DE60203847T2

DE60203847T2 - Zusammensetzungen enthaltend S-Tofisopam sowie Verwendung dieser Zusammenset- zungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen

Info

Publication number: DE60203847T2
Application number: DE60203847T
Authority: DE
Inventors: Steven M. Langhorne Leventer; Robert Glenmoore Kucharik
Original assignee: Vela Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vela Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2022-05-17
Also published as: IL149134A; AU3702802A; EP1262184B1; CA2381637A1; BR0201862A; IL149134A0; US20030055048A1; ATE293976T1; EP1262184A1; JP2007262096A; US20060166976A1; US7078398B2; AU2002303817A1; NZ518675A; WO2002094189A2; US20050075329A1; ES2241962T3; GB0211247D0; GB2377636A; WO2002094189A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Anwendungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei Tofisopam handelt es sich um 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, das durch die Formel
wiedergegeben werden kann.
Tofisopam (racemisches Gemisch) wird unter den Namen Grandaxin^® und Seriel^® als ein Anxiolytikum vermarktet. Obwohl Tofisopam ein Benzodiazepin ist, unterscheidet es sich strukturell von den klassischen, Diazepam-ähnlichen Benzodiazepinen, dadurch, dass sich die Stickstoffatome in der Ringstruktur an den Positionen 2,3 anstatt an den Positionen 1,4 befinden. Trotz der strukturellen Ähnlichkeit zwischen Tofisopam und klassischen 1,4-Benzodiazepinen, verleiht der Unterschied bezüglich der Position des Stickstoffs in dem Benzodiazepinring Tofisopam eine pharmakologische Wirksamkeit, die sich von der klassischen Benzodiazepinen sehr unterscheidet.
Eine Synthese von Tofisopam ist im US-Patent Nr. 3,736,315 beschrieben. Tofisopam hat ein Chiralitätszentrum am Kohlenstoffatom C-5 und weist daher zwei Enantiomere auf. Zusätzlich kann jedes Enantiomere von Tofisopam in zwei stabilen Konformationen bezüglich der beiden Konfigurationen, die von dem den stickstoffhaltigen Benzodiazepinring angenommen werden, vorliegen.
Die molekulare Struktur und konformationellen Eigenschaften von Tofisopam wurden durch NMR-, CD- und röntgenkristallografische Verfahren bestimmt (Visy, J. und Simongi, M. Chirality 1: 271-275 (1989)). Der 2,3-Diazepinring liegt in zwei Arten von Bootkonformationen vor. In den Hauptkonformeren, (+)R und (–)S, hat die an das asymmetrische Zentrum C-5 gebundene Ethylgruppe eine quasi-äquatoriale Orientierung, während in den Nebenkonformeren, (–)R und (+)S, die Ethylgruppe quasi-achsial orientiert ist. Somit kann racemisches Tofisopam in Form von vier molekularen Species vorliegen, d.h. zwei Enantiomere, die jeweils in zwei chiralen Konformationen vorliegen. Das Vorzeichen der optischen Drehung wird durch die Inversion des Diazepinringes umgedreht. In kristalliner Form liegt Tofisopam nur in Form der Hauptkonformation vor, wobei linksdrehendes Tofisopam in der absoluten (S)-Konfiguration vorliegt (Toth, G. et al., J. Heterocyclic Chem. 20: 709-713 (1983); Fogassy, E. et al., in Bio-Organic Heterocycles, Van der Plas, H.C., Ötvös, L., Simongi, M., Hrsg., Budapest, Amsterdam: Akademia; Kiado-Elsevier, 229-233 (1984).
Die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Arzneimittelmoleküls kann tief greifende Wirkungen auf die Wirksamkeit des Arzneimittels haben. Fogassy, E. et al. legen dar, dass eine Zusammenfassung von Petocz et al. bei einem Treffen in 1980 die pharmakologischen Tests in Mäusen beschreibt, die unterschiedliche biologische Wirkungen für die Stereoisomere von Tofisopam beschreiben, einschließlich der Beobachtung, dass die Wirkung von racemischen Tofisopam nicht der Summe der Wirkungen seiner Enantiomeren entspricht (Fogassy, E. et al., supra). Fogassy, E. et al. beschreiben jedoch nicht die biologischen Tests der von Petocz et al. erhaltenen spezifischen Ergebnisse. Ferner fand sich bei einer Untersuchung des Standes der Technik keine solche Zusammenfassung von Petocz et al.. Somit gibt es gegenwärtig keine Anzeichen, dass das Zitat Petocz et al. existiert oder sich auf S-Tofisopam und seine unerwarteten Eigenschaften bezieht.
