DE10120159A1 - NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von NMDA-Antagonisten für die Behandlung von Suchterkrankungen. Im Tierexperiment konnte durch die Verabreichung einer Verbindung mit der Formel II DOLLAR F1 eine deutliche Verringerung der Ethanolaufnahme bei alkoholabhängigen Ratten beobachtet werden.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem NMDA- Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Suchterkrankungen.

Suchterkrankungen, wie Alkohol- oder Opiatabhängigkeit stellen sowohl für den Betroffenen und sein soziales Umfeld wie auch für die Gesellschaft ein großes Problem dar. Durch die Kosten einer Entzugstherapie wie auch durch den krankheitsbedingten Arbeitsausfall entsteht ein hoher volkswirt­ schaftlicher Schaden. Neben diesen finanziellen Gesichtspunkten stehen vor allem die sozialen Konsequenzen der Sucht im Vordergrund. Für den Einzelnen bedeutet dies oft eine soziale Verelendung mit dem Verlust der sozialen Bindungen. Die Allgemeinheit ist beispielsweise durch Beschaf­ fungskriminalität und den Verlust von Wohnqualität in ganzen Stadtteilen betroffen. Trotz der Entwicklung neuer Therapiekonzepte sind die Rück­ fallquoten unbefriedigend hoch. Die Suchtabhängigen durchlaufen oft Suchtkarrieren, die über mehrere Entzugsversuche und anschließende Rückfälle oft zum vollständigen sozialen Abstieg führen. Inzwischen setzt sich langsam auch außerhalb wissenschaftlicher Kreise die Erkenntnis durch, dass die Abhängigkeit von Suchtmitteln als Krankheit anzusehen ist, der Abhängige also eine umfassende medizinische und psychothera­ peutische Betreuung benötigt, um seine Sucht überwinden zu können. In jüngerer Zeit sind die biochemischen Vorgänge, die durch Suchtmittel­ missbrauch ausgelöst werden, genauer untersucht worden. Es gilt inzwi­ schen als weitgehend gesichert, dass bei den unterschiedlichen Sucht­ mitteln im Körper ähnliche physiologische Prozesse ausgelöst werden. Daraus ergibt sich, dass für unterschiedliche Suchtmittel gleiche oder ver­ wandte Therapieansätze gewählt werden können.

Bei der Behandlung von Suchterkrankungen, wie der Alkoholabhängigkeit, erfolgt zunächst ein körperlicher Entzug. Diese Entgiftung wird im allge­ meinen in einem Zeitraum über mehrere Tage bis Wochen durchgeführt. Die dabei auftretenden Komplikationen, wie Angstanfälle oder Delirium tremens, lassen sich medikamentös, z. B. durch Gabe von Benzodiazepi­ nen, recht gut beherrschen. An den körperlichen Entzug schließt sich eine lang dauernde Therapie an, mit welcher der Patient vor einem Rückfall in seine Suchtmittelabhängigkeit geschützt werden soll. Diese Therapie be­ ruht zunächst auf einem psychotherapeutischen Ansatz, wobei der Patient eine intensive Betreuung erfährt und Gelegenheit erhält, sich mit seiner Abhängigkeit auseinander zu setzen. Die Therapie wird außerdem medi­ kamentös unterstützt, da man inzwischen weiß, dass durch die Sucht phy­ siologische Veränderungen im Belohnungssystem des Gehirns verursacht werden. Durch die Gabe entsprechender Therapeutika versucht man, die­ se Veränderungen zu kompensieren und so dem Patienten zu ermögli­ chen, auch ohne Zufuhr von Suchtmitteln einen Zustand zu erreichen, in dem sich ein psychisches Gleichgewicht einstellt. Ohne eine derartige Therapie erfährt ein Suchtmittelabhängiger, z. B. ein alkoholabhängiger Patient, auch nach dem körperlichen Entzug in bestimmten Situationen ein nahezu unstillbares Verlangen nach Alkohol bzw. dem entsprechenden Suchtmittel. Dieses Phänomen wird als "Craving-Syndrom" bezeichnet.

