KR100632868B1 - Ｎｍｄａ 수용체 차단제로서 (이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
화학식 IA
Figure 112004053079912-pct00059
화학식 IB
Figure 112004053079912-pct00060
상기 식에서,
A는 비치환된 고리기이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 우수한 NMDA NR-2B 수용체 아형 특이적 차단제인 것으로 나타났다. 이들 화합물에 대한 가능한 치료적 징후는 예를 들어, 발작 및 뇌 외상에 의해 야기된 급성형 신경변성; 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성; 및 부가적으로 우울증, 및 만성 및 급성 동통을 포함한다.

Description

ＮＭＤＡ 수용체 차단제로서 (이미다졸-1-일-메틸)-피리다진{(IMIDAZOL-1-YL-METHYL)-PYRIDAZINE AS NMDA RECEPTOR BLOCKER}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
Figure 112004053079912-pct00001
Figure 112004053079912-pct00002
상기 식에서,
A는 비치환된 또는 치환된 고리기이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
특별히 바람직한 화합물은 고리기 A가 하기 화학식 a 내지 k중 어느 하나인 것이다:
Figure 112004053079912-pct00003
Figure 112004053079912-pct00004
Figure 112004053079912-pct00005
Figure 112004053079912-pct00006
Figure 112004053079912-pct00007
Figure 112004053079912-pct00008
Figure 112004053079912-pct00009
Figure 112004053079912-pct00010
Figure 112004053079912-pct00011
Figure 112004053079912-pct00012
Figure 112004053079912-pct00013
상기 식에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, CHF2, C(CH 3)F2, C3-C6-사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬, OCF3 또는 페닐이고;
R5 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 CHF2 이고;
R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
R17은 수소 또는 CHF2이고;
R18 내지 R20은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
화합물의 다음 유형은 본 발명의 화학식 I에 의해 포함된다:
Figure 112004053079912-pct00014
Figure 112004053079912-pct00015
Figure 112004053079912-pct00016
상기 식에서,
치환체는 상기에 정의한 바와 같다.
바람직한 것은 화학식 IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 및 IA11의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 유익한 치료적 특성으로 구별된다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 아형 선택적 차단제로서, 신경 활성 및 적응성을 조정하는데 주요 기능을 가져서 학습 및 기억 형성 뿐만 아니라 CNS의 발달 단계의 과정을 중재하는데 있어 핵심 역할자가 된다.
급성형 및 만성형 신경변성의 병리학적 증상에서, NMDA 수용체의 과활성은 신경 세포 사멸을 일으키는 핵심 사건이다. NMDA 수용체는, 상이한 유전자들로부터 유래되는 2개의 하위단위 부류, 즉 NR-1(8개의 상이한 스플라이스 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성원으로 이루어진다. 이들 2개의 하위단위 부류의 구성원들은 다양한 뇌 부위에서 구별된 분포를 나타낸다. NR-1 구성원을 상이한 NR-2 하위단위와 이형 결합시킨 결과 상이한 약학적 특성을 보이는 NMDA 수용체가 생성된다. NMDA NR-2β수용체 아형 특이적 차단제에 대한 가능한 치료적 징후로는, 예컨대 발작 및 뇌 외상에 의해 야기된 급성형 신경변성; 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), ALS(근위축성 측삭 경화증, amyotrophic lateral sclerosis) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성; 및 우울증, 및 급성 및 만성 동통을 들 수 있다.
또한, 유럽 특허 제 1254661 호는 선택적 NMDA 길항제로 운동장애를 예방하는 방법을 기술하고 있고, 국제 특허공개 제 WO 0285352 호는 금연과 같은 중독성 질병의 치료를 위한 NMDA 조절제의 유용성을 개시하고 있다.
가장 중요한 징후는 파킨슨 질환, (신경성) 동통 및 발작이다.
본 발명의 목적은 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이들의 염의 제조방법, 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조방법, 및 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 질병, 특별히 상기 언급된 종류의 질병 및 장애를 조절 또는 예방하는 용도, 및 각각 상응하는 약제의 제조용 용도이다.
본 발명의 기술에서 사용되는 일반적 용어의 다음 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는 것과 상관없이 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고 알킬기가 산소 원자를 경유해서 연결되는 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 탄소 고리를 나타내고, 바람직하게 사이클로프로필이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 화학식 a의 기인 것이다. 이에 상응하는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진;
5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-에틸-이미다졸-1-일에틸)-피리다진; 또는
5-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진.
또한 바람직한 것은 A가 화학식 d의 기인 화합물로서, 예를 들어 다음과 같다:
5-벤조[b]티오펜-5-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진.
또한 바람직한 것은 A가 화학식 k의 기인 화합물로서, 예를 들어 다음과 같다:
5-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진.
화학식 I의 상기 언급된 화합물은 본 발명에 따라서 다음과 같이 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물을 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득하는 단계; 및
(c) 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112004053079912-pct00017
Figure 112004053079912-pct00018
Figure 112004053079912-pct00019
화학식 IA
Figure 112004053079912-pct00020
화학식 IB
Figure 112004053079912-pct00021
Figure 112004053079912-pct00022
Figure 112004053079912-pct00024
Figure 112004053079912-pct00025
상기 식에서,
A는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j 또는 k의 기이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
다음에서 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조방법을 더욱 자세하게 기술한다.
상기한 공정 및 하기하는 반응식 1 내지 5에 따라서, 화학식 IA 및 IB의 화합물은 공지된 과정, 예를 들어 다음과 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 5는 공지된 화합물, 시판 생성물 또는 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하여 화학식 IA의 화합물을 제조하는 공정을 기술하고 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조방법은 추가로 실시예 1 내지 73 및 실시예 74 내지 180에서 더욱 자세하게 기술한다.
Figure 112004053079912-pct00026
화학식 VII의 화합물은 3-클로로-5-메톡시-피리다진(문헌[Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.])으로부터 출발하여 다음과 같이 제조될 수 있다: 3-클로로-5-메톡시-피리다진, 에탄올중 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐다이클로라이드 및 트라이에틸 아민을 약 120℃에서 일산화 탄소의 40bar 압력하에서 약 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고 진공 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해하고 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 진공 농축하여 5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(VII)를 수득한다.
5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터를 아르곤 대기하에서 에탄올중에 용해한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 NaBH4로 처리한다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 약 1시간동안 교반하고 HCl 및 포화 중탄산 나트륨으로 순 차적으로 처리하여 pH를 8로 조정한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 MeOH로 교반한다. 현탁액을 여과하고 여과액을 농축한다.
수득된 (5-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올(VIII)을 아르곤 대기하에서 MeCl2중에 용해하고 DMF를 적가한다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 티오닐클로라이드를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 교반 30분 후, 오렌지색 용액을 0℃로 냉각하고 NaHCO3 포화 용액을 적가한다. 수층을 MeCl2로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하고 적당한 이미다졸(III)로 처리한다. 반응 혼합물을 약 100℃에서 2시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하여 상응하는 5-메톡시-3-(이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(IX)을 수득한다.