Zusätzlich wurde berichtet, dass die Bindung von Tofisopamenantiomeren an das menschliche Serumalbumin stereoselektiv ist und durch die Umwandung der Konformationen beeinflusst wird (Simony, M. und Fitos, I., Biochem. Pharmcology 32: 1917-1920 (1983)).
Das ungarische Patent Nr. 178516 beschreibt einen Versuch, die Enantiomere von Tofisopam zu trennen, sowie Beobachtungen, die die Verabreichung der getrennten Produkte an Mäuse betreffen. Jedoch wird nichts über die Reinheit der getrennten Produkte, die an Mäuse verabreicht werden, berichtet. Weiterhin wird nichts über die absolute Konfiguration der getrennten Produkte berichtet und keiner der Tests in Mäusen misst die Wirkung der getrennten Produkte als Antikonvulsivum.
Es hat zwei Berichte gegeben, dass Tofisopam eine antikonvulsive Wirkung in Mäusen zeigt. C. Ito behauptete 1981, dass Tofisopam die durch Tryptamin in Mäusen hervorgerufenen Krämpfe (Konvulsionen) hemmen kann (Ito, C., Tokyo Med. College 39: 369-384 (1981); nachstehend als "Ito" bezeichnet). Jedoch unterstützen die Konvulsionsdaten von Ito diese Aussage nicht. Es scheint, dass die Verabreichung von Tofisopam entsprechend der in Ito beschriebenen Tests keine Wirkung auf das Abnehmen des Auftreten von Krämpfen in Mäusen hat (Tabelle 6, Ito supra). Weiterhin hat Ito nicht die antikonvulsive Wirkung von S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam war, untersucht.
Pellow et al. berichteten 1986, dass die Verabreichung von 100 mg/kg Tofisopam die Anzahl von Mäusen mit Krämpfen, die durch die Verbindung Ro 5-4864 hervorgerufen wurden, verringerte (Pellow, S. und File, S., Drug Dev. Res. 7: 61-63 (1986)). Jedoch berichteten Pellow et al. ebenfalls, dass alle behandelten Mäuse noch myoklonische Reflexe erfuhren. Im Gegensatz dazu, berichtete Pellow et al., dass 25-30 mg/kg Tofisopam in Tuck Nr.1-Mäusen eine prokonvulsive Wirkung haben, wenn sie in Kombination mit 3 mg/kg Picrotoxin oder 30 mg/kg Pentylentetrazol verabreicht werden. Pellow et al. berichteten ebenfalls, dass eine Dosis von 10-50 mg/kg Tofisopam keine Wirkung auf die Anzahl oder die Schwere von Krämpfen in Tuck Nr.1-Mäusen hat, denen 6 mg/kg Picrotoxin gegeben wurde. Ebenso wurde berichtet, dass in Tuck Nr.1-Mäusen, denen 60 mg/kg Pentaethylentetrazol gegeben wurde, eine Dosis von 10-50 mg/kg Tofisopam keine Wirkung als Antikonvulsivum hatte. Pellow et al. haben nicht die antikonvulsive Wirkung von S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam war, untersucht.
Zahlreiche andere Berichte, von denen einige nach 1986 veröffentlicht wurden, sagen aus, dass Tofisopam keine antikonvulsiven Eigenschaften hat. (Mennini et al., Arch. Pharmacol. 32: 112-115 (1982); Saano, V., Med. Bio. 64: 201-206 (1986); Petocz, L., Acta Pharm. Hung. 63: 79-82 (1993); Szego, J. et al. Acta Pharm. Hung. 63: 91-98 (1993)). Keine der Untersuchungen hat die antikonvulsive Wirkung von S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei seinem R-Enantiomeren war, untersucht.