Bisher standen für die medikamentöse Behandlung z. B. der Alkoholab­ hängigkeit nur aversive Therapien, z. B. mit Disulfiram oder Kalziumcarbi­ mid, zur Verfügung. Diese Therapien zeigten jedoch wegen der geringen Bereitschaft der Patienten zur Mitarbeit (compliance) nur unzufriedenstel­ lende Erfolgsquoten. Inzwischen versteht man jedoch die physiologischen Vorgänge, die durch Missbrauch von Suchtmitteln wie Alkohol bedingt werden, besser und hat auf Grundlage dieser Erkenntnisse neue medika­ mentöse Therapiestrategien entworfen.

Man geht inzwischen davon aus, dass das Gehirn durch den Suchtmittel­ missbrauch eine Konditionierung erhält. Wird zum Beispiel Alkohol kon­ sumiert, um eine negative Stimmungslage zu überwinden, verfestigt sich dieses Verhalten mit fortgesetztem Missbrauch. Es entwickelt sich eine Abhängigkeit und der Abhängige reagiert regelmäßig auf negative Stim­ mungszustände mit der Aufnahme von Ethanol. Ethanol scheint mit ver­ schiedenen Elementen unterschiedlicher Neurotransmitter- Rezeptorsysteme in Wechselwirkung zu treten, wobei diese Wechselwir­ kungen für einen positiv-verstärkenden Effekt verantwortlich zu sein schei­ nen. Betroffen zu sein scheinen Neurotransmitter und Rezeptorsysteme wie das γ-Aminobuttersäure (GABA)-, das Glutamat-, und Serotoninsy­ stem, wie auch das System der opium-ähnlichen Peptide, die alle Teile des mesokortikolimbischen Dopaminsystems und dessen Verbindungen zum Nucleus accumbens und zur Amygdala sind. Alkohol greift damit in das Belohnungssystem des Gehirns ein. Bei fortwährendem Missbrauch werden sich selbst verstärkende Anpassungsphänomene beobachtet. Der Alkoholabhängige benötigt immer größere Dosen der Droge, um sich "normal" zu fühlen (s. George F. Koob et al., Science 278, 1997, 52-58). Diese Adaptionen bleiben auch nach der körperlichen Entgiftung erhalten. Damit zeigt der Patient Verhaltensmuster, die durch die Störung des Be­ lohnungssystems des Gehirns verursacht werden. Erfährt der Patient nach dem körperlichen Entzug eine negative Stimmungslage, verspürt er als Reaktion ein Verlangen nach Alkohol, um durch die Alkoholaufnahme das Stimmungstief zu kompensieren. In derartigen Situationen unterliegt er al­ so einem hohen Rückfallrisiko.

Man hat nun versucht, diesen Missbrauchskreislauf, der seine Ursache in biochemischen Vorgängen im Gehirn hat, durch Gabe von Medikamenten zu unterbrechen, also das Verlangen nach Alkohol bzw. einem anderen Suchtmittel als Reaktion auf negative Stimmungszustände medikativ zu unterdrücken.

Als aussichtsreiche Ansätze für die Behandlung der Alkoholabhängigkeit wird die Gabe von Naltrexone, das vor allem in den USA eingesetzt wird, sowie die Gabe von Acamprosat, das als Wirkstoff Kalzium-Acetyl- Homotaurinat enthält, angesehen. Daneben werden noch weitere medi­ kamentöse Therapieansätze verfolgt, die jedoch bisher zu keinen deutli­ chen Erfolgen geführt haben.