5-메톡시-3-(이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(IX)을 다이옥산중에 용해하고 NaOH를 첨가한다. 혼합물을 약 7시간동안 환류하고 실온에서 냉각하고 HCl로 반응을 중단한다. NaHCO3 포화 용액을 사용하여 pH를 8로 조정한다. 용매를 진공 제거한 후 잔류물을 MeOH중에 용해한다. 여과 후, 용매를 진공 제거하고 MeOH로 희석하여 상응하는 6-(이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온(X)을 수득한다.
6-(이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온(X)을 아르곤 대기하에서 옥시염화 인중에 용해한다. 혼합물을 60℃ 오일욕에서 1.5시간동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 빙욕 냉각하에 물에 용해한다. 용액을 고체 NaHCO3으로 중화시키고 수층을 MeCl2로 추출하여 상응하는 5-클로로-3-(이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 (IVA)을 수득한다.
출발물질
Figure 112004053079912-pct00027
로부터, 화학식 IVB의 화합물을 상기 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112004053079912-pct00028
상기 식에서,
A는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j 또는 k의 기이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
바람직한 화합물은 R이 메틸인 것이다.
반응식 2에 따라서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
상응하는 5-클로로-3-(이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(IVA), 상응하는 화학식 VI의 보론산 또는 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보로란(V), K2CO3 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐을 혼합하고 탈기된 다이옥산을 첨가한다. 혼합물을 약 44시간동안 환류하고 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 MeCl2중에 용해하고, 여과하고 여과액을 진공 농축하고 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
이 반응식에 따라서, 출발물질로서 하기 화학식 IVB의 화합물을 사용하여 상응하는 화학식 IB의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IVB
Figure 112004053079912-pct00029
Figure 112004053079912-pct00030
상기 식에서,
A는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j 또는 k의 기이다.
화학식 A-Br의 화합물을 예를 들어 다음과 같이 제조할 수 있다: CH2-Cl2중의 브로모-2-플루오로벤즈알데하이드를 0℃에서 (다이에틸아미노)황 트라이플루오 라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후 NaHCO3 포화 용액으로 반응을 중단한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하여 4-브로모-2-다이플루오로메틸-1-플루오로-벤젠(화학식 A-Br의 화합물)을 수득한다.
반응식 3의 방법 후, 화학식 V 및 VI의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 V의 화합물: 화학식 A-Br의 화합물, 비스(피나콜라토)다이보론, 포타슘 아세테이트 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드를 다이옥산중에 현탁한다. 현탁물을 아르곤 대기하에서 30분동안 세정하고 약 12시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 농축하여 상응하는 화학식 V의 화합물을 수득한다.
화학식 VI의 화합물: 다이에틸에터중 화학식 A-Br의 화합물, 예를 들어 3-브로모-1,2-다이하이드로-나프탈렌의 용액(문헌[Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237])을 건조한 빙욕중에 냉각하고 3차-부틸리튬 용액을 온도 -65℃ 미만을 유지하면서 첨가한다. 이 온도에서, 교반을 30분동안 지속한 후 트라이아이소프로필보레이트를 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 만들고 HCl로 처리한다. 15분 후 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 증발시키고 펜탄으로 침전시켜 상응하는 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
Figure 112004053079912-pct00031
상기 식에서,
A는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j 또는 k의 기이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
반응식 4에 따라서 화학식 XI의 화합물을 다음 방법과 유사하게 수득할 수 있다:
3-클로로-5-메톡시-피리다진(문헌[Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.]), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산, Cs2CO3, 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체를 혼합하고 탈기된 다이옥산중의 트라이-3차-부틸포스핀의 용액을 첨가한다. 혼합물을 약 90℃에서 22시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과하고 여과액을 진공 농축하여 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-피리다진(화학식 XI의 화합물)을 수득한다.
HBr중 화학식 XI의 화합물, 예를 들어 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-피리다진을 약 100℃에서 19시간동안 아르곤 대기하에서 가열한다. 용매를 진공 제거하고 생성된 고체를 MeOH중에 용해한다. 혼탁한 용액을 데칼라이트를 통하여 여과하고 여과액을 농축하여 예를 들어 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-올 하이드로브로마이드(XII)를 수득한다.
화학식 XIII의 화합물을 옥시염화 인중의 화학식 XII의 화합물로부터 아르곤 대기하에서 제조한다. 혼합물을 60℃ 오일욕중에 1.5시간동안 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 빙욕 냉각하에서 수중에 용해한다. 용액을 MaHCO3으로 중성화하고 수층을 MeCl2로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 제거하여 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
화학식 XIII의 화합물 및 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드를 DMF중 트라이부틸-메톡시메톡시메틸-스타난(문헌[Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc.(1988), 110, 842-853])의 용액으로 처리한다. 혼합물을 약 100℃에서 4시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 KF 포화 용액을 첨가한다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가한다. 혼합물을 여과하고 추출한다. 합한 추출물을 NaSO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 제거하여 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
수득한 화합물을 다이옥산중에 용해하고 HCl로 처리한다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류한 후 실온으로 냉각한다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 화학식 IIA의 화합물을 제공한 후 티오닐클로라이드중 화학식 III의 화합물로 처리하여 상응하는 화학식 IA의 화합물을 수득한다.
반응식 4에 따라서, 화학식 IB의 화합물을 화학식
Figure 112004053079912-pct00032
의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
Figure 112004053079912-pct00033
상기 식에서,
R1, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.
화학식 XV의 화합물을 다음과 같이 수득할 수 있다:
THF중 (메틸)트라이페닐-포스포늄 브로마이드의 현탁액에 -78℃에서 BuLi 및 상응하는 브로모-벤즈알데하이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 약 18시간동안 실온 에서 교반한다. 후처리 및 크로마토그래피로 정제 후 화학식 XV의 화합물을 수득한다.
화학식 XV의 화합물, 비스(피나콜라토)다이보론, 포타슘 아세테이트 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드를 다이옥산중에 현탁한다. 현탁액을 아르곤 대기하에서 30분동안 세정하고 12시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 여과하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 농축하여 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 톨루엔중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-바이닐-페닐)-[1,3,2]다이옥사보로란(XVI)의 상응하는 용액에 다이에틸아연 용액 및 다이요오도메탄을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후 3시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 농축하여 상응하는 화학식 XVII의 사이클로프로필-치환된 화합물을 수득한다.
약학적으로 허용가능한 염을 당해 분야 숙련자에게 공지되고 친숙한 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 산부가 염이 약학적 용도에 특별히 적합하다.
상기에 언급된 바와 같이, 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 약학적으로 사용가능한 산부가 염은 유익한 약물동태학적 특성을 갖는다. 이들은 NMDA-수용체 아형 2B 선택적 차단제로서, 신경 활성 및 적응성을 조정하는데 주요 기능을 가져서 학습 및 기억 형성 뿐만 아니라 CNS의 발달 단계의 과정을 중재하는데 있어 핵심 역 할자가 된다.
화합물을 다음에 제시된 시험에 따라서 조사하였다.
