号为5,011,930的美国专利中所公开的伊伐他汀(itavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))；专利号为5,260,440的美国专利中所公开的Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀(visastatin)(ZD-4522)；以及专利号为5,753,675的美国专利中所公开的相关他汀(statin)化合物；专利号为4,613,610的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物；公布号为WO 86/03488的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮的茚类似物；专利号为4,647,576的美国专利中所公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物；Searle’s SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯；公布号为WO 86/07054的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物；专利号为2,596,393的法国专利中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物；申请号为0221025的欧洲专利申请中所公开的2，3-二取代的吡咯，呋喃和噻吩衍生物；专利号为4,686,237的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮的萘类似物；专利号为4,499,289的美国专利中所公开的八氢萘；公开号为0,142,146 A2的欧洲专利申请中所公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物；以及专利号为5,506,219和5,691,322的美国专利中所公开的喹啉和吡啶衍生物。

此外，适用于本发明的，用于抑制HMG CoA还原酶的磷酸化合物在GB 2205837中有所公开。

适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于专利号为5,712,396的美国专利中所公开的α-膦酰基-磺酸酯、Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp1869-1871中所公开的包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯在内的角鲨烯合成酶抑制剂、以及如专利号为4,871,721和4,924,024的美国专利中以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所公开的其它公知的角鲨烯合成酶抑制剂。

另外，适用于本发明的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249中所公开的类萜焦磷酸酯、Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中所公开的法呢基二磷酸酯类似物 A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987， 109，5544中所报道的氧膦基膦酸酯，以及Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.Uof Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary中所报道的环丙烷。

适用于本发明的其它降血脂试剂包括但不限于纤维酸衍生物，如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)，以及类似物，普罗布考(probucol)和专利号为3,674,836的美国专利中所公开的相关化合物，优选普罗布考和吉非贝齐；胆汁酸鳌合剂如消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)，cholestagel(Sankyo/Geltex)；以及lipostabil(Rhone-Poulenc)；Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)；伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)；四氢泥泊司他汀(THL)；istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)；氨基环糊精(TanabeSeiyoku)；Ajinomoto AJ-814(甘菊环烃衍生物)；甲亚油酰胺(Sumitomo)；Sandoz 58-035；American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)；烟酸(尼亚新)；阿西莫司；阿昔呋喃；新霉素；对-氨基水杨酸；阿司匹林；如专利号为4,759,923的美国专利中所公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物；季胺聚(氯化二烯丙基二甲基胺)和如专利号为4,027,009的美国专利中所公开的紫罗烯，以及其它公知的降低血清胆固醇的试剂。

降血脂的试剂可以是ACAT抑制剂，如Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(阿伐麦布(Avasimibe))；“The ACAT inhibitor，C1-1011 iseffective in the prevention and regression of aortic fatty streak area inhamsters”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Smith，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACATinhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic andanti-atherosclerotic activities in experimental animals”，Krause等，编者：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：MediatorsPathways(1995)，173-98，出版社：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACATinhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a seriesof substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas withenhanced hypocholesterolemic activity”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62中所公开的ACAT抑制剂；或TS-962(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)以及F-1394，CS-505，F-12511，HL-004，K-10085和YIC-C8-434。

降血脂试剂可为LDL受体活性的向上调节剂，如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

降血脂试剂可为胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough′sSCH48461(依折麦布(ezetimibe))以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中所公开的胆固醇吸收抑制剂。

降血脂试剂可为回肠的Na+/胆汁酸共转运体抑制剂，如Drugs ofthe Future，24，425-430(1999)中所公开的。

脂质调节试剂可为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如Pfizer′sCP 529,414和WO/0038722(即托切普(torcetrapib))、EP 818448(Bayer)、EP 992496中所公开的CETP抑制剂、Pharmacia′s SC-744、SC-795，以及CETi-1和JTT-705。

可与本发明联合使用的ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂可包括如专利号为5,447,954的美国专利中所公开的那些ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂。

其它的脂质试剂也包括例如WO 00/30665中所公开的植物雌激素(phytoestrogen)化合物，包括分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓缩物或大豆粉，以及异黄酮如染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元(daidzein)、黄豆黄素(glycitein)或雌马酚(equol)，或WO 2000/015201中公开的植物甾醇(phytosterols)、植物甾烷醇(hytostanol)或的生育三烯酚(tocotrienol)；如EP 675714中所公开的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂；HDL向上调节剂如LXR激动剂、PPARα激动剂和/或FXR激动剂；PPARδ激动剂(如GW 501516，参考：Oliver，Jr.，W.R.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2001，98，5306-5311)，如EP 1022272公开的LDL代谢促进剂；如DE 19622222中公开的钠-质子交换抑制剂；如专利号为5,698,527的美国专利和GB 2304106中所公开的LDL-受体诱导剂或甾族糖苷；抗氧化剂如β-胡萝卜素、抗坏血酸、WO 94/15592中公开的α-生育酚或视黄醇，以及维生素C和抗高半胱氨酸试剂如叶酸、叶酸盐、维生素B6、维生素B12和维生素E；如WO 97/35576中所公开的异烟肼；如WO 97/48701中所公开的胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂，或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂；用于治疗血脂异常的PPARγ激动剂；或WO 2000/050574中所公开的固醇调节元件结合蛋白-I(SREBP-1)，例子有诸如神经酰胺、神经鞘磷脂酶(N-SMase)或其片断的神经鞘脂类。

将上述的美国专利列于此以作参考。用量和剂量按照Physician′sDesk Reference和/或上述专利中的说明确定。

本发明式I的化合物与降血脂试剂(存在的情况下)的重量比范围将为约500∶1到约1∶500之间，优选为从约100∶1到约1∶100之间。

给药剂量必须根据年龄、体重和病况，以及给药途径、剂型和疗法及预期疗效进行仔细的调整。

降血脂试剂的剂量和配方如上述的各专利和专利申请中所公开。

在适用的情况下，所采用的其它降血脂试剂的剂量和配方按照最近一版的Physicians′Desk Reference确定。

对于口服给药，利用MTP抑制剂以约0.01mg到约500mg，优选约0.1mg到约100mg的用量，每天给药1至4次，可获得满意的疗效。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊剂所含有的MTP抑制剂的用量为约1到约500mg，优选为约2到约400mg，更优选为约5到约250mg，每天给药1至4次。

对于口服给药，利用HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或罗素他汀(rosuvastatin)按照Physician′s DeskReference中说明的剂量，如约1到约2000mg，优选约4到约200mg的用量进行给药，可达到满意的疗效。

鲨烯合成酶抑制剂的可用剂量范围为约10mg到约2000mg，优选为约25mg到约200mg。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊剂中所含有的HMG CoA还原酶抑制剂的含量为约0.1到约100mg，优选为约0.5到约80mg，更优选为约1到约40mg。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊剂中所含的角鲨烯合成酶抑制剂的含量为约10到约500mg，优选为约25到约200mg。

降血脂试剂也可为脂加氧酶抑制剂，包括15-脂加氧酶(15-LO)抑制剂，如WO 97/12615中所公开的苯并咪唑衍生物、WO 97/12613中所公开的15-LO抑制剂、WO 96/38144中所公开的异噻唑酮，以及Sendobry等，″Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties″，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，以及Cornicelli等，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中所公开的15-LO抑制剂。

式I的化合物和降血脂试剂可以相同的口服剂型或以分别的口服剂型同时一起给药。

上述的组合物可以以上述剂型按单一的或分开的剂量每天给药1到4次。建议病人在开始时服用低剂量的联合物(combination)，然后逐渐过渡到高剂量的联合物。

优选的降血脂试剂为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、罗素他汀，以及尼亚新(niacin)和/或cholestagel(一种非吸收性降胆固醇药)。

可选择性地与式I的化合物联合使用的其它抗糖尿病试剂可以是1、2、3或更多种包括胰岛素促分泌素或胰岛素致敏剂在内的抗糖尿病试剂或抗高血糖症试剂；或优选具有不同于本发明式I化合物的作用机理的其它抗糖尿病试剂，其可包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、诸如噻唑烷二酮的PPARγ激动剂、诸如纤维酸衍生物的PPARα激动剂、PPARδ激动剂或拮抗剂、PPARα/γ双激动剂、αP2抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1B)抑制剂、11β-HSD 1(11β-羟基-类固醇脱氢酶1)抑制剂和/或格列奈类药物(meglitinides)；以及胰岛素。

其它抗糖尿病试剂可为口服的抗高血糖症试剂，优选双胍如甲福明(metformin)或苯乙福明(phenformin)或其盐，优选盐酸甲福明。

在抗糖尿病试剂为双胍的情况下，结构I的化合物与双胍的重量比为约0.001∶1到约10∶1，优选从约0.01∶1到约5∶1。

其它的抗糖尿病试剂也可优选磺酰脲，如优降糖(glyburide)(也称为格列本脲(glibenclamide))、格列美脲(glimepiride)(公开于专利号为4,379,785的美国专利中)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)或氯磺丙脲(Chlorpropamide)；其它公知的磺酰脲或作用于β-细胞ATP-依赖性通道的其它抗高血糖症试剂，优选优降糖和格列吡嗪，它们可以相同的或分别的口服剂型进行给药。

结构I的化合物与磺酰脲的重量比的范围为约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.02∶1到约5∶1。

口服的抗糖尿病试剂也可为葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(公开于专利号为4,904,769的美国专利中)或米格列醇(miglitol)(公开于专利号为4,639,436的美国专利中)，它们可以相同的或分别的口服剂型进行给药。

结构I的化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比的范围为约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.05∶1到约10∶1。

结构I的化合物可与PPARγ激动剂如噻唑烷二酮口服抗糖尿病试剂或其它的胰岛素致敏剂(对NIDDM患者具有胰岛素致敏作用)联合使用，如罗格列酮(rosiglitazone)(Glaxo SmithKline)、吡咯列酮(pioglitazone)(Takeda)、Mitsubishi′s MCC-555(公开于专利号为5,594,016的美国专利中)、Glaxo-Welcome′s GL-262570、英格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(沙格列酮)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344或balaglitazone(巴拉格列酮)(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选罗格列酮和吡咯列酮。

结构I的化合物与噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1到约100∶1，优选为约0.05到约10∶1。

含量小于150mg抗糖尿病试剂的磺酰脲和噻唑烷二酮可与结构I的化合物一起并入单一的片剂中。

结构I的化合物也可与抗高血糖症试剂如胰岛素或与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(公开于Habener的美国专利5,614,492，将其内容并入于此以作参考)以及AC2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)一起联合使用，可通过注射、鼻内、吸入的方式给药，也可经皮或采用口腔设备进行给药。

当存在甲福明，例如格列本脲、格列美脲、格列比脲(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特的磺酰脲，葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖或米格列醇或胰岛素时，可以上述的配方并按Physician′s DeskReference(PDR)中说明的用量和剂量加以利用(可通过注射的、肺部的、口腔的或口服的方式给药)。

当存在甲福明或其盐时，其用量的范围可从约500到约2000mg/日，可以单一的或分开的剂量每天给药1到4次。

当存在噻唑烷二酮抗糖尿病试剂时，其用量的范围可从约0.01到约2000mg/日，可以单一的或分开的剂量每天给药1到4次。

当存在胰岛素时，配方、用量和剂量按Physician′s Desk Reference中的说明确定。

当存在GLP-1肽时，其可以口腔配方的形式给药，通过鼻内给药或通过肠胃外方式进行给药，如专利号为5,346,701(Thera Tech)、5,614,492和5,631,224的美国专利中所述，将其列于此以作参考。

其它的抗糖尿病试剂也可为PPARα/γ双激动剂如AZ-242/tesaglitazar(Astra/Zeneca；如在B.Ljung等，J.Lipid Res.，2002，43，1855-1863中所述)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP-297/MK-767(Kyorin/Merck；如在K.Yajima等，Am.J.Physio.Endocrinol.Metab.，2003，284：E966-E971中所述)，以及在Murakami等，″A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liverof Zucker Fatty Rats″，Diabetes 47，1841-1847(1998)中所公开的那些抗糖尿病试剂或专利号为6414002的美国专利中所述的化合物(来自Bristol-Myers Squibb)。