Über Tofisopam wurde berichtet, dass es die Wirkungen von Benzodiazepin-Antikonvulsiva, außer von Phenytoin, Natrium-Valproat oder Carbamazepin, verstärkt (Saano, V., Med. Bio. 64: 201-206 (1986)). Zum Beispiel wurde berichtet, dass die Potenzierungswirkung von Tofisopam zusammen mit Diazepam gegen Krämpfe (Briley, M., Br. J. Pharmacol. 82: 300P (1984); Mennini, T., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321: 112-115 (1982)) und gegen Tremor (Saano, V., Pharmacol. Biochem. Behav. 17: 367-369 (1982); Saano, V. Med. Biol. 61: 49-53 (1983)) wirksam ist. Keine dieser Potenzierungsstudien untersuchte die Wirkungen von beiden Enantiomeren von Tofisopam bezüglich der antikonvulsiven Wirkung von Diazepam oder anderen Antikonvulsiva.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Krämpfen und Anfällen bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von seinem (R)-Enantiomeren ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Eine Zusammensetzung, umfassend ein Prodrug oder pharmazeutisch verträgliches Salz von S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, wird ebenfalls betrachtet. Die Menge an S-Tofisopam oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon beträgt 80 oder mehr Gewichts-% des Gesamtgewichts von Tofisopam.
Daher stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform ein Arzneimittel bereit, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mindestens 80 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam beträgt. Vorzugsweise beträgt die Menge an S-Tofisopam oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 85 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam. Stärker bevorzugt beträgt die Menge an S-Tofisopam oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 90 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam. Stärker bevorzugt beträgt die Menge an S-Tofisopam oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 95 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam. Am meisten bevorzugt beträgt die Menge an S-Tofisopam oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 99 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Konformation des S-Tofisopams 80% (–) und 20% (+).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von seinem (R)-Enantiomer ist, und einen oder mehrere andere Antikonvulsiva enthalten. Nach einer Ausführungsform ist das andere Konvulsivum aus Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Phenobarbital, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Valproinsäure, Trimethadion, Paramethadion, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam ausgewählt. In einer Ausführungsform ist das andere Konvulsivum ein Benzodiazepin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das andere Konvulsivum ein 1,4-Benzodiazepin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das andere Konvulsivum Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam.
In einer Ausführungsform ist das Arzneimittel ein Arzneimittel mit gesteuerter Abgabe.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls bereit: S-Tofisopam, das mindestens 80 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ausmacht, ein Prodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Medikament; sowie die Verwendung von S-Tofisopam, das mindestens 80 Gewichts-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ausmacht, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen. Wenn sich die Beschreibung auf Methoden der medizinischen Behandlung bezieht, versteht es sich, dass es sich auf die erfindungsgemäßen medizinischen Behandlungen bezieht.
Verfahren zur Behandlung von Krämpfen und Anfällen umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an S-Tofisopam, das in Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, die ausreichend ist, um die Krämpfe und Anfälle zu mildern, an einen Patienten, der eine Behandlung dafür benötigt. Verfahren zur Vorbeugung von Krämpfen und Anfällen bei einem Patienten, der gefährdet ist, Krämpfe und Anfälle zu entwickeln, umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an S-Tofisopam, das in Wesentlichen frei von seinem (R)-Enantiomeren ist, die ausreichend ist, um Krämpfen und Anfällen vorzubeugen, an den Patienten. Die Verabreichung eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von S-Tofisopam bei den erfindungsgemäßen Verwendungen ist ebenfalls eingeschlossen.
