UA79296C2 - Substituted heterocyclic derivatives and method for treatment with use thereof - Google Patents

Substituted heterocyclic derivatives and method for treatment with use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA79296C2
UA79296C2 UAA200501187A UA2005001187A UA79296C2 UA 79296 C2 UA79296 C2 UA 79296C2 UA A200501187 A UAA200501187 A UA A200501187A UA 2005001187 A UA2005001187 A UA 2005001187A UA 79296 C2 UA79296 C2 UA 79296C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
room temperature
vacuo
inhibitor
mixture
Prior art date
Application number
UAA200501187A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter T W Cheng
Sean Chen
Charles Z Ding
Thimothy F Herpin
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA79296C2 publication Critical patent/UA79296C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових заміщених гетероциклічних сполук, що модулюють рівні глюкози, 2 тригліцеридів, інсуліну і неестерифікованих жирних кислот (МЕРА) в крові і, таким чином, є особливо корисними при лікуванні діабету й ожиріння. Винахід стосується також процесу лікування діабету і, зокрема, діабету 2 типу, а також гіперглікемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, ожиріння, атеросклерозу і пов'язаних з ними хвороб із застосуванням заміщених гетероциклічних сполук відокремлено або в комбінаціях з іншим засобом від діабету і/або гіполіпідемічним засобом і/або іншими терапевтичними засобами. 70 Відповідно до даного винаходу пропонується заміщена гетероциклічна сполука за формулою , І
Ж 4
І с 25! о де т приймає значення 0, 1, 2; з приймає значення 0, 1,2;
О являє собою С або Н;
А являє собою (СН»),, де х приймає значення від 1 до 5, або А являє собою (СН, дех! приймає значення від 1 до 5, з алкенільним зв'язком або алкінільним зв'язком, уведеним у будь-якому місці ланцюга, або ж А (Се) являє собою -(СН о)х"-О-(СН)ХЗ-, де х? приймає значення від О до 5, а хЗ приймає значення від 0 до 5, за Фу умови, що принаймні один із х? або х? приймає значення, відмінне від 0;
В являє собою зв'язок або (СН, дех? приймає значення від 1 до 5; с
Х являє собою СН або Н; Ге»)
Хо являє собою С, М, О або 5;
Зо Хз являє собою С, М, О або 5; -
Ху являє собою С, М, О або 5;
Хв являє собою С, М, О або 5;
Хв являє собою С, М, О або 5; « дю за умови, що принаймні один із Хо, Хз, Ху, Хв і Хв являє собою М; і принаймні один із Х», Хз, Ху Хв і Хв являє -о с собою С, і специфічним чином виключається така структура (або структури): й п
І й
В и
Ф сну іме) со ! ? с» ' де Хо є М, Хз є С, Ху є О або 5, 7 є О або зв'язок
У кожному із Х - Хв, визначених вище, С може включати СН.
В являє собою Н або алкіл;
В2 являє собою Н, алкіл, алкокси, галоген, аміно, заміщений аміно або ціано; іФ) га, 252 можуть бути однаковими або різними і є вибираними серед Н, алкілу, алкокси, галогену, аміно, ко заміщеного аміно або ціано;
ВЗ вибраний серед Н, алкілу, арилалкілу, арилоксикарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, 60 алкенілоксикарбонілу, арилкарбонілу, алкілкарбонілу, арилу, гетероарилу, циклогетероалкілу, гетероарилкарбонілу, гетероарилгетероарилалкілу, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, гетероарилоксикарбоніламіно, гетероарилгетероарилкарбонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, гетероарилоксикарбонілу, циклогетероалкілоксикарбонілу, гетероарилалкілу, амінокарбонілу, заміщеного амінокарбонілу, 65 алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, гетероарилалкенілу, циклогетероалкілгетероарилалкілу; гідроксіалкілу, алкокси, алкоксіарилоксикарбонілу, арилалкілоксикарбонілу, алкіларилоксикарбонілу,
арилгетероарилалкілу, арилалкіларилалкілу, арилоксіарилалкілу, галогеналкоксіарилоксикарбонілу, алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилоксіарилоксикарбонілу, арилсульфініларилкарбонілу, арилтіоарилкарбонілу, алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, Гетероарилоксіарилалкілу, арилоксіарилкарбонілу, арилоксіарилалкілоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, арилалкілкарбонілу, арилоксіалкілоксикарбонілу, арилалкілсульфонілу, арилтіокарбонілу, арилалкенілсульфонілу, гетероарилсульфонілу, арилсульфонілу, алкоксіарилалкілу, гетероарилалкоксикарбонілу, арилгетероарилалкілу, алкоксіарилкарбонілу, арилоксигетероарилалкілу, гетероарилалкілоксіарилалкілу, ариларилалкілу, арилалкеніларилалкілу, арилалкоксіарилалкілу, 70 арилкарбоніларилалкілу, алкіларилоксіарилалкілу, арилалкоксикарбонілгетероарилалкілу, гетероариларилалкілу, арилкарбонілгетероарилалкілу, гетероарилоксіарилалкілу, арилалкенілгетероарилалкілу, ариламіноарилалкілу, амінокарбонілариларилалкілу;
М являє собою СО В" (де БК? є Н або алкіл, або естерні проліки) або У являє собою С-зв'язаний 1-тетразол, фосфінову кислоту зі структурною формулою Р(О) (0872925 (де ВА є Н або естерні проліки, В? є алкіл або арил) або фосфонову кислоту зі структурною формулою Р(О) (ОВ),; (Сно)х, (СНоХ, (СНУ, (СН), (СН, (СНо)т і (СНо)а можуть бути заміщені 1, 2 або З замісниками; включаючи всі її стереоізомери, естери-проліки і фармацевтично прийнятні солі.
До числа кілець за формулою ще «т с о шк - Хв (Се) щі Ф с що входять у сполуки за даним винаходом, належать, не обмежуючись лише ними: (22)
Со о (ех - й ГІ. ' - с і ;» а також п'ятичленні кільця, що відповідають поданому нижче визначенню гетероарилу, переважно : | т
Ф с
ГІ 1 г Г; со 50 і
Кращими є сполуки за формулою | згідно з винаходом, що мають структурну формулу ІА: 42) з діа с о оно ю й й бо | . чад їх б5 де Х являє собою СН.
Більш кращими є сполуки за формулою І згідно з винаходом, що мають структурну формулу ІВ:
Ї пає о й Ів
У зазначених вище сполуках у найкращому варіанті члени К22, 20 | ос є Н, В! являє собою алкіл, переважно СН», х2 приймає значення від 1 до 3, 22 являє собою Н, т приймає значення 0, або (СН 2)т є СН» чи
СНОН, чи Сн-алкіл, Х», Хз, Ху, Хв і Хо представляють разом 1, 2 або З атоми азоту; (СНо); являє собою зв'язок 70 або СН», КЗ являє собою арилалкілоксикарбоніл, арилгетероарилалкіл, арилоксіарилалкіл, арилалкіл, арилоксикарбоніл, галогенарилоксикарбоніл, алкоксіарилоксикарбоніл, алкіларилоксикарбоніл, арилоксіарилоксикарбоніл, гетероарилоксіарилалкіл, гетероарилоксикарбоніл, арилоксіарилкарбоніл, арилалкенілоксикарбоніл, циклоалкіларилоксикарбоніл, арилалкіларилкарбоніл, гетероарилгетероарилалкіл, циклоалкілоксіарилоксикарбоніл, гетероарилгетероарилкарбоніл, арилалкілсульфоніл, арилалкенілсульфоніл, с 29 алкоксіарил алкіл, арилтіокарбоніл, циклогетероалкілалкілоксикарбоніл, циклогетероалкілоксикарбоніл, або (У полігалогеналкіларилоксикарбоніл, які можуть бути заміщені, більш краще -алкоксіарилоксикарбоніл.
Кращими згідно з винаходом є такі сполуки: (Се) ій І (о) с (о) і - - с . : и? -І се) іме)
Фо 4) іме) 60 б5 а! є й 1 КІ и жк см
Ф й сч жи НИ З я ши й « х ' ; З с щи в БА АКА Нв (Се) че ко
Ф 7 ЩЕ Я ко ов й ї НИ о-однюди
710 Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування діабету, особливо діабету 2 типу, і пов'язаних з ним захворювань, таких, як діабет 1 типу, інсулінорезистентність, гіпергликемія, гіперінсулінемія, підвищені рівні вмісту в крові жирних кислот і гліцерину, гіперліпідемія, ожиріння, гіпертригліцеридемія, запалення, синдром Х, діабетичні ускладнення, дисметаболічний синдром, атеросклероз і пов'язані з ним захворювання, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, що має 75 структурну формулу І.
Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування злоякісних пухлин (таких, як карцинома протоків молочної залози і рак (часточкова карцином) молочної залози) на ранніх стадіях, предракових уражень (таких, як фіброаденома молочної залози і внутрішньоепітеліальна неоплазія передміхурової залози (РІМ), ліпосаркоми та інших різноманітних епітеліальних пухлин (включаючи молочну залозу, простату, товсту кишку, яєчники, шлунок і легені), синдром підвищеної подразливості товстої кишки, хворобу Крона, виразку шлунка й остеопороз, а також проліферативні захворювання, такі, як псоріаз, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, що має структурну формулу І.
Крім того, даним винаходом пропонується процес лікування діабету і пов'язаних з ним захворювань, згідно з поданими тут визначеннями, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять терапевтично с ефективну кількість комбінації сполуки за структурною формулою ! із засобом від діабету і/або о гіполіпідемічним засобом, і/або ліпідмодулювальним засобом, і/або терапевтичним засобом інших типів.
У вищезазначеному процесі сполуку за структурною формулою | вживають у масовому співвідношенні із засобом від діабету (залежно від виду його дії) в межах приблизно від 0,01:1 до 100:1, краще - в межах приблизно від 0,5:1 до 1021. (се)
До числа станів, захворювань і розладів, які узагальнено співвідносяться із "синдромом Х" або дисметаболічним синдромом (як це детально описано в МШопапзоп, у). Сіїп. ЕпаосгіпоЇ. Мейаб., 1997, 82, Ф 727-734) та інших публікаціях), входять гіперглікемія і/або переддіабетичний синдром інсулінорезистентності, Ге і характеризуються початковим стійким інсулінорезистентним станом, що створює гіперінсулінемію, дисліпідемію і погіршення толерантності до глюкози, яке може призвести до діабету І типу, що характеризується Ф гіперглікемією, котра може призвести до діабетичних ускладнень. -
Під використовуваним тут терміном "діабет і пов'язані з ним захворювання" маються на увазі діабет ІІ типу і діабет | типу, погіршення толерантності до глюкози, ожиріння, гіперглікемія, синдром Х, дисметаболічний синдром, діабетичні ускладнення і гіперінсулінемія. «
До числа станів, захворювань і розладів, охоплюваних загальним терміном "діабетичні ускладнення" входять ретинопатія, невропатія і нефропатія, та інші відомі ускладнення від діабету. - с Використовуваний тут термін "інші типи терапевтичних засобів" означає один і більше засобів від діабету ч (що є відмінними від сполуки за формулою І), один і більше засобів від ожиріння, і/або один і більше ,» ліпідознижуючих засобів, один і більше ліпідорегуляторних засобів (включаючи засоби від атеросклерозу), і/або один і більше антитромбоцитних засобів, один і більше засобів лікування артеріальної гіпертензії, один і більше препаратів від рака, один і більше засобів лікування артриту, один і більше засобів лікування -і остеопорозу, один і більше засобів від ожиріння, один і більше засобів лікування імунорегуляторних с захворювань, і/або один і більше засобів лікування відсутності апетиту нервозної природи.
Використовуваний тут термін "ліпідорегуляторний засіб" стосується засобів, що знижують ІО| і/або ко підвищують НОЇ, і/або знижують рівень тригліцеридів, і/або знижують загальний рівень холестерину, і/або інші со 50 відомі механізми терапевтичного лікування ліпідних розладів.
Сполуки за формулою І згідно з даним винаходом можуть бути отримані у відповідності з поданими нижче 4) загальними схемами синтезу, а також у відповідності з відомими із публікацій процесами синтезу, що використовуються фахівцями в даній галузі. Типові реагенти і методики цих реакцій описані нижче і в Прикладах здійснення винаходу. Операції захисту і позбавлення захисту в процесах згідно з цими схемами можуть виконуватися за методиками, добре відомими фахівцям у даній галузі, наприклад |Т. МУ. Сгеепе 8 Р. 0. М.
Ге! Муців, Ргогесіопу Сгоишрзг іп Огдапіс Зупіпевів, З3'Ї Едйіоп, 1999 (УМіІеу)|.
На Схемі 1 відображений загальний процес синтезу амінокислот згідно з даним винаходом. Спирт 1 ко . ! . ; о (К5(СНо)у2ОН) сполучають з гідроксіарилальдегідом або гетероарилальдегідом 2 (у кращому варіанті з 3- або во 4-гідроксибензальдегідом) у звичайних умовах реакції Міцунобу, наприклад, ІМіїзипори, О., Зупіпевів, 1981, 11. Одержаний альдегід З піддають відновному амінуванню за відомими методиками, наприклад, ІАбае!-Мадіа еї аії, У. Огуд. Спет. 1996, 61, 3849) гідрохлоридом о-аміноестеру 4. Позначення РО на Схемі 1 означає кращу карбокислотну захисну групу, наприклад, метиловий або трет-бутиловий естер. Одержаний у результаті вторинний аміноестер 5 піддають другому відновному амінуванню за відомою методикою, наприклад із 65 |Арае!-Мадіа еї аї, У. Огу. Спет. 1996, 61, 3849), За альдегідом 6. Остаточне зняття естерного захисту з карбонової кислоти у звичайних умовах, наприклад, |ОСгеепе еї аї., зирга)| при застосуванні основних умов (для метилових естерів) або кислих умов (для трет-бутилових естерів) дає цільові амінокислотні продукти ЇЇ.
Альтернативний шлях одержання альдегіду З показаний на Схемі 1А. Тут спирт 1 (В У(СНО)ХОН). піддають обробці метансульфонілхлоридом, отримуючи відповідний мезилат 7. Після цього мезилат 7 алкілюють у звичайних основних умовах за допомогою гідроксіарил- або гідроксигетероарилальдегіду 2, отримуючи альдегід 3.
Процес одержання амінокислот ПІ показаний на Схемі 2. Вторинний аміноестер 5 позбавляють захисту у звичайних умовах (основні умови, якщо захисною групою (Ро) є метил, і кислі умови, якщо захисною групою є трет-бутил) |ОСгеепе еї аїЇ., вирга), отримуючи відповідну амінокислоту 8. Після відновного амінування 70 альдегідом 9 в умовах, Аналогічних застосованим у процесі за Схемою 1, отримують бажані третинні амінокислотні продукти ІП.
В альтернативному варіанті, як показано на Схемі 3, реакція вторинного аміноестеру 5 з алкілувальним агентом 10 (з підхожою групою (І С), що відходить, такою, як галоїд, мезилат або тозилат) у звичайних умовах з наступним зняттям карбокислотного естерного захисту 11 дозволяє отримати третинні амінокислоти ПІ.
Як показано на Схемі 4, третинні амінокислоти ІП можуть також бути отримані через відновне амінування спочатку За альдегіду 12 підходящим гідрохлоридом аміноестеру 4. Після цього одержаний вторинний аміноестер 13 піддають відновному амінуванню підходящим алкіл-, арил- або гетероарилальдегідом З (як на
Схемі 1) з наступним зняттям карбокислотного естерного захисту, отримуючи бажані амінокислотні аналоги ІІ.
Альтернативний загальний процес синтезу амінокислотних аналогів І показаний на Схемі 5. Згідно з цим процесом гідроксіарил або гетероарилальдегід 2 піддають відновному амінуванню у звичайних умовах підходящим гідрохлоридом аміноестеру 4. Утворений вторинний аміноестер 14 функціоналізують, у цьому випадку шляхом вторинного відновного амінування альдегідом б, отримуючи відповідний третинний гідроксіаміноестер 15. Далі проводять реакцію Міцунобу фенолу 15 переважно зі спиртом 1 (Кк 54СНопОН) і наступне за цим зняття захисту з продукту, естеру 16, отримуючи бажані амінокислотні аналоги ІІ. с
На Схемі 6 ілюстрований процес синтезу карбаматкислотних аналогів ІМ. Тут вторинний аміноестер 5 о приводять у взаємодію з підходящими хлорформіатами 17 у звичайних, відомих із літератури умовах (можливо в
СНьЬСІ» або СНСЇз при наявності основи, наприклад, Е(ЇзМ), отримуючи відповідні карбамат-естери. Далі, після зняття захисту з карбамат-естеру отримують потрібні аналоги ІМ. Альтернативним чином, вторинний аміноестер 5 приводять у взаємодію з фосгеном, утворюючи відповідний карбамілхлорид 18. Після цього проводять реакцію (Се) проміжного карбамілхлориду 18 з КЗ2-ОН (19; необов'язково заміщені феноли), отримуючи після зняття захисту б відповідні карбамат-кислоти ІМ.
Вторинний аміноестер 5 може бути функціоналізований заміщеним арилом або аліфатичними карбоновими с кислотами 20 у звичайних умовах пептидного зв'язування, як показано на Схемі 7. Реакції утворення амідного Ге! зв'язку проводять за звичайними методами пептидного зв'язування і є добре відомими фахівцям у даній галузі. У 3о разі потреби цю реакцію проводять у розчиннику, наприклад, ДМФА в інтервалі температур від 02С до кімнатної ї- температури, використовуючи 1-етил-3-"З-диметиламінопропіл) карбодімід (ЕСАС, або ЕОСІ, або МУУЗС), 1-гідроксибензотриазол (НОВТ) або 1-гідрокси-/-азабензотриазол (НОАТ) і основу, наприклад, діізопропілетиламін, М-метилморфолін або триетиламін. Видалення слідом за цим захисника з амід-естерного « сполучення дозволяє отримати бажані амидокислотні аналоги М.
Вторинний аміно-естер 5 може також приводитися у взаємодію з аліфатичними або арильними ізоціанатами не) с 21 з утворенням відповідних сечовино-естерних сполук. Видалення з цього продукту захисної групи дозволяє
Із» отримати сечовинокислотні аналоги МІ, як показано на Схемі 8. Альтернативним шляхом, як показано на Схемі 9, проміжний карбамілхлорид 18, утворюваний згідно зі Схемою 6, може приводитися у взаємодію з підходящими первинними або вторинними аліфатичними чи ариловими амінами 22 і 23 при наявності третинного аміну (наприклад, ЕБМ) з отриманням три- або тетразаміщених карбокислотних аналогів МІ або МІ після видалення 7 захисного естеру. (Те) Вторинний аміноестер 5 може також взаємодіяти з підходящими сульфонілхлоридами 24 у звичайних умовах, добре відомих у даній галузі (у разі потреби, при наявності основи, наприклад, піридину, чистого чи з де хлороформом у ролі співрозчинника), з наступним зняттям захисту і отриманням в результаті відповідних (Те) 20 сульфамід-кислотних сполук ІХ, як показано на Схемі 10
На Схемах синтезу 11 і 12 відображені різні процеси отримання кращих щи рацемічних о-алкілбензилкарбамат-кислотних і амінокислотних аналогів, відповідно, Х і Хі. Згідно зі Схемою 11 заміщений арилонітрил (з приєднаним підходящим ароматичним гетероциклом Б 7) піддають обробці підходящим металоорганічним реагентом (наприклад, реагентом Гриньяра Б "Мох 26 або літійорганічним реагентом ВСІ) у звичайних умовах, отримуючи відповідний проміжний імін, котрий одразу ж відновлюють
Ф) (наприклад, за допомогою ГіАІН/), отримуючи відповідний первинний амін 27. Далі амін 27 взаємодіє з ко відповідним чином заміщеним о-галоїдестером 28, утворюючи відповідний о-аміноестер 29. Припускається, що в аміно-естері 29 залишок жк не обов'язково являє собою два повторювані блоки. Ацилювання и аміноестеру 29 відповідним чином заміщеними ариловими або гетероариловими хлорформіатами 17 з бо наступним зняттям захисту дає рацемічні карбамат-кислотні аналоги Х. Далі відновне амінування алкілбензиламіноестеру 29 арилальдегідом б з наступним зняттям захисту дозволяє отримати рацемічні амінокислотні аналоги ХІ.
В альтернативному процесі (як показано на Схемі 12) захищений арил або гетероарилнітрил ЗО піддають обробці підходящим металоорганічним реагентом (наприклад, реагентом Гриньяра К Т9МаХ 26), отримуючи відповідний проміжний імін, котрий одразу ж відновлюють (наприклад, за допомогою ГІАІНу)), отримуючи відповідний первинний амін 31. Цей амін далі взаємодіє с відповідним чином заміщеним со-галоїдестером 28, утворюючи відповідний ох-аміноестер 32. Утворена проміжна сполука 32 може бути ацильована відповідним чином заміщеним арил- або гетероарилхлорформіатом 17 з одержанням відповідного карбамат-естеру, з чиєї 70. фенольної функціональності потім знімають захист, отримуючи ключовий проміжний фенол 33. Алкілування фенолу 33 галоїдом або мезилатом 7 з наступним зняттям захисту дає рацемичні карбамат-кислотні аналоги Х.
Аналогічний процес, що передбачає відновне амінування вторинного аміноестеру 32 арил- або гетероарилальдегідом 6, а потім селективне позбавлення захисту фенолу, алкілування мезилатом 7 і остаточне зняття захисту дозволяє отримувати рацемічні амінокислотні аналоги ХІ.
Процес синтезу хіральних карбаматних аналогів Хі! і амінокислотних аналогів ХІЇЇ відображений на Схемі 13. Асиметричне відновлення (наприклад, за допомогою методики відновлення оксазаборолідину, описаної в огляді (Е. У. Согеу « С. Неїаі, Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епої., 1998, 37, 1986-2012) арилкетону 34 дозволяє отримати один із двох потрібних енантіомерних спиртів 35 (хоча на схемі показаний лише один енантіомер).
Піддаючи хіральний спирт 35 обробці азидом згідно з реакцією Міцунобу, див. (А. 5. Тпотрзоп еї. аї., У. Ога.
Спет. 1993, 58, 5886-5888), отримують відповідний хіральний азид (з оберненою відносно вихідного спирту стереохімією). Далі цей азид відновлюють до аміну 36 за допомогою звичайних процесів (наприклад, гідрування або РІЗР/ТНЕ/Н2»О). Піддаючи хіральний амін 36 обробці о-галоїдестером 28, отримують вторинний аміноестер 37. Ацилювання аміноестеру 36 арил- або гетероарилхлорформіатом 17 з наступним зняттям захисту дає хіральні карбамат-кислотні аналоги ХІ! (котрі також можуть бути енантіомерами, залежно від стереохімії амінуї СМ 36). Застосовуючи відновне амінування алкіламіноестеру 37 арилальдегідами 6 з наступним зняттям захисту, о отримують хіральні амінокислотні аналоги ХІІ (котрі можуть бути тим чи іншим енантіомером, залежно від стереохімії аміну Зб).
Альтернативний процес синтезу аналогів ХіІЇ і Хі відображений на Схемі 14. Тут відповідним чином захищений оксіарилкетон 38 піддають асиметричному відновленню, отримуючи хіральний спирт 39. Цей спирт Ф перетворюють на хіральний амін 40, дотримуючись тієї ж послідовності операцій, що й на Схемі 13 (через Фу хіральний азид). Внаслідок обробки хірального аміну 40 естером 28 (де б означає галоген або мезилат) отримують відповідний вторинний аміноестер 41. Ацилювання сполуки 41 арил- або гетероарилхлорформіатом. СМ 17 дає відповідний карбамат-естер. Після селективного зняття захисту отримують вільний феноловий Фу карбамат-естер 42. Внаслідок алкілування фенолу 42 галоїдом або мезилатом 7 з наступним зняттям захисту утворюються хіральні карбамат-кислотні аналоги ХІІ. Аналогічна послідовність операцій, яка включає у себе і - відновне амінування вторинного аміноестеру 41 арил- або гетероарилальдегідом 6 і далі - селективне зняття захисту, алкілування 7 і остаточне зняття захисту, дозволяє отримати хіральні амінокислотні аналоги ХІЇ.
Цілком зрозуміло, що як (К)-, так і (5)-енантіомер Х або ХІ може бути синтезований за Схемами 13 або 14 « залежно від хіральности застосовуваного відновника.
Кращий альтернативний процес асиметричного синтезу карбамат-кислот ХІ!Ї показаний на Схемі 15. Захист т с хірального аміну 43 (з іншим чином захищеним фенолом), у кращому варіанті як карбамату, дає сиру сполуку 44. ж Селективне видалення фенольної захисної групи 44 дає вільний фенол 45. Через алкілування фенолу 45 я мезилатом 7 отримують захищений амін 46. Позбавивши амін 45 захисту, отримують ключовий проміжний первинний аміноестер 36, котрий після цього піддають алкілуванню со-галоїдестером 28 при наявності основи, отримуючи вторинний амін 37. Реакція аміну 37 с хлорформіатом 17 дає хіральні карбамат-кислотні аналоги ХІЇ. - Кращий процес асиметричного синтезу аналогів ХІМ і ХМ показаний на Схемі 16. Тут альдегід З піддають о реакції Уїтіга (ММіЩід) у звичайних умовах (|Ргерагайоп ої АїІКепез, Ргасіїсаї Арргоасі, У. 9. МУШіатв, Еа4а.,
Спаріег 2, рр 19-58), отримуючи алкен 47. Асиметричне аміногідроксилювання у відповідності з відомими із їмо) літератури методами |О'Вгіеп, Р., Апдем. Спет. Іпі. Еа., 1999, 38, 326 апа Кедау, К. І, апа Зпагрієзв, К. В., о 50 у). Ат. Спет. Зос, 1998, 120, 1207| дає бажаний аміноспирт 48 у формі одного єдиного енантіомеру. Зрозуміло, що ця реакція може дати будь-який енантіомер (із числа яких тут показаний лише один). Внаслідок селективного ії; захисту аміну 48 утворюється спирт 49. Спирт 49 далі за допомогою звичайного процесу перетворюють на сиру сполуку 50, що містить підхожу групу, що відходить, (галоїд чи мезилат) для наступної реакції заміщення на купрат. Реакція підходящого купрату 51 більш високого порядку |. А. Радиеце, Ед., Огдапіс Реакції, 1992,
Мої. 41, 3. ММіеу 5 5опві із захищеною аміновою основою 50 дає зв'язаний захищений амін 52. Зняття захисту с
ГФ! амінової функціональної групи 52 і наступна реакція з естером 28 (І 0: галоген або мезилат) дають відповідний вторинний аміноестер 53. Внаслідок ацилювання аміну 53 арил- або гетероарилхлорформіатом 17 утворюється ю відповідний карбамат-естер, який позбавляють захисту, отримуючи карбамат-кислотні аналоги ХІМ. В альтернативному варіанті проводять відновне амінування аміну 53 альдегідом 6 з наступним зняттям захисту, 60 отримуючи третинні амінокислотні аналоги ХМ.