Naltrexon ist ein Opioidrezeptorantagonist. In klinischen Studien konnte eine niedrigere Rückfallquote bei Patienten nachgewiesen werden, die Naltrexon erhalten hatten (O'Brian et al., Alcohol, 13, 1996, 35-39). Naltrexon ist in den USA zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit zuge­ lassen.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz, der vor allem in europäischen Län­ dern verfolgt wird, besteht in der Gabe von Acamprosat, das als Wirkstoff Kalzium-Acetylhomotaurinat enthält. Man nimmt an, dass Acamprosat über das glutamatergische System wirkt, wobei der genaue Wirkungsme­ chanismus jedoch unbekannt ist. Acamprosat verringert in vitro die post­ synaptische Wirksamkeit exzitatorischer Aminosäure-Neurotransmitter und die neuronale Erregung im Neocortex der Ratte. Acamprosat beeinflusst die Flüssigkeits- oder Nahrungsaufnahme nicht. Weiter verstärkt es die akute oder chronische toxische Wirkung von Ethanol nicht und zeigt keine hypnotische, antidepressive, anxiolytische oder muskelrelaxierende Wir­ kung im Tierversuch. In klinischen Studien betrug die Abstinenzrate bei Gabe von Acamprosat nach 6 bzw. 12 Monaten 35 bzw. 33% gegenüber 25 bzw. 21% bei einer Kontrollgruppe, die lediglich Placebos erhalten hatte. Man nimmt an, dass Acamprosat antagonistisch auf die Aktivität ex­ zitatorischer Aminosäuren, insbesondere auf die Aktivität von Glutamat gegenüber NMDA-Rezeptoren wirkt und den Fluss von Calciumionen durch spannungsgesteuerte Kanäle beeinflusst. Ein Überblick über das pharmakologische und klinische Potential von Acamprosat bei der Be­ handlung von Alkoholabhängigkeit ist beispielsweise in M. I. Wilde, A. J. Wagstaff, Drugs, 53, 1997, 1038-1053 gegeben.

Als weitere Therapieansätze wurde die Gabe von selektiven Inhibitoren für die Serotonin-Wiederaufnahme vorgeschlagen. Die Substanzen aus dieser Wirkstoffklasse, Fluoxetine, Citalopram, Fluvoxamine, zeigen jedoch nur geringe therapeutische Wirkung, bei teilweise geringer Verträglichkeit.

Bromocriptine, ein Dopaminagonist, zeigt bei länger dauernder Verabrei­ chung durch Injektion keine Wirksamkeit bei der Vermeidung von Rück­ fällen. Bei oraler Verabreichung scheint bei bestimmten Patientengruppen das Craving-Syndrom vermindert werden zu können.

Die Serotonin-Antagonisten Ondansetron und Ritanserin zeigen nur gerin­ ge Wirkung auf die Menge an Alkohol, die von Abhängigen aufgenommen wird, so dass sie nur für die Therapie von Patienten mit schwachen Ab­ hängigkeitssymptomen geeignet erscheinen. Ein Überblick über therapeu­ tische Anwendungen von Ondansetron wird gegeben von M. I. Wilde, A. Markhan: Drugs, 52, 1996, 773-794.

Mit psychotropen Substanzen, wie Desipramin, konnte in klinischen Ver­ suchen einer als Begleiterscheinung des Entzuges auftretenden Depressi­ on in messbarem Umfang begegnet werden, wobei auch eine Verbesse­ rung der Rückfallquote im Vergleich zu einer Placebogruppe bei einem Beobachtungszeitraum von 6 Monaten festgestellt werden konnte.

Buspirone, ein Serotoninagonist, ist zur Behandlung von Angstanfällen eingesetzt worden, die als Begleiterscheinung von Alkoholmissbrauch auf­ treten. Dabei konnte eine signifikante Verminderung der Angstzustände und eine geringere Alkoholaufnahme im Vergleich zu einer mit Placebos behandelten Gruppe beobachtet werden. Leiden die Probanden nicht un­ ter Angstzuständen, hatte die Gabe von Buspirone keine Auswirkung auf die Alkoholaufnahme.

Tiapride ist ein selektiver Dopamin D₂-Rezeptorantagonist, der in klini­ schen Studien eine positive Wirkung auf die Einschränkung der Trinkge­ wohnheiten von Probanden zu zeigen scheint. Ferner scheint es die psy­ chische Anspannung während des Alkoholentzuges zu vermindern und abstinentes Verhalten zu fördern. Die Substanz verursacht bei Verabrei­ chung höherer Dosen Nebenwirkungen wie z. B. Dyskinesien. Einen Über­ blick über die Verwendung von Tiapride bei der Therapie von Alkoholab­ hängigkeit gibt D. H. Peters, D. Faulds; Drugs, 47, 1994, 1010-1032.