시험 방법
3 H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-α-(4-하이드록시-페닐)-β-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
중량이 150 내지 200g인 수컷 퓰린스도르프 알비노 랫(Fullinsdorf albino rat)을 사용하였다. 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 25부피중의 폴리트론(Polytron)(10,000rpm, 30초)을 사용하여 소뇌 및 연수를 제외한 전뇌를 균질화함으로써 막을 제조하였다. 균질액을 10분동안 4℃에서 48,000g로 원심분리하였다. 펠렛을 완충액의 동일한 부피중의 폴리트론을 사용하여 재현탁하고 균질액을 37℃에서 10분동안 배양하였다. 원심분리한 후 펠렛을 동일한 완충액중에 균질화하고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하동안 동결하였다. 결합 분석을 위해서 균질액을 37℃에서 해동하고, 원심분리하고 펠렛을 상기한 바와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액중에서 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충액중에 재현탁하고 200mg의 단백질/㎖의 최종 농도에서 사용하였다.
트리스-HCl 50mM, pH 7.4 완충액을 사용하여 3H-Ro 25-6981 결합 실험을 수행하였다. 대체 실험을 위해서 3H-Ro 25-6981 5nM을 사용하였고 테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용하여 비 특이적 결합을 측정한 바, 통상적으로 총량의 10%에 달하였다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이었고, 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 여 과기(단일 여과기-96, 팩카드(Packard), 스위스 취리히 소재)상에서 여과하여 분석을 중단하였다. 여과기를 5회 차가운 완충액으로 세척하였다. 여과기상의 방사선활성을 마이크로신트 40(칸베라 팩카드 에스에이(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히 소재)의 40㎖의 첨가후 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기로 계수하였다.
화합물의 효과를 최소 8 농도를 사용하여 최소 1회 반복하여 측정하였다. 수집 정상화된 값을, 상대적 상·하한이 95% 신뢰도인 IC50을 제공하는 비-선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 분석하였다.
상기 언급된 방법에 따라서 시험된 화학식 I의 바람직한 화합물의 IC50(μM)은 0.1μM미만이다.
이러한 화합물의 실시예는 다음과 같다:
Figure 112004053079912-pct00034
본원에서 기술된 바와 같이 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이들의 염은 표준 약학적 투여 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구 형태로 통상적인 약학적 보조제 물질, 예를 들어 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예컨대 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 함께 혼입될 수 있다. 약학적 제제는 고체 형태, 예컨대 정제, 좌제 또는 캡슐 또는 액체 형태, 예컨대 용액, 현탁액 또는 유화액으로 사용될 수 있다. 보존제, 안정화 제, 습윤제, 유화제, 또는 삼투압을 변화시키거나 완충액으로 작용하는 염을 포함하는 약학적 보조제 물질을 첨가할 수 있다. 약학적 제제는 또한 다른 치료적 활성 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 부합된다. 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물의 투여량은 1일 당 약 0.1mg 내지 약 1000mg의 범위이지만, 유효한 경우 그 상한을 초과할 수도 있다.
다음 실시예에서 본 발명을 더욱 자세히 설명한다. 그러나, 어떤 방식으로든 본 발명이 이들 실시예로 한정되지 않는다. 모든 온도는 ℃이다.
실시예 1
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(0.07g, 0.34mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(0.076g, 0.44mmol), K2CO3(0.09g, 0.67mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.04g, 0.034mmol)을 혼합하고 탈기된 다이옥산(1.4㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 44시간동안 환류하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 MeCl2에 용해하고, 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 98:02)하여 MeOH(2㎖)중에 용해되는 백색의 포말을 제공하였다. HCl-Et2O를 첨가하여 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드(0.1g, 77%)를 회백색의 고체, MS: m/e=302.7(M+)로 수득하였다.
실시예 1의 일반적 방법에 따라, 실시예 2 내지 실시예 67의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.4(M+H+)을 3-트라이플루오로메틸벤젠보론산(시판됨) 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 3
5-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=337.2(M+H+)을 2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 4
5-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=353.3(M+H+)을 2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 5
5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=303.3(M+H+)을 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 6
5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.4(M+H+)을 2-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 7
5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e 337.2(M+H+)을 2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 8
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-페닐-피리다진 하이드로클로라이드
화합물, MS: m/e=251.2(M+H+)을 페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 9
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=315.4(M+H+)을 2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 10
5-(4-클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=285.2(M+H+)을 4-클로로페닐보론(시판됨) 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 11
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=333.3(M+H+)을 2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 12
3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-5-나프탈렌-2-일-피리다진-하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=301.3(M+H+)을 나프틸보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 13
5-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.2(M+)을 3,4-다이클로로페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 14
5-(3-사이클로프로필-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=291.3(M+H+)을 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테 트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 15
5-벤조[b]티오펜-5-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=307.3(M+H+)을 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 16
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=283.1(M+H+)을 4-플루오로-3-메틸페닐보론산(시판됨) 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 17
5-(4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=281.2(M+H+)을 4-메톡시벤젠보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 18
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-p-톨릴-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=265.3(M+H+)을 p-톨릴보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 19
5-(2-클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=285.2(M+H+)을 2-클로로페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 20
5-(3-클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=285.2(M+H+)을 3-클로로페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 21
5-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=287.2(M+H+)을 3,4-다이플루오로벤젠보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 22
5-(3,5-다이클로로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.3(M+H+)을 3,5-다이클로로벤젠보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 23
5-벤조[b]티오펜-2-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=307.3(M+H+)을 벤조[B]티오펜-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 24
5-(3-다이플루오로메틸-5-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.3(M+H+)을 2-(3-다이플루오로메틸-5-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 25
5-(3-다이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=301.3(M+H+)을 2-(3-다이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피 리다진으로부터 제조하였다.
실시예 26
5-(4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=335.3(M+H+)을 2-(4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 27
5-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e 331.4(M+H+)을 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 28
5-(6-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e 351.4(M+H+)을 2-(6-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 29
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=335.3(M+H+)을 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 30
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=299.3(M+H+)을 2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 31
5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=333.3(M+H+)을 2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 32
5-(5-다이플루오로메틸-티오펜-3-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하 이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=307.2(M+H+)을 2-(5-다이플루오로메틸-티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 33
5-바이페닐-4-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=327.4(M+H+)을 4-바이페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 34
5-(3-3차-부틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=307.3(M+H+)을 2-(3-3차-부틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 35
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-나프탈렌-1-일-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=301.3(M+H+)을 1-나프틸보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 36
5-(5-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=331.4(M+H+)을 2-(5-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 37
5-바이페닐-3-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=327.3(M+H+)을 3-바이페닐보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 38
5-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=349.4(M+H+)을 2-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 39
5-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=349.4(M+H+)을 2-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 40
5-(7-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=351.3(M+H+)을 2-(7-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 41
5-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=315.3(M+H+)을 2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 42
5-(3-아이소프로필-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=293.3(M+H+)을 2-(3-아이소프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 43
5-(7-에톡시-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=345.4(M+H+)을 2-(7-에톡시나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 44
5-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=331.3(M+H+)을 2-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 45
5-아세나프텐-5-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=327.3(M+H+)을 2-아세나프텐-5-일-4,4,5,5-테트라메틸 -[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 46
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(2-메틸-나프탈렌-1-일)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=315.3(M+H+)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-나프탈렌-1-일)-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 47
5-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=331.3(M+H+)을 2-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 48
5-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e 331.3(M+H+)을 2-(7-메톡시나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리 다진으로부터 제조하였다.
