ES2265581T3 - (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato (nmda). - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula en donde A es R es hidrógeno o alquilo C1-C7; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
(Imidazol-1-il-metil)-piridazina
como bloqueadores del receptor de
N-metil-D-aspartato
(NMDA).
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general
donde
- A
- es un grupo cíclico no sustituido o sustituido; y
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
y sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Son compuestos especialmente preferidos aquellos
en los que el grupo cíclico A es
y
donde
R^{1}-R^{4}
son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CF_{3},
CHF_{2}, C(CH_{3})F_{2},
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, alcoxi
inferior, alquilo inferior, OCF_{3} o
fenilo;
R^{5}-R^{10}
son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, o
CHF_{2};
R^{1}-R^{16}
son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior
o alquilo
inferior;
- R^{17}
- es hidrógeno o CHF_{2};
R^{18}-R^{20}
son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi
inferior.
Los siguientes tipos de compuestos están
incluidos en la presente fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes son como se ha descrito
antes.
Se prefieren los compuestos de las fórmula IA1,
IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 y IA11.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos de
la presente invención son bloqueadores selectivos del subtipo de
receptor NMDA
(N-metil-D-aspartato),
que tienen una función clave en la modulación de la actividad y
plasticidad neuronal que los hace factores clave en la mediación de
procesos que subyacen en el desarrollo del SNC como así también en
el aprendizaje y formación de la memoria.
En condiciones patológicas de formas agudas y
crónicas de neurodegeneración la sobreactivación de receptores NMDA
constituye un acontecimiento clave para desencadenar la muerte de
las células neuronales. Los receptores NMDA están compuestos por
miembros de dos familias subunitarias, a saber NR-1
(8 variantes diferentes de empalmes) y NR-2 (A a D)
que se originan en diferentes genes. Los miembros de las dos
familias subunitarias muestran una distribución diferenciada en
distintas áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de
miembros NR-1 con diferentes subunidades
NR-2 da como resultado que los receptores NMDA
exhiban diferentes propiedades farmacéuticas. Las posibles
indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del
subtipo de receptor NMDA NR-2B incluyen formas
agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo por apoplejías y
trauma cerebral, y formas crónicas de neurodegeneración tales como
la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración
asociada con infecciones bacterianas o virales y, además, depresión
y dolor agudo y crónico.
Además, la EP 1.254.661 describe un método para
prevenir disquinesias con antagonistas de NMDA selectivos y la WO
0285352 describe la utilidad de los moduladores de NMDA para el
tratamiento de enfermedades adictivas, tales como el abandono del
cigarrillo.
Las indicaciones más importantes son la
enfermedad de Parkinson, dolor (neuropático) y apoplejía.
Son objetos de la invención los compuestos de
fórmula IA o IB y las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos de
fórmula IA o IB y sales de los mismos, medicamentos que contienen
un compuesto de fórmula IA o IB o una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable de los mismos, la fabricación de dichos
medicamentos y el uso de los compuestos de fórmula IA o IB y sus
sales farmacéuticamente aceptables para el control o prevención de
enfermedades, especialmente de enfermedades y desórdenes del tipo a
que se hace referencia previamente y, respectivamente, la
fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las siguientes definiciones de los términos
generales usados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
Tal como se usa en la presente, el término
"alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. Los grupos
alquilo inferior preferidos contienen entre 1 y 4 átomos de
carbono.
El término "halógeno" indica cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxi inferior" indica un
grupo donde el residuo de alquilo es como se define previamente y el
grupo alquilo se conecta a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo" indica un anillo
de carbono con 3 a 6 átomos de carbono, prefiriéndose el
ciclopropilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que A es el grupo a). Los compuestos
preferidos específicos comprendidos dentro de este grupo son los
siguientes:
5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluorometil-fenil-piridazina,
5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[4-fluoro-3-metil-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[4-cloro-3-metil-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-etil-imidazol-1-iletil)-piridazina
o
5-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren adicionalmente otros compuestos
donde A es el grupo d), por ejemplo el siguiente compuesto:
5-benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren adicionalmente otros compuestos
donde A es el grupo k), por ejemplo el siguiente compuesto:
5-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Los mencionados compuestos de fórmula I pueden
ser fabricados de acuerdo con la invención de la siguiente
manera:
a) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
donde A es el grupo a), b), c), e),
f), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo inferior,
o
b) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), f), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo inferior,
y
si se desea, convirtiendo el compuesto de
fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe la preparación de
compuestos de fórmulas IA y IB con mayor detalle.
De acuerdo con las variantes del procedimiento,
y con los esquemas de reacción 1 a 5 antes descritas, pueden
prepararse compuestos de fórmula IA y IB mediante procedimientos
conocidos, por ejemplo los siguientes:
En los siguientes esquemas de reacción 1 a 5 se
describen procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula IA, a partir de compuestos conocidos, productos comerciales
o compuestos que pueden prepararse de forma convencional.
La preparación de los compuestos de fórmula IA y
IB se describe adicionalmente con más detalle en los ejemplos de
trabajo 1-73 y en los ejemplos
74-180.
Esquema de reacción
1
A partir de
3-cloro-5-metoxi-piridazina
(Bryant, R. D.; Kunng, F.A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem.
(1995), 32(5), 1473-6), el compuesto de
fórmula VII puede ser preparado como sigue: se calientan
3-cloro-5-metoxi-piridazina,
bis(trifenilfosfina)paladio dicloruro y trietilamina
en etanol a alrededor de 120ºC bajo una presión de 40 bar de
monóxido de carbono durante alrededor de 5 horas. La mezcla de
reacción se enfría, filtra y concentra al vacío. El residuo se toma
en CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para obtener ácido
5-metoxi-piridazina-3-carboxílico
etiléster (VII).
Se disuelve ácido
5-metoxi-piridazina-3-carboxílico
etiléster en etanol bajo argón. La mezcla de reacción se enfría a
0ºC y se trata con NaBH_{4}. Pasados 10 minutos, la mezcla de
reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante
alrededor de una hora y se trata sucesivamente con HCl y bicarbonato
de sodio saturado para ajustar el pH a 8. Se elimina el solvente
in vacuo y el residuo se agita con MeOH. La suspensión se
filtra y el filtrado se concentra.
El
(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
(VIII) obtenido se disuelve en MeCl_{2} bajo argón y agrega una
gota de DMF. La mezcla se enfría con un baño de hielo, se agrega
cloruro de tionilo por goteo y la mezcla de reacción se deja
calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar 30 minutos, la
solución naranja se enfrío a 0ºC, y se agregó por goteo una
solución de NaHCO_{3} saturada. La capa acuosa se extrae con
MeCl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y concentran in vacuo y se
tratan con un imidazol (III) adecuado. La mezcla de reacción se
calienta a alrededor de 100ºC durante dos horas enfriándose luego a
temperatura ambiente para obtener la correspondiente
5-metoxi-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazina
(IX).
La
5-metoxi-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazina
(IX) se disuelve en dioxano y se agrega NaOH. La mezcla se somete a
reflujo durante alrededor de 7 horas, se enfría a la temperatura
ambiente y se templa con HCl. El pH se ajusta a 8 con una solución
saturada de NaHCO_{3}. El solvente se elimina in vacuo y el
residuo se toma en MeOH. Luego de la filtración, el solvente es
eliminado in vacuo y se diluye con MeOH para obtener la
correspondiente
6-(imidazol-1-il-metil)-1H-piridazin-4-ona
(X).