Процес синтезу вуглець-зв'язаних аналогів показаний на Схемах 17-19. На Схемі 17 відображений загальний процес синтезу ацетилен-зв'язаних кислот ХМІ і алкіл-зв'язаних кислот ХМІЇІ. Галоїд-заміщений арилальдегід 54 (у кращому варіанті йодом або бромом) піддають відновному амінуванню за відомими із літератури, наприклад,
ІАбае!-Мадіяа еї а/ї., 9У. Огд. Спет. 1996, 61, 3849) методами гідрохлоридом естеру з«-амінокислоти М. Утворений бо вторинний аміноестер 55 після цього приводять у взаємодію з арил- або гетероарилхлорформіатом 17 при наявності підходящої основи (наприклад, піридину або триетиламіну), отримуючи відповідний галоїдариловий карбамат-естер 56. Після цього галоїдний оарил 56 приводять у взаємодію з підходящим гетероарил-(К7)-заміщеним ацетиленом 57 при наявності підхожого паладієвого каталізатора (наприклад, (РПЗР)»Расі») і солі міді) (наприклад, Си) в реакції конденсації за Соногасіра |(Огдапосоррег Кеадепів,
Ргасіїсаї Арргоасі, К. У. К. Тауюг, Еа., СПпаріег 10, рр 217-236, СатрреїІ, І. В., Охїога Опімегейу Ргезв, 1994), отримуючи ключовий проміжний арилацетилен 58. З арилацетиленового естеру 58 знімають захист, отримуючи відповідні арилацетилен-кислотні аналоги ХМІ. Ацетиленовий залишок 58 може бути відновлений за звичайними методами (наприклад, гідрування ІМ. Ниаїїску, Кедисійопе іп Огдапіс Спетівігу, 2 па Едйіоп, АС, 70 1996, Спаріег 11), отримуючи відповідні повністю насичені алкіларилкарбамат-естери, з яких знімають захист і в результаті отримують алкіларилкарбамат-кислотні аналоги ХМІЇ.
Стереоселективне відновлення ацетиленового естеру 58, проведене за стандартними методами (наприклад, каталізатора Ліндлара (Ргерагайоп ої АїЇКеп5, А Ргасіїсаї Арргоасп, У. У. ММіШатве, Еда., Спаріег б, рр 117-136, Охіога Опімегзйу Ргезз, 1996), дозволяє отримати відповідний цис-алкеніларилкарбамат-естер, з якого 75 Знімають захист, одержуючи 7-алкеніларилкарбамат-кислотні аналоги ХМІ (Схема 18). В альтернативному варіанті цей процес може бути проведений у зворотному порядку, тобто початковою стадією в ньому буде зняття захисту з ацетиленового естеру 58 з утворенням ацетиленової кислоти, а наступною стадією - стереоселективне відновлення ацетиленового залишку з утворенням 2-алкен-кислотних аналогів ХМ.
Відповідні транс-алкеніларилкарбамат-кислоти ХІХ синтезують у відповідності із загальним процесом, ілюстрованим на Схемі 19. Гетероарил (В7)-ацетилен 57 галогенізують у звичайних умовах |ІВодеп, С. 0. У. єї аі, 9. Спет. Зос. Регкіп Транс. І, 1996, 2417; ог и, МУ. еї. аіЇ,, Тетрапейдгоп ей. 1998, 39, 95211), отримуючи відповідний галоїдацетилен, котрий перетворюють на відповідний транс-алкенільний станан 59
ІВодеп, С. 0. 9., 9. Спет. Зос, Регкіп Тгапе. І, 1996, 2417). Після цього арил- або гетероарилзаміщений транс-алкенільний станан 59 сполучають с галоїдарилкарбамат-естером 56 у звичайних умовах реакції Штиле с |Байпа, М. ей ак, "Те Зйіе Кеасіп", Огдапіс Кеасіопе, 1997, 50, 1), отримуючи відповідний г) транс-алкеніларилкарбамат-естер 60. Після цього отриманий карбамат-естер позбавляють захисту у звичайних умовах, отримуючи бажані транс-алкеніларилкарбамат-кислотні аналоги ХІХ.
Згідно зі Схемою 20 обробка відповідним чином захищеного галогенарилкарбамат-естеру 56 металувальним агентом (наприклад, ізопропілмагнійбромідом |Р. Кпоспе! еї аїЇ., Зупіпезіз, 2002, 565-569| дає відповідний ре) арилмагнієвий реагент, котрий потім взаємодіє з формальдегідом, утворюючи бензиловий спирт 61. Обробка Ф спирту 61Мезилатом МІ при наявності основи, дозволяє отримати відповідний етер-карбамат-естер, котрий далі позбавляють захисту, отримуючи етерокислоту ХХ згідно з винаходом. с
Згідно зі Схемою 21 обробка відповідним чином захищеного галоїдарилкарбамат-естеру 56 підходящим Ге! олововініловим реагентом (наприклад, трибутилвінілоловом) в умовах реакції сполучання за Штиле (Рагіпа, М., Кивппатипну, М., апа сої, МУ. 9., Огдапіс Кеасійопз, 1997, 50, 1| дає відповідну вінільну сиру сполуку, в. котру можна після цього піддавати гідроборуванню (наприклад, боран-тетрагідрофураном), отримуючи спирт 62.
Обробка спирту 62 мезилатом МІ! при наявності основи дозволяє отримати відповідний етер-карбамат-естер, котрий після цього позбавляють захисту, одержуючи етерокислоту ХХІ згідно з винаходом. «
Процес синтезу М-арилових кислот ХХІЇ згідно з винаходом показаний на Схемі 22. Відновне амінування захищеного фенолальдегіду 2 підходящим аніліном 63 (або іншим гетероариламіном) дає заміщений З с ароматичний проміжний амін 64. М-алкілування ароматичного аміну 64 підходящим галоїд-заміщеним естером 65 "» при наявності основи (наприклад, гексаметилдисилазиду натрію) має продуктом М-ариловий (або " гетероариловий) естер 66. Зняття з фенолу захистного аміноестеру 66 дає вільний фенол 67, котрий піддають реакції Міцунобу (використовуючи, наприклад, ціанометилентрибутилфосфоран) з підходящим спиртом 1, отримуючи алкілований фенол-М-ариламіноестер 68. Зняття захисту з естеру 68 дозволяє одержувати М-арилові ш- (або М-гетероарилові) кислоти ХХІЇ згідно з винаходом. Альтернативним чином фенол 67 може бути алкілований
Ге) мезилатом 7 при наявності основи (наприклад, К»СО»з) з наступним зняттям захисту с кислоти і одержанням у юю результаті М-арилової (або М-гетероарилової) кислоти ХХІЇ згідно з винаходом. со 50 42)
Ф) іме) 60 б5 ее ТІ. ке Ж Кк Б й КЕ жи і ги вав "в ах сивий че Ок ки
Я, і ВИШ З "авпюосиниквисвтьноїя «000 (нн | Ж фанери
В і й сш дій зак й в п вкттаивох В ОС. : ї я : Й о жав ся Я Й ж 1 ій кн ни шин ; - Ф в їж. | М і г. ук. їь - 2. т с СУ ще тек «» Ї ой г т 7 т щі Каийжй (Се) (Се) 4) (Ф) ко бо б5 й пар. 70 І 7 до й ся ; й гх "Ше В не плине я сч що г) я
Ф гій ро аг Я 5 -жй. ром см 8 з г « о) с УК фшишній вл кит ни чи ск винросялткх ;» з сяк | : щ : -і щі ої ій й | Ой й ще . І; юю і, дич ї нт | с; | - 7 й в М в. - с У. І й р. со 50 пи ин | т І я
ГФ! ЧИ 60 65 т. як ви ке . Щ . «т щ де пеЕ с щі щу ков | су бін ре й | Най пол Ба ж зслияик Й ам, | пвевити. й о ік Ко Кн нн п тн а в Ф
Що й | -) сч що: зжинированнх че пот Ф) "и я у МК ОК лі чі ши ЛИН! с 42) (Ф) іме) бо б5
Й І В це й . а піні кіл Г їй ов ща ун що | оо і; - и - літ І с
В Що ' І й | (8) я й Яй в: сенс: З ПИШШИЩИНЬ ід Мей со - й "й Мк с: НК Щй. Кк. Й нні ' ій ж й я й щи, й і ' то ай ат Мі М с й Мак я Ф й Ф зв нич зе « а с ;» -І о юю со 50
Ф
Ф) юю бо б5 щі сш Ї ий й | я Ї шк Ши з-д ДЯ» о я Дон НО Жов
Я, Же, М ЇЇ шкі рань че. і ся ; т де й «ві, є; й кі, її, й вд екшн ї що . сі г В й. о
Ге 7 Кв пт асан не спе, Ф 1 шия сч п й ц де «и : і лука у М тс НИ ШИ. ШИ і В ШИ «
Ж м з ;» що Сов о н шо й я я
Об ні зе Кг І Я а «Пеплкнй шко, сх І Ж. г. к у (Ф) т бо Куюомна й б5
Со а:
Й о с дор, ШИ Ї жк й; у у кп ежнь і. є у ї гос ре :ї Бі "« ж сен У дж Ж І. у А і Й в Мія ! с, зв. Жаштк | а засн Ук
Ф с
І я Нд об
Щ жа почую. й оте Д їй М. | з с м І т Ж У щ 45 (Се) ді й Й ка
Ще й. Р. і Я з де швлі 7 й Кл ру я їй З по пн ни що я у ік ам о ді і пив влив «й то ко во знак ге)
ді й Як лессткловаєтиє ях ю нішу | Що те що сййою в й «риш ісе) й яко ро ие щи веж Ф «ж ди чих
Я ла як и. я АН. я й а Ме. Кк я У я «
Сак її - с ;» -І се) іме) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 я в'знаве їй од ю З) ббствватний я ох ; й т й я Че шия ко і дк я А й уд пору бом дз пен ов зв | сні т у; м, - Ко сстисн я нс з ст вистави знснст с " птн я " ку рай я м , ве се о а з а ощу н о 7 . оінибзнх Ж й зо Г.В ЧИЮ Ак ан Шале Ф й сч ще зни ій онко. ітеа С: ; як в. ще -Е ій х тт. канон уд ння й. й - ія ; - в - в вд іс з. ВИВЧИВ я КИ чн вк
Ж Се о й: - - З І щелю щи ач, т А Не і й Й «
ЕХ І шк пиши в) с пд ла, г я ре вени, зе, й
Куй, -І
Ф сич ко со 4) (Ф) ко во 65 зі КЗ «МОНО шк нота
Б, ЩЕ Яке: і но й ЩЕ! ЩК- в У; у" й Мн ВИ Уа 70 за з. ій вдвкн дити до пом Ба ро а з ю -а В т Р яння пеки лу вка зв. сч
Ге)
Кт с; ' ре ха ЕВ Ф "
МД й ла Ко « с | око нео нед о ї-к т со уд ен СЯ
Ф
(Ф. т бо б5
Ще , Ж й АК ша НІ С С ЩЕ ДИ Щ що т З захо: Шо Ж. К Й в Линніінйіннів іі піни інн попів ш ролі рин Ї. інн єв не з щі ст й е 5: "св «й
Ну сда а ди вір ц бек т У, а: а ч" ШК сь, кої я "Ці. - хі Ф сч
Кен тентквькню тане а Др вень п й за « чо ' вн -в с у сиитисоничн: я
І» і
З нак й во ЩЕ у С Те
Ф їв щі з й й дн и | Но Я т- п -- пк | -й Ко: шій ши а сля Най 7 а "д ій 7 пе Й в пунк я я .
По) бо б кома 14 б5
Пам еле М ж Ре я 70 в щ то , сей мерів 7 жи деле феспавмано 1 а я с о й Є осв їв її; Ге; 7 в но. «сарай? щи й ШИ я а « 70 2 . авопя ПКУ о) з т. ду МЕ 1
Ф на. ИН! й жива: (Ф. ко 60 б5
7 й ик ; Ге
Я. іх М. тен з ча про о во Кок ях в і. ще Ше тя щі ! « г» сову Ї сааровнои» -1 45 о кра їв о бо б5 жага у)у; й ш ю оракваний: й пу сш сч - че (о) 7 Ве А Ще їй В Ей М | Ф з я. ЮЖНЕ " й сс ДІ й | :й « й - АД ( і рел н- » я Я; що ; : -І що о з со 50
Ф фетр ще о КД інн ен т дет ще ж БУ М; ре МЕ: . я а ЩЕ. - рі о Я 60 Е ля т Бр. й і С -- Я пи на лійне кит "пиши О ніітндеьстьс а б5 бла: : ЛШ шин ІН НК з т ж су г: ШИ понрнйснроникоя Шнвя --ій Я а «й м ів В днях пожетне Що то
Кер ча т ШИ ет» я о люшни ще пода АХ цу ! Е (Те) че щі о сч
Се 1 Ф с. о. - же й ї, ; я й | и пн ТИ їй а. нь «й нинішні -о ще 45 ки г
Се
ФО Можна я ж ЗД | свй ри р. й і ї з - 7 во я 5 дез: ЗД М ЕІ ю і сидтисащих у. бо и" Сивий 20 б5
Ще У. ж Й Як н.е й нні вмінні " і й з че т т у ей . синий!
Ів Ма коацижнанн;: Я З в ве її свй ви Ь мі й М кі й Ніну барв АНІ у.
ЩО спятисалитв: Хя сч о
Схона її (Се) з0 Фо
Ге (о) ї- « - с з -І (Се) ко со 50 4) (Ф; ко 60 65 ве вн-Дг у з 5 . основанне '
Радлтю та РО як 7 аминированне со ни Охора «- 7 . "Снятгне защитні с " фол е и т - опаучсися т Снятне защнть!
Кн лин а зап он: лин нив ин і | п " І Ен і: ги ж І88) сч з (8) (Се) й (о) и с ін "т сч яка ме) " і -
Оспованна . ю я? з сижтне З с р ння «які поучанчанин пинцідя з» а. кислота я ві і "т АРХ сасьов, т? " ж г! -і ї-о Схема 22 їмо) Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкіл", "алкіл" або "алк", використовуваний тут відокремлено с 50 або як частина іншої групи, охоплює собою як прямоланцюгові, так і розгалуженоланцюгові вуглеводні, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, і краще від 1 до 8 атомів вуглецю у 4» звичайному ланцюзі, і може необов'язково містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, такому як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, андецил, додецил, їхні різноманітні ізомери з розгалуженими ланцюгами, і т. п., а також групи, що містять від 1 до 4 таких замісників, як галоген, наприклад ЕЕ, Вг, Сі
Ге! або | чи СЕз, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) або діарил, арилалкіл, арилалкілокси, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкілокси, аміно, гідрокси, гідроксіалкіл, ацил, гетероарил, гетероарилокси, ко циклогетероалкіл, арилгетероарил, арилалкоксикарбоніл, гетероарилалкіл, гетероарилалкокси, арилоксіалкіл, арилоксіарил, алкіламідо, алканоїламіно, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіол, галогеналкіл, тригалогеналкіл 60 і/або алкілтіо і/або будь-які із груп КЗ.
Якщо не зазначено іншого, то термін "циклоалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплює собою насичені або частково ненасичені (що містять 1 або 2 подвійні зв'язки) циклічні групи вуглеводнів, які містять від 1 до З кілець, включаючи моноциклічний алкіл, біциклічний алкіл і трициклічний алкіл, що містять в цілому від З до 20 атомів вуглецю, переважно від З до 10 атомів вуглецю, що бо утворюють кільця, і які можуть бути злиті з 1 або 2 ароматичними кільцями, як описано для арилу, включаючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил і циклододецил, циклогексеніл, к
ЧУ. О.А. серед котрих будь-яка група може бути заміщена 1-4 замісниками, такими, як галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, арил, арилокси, арилалкіл, циклоалкіл, алкіламідо, алканоїламіно, оксо, ацил, арилкарбоніламіно, аміно, нітро, ціано, тіол і/або алкілтіо і/або будь-які із замісників алкілу.
Термін "циклоалкеніл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується циклічних вуглеводнів, що містять від З до 12 атомів вуглецю, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю і 1 або 2 подвійні зв'язки. До числа типових циклоалкенільних груп належать циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклогексадієніл і циклогептадієніл, котрі в разі потреби можуть бути заміщені, як визначено для циклоалкілу.
Використовуваний тут термін "циклоалкілен" означає "циклоалкільну" групу, що містить вільні зв'язки і, таким чином, являє собою зв'язуючу групу, таку, як и т с х ї Ї (8) і т. п., яка в разі потреби може бути заміщеною згідно з визначеним вище для "циклоалкілу".
Термін "алканоїл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, (Се) означає алкіл, зв'язаний з карбонільною групою. Фо
Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкеніл" або "алкеніл", використовуваний у даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується прямоланцюгових або розгалужених радикалів, що містять с від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно від 2 до 12 атомів вуглецю, і краще - від 1 до 8 атомів вуглецю у Фо звичайному ланцюзі, що містять від одного до шести подвійних зв'язків у звичайному ланцюзі і в разі потреби можуть містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, тобто таких, як вініл, 2-пропеніл, З-бутеніл, в. 2-бутеніл, 4-пентеніл, З-пентеніл, 2-гексил, З-гексил, 2-гептеніл, З-гептеніл, 4-гептеніл, З-октеніл,
З-ноненіл, 4-деценіл, З-андеценіл, 4-додеценіл, 4,8,12-тетрадекатриеніл і т. п., і які в разі потреби можуть бути заміщені 1-4 замісниками, а саме галогеном, галогеналкілом, алкілом, алкокси, алкенілом, алкінілом, « арилом, арилалкілом, циклоалкілом, аміно, гідрокси, гетероарилом, циклогетероалкілом, алканоїламіно, алкіламідо, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіолом, алкілтіо і/або будь-якими замісниками алкілу згідно з - с визначеним у даному описі. ч Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкініл" або "алкініл", котрий використовується в даному » описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується розгалужених радикалів із 2 - 20 атомів вуглецю, переважно із 2 - 12 атомів вуглецю і краще із 2 - 8 атомів вуглецю у звичайному ланцюзі, котрі містять один потрійний зв'язок у звичайному ланцюзі і в разі потреби можуть містити атом кисню або азоту у звичайному -і ланцюзі, тобто таких як 2-пропініл, З-бутиніл, 2-бутиніл, 4-пентиніл, З-пентиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, о 2-гептиніл, З-гептиніл, 4-гептиніл, З-октиніл, З-нониніл, 4-дециніл, З-ундециніл, 4-додециніл і т. д., і котрі в разі потреби можуть бути заміщені від 1 до 4 замісниками, а саме, галогеном, галогеналкілом, алкілом, іме) алкокси, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, циклоалкілом, аміно, гетероарилом, циклогетерсалкілом, с 50 гідрокси, алканоїламіно, алкіламідо, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіолом, і/або алкілтіо, і/або будь-якими замісниками алкілу згідно з визначеним у даному описі.
І) Терміни "арилалкеніл" і "арилалкініл", які використовуються тут відокремлено або як частина іншої групи, стосуються алкенільних і алкінільних груп, згідно з описаним вище, котрі мають арильний замісник.
Там, де визначені вище алкільні групи мають прості зв'язки для приєднання до інших груп на двох різних атомах вуглецю, вони звуться "алкіленовими" групами і в разі потреби можуть бути заміщені згідно з визначеним
Ге! вище для "алкілу".
Там, де визначені вище алкенільні групи й алкінільні групи мають прості зв'язки для приєднання до інших де груп на двох різних атомах вуглецю, вони звуться "алкеніленовими групами" й "алкініленовими групами", відповідно, і в разі потреби можуть бути заміщені згідно з визначеним вище для "алкенілу" й "алкінілу". 60 (СНо)х, (СНно)х, (СНоХ2, (СНо)ХЗ (СНО, (СНао)т і (СНо)д включають алкіленові, аленільні, алкеніленові або алкініленові групи згідно з визначеним у даному описі, кожна з яких може містити атом кисню або азоту у звичайному ланцюзі, котрий в разі потреби може містити 1, 2, або 3 замісники, включаючи алкіл, алкеніл, галоген, ціано, сгідрокси, алкокси, аміно, тіоалкіл, кето, С.-Се циклоалкіл, алкілкарбоніламіно або алкілкарбонілокси; де алкільний замісник може бути алкіленовою частиною із 1 - 4 атомів вуглецю, котра може бо бути приєднана до одного або двох атомів вуглецю у групі (Сноу, (СНа)у, (Сноу, (СН), (СНО), (СНо)т або
(СН»)» з утворенням циклоалкільної групи.
До числа (СНо)х, (СНа)Х, (СНоЖ2, (СН), (СН), (СНо)т, (СНо)), алкілену, алкенілену і алкінілену належать, наприклад, -- соя . -сидлкск-- г -- синя ' див і зво лу сву ну, Сидячи, о шко о шо т - свв ни 1 і , Шишав пданн , - й
І
- АТ А,
З Ми, спиною, - у ово, спроб ша--, сч (8)
Дік щи т, тр. ттусвиву, с, Ка
Фо с та с и св, - с -, Ф " і - « ші - латині . -(о . -- СК, її и? з си, ск, со 50
Ф оси, . ій її т
Ф. -, «Шичщий, юю -шиси сни, уст, в или дя ох дин а 60
Термін "галоїд" або "галоген", який використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується хлору, брому, фтору і йоду, а також СЕз, серед яких переважаючими є хлор і фтор.
Термін "іон металу" стосується іонів лужних металів, таких, як натрій, калій, літій, та іонів лужноземельних металів, таких, як магній і кальцій, а також цинк і алюміній. 65 Якщо не зазначено іншого, то використовуваний тут відокремлено або як частина іншої групи термін "арил" або група ще де О являє собою С, стосується моноциклічних і біциклічних ароматичних груп (таких, як феніл або нафтил, включаючи 1-нафтил і 2-нафтил), що містять від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевій частині і в разі потреби можуть містити від одного до трех додаткових кілець (таких, як арильні, циклоалкільні, гетероарильні або 79 циклогетероалкільні кільця, злитих з карбоциклічним або гетероциклічним кільцем), наприклад, с 1 з Ї || І: с . є щі У 2 й " с
СН, «(0 КС. я чишшиднни о- , , і ці (Се) | Фо с т . о. і. (22) і - і в разі потреби можуть бути на підходящих атомах вуглецю заміщені 1, 2, або З групами, вибраними серед водню, галогену, галогеналкілу, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, алкенілу, трифторметилу, трифторметокси, алкінілу, циклоалкілалкілу, циклогетероалкілу, циклогетероалкілалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, арилокси, арилоксіалкілу, арилалкокси, алкоксикарбонілу, арилкарбонілу, арилалкенілу, « амінокарбоніларилу, арилтіо, арилсульфінілу, арилазо, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, пт) с гетероарилгетероарилу, гетероарилокси, гідрокси, нітро, ціано, аміно, заміщеної групи аміно, де група аміно . містить 1 або 2 замісники (котрими є алкіл, арил або будь-які інші згадані у визначеннях арильні сполуки), «» тіолу, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, арилтіоалкілу, алкоксіарилтіо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфінілу, арилсульфінілалкілу, -І арилсульфоніламіно або арилсульфонамінокарбонілу і/або будь-якими замісниками алкілу, визначеними в даному описі. іс, Якщо не зазначено іншого, то термін "нижчий алкокси", "алкокси", "арилокси" або "аралкокси", котрий ко використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплює своїм значенням будь-які 5р Вищезазначені алкільні, аралкільні або арильні групи, зв'язані з атомом кисню. іс, Якщо не зазначено іншого, то термін "заміщена аміногрупа", котрий використовується в даному описі
Ф відокремлено або як частина іншої групи, стосується аміногрупи, заміщеної одним або двома замісниками, котрі можуть бути однаковими або різними і, зокрема, такими, як алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, циклогетероалкіл, циклогетероал кіл алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, дв Гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або тісалкіл. Ці замісники можуть, у свою чергу, заміщуватися карбоновою кислотою і/або будь-якими замісниками алкілу у відповідності з визначеним вище. Крім того, замісники аміногрупи можуть (Ф) бути взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, і утворювати 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, ка 1-азепініл, 4-морфолініл, 4-тіаморфолініл, 1-піперазиніл, 4-алкіл-1-піперазиніл, 4-арилалкіл-1-піперазиніл, 4-діарилалкіл-1-піперазиніл, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл і 1-азепініл, необов'язково заміщені алкілом, бо алкокси, алкілтіо, галогеном, трифторметилом або гідроксигрупою.
Якщо не зазначено іншого, то терміни "нижчий алкілтіо", алкілтіо", "арилтіо" й "аралкілтіо", які використовуються в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплюють своїм значенням будь-які вищезгадані алкільні, аралкільні або арильні групи, зв'язані з атомом сірки.
Якщо не зазначено іншого, то терміни "нижчий алкіламіно", "алкіламіно", "ариламіно" та "арилалкіламіно", б5 які використовуються в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, охоплюють своїм значенням будь-які вищезгадані алкільні, арильні або арилалкільні групи, зв'язані з атомом азоту.
Якщо не зазначено іншого, то термін "ацил", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, згідно з визначеним у даному описі, стосується органічного радикала, зв'язаного з карбонільною групою х ацильними групами тут можуть бути, наприклад, будь-які В З-групп, й Ї її у приєднані до карбонілу, такого, як алканоїл, алкеноїл, ароїл, аралканоїл, гетероароїл, циклоалканоїл, циклогетероалканої!л і т. п.