抗糖尿病试剂可为SGLT2抑制剂，如申请号为60/158,773、申请日为1999年10月12日(代理人案号为LA49)的美国临时申请中所公开的SGLT2抑制剂，其剂量如该专利申请中所述。优选上述申请中指定的优选化合物。

抗糖尿病试剂可为αP2抑制剂，如在申请序列号为09/391,053、申请日为1999年9月7日的美国申请和申请序列号为60/127,745、申请日为1999年4月5日(代理人案号LA27^*)的美国临时申请中所描述的αP2抑制剂，其剂量如其中所述。优选上述申请中指定的优选化合物。

抗糖尿病试剂可为DP4(二肽基肽酶IV)抑制剂，如在申请号为60/188,555，申请日为2000年3月10日(代理人案号LA50)的美国临时申请、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中所描述的DP4抑制剂，Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中所公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选)，TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸，公开于Yamada等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)，如Ashworth等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp 1163-1166和2745-2748(1996)中所公开的2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，它们的剂量如上述参考文献中所述。

可选择性地与本发明的式I化合物联合使用的meglitinide可为瑞格列奈、那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，优选瑞格列奈。

式I的化合物与meglitinide、PPARγ激动剂、PPARα/γ双激动剂、αP2抑制剂、DP4抑制剂或SGLT2抑制剂的重量比范围为约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.05到约10∶1。

可选择性地与式I的化合物一起使用的其它类型的治疗剂可以是1、2、3或更多种的抗肥胖症试剂，包括黑素皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、增食欲素(orexin)受体拮抗剂、CCK(肠促胰酶肽，cholecystokinin)激动剂、GLP-1激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、组胺受体-3(H3)调节物、PPARγ调节物、PPARδ调节物、β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、erotonin受体激动剂(如BVT-933)、αP2抑制剂、甲状腺受体激动剂和/或厌食试剂。

可选择性地与式I的化合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂可为AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)，或专利号为5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的其它公知的β3激动剂，优选AJ9677、L750,355和CP331648。

可选择性地与式I的化合物联合采用的脂酶抑制剂可为奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。

可选择性地与式I的化合物联合采用的血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂可为西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson &Johnson)或CNTF/阿索开(axokine)(Regeneron)，优选西布曲明和托吡酯。

可选择性地与式I的化合物联合使用的甲状腺受体激动剂可为WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)、GB98/284425(KaroBio)和申请号为60/183,223、申请日为2000年2月17日的美国临时申请中所公开的甲状腺受体激动剂，优选KaroBio的申请和上述美国临时申请中所公开的甲状腺受体激动剂。

可选择性地与式I的化合物联合使用的厌食试剂可为氟苯丙胺(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、fluxoxamine、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、clorofex、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右旋安非他明、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或马吲哚(mazindol)。可选择性地与式I的化合物联合使用的其它厌食试剂包括CNTF(睫状节神经细胞营养因子)/Axokine(Regeneron)、BDNF(源自脑的神经营养因子)、瘦素(leptin)或大麻醇受体拮抗剂，如SR-141716/rimonabant(利莫那班)(Sanofi)或SLV-319(Solvay)。

上述的各种抗肥胖症试剂可以与式I的化合物以相同的剂型或不同的剂型进行使用，剂量和疗法如本领域技术人员所公知的或PDR中所教导的那样确定。

可与本发明的式I的化合物联合使用的抗高血压试剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂，以及钙通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂和包括利尿剂在内的其它类型的抗高血压试剂。

本发明可采用的血管紧张素转化酶抑制剂包括含有巯基(-S-)部分的那些抑制剂，诸如取代的脯氨酸衍生物，如上述Ondetti等的专利号为4,046,889的美国专利中所公开的任何一种脯氨酸衍生物，优选卡托普利(captopril)，即1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸；又如取代的脯氨酸的巯基酰基衍生物，如专利号为4,316,906的美国专利中所公开的那些衍生物，优选佐芬普利(zofenopril)。

本发明可采用的含有巯基的ACE抑制剂的其它例子包括Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10：131(1983)中所公开的伦唑普利(rentiapril)(fentiapril，Santen)；以及匹伏普利(pivopril)和YS980。

本发明可采用的血管紧张素转化酶抑制剂的其它例子包括在上述的专利号为4,374,829的美国专利中公开的任一血管紧张素转化酶抑制剂，优选N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸，即依拉普利(enalapril)；专利号为4,452,790的美国专利中所公开的任一磷酸酯取代的氨基酸或亚氨基酸或盐，优选(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基-(4-苯基丁基)氧膦基]氧代]-1-氧己基]-L-脯氨酸或西罗普利(ceronapril)；上述的专利号为4,168,267的美国专利中所公开的氧膦基烷酰基脯氨酸，优选福辛普利(fosinopril)；专利号为4,337,201的美国专利中所公开的任一氧膦基烷酰基取代的脯氨酸；以及上述的专利号为4,432,971的美国专利中所公开的磷酸酰胺化物。

本发明中可采用的ACE抑制剂的其它例子包括申请号为80822和60668的欧洲专利申请中所公开的Beecham′s BRL36，378；C.A.102：72588v和Jap.J.Pharmacol.40：373(1986)中所公开的Chugai′sMC-838；专利号为2103614的英国专利中所公开的Ciba-Geigy′s CGS14824(3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(3S)-苯并氮杂-1-乙酸盐酸)和专利号为4,473,575的美国专利中所公开的CGS 16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸)；Eur.Therap.Res.39：671(1986)，40：543(1986)中所公开的cetapril(阿拉普利(alacepril)、Dainippon)；专利号为79-022的欧洲专利和Curr.Ther.Res.40：74(1986)中所公开的雷米普利(ramipril)(Hoechsst)；Arzneimittelforschung 34：1254(1985)中所公开的Ru 44570(Hoechst)；J.Cardiovasc.Pharmacol.9：39(1987)中所公开的西拉普利(cilazapril)(Hoffman-LaRoche)；FEBS Lett.165：201(1984)中所公开的R 31-2201(Hoffman-LaRoche)；赖诺普利(lisinopril)(Merck)；专利号为4,385,051的美国专利中所公开的indalapril(地拉普利(delapril))；J.Cardiovasc.Pharmacol.5：643，655(1983)中所公开的吲哚普利(indolapril)(Schering)；Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5)：173(1986)中所公开的螺普利(spirapril)(Schering)；Eur.J.clin.Pharmacol.31：519(1987)中所公开的培哚普利(perindopril)(Servier)；专利号为4,344,949的美国专利中公开的喹那普利(quinapril)(WARNER-LAMBERT)；以及Pharmacologist 26：243，266(1984)中所公开的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(^*)R(^*)]]3R(^*)]-2-[2-[[1-(乙氧基-羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸HCl)和J.Med.Chem.26：394(1983)中所公开的WY-44221(Wyeth)。

优选的ACE抑制剂为卡托普利、福辛普利、依拉普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、伦唑普利、雷米普利和莫昔普利。

本发明中也可采用具有中性的肽键内切酶(NEP)抑制活性和血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性的NEP/ACE抑制剂。适于本发明的NEP/ACE抑制剂的例子包括专利号为5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、5,552,397、5,504,080、5,612,359、5,525,723的美国专利，申请号为0599,444、0481,522、0599,444、0595,610的欧洲专利申请，公开号为0534363A2、534,396和534,492，以及0629627A2的欧洲专利申请中所公开的那些NEP/ACE抑制剂。

优选在上述专利/申请中指定的优选的那些NEP/ACE抑制剂和其剂量，将这些美国专利列于此以作参考；最优选奥帕曲拉(Omapatrilat)、BMS189，921([S-(R^*，R^*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂-1-乙酸(吉帕曲拉(gemopatrilat))和CGS30440。

适于本发明的血管紧张素II受体拮抗剂(也称为血管紧张素II拮抗剂或AII拮抗剂)包括但不限于伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、他索沙坦(tasosartan)、或依普罗沙坦(eprosartan)，优选伊贝沙坦、洛沙坦或缬沙坦。

优选的口服剂型如片剂或胶囊剂所含有的ACE抑制剂或AII拮抗剂的含量范围为约0.1到约500mg，优选为约5到约200mg，更优选为约10到约150mg。

对于肠胃外给药，所利用的ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂或NEP/ACE抑制剂的含量范围为约0.005mg/kg到约10mg/kg，优选为约0.01mg/kg到约1mg/kg。

当对药物进行静脉给药时，试剂可以用常规载体，如蒸馏水、盐水、Ringer′s溶液或其它的传统载体制成配方。

应该理解本发明中公开的ACE抑制剂和AII拮抗剂，以及其它抗高血压试剂的优选剂量可以根据最新一版的Physician′s Desk Reference(PDR)中的教导确定。

适用于本发明的优选的抗高血压试剂的其它例子包括奥帕曲拉(Vanlev)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)(Norvasc)、盐酸哌唑嗪(prazosin HCl)(Minpress)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、纳多洛尔(nadolol)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、阿替洛尔(Atenolol)、卡维地洛(carvedilol)、索他洛尔(sotalol)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、普萘洛尔(propranolol)，以及盐酸可乐定(clonidine HCl)(Catapres)。

可与式I的化合物联合使用的利尿剂包括双氢氯噻嗪、托拉塞米(torasemide)、呋塞米(furosemide)、螺内酯(spironolactone)，以及吲哒帕胺(indapamide)。

可与本发明的式I的化合物联合采用的抗血小板试剂包括阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)、阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿那格雷(anagrelide)和伊非曲班(ifetroban)，优选氯吡格雷和阿司匹林。

抗血小板药的用量按照PDR中的说明确定。伊非曲班的用量按照专利号为5,100,889的美国专利中确定。

适于与本发明的式I的化合物联合使用的抗骨质疏松症试剂包括甲状旁腺激素或二膦酸盐，如MK-217(阿仑膦酸盐(alendronate))(Fosamax)。所采用的剂量按照PDR中的教导确定。

在实施本发明的方法时，可采用含有结构I的化合物和药学载体或稀释剂的组合物，其中可以存在或者不存在别的治疗剂。可采用常规的固体或液体载体或稀释剂和与所需给药方式相适应的药学添加剂制成药物组合物。化合物可通过口服途径，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末剂的形式，或以可注射制剂的形式通过不经肠道的途径向包括人、猴、狗等哺乳动物物种给药。成年个体的剂量范围优选在50到2,000mg/日，可以单一剂量或分别的剂量每天给药1-4次。

口服给药的典型胶囊剂包括结构I的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物经过60目的筛后压缩成1号明胶胶囊。