La
6-(imidazol-1-il-metil)-1H-piridazin-4-ona
(X) se toma en oxicloruro de fósforo bajo argón. La mezcla se agita
en un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 horas. El solvente se
elimina in vacuo y el residuo se disuelve en agua enfriando
con baño de hielo. La solución se neutraliza con NaHCO_{3} sólido
y la capa acuosa se extrae con MeCl_{2} para obtener la
correspondiente
5-cloro-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazina
(IVA).
Los compuestos de fórmula IV B pueden ser
preparados de acuerdo con el esquema de reacción precedente, a
partir de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), f), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo inferior. Los compuestos preferidos son
aquellos en los que R es
metilo.
De acuerdo con el esquema de reacción 2, los
compuestos de fórmula I pueden prepararse como sigue: la
correspondiente
5-cloro-3-(imidazol-1-il-metil)-piridazina
(IV A), un ácido borónico correspondiente de fórmula VI o de un
4,4,5,5-tetrametil-[1,2,3]-dioxaborolano
(V) correspondiente, K_{2}CO_{3} y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio se mezclan y se
agrega dioxano desgasificado. Se somete la mezcla a reflujo durante
aproximadamente 44 horas y se elimina el solvente in vacuo.
Se toma el residuo en MeCl_{2}, se filtra, y el filtrado se
concentra in vacuo obteniéndose un compuesto de fórmula
IA.
De acuerdo con este esquema de reacción, puede
obtenerse un compuesto de fórmula IB correspondiente, usando como
material de partida un compuesto de fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
3
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), f), g), h), i), j) o k) como se describe
previamente.
Un compuesto de fórmula A-Br
puede prepararse, por ejemplo, como sigue: se trata
bromo-2-fluorobenzaldehído en
CHCl_{2} a 0ºC con (dietilamino)azufre trifluoruro. La
mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche y luego se
templa con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se
extrae con etilacetato. Las capas orgánicas saturadas se lavan con
salmuera, se secan sobre MGSO_{4}, se filtran y concentran in
vacuo para obtener
4-bromo-2-difluorometil-1-fluoro-benceno
(un compuesto de fórmula A-Br).
Siguiendo los métodos del esquema de reacción 3,
pueden obtenerse compuestos de fórmula V y VI.
Compuestos de fórmula V: un compuesto de fórmula
A-Br, bis(pinacolato)diboro, acetato
de potasio y bis(trifenilfosfina)paladio dicloruro se
suspenden en dioxano. La suspensión se lava con argón durante 30
minutos y se somete a reflujo durante alrededor de 12 horas. La
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con
etilacetato, se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra in vacuo para obtener un compuesto
correspondiente de fórmula V.
Compuestos de fórmula VI: un compuesto de
fórmula A-Br, por ejemplo una solución de
3-bromo-1,2-dihidro-naftaleno
(Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel, D.A. J. Org. Chem. 1984, 49,
4226-4237) en dietiléter se enfría en un baño de
hielo seco y se agrega una solución de
tert-butil-litio manteniendo una
temperatura < -65ºC. A esta temperatura se continua agitando
durante 30 minutos, y luego se agrega triisopropilborato. La mezcla
de reacción se lleva a temperatura ambiente y se trata con HCl. A
los 15 minutos se seca la fase orgánica (Na_{2}CO_{4}), se
evapora y precipita con pentano para obtener un compuesto
correspondiente de fórmula VI.
Esquema de reacción
4
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), f), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo
inferior.
De acuerdo con el esquema de reacción 4, puede
obtenerse un compuesto de fórmula XI en analogía con el siguiente
método:
3-cloro-5-metoxi-piridazina
(Bryant, R.D.; Kunng, F.A.; South, M., J. Heterocycl. Chem. (1995),
32(5), 1473-6), ácido
3-cloro-4-fluorofenil
borónico, Cs_{2}CO_{3} y complejo de tris (dibencilidenacetona)
dipaladio cloroformo se mezclan y se agrega una solución de
tri-tert-butilfosfina en dioxano
desgasificado. La mezcla se calienta a alrededor de 90ºC durante 22
horas enfriándose luego a temperatura ambiente, se agrega
etilacetato, se filtra el sólido, y el filtrado se concentra in
vacuo para obtener
3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxi-piridazina
(un compuesto de fórmula XI).
El compuesto de fórmula XI, por ejemplo,
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazina
en HBr se calienta a alrededor de 100ºC durante 19 horas bajo
argón. El solvente se elimina in vacuo y el sólido resultante
se disuelve en MeOH. La solución túrbida se filtra a través de
decalita y el filtrado se concentra para obtener, por ejemplo,
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-ol
bromhidrato (XII).
El compuesto de fórmula XIII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XII en oxicloruro de fósforo bajo argón.
La mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 horas. El
solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disuelve en
agua con enfriamiento en baño de hielo. La solución se neutraliza
con NaHCO_{3} y la capa acuosa se extrae con MeCl_{2}. Los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y
el solvente se elimina in vacuo para obtener un compuesto de
fórmula XIII.
Este compuesto de fórmula XIII y
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)-dicloruro
se tratan con una solución de
tributil-metoximetoximetil-stannano
(Sawyer J.S., Kucerovy A., Macdonald T.L., McGarvey G.J. J. Am.
Chem. Soc. (1983), 110, 842-853) en DMF. La mezcla
se calienta a alrededor de 100ºC durante 4 horas enfriándose luego
a temperatura ambiente y se agrega una solución de KF saturada. La
mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se
agregan etilacetato y agua. La mezcla se filtra y extrae. Los
extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran, y
el solvente se elimina in vacuo para obtener un compuesto de
fórmula XIV.
El compuesto obtenido se disuelve en dioxano y
se trata con HCl. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante
1,5 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agregan agua
y etilacetato. La capa acuosa se extrae con etilacetato. Las capas
orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y
concentran in vacuo para obtener un compuesto de fórmula
IIA, que se trata luego con un compuesto de fórmula III en
tionilcloruro a un compuesto correspondiente de fórmula IA.
De acuerdo con el esquema de reacción 4, puede
prepararse un compuesto de fórmula IB comenzando desde el compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
5
donde R^{1}, R^{3} y R^{4} se
describen
previamente.
Puede obtenerse un compuesto de fórmula XV como
sigue:
A una suspensión de bromuro de
(metil)trifenil fosfonio en THF se le agrega a -78ºC BuLi y
un bromo-benzaldehído correspondiente. La mezcla de
reacción se agita durante alrededor de 18 horas a temperatura
ambiente. Luego de la elaboración final y purificación por
cromatografía se obtiene un compuesto de fórmula XV.
El compuesto de fórmula XV,
bis(pinacolato)diboro, acetato de potasio y
bis(trifenilfosfina)paladio dicloruro se suspenden en
dioxano. La suspensión se lava con argón durante 30 minutos y se
somete a reflujo durante 32 horas. La mezcla de reacción se enfría
a temperatura ambiente, se diluye con etilacetato, se lava con
salmuera, se seca sobre NaSO_{4} y se concentra in vacuo
para obtener un compuesto de fórmula XVI. A una solución
correspondiente de
4,4,5,5-tetrametil-2-(3-vinil-fenil)-[1,3,2]-dioxaborolano
(XVI) en tolueno se le agrega una solución de dietilcinc y
diyodometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente y luego se somete a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se vierte en una solución de NH_{4}Cl
saturado y se extrae con etilacetato. Las capas orgánicas saturadas
se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y
concentran para obtener un compuesto correspondiente sustituido por
ciclopropilo de fórmula XVII.