Zusammenfassungen über die derzeit üblichen Methoden zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit werden beispielsweise gegeben in J. C. Garbutt et al., JAMA, 281, 1999, 1318-1324; R. Spanagel et al., TiPS 18, 1997, 54-59; J. Moncrieff, D. C. Drummond, Addiction, 92, 1997, 939-947; A. Schaffer, C. A. Naranjo, Drugs, 56, 1998, 571-585.

Es sind zwar inzwischen etliche vielversprechende neue Therapieansätze gefunden worden, die auch zur Entwicklung von Medikamenten wie Naltr­ exon oder Acamprosat geführt haben. Die Rückfallquoten bei der Be­ handlung Suchtabhängiger sind jedoch noch immer unbefriedigend hoch. Es besteht daher weiterhin ein Bedürfnis nach neuen Therapieansätzen bzw. neuen Arzneimitteln.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, neuartige Arzneimittel für die Therapie von Suchterkrankungen, insbesondere der Alkoholabhängigkeit, zur Ver­ fügung zu stellen, welche neuartige Therapieformen ermöglichen.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Suchterkran­ kungen.

Für die Definition, was unter einer Suchterkrankung zu verstehen ist, sind in der Literatur verschiedene Ansätze beschrieben. Diese stützen sich meist auf die Menge der Droge und die Häufigkeit, mit der die Droge kon­ sumiert wird, oder auf Fragen zum sozialen Umfeld. Beispiele sind MAST (Michigan Alcoholism Screening Test; Selzer M. L., Am.]. Psychiatry 127, 1971, 89-94) oder CAGE (Mayfield D et al., Am.]. Psychiatry 131, 1974, 117-126).

Im Zusammenhang mit der hier beschriebenen Erfindung werden allge­ mein Abhängigkeit von Stoffen wie Alkohol, Opiaten oder Arzneimitteln verstanden, wobei sowohl leichte als auch schwere Formen der Abhängig­ keit umfasst sind.

Der NMDA-Rezeptor ist Teil des glutamatergen Neurotransmitterrezeptor- Systems, des sogenannten NMDA-Rezeptor/Ionen-Kanal Komplexes. Die­ ser besteht aus verschiedenen Bindungsstellen (NMDA, Kainat, AMPA, metabotroper Rezeptor), die sich ausserhalb und innerhalb des durch die­ sen Komplex modulierten Ionenkanals befinden. Der NMDA-Rezeptor weist wiederum unterschiedliche Bindungsstellen (Subrezeptoren) auf. Diese sind zum Teil nach den bevorzugten Liganden benannt: Ifenprodil-, Glutamat-, Glyzin-, Polyamin- und Dizocilpin-(Kanal)-Bindungsstelle, die verschiedene funktionelle Eigenschaften haben (E. H. F. Wong et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 31, 1991, 401; M. Masu et al., Ann. NY Acad. Sci. 707, 1993, 153-164; S. Nakanishi et al., Annu. Rev. Biophys. Bio­ mel. Struct., 23, 1994, 319).

Unter einem NMDA Antagonisten wird eine Substanz verstanden, die an einen der oben beschriebenen NMDA-Subrezeptoren bindet und hem­ mende Eigenschaften auf die jeweilige Funktion des nachgeordneten Ef­ fektors zeigt.