In einer anderen Ausführungsform leidet der Patient, der die Behandlung benötigt, unter Krämpfen und Anfällen, die durch eine Störung oder einen Zustand verursacht werden, die ausgewählt sind aus: Epilepsie, "acquired immunodeficiency syndrom" (AIDS), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, andere neurodegenerative Krankheiten, einschließlich Chorea Huntington, Schizophrenie, Zwangsneurosen, Tinnitus, Neuralgie, Trigeminusneuralgie, amytrophische Lateralsklerose (ALS), Ticks (z.B. Gille de la Tourette-Syndrom), posttraumatische Epilepsie, Alkoholanwendung, Alkoholentzug, Rauschzustand durch Barbituraten oder Entzug von Barbituraten, Gehirnerkrankungen oder -verletzungen, Gehirntumor, Erstickung, Drogenmissbrauch, Elektroschock, Fieber (insbesondere bei kleinen Kindern), Kopfverletzungen, Herzerkrankungen, Hitzekrankheit, hoher Blutdruck, Meningitis, Vergiftungen, Schlaganfall, Schwangerschaftstoxikose (Gestose), mit Nierenversagen verbundene Urämie, Giftbisse und -stiche, Entzug von Benzodiazepinen, Fieberkrämpfe und fieberlose Krämpfe bei Kindern. In einer bevorzugten Ausführungsform leidet der Patient an Krämpfen und Anfällen, die durch Epilepsie verursacht werden.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines Salzes davon, das in Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, zusammen oder nacheinander mit einem oder mehreren Antikonvulsiva an einen Patienten, der eine Behandlung dafür benötigt. Das andere Antikonvulsivum kann aus Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Phenobarbital, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Valproinsäure, Trimethadion, Paramethadion, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam ausgewählt sein. In einer Ausführungsform ist das andere Antikonvulsivum ein Benzodiazepin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das andere Antikonvulsivum ein 1,4-Benzodiazepin. In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das andere Konvulsivum Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 stellt grafisch die dosisabhängige Wirkung von Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
2 stellt grafisch die dosisabhängige Wirkung von S-Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
3 stellt grafisch die dosisabhängige antikonvulsive Wirkung von racemischem Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
4 stellt grafisch die dosisabhängige antikonvulsive Wirkung von Diazepam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
5 stellt grafisch die dosisabhängige antikonvulsive Wirkung von R-Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
6 stellt grafisch die dosisabhängige antikonvulsive Wirkung von S-Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in männlichen NSA-Mäusen dar.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von seinem (R)-Enantiomeren ist. Die Bezeichung "im Wesentlichen frei von seinem (R)-Enantiomeren", wie sie hier verwendet wird, bedeutet, dass die Zusammensetzung mindestens 80 Gewichts-% oder mehr des S-Tofisopams und 20 Gewichts-% oder weniger des R-Tofisopams bezogen auf das Gesamtgewicht von Tofisopam enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens 85 Gewichts-% oder mehr des S-Tofisopams und 15 Gewichts-% oder weniger des R-Tofisopams bezogen auf das Gesamtgewicht von Tofisopam. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens 90 Gewichts-% oder mehr des S-Tofisopams und 10 Gewichts-% oder weniger des R-Tofisopams bezogen auf das Gesamtgewicht von Tofisopam. In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens 95 Gewichts-% oder mehr des S-Tofisopams und 5 Gewichts-% oder weniger des R-Tofisopams bezogen auf das Gesamtgewicht von Tofisopam. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens 99 Gewichts-% oder mehr des S-Tofisopams und 1 Gewichts-% oder weniger des R-Tofisopams bezogen auf das Gesamtgewicht von Tofisopam. In einer Ausführungsform ist die Konformation des S-Tofisopams 80% (–) und 20% (+).
Tofisopam kann nach im Fachgebiet bekannten Verfahren synthetisiert werden. Zu Beispiel wird ein Verfahren zur Synthese in den US-Patenten Nr. 3,736,315 und 4,423,044 beschrieben. Das (S)-Enantiomer von Tofisopam kann nach den hier beschriebenen Verfahren (Beispiel 1 oder 3) erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, oder ein Prodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff, und sie können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten.
In einer Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung S-Tofisopam und ein oder mehrere Antikonvulsiva. Die anderen Antikonvulsiva können z.B. Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Phenobarbital, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Valproinsäure, Trimethadion, Paramethadion, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat oder Nitrazepam sein. In einer anderen Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung S-Tofisopam und ein Benzodiazepin. In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung S-Tofisopam und ein 1,4-Benzodiazepin. In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung S-Tofisopam und ein Antikonvulsivum, ausgewählt aus Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam.