Якщо не зазначено іншого, то термін "циклогетероалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується 5-, 6- або 7-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого кільця, що містить від 1 до 2 гетероатомів, таких, як азот, кисень і/або сірка, зв'язаних з атомом вуглецю або гетероатомом, де це можливо, лінкером (СН»)р (де с приймає значення 1, 2 або 3), тобто такого, як шк С й й г ї й с з " (8) індик
Гі г. і ' (Се)
Зо Ф с : (о) че М. г ро. їх Е й - - и? . г | . -і о і т. п. Зазначені вище групи можуть містити від 1 до 4 замісників, таких, як алкіл, галоген, оксо і/або будь-які замісники алкілу або оарилу згідно з визначеним у даному описі. Крім того, будь-які ко циклогетероалкільні кільця можуть бути злиті з циклоалкільними, арильними, гетероарильними або с 50 циклогетероалкільними кільцями.
Якщо не зазначено іншого, то термін "гетероарил", котрий використовується в даному описі відокремлено або
І) як частина іншої групи, означає 5- або б-ч-ленне ароматичне кільце, включаючи кільце іме) 60 де С) являє собою М, котре містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, такі, як азот, кисень і сірка, і такі ж бо кільця, що є злитими з арильним, циклоалкільним, гетероарильним або циклогетероалкільним кільцем
(наприклад, бензотіофеніл, індоліл), і включає можливі М-оксиди. У разі потреби гетероарильна група може містити від 1 до 4 будь-яких замісників алкілу або арилу, визначених вище. Гетероарильними групами тут можуть бути, наприклад: ї 2 й
Й С, |. кім , Є ' . ці ' а
В ї я. є 24. У, "СЯ, с з (8) (Се) ю й , і, « (о) с іт. п. Ге»!
Термін "циклогетероалкілалкіл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої
Зо групи, стосується циклогетероалкільних груп, визначених вище, зв'язаних через атом С або гетероатом з ї- ланцюгом (СНо)р.
Термін "гетероарилалкіл" або "гетероарилалкеніл", котрий використовується в даному описі відокремлено або як частина іншої групи, стосується гетероарильної групи згідно з визначеним вище, зв'язаної через атом С « або гетероатом з ланцюгом -(СНо)р-, алкіленом або алкеніленом, визначеними вище.
Використовуваний тут термін "полігалогеналкіл" означає "алкільну" групу, визначену вище, котра містить в) с від 2 до 9 і переважно від 2 до 5 галоїдних замісників, таких, як Е або СІ, переважно РЕ, тобто таку, як СЕзЗСН», СЕЗ "» або СЕЗСЕ»СН». " Використовуваний тут термін "полігалогеналкілокси" означає групу "алкокси" або "алкілокси", що відповідає визначенню, поданому вище, котра містить від 2 до 9 і переважно від 2 до 5 галоїдних замісників, таких, як Е або СІ, переважно Е, тобто таку, як СЕЗСНЬО, СЕЗО або СЕЗСЕ»СНЬО. ш- Використовуваний тут термін "естерні проліки" охоплює своїм значенням проліки у формі естерів, добре со відомі фахівцям у даній галузі як естери карбонової та фосфорної кислот, тобто такі, як метилові, етилові, бензилові і т. оп. естери. Серед інших типів К-естерних проліків можна назвати, наприклад, ді (і-алканоїлоксі)алкільні групи: со 2 т й кг Ї з» іме) де ВУЗ, В? і 27 являють собою Н, алкіл, арил або арилалкіл; бо проте, К2О не може бути НО.
Такими В" -естерними проліками можуть бути, наприклад, б5
Ї, тн Ї спусоиу , сусоснуи, ес, ; їх (сн,), слуобосту-- - то або
Серед інших прикладів підходящих ВЕ "-есТерНаих проліків можна назвати її Є. й | й й г І спину ) с 25 .
ЩІ і. о й ах Ф (22) де КЗ може бути Н, алкіл (такий, як метил або трет-бутил), арилалкіл (такий, як бензил) або арил (такий, сч як феніл); ВЗ являє собою Н, алкіл, галоген або алкокси; Бе являє собою алкіл, арил, арилалкіл або алкоксил; і пл приймає значення 0, 1, 2. Ме)
Там де сполуки зі структурою | мають кислотну форму, вони можуть утворювати фармацевтично прийнятні р. солі, наприклад, солі лужних металів - літію, натрію або калію, солі лужноземельних металів - кальцію або магнію, а також солі цинку, алюмінію та інших катіонів, таких, як амоній, холін, діетаноламін, лізин (ОО або
І, етилендіамін, трет-бутиламін, трет-октиламін, трис-(гідроксиметил)амінометан (ТКІ5), М-метил глюкозамін (ММ), триетаноламін і дегідроабіетиламін. «
Даним винаходом охоплюються всі стреоізомери запропонованих сполук як у формі суміші, так в чистій або з с практично чистій формі. Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати асиметричні центри на будь-якому атомі вуглецю, включаючи будь-який з них, що належать до К-замісників. Отже, сполуки за формулою | можуть - а існувати в енантіомерних або діастереомерних формах, або ж у формі їх сумішей. У процесах їх одержання як вихідні матеріали можуть використовуватися рацемати, енантіомери або діастереомери. У випадках самостійного готування діастереомерних або енантіомерних продуктів, розділяння їх може здійснюватися за -І допомогою звичайних методів, наприклад, хроматографії або фракційної кристалізації.
Там, де бажані сполуки зі структурою | можуть використовуватися в комбінаціях з гіполіпідемічними і/або ісе) ліпідознижуючими засобами, і/або терапевтичними засобами інших типів, включаючи засоби від діабету, засоби ко від ожиріння, засоби зниження кров'яного тиску, інгібітори агрегатування тромбоцитів, і/або засоби від остеопорозу, вони можуть уводитися пероральним шляхом в одній узагальній лікарській формі, в окремій і, пероральній лікарській формі або шляхом ін'єкції.
Ф Гіполіпідемічний засіб або ліпідознижуючий засіб, котрий у разі потреби може використовуватися в комбінації із запропонованими сполуками за формулою І, може включати 1, 2, З і більше інгібіторів МТР, інгібіторів НМО СоА редуктази, інгібіторів скваленсинтетази, похідних фібринової кислоти, інгібіторів АСАТ, інгібіторів ліпоксигенази, інгібіторів поглинання холестерину, інгібіторів співтранспортерів здухвинного Ма" і жовчної кислоти, позитивних регуляторів Іі -рецепторної активності, секвестрантів жовчної кислоти і/або
Ф, нікотинову кислоту та Її похідні. ко До числа інгібіторів МТР, застосовних у даному винаході, належать інгібітори МТР, описані в патентах Ц.5. 5,595,872, Ш.5. 5,739,135, 0.5. 5,712,279, 0.5. 5,760,246, 0.5. 5,827,875, 5. 5,885,983 і заявці на патент бо США за серійним Мо 09/175,180 від 20 жовтня 1998 р., тепер патент О.5. 5,962,440. Кращими для застосування в даному винаході є всі кращі інгібітори МТР, описані в цих патентах і заявках.
До числа більш кращих інгібіторів МТР, підходящих для застосування у відповідності з даним винаходом, входять кращі інгібітори МТР, зазначені як такі в патентах О.5. 5,739,135, 5,712,279 11.5. 5,760,246.
Найкращим інгібітором МТР є в 9-ІД-І4-(2-(2,2,2-трифторетокси)бензоїлі|аміно|-1-піперидиніл|бутилі-ІМ-(2,2,2-трифторетил)-9Н-фтор-9-карбоксам ід:
їщі
Гіполіпідемічним засобом може служити інгібітор НМО СоА редуктази, яким можуть бути, не обмежуючись лише ними: мевастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патенті О.5. 3,983,140; ловастатин (мевінолін) і споріднені з ним сполуки, описані в патенті 0.5. 4,231,938; правастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патенті О.5. 4,346,227; симвастатин і споріднені з ним сполуки, описані в патентах ЦШ.5. 4,448,784 і с 4,450,171. До числа інших інгібіторів НМО СоА редуктази, котрі можуть застосовуватися в даному винаході, г) належать без обмеження лише ними: флувастатин, описаний у патенті 0.5. 5,354,772; аторвастатин, описаний у патентах И.5. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 і 5,686,104; ітавастатин (нісвастатин (МК-104) виробництва
Міззап/Запкуо), описаний у патенті О.5. 5,011,930; візастатин (70-4522) виробництва Зпіоподі-Азіга/7епека, описаний у патенті О.5. 5,260,440, і споріднені зі статином сполуки, описані у патенті 0.5. 5,753,675; ре) піразольні аналоги похідних мевалонолактону, описані в патенті О.5. 4,613,610; інденові аналоги похідних б мевалонолактону, описані в заявці МУО 86/03488; 6-(2-(заміщений пірол-1-іл)-алкіл)піран-2-они та їх похідні, описані в патенті О.5. 4,647,576; дихлорацетат Сирла (Зеапе) 5С-45355 (3-заміщена похідна пентандіонової с кислоти); імідазольні аналоги мевалонолактону, описані в заявці М/С / 86/07054; похідні Ге!
З-карбокси-2-гідроксипропанфосфонової кислоти, описані у патенті ЕК 2,596,393; 2,3-двозаміщені похідні
Зо піролу, фурану і тіофену, описані в заявці на Європейський патент ЕР 0221025; нафтильні аналоги ї- мевалонолактону, описані в патенті 0.5. 4,686,237; октагідронафталени, описані в патенті Ш.5. 4,499,289; кето-аналоги мевіноліну (ловастатин), описані описані в заявці на Європейський патент 0,142,146 А2; і похідні хіноліну та піридину, описані в патентах О.5. 5,506,219 і 5,691,322. «
Крім того, в патенті ОВ 2205837 описані сполуки фосфінової кислоти, корисні для інгібування НМО СоА редуктази і підходящі для застосування в даному винаході. в) с До числа інгібіторів скваленсинтетази, підходящих для застосування в даному винаході, належать, без "» обмеження лише ними, о-фосфоносульфонати, описані в патенті 0.5. 5,712,396, описані в публікації ІВіШег " еї аїЇ, У. Мед. Спет., 1988, Мої. 31, Мо. 10, рр 1869-1871), включаючи ізопреноїд(фосфінілметил)фосфонати, а також інші відомі інгібітори скваленсинтетази, наприклад, описані в патентах 0.5. 4,871,721 і 4,924,024 і в роботі (ВіМПег, 5.А., Мецепзспулапдег, К., Ропрірот, М.М., апа РошМег, С.О., Ситепі РІіаптасеціїса! ЮОевідп, і 2, 1-40 (19963).
Те) Підходящими для застосування в даному винаході інгібіторами скваленсинтетази можуть бути також терпеноїдні пірофосфати, описані в (Р. Огпі2 де МопіейЇапо еї аї, 9. Мед. Спет., 1977, 20, 243-249), аналог де А-фарнезилдифосфату й аналоги прескваленпірофосфату (РБО-РР), описані в |Согеу і Моїапіе, У. Ат. Спет. (Те) 50 бос, 1976, 98, 1291-1293), фосфінілфосфонати, описані в публікації (МеоСіага, К.МУ. еї аї, 9У.А.С.5., 1987, 109, 5544), і циклопропани, описані в робті Капсона І|Сарзоп, Т.ІЇ., РО аіззепайоп, дипе, 1987, Оері. Мед. Спет. щи и ог (Лан, Арзігасі, Табіе ої Сопіепів, рр 16, 17, 40-43, 48-51, Зиттагу).
До числа гіполіпідемічних засобів, підходящих для застосування в даному винаході, входять, без обмеження лише ними, також такі сполуки фібринової кислоти, як фенофібрат, гемфіброзил, клофібрат, безафібрат, 29 ципрофібрат, клінофібрат і т. п., пробукол і споріднені з ним сполуки, описані в патенті О.5. 3,674,836, (ФІ серед яких кращими є пробукол і гемфіброзил; секвестранти жовчної кислоти такі, як холестирамін, колестипол,
ОЕАЕ-Зерпадех (ЗеспоіехФ, Роїїсехідеє) і холестагель (ЗапКуо/СейПйех), а також ліпостабіл (Кпопе-Рошіепс), о Еіїваї Е-5050 (похідна М-заміщеного етаноламіну), іманіксил (НОЕ-402), тетрагідроліпстатин (ТНІ), істигмастанілфосфорилхолін (5РС, Коспе), аміноциклодекстрин (Тапаре Зеїуоки), Аіпотоїю А.)-814 (похідна бо азулену), мелінамід (Зитйото), Запдої 58-035, Атегісап Суапатій СІ-277,082 і СІ -283,546 (двозаміщені сполуки сечовини), нікотинова кислота (ніацин), аспімокс, ацифран, неоміцин, р-аміносаліцилова кислота, аспірин, похідні полі(діалілметиламіну), описані в патенті 0.8. 4,759,923, четвертинний амінополі(діалілдиметиламонійхлорид) та іонени, наприклад, описані в патенті О.5. 4,027,009, а також інші відомі засоби зниження рівня сироваткового холестерину. бо Гіполіпідемічним засобом може служити інгібітор АСАТ, описаний в роботах |Огидзе ої (Ше Ешіиге 24, 9-15
(1999), (Амазітіре), "Інгібітор АСАТ, СІ-1011, є ефективним у відвертанні і регресії аортальної жирової смугастої площі у хом'яків"; Місоіові еї а), АгШПегозсіеговів (Зпаппоп, ге). (1998), 137(1), 77-85, "Фармакологічний профіль ЕСЕ 27677: новий інгібітор АСАТ з потужною "гіполіпідемічною активністю, опосередкованою селективним придушенням гепатичної секреції АроВ100-вмісного ліпопротеїну"; ОПівеїЇ,
Сіапсагіо, Сагаїомавзс. Огд Кеу. (1998), 16011), 16-30; "КР 73163: біодоступний алкілсульфініл-дифенілімідазольний інгібітор АСАТ"; Зтій, С, еї а!Ї, Віоога. Мей. Спет. Гей. (1996), 6(1), 47-50; "Інгібітори АСАТ: фізіологічні механізми гіполіпідемічної й антиатеросклеротичної активності у піддослідних тварин"; Кгайве еї аїЇ, Еайог Кийоіо, Кореп К., 9г.; НоїШпдег, Маппітей А., Іпшаттайцйоп: 70 Меадаіаюгв Раїпймжауз (1995), 1173-98, Рибізпе: СКС, Воса Каїйоп, Ріа., "Інгібітори АСАТ: потенційні антиатеросклеротичні засоби"; ЗіізКоміс ей оаі, Сип. Мей. Спет. (1994), 1(3), 2204-25; "Інгібітори ацил-СоА:холестерол-О-ацилтрасферази (АСАТ) як гіпохолестеролемічні засоби. 6. Перший водорозчинний інгібітор АСАТ з ліпідорегуляторною активністю. Інгібітори ацил-СоА:холестеролацилтрансферази (АСАТ). 7.
Розробка низки заміщених М-феніл-М'-(1-фенілциклопентил)метилі|сечовин з підсиленою гіпохолестеролемічною /5 активністю"; ЗШ еї аі, Спетігасів: Огу. Спет. (1995), 8(6), 359-62, або 715-962 (Таіїзпо РНагтасеціїса! Со.
Це), а також Е-1394, С5-505, Е-12511, НІ -004, К-10085 і МІС-С8-434).
Гіполіпідемічним засобом може бути позитивний регулятор ІІ -рецепторної активності, такий, як МО-700 (Таівпо Ріагтасеціїса! Со. ЦЯ) і І 295427 (Еїї І Шу).
Гіполіпідемічним засобом може бути інгібітор поглинання холестерину, в кращому варіанті -5СН48461 (езетиміб) фірми Зспегіпд-Ріоцудй, а також інгібітори, описані в (|А(Ппегозсіегозіз 115, 45-63 (1995); 9. Меа.
Спет. 41, 973 (1998).
Гіполіпідемічним засобом може бути інгібітор співтранспортера здухвинного Ма" і жовчної кислоти, наприклад, описаний в (Огидзв ої Ешиге, 24, 425-430 (19993).
Ліпідорегуляторними засобами можуть бути інгібітор білка переносу холестерилового естеру (СЕТР), Га наприклад, Ріїгег СР 529,414, інгібітори, описані в (МУО/00387221 (тобто торсетрапіб), (ЕР, 818448, (Вауег)) і (ЕР 992496), засоби 5С-744 і 500-795 фірми Ріагтасіа, а також СЕТІ-1 і УТТ-705. і)
До числа інгібіторів АТР-цитратліази, підходящих для застосування в комбінації згідно з винаходом, можуть входити матеріали, описані в патенті 0.5. 5,447,954.
Іншими ліпідорегуляторними засобами, підходящими для застосування згідно з даним винаходом, можуть Ге) бути: фітоестрогенні сполуки, наприклад, описані в УУО 00/30665, включаючи виділений білок соєвих бобів, концентрат соєвого білка або соєве борошно, а також ізофлавон, такий, як геністеїн, даїдзеїн, гліцитеїн або іа еквуол, або ж фітостероли, фітостанол чи токотриєнол, описані в МО 2000/015201; інгібітор поглинання с бета-лактамового холестерину, наприклад, описаний в ЕР 675714; позитивний НОЇ -регулятор, такий, як агоніст
ЇХЕК, альфа-агоніст РРАК і/або агоніст ЕХК; дельта-агоніст РРАК (наприклад, СМУУ-501516, |Оїїмег, Уг., МУ. К., іа есеї. а), Ргос. Маї. Асай. Зсі. ОБА, 2001, 98, 5306-5311); промотор Іі -катаболізму, наприклад, описаний в (ЕР рч- 10222721, інгібітор натрій-протонного обміну, наприклад, описаний в (ОЕ 19622222; індуктор І 0 -рецептора або стероїдний глікозид, наприклад, описаний в патентах (О.5. 5,698,527 і В 2304106); антиоксидант, наприклад, бета-каротин, аскорбінова кислота, д-токоферол або ретинол, описані в (МО 94/155921, а також вітамін С і « антигомоцистеїновий засіб, такий, як фолієва кислота, фолат, вітамін Вб, вітамін В12 і вітамін Е; ізоніазид, описаний в (МО 97/35576); інгібітор поглинання холестерину, інгібітор НМО-СоА-синтази або інгібітор - с ланостеролдеметилази, описані в (МО 97/48701|; -агоніст РРАК для лікування дисліпідемії; або білок-1 ч зв'язування стеролрегуляторного елемента (ЗКЕВР-1), описаний в |(ММО 2000/050574), наприклад, сфінголіпід, ,» такий, як керамід, або нейтральна сфінгомієленаза (М-ЗМаза) чи її фрагмент.
Цитовані вище патенти США включені в даний опис шляхом посилання. Використовувані кількості і дози зазначених засобів є такими, як зазначено в довіднику лікаря |Рпузісіап ОезК Кеїегепсе) і/або в цитованих - І вище патентах.
Сполуки за формулою | згідно з винаходом вживаються в масових співвідношеннях з гіполіпідемічним шо засобом (там, де він використовується) в межах, приблизно, від 500:1 до 1:500 і переважно від 100: 1 до 1:100. ко Доза препарату повинна ретельно добиратися відповідно до віку, маси тіла і стану пацієнта з урахуванням, с 50 Крім того, способу введення, лікарської форми, режиму прийому і бажаного результату лікування.
Дози і кількості гіполіпідемічного засобу в складі препарату описані в цитованих вище патентах і заявках. 4) Дози і кількості іншого гіполіпідемічного засобу в складі препарату зазначені в останньому виданні довідника лікаря ІРпузісіапв' ОезК Кегегепсе)|.
У випадку перорального введення задовільний результат може бути отриманий при застосуванні інгібітору
МТР у кількості, приблизно, від 0,01мг до 500мг, переважно від 0,їмг до 10Омг, від одного до чотирьох разів на день.
ІФ) У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор МТР у кількості, ко приблизно, від 1 до 50Омг, краще - від 2мг до 4О0Омг, і ще краще - від 5мг до 250мг, при прийомі від одного до чотирьох разів на день. во У випадку перорального введення задовільний результат може бути отриманий при використанні такого інгібітору НМО СоА-редуктази, наприклад, як правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин або розувастатин в дозах згідно з довідником |Рпузісіап ЮОезК Кеїегепсе)|, а саме в межах, приблизно, від мг до 200Омг і переважно від 4мг до 200 мг.
Інгібітор скваленсинтетази може застосовуватися в кількостях, приблизно, від 10мг до 2000Омг і переважно 65 від 25мг до 200 мг.
У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор НМО
СоА-редуктази в кількості, приблизно, від О,1мг до 10Омг, краще - від О,5мг до 8Омг, і ще краще - від мг до 40 мг.
У кращому варіанті пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор скваленсинтетази у кількості, приблизно, від 1Омг до 50Омг і ще краще - від 25мг до 200мг.
Гіполіпідемічним засобом може також бути інгібітор ліпоксигенази, включаючи інгібітор 15-ліпоксигенази (15-00), роль якого можуть виконувати похідні бензімідазолу, наприклад, описані в (МО 97/12615), інгібітори 15--О, описані в |МУО 97/126131), ізотіазолони, описані в |МУО 96/38144), та інгібітори 15-00, описані в
ЇЗепдоргу ей оаі)., "АШйепиуайоп о ої аіесіпдисей афПегозсіеговзів іп сгарріїв мйп о а підніу зеіесіме 15-Ірохудепавзе іппірйог Іаскіпуд відпіїсапі апійохідапі ргорегіев", Вій 9. РІНагптасоіроду (1997) 120, 7/0 1199-1206; Согпісейй еї аі. "15-Прохудепазе апа йбв Іппірйоп: А Моме! ТПпегарешіс Тагдеї тюг Мазсшаг
Рівеазе", Сштепі Рпагтасеціїса! Оезідп, 1999, 5, 11-20).
Сполуки за формулою | і гіполіпідемічний засіб можуть вживатися як разом, в одній пероральній лікарській формі, так і окремо, в різних пероральних лікарських формах, з одночасним їх уведенням.
Зазначені вище склади можуть уводитися в описаних вище лікарських формах в єдиних або роздільних дозах /5 З прийомом від одного до чотирьох разів на день. Може бути бажаним починати курс лікування від низькодозованого складу і поступово збільшувати дози.
Гіполіпідемічним засобом у кращому варіанті здійснення винаходу є правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин або розувастатин, а також ніацин і/або холестагель.
Інший засіб від діабету, який у разі потреби може застосовуватися в комбінації зі сполукою за формулою |, го Може складатися із 1, 2, 3 і більше засобів від діабету або протигіпергліцемічних засобів, включаючи стимулятори секреції інсуліну або інсуліносенсибілізатори, або ж інших засобів від діабету з механізмом дії, відмінним від механізму дії сполук за формулою І, до числа яких можуть входити бігуаніди, сульфонілсечовини, інгібітори глюкозидази, у-агоністи РРАК, такі, як тіазолідиндіониді -агоністи РРАК, такі, як похідні фібринової кислоти, с-агоністи або антагоністи РРАК, о/у -подвійні агоністи РРАК, інгібітори ар, інгібітори с дипептидилпептидази ІМ (ОР), інгібітори ЗО 12, інгібітори глікогенфосфорилази, глюкагон-подібний пептид-1 (СІ Р-1), інгібітори РТР-1В (протеіїнтирозинфосфатази-18В), інгібітори 11ф8-НЗО 1 о (11д-гідроксистероїд-дегідрогенази 1) і/або меглітиніди, а також інсулін.
Іншим засобом від діабету може бути пероральний протигіпергліцемічний агент, у кращому варіанті - бігуанід, наприклад, метформін, фенформін або їх солі, переважно метформін-НСЇ. (Се)
Там, де засобом від діабету є бігуанід, сполуки зі структурою | можуть застосовуватися у масовому Ф співвідношенні до бігуанідину в межах, приблизно, від 0,001:1 до 101, а в кращому варіанті - від О0,01:1 до 5:1.
Іншим засобом від діабету може бути також сульфонілсечовина, така, як глібурид (відомий також як се глібенкламід), глімепірид (описаний в патенті О.5. 4,379,785), гліпізид, гліклазид або хлорпропамід, інші Ф відомі сульфонілсечовини або інші протигіпергліцемічні речовини, котрі впливають на АТР-залежний
Зо канал р-клітин, серед яких кращими є глібурид і гліпізид, котрі можуть уводитися в єдиній або в окремих в. пероральних лікарських формах.
Сполуки зі структурою | можуть застосовуватися в масовому співвідношенні до сульфонілсечовини в межах, приблизно, від 0,011 до 100:1, переважно від 0,02:1 до 5:1. «
Засобом від діабету для перорального прийому може також бути інгібітор глюкозидази, такий, як акарбоз (описаний в патенті О.5. 4,904,769) або міглітол (описаний в Ш.5. 4,639,436), котрі можуть уводитися в єдиній о, с або в окремих пероральних лікарських формах. ж Сполуки зі структурою | можуть застосовуватися в масовому співвідношенні до інгібітору глюкозидази в "» ; : межах, приблизно, від 0,01:1 до 100:1, переважно від 0,05:1 до 10:1.
Сполуки зі структурою | можуть застосовуватися в комбінації у-агоністом РРАК, таким, як пероральний засіб від діабету тіазолідиндіон або інші інсуліносенсибилизатори (котрі у МІООМ-пацієнтів викликають ефект - чутливості до інсуліну), такі, як розиглітазон (Сіахо Зті(йКіїпе), піоглітазон (ТаКеда), Міїзирівпі МОС-555
Ге) (описаний у патенті 0.5. 5,594,016), Сіахо-МУеісоте (01 -262570, енглітазон (СР-68722, Ріїгег) або дарглітазон (СР-86325, Ріїгег, ізаглітазон (МІТКУ), УТТ-501 ЦРМТ/РУІ), І -895645 (Мегс), К-119702 (ЗапкуолЛ/Л/І, МІМ-2344 о або балаглітазон (Ог. Кедау/ммМ), або УМ-440 (Уатапоиснпї), переважно розиглітазон і піоглітазон.