실시예 49
5-(3-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e 331.3(M+H+)을 2-(3-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 50
5-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=319.3(M+H+)을 2-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 51
5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-이미다졸-1-일-메틸-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=305.2(M+H+)을 2-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-이미다졸-1-일-메틸-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 52
5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-에틸-이미다졸-1-일에틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=333.3(M+H+)을 2-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-에틸-이미다졸-1-일에틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 53
5-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=331.4(M+H+)을 2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 54
5-(6-메톡시-나프탈렌-1-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=331.4(M+H+)을 2-(6-메톡시나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 55
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(4-메틸-나프탈렌-2-일)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=351.8(M+H+)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-나프탈렌-2-일)-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 56
5-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e 331.4(M+H+)을 2-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 57
5-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=331.4(M+H+)을 2-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 58
5-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=337.4(M+H+)을 2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸 -1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 59
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(4-메틸-나프탈렌-1-일)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=351.9(M+H+)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-나프탈렌-1-일)-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 60
3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-5-페난트렌-9-일-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=351.4(M+H+)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-페난트렌-9-일-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 61
5-(3-사이클로프로필-5-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물을 2-(3-사이클로프로필-5-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ=9.38(s, 1H), 6.80-7.55(m, 6H), 5.50(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.92-2.02(m, 1H), 1.02-1.14(m, 2H), 0.68-0.78(m, 2H))
실시예 62
5-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=309.4(M+H+)을 2-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 63
5-(7-플루오로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=319(M+H+)을 7-플루오로나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 64
5-(5-플루오로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=319.4(M+H+)을 5-플루오로나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 65
5-(8-플루오로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=319(M+H+)을 8-플루오로나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 66
5-인단-5-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=291.3(M+H+)을 (2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)보론산(문헌[Dack, K. N.; Whitlock, G. A. PCT Int. Appl. WO 9929667, 1999; Chem Abstr. 1999, 131, 44740]) 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 67
3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=305.3(M+H+)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[1,3,2]다이옥사보로란 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 68
5-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.02g, 0.017mmol), 바이페닐-2-일-다이사이클로헥실-포스판(0.005g, 0.014mmol), K3PO4(0.21g, 1mmol) 및 3,4-다이하이드로나프탈렌-2-보론산(0.13g, 0.7mmol)을 탈기된 톨루엔(2㎖)중에서 혼합하였다. 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(0.1g, 0.48mmol)을 첨가하고 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.02g, 0.017mmol)을 추가 첨가한 후, 바이페닐-2-일-다이사이클로헥실-포스판(0.005g, 0.014mmol) 및 3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산(0.13g, 0.7mmol)를 12시간동안 더 환류를 계속하였다. 용매를 진공 제거한 후 잔류물을 AcOEt중에 용해하고, H2O로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피[CH2Cl2 내지 40%(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90:10:1) 구배]하여 MeOH(2㎖)중에 용해되는 백색의 발포체로 수득하였다. HCl-Et2O를 첨가하여 표제 화합물(0.098g, 40%)을 밝은 황색의 고체, MS: m/e=303.3(M+)로 수득하였다.
실시예 68의 일반적인 방법에 따라, 실시예 69 내지 실시예 72의 화합물을 제조하였다.
실시예 69
5-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=333.3(M+H+)을 7-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 70
5-(5,7-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=331.3(M+H+)을 5,7-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 71
5-(5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=331.3(M+H+)을 5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 72
5-(5-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드
표제 화합물, MS: m/e=333.3(M+H+)을 5-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산 및 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 73
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-일]-메탄올(13mg, 0.054mmol)을 아르곤 대기하에서 MeCl2(1㎖)중에 용해하고 DMF 한 방울을 적가하였다. 혼합물을 빙욕하으로 냉각하고 티오닐클로라이드(0.02㎖, 0.27mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에탄올중에 용해하고 2-메틸이미다졸(22.3mg, 0.27mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 19:1)하여 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(4mg, 24%)을 밝은 갈색 오일, MS: m/e=303.2(M+H+)로 수득하였다.
중간체의 제조
실시예 74
5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
6-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-피리다진-4-온(3.9g, 20.5mmol))을 옥시염화 인(18㎖, 205mmol)으로 아르곤 대기하에서 처리하였다. 혼합물을 60℃ 오일욕에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 수(100㎖)중에 빙욕 냉각하에서 용해하였다. 갈색 용액을 고체 NaHCO3로 중성화하고 수층을 MeCl2(6 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진 공 제거하여 5-클로로-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(3.1g, 73%)을 갈색 고체, MS: m/e=209.3(M+H+)로 수득하였다.
실시예 74의 일반적인 방법에 따라, 실시예 75 및 76의 화합물을 제조하였다.
실시예 75
5-클로로-3-이미다졸-1-일-메틸-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=195.2(M+H+)을 6-이미다졸-1-일-메틸-1H-피리다진-4-온으로부터 제조하였다.
실시예 76
5-클로로-3-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e 223.2(M+H+)을 6-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온으로부터 제조하였다.
실시예 77
6-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온
5-메톡시-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진(4.25g, 21mmol)을 다이옥산(65㎖)중에 용해하고 2N NaOH(42㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 7시간동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 2N HCl(65㎖)로 반응을 중단하였다. pH를 NaHCO3 포화 용액으로 8로 조정하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 MeOH(100㎖)중에 용해하였 다. 여과 후, 용매를 진공 제거하고 MeOH(50㎖)로 희석하였다. 실리카겔(10g)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 9:1, 4:1, 2:1)하여 6-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온(4.1g, 100%)을 옅은 황색 고체, MS: m/e=191.3(M+H+)로 수득하였다.
실시예 77의 일반적인 방법에 따라, 실시예 78 및 79의 화합물을 제조하였다.
실시예 78
6-이미다졸-1-일-메틸-1H-피리다진-4-온
표제 화합물, MS: m/e=177.1(M+H+)을 3-이미다졸-1-일-메틸-5-메톡시-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 79
6-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-1H-피리다진-4-온
표제 화합물, MS: m/e=205.2(M+H+)을 3-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-메톡시-피리다진으로부터 제조하였다.
실시예 80
5-메톡시-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
(5-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올(5.7g, 40mmol)을 MeCl2(115㎖)중에 아르곤 대기하에서 용해하고 DMF 한 방울을 적가하였다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 티 오닐클로라이드(3.6㎖, 49mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후 오렌지색의 용액을 0℃로 냉각하고 NaHCO3 포화 용액(150㎖)을 적가하였다. 수층을 MeCl2로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 다이온산(60㎖)중에 용해하고 2-메틸이미다졸(6.1g, 74mmol)로 처리된 갈색의 오일 5.85g으로 수득하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 19:1)하여 5-메톡시-3-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리다진(4.6g, 62%)을 밝은 갈색의 고체, MS: m/e=205.3(M+H+)로 수득하였다.