Erfindungsgemäße Prodrugs sind unwirksame Derivate von S-Tofisopam, die in vivo im Körper zu Wirkstoffen metabolisiert werden. Erfindungsgemäß geeignete Prodrugs sind diejenigen, die im Wesentlichen den gleichen oder besseren therapeutischen Wert als S-Tofisopam für die Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen und Anfällen haben. Zum Beispiel kann ein erfindungsgemäß geeignetes Prodrug das Eindringen des Arzneistoffes über die biologischen Membranen verbessern, was zur verbesserten Arzneistoffabsorption führt; die Wirkungsdauer des Arzneistoffs verlängern, z.B. langsames Abgeben der Muttersubstanz aus dem Prodrug und/oder Abnahme des "first-pass"-Metabolismus des Arzneistoffs; die Wirkung des Arzneistoffes ausrichten; die Wasserlöslichkeit und Stabilität des Arzneistoffs verbessern (z.B. intravenöse Zubereitungen; Augentropfen usw.); die topische Abgabe des Arzneistoffs verbessern (z.B. dermale oder okulare Arzneistoffabgabe); die chemische und/oder enzymatische Stabilität der Arzneistoffe verbessern (z.B. Peptide); oder die Nebenwirkungen, die auf den Arzneistoff zurückzuführen sind, vermindern. Verfahren zur Herstellung von Prodrugs sind im Fachgebiet bekannt (z.B. Balant, L.P., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15: 143-153 (1990); und Bundgaard H., Drugs of the Future 16: 443-458 (1991)).
Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Da S-Tofisopam basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren schließen Äpfel-, Essig-, Benzolsulfon-(Besylat), Benzoe-, Camphersulfon-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Phantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor- und Schwefelsäuren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können für orale, rektale oder transdermale Anwendungen, z.B. unter Verwendung eines Pflasters, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen für sublinguale oder parenterale Verabreichung (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intrathecale und intravenöse Verabreichung) hergestellt werden. Der für einen gegebenen Fall beste Verabreichungsweg wird von der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist der Verabreichungsweg oral. Nach einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Verabreichungsweg rektal, intramuskulär, intranasal oder intravenös. Nach noch einer anderen bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Verabreichungsweg intraperitoneal oder subkutan. Die Zusammensetzung kann in einer Einheitsdarreichungsform angeboten werden und nach irgendeinem im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden.
In der praktischen Anwendung kann S-Tofisopam oder ein Prodrug oder Salz davon, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger nach herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken kombiniert werden. Der Träger kann in Abhängigkeit von der Zubereitungsform, die für die Verabreichung gewünscht ist, z.B. orale oder parenterale Verabreichung (einschließlich intravenöse Injektionen oder Infusionen), eine Vielzahl von Formen einnehmen. Zum Beispiel schließen die erfindungsgemäßen Träger Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Stabilisatoren, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Füllstoffe und Sprengmittel ein. Zusammensetzungen für orale Darreichungsformen können irgendeines der normalen pharmazeutischen Medien einschließen, z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und dergleichen in dem Fall für orale Flüssigzubereitungen, z.B. in Suspensionen, Elixieren und Lösungen; oder Aerosolen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch so formuliert werden, dass sie eine langsame oder gesteuerte Abgabe des Wirkstoffes darin bereitstellen, indem z.B. Hydroxypropylmethylcellulose in veränderlichen Anteilen zur Bereitstellung des gewünschten Abgabeprofils, andere Polymermatrices, Gele, permeable Membrane, osmotische Systeme, mehrschichtige Beschichtungen, Mikropartikel, Liposome und/oder Mikrokügelchen verwendet werden.
Im Allgemeinen handelt es sich bei einer Zubereitung zur gesteuerten Abgabe um eine Zusammensetzung, die den Wirkstoff in der erforderlichen Rate abgibt, um eine konstante pharmakologische Wirkung für einen erwünschten Zeitraum beizubehalten. Solche Darreichungsformen können eine Arzneistoffzufuhr an den Körper für einen vorbestimmten Zeitraum bereitstellen und somit Arzneistoffspiegel im therapeutischen Bereich für längere Zeiträume bereitstellen als andere nicht gesteuerte Formulierungen.
Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 5,674,533 flüssige Darreichungsformen mit gesteuerter Abgabe für die Verabreichung von Moguistein, einem hochwirksamen periphären Antitussivum. Das US-Patent Nr. 5,059,595 beschreibt die gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen durch die Verwendung einer magensresistenten Tablette bei der Therapie von organischen mentalen Störungen. Das US-Patent Nr. 5,591,767 beschreibt ein transdermales Pflaster mit einem Flüssigreservoir für die kontrollierte Verabreichung von Ketorolac, einem nicht steroidalen Antientzündungsmittel mit hochwirksamen analgetischen Eigenschaften. Das US-Patent Nr. 5,120,548 offenbart eine Vorrichtung zur gesteuerten Arzneistoffabgabe, die quellbare Polymere umfasst. Das US-Patent Nr. 5,073,543 beschreibt Formulierungen zur gesteuerten Abgabe, die einen Ernährungsfaktor enthalten, der durch eine Gangliosid-Liposom-Trägersubstanz eingeschlossen ist. Das US-Patent Nr. 5,639,476 offenbart eine stabile feste Formulierung zur gesteuerten Abgabe mit einer Beschichtung, die von einer Dispersion eines hydrophoben Acrylpolymers abgeleitet ist.
Biologisch abbaubare Mikropartikel können in den erfindungsgemäßen Formulierungen mit gesteuerter Abgabe verwendet werden. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 5,354,566 ein Pulver mit gesteuerter Abgabe, das den Wirkstoff enthält. Das US-Patent Nr. 5,733,566 offenbart die Verwendung von Polymermikropartikeln, die antiparasitische Zusammensetzungen abgeben.
Die gesteuerte Abgabe des Wirkstoffes kann durch verschieden Induktoren angeregt werden, zum Beispiel pH-Wert, Temperatur, Enzyme, Wasser oder andere physiologische Bedingungen oder Verbindungen. Es gibt verschiedene Mechanismen der Arzneistoffabgabe. Zum Beispiel kann in einer Ausführungsform die Komponente für gesteuerte Abgabe nach der Verabreichung an einen Patienten aufquellen und poröse Öffnungen bilden, die groß genug sind, um den Wirkstoff abzugeben. Die Bezeichnung "Komponente für gesteuerte Abgabe" im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird hier als eine Verbindung oder Verbindungen, wie Polymere, Polymermatrices, Gele, permeable Membranen, Liposome und/oder Mikrossphären, definiert, die die gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs (z.B. S-Tofisopam oder Salz davon) in das Arzneimittel ermöglicht. In einer anderen Ausführungsform ist die Komponente für die gesteuerte Abgabe biologisch abbaubar, was dadurch hervorgerufen wird, dass sie einer wässrigen Umgebung, dem pH-Wert, der Temperatur oder Enzymen im Körper ausgesetzt ist. In einer anderen Ausführungsform können "sol-gels" verwendet werden, wobei der Wirkstoff in eine "sol-gel"-Matrix, die bei Raumtemperatur fest ist, eingebaut wird. Diese Matrix wird einem Patienten, vorzugsweise einem Säuger, implantiert, der eine Körpertemperatur hat, die hoch genug ist, um die Gelbildung der "sol-gel"-Matrix hervorzurufen, um dadurch den Wirkstoff an den Patienten abzugeben.
Pharmazeutische Stabilisatoren können ebenfalls verwendet werden, um die Zusammensetzungen, die S-Tofisopam oder ein Prodrug oder Salze davon enthalten, zu stabilisieren; zulässige Stabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt: L-Cystein-Hydrochlorid, Glycin-Hydrochlorid, Äpfelsäure, Natriummetabisulfid, Zitronensäure, Weinsäure und L-Cystein-Dihydrochlorid.
Erfindungsgemäße Darreichungsformen schließen Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseltabletten, Kapseln (z.B. harte Gelatinekapseln), Pastillen, Dragees, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Pflaster, Pillen, beschichtete Pillen und dergleichen ein, einschließlich Formulierungen für die fortwährende Abgabe, die im Fachgebiet bekannt sind. Siehe z.B. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., Lea and Febiger, Philadelphia, PA; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton PA. Zum Beispiel können erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, als einzelne Einheiten, wie weiche Gelatinekapseln, Kachets, Tabletten, Pillen oder Aerosolsprays, dargeboten werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. In einer anderen Ausführungsform können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in der Form eines Pulvers oder Granulats oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Solche Zusammensetzungen können nach irgendeinem Verfahren in der Pharmazie hergestellt werden, jedoch schließen alle Verfahren den Schritt ein, dass der Wirkstoff mit dem Träger in Verbindung gebracht wird. Eine bevorzugte feste orale Zubereitung sind Tabletten. Eine stärker bevorzugte feste orale Zubereitung sind beschichtete Tabletten. Falls erwünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nicht-wässrige Standardverfahren beschichtet werden.