Ге) 20 Сполуки зі структурою | можуть застосовуватися в масовому співвідношенні до тіазолідиндіону в межах, приблизно, від 0,01:1 до 100:1, переважно від 0,05 до 10:1. щи Сульфонілсечовина і тіазолідиндіон як пероральний засіб від діабету у кількостях менше, ніж приблизно 15Омг, можуть вводитися до складу єдиних таблеток разом зі сполуками за формулою І.
Сполуки зі структурою | можуть також застосовуватися в комбінаціях з протигіпергліцемічним засобом, 29 таким, як інсулін, або з глюкагоноподібним пептидом-1 (СІ Р-1), таким, як СІ Р-1 (1-36)-амід, СІ Р-1
ГФ) (7-36)-амід, СІ Р-1(7-37) (описаний у патенті О.5. 5,614,492), а також АС2993 (Атіїйп) і 1 м-315902 (ШУ), котрі можуть уводитися шляхом ін'єкції, через ніс, інгаляції або трансдермальним чи букальним шляхом. о При їх використанні метформін, сульфонілсечовини, такі, як глібурид, глімепірид, гліпірид, гліпізид, хлорпропамід, гліклазид, та інгібітори глюкозидази, акарбоза або міглітол, чи інсулін (для ін'єкційного, 60 легеневого, трансбукального або перорального введення) можуть застосовуватися в описаних вище складах з дозами, рекомендованими в довіднику (РПпузісіап ОезК Кетегепсе (РОК)).
Метформін або його сіль в разі їх застосування можуть вводитися в кількості, приблизно, від 500 до 2000мг на день в об'єднаних або окремих дозах з частотою від одного до чотирьох разів за день.
При застосуванні антидіабетичного тіазолідиндіону він може вводитися в кількості, приблизно, від 0,01 до бо 2000мг на день в об'єднаних або окремих дозах з частотою від одного до чотирьох разів за день.
При застосуванні інсуліну він може вводитися в препаратах в кількостях і дозах, зазначених у довіднику
ІРпузісіап Оезк Кетегепсе).
При наявності (І Р-1 пептидів вони можуть уводитися в пероральних, букальних композиціях, через ніс або парентерально, як описано в патенті 0.5. 5,346,701 (ТнегаТесі), 5,614,492 і 5,631,224.
Іншим засобом проти діабету може також бути о/у-подвійний агоніст РРАК, такий, як А2-242/тгезаглітазар (Азіга/ЛЛепеса), як описано в |В. (|пд ей а), 9. І іріадКев., 2002, 43, 1855-1863), сМу-409544 (СІахо-МеїЇсоте), ККР-297/МК-767 (Куогіп/Мегск), як описано в ІК. Марта еї. аіІ.,, Ат. 9). РНувзіо!Ї. Епаісгіпої.
Мегйар., 2003, 284: Е966-Е971), а також засоби, описані в |Мигакаті еї аіЇ, "А Момеї! Іпзціп Зепзйігег Асів Аз 7/о а Соїїдапа ог Регохізоте РгоіМегайоп - Асіїмаей Кесеріог АІрна (РРАК аїірпа) апа РРАК датта. ЕпПесі оп
РРАК аїрна Асіїмайоп оп Арпогта! Гіріїй Меїароїївт іп Гімег ої 2исКег Рану Каїв", Оіаре(гез 47, 1841-1847 (1998)), або сполуки (від фірми ВгізісІ-Муегз Заціврь), описані в патенті О.5. 6414002.
Засобом від діабету може бути інгібітор ЗО Т2, наприклад, описаний у попередній заявці на патент США 60/158,773, поданій 12.10.1999, застосовуваний в дозах, зазначених у цій заявці. Кращими є сполуки, віднесені 7/5 в зазначеній заявці до класу кращих.
Засобом від діабету може бути інгібітор аР2, наприклад, описаний в заявці на патент США 09/391,053, поданій 07. 09. 1999, і в попередній заявці на патент США 60/127,745, поданій 05.04.1999, застосовуваний в дозах, зазначених у даному описі. Кращими є сполуки, віднесені в зазначених заявках до класу кращих.
Засобом від діабету може бути інгібітор ОРА (дипіперидилпептидази ІМ), наприклад, описаний у попередній заявці 60/188,555, поданій 10. 03. 2000 (файл ГАБО патентного повіреного), М/О99/38501, УУО99/46272,
МО99/67279 (РКОВІООКИС), УУО99/67278 (РКОВІОЮОКИС), М/099/61431 (РКОВІОЮОКИОС), ММР-ОРР728А (1-Щ2-К5-ціанопіридин-2-іл)аміно|детил)аміно|ацетил/|-2-ціано-(8)-піролідин) (Момапів) (кращий), описаний у
ІНиопез еї а, Віоспетівігу, 38(36), 11597-116031), 1999, Т8І-225 (триптофіл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота (описана в (Матада еї аї!, Вісого. 5. Мей. Спет. Гей. су 8 (1998) 1537-1540), 2-ціанопіролідиди і 4-ціанопіролідиди, описані в (Азпуогій еї а!., Віоогд. 5 Мей. Спет. Гек, о
Мої. 6, Мо. 22, рр 1163-1166 і 2745-2748 (1996)), у дозах, зазначених у цитованих вище посиланнях.
Меглітинідом, котрий у разі потреби може застосовуватися в комбінації зі сполукою за формулою І, може бути репаглінид, натеглінид (Момагіїв) або КАЮ1229 (РЕ/Кіззеї), серед яких кращим є репаглінид.
Сполука за формулою | може застосовуватися в масовому співвідношенні до меглітиніду, у-агоніста Ге) РРАК, о/у-подвійного агоніста РРАК, інгібітору аР2, інгібітору ОРА або інгібітору 50172 у межах, приблизно, від О0,01:1 до 100:1, переважно від 0,05 до 10:1. о
Інший тип терапевтичного засобу, котрий у разі потреби може застосовуватися разом зі сполукою за Ге! формулою І, може включати у себе 1, 2, З і більше засобів від ожиріння, в тому числі, агоніст рецептора меланокортину (МС4К), антагоніст рецептора меланін-концетруючого гормону (МСНК), антагоніст рецептора Ф стимулятора секреції гормону росту (ЗНЗК), антагоніст рецептора орексину, агоніст ССК (холецистокініну), ї- агоністи СІ Р-1, антагоніст МРМУ1 або МРУБ, антагоніст фактора звільнення кортикотропіну (СКЕ), модулятор рецептора-З гістаміну (НЗ), у-«модулятор РРАК, с-модулятор РРАК, бета З адренергічний агоніст, інгібітор ліпази, інгібітор повторного поглинання серотоніну (і допаміну), агоніст рецептора серотоніну (наприклад, «
ВвМТ-933), інгібітор аР2, агоніст тироїдного рецептора і/або анорексичний засіб.
Бета З адренергічним агоністом, котрий у разі потреби може застосовуватися в комбінації зі сполукою за - с формулою І, може бути А.еб677 (Такеда/Оаїіпірроп), І 750355 (МегсК), або СР331648 (Ріїгег) або інші відомі бета « З агоністи, описані в (0.5. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 і 5,88,064), серед яких кращими є -» А.ШОб77, І 750,355 і СРЗ31648.
Інгібітором ліпази, котрий у разі потреби може бути застосований у комбінації зі сполукою за формулою |, може бути орлістат або АТІ -962 (Аіігуте), серед яких кращим є орлістат. -і Інгібіторами повторного поглинання серотоніну (і допаміну), котрі в разі потреби можуть бути застосовані с в комбінації зі сполукою за формулою І, можуть бути сібутрамін, топірамат (оппзоп 8 доппзоп) і СМТ Р/аксокін (Кедепегоп), серед яких кращими є сібутрамін і топірамат. іме) Агоністом тироїдного рецептора, котрий у разі потреби може бути застосований у комбінації зі сполукою за с 50 формулою І, може бути ліганд тироїдного рецептора, описаний у М/О97/21993 (). Са! 5Е), УМО99/00353 (КагоВіо), вО8/284425 (КагоВіо) і попередній заявці на патент США 60/183,223, поданій 17.02.2000, серед яких кращими є 42) сполуки за заявками КагоВіо і зазначеною вище попередньою заявкою на патент США.
Анорексичним засобом, котрий у разі потреби може бути застосований у комбінації зі сполукою за формулою
І, може бути фенфлурамін, дексфенфлурамін, флуксоксамін, флуоксетин, пароксетин, серталін, хлорфентермін, клорофекс, клортермін, піцилорекс, сібутрамін, дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазиндол. о Серед інших анорексичних засобів, котрі в разі потреби можуть бути застосовані в комбінації зі сполукою за формулою !, можна назвати СМТЕ (циліарний нейротрофічний фактор)/Аксокін (Кедепегоп), ВОМЕ їмо) (нейротрофічний фактор із мозку), антагоністи рецептора лептину або канабіноїдиду, такі, як
ЗК-141716/римонабант (Запоїї) або 5І М-319(Зоімау). 60 Описані вище різноманітні засоби від ожиріння можуть застосовуватися в лікарській формі, об'єднаній зі сполукою за формулою І, або в окремій лікарській формі, при дозуванні і за схемами введення, добре відомих фахівцям у даній галузі або зазначених у довіднику лікаря (РОК).
Серед антигіпертонічних засобів, котрі можуть застосовуватися в комбінації зі сполукою за формулою згідно з винаходом, можна назвати інгібітор АСЕ, антагоністи рецептора ангіотензину Ії, інгібітор МЕР/АСЕ, а 65 також блокатори кальцієвих каналів, р-адренергічні блокатори та інші типи антигіпертонічних засобів, включаючи діуретики.
Інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту, підходящим для застосування у даному винаході, можуть служити сполуки, що містять меркапточастину (-5-), тобто такі, як заміщені похідні проліну, наприклад, описані в цитованому вище патенті 0.5. 4,046,889 (Опаеці еї аїЇ.), серед яких кращим є каптоприл, тобто 5о001-Ц25)-3-меркапто-2-метилпропіоніл)|-І-пролін, і меркаптоацильні похідні заміщених пролінів, описані в патенті О.5. 4,316,906, серед яких кращим є зофеноприл.
Серед інших меркаптовмісних інгібіторів АСЕ, котрі можуть застосовуватися в даному винаході, можна назвати, наприклад, рентіаприл (фентіаприл, Запіеп), описані в (ІСіп. Ехр. РНаптасої. РВувзіої. 10:131 (1983)), а також півоприл і 5980. 70 Інгібіторами ангіотензинперетворюючих ферментів, підходящими для застосування в даному винаході, окрім зазначених вище, можуть бути: сполуки, описані, наприклад, у цитованому вище патенті О.5. 4,374,829, серед яких кращим є М-(1-етоксикарбоніл-3-фенілпропіл)-І -аланіл-Ї-пролін, тобто еналаприл; будь-яка із фосфонатзаміщених аміно-або імінокислот чи солей, описаних в патенті 0.5. 4,452,790, серед яких кращим є (5)-1-І(б-аміно-2-(гідрокси-(4-фенілбутил)фосфініл|окси|-1-оксогексил|-І -пролін або церонаприл; 7/5 фосфінілалканоїлпроліни, описані у цитованому вище патенті 0.5. 4,168,267, серед яких кращим є фозиноприл; будь-які фосфінілалканоїлзаміщені проліни, описані в патенті 0.5. 4,337,201, і фосфонамідати, описані у вищецитованому патенті 5. 4,432,971.
Серед інших інгібіторів АСЕ, котрі можуть застосовуватися в даному винаході, можна назвати, наприклад,
Вееспат ВК. 36,378, описані в ЕР 80822 і 60668; Спидаії МО-838, описані в СА 102:72588м і Шар. 9. Рпаптасої. 40373 (1986); Сіра-Сеїіду соб 14824 (3-(«1-етоксикарбоніл-3-феніл-(15)-пропіл|аміно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1-(35)-бензазепін-1-оцтовокислу
НОСІ), описану в патенті О.К. 2103614, і со5 16,617 (3(5)-ІК15)-5-аміно-1-карбоксипентил/і-аміно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-етанову кислоту), описану в патенті 5. 4,473,575; цетаприл (алацеприл, ЮОаїіпірроп), описаний в (Еиг. ТПпегар. Кез. 39:671 сч ов (1986); 40:543 (1986)); раміприл (Ноеспві), описаний в ЕР 79-022 і |Сит. Тпеп Кев. 40:74 (1986)); Ки 44570 (Ноесизі), описаний в (АггпеігпКеногеспипо 34:1254 (1985)), цилазаприл (Нойтап-ІакКоспе), описаний в |У. і)
Сагаіоуазс. РІагтасої. 9:39 (1987)); К 31-2201 (Нойтап-ІаКоспе), описаний в (РЕВЗ Гек. 165:201 (1984)); лізиноприл (МегсК), індалаприл (делаприл), описаний в патенті О.5. 4,385,051; індолаприл (ЗсНегіпд), описаний в М. Сагаіомазс. РІаптасої. 5:643, 655 (1983)), спіраприл (Зспегіпд), описаний в (Асіа. РНагтасої. Тохісої. «о зо 959 (ЗМирр. 5): 173 (1986)); периндоприл (зегіег), описаний в (Еиг. У. ап. РІрагтасої. 31:519 (1987)|; хінаприл (Уагпег-І атбрег)), описаний в 0.8. 4,344,949, і СІ925 (УМагег-І атрегі) ме) (35-2КОКОЇЗКОЇ-2-(2-(1-(етоксикарбоніл)-3-фенілпропіл|аміно|-1-оксопропіл/)-1,2,3,4-тетрагідро-б,7-д с иметокси-3-ізохінолінкарбонокислу НС), описану в (РПаптасоіодіві 26:243, 266 (1984)), МуУм-44221 (МУуеф), описаний в |У. Мед. Спет. 26:394 (1983). Ме
У кращому варіанті інгібіторами АСЕ є каптоприл, фозиноприл, еналаприл, лізиноприл, хінаприл, беназеприл, М фентіаприл, раміприл і моексиприл.
Застосовуватися в даному винаході можуть також інгібітори МЕР/АСЕ, якщо вони володіють активністю інгібування нейтральної ендопептидази (МЕР) і активністю інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ). Підходящими для застосування в даному винаході інгібіторами МЕР/АСЕ є, наприклад, сполуки, описані в « 1.5. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 4,749,688, 0.5. 5,552,397, Ш.5. 5,504,080, 0.5. 7-З с 5,612,359,0.5. 5,525,723, ЕР 0599,444, 0481,522, 0599,444, 0595,610, ЕР 0534363А2, 534,396 і 534,492, і ЕР . 0629627А2. а Кращими є такі інгібітори МЕР і АСЕ та їх дози, які визначені кращими в цитованих вище патентах і заявках, серед котрих патенти ).5. включені в даний опис шляхом посилання. Найкращими серед цих інгібіторів 45. 8 омапатрилат, вмМ5 189,921 -І (5-(АКК))-гексагідро-6-(2-меркапто-1-оксо-3-фенілпропіл)аміно|-2,2-диметил-7-оксо-1Н-азепін-1-оцтова кислота (гемопатрилат)) і Со 30440. і, Антагоністом рецептора ангіотензину ІІ (який фігурує тут також під назвою антагоніста ангіотензину ІІ або ко АїІІ-антагоніста), підходящим для застосування в даному винаході, можуть бути, без обмеження лише ними,
Ірбесартан, лосартан, валсартан, кандесартан, телмісартан, тазосартан і епросартан, серед яких кращими є і, ірбесартан, лосартан і валсартан.
Ф У кращому варіанті здійснення винаходу пероральна лікарська форма в таблетках або капсулах містить інгібітор АСЕ або АЇїІ-антагоніст у кількості, приблизно, від О,їмг до 50Омг, краще - від 5мг до 200мг і ще краще - приблизно від 1Омг до 15Омг.
У випадку парентерального введення інгібітор АСЕ, антагоніст ангіотензину ІІ або інгібітор МЕР/АСЕ можуть застосовуватися в кількості, приблизно, від 0,005мг/кг до 1Омг/кг і переважно від 0,01мг/кг до мг/кг маси тіла.
Ф) Для внутрішньовенного введення ліки готують у звичайних носіях, таких, як дистильована вода, ка фізіологічний розчин, розчин Рінгера та інші звичайні носії.
Цілком зрозуміло, що кращі дози інгібтору АСЕ і А|ПШ-антагоніста, а також інших описаних тут бо антигіпертонічних засобів можна знайти в останньому виданні довідника лікаря |Рпузісіап ОезК КегГегепсе (РОК).
Серед інших прикладів кращих засобів зниження кров'яного тиску, підходящих для застосування в даному винаході, можна назвати омапатрилат (Мапіем?), амлодипінбезилат (Могмазо?8), празозин-НСІ (Міпіргез2еФ), верапаміл, ніфедипін, надолол, дилтіазем, фелодипін, нізолдипін, ізрадипін, нікардипін, атенолол, карведилол, соталол, теразозин, доксазозин, пропранолол і клонідин-НСІ (СагаргевФф). 65 Діуретиками, котрі можуть застосовуватися в комбінаціях зі сполуками за формулою І!, є, наприклад, гідрохлортіазид, торасемід, фуросемід, спіронолактон та індарамід.
До числа антитромбоцитних засобів, котрі можуть застосовуватися в комбінаціях зі сполуками за формулою згідно з винаходом, входять аспірин, клопідогрел, тиклопідин, дипіриданол, абсиксимаб, тирофібан, ептифібатид, анагрелід та іфетробан, серед яких кращими є клопідогрел та аспірин.
Антитромбоцитні препарати можуть застосовуватися в кількостях, рекомендованих у довіднику (РОКІ.
Іфетробан може застосовуватися в кількостях, зазначених у патенті 0.5. 5,100,889.
Засобами від остеопорозу, підходящими для застосування в даному винаході в комбінаціях зі сполуками за формулою | згідно з винаходом, є паратироїдний гормон або бісфосфонати, такі, як МК-217 (алендронат) (ГозатахФ)). Питання їх дозування можна вирішити за допомогою довідника лікаря (РОК). 70 При здійсненні процесу згідно з винаходом застосовують фармацевтичну композицію, що містить сполуки зі структурою І разом з іншим терапевтичним засобом або без нього в сукупності с фармацевтичним носієм або розріджувачем. Фармацевтична композиція може бути складена із використанням звичайних твердих або рідких носіїв чи розріджувачів і фармацевтичних добавок типу, що відповідає бажаному способу введення композиції.
Запропоновані сполуки можуть уводитися різноманітним видам ссавців, включаючи людей, мавп, собак і т.д., 7/5 пероральним шляхом, наприклад, у формі таблеток, капсул, гранул або порошків, або ж парентеральним шляхом у формі ін'єкцій. Краща доза для дорослих лежить у межах від 50мг до 2000Омг на день і може вводитися вся разом або поділеними субдозами 1-4 разів за день.
Типова капсула для перорального введення містить сполуки за формулою І (250мг), лактозу (75мг) і стеарат магнію (15мг). Суміш цих компонентів перепускають через сито 60 меш і поміщають у желатинову капсулу Мо 1.
Для приготування типового препарату для ін'єкції 250мг сполук за формулою | в асептичних умовах поміщають в ампулу, піддають сублімаційній сушці і герметизують. Перед введенням вміст ампули змішують з 2мл фізіологічного соляного розчину і, таким чином, отримують готовий для ін'єкції препарат.
У наведених нижче Прикладах використовуються такі скорочення:
Рі - феніл сч
Вп - бензил
І1-Ви - третинний бутил і)
Ме - метил
Еге етил
ТМ5 - триметилсиліл «о зо ТМ5М»з - триметилсилілазид
ТМЗСНМ» - триметилсилілдіазометан (22) тв - трет-бутилдиметилсиліл с
ТВОРБЗ - трет-бутилдифенілсиліл
ЕМОС - фторметоксикарбоніл Ме
Вос - трет-бутоксикарбоніл ї- сь? - карбобензилокси або карбобензокси, або бензилоксикарбоніл
ТНЕ - тетрагідрофуран
ЕСО - діетиловий етер гекс. - гексан «
ЕОАс - етилацетат з с ДМФА - диметилформамід меон - метанол ;з» ЕЮН - етанол
І-РГОН 2 ІРА - ізопропанол
ОМ5О - диметилсульфоксид -І ОМЕ - 1,2-диметоксіетан
ОСЕ - 1,2-дихлоретан і, НМРА - гексаметилфосфорний триамід ко НОАс або АсОнН - оцтова кислота
ТЕА - трифтороцтова кислота і, РТЗА - рТзОН - пара-толуолсульфокислота
Ф Іі-РгоМЕї - діізопропілетиламін
ЕБМ - ТЕА - триетиламін
ЕСБМН : діетиламін
МММ - М-метилморфолін
ОМАР - 4-диметиламінопіридин
Ф) Мавн», - борогідрид натрію ка Мавн(Одс)»з - триацетоксиборогідрид натрію
РІВАГН - діізобутилалюмінійгідрид 60 ПАН, - літійалюмінійгідрид п-Вигі - п-бутиллітій
Ра/ С - паладій на вуглецю
РЮ» - оксид платини
КОН - гідроксид калію 65 Ммаон -: гідроксид натрію
ЦОН : гідроксид літію
КСО» - карбонат калію
Мансо» - бікарбонат натрію
НьзоО4 :- сірчана кислота
КНЗО, - гідрофосфат натрію
Орви - 1, 8-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен
ЕОС (або ЕОС.НСІ) або ЕОСІ (або ЕОСІ.НСІ) або ЕОАС - З-етил-3і«(диметиламіно)пропілкарбодіїміду гідрохлорид (або 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид)
НОВТ або НОВТ-Н2оО - гідрат 1-гідроксибензотриазолу 70 НОАТ - 1-гідроксі-7-азабензотриазол
ВОР-реагент - гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис (диметиламіно)фосфонію
Ммам(ТМ5)» - гексаметилдисилазид натрію або біс- (триметилсиліл)амід натрію
РІзР - трифенілфосфін
РЯ(ОАс)» - ацетат паладію (РизР Раз - тетракістрифенілфосфінпаладій
РЕАО - діетилазодикарбоксилат
ПІАС - діізопропілазодикарбоксилат
СЬ2-СІ - бензилхлорформіат
САМ - церієвий нітрат амонію
ЗО» - силікагель
БАХ - сильна аніонообмінна смола
СХ - сильна катіонообмінна смола
Аг - аргон
Мо - азот Га хв. - хвилина год. - година о л - літр мл - мілілітр мкл - мікролітр Ге)
МКМ - мікромоль ге грам б мг - міліграм с моль - моль ммоль - мілімоль б мекв. - міліеквівалент рч-
КТ :- кімнатна температура нас. або насич. - насичений водн.. - водний «
ТС - тонкошарова хроматографія
НРІ С : рідинна хроматографія високого розрізнення - с І С/мМ5 - рідинна хроматографія високого розрізнення / мас-спектрометрія є М5 або Мазз рес - масс-спектрометрія "» ЯМР - ядерний магнитний резонанс
Спектральні характеристики ЯМР: с - синглет; д - дуплет; м - мультиплет; уш. - уширений; ф - триплет
Т.пл. - температура плавления -І ее - енантіомерний надлишок
Нижче подані приклади кращих варіантів здійснення даного винаходу. о Приклад 1 іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
А. с
До охолодженого до температури 092 розчину 4-метил-2-феніл-1,2,3-триазол-5-карбонової кислоти (2,ОГг; о 9,вммоль) у безводному ТНЕ (ЗОмл) по краплях добавили гідрид бору в ТНЕ (29,5мл 1М розчину; 29,5ммоль).
Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, і світлий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, після чого його вилили в суміш лід/Н 20. Суміш екстрагували ЕЮАс (100мл). Органічну фазу промили Н2О (5О0мл), 1 н. водним розчином Маон (5Омл), НьО (2ч 5Омл), просушили ре) (Ма»5О)), і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини А (1,80г; 10095) у вигляді кристалів білого Ф кольору.
В. с (22) м. - с
І.Й ,» До охолодженого до температури 09Сб розчину сполуки із Частини А (ЗООмг; 1,71ммоль), 4-гідроксибензальдегіду (232мг; 1,90ммоль) і РАзР. (524мг; 2,0ммоль) у безводному ТНЕ (15мл) добавили по краплях ОЕАО (40Омкл; 2,2ммоль), утвореному розчину дали можливість відігрітися до кімнатної температури і -і після цього його перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:11 суміші гексан:'ЄЮАс), одержавши се) сполуку Частини В (44Омг; 8890) у вигляді твердої речовини. іме) с со 50 42)
Ф) ко Суміш сполуки Частини В (10Омг; 0,З4ммоль), гідрохлориду гліцинметилового естеру (5Омг; 0,4О0ммоль) і ЕБМ (5Омг; О,5О0ммоль) в Меон (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш бо охолодили до температури 02С, і до неї добавили порціями Мавн у (18мг; 0,5О0ммоль) (екзотермічна реакція).
Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між Е(ОАс і Н»О. Органічну фазу просушили (Ма»зО») і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:1 суміші гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини С (72мг; 6695) у вигляді масла. 65 р.
насе е 19 Розчин сполуки Частини С (1Омг; 0,032ммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (бмг; 0,032ммоль) і ЕїзМ (200мкл; 1,44ммоль) в СНьЬСі» (1мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ТНЕ (2мл) і добавили водний розчин ГІОН (0,5мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НОСІЇ. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»бО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090
А:100958 (А - 90965 НЬО /1095 МеонН 0,195 ТЕА); (В - 9096 Меон /1095 НьЬО ж 0,1950ТЕА) протягом 10 хвилин з витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши зазначену в назві сполуку (7мг; 4390) у вигляді твердої речовини. с 29 ІМ - НІ" - 503,2 о
ТН яЯМР (СНІ): 5 2,44 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 4,04 - 4,56 (2Н, 2с ), 4,58 - 4,68 (2Н, 2с ), 5,19 - 5,21 (2Н, 2с), 6,85 - 6,92 (2Н, м), 7,00 - 7,75 (4Н, м), 7,25 - 7,38 (ЗН, м), 7,44 - 7,48 (2 Н, м), 8,00 - 8,02 (2Н, м).