실시예 80의 일반적인 방법에 따라,실시예 81 및 82의 화합물을 제조하였다.
실시예 81
3-이미다졸-1-일-메틸-5-메톡시-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=191.2(M+H+)을 (5-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 및 이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 82
3-(2-에틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-메톡시-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=219.3(M+H+)을 (5-메톡시피리다진-3-일)-메탄올 및 2-에틸이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 83
(5-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올
5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(8.1g, 44.5mmol)을 아르곤 대기하에서 에탄올(105㎖)중에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 NaBH4(3.5g, 89mmol)로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반하고 순서적으로 2N HCl 및 포화 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 MeOH(100㎖)로 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 19:1)하여 (5-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올(5.2g, 83%)을 밝은 갈색의 고체, MS: m/e=140(M+)로 수득하였다.
실시예 84
5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(420㎖)중 3-클로로-5-메톡시-피리다진(문헌[Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem.(1995), 32(5), 1473-6.])(21g, 0.145 mol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(10.2g, 14.5mmol) 및 트라이에틸아민(30.5㎖, 0.218 mol)을 120℃에서 일산화탄소 40bar 압력하에서 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(200㎖)중에 용해하고, H2O로 세척하고(2회), Na2SO4 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 조질의 고체를 Et2O중에서 교반하고 여과하여 밝은 갈색 고체 22.1g으로 수득하고 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 99:1 내지 50:50)하여 5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(21.1g, 80%)를 옅은 황색의 고체, MS: m/e=183.2(M+H+)로 수득하였다.
실시예 85
[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-일]-메탄올
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시메톡시메틸-피리다진(0.06g, 0.21mmol)을 다이옥산(2㎖)중에 용해하고 1N HCl(0.2㎖, 0.2mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 1:1 then 2:8)하여 [6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-일]-메탄올(13mg, 26%)을 밝은 황색의 고체, MS: m/e=239.2(M+H+)로 수득하였다.
실시예 86
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시메톡시메틸-피리다진
5-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진(535mg, 2.2mmol) 및 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드(145mg, 0.22mmol)를 DMF(5.3㎖)중 트라이부틸-메톡시메톡시메틸-스타난(문헌[Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc.(1988), 110, 842-853])(964mg, 2.64mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 KF 포화 용액(5.3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 7:3)하여 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시메톡시메틸-피리다진(370mg, 60%)을 옅은 황색의 고체, MS: m/e=283.0(M+H+)로 수득하였다.
실시예 87
5-클로로-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진
표제 화합물, MS: m/e=243.2(M+)을 실시예 74에서 기술된 과정에 따라 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-올 하이드로브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 88
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-올 하이드로브로마이드
HBr 수용액(48%, 3.6㎖)중 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-피리다진(365mg, 1.53mmol)을 100℃에서 19시간동안 아르곤 대기하에서 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 생성된 고체를 MeOH중에 용해하였다. 혼탁한 용액을 데칼라이트를 통해서 여과하고 여과액을 농축하였다. 조질의 고체를 MeCl2중에서 교반하고, 여과하고 건조하여 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리다진-4-올 하이드로브로마이 드(375mg, 80%)를 베이지색의 고체, MS: m/e=225.1(M+H+)로 수득하였다.
실시예 89
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-피리다진
3-클로로-5-메톡시-피리다진(문헌[Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem.(1995), 32(5), 1473-6.)(300mg, 2.08mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(724mg, 4.15mmol), Cs2CO3(2g, 6.2mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체(96.7mg, 0.093mmol)를 혼합하고 탈기된 다이옥산(6㎖)중에 트라이-3차-부틸포스핀(45.4mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 22시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 4:1)하여 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-피리다진(330mg, 67%)을 오렌지색의 고체, MS: m/e=239.3(M+H+)로 수득하였다.
실시예 90
2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠(1g, 4.8mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.33g, 5.3mmol), 칼륨 아세테이트(1.4g, 14.3mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.2g, 0.29mmol)를 다이옥산(20㎖)중에 현탁하였다. 황색의 현탁물을 아르곤으로 30분동안 세정하고 12시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 99:1)하여 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(0.7g, 59%)을 무색의 오일, MS: m/e=256.2(M+)로 수득하였다.
실시예 90의 일반적인 방법에 따라, 실시예 91 내지 실시예 133의 화합물을 제조하였다.
실시예 91
2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=290.1(M+)을 5-브로모-2-플루오로벤조트라이플로라이드로부터 제조하였다.
실시예 92
2-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=306.1(M+)을 5-브로모-2-클로로벤조트라이플로라이드로부터 제조하였다.
실시예 93
2-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로 란
표제 화합물, MS: m/e=272.1(M+)을 4-브로모-2-다이플루오로메틸-1-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 94
2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=290.1(M+)을 3-브로모-5-플루오로벤조트라이플로라이드로부터 제조하였다.
실시예 95
2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=268.2(M+)을 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 96
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=260.1(M+)을 5-브로모-벤조[b]티오펜(문헌[Ple, P. A.; Marnett, L. J. J. Heterocycl. Chem.(1988), 25(4), 1271-2])으로부터 제조하였다.
실시예 97
2-(3-다이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=254.2(M+)을 1-브로모-3-다이플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 98
2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=252.1(M+)을 5-브로모-2-클로로톨루엔으로부터 제조하였다.
실시예 99
2-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=302.1(M+)을 1-브로모-3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 100
2-[4-클로로-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=302.1(M+)을 4-브로모-1-클로로-2-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 101
2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=268.1(M+)을 4-브로모-1-클로로-2-메톡시-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 102
2-(3-아이소프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=246.2(M+)을 l-브로모-3-아이소프로필벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 103
2-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284.2(M+)을 1-브로모-7-메톡시-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 104
2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=286.2(M+)을 4-브로모-2-(1,1-다이플루오로-에틸)-1-플루오로-벤젠(유럽 특허 공개 제 01101947.8 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 105
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-바이닐-페닐)-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=230.2(M+)을 3-브로모스타이렌으로부터 제조하였다.
실시예 106
2-(3-플루오로-5-바이닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물을 3-브로모-5-플루오로-스타이렌으로부터 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.6(s, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.16-7.26(m, 1H), 6.70(dd, 1H), 5.82(d, 1H), 5.29(d, 1H), 1.35(s, 12H).
실시예 107
2-(4-플루오로-3-바이닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물을 3-브로모-6-플루오로-스타이렌으로부터 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.90-7.96(m, 1H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 5.82(d, 1H), 5.28(d, 1H), 1.35(s, 12H).
실시예 108
2-(3-다이플루오로메틸-5-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=272(M+)을 1-브로모-3-다이플루오로메틸-5-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 109
2-(4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=288.1(M+)을 4-브로모-1-클로로-2-다이플루오로메틸-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 110
2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284.2(M+)을 2-브로모-6-메톡시-나프탈렌(시판됨)으로부터 제조하였다.
실시예 111
2-(6-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=304.2(M+)을 2-브로모-6-다이플루오로메틸나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 112
2-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=286.2(M+)을 1-브로모-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 113
2-(5-다이플루오로메틸-티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=260.3(M+)을 4-브로모-2-다이플루오로메틸-티오펜으로 부터 제조하였다.