Dass NMDA Antagonisten zur Behandlung von Abhängigkeit geeignet sind, lässt sich aus folgenden Überlegungen ableiten. Chronische Exposi­ tion mit verschiedenen Substanzen, wie Alkohol, Nikotin, Opioiden, Cannabinoiden oder Sedativa wie Benzodiazepine und Barbiturate führt zur physischen Abhängigkeit. Glutamat-Rezeptoren sind im gesamten Körper verteilt und spielen eine wesentliche Rolle bei der neuronalen Pla­ stizität, d. h. sie befinden sich an den meisten, wenn nicht sogar allen we­ sentlichen Positionen, die in der Entwicklung und Manifestation der neuro­ anatomisch begründbaren Merkmale physischer Abhängigkeit beteiligt sind. Insbesondere für den NMDA-Rezeptorkomplex gilt, dass sich dessen Eigenschaften in verschiedenen Hirnarealen während chronischer Exposi­ tion mit Abhängigkeit erzeugenden Stoffen verändern (für Opioide siehe z. B. C. Jang et al., Brain Res., 845, 1999, 236-241; für Ethanol siehe z. B. P. A. Hardy et al., Brain Res. 819, 1999, 33-39; für Benzodiazepine siehe z. B. M. Tsda et al., Neurosci. Lett., 240, 1998, 113-115; , für Bar­ biturate siehe z. B. C. G. Jang et al., Brain Res. Bull. 48, 1999, 99-102).

Einige wenige tierexperimentelle Arbeiten haben ferner gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von NMDA-Antagonisten und von Abhängig­ keit erzeugenden Substanzen nach Absetzung der Verabreichung zu einer geringeren physischen Abhängigkeit führt, d. h. die Entzugssymptomatik war abgeschwächt (P. Gonzales et al., Eur. J. Pharmacol., 332, 1997, 257 -262; M. E. Fundytus et al., Br. J. Pharmacol., 113, 1994, 1215-1220; J. M. Kofet al., Pharmacology, 55, 1997, 217-227). In anderen tierexpe­ rimentellen Untersuchungen wurde ferner gezeigt, dass NMDA- Antagonisten der Toleranzentwicklung entgegenwirken oder eine bereits bestehende Toleranz reduzieren (K. A. Trujillo and H. Akil, Science, 251, 1991, 85-87; C. E. Inturrisi, Semin. Neurosci., 9, 1997, 110-119; P. Po­ pik und E. Kozela, Pol. J. Pharmacol., 51, 1999, 223-231).

Man hat zwar inzwischen Mechanismen erkannt, die allgemein für ver­ schiedene Suchterkrankungen gültig zu sein scheinen. Dennoch existieren Unterschiede in den physiologischen Mechanismen der verschiedenen Suchterkrankungen, was die unterschiedliche Wirksamkeit eines be­ stimmten Arzneimittels bei der Anwendung für verschiedene Suchterkran­ kungen erklärt.

Besonders wirksam sind solche NMDA-Antagonisten, die selektiv an der Ifenprodil-Bindungsstelle binden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigen insbesondere eine Wirksam­ keit bei der Bekämpfung der Alkoholabhängigkeit. Sie eignen sich in be­ sonderer Weise für eine Anwendung in einem Therapieabschnitt, welcher der körperlichen Entgiftung folgt. Im Tierversuch an Ratten, konnte nach­ gewiesen werden, dass durch NMDA-Antagonisten das "Craving-Syndrom" deutlich abgeschwächt werden konnte.

Als besonders wirksamer NMDA-Antagonist hat sich eine Verbindung der Formel I erwiesen,

worin
R¹ H, Halogen oder eine Nitrogruppe;
R² eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom am Aro­ maten substituierte Benzylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidin-Rings, mit der Maßgabe, dass R² ungleich 4- Benzyl ist, wenn X = -CO-, Y und Z = -CH₂- und R¹ = H be­ deuten;
R³ H oder A;
X -CO- oder -SO₂-;
Y -CH₂-, -NH-, -O-, -S-, oder auch -CO-, wenn X = -CO- und Z = -N H-, -NA-;
Z -CH₂-, -C(A)2-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, oder eine Bindung;
wobei einer der Reste X, Y und Z = -O-, -S- oder -NH sein kann, jedoch X-Y bzw. Y-Z nicht -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S-, -SO- ist,
A eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
B O, H oder OH;
Halogen F, Cl, Br oder I; und
n 0, 1, 2
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Verbindungen sind aus der EP 0 709 384 A1 bekannt. Sie eignen sich zur Behandlung von neurogedenerativen Erkrankungen. Insbesonde­ re wird die Verwendung der Verbindungen I und ihrer physiologisch unbe­ denklichen Salze zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Schmerzzuständen, aber auch zur Minderung der Folgeschäden nach ei­ ner Ischämie beschrieben. Danach eignen sich diese Verbindungen be­ sonders zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen bzw. von Erkrankungen, die durch eine Fehlfunktion an der Glycin-, Polyamin- oder Glutamat-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors hervorgerufen werden.