Приклад 2 с
Й "сон їй (22) м.
Розчин сполуки Частини С Прикладу 1 (10мг; 0,032ммоль), бензоїлхлориду (5мг; 0,032ммоль) і ЕБМ (200 « мкл, 1,44ммоль) в СНьЬСІ» (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З0 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в - с ТНЕ (2мл) і добавили водний розчин ГІОН (0,5мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній ч» температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс і " взятим з надлишком водним розчином 1М НеСЇ. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090 АЛ009568 (А - 909565 Н»О /095 Меон ж 0,195 ТЕА); (В - 90956 Меон /1095 НО «ж 0,1950ТЕА) протягом 10 хвилин з -і витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши зазначену в со назві сполуку (Умг; 6090) у вигляді твердої речовини.
Приклад З іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
А. й Ре , ва а ПЛОВ ПО ПП с о
До охолодженого до температури 09С розчину сполуки Частини А Прикладу 1 (З0Омг; 1,71ммоль),
З-гідроксибензальдегіду (232мг; 1,90ммоль) і РизР (524мг; 2,О0ммоль) в ТНЕ (15мл) по краплях добавили ОБАЮ ре) (40Омкл; 2,2ммоль), і утвореному розчину дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого Ф його перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:1 до 1:1 суміші гексан'Є(ЮАс), одержавши сполуку с
Частини В (39Омг; 77905) у вигляді твердої речовини. б
В. м. " у н ші с ' ;» Суміш сполуки Частини А (100мг; 0,34ммоль), гідрохлориду гліцинметилового естеру (5Омг; 0,4О0ммоль) і ЕБМ (5Омг; О,5О0ммоль) в Меон (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до температури 02С, і до неї порціями добавили Мавн у (18мг; 0,5О0ммоль) (екзотермічна реакція). -І Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при со кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між Е(ОАс і Н»О. Органічну фазу просушили (Ма»зО») і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:1 суміші ко гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини В (46бмг; 42905) у вигляді масла. с. со 50 42) "сон
Ф) іме) 60 65 Розчин сполуки Частини В (1Омг; 0,032ммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (бмг; 0,032ммоль) і ЕБМ -А3-
(200мкл; 1,44ммоль) в СНьЬСі» (1мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ТНЕ (2мл) і добавили водний розчин ГІОН (0,5мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕОАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НеСЇ. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090
А:100958 (А - 9095 НьО /0956 Меон ж 0,195 ТЕА) ; (В - 9095 Меон /1095 НьО «т 0,190ТЕА) протягом 10 хвилин з витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши зазначену в 7/о назві сполуку (4мг; 2695) у вигляді твердої речовини.
ІМ 4 НІ - 503,2 "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 2,44 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 4,07 (2Н, ), 4,63 - 4,72 (2Н, ), 5,20 - 5,22 (2Н)), 6,85 - 7,05 (7Н, м), 7,26 - 7,32 (2Н, м), 7,43 - 7,47 (2 Н, м), 7,99 - 8,01 (2Н, м)
Приклад 4 і я ї с
Розчин сполуки Частини В Прикладу З (1Омг; О0,032ммоль), бензоїлхлориду (5мг; 0,032ммоль) і ЕЇзМ (20Омкл; о 1,4ммоль) в СНьЬСІ» (1Імл) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в
ТНЕ (2мл), і до нього добавили водний розчин ГІОН (0,5мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між (Се) ЕюЮдс і взятим з надлишком водним розчином 1М НС. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зО)) і ФУ концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090
А:100958 (А - 9095 НьО / 1095 МеОнН 0,195 ТРА); (В - 9095 Меон / 1095 НО ж 0,1956ТЕА) протягом 10 хвилинз СМ витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши зазначену в Фу назві сполуку (1бмг; 90905) у вигляді твердої речовини.
Приклад 5 ї-
А. ші с ;» -І се) іме) со 50 42)
Ф) о До розчину сполуки Частини А Прикладу 1 (500мг; 2,8бммоль) у СНЬСІ» (1О0мл) добавили РВгз (1,55 г; 2,8бммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розподілили між 60 Ес (20мл) і насиченим водним розчином МансСОз (20мл). Органічну фазу промили послідовно водним розчином МансСоО»з і водою, просушили (Ма».ЗО)) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини А (б0Омг; 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. б5
Суміш сполуки Частини А (бООмг; 2,38ммоль), КСМ (ЗООмг; 2,50ммоль) і 18-сгом/п-6 (200мг; О,/бммоль) в
Месм (1Омл) нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері Мо протягом 2 годин. НРІ С-аналіз 7/0 показав, що весь вихідний бромід на цій стадії був витрачений. Реакційну суміш розподілили між ЕЮАс і Н2О.
Органічну фазу просушили (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини В (50Омг; 9995) у вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без додаткової очистки. с ві ;
Розчин сполуки Частини В (2,0г; 10,О0ммоль) у концентрованій НСЇ (2,2мл) і МеонН (З5мл) гріли в герметично закритій колбі протягом З годин при температурі 8520. НРІ С-аналіз показав, що суміш містила 8095 продукту, 1096 кислоти і 1095 вихідного продукту. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розподілили між
ЕМОАс і насиченим водним розчином МанНсСоО»з. Органічну фазу промили водою, просушили (Ма»зОд) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 10:11 до 5:1 суміші с гексан:Е(Ас), одержавши сполуку Частини С (1,30г; 5690) у вигляді твердої речовини білого кольору. р. о) (Се)
Фо
До охолодженого до температури -782С розчину сполуки Частини С (1,30г; 5,62ммоль) в ТНЕ (5мл) по с краплях добавили розчин ГІА!ІН у в ТНЕ (5,О0мл 1М розчину). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до Ге») кімнатної температури, після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. У цій точці
Зо процесу НРІ С-аналіз показав, що весь вихідний продукт був витрачений. Реакційну суміш погасили шляхом т обережного добавлення по краплях Н 250 при температурі 0еС. Утворену тверду речовину білого кольору відфільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 2:1 до 1:11 суміші гексан"Е(ОАс), внаслідок чого отримали сполуку Частини О (1,0г; 8890) у вигляді « твердої речовини білого кольору. 20 щі р рУ ш-в с ;» -І (се) До охолодженого до температури 09Сб розчину сполуки Частини ОО (100мг; 0,49ммоль), юю 4-гідроксибензальдегіду (б1мг; 0О,5О0ммоль) і РиИзР (140мг; 0,5З3ммоль) у безводному ТНЕ (2мл) по краплях добавили СЕАО (95мкл; О,бОммоль), і утвореному розчину дали можливість відігрітися до кімнатної температури, (Се) 20 після чого його перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видалили у вакуумі, а
Ф залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 5:11 до 3:1 суміші гексан"Е(Ас), одержавши сполуку Частини Е (16Змг; 9990) у вигляді твердої речовини.
Е. о ся, іме) 60
Суміш сполуки Частини Е (100мг; 0,3Зммоль), гідрохлориду гліцинметилового естеру (5Омг; 0,4О0ммоль) і ЕБМ (7Омкл; О,5О0ммоль) в Меон (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до температури 02С, і до неї порціями добавили Мавн у (15мг; 04Оммоль) (екзотермічна реакція).
Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при бо кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між ЕЮАс і Н.О. Органічну фазу просушили (Ма»5О))
і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:1 суміші гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини Е (10Омг; 8095) у вигляді масла. б.
Розчин сполуки Частини Е (100мг; 0,2бммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (5бмг, 0, ЗОммоль) і ЕБМ (д2мкл; 0,3Оммоль) в СНоСі» (1мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ТНЕ (Змл) і добавили до нього водний розчин ГІОН (1,0мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між
ЕЮдАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НС. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зоОд) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІС (від 7095 А:З095 В до 075 су АЛО0Ф0В (А - 9095 НО /10906 Меон ж 0,195 ТЕА) ; (В - 9095 МеонН / 1095 Н2О ж 0,195ТРА) протягом З0 хвилин з о витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 З0ч 250мм), одержавши зазначену в назві сполуку (54мг; 4090) у вигляді твердої речовини.
ІМ НІ - 517,3 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 2,40 (ЗН, с), 3,17 - 3,20 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 4,02 - 4,03 (2Н, м), 4,26 - 430 (26, .(О м), 4,55 - 4,60 (2Н, сс), 6,81 - 6,92 (Б5Н, м), 6,99 - 7,10 (2Н, м), 7,20 - 7,31 (2Н, м), 7,41 - 746 (2 Н, б м), 7,96 - 7,98 (2Н, м).
Приклад 6 с
Б. Ф ше шк и і - ші с ;» -І се) іме) со 50
І
(Ф) До охолодженого до температури 09С розчину сполуки Частини ОО Прикладу 5 (100мг; 0,49ммоль),
ГІ З-гідроксибензальдегіду (бімг; О,5Оммоль) і РизР (140мг; 0,5З3ммоль) у безводному ТНЕ (2мл) по краплях добавили СЕАО (95мкл; О,бОммоль), і утвореному розчину дали можливість відігрітися до кімнатної температури, во після чого його перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 5:1 до 3:1 суміші гексан: Е(ЮАс), одержавши сполуку Частини А (45мг; 3095) у вигляді твердої речовини.
В. б5
Суміш сполуки Частини А (5Омг; 0,3Зммоль), гідрохлориду гліцинметилового естеру (50мг; 0,4Оммоль) і ЕБМ то (7Омкл; О,5О0ммоль) в Меон (2мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до температури 02С, і до неї порціями добавили Мавн у (15мг; 04Оммоль) (екзотермічна реакція).
Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між Е(ОАс і Н»О. Органічну фазу просушили (Ма»зО») і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:1 суміші гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини Е (10Омг; 8195) у вигляді масла. с с о (Се)
Розчин сполуки Частини В (10Омг; 0,2бммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (5бмг; О,ЗОммоль) і ЕБМ (2) (д2мкл; 0,3Оммоль) в СНоСі» (1мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії сч стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ТНЕ (Змл) і добавили водний розчин ГІОН (1,0мл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній (22) температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс і їм- взятим з надлишком водним розчином 1М НеСЇ. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090
А:100958 (А - 9095 НьО /096 Меон 0,195 ТЕА), - (В - 90956 Меон /1095 НьО «т 0,190ТЕА) протягом 30 хвилин з витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 З0ч 250мм), одержавши зазначену в « назві сполуку (2бмг; 19905) у вигляді твердої речовини. в с ІМ 4 НІ - 517,3 ч ТН яЯМР (СОСІ5): 5 2,41 (ЗН, с), 3,18 - 3,20 (2Н, м), 3,77 (ЗН, с), 4,06 (2Н, д, У - 44Гц), 4,28 - 4,32 ,» (2Н, м), 4,60 - 4,70 (2Н, сс), 6,80 - 6,91 (5Н, м), 7,01 - 7,05 (2Н, м), 7,25 -7,31 (2Н, м), 7,41 - 7,45 (2
Н, м), 7,95 - 7,97 (2Н, м)
Приклад 7 -І се) іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
А.
Розчин сполуки Частини О Прикладу 5 (90Омг; 4,4Зммоль) у РВгз (5,Омл 1М розчину в СНьЬСІ») перемішали при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. У цій точці процесу НРІ С-аналіз показав, що весь вихідний с 29 продукт був витрачений. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розподілили між ЕОАсі НьО. Органічнуї (У фазу промили насиченим водним розчином Мансо»)» і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5102; суміш гексан:'Є(Ас), одержавши проміжний бромід (427мг; 3695). Суміш цього продукту, КСМ (290мг; 4,4Зммоль) і 18-сгом/п-6 (1,2г, 4,54ммоль) в МесСмМ (5мл) нагріли і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері Мо протягом 2 годин. Після цього реакційну суміш розподілили між ЕЮАс і Н 250. Органічну фазу о просушили (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини А (З0Омг; 8895) у вигляді масла, Ге»! котре використовували на наступній стадії без додаткової очистки. сч
В. (22) ке В ' - с Розчин сполуки Частини А (ЗО0Омг; 1,41ммоль) в концентрованій НОСІ (2мл) і Меон (5мл) гріли при температурі з» 859С в герметично закритій колбі протягом З годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розподілили між Е(Ас (20мл) і взятим з надлишком водним розчином 1М Маон і водним розчином 1М
Мансо»з. Органічний екстракт промили НО, просушили (Ма»зО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали ! ни ці : -1 обробці триметилсилілдіазометаном (мл 2,0М розчину в гексані; 2,0ммоль) і Меон (Змл) протягом 1 год. при кімнатній температурі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (51025; 4:1 (се) суміш гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини В (26бОмг; 99965) у вигляді безколірного масла. с іме) со 50 42)
До охолодженого до температури 02С розчину сполуки Частини В (26бОмг; 1,0бммоль) в ТНЕ (1Омл) по краплях добавили розчин | ЇАІН; в ТНЕ (1,0мл 1М розчину; 1,0ммоль). Реакційній суміші дали можливість
Ф) відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. У ко цій точці процесу ТІ С-аналіз показав, що реакція була повністю завершена. Реакційну суміш погасили охолодженням її до температури 09С шляхом добавлення по краплях Н 20 (0,бмл). Тверді речовини 60 відфільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши проміжний спирт у вигляді масла. До охолодженого до температури 02С розчину цього продукту і ЕЇЗМ (101мг; 1,0ммоль) в СНьоСі» (2мл) по краплях добавили метансульфонілхлорид (121мг; 1,0ммоль). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин. На цій стадії ТІ С-аналіз показав, що весь вихідний продукт був витрачений. Суміш розподілили між ЕЮАс і НьО, і органічну фазу 62 просушили (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини С (325мг; 99905) у вигляді масла.
Цей проміжний продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки. р. ; | :
Суміш сполуки Частини С (15Омг; 0,51ммоль), 4-гідроксибензальдегіду (62мг; 0,5їммоль) і К»СО» (210мг; 1,53ммоль) в ДМФА (мл) гріли при температурі 1002С на масляній бані протягом 2 годин. У цій точці процесу
НРІ С-аналіз показав, що весь вихідний продукт був витрачений. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у суміш води з льодом (2Омл), після чого її перемішали протягом 10 хвилин. Твердий осад зібрали, просушили у вакуумі і повторно кристалізували із суміші толуол/гексан, одержавши сполуку Частини Ю (162мг; 9096) у вигляді твердої речовини.
Е. с (8)
Суміш сполуки Частини О (174мг; 0,54Зммоль), гідрохлориду гліцинметилового естеру (б8мг; 0,54ммоль) і
ЕБМ (72 ,4мкл; О,54ммоль) в МеонН (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після цього с реакційну суміш охолодили до температури 09С, і до неї порціями добавили Мавн у; (20мг; 0,54ммоль) (екзотермічна реакція). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її (є) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між ЕЮАс і Н.О. Органічну фазу сч просушили (Ма»5ЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 31 до 1:11 суміш гексан:Е(ЮАс), одержавши сполуку Частини Е (17бмг; 82905) у вигляді масла. (2)
Р. і - | ші с ;» -І ре) Розчин сполуки Частини Е (25мг; 0,06Зммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (12мг; 0, 0б5ммоль) і ЕБМ г) (28мкл; 0,20ммоль) в СНоСі» (1мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою ТІ С. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили ре) в ТНЕ (Імл), і потім добавили водний розчин ГІОН (10Омкл, 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при
Ф кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між
ЕЮдАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НС. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зоОд) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7095 А:З095 В до 090
А:1009568 (А - 9095 НьО / 1096 Меон ж 0,195 ТЕА); (В - 90906 Меон / 1095 НьО ж 0,195ТЕА) протягом З0 хвилин з витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 З0ч 250мм), одержавши зазначену в (Ф) назві сполуку (20мг; 6090) у вигляді твердої речовини. ка ІМ 4 НІ - 531,3
ТН ММ (СОСІ8): 5 2,21 (2Н, м), 2,33 (ЗН, с), 2,88 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 4,05 (4Н, м), 4,57 - 4,67 (2Н, 60 м), 6,85 - 6,91 (5Н, м), 7,02 - 7,08 (2Н, м), 7,22 - 7,30 (2Н, м), 7,39 - 7,48 (2 Н, м), 7,95 - 7,97 (2Н, а, У - 7,9 Гц)
Приклад 8 б5
А. "Фон . . с (8)
Суміш сполуки Частини С Прикладу 7 (15Омг; 0,51ммоль), З-гідроксибензальдегіду (62мг; О,51ммоль) і КСО» (210мг; 1,53ммоль) у ДМФА (мл) гріли при температурі 10092С на масляній бані протягом 2 годин. У цій точці (Се) процесу НРІ С-аналіз показав, що весь вихідний продукт був витрачений. Реакційну суміш охолодили до Ф кімнатної температури і вилили у суміш води з льодом (20мл), після чого її перемішували протягом 10 хвилин.
Твердий осад зібрали, промили холодною водою (2х5мл), просушили у вакуумі, і повторно кристалізувалиіз СМ суміші толуол/гексан, одержавши сполуку Частини А (174мг; 9095) у вигляді твердої речовини. б
В. й й ЩІ Щі й М. ші с
І н и?
Суміш сполуки Частини А (174мг; 0,54З3ммоль), гідрохлорид гліцинметилового естеру (б8мг; О,54ммоль) і
ЕБМ (72 мкл, О,54ммоль) у Меон (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну -І суміш охолодили до температури 02С і порціями добавили Мавн у (20мг; 0,54ммоль) (екзотермічна реакція).
Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при іс, кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розподілили між Е(ОАс і Н»О. Органічну фазу просушили (Ма»зО») ко і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 3:11 до 1:1 суміші со 5р гексан'ЄІЮАс), одержавши сполуку Частини В (180мг; 8496) у вигляді масла. с. 42)
Ф) іме) 60 б5 -БО0-
Розчин сполуки Частини В (25мг; 0,06Зммоль), 4-метоксифенілхлорформіату (12мг; 0, 0б5ммоль) і ЕБМ (28мкл; 0,20ммоль) в СНоСІі» (мл), перемішали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. На цій стадії стан завершення реакції визначали за допомогою Ті С-аналізу. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в ТНЕ (мл), і добавили до нього водний розчин ПОН (100мкл 1М розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕФОАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НС. Органічну фазу промили Н 20, просушили (Ма»зЗО)4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 7090
А:3096 В до 095 А: 10095 В (А-9096 НО / 1096 МеонН ж 0,196 ТЕА) ; (В - 90956 МеОнН 1096 НО ж 0,196 ТРА) СМ протягом 30 хвилин з витратою 25мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 З0ч 250мм), г) одержавши в результаті зазначену в назві сполуку (15мг; 45905) у вигляді твердої речовини.
ІМ 4 НІ - 531,3 "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 2,21 (2Н, м), 2,33 (ЗН, с), 2,88 (2Н, т, у - 7,5 Гц), 3,78 (ЗН, с), 4,03 (4Н, м), 4,57 со 307 4,67 (2Н, м), 6,84 - 6,89 (5Н, м), 7,01 - 7,05 (2Н, м), 7,29 (2Н, м), 7,40 - 7,45 (2 Н, м), 7,94 - 7,96 (2Н, а, У - 7,9 Гц).
Приклад 9 Ге) дів. сч (22) м. ші с : г» сн, -І се) іме) со 50 й сю о сн, іме)
До розчину 4-форміл-2-фенілімідазолу (100мг, О,5в8ммоль) у СНоСІ» (2мл) добавили водний розчин КОН (2мл во З090-го розчину), потім диметилсульфат (66 мкл, О0,7Оммоль) і бромід тетрабутиламонію (1Омг; 0,0Зммоль).
Реакційну суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі і розподілили між Ес і водою; органічну фазу промили розсолом і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 1:11 суміші гексан'ЕЮАс до 10095 Е(Ас), одержавши 1-метил-2-феніл-імідазол-5-карбоксальдегід У вигляді твердої речовини (45мг; 4295; перший продукт для елюювання; сполука Частини А) та ізомерний продукт 65 Частини В, сполуку
? ОО о 76 (ЗБ5мг, 3290; другий продукт для елюювання) у вигляді твердої речовини. с. ів дроаг
До розчину сполуки Частини А (5Омг, 0,27ммоль) у МеонН (5мл) добавили Мавн» (ЗОмг; 0,79ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого реакцію погасили добавленням з надлишком насиченого водного розчину МНАСІ (бБмл). Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розподілили між насиченим водним розчином МансСОз і ЕЮДАс. Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма»5зОд) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини С у вигляді твердої речовини білого кольору (З7мг, 7590). р. се о (Се) 50 "' Ф с
До розчину (0)-4-гідроксифенілгліцину (20,0г; 120ммоль) у Меон (400мл) по краплях добавили (о) хлортриметилсилан (30,4мл; 240ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 74 м годин і концентрували у вакуумі. К розчину залишку в суміші діоксан/НО (40О0мл 1:1 розчину) послідовно добавили Мансо» (30,2г; 359ммоль) і бензилхлорформіат (18,8мл; 132ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між НьО і ЕЮоАс; органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку «
Частини 0 (39,5г). Цей продукт повторно кристалізували із суміші гексан: Е(ОАс і в результаті отримали чисту з о, : вок; с сполуку Частини О (37,5г, 9990) у вигляді кристалів білого кольору.
Е. ;» -І о н іме) со 50
До розчину сполуки Частини ОО (20г; бЗбммоль) в ДМФА (127мл) послідовно добавили м. трет-бутилдиметилсилілхлорид (14,4г, 9Бммоль) і імідазол (6,50г; 9"бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розподілили між ЕАс і Н 20. Органічну фазу промили НоО і розсолом, просушили (М95О)) і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ТНЕ (318мл) і охолодили до 22 температури 0еС; потім по краплях добавили розчин борогідриду літію (76,2мл 2М розчину в ТНЕ; 152ммоль). По (ФІ завершенні процесу добавлення реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після юю чого її перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім погасили шляхом повільного добавлення надлишку Меон. Леткі речовини видалили у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини Е.
Е. 60 б5
Шев»
До охолодженого до температури 02 розчину сирої сполуки Частини Е (теоретично 63,5ммоль) у СНьоСІ» (212мл) послідовно добавили ЕБМ (8,9мл; 63,5ммоль) і метансульфонілхлорид (4,9О0мл; 63,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 02С протягом 1 год., потім розподілили між СНьсСі» і водним розчином 1 н.
НОЇ. Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши проміжний мезилат. Цей продукт розчинили в ацетоні (212мл), і до розчину добавили бромід літію (9,0г, 104ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі 502С протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10096 Ес), одержавши сполуку Частини Е (1,15г; 490 за 4 стадії ), а також фенол з видаленим захистом ж
Шелів» їй о 1,44 г; 790 за 4 стадії) б. (Се)
Фо с ! (22) | і -
В охолоджену до температури -782С суспензію СИС (650мг; 7,2бммоль) у свіжодистильованому сухому ТНЕ пт») с (24,2мл) в атмосфері аргону по краплях добавили ізопропіллітій (20,4мл 0,7М розчину в гексані; 14,5ммоль). . Суміші дали можливість поступово нагрітися до температури 02бС. На цій стадії отримали світлий розчин "» ціанокупратного реагенту. Розчин охолодили до температури -502С (баня із суміші циклогексанону із сухим льодом), і до нього по краплях добавили сполуку Частини Е (1,12г; 2,42ммоль) в сухому ТНЕ (6б,9мл). Утвореній суміші дали можливість відігрітися від -5609С до 1092 протягом більш ніж 4 годин, після чого її погасили, -і повільно додаючи водний розчин суміші із насиченого водного розчину МНАСІ і концентрованого МНАОН у співвідношенні 9:1. Суміш інтенсивно перемішували, аж поки більш тверді речовини не розчинилися, після чого її розподілили між НьО і ЕЮАс. Органічну фазу промили насиченим водним розчином МНАСІ і розсолом, ко просушили (М950О)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (безперервний градієнт від 10095 с 50 гексану до 10095 ЕІЮАс), одержавши сполуку Частини С (317мг; 31965) у вигляді світлого безколірного масла. н. 42) » мон й н 60
Суміш сполуки Частини о (317мг; 0,742ммоль) і 1095 Ра/С (159мг) в МеонН (3,7мл) перемішували в атмосфері балонного Но при кімнатній температурі протягом З годин. Каталізатор відфільтрували (СеїйефФф), і фільтрат концентрували у вакуумі. Розчин отриманого сирого свіжоприготованого аміну ЕБМ (114мкл; 0О,81ммоль) і метилбромацетату (77мкл; 0,81ммоль) в ТНЕ (9,Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. б5 но й й й й й й
Реакційну суміш розподілили між ЕЮАс і НьО; органічну фазу промили розсолом, просушили (Мо5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини Н.
І. с; з
До розчину сирої сполуки Частини Н (за розрахунком 0,742ммоль) і МансСо»з (125мг; 1,48ммоль) в суміші діоксан:НьО (7,4мл розчину 1:1) по краплях добавили 4-метоксифенілхлорформіат (220мкл; 1,48ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розподілили між ЕЮАс і Н2О.
Органічну фазу промили водним розчином 1 н. НСІ і розсолом, просушили (М95О054) і концентрували у вакуумі.
Проміжний фенол з ТВ5-захистом розчинили в ТНЕ (Змл) і добавили фторид тетрабутиламонію (мл 1М розчину сч в ТНЕ). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого її розподілили між 29 ЕЮАс ї НьО. Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі. Залишок о очистили за допомогою препаративної НРІ С (безперервний градієнт від 70:30 АВ до 100958; А - 90:10:0,1 нНоО:Меон: ТРА; В - 90:10:01 Меон:НьЬО:ТЕА; 12хв. перебіг при витраті 20мл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши сполуку Частини І (117мг; 3990 за 4 стадії) у вигляді с масла.
У. Фо с (22) м. й . ші с ї» он, -І
Ге) До нагрітого до температури 6593 розчину сполуки Частини І (1Омг; О0,025ммоль), сполуки Частини В (1Омг;
О,О5ммоль) і РІзР (16бмг; О0,0б6Зммоль) у толуолі (2мл) по краплях добавили діетилазодикарбоксилат (1Омкл; де 0,0б6Зммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 659С протягом 2 діб і потім розподілили між (Се) 250 ЕЮАс/Гексану (1:1) і водою (по 15мл кожного). Органічну фазу просушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі.