실시예 114
2-(3-3차-부틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=260(M+)을 2-브로모-3-3차-부틸벤젠(유럽 특허 제 627400 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 115
2-(5-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284.2(M+)을 1-브로모-5-메톡시-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 116
2-(7-다이플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=304(M+)을 2-브로모-7-다이플루오로메틸나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 117
2-(7-에톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=298(M+)을 2-브로모-7-에톡시나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 118
2-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 1-브로모-4-메톡시-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 119
2-아세나프텐-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=280(M+)을 5-브로모아세나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 120
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-나프탈렌-1-일)-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=286(M+)을 1-브로모-2-메틸-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 121
2-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 1-브로모-2-메톡시-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 122
2-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 2-브로모-7-메톡시나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 123
2-(3-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 1-브로모-3-메톡시-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 124
2-(4-플루오로-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=272(M+)을 1-브로모-4-플루오로나팔렌으로부터 제조하였다.
실시예 125
2-(7-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물을 1-브로모-7-메톡시나팔렌으로부터 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.22(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.16(s, 1H), 3.94(s, 3H), 1.42(s, 12H).
실시예 126
2-(6-메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물을 1-브로모-6-메톡시나팔렌(제 WO 9000164A1 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.67(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.10-7.22(m, 1H), 3.92(s, 3H), 1.42(s, 12H).
실시예 127
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-나프탈렌-2-일)-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=268(M+)을 2-브로모-6-메틸나팔렌(제 WO 0064891A1 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 128
2-(5-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 2-브로모-5-메톡시나팔렌(제 WO 0064891A1 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 129
2-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=284(M+)을 2-브로모-1-메톡시나팔렌으로부터 제조하였다.
실시예 130
2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=290(M+)을 3-브로모-2-플루오로벤조트라이플루오라이드(시판됨)로부터 제조하였다.
실시예 131
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-나프탈렌-1-일)-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=268(M+)을 l-브로모-4-메틸나프탈렌(시판됨)으로부터 제조하였다.
실시예 132
4,4,5,5-테트라메틸-2-페난트렌-9-일-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=304(M+)을 9-브로모페난트렌(시판됨)으로부터 제조하였다.
실시예 133
4,4,5,5-테트라메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=258.3(M+)을 트라이플루오로메탄설폰산 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(문헌[Han, X.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600-7605])로부터 제조하였다.
실시예 134
2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
톨루엔(10㎖)중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-바이닐-페닐)-[1,3,2]다이옥사보로란(300mg, 1.3mmol)의 용액에 다이에틸아연 용액(1.1N 톨루엔, 5.22㎖, 5.74mmol) 및 다이요오드메탄(8.7㎖, 33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온 에서 교반한 후 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(20㎖)에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 2-(3-사이클로프로필-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(69% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.12-7.82(m, 4H), 1.35(s, 12H), 1.28(t, 1H), 0.90-0.96(m, 2H), 0.72-0.78(m, 2H).
실시예 134의 일반적인 방법에 따라, 실시예 135 및 136의 화합물을 제조하였다.
실시예 135
2-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=262(M+)을 실시예 134에서 기술된 과정에 따라 2-(4-플루오로-3-바이닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란으로부터 제조하였다.
실시예 136
2-(3-사이클로프로필-5-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란
표제 화합물, MS: m/e=262(M+)을 실시예 134에 기술된 과정에 따라 2-(5-플루오로-3-바이닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2 다이옥사보로란으로부터 제조하였다.
실시예 137
3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산
다이에틸에터(370㎖)중 3-브로모-1,2-다이하이드로-나프탈렌(7.7g, 37mmol)(문헌[Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237])의 용액을 건조한 빙욕중에 냉각하고 3차-부틸리튬 용액(펜탄중 1.5M 용액 50㎖)을 온도 -65℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 이 온도에서 30분동안 교반한 후 트라이아이소프로필보레이트(17.3㎖, 75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 만들고 3N HCl(100㎖)로 처리하였다. 15분 후 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 증발시키고 펜탄으로 침전시켜 표제 화합물(3.83g, 60%)을 백색의 고체 물질, MS: m/e=173(M-H-)로 수득하였다.
실시예 137의 일반적인 방법에 따라, 실시예 138 내지 실시예 144의 화합물을 제조하였다.
실시예 138
5-플루오로-나프탈렌-2-보론산
2-브로모-5-플루오로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=189(M-).
실시예 139
8-플루오로-나프탈렌-2-보론산
2-브로모-8-플루오로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e=189(M-).
실시예 140
7-플루오로-나프탈렌-2-보론산
2-브로모-7-플루오로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 HCl과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, DMSO): δ=8.35(s, 1H), 8.22(br. s, 2H), 7.82-8.04(m, 3H), 7.69(d, 1H), 7.44(t, 1H).
실시예 141
7-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산
3-브로모-6-메톡시-1,2-다이하이드로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 고체 물질로 수득하였다. MS: m/e=263(M+OAc-).
실시예 142
5,7-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산
3-브로모-6,8-다이메틸-1,2-다이하이드로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 고체 물질로 수득하였다. MS: m/e=261(M+OAc-).
실시예 143
5,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산
3-브로모-5,8-다이메틸-1,2-다이하이드로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 결정성 물질로 수득하였다. MS: m/e=261(M+OAc-).
실시예 144
5-메톡시-3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-보론산
3-브로모-8-메톡시-1,2-다이하이드로-나프탈렌을 3차-부틸리튬 용액 및 이어서 트라이아이소프로필보레이트 및 3N HCl과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 결정성 물질로 수득하였다. MS: m/e=203(M-H-).
실시예 145
4-브로모-2-다이플루오로메틸-1-플루오로-벤젠
CH2Cl2(50㎖)중 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(2g, 9.8mmol)을 0℃에서 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(2㎖, 14.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후 NaHCO3 포화 용액으로 반응을 중단하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 99:01)하여 4-브로모-2-다이플루오로메틸-1-플루오로-벤젠(1.55g, 70%)을 무색의 오일, MS: m/e=226.0(M+H+)로 수득하였다.
실시예 145의 일반적인 방법에 따라, 실시예 146 내지 실시예 152, 157 및 159의 화합물을 제조하였다.
실시예 146
1-브로모-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠
표제 화합물, MS: m/e=221.0(M+)을 3-브로모아세토펜온(시판됨)으로부터 제조하였다.
실시예 147
1-브로모-3-다이플루오로메틸-벤젠
표제 화합물, MS: m/e=207.0(M+)을 3-브로모-벤즈알데하이드(시판됨)로부터 제조하였다.
실시예 148
4-브로모-1-클로로-2-(1,1-다이플루오로-에틸)-벤젠
표제 화합물, MS: m/e=255.4(M+)을 1-(5-브로모-2-클로로-페닐)-에탄온(특허 제 DE 236726 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 149
1-브로모-3-다이플루오로메틸-5-플루오로벤젠
표제 화합물, MS: m/e=272(M+)을 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드(제 WO 0066556 호에 따라서 제조됨)로부터 제조하였다.