在无菌条件下将250mg结构I的化合物装入小瓶中，进行无菌冻干和密封，可以制成典型的可注射制剂。使用时将小瓶中的成分与2mL生理盐水相混合，得到可注射的试剂。

实施例中采用下列的缩写：

Ph＝苯基

Bn＝苄基

t-Bu＝叔丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

TMS＝三甲基硅烷基

TMSN₃＝三甲基硅烷基叠氮化物

TMSCHN₂＝三甲基硅烷基重氮甲烷

TBS＝叔丁基甲基硅烷基

TBDPS＝叔丁基二苯基硅烷基

FMOC＝芴基甲氧基羰基

Boc＝叔丁氧基羰基

Cbz＝羰苄氧基(carbobenzyloxy)或苄氧羰基

THF＝四氢呋喃

Et₂O＝二乙醚

hex＝己烷

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

MeOH＝甲醇

EtOH＝乙醇

i-PrOH＝IPA＝异丙醇

DMSO＝二甲基亚砜

DME＝1，2-二甲氧基乙烷

DCE＝1，2-二氯乙烷

HMPA＝六甲基磷酸三胺

HOAC或AcOH＝乙酸

TFA＝三氟乙酸

PTSA＝PTSOH＝对甲苯磺酸

i-Pr₂NEt＝二异丙基乙胺

Et₃N＝TEA＝三乙胺

Et₂NH＝二乙胺

NMM＝N-甲基吗啉

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

NaBH₄＝硼氢化钠

NaBH(OAc)₃＝三乙酸基硼氢化钠

DIBALH＝氢化二异丁基锂

LiAlH4＝氢化锂铝

n-BuLi＝n-丁基锂

Pd/C＝附于碳上的钯

PtO₂＝氧化铂

KOH＝氢氧化钾

NaOH＝氢氧化钠

LiOH＝氢氧化锂

K₂CO₃＝碳酸钾

NaHCO₃＝碳酸氢钠

H₂SO₄＝硫酸

KHSO₄＝硫酸氢钾

DBU＝1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯

EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

HOBT或HOBT.H₂O＝1-羟基苯并三唑一水合物

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

BOP试剂＝六氟磷酸化苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻

NaN(TMS)₂＝六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)或二(三甲基硅烷基)氨化钠

Ph₃P＝三苯基膦

Pd(OAc)₂＝乙酸钯

(Ph₃P)₄Pd^o＝四(三苯基膦)钯

DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯

DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯

Cbz-Cl＝氯代甲酸苄基酯

CAN＝硝酸铈铵

SiO₂＝硅胶

SAX＝强阴离子交换剂

SCX＝强阳离子交换剂

Ar＝氩

N₂＝氮

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μL＝微升

μM＝微摩尔

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

RT＝室温

sat或sat′d＝饱和的

aq.＝含水的

TLC＝薄层色谱

HPLC＝高效液相色谱

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS或Mass Spec＝质谱

NMR＝核磁共振

NMR谱数据：s＝单峰；d＝二重；m＝多重；br＝宽；t＝三重；

mp＝熔点

ee＝对映体逾量(anantiomeric excess)

以下的实施例代表了本发明的优选实施方式。

实施例1

向处于0℃、溶于无水THF(30mL)的4-甲基-2-苯基-1，2，3-三唑-5-羧酸(2.0g；9.8mmol)的溶液中滴加入溶于THF的硼烷(29.5mL浓度为1M的溶液；29.5mmol)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌澄清的溶液达20小时，然后倾入冰/水混合物中。用EtOAc(100mL)萃取混合物。用H₂O(50mL)、1N NaOH水溶液(50mL)、H₂O(2×50mL)洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩得到A部分的化合物(1.80g，100％)，其为白色晶体。

向处于0℃，溶于无水THF(15mL)中的A部分的化合物(300mg；1.71mmol)、4-羟基苯甲醛(232mg；1.90mmol)和Ph₃P(524mg；2.0mmol)的溶液中滴加入DEAD(400μL；2.2mmol)，使得到的溶液升温到室温并在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物，对残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(440mg；88％)，其为固体。

存在于MeOH(2mL)中的B部分的化合物(100mg；0.34mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(50mg；0.40mmol)和Et₃N(50mg；0.50mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(18mg；0.50mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到C部分的化合物(72mg；66％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的C部分的化合物(10mg；0.032mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(6mg；0.032mmol)和Et₃N(200μL；1.44mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(2mL)中，加入LiOH水溶液(0.5mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在10分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(7mg；43％)，其为固体。

[M+H]⁺＝503.2

¹H NMR(CHCl₃)：δ2.44(3H，s)，3.79(3H，s)，4.04-4.56(2H，2s)，4.58-4.68(2H，2s)，5.19-5.21(2H，2s)，6.85-6.92(2H，m)，7.00-7.75(4H，m)，7.25-7.38(3H，m)，7.44-7.48(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)

实施例2

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的实施例1的C部分的化合物(10mg；0.032mmol)、苯甲酰氯(5mg；0.032mmol)和Et₃N(200μL；1.44mmol)在室温下搅拌30分钟。此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，残留物溶解在THF(2mL)中，并加入LiOH水溶液(0.5mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在10分钟内从70％A∶30％B变化到0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MEOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(9mg；60％)，其为固体。

实施例3

向处于0℃，溶于无水THF(15mL)中的实施例1的A部分的化合物(300mg；1.7lmmol)、3-羟基苯甲醛(232mg；1.90mmol)和Ph₃P(524mg；2.0mmol)的溶液中滴加入DEAD(400μL；2.2mmol)，使得到的溶液升温到室温并在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物，对残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(390mg；77％)，其为固体。

存在于MeOH(2mL)中的A部分的化合物(100mg；0.34mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(50mg；0.40mmol)和Et₃N(50mg；0.50mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(18mg；0.50mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到C部分的化合物(46mg；42％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的B部分的化合物(10mg；0.032mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(6mg；0.032mmol)和Et₃N(200μL；1.44mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。在此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(2mL)中，加入LiOH水溶液(0.5mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在10分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(4mg；26％)，其为固体。

[M+H]⁺＝503.2

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.44(3H，s)，3.78(3H，s)，4.07？(2H，)，4.63-4.72(2H，)，5.20-5.22(2H，)，6.85-7.05(7H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.99-8.01(2H，m)

实施例4

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的实施例3的B部分的化合物(10mg；0.032mmol)、苯甲酰氯(5mg；0.032mmol)和Et₃N(200μL；1.44mmol)在室温下搅拌30分钟。此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，残留物溶解在THF(2mL)中，并加入LiOH水溶液(0.5mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在10分钟内从70％A∶30％B变化到0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MEOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(16mg；90％)，其为固体。

实施例5

向溶于CH₂Cl₂(10mL)中的实施例1的A部分的化合物(500mg；2.86mmol)的溶液中加入PBr₃(1.55g；2.86mmol)，室温下搅拌溶液达2h。在EtOAc(20mL)和NaHCO₃(20mL)的饱和水溶液之间分配反应物。相继用NAHCO₃和水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到A部分的化合物(600mg；83％)，其为白色固体。

使存在于MeCN(10mL)中的A部分的化合物(600mg；2.38mmol)、KCN(300mg；2.50mmol)和18-冠-6(200mg；0.76mmol)的混合物在N₂氛中回流2h。HPLC分析表明此时所有的起始溴化物已经消耗殆尽。在EtOAc和H₂O之间分配反应混合物。干燥(Na₂SO₄)有机相，在真空下浓缩，得到B部分的化合物(500mg；99％)，其为油状物。该化合物无需进一步提纯即可用于下一个步骤中。

将溶于浓HCl(2.2mL)和MeOH(35mL)中的B部分化合物的溶液在密闭的试管中于85℃加热3h。分析性HPLC表明混合物含有80％的产物、10％的酸和10％的原料。将反应体系冷却到室温，并在EtOAc和NaHCO₃的饱和水溶液之间进行分配。用水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为10∶1到5∶1)，得到C部分的化合物(1.30g；56％)，其为白色固体。

向处于-78℃，溶于THF(5mL)中的C部分的化合物(1.30g；5.62mmol)的溶液中滴加入溶于THF中的LiAlH₄溶液(5.0mL，浓度为1M的溶液)。使反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌2h。此时HPLC表明原料已经消耗殆尽。在0℃小心地滴加入H₂O而猝灭反应。滤出得到的白色固体，在真空下浓缩滤液。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为2∶1到1∶1)，得到D部分的化合物(1.0g；88％)，其为白色固体。

向处于0℃，溶于无水THF(2mL)中的D部分的化合物(100mg；0.49mmol)、4-羟基苯甲醛(61mg；0.50mmol)和Ph₃P(140mg；0.53mmol)的溶液中滴加入DEAD(95μL；0.60mmol)，使得到的溶液升温到室温并在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为5∶1到3∶1)，得到E部分的化合物(163mg；99％)，其为固体。

存在于MeOH(2mL)中的E部分的化合物(100mg；0.33mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(50mg；0.40mmol)和Et₃N(70μL；0.50mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(15mg；0.40mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到F部分的化合物(100mg；80％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的F部分的化合物(100mg；0.26mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg；0.30mmol)和Et₃N(42μL；0.30mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。在此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(3mL)中，加入LiOH水溶液(1.0mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在30分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm检测；YMC ODS 30×250mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(54mg；40％)，其为固体。

[M+H]⁺＝517.3

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.40(3H，s)，3.17-3.20(2H，m)，3.78(3H，s)，4.02-4.03(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.55-4.60(2H，ss)，6.81-6.92(5H，m)，6.99-7.10(2H，m)，7.20-7.31(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.96-7.98(2H，m)。

实施例6

向处于0℃，溶于无水THF(2mL)中的实施例5的D部分化合物(100mg；0.49mmol)、3-羟基苯甲醛(61mg；0.50mmol)和Ph₃P(140mg；0.53mmol)的溶液中滴加入DEAD(95μL；0.60mmol)，使得到的溶液升温到室温并在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残留物进行色谱层离(SiO2；己烷∶EtOAc的梯度为5∶1到3∶1)，得到A部分的化合物(45mg；30％)，其为固体。

存在于MeOH(2mL)中的A部分化合物(50mg；0.33mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(50mg；0.40mmol)和Et₃N(70μL；0.50mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(15mg；0.40mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到F部分的化合物(100mg；81％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的B部分化合物(100mg；0.26mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg；0.30mmol)和Et₃N(42μL；0.30mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。在此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(3mL)中，加入LiOH水溶液(1.0mL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在30分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 30×250mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(26mg；19％)，其为固体。

[M+H]⁺＝517.3

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.41(3H，S)，3.18-3.20(2H，M)，3.77(3H，s)，4.06(2H，d，J＝4.4Hz)，4.28-4.32(2H，m)，4.60-4.70(2H，ss)，6.80-6.91(5H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.95-7.97(2H，m)。

实施例7

将溶于PBr₃(5.0mL，为溶于CH₂Cl₂的浓度为1M的溶液)的实施例5的D部分化合物(900mg；4.43mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。此时HPLC检测表明所有的原料已经消耗殆尽。在真空下除去挥发物，残留物在EtOAc和H₂O之间进行分配。用NaHCO₃的饱和水溶液洗涤有机相，然后在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc)，得到粗的溴化物(427mg；36％)。使存在于MeCN(5mL)中的该物质，KCN(290mg；4.43mmol)和18-冠-6(1.2g；4.54mmol)的混合物在N₂氛下回流2h。在EtOAc和H₂O之间分配反应混合物。有机相进行干燥(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩得到A部分的化合物(300mg；88％)，其为油状物。该A部分的化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将溶于浓HCl(2mL)和MeOH(5mL)中的A部分化合物的溶液在密闭的试管中于85℃加热3h。将反应体系冷却到室温，并在EtOAc(20mL)以及过量的1M NaOH水溶液和1M NaHCO₃水溶液之间进行分配。用水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。用三甲基硅烷基偶氮甲烷(1mL溶于己烷中的、浓度为2.0M的溶液；2.0mmol)和甲醇(3mL)在室温下处理残留物达1小时，然后在真空下除去挥发物。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc为4∶1)，得到B部分的化合物(260mg；99％)，其为无色的油状物。

向处于0℃，溶于THF(10mL)中的B部分的化合物(260mg；1.06mmol)的溶液中滴加入溶于THF中的LiAlH₄溶液(1.0mL，浓度为1M的溶液；1.0mmol)。使反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌1h。此时TLC分析表明反应完全。在0℃滴加入H₂O(0.5mL)而猝灭反应。滤出得到的固体，在真空下浓缩滤液，得到油状的粗醇。向处于0℃，溶于CH₂Cl₂(2mL)中的该物质和Et₃N(101mg；1.0mmol)的溶液中滴加入甲基磺酰氯(121mg；1.0mmol)。使反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌2h，此时TLC表明所有的原料已经消耗殆尽。在EtOAc和H₂O之间分配混合物，干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩得到C部分的化合物(325mg；99％)，其为油状物。该C部分的化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将处于DMF(1mL)中的C部分化合物(150mg；0.51mmol)、4-羟基苯甲醛(62mg；0.51mmol)和K₂CO₃(210mg；1.53mmol)的混合物在油浴中于100℃加热2h。此时HPLC表明所有的原料已经消耗殆尽。将反应体系冷却到室温后倾入冰-水(20mL)中并搅拌约10分钟。收集固体沉淀，在真空下干燥，并从甲苯/己烷中重结晶，得到D部分的化合物(162mg；90％)，其为固体。