Pueden fabricarse sales farmacéuticamente
aceptables de acuerdo con métodos conocidos per se y
familiares para cualquier especialista. Las sales de adición ácidas
de los compuestos de fórmulas IA o IB son especialmente adecuadas
para el uso farmacéutico.
Como se menciona previamente, los compuestos de
fórmula IA y IB y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente
útiles poseen propiedades farmacodinámicas valiosas. Son
bloqueadores selectivos del subtipo de receptor NMDA 2B que tienen
una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad
neuronal que los transforma en factores clave en la mediación de
procesos que subyacen en el desarrollo del SNC, así como también en
el aprendizaje y la formación de la memoria.
Los compuestos se investigan de acuerdo con el
siguiente examen.
Aglutinamiento ^{3}H-Ro
25-6951 (Ro 25-6981 es
[R-(R*,S*)]-\alpha-(4-hidroxi-fenil)-beta-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidina
propanol).
Se utilizaron ratas albinas macho Füllinsdorf
con un peso de 150-200 g. Se prepararon las
membranas mediante homogeneización del cerebro completo menos el
cerebelo y médula oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30
segundos), en 25 volúmenes de un amortiguador frío
Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. El homogenado se
centrífugo a 48,000 g a 4ºC durante 10 minutos. La pella se volvió
a suspender usando el Polytron en el mismo volumen del amortiguador
y el homogenado se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Después de la
centrifugación la pella se homogeneizó en el mismo amortiguador y
se congeló a -80ºC durante al menos 16 horas pero no más de 10 días.
Para el ensayo de aglutinamiento se descongeló el homogenado a
37ºC, se centrífugo y la pella se lavó tres veces como previamente
en un amortiguador Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, frío. La
pella final se volvió a suspender en el mismo amortiguador y se usó
a una concentración final de 200 mg de proteína/ml.
Se realizaron experimentos de aglutinamiento de
^{3}H-Ro 25-6981 usando un
amortiguador Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los
experimentos de desplazamiento se usaron 5 mM de
3H-Ro 25-6981 y se midió el
aglutinamiento no específico usando 10 mM de tetrahidroisoquinolina
y usualmente representa el 10% del total. El tiempo de incubación
fue de 2 horas a 4ºC y el ensayo se detuvo por filtración en filtros
de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96,
Packard, Zurich, Suiza). Los filtros se lavaron 5 veces con
amortiguador frío. Se midió la radioactividad en el filtro en un
contador de centelleo en micro placa Packard
Top-count luego de la adición de 40 ml de
microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza).
Se midieron los efectos de los compuestos usando
un mínimo de 8 concentraciones y se repitió al menos una vez. Los
valores normalizados agrupados se analizaron usando un programa de
cálculo de regresión no lineal que proporcionó la IC_{50} con sus
respectivos límites de confiabilidad superior e inferior del
95%.
El IC_{50} (\muM) de los compuestos
preferidos de fórmula I, examinados de acuerdo con el método
precedente, es de < 0,1 \muM.
Los ejemplos de dichos compuestos son:
\newpage
| Ejemplo Nº | IC_{50} (\muM) | Ejemplo Nº | IC_{50} (\muM) |
| 1 | 0,021 | 31 | 0,031 |
| 3 | 0,038 | 34 | 0,068 |
| 4 | 0,027 | 35 | 0,025 |
| 6 | 0,017 | 36 | 0,077 |
| 9 | 0,034 | 38 | 0,054 |
| 11 | 0,029 | 39 | 0,024 |
| 12 | 0,022 | 41 | 0,041 |
| 13 | 0,011 | 42 | 0,048 |
| 14 | 0,02 | 45 | 0,057 |
| 15 | 0,016 | 48 | 0,035 |
| 16 | 0,01 | 49 | 0,034 |
| 24 | 0,047 | 50 | 0,029 |
| 25 | 0,058 | 52 | 0,026 |
| 26 | 0,012 | 58 | 0,037 |
| 27 | 0,044 | 68 | 0,027 |
| 30 | 0,007 |
Los compuestos de fórmula IA y IB y sus sales,
como se describe en la presente, pueden ser incorporados en formas
de dosificación farmacéutica estándar, por ejemplo, para la
aplicación oral o parenteral con los materiales adyuvantes
farmacéuticos usuales, por ejemplo vehículos inertes orgánicos o
inorgánicos tales como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato
de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y
similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en
forma sólida, por ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas,
o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o
emulsiones. Pueden agregarse materiales adyuvantes farmacéuticos,
los que incluyen conservantes, estabilizadores, agentes humectantes
o emulsificantes, sales para cambiar la presión osmótica o para que
actúen como amortiguadores. Las preparaciones farmacéuticas pueden
contener también otras sustancias terapéuticamente activas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos
individuales en cada caso en particular. En el caso de la
administración oral, la dosis está comprendida entre alrededor de
0,1 mg por dosis y alrededor de 1.000 mg por día de un compuesto de
fórmula general I, si bien puede excederse el límite superior
cuando se considere indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con más detalle. Sin embargo, no es la intención limitarla
en modo alguno. Todas las temperatura se dan en grados Celsius.
Se mezclaron
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
(0,07 g, 0,34 mmol), ácido
3-cloro-4-fluorofenil-borónico
(0,076 g, 0,44 mmol), K_{2}CO_{3} (0,09 g, 0,67 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,04 g, 0,034 mmol)
y se agregó dioxano desgasificado (1,4 ml). La mezcla se sometió a
reflujo durante 44 horas y el solvente se eliminó in vacuo.
El residuo se tomó en MeCl_{2}, se filtró, y el filtrado se
concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 98:02) para obtener
una espuma blanca que se disolvió en MeOH (2 ml). Se agregó
HCl-Et_{2}O para dar
5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)
piridazina clorhidrato (0,1 g, 77%) como sólido blanquecino, MS: m/e
= 302,7 (M^{+}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 1, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 2 a Ejemplo 67.