Als besonders wirksam hat sich eine Verwendung des NMDA- Antagonisten der Formel II

oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Salze erwiesen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel II eine Wirkung auf den Alkoholkonsum alkoholabhängiger Ratten hat. Die Wirkung ist dabei besser als die des Standardtherapeutikums Acamprosat.

Die Verwendung der Verbindung der Formel II für die Therapie von Krank­ heiten ist bekannt aus der WO 98/18793. Sie wird beschrieben als exzita­ torischer Aminosäure Antagonist zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulärer Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington- Krankheit, cerebraler Ischämien, Infarkten oder Psychosen.

Die Bindungsaffinität der Verbindung der Formel II zum NMDA-Rezeptor wird beschrieben in J. Leibrock, H. Prüchner, W. Rautenberg Pharmazie, 52, 1997, 6.

Die Erfindung wird anhand eines Beispiels näher erläutert.

Beispiel 1 Untersuchung der Trinkgewohnheit alkoholabhängiger Ratten a) Alkoholbehandlung

Männliche Long Evans Ratten mit einem Körpergewicht von 180 ± 20 g zu Beginn des Versuchs wurden in Einzelkäfigen unter Standardbedingungen (21°C Raumtemperatur, 12 h Tag/Nachtrhythmus) gehalten mit freiem Zugang zu Futter während des gesamten Versuchs. Zur Induktion der Al­ koholabhängigkeit (Gewöhnungsphase) hatten die Tiere über einen Zeit­ raum von 14 Tagen lediglich Zugang zu einer 10%-igen (v/v) Ethanollö­ sung, die aus 95%-igem Ethanol und Wasser zubereitet war. An diese Gewöhnungsphase schloss sich eine 14-tägige Phase an (Beginn des ei­ gentlichen Versuchs, Tag 1-14, im Folgenden mit "Vor Behandlung" be­ zeichnet), in der die Alkoholabhängigkeit der Tiere überprüft wurde. Wäh­ rend dieser Phase hatten die Tiere freie Auswahl zwischen der Ethanollö­ sung und Wasser. Um eine Auswahl auf der Grundlage der Position der einzelnen Flaschen zu vermeiden, wurde die Position der Trinkflaschen nach dem zwei Flüssigkeiten-/drei Flaschenverfahren jeden zweiten Tag vertauscht. Jeden zweiten Tag wurde die absolut konsumierte Trinkmenge bestimmt und hieraus der Ethanolkonsum pro Tag in Gramm reines Etha­ nol pro Kilogramm Körpergewicht berechnet.

Für den weiteren Verlauf des Versuchs (Wirkstoffverabreichung) wurden nur alkoholabhängige Ratten ausgewählt, definiert als diejenigen Ratten, die während der 14-tägigen Phase (Vor Behandlung) mit freier Wahl zwi­ schen Ethanol und Wasser mit der Trinkflüssigkeit pro Tag mindestens 4-­ 5 g reines Ethanol pro kg Körpergewicht aufnahmen. Der durchschnittliche tägliche Ethanolkonsum während dieser Phase (Tag 1-14) diente als weiterer Vergleichswert für die sich anschließende Wirkstoffbehandlungs­ phase.

b) Verabreichung der Wirkstoffe

Den alkoholabhängigen Ratten wurde für die nächsten 2 Wochen (Tag 15 -28, im Weiteren mit "Während Behandlung" bezeichnet) zweimal täglich (bid) die in Tabelle 1 angegebene Wirkstoffmenge intraperitoneal verab­ reicht. Eine weitere Gruppe diente als Kontrolle und erhielt lediglich das Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung) der Wirkstoffe. Der Wirk­ stoff EMD 95885 entspricht der Verbindung der oben gezeigten Formel II.