Ф Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (безперервний градієнт від 50:50 А:В до 10095 В; А - 90:10:0,1 НО: Меон: ТЕА; В - 90:10:0,1Меон: Но: ТЕА), одержавши сполуку Частини ./ (2,5мг; 1895) у вигляді твердої речовини.
К.
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
рок ї
Розчин сполуки Частини ./ (2,5мг; 0,004Зммоль) і ГІОН:Н2О (мг; 0,024ммоль) в суміші НО/ТНЕ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс і взятим з надлишком водним розчином 1М НОЇ. Органічну фазу промили Н2О, просушили (Ма»ЗО4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (в умовах очистки, аналогічних умовам очистки сполуки Частини .)), одержавши зазначену в назві сполуку (0,5мг; 2190) у вигляді твердої речовини. М - НІ - 558,2 с
Приклад 10
А. о) (Се)
Фо он, ся ; (22) м. ші с ;» -І
Ф ст, юю й со 50 42)
До розчину сполуки Частини В Прикладу 9 (13бмг, 0,7Зммоль) у Меон (1Омл) добавили МавВна (бомг,; 1,58ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого реакцію погасили добавленням узятого з надлишком насиченого водного розчину МН СІ (1Омл). Леткі речовини видалили у
ГФ) вакуумі, і залишок розподілили між насиченим водним розчином МансСоО»з і ЕЮАс. Органічну фазу промили 7 розсолом, просушили (Ма».5О4) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини А у вигляді масла (11Омг, 809б).
В. 60 б5 осо
При кімнатній температурі до розчину 4-метоксибензонітрилу (13 г; УЗммоль) в ТНЕ (200мл) в атмосфері аргону послідовно добавили СисСі! (250мг; 2,5ммоль) і бромід ізобутилмагнію (5бОмл 2 М розчину в ЕБО; 10О0ммоль). Реакційну суміш гріли при температурі 602С протягом 2 годин, а потім охолодили до кімнатної температури. Порціями добавили алюмогідрид літію (3,50г; 18,4ммоль), після чого реакційну суміш гріли при температурі 602С протягом ще 2 годин. Потім суміш охолодили до кімнатної температури і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш погасили шляхом повільного добавлення по краплях
ЕЮАс (5Омл), а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин з наступним добавленням ТНЕ (100мл) і насиченого водного розчину МансСОз (5О0мл). Далі суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин і профільтрували. Твердий залишок промили Ес, і об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між ЕКОАс (50О0мл) і водним розчином 71 н. Масон (20Омл). Органічну фазу просушили (Ма».5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини В (19 г, 10095) у вигляді масла жовтого кольору. о. сч (8) (Се)
Фо с (22)
До охолодженого до температури 02С розчину сирої сполуки Частини В (18г, УЗммоль) в СНЬСІ» (200мл) в чн атмосфері аргону по краплях добавили ВВгз (ЗОмл; 320ммоль). Реакційній суміші дали можливість поступово нагрітися до кімнатної температури, після чого її перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин і охолодили до температури -782С. До суміші добавили СНоСі»ь (200мл), а потім повільно, по краплях добавили
Меон (ЗОмл). По завершенні процесу добавлення, суміші дали можливість поступово нагрітися до кімнатної « температури. Далі її охолодили до температури 02С, додатково обережно добавили МеонН (100мл), а потім 1595 (Ж с водний розчин НОСІ (15Омл). Органічні розчинники видалили у вакуумі, одержавши 150мл водного розчину, котрий ц охолодили до температури 02С і обережно підлужили взятим у надлишку концентрованим розчином гідроксиду ,» амонію (до рН-10). Утворений осад білого кольору промили послідовно НоО, ТНЕ і ЕЮАс, і просушили, одержавши сиру сполуку Частини С (9,Ог; 5495) у вигляді твердої речовини білого кольору. р. -І се) іме) со 50 42) і) . іме) . . 60 '
До розчину сполуки Частини С (800мг; 4,47ммоль) в суміші ТНЕ/МеонН (20мл розчину 1:1) послідовно добавили ЕБМ (мл; б4ммоль) і метилбромацетат (800мкл; 8,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За результатами НРІ С-аналізу в цій точці процесу реакція пройшла, бо приблизно, на 8095. Далі добавили насичений водний розчин МансСоО»з (2мл), а потім по краплях добавили -58в-
4-метоксифенілхлорформіат (1,10мл; 7,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі.
Залишок розподілили між насиченим водним розчином МансСоОз і ЕБО (10Омл). Органічну фазу промили Водним розчином 1 н. НСІ і розсолом, просушили (Ма»5О4) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5105; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 ЕІЮАс), одержавши сполуку Частини О (400мг, 2795) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Е. сн, с о
До нагрітого до температури 6593 розчину сполуки Частини О (5З3мг; О0,1Зммоль), сполуки Частини А (5Омг; 0,27ммоль) і РизР (84мг; 0,3Зммоль) у толуолі (бмл) по краплях добавили діетилазодикарбоксилат (51мкл; 0,ЗЗммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 6593 протягом 2 діб і розподілили між сумішшю
ЕЮдАс/гексан (1:1) і водою (по 25мл кожного). Органічну фазу просушили (М95О)) і концентрували у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно очищанню сполуки Прикладу 9, Частина )), ФІ одержавши проміжний естер. Цей продукт піддали гідролізу гідроксидом літію (як у випадку сполуки Прикладу 9), сч і сирий продукт очистили за допомогою препаративної НРІ С (як у випадку сполуки Прикладу 9, Частина 4), одержавши в результаті зазначену в назві сполуку (ЗОмг; 36905) у вигляді масла. (о) к-
ІМ - НІ - 558,2 їч-
Приклад 11
А.
Я - с ;»
Й
-І се) іме) со 50 42)
Ф) 60
Суміш 4-фенілімідазолу (1,15г, вммоль) й оцтового ангідриду (1,85мл, 20ммоль) у толуолі (бмл) гріли при температурі 802 протягом 1,5 годин. У цій точці процесу добавили розчин йодометану (1,25мл; 20ммоль) у толуолі (бмл), і реакційну суміш гріли в герметично закритій колбі при температурі 1402С протягом ночі. Леткі бо речовини видалили у вакуумі, а залишок розчинили в СНоСі»о (40мл). Нерозчинний продукт відфільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 99:11 до
95:5 СНЬСІ»:Меон), одержавши сполуку Частини А (650мг; 5195) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. ",,
До охолодженого до температури -782С розчину сполуки Частини А (65Омг; 4,11ммоль) у безводному ТНЕ (8,5мл) по краплях добавили п-Виї і (1,О0мл 2,5М розчину в гексан; 4,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі -782С протягом 15 хвилин, після чого добавили етиленоксид (Змл; 5в8О0ммоль; зрідження шляхом охолодження в суміші сухого льоду з ацетоном). Реакційній суміші дали можливість поступово відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і розподілили між водою і ЕБО (по бОомл кожного). Органічну фазу промили розсолом (50мл), просушили (М9505) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 100956 СНоСі» до 92:8 СНЬСІ»:Меон), одержавши сполуку Частини В (20Омг; 2490) у вигляді твердої речовини білого кольору. с. с (8)
До охолодженого до температури 09С розчину сполуки Частини В (ЗОмг; 0,15ммоль) і ЕБМ (25мкл;
О,18ммоль) в СНьЬСІ» (2мл) по краплях добавили метансульфонілхлорид (14мкл; 0,18ммоль). Реакційну суміш (Се) перемішували при температурі 09С протягом ЗО хвилин, після чого Ті С-аналіз (суміш гексан:'Е(ЮАс 1:1) Ф показав, що реакція була повністю завершена. Леткі речовини видалили у вакуумі, одержавши сполуку Частини
С (Звмг; 9195), котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. с р. (22)
Й ра й г « ші с - ;» -І т се) іме) се) 20 Суміш сирої сполуки Частини С (З8мг; О0,14ммоль), сполуки Частини З Прикладу 9 (1Омг; 0,025ммоль) і КеСО»з
Ф (мг; О0,05ммоль) в МесмМм (2мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 19 годин. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 5095 А:5095 В до 100958 (А - 90:10:0,1 НО: Меон:ТгЕА; В - 90:10:0,1 Меон:НоО:ТЕА) протягом 12 хвилин з витратою 2Омл/хв.; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши сполуку Частини О (Омг; 6190) у вигляді сиропу. (Ф) Е. іме) 60 б5
"
Розчин сполуки Частини О (Умг; О,015ммоль) і суміш ГІОН-НьО (7мг; О,15ммоль) в ТНЕ і НьО (по мл кожного) перемішували при кімнатній температурі протягом 44 годин. Розчин підкислили до рН 5 1 н. водним розчином
НОЇ ї потім екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно очищенню сполуки Частини 0), одержавши після ліофілізації із діоксану зазначену в назві сполуку (бмг; 6895) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІМ я НІ - 572,3 с
Приклад 12 Ге)
А. (Се)
Фо с й (22) і - ші с з -І се) іме) со 50 42)
До інтенсивно перемішуваної суміші хлорацетонітрилу (7,5г; О,1Оммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (6,95г; 0,1О0ммоль) в НьО (25мл) обережно добавляли Ма 2СО53 (5,3г; 0,05ммоль), підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні « 302. Після цього суміш перемішали при температурі 302С протягом 15 хвилин і екстрагували ЕББО (2ч 8Омл). Об'єднані органічні екстракти просушили (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі, іФ) одержавши сполуку Частини А (6,9г; 6490) у вигляді твердої речовини білого кольору. ко В. 60 б5
До охолодженої до температури 02С суміші сполуки Частини А (1,Ог, 9,Оммоль) і КСО» (87Омг; 6б,Зммоль) в ацетоні (45мл) по краплях добавили розчин бензоїлхлориду (1,Омл; 9,Оммоль) в ацетоні (5мл). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розподілили між Н2О і ЕЮАс. Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма»5О)) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини В (1,50г; 7690) у вигляді твердої речовини білого кольору. с
І
Розчин сирої сполуки Частини В (1,50г) в НОАс (25мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5 год., після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між Но (4О0мл) і ЕЮАс (5Омкл); органічну фазу промили НоО (2ч 40мл), насиченим водним розчином МансСо»з (2ч 40Омл) і розсолом (4Омл), просушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 4:1 до 7:3 суміші гексан'ЄЮАс), одержавши сполуку Частини С (840мг; 6190) у вигляді твердої речовини білого кольору. р. с о (Се)
Фо с (22) і -
Суміш сирої сполуки Частини С (20мг; О0,1Оммоль), сполуки Частини З Прикладу 9 (8мг; О,02ммоль) і КеСО»з « (мг, О,0Зммоль) у МесмМ (5мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (безперервний градієнт від 60:40 А:В до о) с 1009568; А - 90:10:01 НоО:Меон:ТЕА; В - 90:10:0,1 Меон:НоО:ТЕА; 12хв. перебіг при витраті 2Омл/хв.; "» детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100мм), одержавши сполуку Частини 0 (8мг; 7290) у " вигляді сиропу.
Е. -І се) юю со 50 З с . і
Ф) . ко . 60
Розчин сполуки Частини О (8мг; 0,014ммоль) і суміш ГІОН-Н2О (Змг; 0,07ммоль) в ТНЕ (мл) і НьЬО (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин підкислили до рН 5 1 н. водним розчином
НОЇ ї екстрагували ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІС (в умовах, аналогічних умовам очистки сполуки Частини 0), одержавши бо зазначену в назві сполуку (бмг; 7790) у вигляді безколірного сиропу.
ІМ 4 НІ - 546,2
Приклад 13
А. і с (8) ' (Се) зо При кімнатній температурі до суміші (5)-1-(4-метоксифеніл)-етиламіну (5,45г, Збммоль) в ТНЕ (5Омл) і водного розчину МансСО»з (6,05г в 25мл НьО) по краплях добавили бензилхлорформіат (6,20мл; 4Зммоль). ме)
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин; органічну фазу відділили і с концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між Е(ОАс і НьО (по 100мл кожного). Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі до ЗОмл об'єму. Добавили еквівалентний об'єм Ме
Зв Гексану (ЗОмл), і сполука Частини А (9,12г; 8995) виділилася у вигляді безколірних голчастих кристалів. ч-
В. ші с ;» -і До охолодженого до температури -782С розчину сполуки Частини А (2,50г; 8,8ммоль) у безводному СНоСі» с (1Імл) по краплях протягом більш, ніж 25 хвилин, добавили розчин ВВг з в СНьЬСіІ» (11,4мл 1,0М розчину; 11,4ммоль). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до температури 02С, після чого її перемішували при ко температурі 02С протягом 6 годин, а потім обережно погасили при температурі -782С шляхом добавлення по со 20 краплях з надлишком Меон (бмл). Розчину дали можливість відігрітися до температури 0 2С, після чого його перемішали при температурі 02С протягом 5 хвилин. Далі розчин розподілили між СН»Сі» (бОмл) і НьО (5Омл). с Органічну фазу промили послідовно розсолом і 5906 водним розчином МансСоО»з (по 5О0мл кожного), просушили (М950,4) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; ступінчастий градієнт від 4:1 до 1:11 гексан:Е(ОАс), одержавши сполуку Частини В (1,30г; вихід бЗ9Оо із розрахунку б5Омг (26905) відновленої 25 непрореагованої сполуки Частини А) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ГФ) с. й -. Х 60 б5
Суміш трет-бутилдиметилсилілхлориду (357мг; 2,3бммоль), сполуки Частини В (535мг; 1,97ммоль) та імідазолу (161мг; 2,3бммоль) в ДМФА (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розподілили між Е(Ас (20мл) і водою (5Обмл). Органічну фазу промили водою (2ч 50Омл), просушили (Ма»5ЗО,), і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; суміш гексан:'ЄЮАс 3:1), одержавши сполуку Частини С (320мг; 4270) у вигляді масла в додаток до відновленого вихідного фенолу (150мг; 2096). р. ст
Суміш сполуки Частини С (32Омг; 0,8Зммоль) і 1095 паладію на вуглецю (ЗОмг) в Меон (ЗОмл) перемішували в атмосфері балонного Но при кімнатній температурі протягом 1 год. За результатами НРІ С-аналізу у цій точці процесу реакція була повністю завершена. Каталізатор відфільтрували через целіт СеїйеФф, і фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини Ю (23Омг) у вигляді твердої речовини білого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Е.
І с зв " "воєн о (Се) зо Розчин сполуки Частини О (23Омг), метилбромацетат (8бмкл; 0,9їммоль) і ЕВБМ (127мкл; О0,9їммоль) в ТНЕ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розподілили між Но і ме)
ЕЮАс (ЗОмл). Органічну фазу промили розсолом, просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі. Залишок с піддали хроматографії (502; ступінчастий градієнт із суміші гексан'ЄЮАс 9:1 до 1:1), одержавши сполуку
Частини Е у вигляді масла (177мг; 6690 за 2 стадії). ме)
Р. ї- | ші с - ;» -І се) а іме)
Ге) 20 До розчину сполуки Частини Е (9,0г; 27, 9ммоль), МансСоО»з (4,70г; 55,8ммоль) в суміші ТНЕ:НЬО (240О0мл розчину 1:1) по краплях добавили розчин 4-метоксифенілхлорформіату (5,О0мл; 33,5ммоль). Реакційну суміш м. перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розподілили між Е(ЮАс (250мл) і НьО (200мл).
Органічну фазу промили розсолом (200мл), просушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5105; ступінчастий градієнт від 9:11 до суміші гексан:Е(Ас 7:3), одержавши в результаті чисту 22 сполуку Частини Е (12,5г; 9596).
ГФ) о. іме) 60 б5
:
І
,
Ж .
До розчину сполуки Частини Е (12,5г; 26,4ммоль) в ТНЕ (100мл) по краплях добавили фторид тетрабутиламонію (З2мл 1М розчину в ТНЕ; З2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розподілили між Е(Ас (25О0мл) і Н.О (200мл). Органічну фазу промили розсолом (20Омл), просушили (Ма9ЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5ІО»; ступінчастий градієнт від 9:1 до 3:2 гексан"'ЕЄЮАс), одержавши сполуку Частини С (8,0г; 8490) у вигляді сиропу. н. " с о (Се)
Фо с (22) м.
Суміш сирої сполуки Частини С Прикладу 12 (2Омг; 0,1Оммоль), сполуки Частини С (8мг; О,02ммоль) і КеСО»з (бБмг; О0,0Зммоль) в МесмМ (бмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Леткі речовини « видалили у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (в умовах, аналогічних умовам очистки сполуки Частини О Прикладу 12), одержавши сполуку Частини Н (8мг; 7295) у вигляді сиропу. в с І. ;» те -І се) іме) со 50 42)
Ф) ка Розчин сполуки Частини Н (8мг; 0,014ммоль) і суміш ГІОН-Н2О (Змг; 0,07ммоль) в ТНЕ (мл) і НьЬО (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин підкислили до рН 5 1 н. водним розчином бо НСЇ, а потім екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІС (в умовах, аналогічних умовам очистки сполуки Частини ОО
Прикладу 12), одержавши зазначену в назві сполуку (бмг; 7795) у вигляді безколірного сиропу.
ІМ НІ - 504,2
Приклад 14 б5
А. " . - й
І
" ' : с
І щі . о
До охолодженого до температури 02С розчину етилпропіонілацетату (10,0г, 69 4ммоль) в СНСІз (бОмл) по краплях добавили розчин Вг»о (3,бмл; 69,4ммоль) в СНСЇІ»з (20мл) і утворену суміш перемішували при температурі 02С протягом 0,5 год. Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, після чого її ре) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Суміш барботували повітрям протягом 1 год. Після Ге! цього леткі речовини видалили у вакуумі, одержавши на виході маслянистий залишок, тобто сиру сполуку
Частини А (15,3 г, вихід 29595) у вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без додаткової с очистки. Ге!
В. м. ! ші с ;» " Суміш сполуки Частини А (40Омг; 1,79ммоль) і азиду натрію (1Збмг; 2,09ммоль) в ацетоні (бмл) і НО (Тмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім при температурі 502С протягом ще 1 год. У цій точці процесу НРІ С-аналіз показав, що вихідний матеріал був повністю витрачений. Леткі речовини видалили у 7 вакуумі, а залишок розподілили між Н»О і СНоСіІ». Органічну фазу просушили (Ма5О)) і концентрували у (се) вакуумі. Залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від гексану до 1:1 суміш гексан:'Є(ЮАс), з одержавши сполуку Частини В (280Омг; 8595) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. с со 50 42)
Ф) ко До розчину сполуки Частини В (100мг; О,54ммоль) в діоксані (А4мл) добавили РпзР з полімерною зв'язкою (540мг Зммоль/г полімеру; З еквіваленти). Суміш струшували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. бо Добавили бензоїлхлорид (7Омкл; 0,бОммоль), і реакційну суміш гріли при температурі 7593 протягом 2 годин. У цій точці процесу НРІ С-аналіз показав завершення реакції. Реакційну суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від гексану до суміші гексан:ЕАс 1:1), одержавши сполуку Частини С (6б2мг; 5095) у вигляді безколірного масла. р. б5
; З
До охолодженого до температури 02С розчину ГІАІН; (1,0мл 1М розчину; тїммоль) по краплях добавили розчин сполуки Частини С (75мг; 0,031ммоль) в ТНЕ. Через 30 хвилин витримування при температурі 02 реакцію обережно погасили за допомогою Н2О, потім добавили водний розчин Масон (2мл З н. розчину). Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок розподілили між Н2сО і СНЬСІ». Водну фазу екстрагували СНоСІі» (2Х).
Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі, і залишок піддали хроматографії (5105; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 ЕАс), одержавши сполуку Частини О (55мг; 8990) у вигляді безколірного масла.
Е.
Е йде | ГИ дл . вій ' с-й ч "
Й с
Е о но Ге)
Фо
До охолодженого до температури 02С розчину сполуки Частини О (20мг; 0,098ммоль), сполуки Частини
Прикладу 13 (ЗЗмг; О0,092ммоль) і РАзР (40мг; 0,15ммоль) в СНЬСІ» (2мл) по краплях добавили розчин ОБАЮО Ге (ЗІмкл; 0,20ммоль) в СНоСі» (2мл). Реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної температури, о після чого її перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 ЕЮАс), одержавши - сполуку Частини Е (32мг; 61905) у вигляді безколірного масла.
Е. те з с ;» -І се) іме) со 50 42)
Розчин сполуки Частини Е (1бмг; 0,029ммоль) у водному розчині ГІОН (0,5мл 2М розчину) і Меон/ТНЕ (по
О,бмл кожного) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Органічні розчинники видалили у вакуумі, і водну фазу підкислили до рН 2 1 н. водним розчином НС. Утворений осад білого кольору зібрали о шляхом фільтрування і просушили, одержавши зазначену в назві сполуку (Омг; 6095) у вигляді твердої речовини білого кольору. іме) ІМ - НІ - 531,2
Приклад 15 60 б5
А. с й о (Се)
Фо ці с (22)
Суміш сполуки Частини С Прикладу 13 (3,5г; 9,75ммоль), 1,2-диброметану (4,2мл; 49ммоль) і К»СО» (2,2г; їч- 15,бммоль) у МесМм (32,5мл) гріли при температурі 909 протягом 15 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, і леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між НьО і ЕЮАс; органічну фазу промили Н2оО і розсолом, просушили (М950)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до суміші гексан'Є(ЮАс 1:11 протягом 45 хвилин; потім від суміші « гексан:Е(Ас 1:11 до 100956 ЕОАс протягом 10 хвилин), одержавши сполуку Частини А (2,0г; 44905; 66б9о, із в с розрахунку відновленого вихідного матеріалу) у вигляді масла.
В. з я Я -І - ее, . іме) со 50 42)
Ф) ! ще !
Суміш сполуки Частини А (2,0г; 4,3ммоль) і ціаниду тетрабутиламонію (3,5г, 12,9ммоль) в СНоСі»о (21,5мл) о перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 100905 гексану до суміші гексан'Є(Ас 1:1 протягом 45 60 хвилин, потім від суміші гексан'ЄЮАс 1:1 до 10095 Е(Ас протягом 10 хвилин), одержавши сполуку Частини В (1,49г; 8496) у вигляді масла. с. б5
,
Суміш сполуки Частини В (45Омг; 1,14ммоль) і гідроксиламіну (230мг 5090(мас.) водного розчину) в мМеон':ньоо (84мл 2:11 розчину) гріли при температурі 9593 протягом 4 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, і леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної
НРІ С (безперервний градієнт від 70:30 А:В до 10095 В протягом 25 хвилин при витраті 25мл/хв.; А - 90:10:0,1 ньо: мМеон:ТгЕА; В - 90:10:0,1 Меон:НоО:ТЕА; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 ЗОч 250 мм; час затримання - 17 1хв.), одержавши сполуку Частини С (З9Омг; 7790) у вигляді масла. р. с " ь о (Се) я . Фо
І с ' Ф | ї-
До розчину сполуки Частини С (4Змг, 0,097ммоль) у піридині (97Омкл) добавили бензоїлхлорид (10Омкл; З 0О,в8бммоль). Суміш перемішували в герметично закритій колбі при температурі 1159 протягом З годин, потім с охолодили до кімнатної температури і розподілили між НьО і ЕЮАс. Органічну фазу промили НьО і розсолом, "з просушили (М95035) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІС (безперервний градієнт від 60:40 А:В до 10095 В протягом 25 хвилин, потім витримування при 10095 В протягом 10 хвилин з витратою 25мл/хв.; А - 90:10:0,1 НО: Меон:ТЕА; В - 90:10:01 Меон:НьЬО:ТгЕА; детектування на -І 45 довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 ЗОч 250мм, час затримання - 29,4хв.), одержавши сполуку Частини Ю (12мг; 2395) у вигляді масла. се Е. іме)
Ф з и 42)
Ф) іме) 60
Розчин сполуки Частини О (бмг; 0,01їммоль) і ГОН-НьЬО (2,4мг; 0,Обммоль) в ТНЕ (2мл) і НьЬО (ІТмл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Добавили Е(ОАс, і суміш підкислили до рН 2 1 н. водним бе розчином НОЇ; органічну фазу промили НьО і розсолом, просушили (М95О)) і концентрували у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (від 70:30 АВ до 10095 В протягом 10 хвилин, потім витримування при 100956 В протягом 5 хвилин з витратою 2Омл/хв.; А - 90:10:0,01 Н 50: Меон:ТгА; В - 90:10:0,1Меон: Но: ТЕА; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100 мм; час затримання т 11,2хв.), одержавши зазначену в назві сполуку (4,Омг; 68905) у вигляді масла.
ІМ НІ - 518,2
Приклади 16-17
Зазначені нижче фенілоксадіазолкарбаматні кислоти були синтезовані згідно з процесом, описаним у
Прикладі 15. : т» ч
Приклад Не Ї с : 6022 о (Се)
Фо 5322 см да в Ф | -
Приклад 18 «
А. ші с ! ;» -І се) іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 65 До розчину сполуки Частини Е Прикладу 13 (3,60г; 11,1ммоль), МансСоО»з (1,21г; 144ммоль) в суміші діоксан:Н2О (75мл розчину 2:1) по краплях добавили ізобутилхлорформіат (1,87мл:14 4ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розподілили між ЕІЮАс і НьО. Органічну фазу промили розсолом, просушили (М950,5) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті проміжний тТВ5-карбаматфенол. Цей продукт розчинили в ТНЕ (5Омкл) і добавили фторид тетрабутиламонію (4,17мл 7590
Водного розчину). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 91 до 2:3 суміші гексан'ЄЮАс протягом 40 хвилин; потім від 2:3 суміші гексан:ЕЄ(ОАс до 10095 ЕЮАс протягом 15 хвилин), одержавши сполуку Частини А (3,Ог, 87905 за 2 стадії ) у вигляді твердої речовини.
В.