Se preparó el compuesto de título, MS: m/e =
319,4 (M+H^{+}), a partir de ácido
3-trifluorometilbenzenborónico (existente en el
comercio) y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
337,2 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
353,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
303,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
337,2 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil-4,4,
5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
251,2 (M+H^{+}), partir de ácido fenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
315,4 (M+H^{+}), a partir de
2-[3-(1,1-difluoroetil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
285,2 (M+H^{+}), a partir de 4-clorofenilborónico
(existente en el comercio) y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}), a partir de
2-[3-(1,1-difluoroetil-4-fluoro-fenil]-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
301,3 (M+H^{+}), a partir de ácido naftilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,2 (M+H^{+}), a partir de ácido
3,4-diclorofenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
291,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
307,3 (M+H^{+}), a partir de
2-benzo[b]tiofeno-5-il-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]-dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
233,1 (M+H^{+}), a partir de ácido
4-fluoro-3-metilfenilborónico
(existente en el comercio) y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
281,2 (M+H^{+}), a partir de ácido
4-metoxibenzenborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
265,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
p-tolilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
235,2 (M+H^{+}), a partir de ácido
2-clorofenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
285,2 (M+H^{+}), a partir de ácido
2-clorofenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
287,2 (M+H^{+}), a partir de ácido
3,4-difluorobenzenborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,3 (M+H^{+}), a partir del ácido
3,5-diclorobenzenborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
307,3 (M+H^{+}), a partir del ácido
benzo[b]tiofen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,3 (M+H^{+}), a partir del
2-(3-difluorometil-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
301,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-difluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
335,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-cloro-3-difluorometil-fenil)-4,4,5,
5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridiazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(6-metoxinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
351,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(6-difluorometil-naftalen-2-il)-4,4,5,
5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
335,3 (M+H^{+}), a partir del ácido 3-(trifluorometiloxi)
fenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
299,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}), a partir de
2-[3-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
307,2 (M+H^{+}), a partir de
2-(5-difluorometiltiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
327,4 (M+H^{+}), a partir del ácido
4-bifenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
307,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-tert-butilfenil)-4,4,5,5-tetrametil
-[1,3,2]dioxiborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
301,3 (M+H^{+}), a partir del ácido
1-naftilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(5-metoxinaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
327,3 (M+H^{+}), a partir del ácido
3-bifenilborónico y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
349,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
349,4 (M+H^{+}), a partir de
2-[4-cloro-3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
351,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(7-difluorometilnaftalen-2-il)-4,4,
5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
315,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
293,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-isopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxiborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
345,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(7-etoxinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-metoxinaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
327,3 (M+H^{+}), a partir de
2-acenaften-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
315,3 (M+H^{+}), a partir de
4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-naftalen-1-il)-[1,3,2]dioxoborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(2-metoxinaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(7-metoxinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-metoxi-naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(4-fluoronaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
305,2 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4,
5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(7-metoxinaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(6-metoxinaftalen-1-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
351,8 (M+H^{+}), a partir de
4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(5-metoxinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(1-metoxinaftalen-2-il)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
337,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,
5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
351,9 (M+H^{+}), a partir de
4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-naftalen-1-il)-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
351,4 (M+H^{+}), a partir de
4,4,5,5-tetrametil-fenantren-9-il-[1,3,
2]dioxoborolano y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, a partir de
2-(3-ciclopropil-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-di-oxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
(1H-NMR (300 MHZ, CDCl_{3}) \delta = 9,38 (s,
1H), 6,80-7,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H),
1,92-2,02 (m, 1H), 1,02-1,14 (m,
2H), 0,68-0,78 (m, 2H).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
309,4 (M+H^{+}), a partir de
2-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319 (M+H^{+}), a partir de ácido
7-fluoronaftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319,4 (M+H^{+}), a partir de ácido
5-fluoronaftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
319 (M+H^{+}), a partir de ácido
8-fluoro-naftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
291,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
(2,3-dihidro-indan-5-il)borónico
(Dack, K.N.; Whitlock, G.A. Sol. Int. PCT WO 9929667, 1999; Chem.
Abstr. 1999, 131, 44740) y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
305,3 a partir de
4,4,5,5-tetrametil-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
Se mezclaron tetrakis
(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,017 mmol),
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
(0,005 g, 0,014 mmol), K_{3}PO_{4} (0,21 g, 1 mmol) y ácido
3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
(0,13 g, 0,7 mmol) en tolueno desgasificado (2 ml), y se agregó
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina
(0,1 g, 0,48 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24
horas. Después de la adición de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,017
mmol),
bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano
(0,005 g, 0,014 mmol) y ácido
3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
(0,13 g, 0,7 mmol) se continuó con el reflujo otras 12 horas. Luego
de eliminar el solvente in vacuo, el residuo se disolvió en
AcOEt, se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de
sílice [gradiente CH_{2}Cl_{2} a 40%
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
90:10:1)] para obtener una espuma blanca que se disolvió en MeOH (2
ml). Se agregó HCl-Et_{2}O para obtener el
compuesto del título (0,098 g, 40%) como sólido amarillo claro. MS:
m/e = 303.3 (M^{+}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 68, se
prepararon los compuestos del Ejemplo 69 a 72.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
3,7-dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
331,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
5,8-dimetil-3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
333,3 (M+H^{+}), a partir de ácido
5-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-2-borónico
y
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-piridazina.
Se disolvió
[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-il]-metanol
(13 mg, 0,054 mmol) en MeCl_{2} (1 ml) bajo argón y se agregó una
gota de DMF. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por
goteo tionilcloruro (0,02 ml, 0,27 mmol) y la mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente. A los 30 minutos la mezcla de
reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en
etanol y se trató con 3-metilimidazol (22,3 ml,
0,27 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12
horas enfriándose seguidamente a temperatura ambiente y
concentrando. Se agregaron etilacetato y una solución saturada de
NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo dos veces con etilacetato.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 19:1) para dar
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
(4 mg, 24%) como aceite marrón claro MS: m/e = 303,2
(M+H^{+}).
Se trató
6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-1-piridazin-4-ona
(3,9 g, 20,5 mmol) con oxicloruro de fósforo (18 ml, 205 mmol) bajo
argón. La mezcla se agitó a 60AC durante 1,5 horas. El solvente se
eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en agua (100 ml)
enfriando con baño de hielo. La solución marrón se neutralizó con
NaHCO_{3} sólido y la capa acuosa se extrajo con MeCl_{2} (6 x
50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se eliminó el solvente in vacuo para dar
5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
(3,1 g, 73%) como sólido marrón. MS: m/e = 209,3 (M+H^{+}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 74, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 75 y 76.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
195,2 (M+H^{+}), a partir de
6-imidazol-1-il-metil-1H-piridazin-4-ona.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
223,2 (M+H^{+}), a partir de
6-(2-etil-imidazol-1-il-metil)-1H-piridazin-4-ona.
Se disolvió
5-metoxi-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
(4,25 g, 21 mmol) en dioxano (65 ml) y se agregó 2N NaCH (42 ml).
La mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se templó con 2N HCl (65 ml). El pH se
ajustó a 8 con una solución saturada de NaHCO_{3}. El solvente se
eliminó in vacuo y el residuo se tomó en MeOH (100 ml).
Después de la filtración se eliminó el solvente in vacuo y se
diluyó con MeOH (50 ml). Se agregó gel de sílice (10 g) y el
solvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice gel (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 9:1, 4:1, 2:1)
para dar
6-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-1H-piridazin-4-ona
(4,1 g, 100 g) como sólido amarillo claro, MS: m/e = 191,3
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 77, se
prepararon los compuestos de los ejemplos 78 y 79.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
177,1 (M+H^{+}), a partir de
3-imidazol-1-il-metil-5-metoxi-piridazina.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
205,2 (M+H^{+}), a partir de
3-(2-etil-imidazol-1-il-metil)-5-metoxi-piridazina.