An die Behandlungsphase schloss sich eine Beobachtungsphase von ei­ ner Woche an (Tag 29-35, im Weiteren als "Nach Behandlung" bezeich­ net), in der die Ratten keine Behandlung mit Wirkstoff oder Lösungsmittel mehr erhielten.

Auch während und nach der Behandlung wurde die Position der Flaschen geändert, die absolut konsumierte Trinkmenge bestimmt und hieraus der Ethanolkonsum pro Tag in Gramm reines Ethanol pro Kilogramm Körper­ gewicht berechnet.

Tabelle 1

c) Statistische Analyse

Die Verläufe des Ethanolkonsums wurden mittels Varianzanalyse ausge­ wertet. Es ergab sich ein hochsignifikanter Unterschied des Alkoholkon­ sums zwischen der Kontrollgruppe und den Wirkstoffbehandlungsgruppen [F = 19,54; p = 0,0002].

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Mittelwerte der täglich konsumierten reinen Ethanolmenge [g/kg Körper­ gewicht] vor Behandlung (Mittelwert über 14 Tage), während der Behand­ lung mit den Wirkstoffen (Mittelwert über 14 Tage), und nach Absetzen der Behandlung (Mittelwert über 7 Tage).

Unter Behandlung (Tag 15-28) nahm der durchschnittliche Alkoholkon­ sum in allen Behandlungsgruppen deutlich ab, und zwar sowohl im Ver­ gleich zur unbehandelten Kontrollgruppe als auch im Vergleich zum Alko­ holkonsum vor der Behandlung; am stärksten war die Reduktion des Alko­ holkonsums unter Behandlung mit einer Dosis von 20 mg/kg EMD 95885 ausgeprägt.

Nach Beendigung der Behandlung (Tag 29-35) nahm der durchschnittli­ che Alkoholkonsum der Ratten, die mit EMD 95885 behandelt waren, noch weiter ab, während unter Acamprosat-Behandlung keine weitere Abnah­ me, sondern sogar wieder ein leichter Anstieg zu beobachten war.

Die Daten zeigen im Vergleich zu Acamprosat, dass bei den erfindungs­ gemäßen NMDA-Antagonisten während der Behandlungsphase die Redu­ zierung des Alkoholkonsums stärker ist und auch nach der Behandlung nicht nur anhält, sondern weiter abnimmt.

Claims (6)

1. Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Herstellung eines Arznei­ mittels für die Behandlung von Suchterkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NMDA-Antagonist selektiv an der Ifenprodil-Bindungsstelle bindet.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Suchterkrankung Al­ koholabhängigkeit ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung des Craving-Syndroms.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der NMDA- Antagonist eine Verbindung der Formel I ist,
worin
R¹ H, Halogen oder eine Nitrogruppe;
R² eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom am Aro­ maten substituierte Benzylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidin-Rings, mit der Maßgabe, dass R² ungleich 4- Benzyl ist, wenn X = -CO-, Y und Z = -CH₂- und R¹ = H be­ deuten;
R³ H oder A;
X -CO- oder -SO₂-;
Y -CH₂-, -NH-, -O-, -S-, oder auch -CO-, wenn X = -CO- und Z = -NH-, -NA-;
Z -CH₂-, -C(A)2-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, oder eine Bindung;
wobei einer der Reste X, Y und Z = -O-, -S- oder -NH sein kann, jedoch X-Y bzw. Y-Z nicht -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O- NH-, -NH-NH-, -O-S-, -SO- ist,
A eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
B O, H oder OH;
Halogen F, Cl, Br oder I; und
n 0, 1, 2
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der NMDA- Antagonist eine Verbindung der Formel II
oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze ist.