실시예 150
4-브로모-2-다이플루오로메틸-티오펜
표제 화합물, MS: m/e=214.0(M+H+)을 4-브로모티오펜-2-카브알데하이드(시판됨)로부터 제조하였다.
실시예 151
2-브로모-6-다이플루오로메틸나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=258(M+H+)을 2-브로모-6-카브알데하이드-나프탈렌(제 WO 9833778 호에 따라서 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예 152
1-브로모-3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-벤젠
표제 화합물을 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄온으로부터 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.44(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.16(d, 1H), 1.90(t, 3H).
실시예 153
1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄온
메틸렌 클로라이드(150㎖)중 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄올(2.9g, 13.2mmol)의 용액에 실온에서 피리디늄 다이크롬에이트(3.98g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고 용매를 실리카겔 존재하에 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄온(1.39g, 45%)을 밝은 황색의 고체, MS: m/e=216.1(M+)로 수득하였 다.
실시예 154
1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄올
THF(100㎖)중 3-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드(6.0g, 29.6mmol, 제 WO 0066556 호에 따라서 제조됨)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘클로라이드(3N THF중, 12㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-에탄올(2.9g, 45%)을 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.31(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.04(d, 1H), 4.82-4.94(m, 1H), 1.51(d, 3H).
실시예 155
4-브로모-1-클로로-2-다이플루오로메틸-벤젠
황산(6㎖) 및 아세트산(7㎖)중 NaNO2(0.59g, 8.6mmol)의 용액에 냉각하에서 4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐아민(1.5g, 8.4mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 격렬하게 교반된 HBr중 CuBr의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반한 후 빙수상에 쏟아부었다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하고 4-브로모-1-클로로 -2-다이플루오로메틸-벤젠(64%)을 수득하였다. MS: m/e=242.0(M+1).
실시예 156
4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐아민
아세트산(95㎖)중 철 분말(16g)의 현탁액에 1-클로로-2-다이플루오로메틸-4-니트로-벤젠(5.1g, 15mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 115℃에서 15분동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세트산 및 CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 4-클로로-3-다이플루오로메틸-페닐아민(76%), MS: m/e=177.1(M+)을 수득하였다.
실시예 157
1-클로로-2-다이플루오로메틸-4-니트로-벤젠
표제 화합물, MS: m/e=207.0(M+)을 실시예 145에서 기술된 과정에 따라 2-클로로-5-나이트로벤즈알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 158
1-브로모-5-메톡시-나프탈렌
MeCN중 1-브로모-5-하이드록시-나프탈렌(1.56g, 7.0mmol, 제 WO 0146181 호에 따라서 제조됨), K2CO3(1.45g, 10.5mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(15mg, 0.05mmol) 및 다이메틸 설페이트(1.32㎖, 10.5mmol)의 현탁액을 1시간동안 환류하였다. 물을 첨가한 후, 수상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 1-브로모-5-메톡시-나프탈렌(1.05g, 64%)을 백색의 고체, MS: m/e=236(M+)로 수득하였다.
실시예 159
2-브로모-7-다이플루오로메틸-나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=256(M+)을 실시예 145에 기술된 과정에 따라 7-브로모-2-나프탈렌-카브알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 160
7-브로모-2-나프탈렌-카브알데하이드
CH2Cl2중 (7-브로모-나프탈렌-2-일)메탄올(1.37g, 5.8mmol)의 용액을 (문헌[A. J. Mancuso and D. Swern, Synthesis, 1981, 165]에 따라서) 옥살릴클로라이드(0.55㎖, 6mmol), DMSO(0.9㎖, 13mmol) 및 NEt3(0.73㎖, 29mmol)과 반응시켜 7-브로모-2-나프탈렌-카브알데하이드(정량적 수율)를 수득하였다. MS: m/e=234(M+).
실시예 161
7-브로모-나프탈렌-2-일-메탄올
THF(50㎖)중 7-브로모-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스터(1.4g, 5.3mmol, 유럽 특허 제 EP 483667 A2 호에 따라서 제조됨)의 용액에 DIBAL-H(15.8㎖, THF중 1M 용액)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 후처리 후, 7-브로모-나 프탈렌-2-일-메탄올을 정량적 수율, MS: m/e=236(M+)로 수득하였다.
실시예 162
2-브로모-7-에톡시나프탈렌
아세토나이트릴(10㎖)중 7-브로모-나프트-2-올(1.0g, 4.5mmol, 제 WO 0146187 A1 호에 따라서 제조됨)의 용액에 다이에틸 설페이트(1.04g, 6.7mmol), K2CO3(0.92g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(10mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류하고 물을 쏟아붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 2-브로모-7-에톡시나프탈렌(89%), MS: m/e=252(M+)을 수득하였다.
실시예 163
2-브로모-7-메톡시나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=236(M+)을 실시예 162에 기술된 과정에 따라 7-브로모-나프트-2-올 및 다이메틸설페이트로부터 제조하였다.
실시예 164
1-브로모-3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠
표제 화합물, MS: m/e=254(M+)을 실시예 155에 기술된 과정에 따라 5-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)-아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 165
2-브로모-8-플루오로-나프탈렌
12㎖ 다이메톡시에탄중 BF3-에터레이트(0.86㎖, THF중 1.25M, 6.5mmol)의 용액에 -5℃에서 다이메톡시에탄(12㎖)중 8-아미노-2-브로모-나프탈렌(1.20g, 5.4mmol)의 용액을 35분동안 첨가하였다. 1시간 후 다이메톡시에탄(24㎖)중 3차-부틸나이트레이트(0.62㎖, 5.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 클로로벤젠(120㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 50분동안 환류하고 혼합물을 농축하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드중에 희석하고 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 환원시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산)하여 갈색의 오일로 생성물 721mg(59%)을 수득하였다. MS: m/e=242(M+).
실시예 166
8-아미노-2-브로모-나프탈렌
물 25㎖ 및 25% HCl(1.7㎖)중 철 분말(1.66g)의 용액에 2-브로모-8-니트로-나프탈렌(2.15g, 8.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1/9 내지 2/3)하여 1.17g(62%)의 갈색의 오일로 생성물을 수득하였다. MS: m/e=222.2(M+).
실시예 167
2-브로모-8-니트로-나프탈렌
질산(40㎖) 및 아세트산(40㎖)중 2-브로모나프탈렌(11.4g, 55mmol)의 용액을 60℃에서 2시간동안 가열한 후 얼음에 쏟아부었다. 혼합물을 여과하고 황색의 고체를 수득하였다. 단일-질화된 생성물의 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산:톨루엔 95:5)로 분리하여 표제 생성물 2.15g(15%)을 황색의 고체, MS: m/e=251(M+)로 수득하였다.