存在于MeOH(4mL)中的D部分化合物(174mg；0.543mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(68mg；0.54mmol)和Et₃N(72μL；0.54mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(20mg；0.54mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到E部分的化合物(176mg；82％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的E部分的化合物(25mg；0.063mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(12mg；0.065mmol)和Et₃N(28μL；0.20mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(1mL)中，加入LiOH水溶液(100μL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在30分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm检测；YMC ODS 30×250mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(20mg；60％)，其为固体。

[M+H]⁺＝531.3

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.88(2H，m)，3.78(3H，s)，4.05(4H，m)，4.57-4.67(2H，m)，6.85-6.91(5H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.95-7.97(2H，d，J＝7.9Hz)

实施例8

将DMF(1mL)中的实施例7的C部分化合物(150mg；0.51mmol)、3-羟基苯甲醛(62mg；0.51mmol)和K₂CO₃(210mg；1.53mmol)的混合物在油浴中于100℃加热2h。此时HPLC表明所有的原料已经消耗殆尽。将反应体系冷却到室温后倾入冰-水(20mL)中并搅拌约10分钟。收集固体沉淀，用冷水洗涤(2×5mL)，在真空下干燥，并从甲苯/己烷中重结晶，得到A部分的化合物(174mg；90％)，其为固体。

存在于MeOH(4mL)中的A部分化合物(174mg；0.543mmol)、氨基乙酸甲基酯盐酸盐(68mg；0.54mmol)和Et₃N(72μL；0.54mmol)的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，将NaBH₄(20mg；0.54mmol)分成几份加入(放热反应)。使反应体系升温到室温，在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。干燥有机相(Na₂SO₄)，并在真空下进行浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的梯度为3∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(180mg；84％)，其为油状物。

将溶于CH₂Cl₂(1mL)中的B部分的化合物(25mg；0.063mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯基酯(12mg；0.065mmol)和Et₃N(28μL；0.20mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。此时TLC表明反应完成。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于THF(1mL)中，加入LiOH水溶液(100μL，浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下进行浓缩。用制备HPLC(以25ml/min的速度在30分钟内从70％A∶30％B变化至0％A∶100％B(A＝90％H₂O/10％MeOH+0.1％TFA)；(B＝90％MeOH/10％H₂O+0.1％TFA)；在220nm检测；YMC ODS 30×250mm柱)纯化残留物，得到标题化合物(15mg；45％)，其为固体。

[M+H]⁺＝531.3

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78(3H，s)，4.03(4H，m)，4.57-4.67(2H，m)，6.84-6.89(5H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.29(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.94-7.96(2H，d，J＝7.9Hz)

实施例9

A和B

向溶于CH₂Cl₂(2mL)中的4-甲酰基-2-苯基咪唑(100mg，0.58mmol)的溶液中加入KOH水溶液(2mL，浓度为30％的溶液)，然后加入硫酸二甲基酯(66μL，0.70mmol)和溴化四丁基铵(10mg；0.03mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间进行分配，用盐水洗涤有机相，然后在真空下进行浓缩。对残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从1∶1的己烷∶EtOAc到100％的EtOAc)，得到固态的1-甲基-2-苯基-咪唑-5-甲醛(45mg；42％；洗脱出的第一产物；A部分的化合物)和固态的异构产物(35mg；32％；洗脱出的第二产物)，即B部分的化合物

向溶于MeOH(5mL)的A部分的化合物(50mg，0.27mmol)中加入NaBH₄(30mg；0.79mmol)。混合物在室温下搅拌1h，然后用过量的NH₄Cl饱和水溶液(5mL)猝灭反应。在真空下除去挥发物，在NaHCO₃饱和水溶液和EtOAc之间分配残留物。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到C部分的化合物，其为白色固体(37mg，75％)。

向溶于MeOH(400mL)中的(D)-4-羟苯基氨基乙酸(20.0g；120mmol)中滴加入氯代三甲基硅烷(30.4mL；240mmol)。反应体系在室温下搅拌74h，然后在真空下浓缩。向溶于二噁烷/H₂O中的残留物溶液(400mL，1∶1的溶液)连续地加入NaHCO₃(30.2g；359mmol)和氯甲酸苄基酯(18.8mL；132mmol)。反应体系在室温下搅拌4小时，然后在真空下浓缩。在H₂O和EtOAc之间分配残留物，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，在真空下浓缩，得到粗的D部分化合物(39.5g)。该物质在己烷∶EtOAc中重结晶，得到纯的D部分化合物(37.5g；99％)，其为白色晶体。

向溶于DMF(127mL)的D部分化合物的溶液(20g；63.5mmol)中连续加入氯代叔丁基二甲基硅烷(14.4g；95mmol)和咪唑(6.50g；95mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。用H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。将残留物溶解于THF(318mL)中并冷却到0℃；滴加入硼氢化锂的溶液(76.2mL溶于THF的、浓度为2M的溶液；152mmol)。滴加完毕之后，使反应混合物升温到室温，并在室温下搅拌过夜，然后缓慢加入过量的MeOH猝灭反应。在真空下除去挥发物，得到E部分的化合物。

向处于0℃，溶于CH₂Cl₂(212mL)的粗的E部分化合物(理论上为63.5mmol)的溶液中连续加入Et₃N(8.9mL；63.5mmol)和甲磺酰氯(4.90mL；63.5mmol)。反应体系在0℃搅拌1h，然后在CH₂Cl₂和1N HCl水溶液之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，然后在真空下进行浓缩，得到粗的甲磺酸酯。将该物质溶解于丙酮中(212mL)，然后加入溴化锂(9.0g；104mmol)。反应混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却到室温，并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO2；连续梯度为从100％的己烷变化到100％的EtOAc)，得到F部分的化合物(1.15g；4步之后收率为4％)，以及脱保护的酚(1.44g；4步之后的收率为7％)

在氩气氛中，向处于-78℃，存在于新鲜蒸馏的干THF(24.2mL)中的CuCN(650mg；7.26mmol)的浆状物中滴加入异丙基锂(20.4mL溶于己烷的0.7M溶液；14.5mmol)。使混合物缓慢升温至0℃，此时得到了氰基铜酸盐试剂的清澈溶液。将该溶液冷却到-50℃(环己酮-干冰浴)，滴加入存在于干THF(6.9mL)中的F部分化合物(1.12g；2.42mmol)。使得到的混合物在超过4h的时间内从-50℃升温到10℃，然后缓慢加入9∶1的NH₄Cl饱和水溶液∶浓NH₄OH猝灭反应。剧烈搅拌混合物，直到大多数的固体溶解，然后在H₂O和EtOAc之间进行分配。用NH₄Cl饱和水溶液和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(连续梯度为从100％甲烷变化到100％EtOAc)，得到G部分的化合物(317mg；31％)，其为清澈的无色油状物。

存在于MeOH(3.7mL)中的G部分化合物(317mg；0.742mmol)和10％Pd/C(159mg)的混合物在H₂氛中于室温下搅拌3h。过滤出催化剂(Celite)，在真空下浓缩滤液。得到的粗游离胺，Et₃N(114μL；0.81mmol)和溴代乙酸甲酯(77μL；0.81mmol)溶于THF(9.3mL)的溶液在室温下搅拌过夜。在EtOAc和H₂O之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩得到粗的H部分化合物。

向溶于二噁烷∶H₂O(7.4mL的1∶1溶液)中的以上得到的H部分化合物(理论上为0.742mmol)和NaHCO₃(125mg；1.48mmol)的溶液中滴加入氯代甲酸4-甲氧基苯基酯(220μL；1.48mmol)。反应体系在室温下搅拌2h，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。用1N HCl水溶液和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。将粗的TBS-保护的酚产物溶解在THF(3mL)中，然后加入氟化四丁基铵(1mL溶于THF、浓度为1M的溶液)。反应体系在室温下搅拌1h，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物用制备HPLC(连续梯度，以20mL/min的速度在12分钟内从70∶30 A∶B变化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；在220nm处检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化，得到I部分化合物(117mg；4步后的收率为39％)，其为油状物。

向处于65℃，溶于甲苯(2mL)的I部分化合物(10mg；0.025mmol)，B部分化合物(10mg；0.05mmol)和Ph₃P(16mg；0.063mmol)的溶液中滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(10μL；0.063mmol)。反应体系在65℃搅拌2天，然后在EtOAc/Hex(1∶1)和水(各15mL)之间进行分配。干燥有机相(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物用制备HPLC(连续梯度，从50∶50的A∶B变化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA)纯化，得到J部分的化合物(2.5mg；18％)，其为固体。

将溶于H₂O/THF的J部分化合物(2.5mg；0.0043mmol)和LiOH.H₂O(1mg；0.024mmol)的溶液在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc和过量的1M HCl水溶液之间分配残留物。用H₂O洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩。残留物用制备性HPLC(采用与纯化J部分化合物时相同的条件)纯化，得到标题化合物(0.5mg；21％)，其为固体。

[M+H]⁺＝558.2

实施例10

向溶于MeOH(10mL)的实施例9的B部分化合物(136mg，0.73mmol)溶液中加入NaBH₄(60mg；1.58mmol)。混合物在室温下搅拌1h，然后用过量的NH₄Cl饱和水溶液(10mL)猝灭反应。在真空下除去挥发物，在NaHCO₃饱和水溶液和EtOAc之间分配残留物。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到A部分的化合物，其为油状物(110mg，80％)。

在氩气氛中，向室温的4-甲氧基苯基氰(13g；98mmol)的THF溶液(200mL)中连续加入CuCl(250mg；2.5mmol)和溴化异丁基镁(50mL溶于Et₂O的、浓度为2M的溶液；100mmol)。该反应混合物在60℃加热2h，然后冷却到室温。氢化锂铝(3.50g；18.4mmol)分为几份加入，然后反应混合物在60℃再加热2h，然后冷却到室温并在搅拌条件下过夜。缓慢滴加入EtOAc(50mL)猝灭反应，然后在室温搅拌2h，接下来加入THF(100mL)和NaHCO₃饱和水溶液(50mL)。混合物在室温下搅拌2h，然后过滤。用EtOAc洗涤残留固体，合并滤液并在真空下进行浓缩。在EtOAc(500mL)和1N NaOH水溶液(200mL)之间分配残留物。干燥有机相(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到粗的B部分化合物(19g；100％)，其为黄色油状物。

在氩气氛中，向处于0℃、溶解于CH₂Cl₂(200mL)的粗的B部分化合物(18g；93mmol)中滴加入BBr₃(30mL；320mmol)。使反应体系缓慢升温至室温，并在室温下搅拌2h，然后冷却到-78℃。加入CH₂Cl₂(200mL)，然后缓慢的滴加入MeOH(30mL)。加料完成之后，使混合物缓慢升温至室温，然后再冷却到0℃。小心地加入另一部分MeOH(100mL)，然后加入15％HCl水溶液(150mL)。在真空下除去有机溶剂，得到约150mL水溶液，然后使该水溶液冷却到0℃，并用过量的浓氢氧化铵溶液小心地碱化(直至PH～10)。用H₂O、THF和EtOAc连续洗涤得到的白色沉淀，干燥，得到粗的C部分化合物(9.0g；54％)，其为白色固体。

向溶于THF/MeOH(20mL，1∶1溶液)的C部分化合物(800mg；4.47mmol)的溶液中连续加入Et₃N(1mL；6.4mmol)和溴代乙酸甲基酯(800μL；8.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h，此时分析性HPLC表明反应完成了约80％。然后加入NaHCO₃饱和水溶液(2mL)，再滴加入氯代甲酸4-甲氧基-苯基酯(1.10mL；7.4mmol)。反应体系在室温下搅拌30分钟，然后在真空下除去挥发物。在NaHCO₃饱和水溶液和Et₂O(100mL)之间分配残留物。用1N HCl水溶液和盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％己烷变化到100％EtOAc)，得到D部分的化合物(400mg；27％)，其为白色固体。