Суміш сполуки Частини А (45мг, 0,14бммоль), сполуки Частини С Прикладу 12 (ХХмг; 0,292ммоль) і К»СО»з (40мг; 0,292ммоль) в МесМмМ (мл) перемішували при температурі 902 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розподілили між Е(Ас і Н»О. Органічну фазу промили розсолом, просушили (М9503) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (безперервний градієнт від 50:50 А:В до 100958; А - 90:10:0,1 Н»О:Меон:ТЕА; В - 90:10:01 Меон:НоО:ТРЕА; 10 хвилин перебіг с при витраті 20мл/хв., час затримання 5 хвилин; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч Ге) 100мм), одержавши сполуку Частини В у вигляді масла. с. (Се)
Фо с (22) ! і -
Г
20 Розчин сполуки Частини В і ГіОнН-НьО (18мг; О44ммоль) в ТНЕ (0,7мл) і НО (0,35мл) перемішували при -в с температурі 502 протягом З годин. Добавили Ес, і суміш підкислили до значення рН-2 1н. водним розчином
НОЇ. Органічну фазу промили НоО і розсолом, просушили (М950О)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили :з» за допомогою препаративної НРІ С (безперервний градієнт від 60:40 А:В до 100958 протягом 10 хвилин, потім витримування при 10090 В протягом 5 хвилин при витраті 20мл/хв.; А - 90:10:0,1 НьО:МеонН':ТЕА; В - 90:10:0,1
Меон:Ноо:ТЕА; детектування на довжині хвилі 220нм; колонка УМО 005 20ч 100Омм; час затримання - 10,2хв), -І одержавши зазначену в назві сполуку (48мг; 7395 за 2 стадії) у вигляді твердої речовини. (М - Н)" - 454,2
Приклад 19 се) іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
А. т с (8)
Суміш сполуки Прикладу 18 сполука Частини А (85Омг; 2,75ммоль) і 5-хлорацетонітрил (0,348 мл; 5,50ммоль) ії КСО» (760мг; 5,50ммоль) в СНЗСМ (9,2мл) перемішували при температурі 909С протягом З годин, потім охолодили до кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (95мл) і НьО (45мл). Органічну фазу промили розсолом (10О0мл), просушили (М95О)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 ЕЮАс), одержавши сполуку Частини А (91Омг; 9595) у вигляді Ф) безколірного масла. с
В. (22) т і - 40 . - с з
Суміш сполуки Частини А (91Омг; 2,61ммоль) і гідроксиламіну (517мг 5090-го розчину у воді; 7,83ммоль) в
Меон (11,6мл) і НО (5,8мл) перемішували при температурі 959С протягом б годин, потім охолодили до 7 кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ще 6 годин, після чого леткі речовини (се) видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс (120мл) і Н»О (б5мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), просушили (Мо950О),) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини В (901мг; о 9190) у вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без додаткової очистки. со 50 с. 42) і
Ф) іме) 60
Суміш сполуки Частини В (5бмг; 0,147ммоль) і п-толуолхлориду (38,9мкл; 0,294ммоль) у піридині (1,4мл) витримували в умовах струшування при температурі 1102С протягом 14 годин, після чого реакційну суміш б5 охолодили до кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (1Омл) ії Н?2О (5мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 50:50 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 100965 В), одержавши сполуку Частини С (12,бмг; 1895) у вигляді масла. р. .
Розчин сполуки Частини С (12,бмг; 0,0262ммоль) і ГІОН-Н2О (30,8мг; О0,735ммоль) в ТНЕ (мл) і НЬО (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, після чого суміш підкислили до рН 2 їн. водним розчином НС. Суміш розподілили між Е(ОАс (1Омл) і НьО (мл). Органічну фазу промили розсолом (20Омл), просушили (М95035) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІС (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (8,8мг; 72905) у вигляді масла. М ж НІ" - 468,0
Приклади 20 - 47 сч
Сполуки згідно з Прикладами 20 - 47 були одержані аналогічно описаному у Прикладі 19 (для сполуки 29 Частини В Прикладу 19) при використанні хлорангідридів різних підходящих кислот. о (Се) » "сон Ф с (22) і - «Глен Го я 00717 70 - 7 4682 » : 490,3 -І
Ф ; іме) со 50 522,2 о не-4 3-1 юю : 60 б5 и " я І ' ау з п 75 - Ко г : » Ше м о г пи ал ик се) й 1 о
В гл | й б ше - рр іо; що вт я ! со 00 :
Ф -я т т тя 515 і
Ге! ріод інн ; пн ши 65 жу ї що, хх с й .
Ї як ---е 87 не н пи н " т Ба в | Її, ї й по со я а й | о
ІН щи М її КА Я СЯ - я (я 1 : х; --- яння ож МЕ. | Те)
Зо ск. й, Ф « ж, : ць іш - - з ст . сі з» | я й Це (7 Я
С) й І Ш п їй со Ї. ШИ й
Ф Й ну З : ва я Як постери я Я в ко 4 но дак ш 60 . ' 65
; ОК
Приклад 48
А. й Сг с о (Се)
Суміш сполуки Частини Е Прикладу 13 (203Змг; 0,628ммоль), метилхлорформіату (0,06Змл; 0,817ммоль) і б
Мансо» (69мг; 0,817ммоль) в суміші діоксан:НьО (3,14мл розчину 2:1) перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, після чого реакційну суміш розподілили між ЕЮАс (1Омл) і Н 50 (Бмл). Органічну фазу с промили розсолом (10мл), просушили (МазО»)) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини А, ду котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. в. і - ші с ;» -і Розчин сирої сполуки Частини А і (п-Ви)АМЕ (237мкл; 0,817ммоль) в ТНЕ (2мл) перемішували при кімнатній с температурі протягом 30 хвилин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5102; безперервний градієнт від суміші гексан:Е(Ас 9:1 до 10095 ЕІЮАс), одержавши сполуку Частини В (124мг; ко 7495 за дві стадії) у вигляді безколірного масла. с. со 50 42)
Ф) о 60
Суміш сполуки Частини В (14,5мг; 0,054З3ммоль), сполуки Частини С Прикладу 12 (13,7мг; 0,07О0бммоль) і
К»СО» (9,вмг; 0,070бммоль) в СНЗСМ (мл) витримували в умовах струшування при температурі 8823 протягом 14 годин, потім охолодили до кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (1Омл) і НьО (5мл). Органічну фазу 65 промили розсолом (2Омл) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини С, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
р. і
Розчин сирої сполуки Частини С і ГІОН-НьЬО (6б,8мг; О,16З3ммоль) в ТНЕ (мл) і НЬО (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого суміш підкислили до рН 2 1н. водним розчином НСІ. Суміш розподілили між ЕЮАс (1Омл) і НЬО (5мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), просушили (МаозО)) і 19 концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (15,5мг; 69905 за дві стадії) у вигляді масла.
ІМ НІ - 412,2
Приклади 49-53
Сполуки згідно з Прикладами 49-53 були одержані аналогічно описаному у Прикладі 48 (для сполуки Частини
Е Прикладу 13) при використанні підходящих хлорформіатів (замість метилхлорформіату, використовуваного у
Прикладі 48). с (8) (Се)
Фо с (22) і - пн и - с я і - " ю БИ В іме) ШИ со Се
Ф з о х, іме) во Приклад 54 б5
А. с о . (Се)
Суміш сполуки Частини А Прикладу 18 (100Омг; 3,24ммоль), 1,2 диброметану (1,7мл; 19,4ммоль) і К»СО3 ФІ (896мг; 6,48ммоль) у СНЗСМ (9,2мл) перемішували при температурі 902С протягом 4 годин, потім охолодили до сч кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (10Омл) і НО (5Омл). Органічну фазу промили розсолом (1О0Омл), просушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт (22) від 10095 гексану до 100956 ЕАс), одержавши сполуку Частини А (868мг; 6590) у вигляді безколірного масла. ча
В. ші с ;» -І се) ко Суміш сполуки Частини А (868мг; 2,09ммоль) і ціаниду тетрабутиламонію (1,68г; 6,27ммоль) в с 50 СН»оСі» (21,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі; залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 ЕЮАсС), 4) одержавши сполуку Частини В (7ЗОмг; 9695) у вигляді безколірного масла. с. о ""Соме іме) 60 .
Суміш сполуки Частини В (7ЗОмг; 2,02ммоль) і гідроксиламіну (400мг 5095-го розчину у воді; 6б,О0бммоль) в 65 Меон (9,Омл) і НО (4,5мл) перемішували при температурі 95923 протягом 4 годин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс (120мл) і Н»О (б5мл). Органічну фазу промили розсолом
(7Омл), просушили (Мо950О),) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини С (75Омг; 9495) у вигляді масла. р. 70 ол т До розчину сполуки Частини С (5Омг; 0,127ммоль) у піридині (1,3мл) добавили бензоїлхлорид (29,5мкл; 0,254ммоль). Суміш витримали в умовах струшування при температурі 110 9С протягом 15 годин, потім охолодили до кімнатної температури і розподілили між Е(Ас (1Омл) і НьО (мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини О, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Е. . с (8) ч (Се)
Фо
Розчин сирої сполуки Частини 0 і ЦОН-Н2О (26,бмг; 0,635ммоль) в ТНЕ (0,вмл) і Н2О (0О04мл) перемішували су при кімнатній температурі протягом 25 годин, після чого суміш підкислили до рН 2 їн. водним розчином НСІ.
Суміш розподілили між ЕЮАс (1Омл) і НьО (мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), просушили іа (Мо5О)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам р. очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник Агрозчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 100905 В), одержавши зазначену в назві сполуку (6,5мг; 1195 за дві стадії) у вигляді масла. (М - Н)" - 468,1 «
Приклади 55-65
Сполуки згідно з Прикладами 55-65 були одержані аналогічно описаному у Прикладі 54 (починаючи від /щ- с сполуки Частини С Прикладу 54), але при використанні хлорангідридів різних підходящих кислот замість ч бензоїлхлориду. и? -І
І«е) . іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5 опбладвїГ/Г/| Мен
Ф 421
НН
І
1 рр 58 5242
Шлтай п В с 5342 і) | Ф с 5520 Ф щео-4 - - п « ші с г й 1524 я НИМИ ПО Я ПОН -1 (г) 49682 з ПИМИНН По е ПОЛН с 42) о 5, ді п во Приклад 66
А. .
І баз: вай
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (5,2г; 42,бммоль), хлорацетонітрилу (4,0мл; 63,2ммоль) і К»СО»з (6,7г; 48,5ммоль) в СНЗСМ (106б,5мл) перемішували при температурі 909 протягом 5 годин, потім охолодили до кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (200мл) і НьЬО (110мл). Органічну фазу промили розсолом (200мл), просушили (МозО)4) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини А,котру СМ використовували на наступній стадії без додаткової очистки. о
В.
Он о
Н
(22) с
Суміш сирої сполуки Частини А, гідрохлориду гліцинметилового естеру (5,9г; 46,0ммоль), ЕМ (б,бмл; (Ф) 46,9ммоль) і 4А молекулярних сит (2г) в МеонН (142мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 13 М годин, після чого повільно добавили Мавн уд (1,8г; 46,9ммоль). Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс (15Омл) і НО (8Омл). Органічну фазу промили розсолом (150мл), просушили (М95О)) і концентрували у вакуумі, одержавши сполуку Частини В (6,Ог; 6095 за дві стадії) у вигляді безколірного масла. « о. ші с й "содою -І се) іме) й й й й се) Суміш сполуки Частини В (2,1г; 8,97ммоль), ізобутилхлорформіату (1,52мл; 11,7ммоль) і МансСоО»з (983мг;
Ф 11,7ммоль) в суміші діоксан:Н2О (бОмл 2:1 розчину) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розподілили між Е(Ас (120мл) і НьО (7Омл). Органічну фазу промили розсолом (140мл), просушили (М9504) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 в Гексану до 10095 ЕАс), одержавши сполуку Частини С (2,84г; 95905) у вигляді безколірного масла. р.
Ф) іме)
І агави 65 г
Суміш сполуки Частини С (1,7г; 5,09ммоль) і гідроксиламіну (1,0г 5095-го розчину у воді; 15,27ммоль) в меон (22,бмл) і Н2О (11,Змл) перемішували при температурі 9523 протягом 5 годин, після чого леткі речовини видалили у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс (14Омл) і Н»О (8Омл). Органічну фазу промили розсолом (2Омл), просушили (Ма5зО),) і концентрували у вакуумі, одержавши в результаті сиру сполуку Частини О (1,7 7г; 9590) у вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Е.
До розчину сполуки Частини О (5Омг; 0,13бммоль) у розчині піридину (1,1мл) добавили п-толуолхлорид (42,1мкл; 0,272ммоль). Суміш струшували при температурі 11595 протягом б годин, потім концентрували у 2о вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ-С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е
Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник
А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши сполуку
Частини Е (7, ,бмг; 12905) у вигляді масла.
Р. сч о . (Се)
Фо с (22)
Розчин сполуки Частини Е (7,бмг; 0,016Зммоль) і ГІОН-Н2ОО (28,5мг; 0,б68ммоль) в ТНЕ (0,8бмл) і НЬО (0,4Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 25 годин, після чого реакційну суміш підкислили до рН 2 Ін. - водним розчином НСІ. Суміш розподілили між ЕЮАс (1Омл) і Н»О (5мл). Органічну фазу промили розсолом (20мл), просушили (Мо95О)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували « безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини З витримування при 10095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (4,5мг; 6195) у вигляді масла. с (м'я НІ - 4544 "з Приклади 67-75
Сполуки згідно з Прикладами 67-75 були одержані аналогічно описаному у Прикладі 66 (починаючи від 15 сполуки Частини ОО Прикладу 66), але при використанні хлорангідридів різних підходящих кислот (замість п-толуолхлориду). -І У риду) се) . ке і со 50 ' о ! млн сс 2 В ОВ іме) з -- б5
Аг, у ва Ш ї о - 4561 т 541 ні 20.
Б йтЕ ; вв (о) п В (се) зо - ! о ши ПИ ПО 2875 й ! ' ї- і. «
Ше) с Приклад 76 з А. -| ! й со ; ю " сг 4) (Ф) о . . во 65
Суміш метилового естеру (К)-(5)-11-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)феніл|-етиламіноюцтової кислоти (2,8Гг; 8,67ммоль; отриманого із (К)-()-1-(4-метоксифеніл)етиламіну згідно з процесом синтезу, описаним у Частині Е
Прикладу 13), ізобутилхлорформіату (1,5мл; 11,3ммоль) і Мансо» (0,95г; 11,3ммоль) в суміші діоксан:НьО (5вмл розчину 21) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого реакційну суміш розподілили між ЕФЗАс (170мл) і НьО (9Омл). Органічну фазу промили розсолом (140мл), просушили (Мо5зО)) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини А, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
В.
До розчину сирої сполуки Частини А в ТНЕ (28,9мл) добавили (п-ВШ)АМЕ (9,54мл 1М розчину в ТНЕ; 9,54ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, потім розподілили між ЕЮАс (15Омл) ії НьЬО (7Омл). Органічну фазу промили розсолом (140мл), просушили (М95О)) і концентрували. у вакуумі, одержавши сполуку Частини В (2,4г; 9095 за 2 стадії) у вигляді безколірного масла. Га (8) (Се)
Фо с й (22) і -
Суміш сполуки Частини В (4бмг; 0,149ммоль), сполуки Частини С Прикладу 12 (37,8мг; О,194ммоль) і КСО» « (26,8мг; 0,194ммоль) в СНЗУСМ (2мл) перемішували при температурі 909С протягом 16 годин, після чого реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розподілили між ЕЮАс (18мл) і НьО (8мл). Органічну - с фазу промили розсолом (20мл), і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної ч НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували "» безперервний градієнт від 50:50 розчинник Агрозчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши сполуку Частини С (48,Змг; 6995) у вигляді масла. р. -І се) іме) , . со 50 42) (Ф. Розчин сполуки Частини С (48,Змг, 0,10Зммоль) і ГІОН-НьЬО (18,8мг; 0,447ммоль) в ТНЕ (1,2мл) і НЬО (0,бмл) ко перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім підкислили до рН 2 1н. водним розчином НОСІ.
Суміш розподілили між ЕЮАс (14мл) і НьЬО (Вмл). Органічну фазу промили розсолом (15мл), просушили во (М950,) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Прикладу 15 сполука Частини Е, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (40,Змг; 8690) у вигляді масла. (М - НІ" - 454,0
Приклад 77 б5
А. 15 . с 29 Суміш сполуки Прикладу 76 Частини В (1,2 г; 3,88ммоль), хлорацетонітрил (0,49мл; 7,7бммоль) і К»СОз3 (У (1,07г; 7,7/бммоль) в СНЗСМ (12,9мл) перемішували при температурі 902С протягом 10 годин, потім охолодили до кімнатної температури і розподілили між Е(ЮАс (95мл) і НьО (45мл). Органічну фазу промили розсолом (100Омл), просушили (МаЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до гексан:Е(ОАс 3:2), одержавши сполуку Частини А (1,17г; 8795) у вигляді безколірного масла. шо
В. Ф с (22) і - ші с "» Розчин сполуки Частини А (1,17г; З,З3бммоль) і гідроксиламіну (0,65г 50905-го розчину у воді; 9,/ммоль) у " Меон (17,2мл) і Н»О (8,бмл) перемішували при температурі 959 протягом б годин, потім охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між ЕЮАс (140мл) і НьЬО (8Омл). Органічну фазу промили розсолом (8Омл), просушили (Ма5О;) і концентрували у вакуумі, одержавши в це. результаті сиру сполуку Частини В (1,19г; 93905) у вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без
Ге) додаткової очистки. с. іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 До розчину сполуки Частини В (40мг; О0,1О05ммоль) у піридині (1,0мл) добавили п-толуолхлорид (32,5мгГ; 0,21ммоль). Суміш струшували при температурі 11597 протягом б годин, потім охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:розчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 65 10095 В), одержавши сполуку Частини Е (5,Змг; 10905) у вигляді масла. р.
Розчин сполуки Частини С (5,З3мг; 0,011ммоль) і ГОН:Н2ЬО (17,бмг, 0,42ммоль) в ТНЕ (0,8Омл) і НЬО (0,4Омл) витримали в умовах струшування при температурі 502С протягом б годин, потім охолодили до кімнатної 75 температури і підкислили до рН 2 1н. водним розчином НСІ. Суміш розподілили між ЕЮАс (1Омл) і Н2О (5мл).
Органічну фазу промили розсолом (1Омл), просушили (Моа5О)) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно умовам очистки сполуки Частини Е Прикладу 15, за винятком того, що використовували безперервний градієнт від суміші 40:60 розчинник А:грозчинник В до 10095 В протягом 10 хвилин, потім 4 хвилини витримування при 10095 В), одержавши зазначену в назві сполуку (2,9мг; 5690) у вигляді масла.
ІМ - НІ - 468,0
Приклади 78-83
Сполуки згідно з Прикладами 78-83 були одержані аналогічно описаному у Прикладі 77 (в тім, що стосується сполуки Частини В Прикладу 77), при використанні хлорангідридів різних підходящих кислот (замість с 259 п-толуолхлориду). о (Се)
Фо с (22) м. ші с ;» -І се) іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
9 дуби пили ши Сл ВИ чу КУ ша
І . г.
І пу 4840 се 498,0 о
З
(Се) ва Ф ; ! - : сч
Ге)
Ба22 ї- т « - - с : » Приклад 84 -І (се) ко со 4) (Ф. ко 5) 65
А.
І-й і сч | І (5)
Суміш метилового 4-хлорацетоацетату (400мг; 2,бммоль) і азиду натрію (1З3бмг; 2,1ммоль) в ацетоні (бмл) розбавили НО («мл), аж поки не розчинився азид. Після цього суміш гріли при температурі 502С протягом 1 Ге) год., перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім гріли при температурі 502 протягом 2 Ф годин. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, і ацетон видалили у вакуумі. Водну фазу екстрагували СНьоСі», об'єднані органічні екстракти просушили (Ма5О)) і концентрували у вакуумі Залишок. «СМ піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до гексан:Е(ЮАс 3:2), одержавши сполуку Ф
Частини А (237мг; 7296).
В. і - 9 4 ші с ч Суміш сполуки Частини А (237мг; 1,5їммоль) і РипзР з полімерною зв'язкою (1,5бг Зммоль/г полімеру; є» 4,6в8ммоль) в суміші діоксану (бмл) витримали в умовах струшування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім добавили бензоїлхлорид (263Змг; 1,87ммоль), і реакційну суміш гріли при температурі 7590 протягом 2 годин, охолодили до кімнатної температури і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, а - залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до суміші гексан:Е(Ас 1:1; со сполуку попередньо поміщали в колонку с Сеійе?), одержавши сполуку Частини В (95мг; 2895) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. іме) с. со 50
І
,. Ф я (Ф) Розчин ГА!ІНу в ТНЕ (2,О0мл 1М розчину; 2,0ммоль) по краплях добавили в сполуку Частини В (95мг; 0,44
Ге моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім охолодили до температури 02С і обережно погасили за допомогою НьО. Після цього добавили З н. водний бо Возчин маон, і суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між СНьСі» і Н»2О. Водну фазу екстрагували
СНьСІ», об'єднані органічні екстракти просушили (Ма»5О;) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до 10095 Е(Ас; сполуку завантажили в колонку з
СНьоСІ»), одержавши сполуку Частини С (10Омг; 10095) у вигляді безколірного масла. р. б5
Сполуку Частини О синтезували із (5)-1--3-метоксифеніл)етиламіну у відповідності з процесом, аналогічним описаному для синтезу сполуки Частини С Прикладу 13 із (5)-1-(4-метоксифеніл)етиламіну.
Е. лнюнючььниииінфоТиФлтфФфФфтдтвннчтт 7 йтТТтнн7лфлфлплТн ою ОТнтшнниинншш й с й о (Се)
Фо ' с (22)
Суміш сполуки Частини Со (20мг; 0,1Обммоль), сполуки Частини ОО (З5мг; 0098ммоль) і Кк ціанометилентрибутилфосфорану (7Омкл; 0,29ммоль) у толуолі (1,5мл) при 709 витримали в умовах струшування протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (ЗО 5; безперервний градієнт від 710095 гексану до суміші гексан"'ЕЄ(Ас 2:3) одержавши суміш 2:1 сполуки Частини Е і « непрореагованої сполуки Частини О (37мг; 5595) у вигляді масла жовтого кольору.
ІМ - НІ" - 531,3 - с Е. й м, " -І се) іме) со 50 42)
Ге) Суміш, одержану в Частині Е (З7мг; 0,052ммоль), в суміші 1:1:1 2н. розчину ГІОН-НЬО, МейОнН Її ТНЕ(1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували у вакуумі. Одержаний водний розчин о підкислили до значення рН-З за допомогою 1 н. водного розчину НСЇІ і екстрагували СНьЬСІ» (Зх1мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували у вакуумі, а залишок очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно 60 способу очистки сполуки Прикладу 26), одержавши зазначену в назві сполуку (1Омг; 2690) у вигляді твердої речовини.
ІМ НІ - 517,20
Приклад 85 б5
А.
ГІ
2 си, я с (8) (Се)
Фо с
Сполука Частини С Прикладу 84 (20мг; О,10бммоль) привели у взаємодію зі сполукою Частини б Прикладу 13 Фо (Збмг; 0,098ммоль) | м.
Й ща ч с ! з -І се) ко у відповідності з процесом, аналогічним описаному в Прикладі 84 для синтезу продукту Частини Е, со 50 одержавши суміш 2:1 сполуки Частини А і сполуки Прикладу 13 Частини 5 (ЗОмг, 5790).
ІМ 4 НІ - 531,26 42) В.
Ф) іме) 60 б5
.
Зазначену в назві сполуку отримали шляхом гідролізу суміші, одержаної в Частині А (ЗОмг) (як описано для сполуки Частини Е Прикладу 84). Кількість отриманої в даній Частині В сполуки складала 1Змг (вихід 43965).
ІМ 4 НІГ - 517,20
Приклад 86
А. с о (Се)
Фо с (22) і - ші с ;» ш- До охолодженого до температури 02С розчину етилпропіонілацетату (10,0г, 69 4ммоль) в СНСІз (бОмл) по (Те) краплях добавили розчин Вго (3З,бмл; 694ммоль) в СНСІз (20мл), і утворену суміш перемішували при температурі 09С протягом 0,5 годин. Після цього реакційній суміші дали можливість відігрітися до кімнатної о температури і перемішали при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Далі суміш барботували повітрям (Се) 250 протягом 1 год., леткі речовини видалили у вакуумі і в результаті отримали сиру сполуку Частини А у вигляді
Ф маслянистого осаду (15,3г, вихід 29595). Цей маслянистий продукт використовували в наступній реакції без додаткової очистки.
В.
Ф) іме) 60
Суміш сполуки Частини А (40Омг; 1,79ммоль) і азиду натрію (1З3бмг; 2,09ммоль) в ацетоні (бмл) і НьЬО (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., а потім протягом ще 1 год. при температурі 50 2С.
НРІ С-аналіз показав, що вихідний продукт на цій стадії процесу був повністю витрачений. Ацетон видалили у бо вакуумі, а водну фазу екстрагували СНьЬСі». Об'єднані органічні екстракти просушили (М950)4) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від 10095 гексану до суміші гексан:ЕАс 1:1), одержавши сполуку Частини В (280мг; 8590) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. с. у ; ск
Суміш сполуки Частини В (100мг; О,54ммоль) і РизР з полімерною зв'язкою (540мг, Зммоль/г полімеру; 1,62ммоль) в суміші діоксану (4Амл) витримали в умовах струшування протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Після цього добавили бензоїлхлорид (84мг; О,бОммоль), і реакційну суміш гріли при температурі 19 759 протягом 2 годин, потім охолодили до кімнатної температури і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі а залишок піддали хроматографії (505; безперервний градієнт від 10095 гексану до суміші гексан:ЕЮдАс 1:1; сполуку попередньо завантажили в колонку з целітом Сеїйеєт), одержавши сполуку Частини С (280мг, 8590) у вигляді масла блідо-жовтого кольору. р. с о
Розчин ГАЇ!ІН, в ТНЕ (Тмл 1М розчину; Іммоль) по краплях добавили в сполуку Частини С (75мг; 0,30 моль) при температурі 02С. Реакційну суміш відігріли до кімнатної температури, після чого її перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, охолодили до температури 09С і обережно погасили за допомогою Нео. со Добавили З н. водний розчин Маон, і суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між СНоСі» і Н2О. Ге»!