(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
(5,7 g, 40 mmol) se disolvió en MeCl_{2} (115 ml) bajo argón y se
agregó una gota de DMF. La mezcla se enfrió con un baño de hielo,
se agregó por goteo cloruro de tionilo (3,6 ml, 49 mmol) y la
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A los 30
minutos la solución naranja se enfrió a 0AC y se agregó por goteo
una solución de NaHCO_{3} saturada (150 ml). La capa acuosa se
extrajo con MeCl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron in vacuo
para obtener 5,85 g de un aceite marrón que se disolvió en dioxano
(60 ml) y se trató con 2-metil imidazol (6 ml, 74
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100AC durante 2 horas y se
calentó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 19:1) para obtener
5-metoxi-3-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)piridazina
(4,6 g, 62%) como un sólido marrón claro MS: m/e = 205,3
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general del ejemplo 80, se
prepararon los ejemplos 81 y 82.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
191,2 (M+H^{+}), a partir de
(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
e imidazol.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
219,3 (M+H^{+}), a partir de
(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
y 2-etilimidazol.
Se disolvió
5-metoxi-piridazina-3-ácido
carboxílico etiléster (8,1 g, 44,5 mmol) en etanol (105 ml) bajo
argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0AC y se trató con NaBH4
(3,5 g, 89 mmol). A los 10 minutos, la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se trató
sucesivamente con 2N HCl y bicarbonato de sodio saturado para
ajustar el pH a 8. El solvente se eliminó in vacuo y el
residuo se agitó con MeOH (100 ml). La suspensión se filtró y el
filtrado se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 19:1) para dar
(5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol
(5,2 g, 83%) como sólido marrón claro, MS: m/e = 140 (M^{+}).
Se calentaron
3-cloro-5-metoxi-piridazina
(Bryant, R.D.; Kunng F.A.; South, M.S. J. Heterocycl. Chem. (1995),
32(5), 1473-6) (21 g, 0,145 mmol),
bis(trifenilfosfina) paladio dicloruro (10,2 g, 1,45 mmol) y
trietilamina (30,5 ml, 0,218 mol) en etanol (420 ml) se calentaron
a 120ºC a una presión de 40 bar de monóxido de carbono durante 5
horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y concentró in
vacuo. El residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó
con H_{2}O (dos veces), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró in vacuo. El sólido crudo se agitó en Et_{2}O y
se filtró para obtener 22,1 g de un sólido marrón claro que se
cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato
99:1 a 50:50) para obtener
5-metoxi-piridazina-3-ácido
carboxílico etiléster (21,1 g, 30%) como sólido amarillo pálido,
MS: m/e = 183,2 (M+H^{+}).
Se disolvió
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoximetoxi-metil-piridazina
(0,06 g, 0,21 mmol) en dioxano (2 ml) y se trató con 1N HCl (0,2
ml, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante
1,5 horas enfriándose luego a la temperatura ambiente. Se agregaron
agua y etilacetato. La capa acuosa se extrajo con etilacetato. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se
cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato
1:1 y luego 2:8) para dar
[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-il]-metanol
(13 mg, 26%) como sólido amarillo claro, MS: m/e = 239,2
(M+H^{+}).
5-cloro-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazina
(535 mg, 2,2 mmol) y bis-(trifenilfosfina)-paladio
(II)-dicloruro (145 mg, 0,22 mmol) se trataron con
una solución de
tributil-metoximetoximetil-stannano
(Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T.L.; McGarvey GJ. Am. Chem.
Soc. (1988), 110.842-853) (964 mg, 2,64 mmol) en DMF
(5,3 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas enfriándose
luego a temperatura ambiente, y se agregó una solución de KF
saturada (5,3 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente y se agregaron etilacetato y agua. La mezcla
se filtró y extrajo 3 veces con etilacetato. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
solvente se eliminó in vacuo. El residuo se cromatografió en
gel de sílice (hexano-etilacetato 7:3) para dar
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoximetoximetil-piridazina
(370 mg, 60%) como sólido amarillo claro, MS: m/e =
283,0 (M+H^{+}).
283,0 (M+H^{+}).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
243,2 (M+H^{+}), a partir de
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-ol-bromhidrato
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74.
Se calentó
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazina
(365 mg, 1,53 mmol) en HBr acuoso (48%, 3,6 ml) se calentó a 100AC
durante 19 horas bajo argón. El solvente se eliminó in vacuo
y el sólido resultante se disolvió en MeOH. La solución túrbida se
filtró a través de decalite y el filtrado se concentró. El sólido
crudo se agitó en MeCl_{2}, se filtró y secó para dar
6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-ol
bromhidrato (375 mg, 80%) como sólido beige MS: m/e = 225,1
(M+H^{+}).
Se mezclaron
3-cloro-5-metoxi-piridazina
(Bryant, R.D.; Kunng, F.A.; South, M.S. J. Heterocycl. Chem. (1995),
32(5), 1473-6) (300 mg, 2,08 mmol), ácido
3-cloro-4-fluoro-fenilborónico
(724 mg, 4,15 mmol), CS_{2}CO_{3} (2 g, 6,2 mmol) y complejo de
tris(dibenziliden-acetona)dipaladio
cloroformo (96,7 mg, 0,093 mmol) y se agregó una solución de
tri-tert-butilfosfina (45,4 mg, 0,22
ml) en dioxano desgasificado (6 ml). La mezcla se calentó a 90AC
por 22 horas enfriándose luego a temperatura ambiente, se agregó
etilacetato, se filtró el sólido y el filtrado se concentró in
vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(hexano-etilacetato 4:1) para dar
3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazina
(330 mg, 67%) como sólido naranja. MS: m/e = 239,3 (M+H^{+}).
Se suspendieron
1-bromo-4-cloro-3-fluorobenceno
(1 g, 4,8 mmol), bis (pinacolato)diboro (1,33 g, 5,3 mmol),
acetato de potasio (1,4 g, 14,3 mmol) y
bis(trifenil-fosfina)paladio dicloruro
(0,2 g, 0,29 mmol) en dioxano (20 ml). La suspensión amarilla se
lavó con argón durante 30 minutos y se sometió a reflujo durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con etilacetato, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo se
cromatografió en gel de sílice (hexano-etil acetato
99:1) para dar
2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano
(0,7 g, 59%) como aceite incoloro, MS: m/e = 256,2
(M^{+}).
(M^{+}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 90, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 91 a Ejemplo 133.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
290,1 (M^{+}), a partir de
5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
306,1 (M^{+}), a partir de
5-bromo-2-clorobenzotrifluoruro.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
272,1 (M^{+}), a partir de
4-bromo-2-difluorometil-1-fluoro-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
290,1 (M^{+}), a partir de
3-bromo-5-fluorobenzotrifluoruro.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
268,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-(1,1-difluoro-etil)benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
260,1 (M^{+}), a partir de
5-bromo-benzo[b]tiofeno
(Ple, P.A.; Marnett, L.J. J. Heterocycl. Chem. (1988),
25(4), 1271-2).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
254,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-difluorometil-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
252,1 (M^{+}), a partir de
5-bromo-2-clorotolueno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
302,1 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-metoxi-5-trifluorometil-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
302,1 (M^{+}), a partir de
4-bromo-1-cloro-2-(1,1-difluoro-etil)
benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
268,1 (M^{+}), a partir de
4-bromo-1-cloro-2-metoxi-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
246,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-isopropilbenceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-7-metoxi-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
286,2 (M^{+}), a partir de
4-bromo-2-(1,1-difluoro-etil)-1-fluoro-benceno
(preparado según la Solicitud EP nº 01101947.8).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
230,2 (M^{+}), a partir de 3-bromoestireno.