向65℃的含有D部分化合物(53mg；0.13mmol)、A部分化合物(50mg；0.27mmol)和Ph₃P(84mg；0.33mmol)的甲苯溶液(6mL)中滴加入偶氮二羧酸二乙基酯(51μL；0.33mmol)。反应体系在65℃下搅拌2天，然后在EtOAc/Hex(1∶1)和水(各25mL)之间进行分配。干燥有机相(MgSO₄)并在真空下浓缩。用制备性HPLC(如纯化实施例9中J部分化合物的一样地)纯化粗产物，得到酯中间物。对该物质(如同实施例9的化合物一样地)进行氢氧化锂介导的水解，粗产物用制备性HPLC(如实施例9中J部分化合物的一样地)纯化，得到标题化合物(30mg；36％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝558.2

实施例11

将存在于甲苯(6mL)中的4-苯基咪唑(1.15g；8mmol)和乙酸酐(1.85mL，20mmol)的混合物于80℃加热1.5h。此时再加入溶于翠苯(6mL)中的碘代甲烷(1.25mL；20mmol)溶液，使反应混合物在密闭的试管内于140℃加热过夜。在真空下除去挥发物，将残留物溶解于CH₂Cl₂(40mL)中。滤出不溶解的物质，使滤液在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；CH₂Cl₂∶MeOH的连续梯度为从99∶1变化到95∶5)，得到A部分的化合物(650mg；51％)，其为黄色固体。

向-78℃的溶解于无水THF(8.5mL)的A部分化合物(650mg；4.11mmol)的溶液中滴加入n-BuLi(1.9mL，溶解于己烷中，浓度为2.5M的溶液；4.75mmol)。反应体系在-78℃搅拌15分钟，然后加入环氧乙烷(3mL；580mmol；通过在干冰/丙酮中冷却而液化)。使反应混合物逐渐升温到室温，并在室温下搅拌过夜，然后在水和Et₂O(各60mL)之间进行分配。用盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％CH₂Cl₂变化到92∶8的CH₂Cl₂∶MeOH)，得到了B部分的化合物(200mg；24％)，其为白色固体。

向0℃的溶于CH₂Cl₂(2mL)中的B部分化合物(30mg；0.15mmol)和Et₃N(25μL；0.18mmol)的溶液中滴加入甲磺酰氯(14μL；0.18mmol)。反应体系在0℃搅拌30分钟，然后经TLC分析(己烷∶EtOAc为1∶1)表明反应完全。在真空下除去挥发物，得到C部分的化合物(38mg；91％)，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使存在于MeCN(2mL)中的粗的C部分化合物(38mg；0.14mmol)、实施例9的H部分化合物(10mg；0.025mmol)和K₂CO₃(7mg；0.05mmol)的混合物加热回流19h。在真空下除去挥发物，残留物用制备性HPLC(连续梯度，以20mL/min的速度在12分钟内从50％A∶50％B变化到100％B(A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA)；在220nm下检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化，得到D部分的化合物(9mg；61％)，其为浆状物质。

将溶于THF和H₂O(各1mL)的D部分化合物(9mg；0.015mmol)和LiOH.H₂O(7mg；0.15mmol)的溶液在室温下搅拌44h。用1N HCl水溶液将溶液酸化至pH5，然后用EtOAc(3×)进行萃取。在真空下浓缩合并的有机相萃取物，残留物用制备性HPLC(条件如D部分化合物中一样)纯化，从二噁烷中冻干之后，得到标题化合物(6mg；68％)，其为白色固体。

[M+H]⁺＝572.3

实施例12

向剧烈搅拌中的、含有氯代乙腈(7.5g；0.10mmol)和氯化羟胺(6.95g；0.10mmol)的混合物的H₂O(25mL)中小心地加入Na₂CO₃(5.3g；0.05mmol)，同时保持反应温度≤30℃。然后使混合物在30℃搅拌15分钟，然后用Et₂O(2×80mL)进行萃取。干燥合并的有机萃取物(Na₂SO₄)，然后在真空下浓缩得到A部分的化合物(6.9g；64％)，其为白色固体。

向处于0℃的、存在于丙酮(45mL)中的A部分化合物(1.0g；9.0mmol)和K₂CO₃(870mg；6.3mmol)的混合物中滴加入溶于丙酮(5mL)中的苯甲酰氯(1.0mL；9.0mmol)。使反应体系升温到室温，并在室温搅拌30分钟。在真空下除去挥发物，残留物在H₂O和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩，得到粗的B部分化合物(1.50g；76％)，其为白色固体。

将溶于HOAc(25mL)中的粗的B部分化合物(1.50g)的溶液加热回流1.5h，然后在真空下除去挥发物。在水H₂O(40mL)和EtOAc(50mL)之间分配残留物，用H₂O(2×40mL)、NaHCO₃饱和水溶液(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的连续梯度从4∶1变化到7∶3)，得到C部分的化合物(840mg；61％)，其为白色固体。

使存在于MeCN(5mL)中的粗的C部分化合物(20mg；0.10mmol)、实施例9的H部分化合物(8mg；0.02mmol)和K₂CO₃(5mg；0.03mmol)的混合物加热回流1.5h。在真空下除去挥发物，残留物用制备性HPLC(连续梯度，以20mL/min的速度在12分钟内从60∶40的A∶B变化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA)；在220nm检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化，得到D部分的化合物(8mg；72％)，其为浆状物质。

将溶于THF(1mL)和H₂O(0.5mL)的D部分化合物(8mg；0.014mmol)和LiOH.H₂O(3mg；0.07mmol)的溶液在室温下搅拌24h。用1N HCl水溶液将溶液酸化至pH5，然后用EtOAc(3×)进行萃取。在真空下浓缩合并的有机相萃取物，残留物用制备性HPLC(条件如D部分化合物中一样)纯化，得到标题化合物(6mg；77％)，其为无色的浆状物质。

[M+H]⁺＝546.2

实施例13

向处于室温的、含有(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺(5.45g，36mmol)的THF(50mL)和NaHCO₃饱和水溶液(6.05g，溶于25mL H₂O中)中滴加入氯甲酸苄基酯(6.20mL；43mmol)。反应体系在室温下搅拌30分钟；分离出有机相，并在真空下进行浓缩。在EtOAc和H₂O(各为100mL)之间分配残留物；用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩至体积约为30mL。加入等体积的己烷(30mL)，结晶出A部分的化合物(9.12g；89％)，其为无色的针状物。

在25分钟的时间内，将溶于CH₂Cl₂的BBr₃溶液(11.4mL浓度为1.0M的溶液；11.4mmol)滴加入处于-78℃的含有A部分化合物(2.50g；8.8mmol)的无水CH₂Cl₂溶液(11mL)中。使反应升温到0℃，并在0℃搅拌6h，然后在-78℃滴加入过量的MeOH(6mL)而小心地猝灭反应。使溶液升温到0℃，并在0℃搅拌5分钟。在CH₂Cl₂(60mL)和H₂O(50mL)之间分配溶液。用盐水和5％NaHCO₃(各50mL)相继洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的阶式梯度为4∶1到1∶1)，得到B部分的化合物(1.30g；在650mg(26％)回收的未反应的A部分化合物基础上的收率为63％)，其为白色固体。

存在于DMF(5mL)中的氯化叔丁基二甲基硅烷(357mg；2.36mmol)、B部分的化合物(535mg；1.97mmol)和咪唑(161mg；2.36mmol)的混合物在室温下搅拌2h。在EtOAc(20mL)和水(50mL)之间分配反应物。用水(2×50mL)洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩。残留物用色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc为3∶1)，得到C部分的化合物(320mg；42％)，其为油状物，此外还回到到原料酚(150mg；20％)。

在H₂(鼓泡)氛下，使存在于MeOH(30mL)中的C部分化合物(320mg；0.83mmol)和10％Pd/C(30mg)的混合物在室温下搅拌1h，这时HPLC分析表明反应已完成。通过Celite滤掉催化剂，滤液在真空下浓缩，得到D部分的化合物(230mg)，其为白色固体，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使溶于THF(10mL)中的D部分化合物(230mg)、溴代乙酸甲基酯(86μL；0.91mmol)和Et₃N(127μL；0.91mmol)的溶液在室温下搅拌15h。在H₂O和EtOAc(各30mL)之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的阶式梯度为9∶1到1∶1)，得到E部分的化合物(177mg；两步后的收率为66％)，其为油状物。

向溶于THF∶H₂O(240mL，1∶1的溶液)的E部分化合物(9.0g；27.9mmol)、NaHCO₃(4.70g；55.8mmol)的溶液中滴加入氯甲酸4-甲氧基苯基酯(5.0mL；33.5mmol)。反应体系在室温下搅拌2h，然后在EtOAc(250mL)和H₂O(200mL)之间进行分配。用盐水(200mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的阶式梯度为9∶1到7∶3)，得到纯的F部分化合物(12.5g；95％)。

向溶于THF(100mL)中的F部分化合物(12.5g；26.4mmol)的溶液中滴加入氟化四丁基铵(32mL溶于THF的、浓度为1M的溶液；32mmol)。反应体系在室温下搅拌2h，然后在EtOAc(250mL)和H₂O(200mL)之间进行分配。用盐水(200mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；己烷∶EtOAc的阶式梯度为9∶1到3∶2)，得到了G部分的化合物(8.0g；84％)，其为浆状物质。

使存在于MeCN(5mL)中的粗的实施例12的C部分化合物(20mg；0.10mmol)、G部分化合物(8mg；0.02mmol)和K₂CO₃(5mg；0.03mmol)的混合物加热回流1.5h。在真空下除去挥发物，残留物用制备性HPLC(如实施例12中D部分化合物中的条件)纯化，得到H部分的化合物(8mg；72％)，其为糖浆状物质。

将溶于THF(1mL)和H₂O(0.5mL)的H部分化合物(8mg；0.014mmol)和LiOH.H₂O(3mg；0.07mmol)的溶液在室温下搅拌24h。用1N HCl水溶液将溶液酸化至pH5，然后用EtOAc(3×)进行萃取。在真空下浓缩合并的有机相萃取物，残留物用制备性HPLC(条件如实施例12的D部分化合物中一样)纯化，得到标题化合物(6mg；77％)，其为无色的糖浆状物质。

[M+H]⁺＝504.2

实施例14

向0℃的、溶于CHCl₃(60mL)的丙酰基乙酸乙酯(10.0g，69.4mmol)的溶液中滴加入溶于CHCl₃(20mL)的Br₂(3.6mL；69.4mmol)的溶液，得到的混合物在0℃搅拌0.5h。使反应体系升温到室温，并在室温下搅拌0.5h。接着向混合物中鼓入空气达1h。然后在真空下除去挥发物，得到油状残留物，并由此得到粗的A部分化合物(15.3g，收率＞95％)，其为油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应中。

将存在于丙酮(6mL)和H₂O(1mL)中的A部分化合物(400mg；1.79mmol)和叠氮化钠(136mg；2.09mmol)的混合物在室温下搅拌1h，然后在50℃搅拌1h。此时分析性HPLC表明原料已经消耗殆尽。在真空下除去挥发物，在H₂O和CH₂Cl₂之间分配残留物。干燥有机相(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度从己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(280mg；85％)，其为浅黄色的油状物。

向溶于二噁烷(4mL)中的B部分化合物(100mg；0.54mmol)的溶液中加入树脂结合的Ph₃P(3mmol/g树脂，540mg；3当量)。该混合物在室温下摇动10分钟。加入苯甲酰氯(70μL；0.60mmol)，然后使反应混合物在75℃加热2h，此时HPLC分析表明反应已经完成。过滤反应体系，滤液在真空下进行浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度从己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到C部分的化合物(62mg；50％)，其为无色的油状物。