Водну фазу екстрагували СНоСі», об'єднані органічні екстракти просушили (Ма»5О);) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; безперервний градієнт від 10095 гексану до 100956 Е(ЮАс; сполуку с завантажили в колонку с СНьЬСі»), одержавши сполуку Частини 0 (55мг; 8995) у вигляді безколірного масла. Ф
Е. і - ші с і з -І се) іме) со 50 Суміш сполуки Частини Ю даного Прикладу (20мг, 0,10О0ммоль), сполуки Частини Ю Прикладу 84 (З5мг;
О,098ммоль) 42)
Ф) іме) 60 б5 і ціаанометилентрибутилфосфорану (7Омкл; О0,29ммоль) у толуолі (500мкл) при температурі 702С витримали в умовах струшування протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (ЗО 5; безперервний градієнт від 10095 гексану до суміші гексан:Е(Ас 2:3), одержавши суміш 4:11 сполуки Частини Е і сполуки Прикладу 84 Частини О (З2мг; 5590) у вигляді масла жовтого кольору. |М - НН)" - 545,26
Е. '
Суміш, отриману в Частині Е (32мг; 0,053ммоль), в суміші 1:1:1 2н. розчину ГІОН:НЬО, Меон і ТНнЕ (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували у вакуумі. Утворений водний розчин підкислили до значення рН-З за допомогою 1 н. водного розчину НСІ і екстрагували ОСМ (Зхмл). Об'єднані органічні Га екстракти концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної НРІ С (аналогічно процесу о очистки сполуки Прикладу 26), одержавши зазначену в назві сполуку (22мг; 6895) у вигляді твердої речовини. |М
НІ - 531,20
Приклад 87
А. (Се) о Фо с "- сон " м.
Со. шо с ;» -І
Ф іме) со 50 щи До розчину 3З-гідроксибензальдегіду (2г; 16,3ммоль) в ДМФА (20мл) при кімнатній температурі добавили трет-бутилдиметилсилілхлорид (2,9г; 19,бммоль) та імідазол (1,33г; 19,бммоль). Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім розподілили між СНьСі» (40мл) і водним розчином ін. Маон. Органічний 25 шар просушили (Ма50,) і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5іО»; суміш гексан:"Е(ОАс
ГФ) 9:1), одержавши сполуку Частини А (2,3 г; 59965) у вигляді масла.
В. іме) 60 б5
І щи офе
С
До розчину сполуки Частини А (2,3г; 9,7ммоль) в СНьСі» (20мл) при кімнатній температурі добавили
З-трифторметоксіанілін. (1,88г; 10,/ммоль), Мавн(ОАс)з (2,4г; 11,8ммоль) і льодяну НОАс (2мл). Розчин 7/5 перемішували протягом З годин, потім розподілили між СН2Сі» (20мл) і насиченим водним розчином МанНсо»з.
Органічний шар просушили (М9505) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини В, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. с. тег ші "со сн с о
Суміш сирої сполуки Частини В, метилбромацетату (4,0г; 2бммоль) і К»СО»з (1,6г; 11,вммоль) в Месм (20мл) «о зо перемішували протягом 18 годин при температурі 90 С, потім охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між Е(Ас і розсолом. Органічний шар просушили (Мо50)) і Ме. концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини С у вигляді залишку жовтого кольору, котрий с використовували на наступній стадії без додаткової очистки. о р. м. що « с ;» " -1 Розчин сирої сполуки Частини С в ТНЕ (1Омл) і фторид тетрабутиламонію (15мл 1М розчину в ТНЕ; 15ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 71 год. і концентрували у вакуумі. Залишок піддали се) хроматографії (5іО»; суміш гексан'ЄЮАс 4:1), одержавши сполуку Частини О (1,2г; 3595) у вигляді масла. 7 Е. со 50 42)
Ф) іме) 60
Суміш сполуки Частини О (20мг; О,05ммоль), сполуки Частини С Прикладу 12 (21мг; 0,11ммоль) б5 й УТ. і КСО» (15мг; О011ммоль) у МесмМ (5мл) перемішували протягом 12 годин при температурі 802С, потім 70 охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини Е, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Е. й З й «с .- і Кк ЕЕ - Ф - І шк ря Розчин сирої сполуки Частини Е в Меон (2мл) і 1 н. водного розчину КОН (мл) перемішували протягом 2 с годин при кімнатній температурі, потім нейтралізували 1 н. водним розчином НСІ і концентрували у вакуумі. (о)
Залишок очистили за допомогою НРІ С (УМ з оберненою фазою, колонка 005 20ч 100 мм; витрата 2Омл/хв.; безперервний градієнт протягом 10 хвилин від 30:70 В:А до 10095 В ж 5 хвилин час затримання при 10095 В, де розчинник А - Н»О:Меон:ТРЕА 90:10:01, розчинник В - Меон:НьЬО:ТЕА 90:10:01), одержавши зазначену в назві с 20 сполуку (4мг, 1496) у вигляді твердої речовини.
ІМ НІ - 5004 (22)
Приклад 88 сч
А. (22) сонати Й ші с ;» -І се) ке - со 50 42)
Ф) ко Суміш сполуки Частини Ю Прикладу 87 (0,1г; 0,28ммоль), 1,2-диброметану (5мл; 12,2ммоль), КеСОз (0,38Гг;
О,28ммоль) і Месм (20мл) перемішували протягом 20 годин при температурі 902С, потім охолодили до кімнатної бо температури і концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між Е(Ас і розсолом. Органічний шар просушили (М950,) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини А у вигляді масла жовтого кольору, котре використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
В. б5
Розчин сирої сполуки Частини А і нітрилу тетрабутиламонію (75мг; О,28ммоль) в СНьЬСІ» (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і концентрували у вакуумі. Залишок піддали хроматографії (5105; 7/5 буміш гексан:'ЄЮАс 9/1), одержавши сполуку Частини В (7Омг; 6190) У вигляді масла. с. с (8)
До розчину сполуки із Частини В (55мг; 0,1Зммоль) в Меон (2мл) добавили гідроксиламін (17мг 5095-го розчину у воді; 0,5Зммоль) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі. Залишок розподілили між Ес і розсолом. Органічний шар просушили «0 (МаЗоО),) і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини С у вигляді масла жовтого кольору, котре о використовували на наступній стадії без додаткової очистки. р. с (22) "1! - - 4 о) с нок ГО ;»
До розчину сирої сполуки Частини С в СНоСі» (2мл) добавили бензоїлхлорид (18мг; О0,1Зммоль) і ЕВМ (10
Мкл). Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім концентрували у вакуумі. Залишок -І розчинили у піридині (бмл), після чого його перемішували протягом 2 годин при температурі 80 2С, після чого охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, одержавши сиру сполуку Частини 0, котру іс, використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ка Е. со 50 т " "сон
Ф) іме) 60 Розчин сирої сполуки Частини О в Меон (2мл) і 1 н. водного розчину КОН (мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім нейтралізували 1 н. водним розчином НСІ і концентрували у вакуумі.
Залишок очистили за допомогою НРІ С (УМС з оберненою фазою, колонка 005 20ч 100 мм; витрата 20мл/хв.; 10 хвилин безперервний градієнт від В:А 30:70 до 10095 В т 5 хвилин час затримання при 10095 В, де розчинник А - нНьО:Меон:тТгА 90:10:0,1, розчинник В - Меон:НоО:ТЕА 90:10:01), одержавши зазначену в назві сполуку (5мгГ; 65 тб)
ІМ 4 НІ - 514,5

Claims (19)

Формула винаходу
1. Заміщена гетероциклічна сполука за формулою: о З ВЗ , іа ко М ен а х зу нує сна т х, ж в де т приймає значення 0, 1, 2; п приймає значення 0, 1, 2; О являє собою С або М; А являє собою (СН»),, де Х приймає значення від 1 до 5, або А являє собою (СН 2)х, де х приймає значення Від 1 до 5, з алкенільним зв'язком або алкінільним зв'язком, уведеним у будь-якому місці ланцюга, або А являє собою -«сна)2-о-(СНо)З-, де х2 приймає значення відО до 5, а хЗ приймає значення від 0 до 5, за умови, що принаймні один із х2 або х? приймає значення, відмінне від 0; В являє собою зв'язок або (сно, де х приймає значення від 1 до 5; Х являє собою СН або М; с Хо являє собою С, М, О або 5; Ге) Хз являє собою С, М, О або 5; Ха являє собою С, М, О або 5; Хв являє собою С, М, О або 5; Хв являє собою С, М, О або 5; ее, за умови, що принаймні один із Хо, Хз, Ху, Хв, Хв являє собою М і принаймні один із Хо, Хз, Ху, Хв, Хв являє Ге»! собою С; 1 спе с КЕ являє собою Н або алкіл; В? являє собою Н, алкіл, алкокси, галоген, аміно, заміщений аміно або ціано; (2) га рв25 | вдос можуть бути однаковими або різними і вибрані з Н, алкілу, алкокси, галогену, аміно, ч- заміщеного аміно або ціано; ВЗ вибраний з Н, алкілу, арилалкілу, арилоксикарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, арилкарбонілу, алкілкарбонілу, арилу, гетероарилу, циклогетероалкілу, « гетероарилкарбонілу, гетероарилгетероарилалкілу, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, гетероарилоксикарбоніламіно, й с гетероарилгетероарилкарбонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, гетероарилоксикарбонілу, є циклогетероалкілоксикарбонілу, гетероарилалкілу, амінокарбонілу, заміщеного амінокарбонілу, "» алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, гетероарилалкенілу, циклогетероалкіл-гетероарилалкілу; гідроксіалкілу, алкокси, алкоксіарилоксикарбонілу, арилалкілоксикарбонілу, алкіларилоксикарбонілу, арилгетероарилалкілу, арилалкіларилалкілу, арилоксіарилалкілу, галогеналкоксіарилоксикарбонілу, -І алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилоксіарилоксикарбонілу, арилсульфініларилкарбонілу, арилтіоарилкарбонілу, алкоксикарбоніларилоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, шо гетероарилоксіарилалкілу, арилоксіарилкарбонілу, арилоксіарилалкілоксикарбонілу, арилалкенілоксикарбонілу, ко арилалкілкарбонілу, арилоксіалкілоксикарбонілу, арилалкілсульфонілу, арилтіокарбонілу, арилалкенілсульфонілу, гетероарилсульфонілу, арилсульфонілу, алкоксіарилалкілу, ї-о гетероарилалкоксикарбонілу, арилгетероарилалкілу, алкоксіарилкарбонілу, арилоксигетероарилалкілу, 4) гетероарилалкілоксіарилалкілу, ариларилалкілу, арилалкеніларилалкілу, арилалкоксіарилалкілу, арилкарбоніларилалкілу, алкіларилоксіарилалкілу, арилалкоксикарбонілгетероарилалкілу, гетероариларилалкілу, арилкарбонілгетероарилалкілу, гетероарилоксіарилалкілу, арилалкенілгетероарилалкілу, ариламіноарилалкілу, амінокарбонілариларилалкілу; о У являє собою СО 287, де Б" є Н або алкіл, або естерні проліки, або У являє собою С-зв'язаний 1-тетразол, фосфінову кислоту за формулою Р(С) (ОВ), де Ка являє собою Н або естерні проліки, В? о являє собою алкіл або арил, або фосфонову кислоту за формулою Р(О) (0БК72)»; (Сно)х, (Сна)х, (СНоХ2, (СНоЖУ, (СНО, (СНо)т, (СНо)п в разі потреби можуть бути заміщені 1, 2 або З бо замісниками; включаючи всі її стереоізомери, естери-проліки і фармацевтично прийнятні солі, за винятком структури: б5 ть ; , За і й й 8х, ж ЕЕ хх, 1 де Х»-М, ХзС, Х/О або 5, 7-0 або зв'язок.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою СН.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А являє собою -(СНо)х2-О-,
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що О являє собою С.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою зв'язок.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою , , ня и ода аш х ких, М. У М М с «у або . о 1-4 -7 й ОМ Фу
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В? являє собою арилалкілоксикарбоніл, арилгетероарилалкіл, с арилоксіарилалкіл, арилалкіл, арилоксикарбоніл, галогенарилоксикарбоніл, алкоксіарилоксикарбоніл, Фо алкіларилоксикарбоніл, арилоксіарилоксикарбоніл, гетероарилоксіарилалкіл, гетероарилоксикарбоніл, арилоксіарилкарбоніл, арилалкенілоксикарбоніл, циклоалкіларилоксикарбоніл, арилалкіларилкарбоніл, Її. гетероарилгетероарилалкіл, циклоалкілоксіарилоксикарбоніл, гетероарилгетероарилкарбоніл, арилалкілсульфоніл, арилалкенілсульфоніл, алкоксіарилалкіл, арилтіокарбоніл, циклогетероалкілалкілоксикарбоніл, циклогетероалкілоксикарбоніл, або полігалогеналкіларилоксикарбоніл, котрі « в разі потреби можуть бути заміщені.
8. Сполука за п. 1, яка має таку структуру: т і- ІЬ рі ще ме З ї сн У з : (сна чен З іме)
ік .
9. Сполука за п. 1, яка має таку структуру: Ф Кь на за сн М рі о сн зп Сну, ЕЕ Зх
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що кожний із 22, Б25 | Б2с являє собою Н; БК! являє собою алкіл, х2 приймає значення від 1 до 3; БК? являє собою Н; т приймає значення 0, тобто (СН 2)т являє Собою СНо або СНОН, або СН-алкіл, Х являє собою С, а Х», Хз, Ху, Хв і Хо представляють разом 1, 2 і З атоми азоту, (СНо)й бо являє собою зв'язок або СН», а ЕЗ являє собою алкоксіарилоксикарбоніл.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що В! являє собою СН з. а ВЗ являє собою метилоксифенілоксикарбоніл.
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: являє собою , , -- М й М ін-т Мн , і . - 0- М А-А60ї. | А- Юлія -- М М с
13. Сполука за п. 1, яка має таку структуру: ря ' й сон с (о) М ри жо о о о РА --м - І«о) : сн, (22) се Ге) ; -
сн. РАМ, о - с ч- Мет о о -І (се) ко со 50 4)
сн. (Ф) ко бо б5
Ми а «евн Р-Н Ж М о 07 о сн. Лаз о "тео - Ж 7 М тен, осо » з й сн; о (о) СН, сч пуововах Ри-6. || « й 2 с з що сн, т : Ге ж о. Прі М сн й тсо-0 УК А ві й М о о о о ко бо сн, б5 сн, або - рел сон РА о о-М 5 сн, ' о майя М сО.Н 20 нь їх А ж ре м о 07 со с 25 (8)
н. о 30 Фо
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний для неї носій. сч
15. Спосіб лікування діабету, діабету 2 типу і пов'язаних з ними захворювань, таких як інсулінорезистентність, гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищені рівні вмісту в крові жирних кислот або (о) гліцерину, гіперліпідемія, ожиріння, гіпертригліцеридемія, запалення, синдром Х, діабетичні ускладнення, м 35 дисметаболічний синдром, атеросклероз і пов'язані з ним захворювання, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
16. Спосіб лікування на ранніх стадіях злоякісних пухлин, карциноми протоків молочної залози і часточкової карциноми молочної залози, передракових уражень, фіброаденоми молочної залози, « внутрішньоепітеліальної неоплазії передміхурової залози (РІМ), ліпосарком та інших епітеліальних пухлин, з 70 включаючи пухлини молочної залози, простати, товстої кишки, яєчників, шлунка і легень, синдрому підвищеної с подразливості товстої кишки, хвороби Крона, виразки шлунку й остеопорозу, а також проліферативних :з» захворювань, таких, як псоріаз, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
17. Фармацевтична комбінація, що містить сполуку за п. 1 і ліпідознижуючий засіб, ліпідорегуляторний - засіб, засіб від діабету, засіб від ожиріння, антигіпертензивний засіб, інгібітор агрегації тромбоцитів і/або засіб від остеопорозу. (се)
18. Комбінація за п. 17, в котрій засобом від діабету є 1, 2, З або більше таких засобів: бігуанід, т сульфонілсечовина, інгібітор глюкозидази, агоніст РРАКу, подвійний агоніст РРАК ЯК ; інгібітор ЗОЇ 12, с 50 інгібітор ОР4, інгібітор аР2, сенсибілізатор інсуліну, глюкагоноподібний пептид-1 (СІ Р-1), інсулін і/або меглітинід, засобом від ожиріння є бета-З-адренергічний агоніст, інгібітор ліпази, інгібітор повторного І) поглинання серотоніну (і допаміну), агоніст тироїдного рецептора, інгібітор аР2, антагоніст канабіноїдного рецептора-1 і/або анорексичний засіб, ліпідознижуючим засобом є інгібітор МТР, інгібітор НМО СоА-редуктази, інгібітор скваленсинтетази, похідна фібринової кислоти, позитивний регулятор активності ОЇ. рецептора, інгібітор ліпоксигенази, агоніст фарнезоїдного рецептора (ЕХК), агоніст Х-рецептора печінки (ІХК), інгібітор Ге! СЕТР або інгібітор АСАТ, антигіпертензивним засобом є інгібітор АСЕ, антагоніст рецептора ангіотензину І, інгібітор МЕР/АСЕ, блокатор кальцієвих каналів і/або В -адренергічний блокатор. іме)
19. Комбінація за п. 17, в котрій засобом від діабету є 1, 2, З або більше таких засобів: метформін, во глібурид, глімепірид, гліпірид, гліпізид, хлорпропамід, гліклазид, акарбоз, міглітол, пиіоглітазон, розиглітазон, балаглітазон, інсулін, (01І-262570, ізаглітазон, 9УТТ-501, ММ-2344, 1895645, УМ-440, к-119702,
А.Деб77, репаглінід, натеглінід, КАО1129, АК-НОЗ9242, СМУ-409544, ККР297, А7-242, АС2993, І 315902, РЗ2/98 мМабо ММР-ЮОРР-728А, засобом від ожиріння є орлістат, АТІ/-962, АШОб677, 1750355, СРЗ31648, сибутрамін, топірамат, аксокін, дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін, римонабант (5К-141716) і/або мазиндол, 65 Ліпідознижуючим засобом є правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, ітавастатин, візастатин, розувастатин, пітавастатин, фенофібрат, гемфіброзил, клофібрат, авазиміб, езетиміб, 755-962,
МО-700, холестагель, нікацин і/або І 295427, антигіпертензивним засобом є інгібітор АСЕ, котрим є каптоприл, фозиноприл, еналаприл, лізиноприл, хінаприл, беназеприл, фентіаприл, раміприл або моексиприл; інгібітор МЕР/АСЕ, яким є омапатрилат, 50 І5ЦАК"М)) гексагідро-6-(2-меркапто-1-оксо-З-фенілпропіл)аміно)-2,2-диметил-7-оксо-1Н-азепін-1-оцтова кислота (гемопатрилат) або СО5 30440; рецептор антагоніста ангіотензину ІЇ, яким є ірбесартан, лосартан, телмісартан або валсартан; амлодипінбесилат, празозин НОСІ, верапаміл, ніфедипін, надолол, пропранолол, карведілол і клонідин НС, інгібітором агрегатування тромбоцитів є аспірин, клопідогрел, тиклопідин, дипіридамол та іфетробан.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о (Се)
(22) с (22) і - - с - и?
-І се) іме) со 50 42)
Ф) іме) 60 б5
UAA200501187A 2002-07-09 2003-08-07 Substituted heterocyclic derivatives and method for treatment with use thereof UA79296C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39455302P 2002-07-09 2002-07-09
PCT/US2003/021331 WO2004004655A2 (en) 2002-07-09 2003-07-08 Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79296C2 true UA79296C2 (en) 2007-06-11

Family

ID=30115733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200501187A UA79296C2 (en) 2002-07-09 2003-08-07 Substituted heterocyclic derivatives and method for treatment with use thereof

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6875782B2 (uk)
EP (1) EP1531810B1 (uk)
JP (1) JP4541883B2 (uk)
KR (1) KR101120337B1 (uk)
CN (1) CN1665500A (uk)
AT (1) ATE543497T1 (uk)
AU (1) AU2003248861B2 (uk)
BR (1) BR0312503A (uk)
CA (1) CA2490972C (uk)
ES (1) ES2380319T3 (uk)
GE (1) GEP20084475B (uk)
HR (1) HRP20050001A2 (uk)
IL (1) IL165809A (uk)
IS (1) IS7629A (uk)
MX (1) MXPA05000279A (uk)
NO (1) NO329328B1 (uk)
NZ (1) NZ537251A (uk)
PL (1) PL375230A1 (uk)
RS (1) RS20050002A (uk)
RU (1) RU2325381C2 (uk)
UA (1) UA79296C2 (uk)
WO (1) WO2004004655A2 (uk)
ZA (1) ZA200500029B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050026091A (ko) * 2002-08-01 2005-03-14 뉴로서치 에이/에스 항혈관형성 요법에 반응하는 질환의 치료에 유용한 화합물
US20060183897A1 (en) * 2003-03-18 2006-08-17 Chakravarty Prasun K Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
CN1882327A (zh) * 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
RS52825B2 (sr) 2004-03-05 2018-03-30 Univ Pennsylvania Postupci za lečenje poremećaja ili bolesti povezanih sa hiperlipidemijom i hiperholesterolemijom uz minimizaciju sporednih efekata
RU2006145872A (ru) * 2004-05-25 2008-06-27 Метаболекс, Инк. (Us) Замещенные триазолы в качестве модуляторов ppar и способы их получения
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20060058224A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Yancopoulos George D Methods of treating obesity with combination therapeutics
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006117743A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
FR2889191A1 (fr) * 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives de 5-benzylidene imidazolidine 2,4-dione et leur utilisation en tant qu'antagonistes de mchr-1
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
US20070088089A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Wisler Gerald L Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
AU2007266890B2 (en) * 2006-05-30 2011-02-17 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
MX2008015228A (es) * 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a.
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN103694195B (zh) * 2013-09-18 2016-04-06 华东师范大学 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CA3044059A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
BR112019025659A2 (pt) 2017-06-05 2020-08-25 Viking Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de fibrose
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
AU2019238090A1 (en) 2018-03-22 2020-10-08 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
KR102131359B1 (ko) * 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3290664B2 (ja) 1993-12-28 2002-06-10 明治製菓株式会社 ３環性ベンゾアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6093714A (en) 1995-06-15 2000-07-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic benzazepine compounds
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP3215048B2 (ja) * 1996-04-03 2001-10-02 日本たばこ産業株式会社 プロピオン酸誘導体及びその用途
JPH1067759A (ja) 1996-06-20 1998-03-10 Sankyo Co Ltd 除草性アゾール誘導体
JPH11263775A (ja) 1997-09-08 1999-09-28 Sankyo Co Ltd ヒドロキシアニリン誘導体
EP1026167B1 (en) 1997-09-29 2003-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same and antiallergic agents
JP4345230B2 (ja) * 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
FR2778314B1 (fr) 1998-05-07 2002-06-14 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide synergique comprenant un compose analogue de la strobilurine
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7115300A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Glaxo Group Limited Oxazole ppar antagonists
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TW200514783A (en) * 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
SK6432002A3 (en) 1999-11-10 2003-02-04 Takeda Chemical Industries Ltd 5-Membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0029974D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0312503A (pt) 2007-06-26
KR20050025951A (ko) 2005-03-14
NZ537251A (en) 2007-02-23
ES2380319T3 (es) 2012-05-10
CA2490972A1 (en) 2004-01-15
ATE543497T1 (de) 2012-02-15
IS7629A (is) 2005-01-05
ZA200500029B (en) 2006-06-28
RU2325381C2 (ru) 2008-05-27
HRP20050001A2 (en) 2005-08-31
MXPA05000279A (es) 2005-03-31
GEP20084475B (en) 2008-09-10
CN1665500A (zh) 2005-09-07
JP4541883B2 (ja) 2010-09-08
WO2004004655A2 (en) 2004-01-15
WO2004004655A3 (en) 2004-10-14
US6875782B2 (en) 2005-04-05
US20050119312A1 (en) 2005-06-02
US20040063762A1 (en) 2004-04-01
EP1531810A4 (en) 2008-05-28
NO329328B1 (no) 2010-09-27
AU2003248861A1 (en) 2004-01-23
NO20045529L (no) 2005-02-03
KR101120337B1 (ko) 2012-02-29
IL165809A (en) 2010-05-17
JP2006501187A (ja) 2006-01-12
EP1531810B1 (en) 2012-02-01
RU2005103395A (ru) 2005-08-10
CA2490972C (en) 2012-05-29
RS20050002A (en) 2007-09-21
EP1531810A2 (en) 2005-05-25
IL165809A0 (en) 2006-01-15
US7507757B2 (en) 2009-03-24
PL375230A1 (en) 2005-11-28
AU2003248861B2 (en) 2009-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79296C2 (en) Substituted heterocyclic derivatives and method for treatment with use thereof
TWI302149B (en) Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
JP4579681B2 (ja) 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法
EP1401433B1 (en) Azole acid derivatives, alone or in combination, for treating diabetes and dyslipidemias; and for treating malignant diseases
US7795291B2 (en) Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
KR100632868B1 (ko) Ｎｍｄａ 수용체 차단제로서 (이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
AU2005227954B2 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component
US7678783B2 (en) Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TW419469B (en) 3,5-Disubstituted and 3,4,5-trisubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, a process for their preparation an
WO2008006044A2 (en) Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CN110366556B (zh) 抗菌肽大环化合物及其用途
CZ20033230A3 (cs) Substituované deriváty azolové kyseliny jakožto antidiabetická a antiobezitní činidla
CA2075621A1 (en) Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
KR20010077838A (ko) 1,3,4-옥사디아졸론의 유도체
CN105492075B (zh) 病毒复制抑制剂、它们的制备方法和它们的治疗用途
JP2002522499A (ja) カルシウム分解化合物
RU2240313C2 (ru) Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
CN112759541A (zh) 类吲哚衍生物及其用途