Se preparó el compuesto del título a partir de
3-bromo-5-fluoro-estireno.
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,6 (s,
1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,16-7,26
(m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 1,35 (s,
12H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
3-bromo-5-fluoro-estireno.
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,90-7,96 (m, 1H), 7,64-7,70 (m,
1H), 7,03 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 1,35
(s, 12H).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
272 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-difluoroetil-5-fluorobenceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
288,1 (M^{+}), a partir de
4-bromo-1-cloro-2-difluorometil-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284,2 (M^{+}), a partir de
2-bromo-6-metoxi-naftaleno
(existente en el comercio).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
304,2 (M^{+}), a partir de
2-bromo-6-difluorometilnaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
286,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-benceno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
260,3 (M^{+}), a partir de
4-bromo-2-difluorometil-tiofeno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
260 (M^{+}), a partir de
2-bromo-3-tert-butilbenceno
(preparado de acuerdo con la EP 627400).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284,2 (M^{+}), a partir de
1-bromo-5-metoxi-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
304 (M^{+}), a partir de
2-bromo-7-difluorometilnaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
298 (M^{+}), a partir de
2-bromo-7-etoxinaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
1-bromo-4-metoxi-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
280 (M^{+}), a partir de 5-bromoacenaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
286 (M^{+}), a partir de
1-bromo-2-metil-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
1-bromo-2-metoxi-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
2-bromo-7-metoxinaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
1-bromo-3-metoxi-naftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
272 (M^{+}), a partir de
1-bromo-4-fluoronaftaleno.
Se preparó el compuesto a partir de
1-bromo-7-metoxinaftaleno.
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,22 (s,
1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).
Se preparó el compuesto del título a partir de
1-bromo-6-metoxinaftaleno
(preparado de acuerdo con la patente WO 9000164A1).
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,67 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (t, 1H),
7,10-7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
268 (M^{+}), a partir de
2-bromo-6-metilnaftaleno
(preparado según la patente WO 0064891A1).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
2-bromo-5-metoxinaftaleno
(preparado de acuerdo con la patente WO 0064891A1).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
284 (M^{+}), a partir de
2-bromo-1-metoxinaftaleno.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
290 (M^{+}), a partir de
3-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro
(existente en plaza).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
268 (M^{+}), a partir de
1-bromo-4-metilnaftaleno
(existente en el comercio).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
304 (M^{+}), a partir de 9-bromofenantreno
(existente en el comercio).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
258,3 (M^{+}), a partir de ácido
trifluoro-metansulfónico
5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il
éster (Han X.; Stoltz, B.M.; Corey, E.J. J. Am. Chem. Soc. 1999,
121, 7600-7605).
A una solución de
4,4,5,5-tetrametil-2-(3-vinil-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano
(300 mg, 1,3 mmol) en tolueno (2,0 ml) se le agregó una solución de
dietilzinc (1,1 N en tolueno, 5,22 ml, 5,74 mmol) y diyodometano
(8,7 ml, 33 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de
NH_{4}Cl (20 ml) y se extrajo con etilacetato. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y concentraron in vacuo para dar
2-(3-ciclopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro-lano
(rendimiento 69%), 1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,12-7,82 (m, 4H), 1,35 (s, 12H), 1,28 (t,
1H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,72-0,78
(m, 2H).
Siguiendo el método general del Ejemplo 134, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 135 y 136.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
262 (M^{+}), a partir de
2-(4-fluoro-3-vinilfonil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
262 (M^{+}), a partir de
2-(5-fluoro-3-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
Una solución de
3-bromo-1,2-dihidro-naftaleno
(7,7 g, 37 mmol) (Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel, D.A. J. Org.
Chem. 1984, 49, 4226-4237) en dietiléter (370 ml) se
enfrió en un baño de hielo seco y se agregó una solución de
tert-butillitio (50 ml de una solución 1,5 M en
pentano) manteniendo la temperatura < -65ºC. Se siguió agitando
a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó
triisopropilborato (17,3 ml, 75 mmol). La mezcla de reacción se
trajo a temperatura ambiente y se trató con 3N HCl (100 ml). A los
15 minutos se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó
y precipitó con pentano para obtener el compuesto del título (3,83
g, 60%) como material sólido blanco. MS: m/e = 173
(M-H^{-}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 137 se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 138 a 144.
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
reacción de
2-bromo-5-fluoro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y HCl. MS: m/e = 189 (M^{-}).
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
reacción de
2-bromo-8-fluoro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y HCl. MS: m/e = 189 (M^{-}).
Se obtuvo el compuesto del título mediante la
reacción de
2-bromo-7-fluoro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y HCl. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): \delta = 8,35 (s,
1H), 8,22 (br, s, 2H), 7,82-8,04 (m, 3H), 7,69 (d,
1H), 7,44 (t, 1H).
El compuesto del título se obtuvo como material
sólido blanco por reacción de
3-bromo-6-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y 3N HCl. MS: m/e = 263 (M+OAc^{-}).
El compuesto del título se obtuvo como material
sólido blanco por reacción de
3-bromo-6,8-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y 3N HCl. MS: m/e = 261 (M+OAc^{-}).
Se obtuvo el compuesto del título como material
blanco cristalino por reacción de
3-bromo-5,3-dimetil-1,2-dihidro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y 3N HCl. MS: m/e = 261 (M+Oac^{-}).
Se obtuvo el compuesto del título como material
blanco cristalino por reacción de
3-bromo-8-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
con una solución de tert.-butillitio seguida por triisopropilborato
y 3N HCl. MS: m/e = 203 (M-H^{-}).
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
(2 g, 9,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató a 0AC con
(dietilamino)azufre trifluoruro (2 ml, 14,8 mmol). La mezcla
de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se templó
con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo
con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
concen-traron in vacuo. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (hexano-etil
acetato 99:01) para dar
4-bromo-2-difluorometil-1-fluoro-benceno
(1,55 g, 70%) como un aceite incoloro, MS: m/e = 226,0
(M+H^{+}).
Siguiendo el método general del Ejemplo 145 se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 146 a Ejemplo 152, 157 y
159.
El compuesto del título, MS: m/e = 221,0
(M^{+}), se preparó a partir de 3-bromoacetofenona
(existente en el comercio).
El compuesto del título, MS: m/e = 207,0
(M^{+}), se preparó a partir de
3-bromo-benzaldehído (existente en
el comercio).
El compuesto del título MS: m/e = 255,4
(M^{+}), se preparó a partir de
1-(5-bromo-2-cloro-fenil)-etanona
(preparada de conformidad con la patente DD 236726).
\newpage
El compuesto del título, MS: m/e = 272
(M^{+}), se preparó a partir de
3-bromo-5-fluoro-benzaldehído
(preparado de conformidad con la patente WO 0066556).
El compuesto del título MS: m/e = 214,0
(M+H^{+}), se preparó a partir de
4-bromotiofen-2-carbaldehído
(existente en el comercio).
El compuesto del título, MS: m/e = 258
(M+H^{+}), se preparó a partir de
2-bromo-6-carbaldehído-naftaleno
(preparado de acuerdo con la patente WO 9833778).
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanona.
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,44 (s,
1H), 7,31 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 1,90 (t, 3H).