向0℃的LiAlH₄溶液(1.0mL浓度为1M的溶液；1mmol)中滴加入溶于THF的C部分化合物(75mg；0.031mmol)的溶液。30分钟之后，于0℃采用H₂O小心猝灭反应，然后加入NaOH水溶液(2mL的3N溶液)。在真空下除去挥发物，在H₂O和CH₂Cl₂之间分配残留物。用CH₂Cl₂(2×)萃取水相。在真空下浓缩合并的有机相，残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度从100％己烷变化到100％EtOAc)，得到D部分的化合物(55mg；89％)，其为无色油状物。

向0℃的、溶于CH₂Cl₂(2mL)中的D部分化合物(20mg；0.098mmol)、实施例13的G部分化合物(33mg；0.092mmol)和Ph₃P(40mg；0.15mmol)的溶液中滴加入溶于CH₂Cl₂(2mL)的DEAD(31μL；0.20mmol)的溶液。使反应体系升温到室温，并在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％己烷变化到100％EtOAc)，得到E部分的化合物(32mg；61％)，其为无色油状物。

将溶于LiOH水溶液(0.5mL的2N溶液)和MeOH/THF(各0.5mL)的E部分化合物(16mg；0.029mmol)的溶液在室温搅拌4h。在真空下除去有机溶剂，并用1N HCl将水相酸化至pH2。通过过滤收集得到的白色沉淀，使其干燥，获得标题化合物(9mg；60％)，其为白色固体。

[M+H]⁺＝531.2

实施例15

使存在于MeCN(32.5mL)中的实施例13的G部分化合物(3.5g；9.75mmol)、1，2-二溴乙烷(4.2mL；49mmol)和K₂CO₃(2.2g；15.6mmol)的混合物在90℃加热15h。使混合物冷却至室温，在真空下除去挥发物。在H₂O和EtOAc之间分配残留物，用H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，在45分钟内从100％己烷变化到1∶1己烷∶EtOAc；然后在10分钟内从1∶1的己烷∶EtOAc变化到100％EtOAc)，得到A部分的化合物(2.0g；44％；基于回收的原料的产率为66％)，其为油状物。

将存在于CH₂Cl₂(21.5mL)中的A部分化合物(2.0g；4.3mmol)和氰化四丁基铵(3.5g；12.9mmol)的混合物在室温下搅拌2.5h。在真空下除去挥发物，残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，在45分钟的时间内从100％己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc，然后在10分钟的时间内从1∶1的己烷∶EtOAc变化到100％EtOAc)，得到B部分的化合物(1.49g；84％)，其为油状物。

将存在于MeOH∶H₂O(8.4mL的2∶1溶液)中的B部分化合物(450mg；1.14mmol)和羟基胺(230mg，50％wt/wt的水溶液)的混合物在95℃加热4h。将反应体系冷却到室温，在真空下除去挥发物。残留物用制备性HPLC(连续梯度，以25ml/min的速度在25分钟内从70∶30的A∶B变化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；在220nm检测；YMC ODS 30×250mm柱；保留时间＝17.1分钟)进行纯化，得到C部分的化合物(390mg；77％)，其为油状物。

向溶于吡啶(970μL)的C部分化合物(43mg；0.097mmol)的溶液中加入苯甲酰氯(100μL；0.86mmol)。混合物在密闭的试管中于115℃加热3h，然后冷却至室温，并在H₂O和EtOAc之间进行分配。用H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。用制备性HPLC(连续梯度，25mL/min，在25分钟内从60∶40的A∶B变化到100％的B，然后保持100％B达10分钟；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；在220nm检测；YMC ODS 30×250mm柱；保留时间＝29.4分钟)纯化残留物，得到D部分的化合物(12mg；23％)，其为油状物。

将溶于THF(2mL)和H₂O(1mL)中的D部分化合物(6mg；0.011mmol)和LiOH.H₂O(2.4mg；0.06mmol)的溶液在室温搅拌过夜。加入EtOAc，用1N HCl将混合物酸化至pH2；用H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。用制备性HPLC(20mL/min，在10分钟内从70∶30的A∶B变化到100％的B；然后保持100％的B达5分钟；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；在220nm检测；YMC ODS 20×100mm柱；保留时间＝11.2分钟)纯化残留物，得到标题化合物(4.0mg；68％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝518.2

实施例16至17

根据实施例15中所述的合成顺序合成下列的苯基噁二唑氨基甲酸：

实施例18

向溶于二噁烷∶H₂O(75mL的2∶1溶液)中的实施例13的E部分化合物(3.60g；11.1mmol)、NaHCO₃(1.21g；14.4mmol)的溶液中滴加入氯甲酸异丁基酯(1.87mL；14.4mmol)。反应体系在室温搅拌2h，然后在EtOAc和H₂O之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩得到粗的TBS-苯酚氨基甲酸酯。将该物质溶解于THF(50mL)中，加入氟化四丁基铵(4.17mL的75％水溶液)。使反应物在室温搅拌40分钟，然后在真空下除去挥发物。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，在40分钟的时间内从9∶1的己烷∶EtOAc变化到2∶3的己烷∶EtOAc；然后在15分钟的时间内从2∶3的己烷∶EtOAc变化到100％EtOAc)，得到了A部分的化合物(3.0g；两步后收率为87％)，其为固体。

将存在于MeCN(1mL)中的A部分化合物(45mg；0.146mmol)、实施例12的C部分化合物(XXmg；0.292mmol)和K₂CO₃(40mg；0.292mmol)的混合物在90℃搅拌过夜。冷却到室温之后，在EtOAc和H₂O之间分配混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。用制备性HPLC(连续梯度，在10分钟内以20mL/分钟的速度从50∶50的A∶B变化到100％B；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；保留时间为5分钟；在220nm检测；YMC ODS 20×100mm柱)纯化残留物，得到B部分的化合物，其为油状物。

使溶于THF(0.7mL)和H₂O(0.35mL)的B部分化合物和LiOH.H₂O(18mg；0.44mmol)的溶液在50℃搅拌3h。加入EtOAc，用1N HCl的水溶液将混合物酸化至约pH2；用H₂O和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。用制备性HPLC(连续梯度，20mL/min，在10分钟内从60∶40的A∶B变化到100％的B，然后在100％B保持5分钟；A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA；在220nm检测；YMC ODS 20×100mm柱；保留时间＝10.2min)纯化残留物，得到标题化合物(48mg；经过两步的收率为73％)，其为固体。

[M+H]⁺＝454.2

实施例19

使存在于CH₃CN(9.2mL)中的实施例18的A部分化合物(850mg；2.75mmol)和α-氯代乙腈(0.348mL；5.50mmol)以及K₂CO₃(760mg；5.50mmol)的混合物在90℃搅拌3h，然后冷却至室温，并在EtOAc(95mL)和H₂O(45mL)之间进行分配。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，从100％的己烷变化至100％的EtOAc)，得到A部分的化合物(910mg；95％)，其为无色油状物。

将存在于MeOH(11.6mL)和H₂O(5.8mL)中的A部分化合物(910mg；2.61mmol)和羟基胺(517mg的50％水溶液；7.83mmol)在95℃搅拌6h，然后冷却到室温，并在室温再搅拌6h，之后在真空下除去挥发物。在EtOAc(120mL)和H₂O(65mL)之间分配残留物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，得到粗的B部分化合物(901mg；91％)，其为油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将存在于吡啶(1.4mL)中的B部分化合物(56mg；0.147mmol)和对甲苯甲酰氯(38.9μL；0.294mmol)的混合物在110℃摇动14h，然后将反应混合物冷却到室温，并在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间进行分配。用盐水(20mL)洗涤有机相，在真空下进行浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从50∶50的溶剂A∶溶剂B变化到100％的B，然后保持在100％的B达4分钟之外，其余如实施例15的E部分化合物中一样)纯化残留物，得到C部分的化合物(12.6mg；18％)，其为油状物。

使溶于THF(1mL)和H₂O(0.5mL)中的C部分的化合物(12.6mg；0.0262mmol)和LiOH.H₂O(30.8mg；0.735mmol)的溶液在室温搅拌15h，然后用1N HCl将混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下进行浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的部分E化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(8.8mg；72％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝468.0

实施例20-47

采用各种合适的酰氯，以与实施例19相似的方式(从实施例19的B部分化合物出发)制备实施例20-47。

实施例48

将存在于二噁烷∶H₂O(3.14mL的2∶1溶液)中的实施例13的E部分化合物(203mg；0.628mmol)、氯甲酸甲基酯(0.063mL；0.817mmol)和NaHCO₃(69mg；0.817mmol)的混合物在室温搅拌14h，然后在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配反应物。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，得到粗的A部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将溶于THF(2mL)中的A部分的化合物和(n-Bu)₄NF(237μL；0.817mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空下除去挥发物。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，从9∶1的己烷∶EtOAc变化到100％的EtOAc)，得到B部分的化合物(124mg；两步的收率为74％)，其为无色的油状物。

将存在于CH₃CN(1mL)中的B部分化合物(14.5mg；0.0543mmol)、实施例12的C部分化合物(13.7mg；0.0706mmol)和K₂CO₃(9.8mg；0.0706mmol)的混合物在88℃摇动14h，然后冷却到室温，并在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间进行分配。用盐水(20mL)洗涤有机相，并在真空下浓缩，得到粗的C部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将溶于THF(1mL)和H₂O(0.5mL)中的粗的C部分化合物和LiOH.H₂O(6.8mg；0.163mmol)的溶液在室温搅拌16h，然后用1N HCl将该混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(15.5mg；经过两步之后的收率为69％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝412.2

实施例49-53

采用合适的氯甲酸酯(代替实施例48中的氯甲酸甲基酯)，以与合成实施例48相同的顺序(从实施例13的E部分化合物出发)制备实施例49-53。

实施例54

将存在于CH₃CN(9.2mL)中的实施例18的A部分化合物(1000mg；3.24mmol)和1，2-二溴乙烷(1.7mL；19.4mmol)以及K₂CO₃(896mg；6.48mmol)的混合物在90℃搅拌41h，然后冷却至室温，并在EtOAc(100mL)和H₂O(50mL)之间进行分配。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，从100％的己烷变化到100％的EtOAc)，得到A部分的化合物(868mg；65％)，其为无色的油状物。

将存在于CH₂Cl₂(10.5mL)中的A部分化合物(868mg；2.09mmol)和氰化四丁基铵(1.68g；6.27mmol)的混合物在室温搅拌15h，然后在真空下除去挥发物；残留物被层离(SiO₂；连续梯度，从100％的己烷变化到100％的EtOAc)，得到B部分的化合物(730mg；96％)，其为无色油状物。

将存在于MeOH(9.0mL)和H₂O(4.5mL)中的B部分化合物(730mg；2.02mmol)与羟基胺(400mg的50％水溶液；6.06mmol)的混合物在95℃搅拌4h，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc(120mL)和H₂O(65mL)之间分配残留物。用盐水(70mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，得到粗的C部分化合物(750mg；94％)，其为油状物。

向溶于吡啶(1.3mL)的C部分化合物(50mg；0.127mmol)的溶液中加入苯甲酰氯(29.5μL；0.254mmol)。混合物在110℃摇动15h，冷却到室温，并在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间进行分配。用盐水(20mL)洗涤有机相，在真空下浓缩得到粗的D部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使溶于THF(0.8mL)和H₂O(0.4mL)中的粗的D部分化合物和LiOH.H₂O(26.6mg；0.635mmol)的溶液在室温搅拌25h，然后用1N HCl将混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(6.5mg；两步后的收率为11％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝468.1

实施例55-65

采用各种合适的酰氯代替苯甲酰氯，以与合成实施例54类似的顺序(从实施例54的C部分化合物出发)制备实施例55-65。

实施例66

将存在于CH₃CN(106.5mL)中的4-羟基苯甲醛(5.2g；42.6mmol)、α-氯乙腈(4.0mL；63.2mmol)和K₂CO₃(6.7g；48.5mmol)的混合物在90℃搅拌5h，然后冷却到室温，并在EtOAc(200mL)和H₂O(110mL)之间进行分配。用盐水(200mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩得到粗的A部分的化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使粗的A部分的化合物和氨基乙酸甲基酯盐酸盐(5.9g；46.9mmol)和Et₃N(6.5mL；46.9mmol)以及4A分子筛(2g)于MeOH(142mL)中的混合物在室温搅拌13h，然后缓慢地加入NaBH₄(1.8g；46.9mmol)。使混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc(150mL)和H₂O(80mL)之间分配残留物。用盐水(150mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩，得到B部分的化合物(6.0g；两步后的收率为60％)，其为无色油状物。