실시예 168
2-브로모-5-플루오로-나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=224(M+)을 실시예 165에서 기술된 과정에 따라 5-아미노-2-브로모-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 169
5-아미노-2-브로모-나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=222(M+)을 실시예 166에서 기술된 과정에 따라 2-브로모-5-니트로-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 170
2-브로모-5-니트로-나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=251(M+)을 실시예 167에서 기술된 과정에 따라 2-브로모-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 171
2-브로모-7-플루오로나프탈렌
표제 화합물, MS: m/e=224(M+)을 실시예 165에서 기술된 과정에 따라 7-아미노-2-브로모-나프탈렌으로부터 제조하였다.
실시예 172
7-아미노-2-브로모-나프탈렌
표제 화합물을 2-브로모-7-니트로-나프탈렌 실시예 166에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.27(d,1H), 6.93(d, 1H), 6.86(s, 1H), 3.90(br. s, 2H).
실시예 173
2-브로모-7-니트로-나프탈렌
황산(8.4㎖)중 NaNO2(1.1g, 24mmol)의 용액에 아세트산(8.9㎖) 및 7-아미노-2-니트로-나프탈렌(2.1g, 11mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 농축된 HBr(16㎖)중 CuBr(2.5g, 39mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 쏟아붓고 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.9g(7.4mmol, 51%)을 수득하였다. MS: m/e=251.2(M+).
실시예 174
7-아미노-2-니트로-나프탈렌
에틸 아세테이트(400㎖) 및 DMF(4㎖)중 2,7-다이니트로-나프탈렌의 현탁액을 P/C상에서 50℃에서 2시간동안 수소화하였다. 후처리 및 크로마토그래피 정제 후 표제 화합물 2.1g(11.2mmol, 24%)을 MS: m/e=251(M+)로 수득하였다.
실시예 175
4-브로모-1-플루오로-2-바이닐벤젠
THF(60㎖)중 메틸(트라이페닐)-포스포늄 브로마이드(15.5g, 43mmol)의 현탁액에 -78℃에서 BuLi(27㎖, 헥산중 1.6M, 43.2mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(877mg, 43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 후처리 및 크로마토크래피(헥산/에틸 아세테이트 9/1 내지 4/1) 정제 후 표제 화합물 5.7g(28.5mmol, 72%)을 수득하였다. 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=7.62(dd, 1H), 7.26-7.36(m, 1H), 6.93(t, 1H), 6.79(dd, 1H), 5.82(d, 1H), 5.42(d, 11H).
실시예 176
5-브로모-1-플루오로-3-바이닐벤젠
표제 화합물, MS: m/e 200(M+)을 실시예 175에서 기술된 과정에 따라 5-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드로부터 수득하였다.
실시예 177
3-브로모-6-메톡시-1,2-다이하이드로-나프탈렌
아담치크-넷젤 프로토콜(Adamczyk-Netzel protocol)(문헌[Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237])에 따라, 7-메톡시-1-테트랄론을 먼저 브롬과 반응시킨 후 나트륨 보로하이드라이드 및 최종적으로 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. 1H-NMR(250MHz, CDCl3): δ=2.76 및 2.86:(mc, 2H, CH2), 3.76(s, OCH3), 6.54(d, J=3Hz, 1H, 방향족-H), 6.68(dd, J=8Hz, J=3Hz, 1H, 방향족-H), 6.75(s, 1H, CH=CBr), 7.00(d, J=8Hz, 1H, 방향족-H).
실시예 177의 일반적인 방법에 따라, 실시예 178 내지 180의 화합물을 제조하였다.
실시예 178
3-브로모-6,8-다이메틸-1,2-다이하이드로-나프탈렌
5,7-다이메틸-1-테트랄론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. MS: m/e=236(M+).
실시예 179
3-브로모-5,8-다이메틸-1,2-다이하이드로-나프탈렌
5,8-다이메틸-1-테트랄론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. MS: m/e=236(M+).
실시예 180
3-브로모-8-메톡시-1,2-다이하이드로-나프탈렌
5-메톡시-1-테트랄론을 브롬, 나트륨 보로하이드라이드 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. 1H-NMR(250MHz, CDCl3): δ=2.74 및 2.94:(mc, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 6.62(d, J=8Hz, 1H, 방향족-H), 6.75(s, 1H, CH=CBr), 6.76(d, J=8Hz, 1H, 방향족-H), 7.11(t, J=8Hz, 1H, 방향족-H).
실시예 A
정제 제제화(습성 과립)
Figure 112004053079912-pct00035
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적당한 제분기에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고 적당한 압착기로 압착한다.
실시예 B
캡슐 제제화
Figure 112004053079912-pct00036
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 30분동안 적당한 혼합기에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐내로 충진한다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고 적당한 압착기로 압착한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:
    화학식 IA
    Figure 112006045257564-pct00037
    화학식 IB
    Figure 112006045257564-pct00038
    상기 식에서,
    A는 화학식 a 내지 k의 기로 구성된 군에서 선택되고;
    R은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
    화학식 a
    Figure 112006045257564-pct00039
    화학식 b
    Figure 112006045257564-pct00040
    화학식 c
    Figure 112006045257564-pct00041
    화학식 d
    Figure 112006045257564-pct00042
    화학식 e
    Figure 112006045257564-pct00043
    화학식 f
    Figure 112006045257564-pct00044
    화학식 g
    Figure 112006045257564-pct00045
    화학식 h
    Figure 112006045257564-pct00046
    화학식 i
    Figure 112006045257564-pct00047
    화학식 j
    Figure 112006045257564-pct00048
    화학식 k
    Figure 112006045257564-pct00049
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-사이클로알킬, C1-7 알콕시, C1-7 알킬, OCF3 또는 페닐이고,
    R5 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 CHF2이며,
    R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알콕시 또는 C1-7 알킬이고,
    R17은 수소 또는 CHF2이며,
    R18 내지 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
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  11. 삭제
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  13. 제 2 항에 있어서,
    5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리다진;
    5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-4-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-[3-(1,1-다이플루오로-에틸)-5-플루오로-페닐]-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진;
    5-(3-다이플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-3-(2-에틸-이미다졸-1-일에틸)-피리다진; 및
    5-(3-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서,
    5-벤조[b]티오펜-5-일-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    5-(3,4-다이하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(2-메틸-이미다졸-1-일-메틸)-피리다진 하이드로클로라이드인 화합물.
  16. 제 1 항 및 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 불활성 담체를 함유하는, 발작 및 뇌 외상에 의해 야기된 급성형 신경변성, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증), 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성, 운동장애(dyskinesia), 중독성 질병, 우울증, 및 만성 또는 급성 동통의 치료를 위한 약제.
  17. 삭제
  18. (a) 하기 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물을 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (c) 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 IIA
    Figure 112006045257564-pct00050
    화학식 IIB
    Figure 112006045257564-pct00051
    화학식 III
    Figure 112006045257564-pct00052
    화학식 IA
    Figure 112006045257564-pct00053
    화학식 IB
    Figure 112006045257564-pct00054
    화학식 IVA
    Figure 112006045257564-pct00055
    화학식 IVB
    Figure 112006045257564-pct00056
    화학식 V
    Figure 112006045257564-pct00057
    화학식 VI
    Figure 112006045257564-pct00058
    상기 식에서,
    A는 제 2 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j 또는 k의 기이고;
    R은 수소 또는 C1-7 알킬이다.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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