A una solución de
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanol
(2,9 g, 13,2 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) se le agregó a
temperatura ambiente dicromato de piridinio (3,98 g). La mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el
envolvente se eliminó en presencia de gel de sílice. El producto
crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanona
(1,39 g, 45%) como sólido amarillo claro, MS: m/e = 216.1
(M^{+}).
A una solución de
3-bromo-5-fluorobenzaldehído
(6,0 g, 29,6 mmol, preparada de acuerdo con la patente WO 0066556)
en TF (100 ml) se le agregó por goteo a 0ºC cloruro de metilmagnesio
(3N en TF, 12 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente y luego se le agregó solución saturada de
NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrajo dos veces con etilacetato.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y el filtrado se eliminó in
vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel
de sílice para dar
1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanol
(2,9 g, 45%), 1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,82-4,94
(m, 1H) 1,51 (d, 3H).
A una solución de NaNO_{2} 0,59 g, 8,6 mmol en
ácido sulfúrico (6 ml) y ácido acético (1 ml) se le agregó en
porciones bajo enfriamiento
4-cloro-3-difluorometil-fenil-amina
(1,5 g, 8,4 mmol). Esta mezcla se agregó por gotas a una solución
vigorosamente agitada de CuBr en HBr a 0ºC. La mezcla se agitó
durante 45 min. a temperatura ambiente y luego se vertió en agua
helada. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se secaron son MgSO_{4}, el solvente se eliminó a
presión reducida para obtener
4-bromo-1-cloro-2-difluorometil-benceno
(64%), MS: m/e = 242,0 (M+1).
A una suspensión de polvo de hierro (16 g) en
ácido acético (95 ml) se le agregó
1-cloro-2-difluorometil-4-nitro
benceno (5,1 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
115ºC durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el residuo se lavó
con ácido acético y CH_{2}Cl_{2}. La evaporación del solvente
produjo el producto crudo. Se purificó adicionalmente por
cromatografía en gel de sílice para dar
4-cloro-3-difluoro-etil-fenilamina
(76%), MS: m/e = 177.1 (M^{+}).
El compuesto de título, MS: m/e = 207,0
(M^{+}), se preparó a partir de
2-cloro-5-nitrobenzaldehído
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 145.
Una suspensión de
1-bromo-5-hidroxi-naftaleno
(1,56 g, 7,0 mmol, preparada de acuerdo con la patente
WO0146181), K_{2}CO_{3} (1,45 g, 10,5 mmol), tetrabutilamonio cloruro (15 mg, 0,05 mmol) y dimetil sulfato (1,32 ml, 10,5 mmol) en MeCN se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de la adición de agua, la fase acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener 1-bromo-5-metoxi-naftaleno (1,05 g, 64%) como sólido blanco, MS: m/e = 236 (M^{+}).
WO0146181), K_{2}CO_{3} (1,45 g, 10,5 mmol), tetrabutilamonio cloruro (15 mg, 0,05 mmol) y dimetil sulfato (1,32 ml, 10,5 mmol) en MeCN se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de la adición de agua, la fase acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener 1-bromo-5-metoxi-naftaleno (1,05 g, 64%) como sólido blanco, MS: m/e = 236 (M^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 256
(M^{+}), se preparó a partir de
7-bromo-2-naftalen-carbaldehído
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 145.
Una solución de
7-bromo-naftalen-2-il-metanol
(1,37 g, 5,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar (de
acuerdo con A. J. Mancuso y D. Swern, Synthesis, 1981, 165) con
oxalilcloruro (0,55 ml, 6 mmol), DMSO (0,9 ml, 13 mmol) y Net_{3}
(0,73 ml, 29 mmol) para dar
7-bromo-2-naftalen-carbaldehído
(rendimiento cuantitativo) MS, m/e = 234 (M^{+}).
Una solución de
7-bromo-naftalen-2-ácido
carboxílico metiléster (1,4 g, 5,3 mmol, preparada de acuerdo con
la patente EP 483667 A2) en THF (50 ml) se le agregó
DIBAL-H (15,8 ml, solución 1M en THF) y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora. Después de trabajar, se obtuvo
7-bromo-naftalen-2-il-metanol
en rendimiento cuantitativo, MS: m/e = 236 (M^{+}).
A una solución de
7-bromo-naft-2-ol
(1,0 g, 4,5 mmol), preparada de acuerdo con la patente WO 0146187
A1) en acetonitrilo (10 ml) se le agregó dietil sulfato (1,04 g,
6,7 mmol), K_{2}CO_{3} (0,92 g) y tetrabutilamonio bromuro (10
mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, se
vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se secaron en MgSO_{4}, se filtraron, y el
solvente se eliminó a presión reducida para dar
2-bromo-7-etoxinaftaleno
(89%), MS: m/e = 252 (M^{+}).
El compuesto del título, MS: m/e = 236
(M^{+}), se preparó a partir de
7-bromo-naft-2-ol
y dimetilsulfato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
162.
El compuesto del título, MS: m/e = 254
(M^{+}), se preparó a partir de
5-metoxi-3-(trifluorometil)-anilina
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 155.
A una solución de
BF_{3}-eterato (0,86 ml, 1,25 M en THF, 6,5 mmol)
en 12 ml de dimetoxietano se le agregó a -5ºC una solución de
8-amino-2-bromo-naftaleno
(1,20 g, 5,4 mmol) en dimetoxietano (12 ml) durante 35 min. Luego
de 1 hora una solución de tert-butilnitrito (0,62
ml, 5,4 mmol) en dimetoxietano (24 ml) se agregó y la mezcla se
agitó durante dos horas a temperatura ambiente y el solvente se
eliminó a presión reducida. Se agregó clorobenceno (120 ml) y la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 50 minutos y la
mezcla se concentró. El sólido se diluyó en metilencloruro y se
lavó con N_{3}HCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y redujo para dar el producto crudo. La
cromatografía en gel de sílice (hexano) rindió 721 mg (59%) del
producto como aceite marrón, MS: m/e = 242 (M^{+}).
A una suspensión de polvo de hierro (1,66 g) en
25 ml de agua y 25% HCl (1,7 ml) se le agregó
2-bromo-8-nitronaftaleno
(2,15 g, 8,5 mmol) y se sometió la mezcla a reflujo durante 2
horas. La fase acuosa se extrajo con etilacetato para dar el
producto crudo. La cromatografía de gel de sílice (hexanoetil
acetato 1/9 a 2/3) rindió 1,17 g (62%) del producto como aceite
marrón. MS: m/e = 222.2 (M^{+}).
Una solución de 2-bromonaftaleno
(11.4 g, 55 mmol) en ácido nítrico (40 ml) y ácido acético (40 ml)
se calentó a 60ºC durante 2 horas y se vertió luego en hielo. La
mezcla se filtró y se obtuvo un sólido amarillo. La mezcla de
productos mononitrados se separó por cromatografía en gel de sílice
(hexano:tolueno 95:5) dando 2,15 g (15%) del producto del título
como sólido amarillo MS: m/e = 251 (M^{+}).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
224 (M^{+}), a partir de
5-amino-2-bromo-naftaleno
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165.
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
222 (M^{+}), a partir de
2-bromo-5-nitro-naftaleno
siguiendo el procedi-miento descrito en el Ejemplo
166.