将存在于二噁烷∶H₂O(60mL的2∶1溶液)中的B部分化合物(2.1g；8.97mmol)、氯甲酸异丁基酯(1.52mL；11.7mmol)和NaHCO₃(983mg；11.7mmol)的混合物在室温搅拌2h，然后在EtOAc(120mL)和H₂O(70mL)之间进行分配。用盐水(140mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度，从100％的己烷变化到100％的EtOAc)，得到C部分化合物(2.84g；95％)，其为无色油状物。

将存在于MeOH(22.6mL)和H₂O(11.3mL)中的C部分化合物(1.7g；5.09mmol)和羟胺(1.0g的50％水溶液；15.27mmol)的混合物在95℃搅拌5h，然后在真空下除去挥发物。在EtOAc(140mL)和H₂O(80mL)之间分配残留物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩，得到粗的D部分化合物(1.77g；95％)，其为油状物，该化合物无需纯化即可用于下一步骤中。

向溶于吡啶溶液(1.1mL)中的D部分化合物(50mg；0.136mmol)的溶液中加入对甲苯甲酰氯(42.1μL；0.272mmol)。该混合物在115℃摇动6h，然后在真空下浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到E部分的化合物(7.6mg；12％)，其为油状物。

将溶于THF(0.86mL)和H₂O(0.43mL)中的E部分化合物(7.6mg；0.0163mmol)和LiOH.H₂O(28.5mg；0.68mmol)的溶液在室温搅拌25h，然后用1N HCl的水溶液将反应混合物酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(4.5mg；61％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝454.4

实施例67-75

采用各种合适的酰氯(代替对甲苯甲酰氯)，以与合成实施例66相同的顺序(从实施例66的D部分化合物出发)合成实施例67-75。

实施例76

将存在于二噁烷∶H₂O(58mL 2∶1的溶液)中的(R)-(+)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙酸甲基酯(2.8g；8.67mmol；从(R)-(+)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺出发，根据合成实施例13的E部分化合物的方法获得)和氯甲酸异丁基酯(1.5mL；11.3mmol)以及NaHCO₃(0.95g；11.3mmol)的混合物在室温下搅拌1h，然后在EtOAc(170mL)和H₂O(90mL)之间分配反应物。用盐水(140mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，得到粗的A部分化合物；该化合物无需进一步的纯化即可用于下一步骤中。

向溶于THF(28.9mL)中的A部分化合物的溶液中加入(n-Bu)₄NF(9.54mL溶于THF的1M溶液；9.54mmol)。使该混合物在室温下搅拌45分钟，然后在EtOAc(150mL)和H₂O(70mL)之间进行分配。用盐水(140mL)洗涤有机相，并在真空下浓缩，得到B部分的化合物(2.4g；经过2步的收率为90％)，其为无色的油状物。

将存在于CH₃CN(2mL)中的B部分化合物(46mg；0.149mmol)、实施例12的C部分化合物(37.8mg；0.194mmol)和K₂CO₃(26.8mg；0.194mmol)的混合物在90℃搅拌16h，然后使反应混合物冷却至室温，再在EtOAc(18mL)和H₂O(8mL)之间分配反应混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，然后在真空下进行浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从50∶50的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到C部分的化合物(48.3mg；69％)，其为油状物。

使溶于THF(1.2mL)和H₂O(0.6mL)中的C部分化合物(48.3mg，0.103mmol)和LiOH.H₂O(18.8mg；0.447mmol)的溶液在室温搅拌15h，然后用1N HCl水溶液酸化至pH2。在EtOAc(14mL)和H₂O(8mL)之间分配混合物。用盐水(15mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，然后在真空下进行浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(40.3mg；86％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝454.0

实施例77

将存在于CH₃CN(12.9mL)中的实施例76的B部分化合物(1.2g；3.88mmol)、α-氯代乙腈(0.49mL；7.76mmol)和K₂CO₃(1.07g；7.76mmol)的混合物在90℃搅拌10h，然后冷却到室温，再在EtOAc(95mL)和H₂O(45mL)之间进行分配。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到3∶2的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(1.17g；87％)，其为无色的油状物。

将溶于MeOH(17.2mL)和H₂O(8.6mL)中的A部分化合物(1.17g；3.36mmol)和羟胺(0.65g的50％水溶液；9.7mmol)的溶液在95℃搅拌6h，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。在EtOAc(140mL)和H₂O(80mL)之间分配残留物。用盐水(80mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩，得到粗的B部分化合物(1.19g；93％)，其为油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

向溶于吡啶(1.0mL)中的B部分化合物(40mg；0.105mmol)的溶液中加入对甲苯甲酰氯(32.5mg；0.21mmol)。使混合物在115℃摇动6h，然后冷却到室温，再在真空下浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到E部分的化合物(5.3mg；10％)，其为油状物。

使溶于THF(0.80mL)和H₂O(0.40mL)中的C部分化合物(5.3mg；0.011mmol)和LiOH.H₂O(17.6mg；0.42mmol)的溶液在50℃摇动6h，然后冷却至室温并用1N HCl水溶液酸化至pH2。在EtOAc(10mL)和H₂O(5mL)之间分配混合物。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空下浓缩；用制备性HPLC(除连续梯度为在10分钟的时间内从40∶60的溶剂A∶溶剂B变化到100％B，然后保持在100％B达4分钟之外，其余与实施例15的E部分化合物所述的条件一样)纯化残留物，得到标题化合物(2.9mg；56％)，其为油状物。

[M+H]⁺＝468.0

实施例78-83

采用各种合适的酰氯(代替对甲苯甲酰氯)，以与合成实施例77同样的顺序(从实施例77的B部分化合物出发)制备实施例78-83。

实施例84

用水(～1mL)稀释存在于丙酮(6mL)中的4-氯代乙酰乙酸甲基酯(400mg；2.6mmol)和叠氮化钠(136mg；2.1mmol)的混合物，直至叠氮盐溶解。使混合物在50℃加热1h，在室温下搅拌过夜，然后在50℃加热2h。使反应冷却到室温，然后在真空下除去丙酮。用CH₂Cl₂萃取水相，干燥合并的有机相(MgSO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到3∶2的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(237mgs；72％)。

使存在于二噁烷(5mL)中的A部分化合物(237mg；1.51mmol)和树脂结合的Ph₃P(1.56g，3mmol/g树脂；4.68mmol)的混合物在室温摇动10分钟。然后加入苯甲酰氯(263mg；1.87mmol)，并使反应体系在75℃加热2h，接下来冷却到室温并过滤。在真空下浓缩滤液，残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc；将化合物预先装载到载有Celite的柱上)，得到B部分的化合物(95mg；28％)，其为浅黄色的油状物。

在室温下将溶于THF(2.0mL的1M溶液；2.0mmol)的LiAlH₄溶液滴加到B部分的化合物(95mg；0.44mol)中。使反应体系在室温搅拌过夜，然后冷却到0℃，并用H₂O小心地猝灭反应。加入3N NaOH水溶液，然后在真空下浓缩混合物。在CH₂Cl₂和H₂O之间分配残留物。用CH₂Cl₂萃取水相；干燥合并的有机相(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到100％的EtOAc；将化合物预先装载到载有CH₂Cl₂的柱上)，得到C部分的化合物(100mg；100％)，其为无色的油状物。

采用与由(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺合成实施例13中G部分化合物相同的顺序，由(S)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺出发合成D部分的化合物。

将存在于甲苯(1.5mL)中的C部分化合物(20mg；0.106mmol)、D部分化合物(35mg；0.098mmol)和氰基亚甲基三丁基正膦(70μl；0.29mmol)在70℃摇动过夜，然后在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到2∶3的己烷∶EtOAc)，得到E部分化合物和未反应的D部分化合物的2∶1混合物(37mg；55％)，其为黄色油状物。

[M+H]⁺＝531.3

将从E部分得到的混合物(37mg；0.052mmol)置于含有LiOH.H₂O的2N溶液、MeOH和THF(1.5mL)的1∶1∶1混合物中，在室温搅拌2h，然后在真空下浓缩。用1N HCl将得到的水溶液酸化至pH～3，然后用CH₂Cl₂(3×1mL)进行萃取。在真空下浓缩合并的有机相，用制备性HPLC(与实施例26中的纯化条件相同)纯化残留物，得到标题化合物(10mg；26％)，其为固体。

[M+H]⁺＝517.20

实施例85

按照与实施例84中E部分所述相同的方式，使实施例84的C部分化合物(20mg；0.106mmol)与实施例13中的G部分化合物(35mg；0.098mmol)

进行反应，得到A部分化合物和实施例13中G部分化合物的2∶1混合物(30mg，57％)。

[M+H]⁺＝531.26

通过A部分获得的混合物(30mg)的水解(如实施例84的F部分所述)，得到B部分的化合物(13mg，43％)。

[M+H]⁺＝517.20

实施例86

向0℃的、溶于CHCl₃(60mL)中的丙酰基乙酸乙酯(10.0g，69.4mmol)的溶液中滴加入溶于CHCl₃(20mL)中的Br₂(3.6mL；69.4mmol)的溶液，使得到的混合物在0℃搅拌0.5h。使反应体系升温到室温并在室温搅拌0.5h。然后向混合物中鼓入空气气泡达1h。然后在真空下除去挥发物，产生油状的残留物而得到粗的A部分化合物(15.3g，收率＞95％)，其为油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使存在于丙酮(6mL)和H₂O(1mL)中的A部分化合物(400mg；1.79mmol)和叠氮化钠(136mg；2.09mmol)的混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌1h。分析性HPLC表明原料在此时已经消耗殆尽。在真空下除去丙酮，用CH₂Cl₂萃取水相。干燥合并的有机相(MgSO₄)，然后在真空下浓缩；残留物进行色谱层离(SiO₂；连续梯度为从100％的己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(280mg；85％)，其为浅黄色油状物。

将存在于二噁烷(4mL)中的B部分化合物(100mg；0.54mmol)和树脂结合的Ph₃P(540mg，3mmol/g树脂；1.62mmol)的混合物在室温摇动10分钟。然后将苯甲酰氯(84mg；0.60mmol)加入到反应体系中，并在75℃加热2h，然后冷却到室温，过滤。在真空下浓缩滤液，残留物进行色谱层离(SiO₂；连续的梯度从100％的己烷变化到1∶1的己烷∶EtOAc；将化合物预先装载到载有Celite的柱上)，得到C部分的化合物(280mg；85％)，其为浅黄色油状物。

在0℃，将溶于THF中的LiAlH₄溶液(1mL的1M溶液；1mmol)滴加入C部分的化合物中(75mg；0.30mol)。使反应体系升温到室温，并在室温搅拌过夜，然后冷却到0℃，并用H₂O小心地猝灭反应。加入3N NaOH水溶液，在真空下浓缩混合物。在CH₂Cl₂和H₂O之间分配残留物。用CH₂Cl₂萃取有机相，干燥合并的有机相(Na₂SO₄)，然后在真空下进行浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续的梯度为从100％的己烷变化到100％的EtOAc；将化合物预先装载到载有CH₂Cl₂的柱上)，得到D部分的化合物(55mg；89％)，其为无色的油状物。

将存在于甲苯(500μL)中的D部分化合物(20mg；0.100mmol)、实施例84的D部分化合物(35mg；0.098mmol)

以及氰基亚甲基三丁基正膦(7μL；0.29mmol)的混合物在70℃摇动过夜，然后在真空下进行浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；连续的梯度从100％的己烷变化到2∶3的己烷∶EtOAc)，得到E部分化合物和实施例84的D部分化合物的4∶1混合物(32mg；55％)，其为黄色油状物。

[M+H]⁺＝545.26

将E部分得到的混合物(32mg；0.053mmol)置于含有LiOH·H₂O的2N溶液、MeOH和THF(1.5mL)的1∶1∶1混合物中，在室温下搅拌2h，然后在真空下进行浓缩。用1N HCl水溶液酸化得到的水溶液至pH～3，然后用DCM(3×1mL)进行萃取。在真空下浓缩合并的有机相，然后用制备性HPLC(与实施例26中的纯化条件相同)纯化残留物，得到标题化合物(22mg；68％)，其为固体。

[M+H]⁺＝531.20

实施例87

在室温，向溶于DMF(20mL)中的3-羟基苯甲醛(2g；16.3mmol)的溶液中加入氯代叔丁基二甲基硅烷(2.9g；19.6mmol)和咪唑(1.33g；19.6mmol)。使溶液在室温下搅拌2h，然后在CH₂Cl₂(40mL)和1N NaOH之间进行分配。干燥有机相(MgSO₄)，然后在真空下进行浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；9∶1的己烷∶EtOAc)，得到A部分的化合物(2.3g；59％)，其为油状物。

在室温，向溶于CH₂Cl₂(20mL)中的A部分化合物(2.3g；9.7mmol)的溶液中加入3-三氟甲氧基苯胺(1.88g；10.7mmol)、NaBH(OAc)₃(2.4g；11.8mmol)和冰醋酸(2mL)。使溶液搅拌3h，然后在CH₂Cl₂(20mL)和NaHCO₃的饱和溶液之间进行分配。干燥有机层(MgSO₄)，然后在真空下浓缩，得到粗的B部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将存在于MeCN(20mL)中的粗的B部分的化合物、溴代乙酸甲基酯(4.0g；26mmol)和K₂CO₃(1.6g；11.8mmol)的混合物在90℃搅拌18h，然后冷却到室温，并在真空下进行浓缩。在EtOAc和盐水之间分配残留物。干燥有机相(MgSO₄)，并在真空下浓缩，得到粗的C部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使溶于THF(10mL)中的粗的C部分化合物的溶液和氟化四丁基铵(15mL溶于THF中的1M溶液；15mmol)在室温搅拌1h，然后在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；4∶1的己烷∶EtOAc)，得到D部分的化合物(1.2g；35％)，其为油状物。

将存在于MeCN(5mL)中的D部分化合物(20mg；0.05mmol)、实施例12的C部分化合物(21mg；0.11mmol)

和K₂CO₃(15mg；0.11mmol)的混合物在80℃搅拌12h，然后冷却到室温，并在真空下浓缩，得到粗的E部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

使溶于MeOH(2mL)和1N KOH(1mL)水溶液中的粗的E部分化合物的溶液在室温搅拌2h，然后用1N HCl水溶液进行中和，并在真空下进行浓缩。用HPLC(YMC反相ODS 20×100mm柱；流速＝20mL/min；10min连续梯度从30∶70的B∶A变化到100％的B+5min保持于100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA，而溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA)纯化残留物，得到标题化合物(4mg；14％)，其为固体。

[M+H]⁺＝500.4

实施例88

将存在于MeCN(20mL)中的实施例87的D部分化合物(0.1g；0.28mmol)、1，2-二溴乙烷(5mL；12.2mmol)和K₂CO₃(0.38g；0.28mmol)的混合物在90℃搅拌20h，然后冷却到室温，并在真空下浓缩。在EtOAc和盐水之间分配残留物。干燥有机层(MgSO₄)，然后在真空下浓缩，得到粗的A部分化合物，其为黄色油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将溶于CH₂Cl₂(10mL)中的粗的A部分化合物和四丁基铵腈(75mg；0.28mmol)的溶液在室温搅拌18h，然后在真空下浓缩。残留物进行色谱层离(SiO₂；9∶1的己烷∶EtOAc)，得到B部分的化合物(70mg；61％)，其为油状物。

在室温，向溶于MeOH(2mL)中的B部分化合物(55mg；0.13mmol)的溶液中加入羟胺(17mg的50％水溶液；0.53mmol)。使溶液在室温搅拌18h，并在真空下浓缩。在EtOAc和盐水之间分配残留物。干燥有机层(MgSO₄)，然后在真空下浓缩，得到粗的C部分化合物，其为黄色的油状物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

向溶于CH₂Cl₂(2mL)中的粗的C部分化合物的溶液中加入苯甲酰氯(18mg；0.13mmol)和Et₃N(10μL)。使溶液在室温搅拌2h，并在真空下浓缩。将残留物溶解于吡啶(5mL)中，在80℃搅拌2h，然后冷却至室温，并在真空下浓缩，得到粗的D部分化合物，该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。

将溶于MeOH(2mL)和1N KOH水溶液(1mL)中的粗的D部分化合物的溶液在室温搅拌2h，然后用1N HCl水溶液中和，并在真空下浓缩。用HPLC(YMC反相ODS 20×100mm柱；流速＝20mL/min；10min连续梯度从30∶70的B∶A变化到100％的B+5min 100％B，其中溶剂A＝90∶10∶0.1的H₂O∶MeOH∶TFA，而溶剂B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H₂O∶TFA)纯化残留物，得到标题化合物(5mg；7％)。

[M+H]⁺＝514.5

Claims

1.具有结构

的化合物，其中m为0、1或2；n为0、1或2；

Q为C或N；

B为一个键或为(CH₂)_x ⁴，其中x⁴为1至5；

X为CH或N；

X₂为C、N、O或S；

X₃为C、N、O或S；

X₄为C、N、O或S；

X₅为C、N、O或S；

X₆为C、N、O或S；条件是X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中的至少一个为N；X₂、X₃、X₄、X₅或X₆中的至少一个为C；

R¹为H或烷基；

R²为H、烷基、烷氧基、卤素、氨基或取代的氨基，或氰基；

R³选自H、烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、炔氧基羰基、烯氧基羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、杂芳基、环杂烷基、杂芳基羰基、杂芳基-杂芳烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、杂芳基-杂芳基羰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、杂芳氧基羰基、环杂烷氧基羰基、杂芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基烯基、环杂烷基-杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基杂芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、卤代烷氧基芳氧基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、芳基亚磺酰基芳基羰基、芳基硫代芳基羰基、烷氧基羰基芳氧基羰基、芳基烯氧基羰基、杂芳氧基芳基烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧基羰基、芳基烯氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷氧基羰基、芳基烷基磺酰基、芳基硫代羰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基芳基烷基、杂芳基烷氧基羰基、芳基杂芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基杂芳基烷基、杂芳基烷氧基芳基烷基、芳基芳基烷基、芳基烯基芳基烷基、芳基烷氧基芳基烷基、芳基羰基芳基烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧基羰基杂芳基烷基、杂芳基芳基烷基、芳基羰基杂芳基烷基、杂芳氧基芳烷基、芳基烯基杂芳基烷基、芳基氨基芳烷基、氨基羰基芳基芳基烷基；

Y是CO₂R⁴，其中R⁴为H或烷基、或前体药物酯；或Y是C-连接的1-四唑、结构为P(O)(OR^4a)R⁵的次膦酸，其中R^4a为H或前体药物酯，R⁵为烷基或芳基、或结构为P(O)(OR^4a)₂的膦酸；

(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m，以及(CH₂)_n可选择性地被1、2或3个取代基所取代；

包括其所有的立体异构体、其前体药物酯和其药学上可接受的盐；

并且特别地排除如下所示的结构：

其中X₂＝N、X₃＝C、X₄＝O或S、Z＝O或一个键。

2.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH。

3.如权利要求1所述的化合物，其中A是-(CH₂)_x ²-O-。

4.如权利要求1所述的化合物，其中Q是C。

5.如权利要求1所述的化合物，其中B是一个键。

6.如权利要求1所述的化合物，其中

是或

7.如权利要求1所述的化合物，其中R³为芳基烷氧基羰基、芳基杂芳基烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧基羰基、卤代芳氧基羰基、烷氧基芳氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳氧基芳氧基羰基、杂芳氧基芳烷基、杂芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、环烷基芳氧基羰基、芳烷基芳基羰基、杂芳基-杂芳基烷基、环烷氧基芳氧基羰基、杂芳基-杂芳基羰基、芳烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、烷氧基芳烷基、芳基硫代羰基、环杂烷基烷氧基羰基、环杂烷氧基羰基，或多卤代烷基芳氧基羰基，它们可选择性地被取代。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有结构

9.如权利要求1所述的化合物，其具有结构

10.如权利要求9所述的化合物，其中R^2a、R^2b和R^2c中每一个都是H；R¹为烷基；x²为1至3；R²为H；m为0或(CH₂)_m为CH₂或CHOH或CH-烷基；X为C；X₂、X₃、X₄、X₅和X₆中总共有1、2或3个氮原子；(CH₂)_n为一个键或CH₂；R³为烷氧基芳氧基羰基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中R¹为CH₃，R³为甲氧基苯氧基羰基。

12.如权利要求1所述的化合物，其中

是

和

13.如权利要求1所述的化合物，其具有结构

或

14.药物组合物，包括权利要求1所述的化合物和其药学上可接受的载体。

15.用于治疗糖尿病、II型糖尿病以及相关疾病，如胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、炎症、X综合症、糖尿病并发症、代谢紊乱综合症、动脉粥样硬化症和相关疾病的方法，包括采用治疗有效量的权利要求1所述的化合物向需要治疗的患者给药。

16.用于治疗早期恶性损害、胸部导管原位癌、胸部小叶原位癌、恶化前损害、胸部纤维腺瘤、前列腺上皮内瘤形成(PIN)、脂肪肉瘤和各种其它的上皮肿瘤(包括胸部、前列腺、结肠、卵巢、胃部和肺部)、肠道易激综合症、Crohn’s病、胃溃疡，以及骨质疏松症和增生性疾病如牛皮藓的方法，包括采用治疗有效量的权利要求1所述的化合物向需要治疗的患者给药。

17.药物联合物，包括权利要求1所述的化合物和降脂试剂、脂质调节剂、抗糖尿病试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、血小板凝集抑制剂和/或抗骨质疏松症试剂。

18.如权利要求17的联合物，其中所述的抗糖尿病试剂为1、2、3或更多种的双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、αP2抑制剂、胰岛素致敏剂、胰高血糖素样肽-1、胰岛素和/或格列奈类药物；所述的抗肥胖症试剂为β3-肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体激动剂、αP2抑制剂、大麻醇受体-1拮抗剂和/或厌食试剂；所述降脂试剂为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性的向上调节剂、脂加氧酶抑制剂、法呢醇受体(FXR)激动剂、肝X受体(LXR)激动剂、CETP抑制剂或ACAT抑制剂；所述的抗高血压试剂为ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻断剂和/或β-肾上腺素能阻断剂。

19.根据权利要求18所述的联合物，其中所述的抗糖尿病试剂是1、2、3或更多种的甲福明、格列本脲、格列美脲、格列比脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡咯列酮、罗格列酮、巴拉格列酮、胰岛素、G1-262570、沙格列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AZ-242、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A；所述的抗肥胖症试剂为奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索开、右旋安非他明、芬特明、苯丙醇胺、利莫那班(SR-141716)和/或马吲哚；所述的降脂试剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、威伐他汀、罗素他汀、匹伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、阿伐麦布、依折麦布、TS-962、MD-700、cholestagel、尼亚新和/或LY295427；所述的抗高血压试剂为选自卡托普利、福辛普利、依拉普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、伦唑普利、雷米普利或莫昔普利的ACE抑制剂；选自奥帕曲拉、[S[(R^*，R^*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮杂-1-乙酸(吉帕曲拉)或CGS 30440的NEP/ACE抑制剂；选自伊贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦或缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂；苯磺酸氨氯地平、盐酸哌唑嗪、维拉帕米、硝苯地平、纳多洛尔、普萘洛尔、卡维地洛或盐酸可乐定；所述的血小板凝集抑制剂为阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹啶、双嘧达莫或伊非曲班。