El compuesto del título, MS: m/e = 251
(M^{+}), se preparó a partir de
2-bromo-naftaleno siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 167.
Se preparó el ejemplo del título, MS: m/e = 224
(M^{+}), a partir de
7-amino-2-bromo-naftaleno
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir de
2-bromo-7-nitro-naftaleno
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 166.
1H-NNR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,72 (s,
1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86
(s, 1H), 3,90 (br, s, 2H).
A una solución de NaNO_{2} (1,1 g, 24 mmol) en
ácido sulfúrico (8,4 ml) se le agregó a 0ºC ácido acético (8,9 ml)
y
7-amino-2-nitro-naftaleno
(2.1 g, 1 mmol). Esta solución se agregó a una suspensión de CuBr
(2,5 g, 39 mmol) en HBr concentrado (16 ml) a 0ºC y la mezcla se
agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y la fase acuosa
se extrajo con metilencloruro. El producto crudo se purifica por
cromatografía para dar 1,9 g (7,4 mmol, 51%) del compuesto del
título, MS: m/e = 251,2 (M^{+}).
Una suspensión de
2,7-dinitro-naftaleno en etilacetato
(400 ml) y DMF (4 ml) se hidrógeno sobre P/C a 50ºC por 2 horas.
Después de trabajar y purificar por cromatografía se obtuvieron 2,1
g (11,2 mmol, 24%) del compuesto del título, MS: m/e = 251
(M^{+}).
A una suspensión de
metil(trifenil)-fosfonio bromuro (15,5 g, 43
mmol) en THF (60 ml) se le agregaron a -78ºC BuLi (27 ml, 1,6 M de
hexano, 43,2 mmol) y
5-bromo-2-fluoro-benzaldehído
(877 mg, 43 mmol). La mezcla de reacción se agitó 18 horas a
temperatura ambiente. Después de trabajar y purificar por
cromatografía (hexano/etil acetato 9/1 a 4/1) se obtuvieron 5,7 g
(28,5 mmol, 72%) del compuesto del título, 1H NMR (300 MHz,
CDCL_{3}) : \delta = 7,62 (dd, 1H), 7,26-7,36
(m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,42 (d,
1H).
Se preparó el compuesto del título, MS: m/e =
200 (M^{+}), a partir de
5-bromo-3-fluorobenzaldehído,
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 175.
Siguiendo el protocolo de
Adamczyk-Netzel (Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel,
D.A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237), se obtuvo
el compuesto del título como aceite incoloro por reacción de
7-metoxi-1-tetralona
primero con bromo, después con borohidruro sódico y finalmente con
ácido p-toluenosulfónico, 1H-NMR,
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,76 y 2,86 cada uno: (mc, 2H,
CH_{2}), 3,76 (s, OCH_{3}), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H,
H-arom.), 6,68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, H-arom.),
6,75 (s, 1H, CH=CBr), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H,
H-arom.).
Siguiendo el método general del Ejemplo 177, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 178 a 180.
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
incoloro por reacción de
5,7-dimetil-1-tetralona
con bromo, borohidruro de sodio y ácido
p-toluenosulfónico. MS: m/e = 236 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
incoloro por reacción de
5,3-dimetil-1-tetralona
con bromo, borohidruro de sodio y ácido
p-toluenosulfónico MS: m/e = 236 (M^{+}).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
incoloro por reacción de
5,7-dimetil-1-tetralona
con bromo, borohidruro de sodio y ácido
p-toluenosulfónico. 1H-NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,74 y 2,94 c/u: (mc, 2H, CH_{3}),
3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H, H
arom., 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H,
H. arom.) 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H, H. arom.).
| mg/comprimido | |||||||||
| Componente | Ingredientes | 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||||
| 1 | Compuesto de fórmula 1 | 5 | 25 | 100 | 500 | ||||
| 2 | Lactosa Anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 | ||||
| 3 | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 | ||||
| 4 | Celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 | ||||
| 5 | Estearato de Magnesio | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
| Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
1. Mezclar los componentes 1, 2, 3 y 4 y
granular con agua purificada.
2. Secar la granulación a 50ºC.
3. Pasar la granulación a través de equipos de
triturado adecuados.
4. Agregar el componente 5 y mezclar durante
tres minutos, comprimir en una prensa adecuada.
| mg/comprimido | |||||||||
| Componente | Ingredientes | 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||||
| 1 | Compuesto de fórmula 1 | 5 | 25 | 100 | 500 | ||||
| 2 | Lactosa Hidratada | 159 | 123 | 148 | - | ||||
| 3 | Almidón de Maíz | 25 | 35 | 40 | 70 | ||||
| 4 | Talco | 10 | 15 | 10 | 25 | ||||
| 5 | Estearato de Magnesio | 1 | 2 | 2 | 5 | ||||
| Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
1. Mezclar los componentes 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Agregar los componentes 4 y 5 y mezclar
durante 3 minutos.
3. Colocar en una cápsula adecuada.
4. Agregar el componente 5 y mezclar durante
tres minutos, comprimir en una prensa adecuada.
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula
en
donde
A es
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
y sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
y
donde
R^{1}-R^{4} son
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CF_{3},
CHF_{2}, C(CH_{3})F_{2},
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}, OCF_{3} o fenilo.
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
y
donde
R^{5}-R^{10} son
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7,} alcoxi
C_{1}-C_{7}, o CHF_{2}.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
y
donde
R^{11}-R^{16} son
independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{7,} alquilo
C_{1}-C_{7}.
5. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{17} es hidrógeno o CHF_{2}.
8. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
9. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
10. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
11. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
12. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
donde
R^{18}-R^{20} son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7,} o alcoxi
C_{1}-C_{7}.
13. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizados porque los compuestos
son:
5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-5-(3-trifluorometil-fenil-piridazina,
5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-[3-(1,1-difluoro-etil)—5-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina,
5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-etil-imidazol-1-iletil)-piridazina
o
5-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil)—3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
14. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizados porque el compuesto es:
5-benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.
15. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 11, caracterizados porque el compuesto es:
5-(3,4-dihidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina
clorhidrato.
16. Un medicamento, caracterizado porque
contiene uno o más compuestos de fórmula I de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo inerte para
el tratamiento de enfermedades.
17. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 16, caracterizado porque es para el
tratamiento de enfermedades basado en indicaciones terapéuticas
para bloqueadores específicos del subtipo de receptor NHDA, que
incluyen formas crónicas de neurodegeneración tales como enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
LAS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración asociada
con infecciones bacterianas o virales, disquinesias, enfermedades
de adicción, depresión y dolor crónico agudo.
18. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), f), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo inferior,
o
b) la reacción de un componente de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
donde A es el grupo a), b), c), d),
e), g), h), i), j) o k) como se describe previamente y R es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
y
si se desea, la conversión del compuesto de
fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable
19. Compuesto de fórmula I de conformidad con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado
porque es preparado por un procedimiento de conformidad con la
reivindicación 18 o por un método equivalente.
20. El uso de un compuesto de fórmula I de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
basado en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos
del subtipo de receptor NMDA, que incluyen formas agudas de
neurodegeneración causadas, por ejemplo, por apoplejía o traumas
cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, LAS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración
asociada con infecciones bacterianas o virales, disquinesias,
enfermedades de adicción, depresión y dolor crónico o agudo.
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