Im Allgemeinen können die Zusammensetzungen hergestellt werden, indem der Wirkstoff oder das Prodrug gleichmäßig und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem gemischt wird, und dann wird, falls notwendig, das Produkt in die gewünschte Darbietungsform formuliert. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Pressen oder Formpressen, gegenenfalls mit einem oder mehreren Begleitbestandteilen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine der Wirkstoff in einer freibeweglichen Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem oder mehreren der folgenden Mittel gepresst wird: Bindemittel, Füllmittel, Stabilisator, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel und/oder grenzflächenaktivem Mittel oder Dispersionsmittel. Formgepresste Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, formgepresst wird.
In einer Ausführungsform enthält jede Tablette etwa 10 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs oder des Prodrugs, und jedes Kachet oder jede Kapsel enthält etwa 10 mg bis etwa 300 mg des Wirkstoffs oder des Prodrugs. In einer anderen Ausführungsform enthält die Tablette, das Kachet oder die Kapsel eine der vier Dosierungen: etwa 10 mg, etwa 50 mg, etwa 100 mg und etwa 150 mg des Wirkstoffs oder des Prodrugs.
In dem Fall, in der die Zusammensetzung ein anderes Antikonvulsivum als S-Tofisopam, ein Salz oder ein Prodrug davon enthält, kann das andere Antikonvulsivum in einer Menge vorliegen, die geringer als, größer als oder gleich der Menge an S-Tofisopam, an Prodrug oder Salz davon ist, wie es physisch im pharmazeutischen Fachgebiet erlaubt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Patient, der erfindungsgemäß zu behandeln ist, ein Säuger. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der Patient, der erfindungsgemäß zu behandeln ist, ein Mensch.
Krämpfe gemäß der vorliegenden Erfindung sind unwillkürliche Muskelkontraktionen, die durch abnormale neuronale Aktivität verursacht werden, was Verzerrungen des Körpers und/oder der Gliedmaßen zur Folge hat. Anfälle gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorübergehende Änderungen des Verhaltens, die durch das ungeordnete, synchrone und rhythmische Abfeuern von Neuronen hervorgerufen werden. Das periodische, unvorhersagbare Vorkommen von Anfällen ist üblicherweise mit Epilepsie verbunden. Die beiden Haupttypen von epileptischen Anfällen sind Teilanfälle und generalisierte Anfälle. Teilanfälle, im hier verwendeten Sinn, sind als diejenigen Anfälle gekennzeichnet, die Neuronen betreffen, die auf einen Teil einer cerebralen Hemisphäre beschränkt sind. Teilanfälle können von Bewußtseinsstörungen begleitet sein oder nicht. Generalisierte Anfälle, im hier verwendeten Sinn, schließen diejenigen ein, in denen beide Hemisphären betroffen sind und das Bewußtsein üblicherweise gestört ist. Generalisierte Anfälle schließen Bewußtlosigkeitsanfälle, myoklonische Anfälle, klonische Anfälle, tonische Anfälle, tonisch-klonische Anfälle und atonische Anfälle ein (Dreifuss et al., Classification of Epileptic Seizures and the Epilesies and Drugs of Choice for There Treatment, 5. 1-9, in: Antiepileptic Drugs: Pharmacology and Therapeutics, Hrsg. M.J. Eadie und F.J.E. Vajda; Wilder et al., Classification of Epileptic Seizures, S. 1-13 in: Seizure Disorders, A Pharmacological Approach to Treatment, Raven Press, New York (1981)).
Pseudoepileptische oder nicht-epileptische Anfälle können durch einen definierbaren medizinischen Anlass verursacht werden, z.B. cardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Arrhythmien, Aortenstenose und orthostatische Hypotonie; toxische oder metabolische Störungen, einschließlich Hypoglykämie und Arzneistoff-/Drogentoxizität oder Schlafstörungen. Nicht-epileptische Anfälle können auch durch psychiatrische Zustände, z.B. Hysterie und Schizophrenie, hervorgerufen werden.
Krämpfe oder Anfälle können eine Folge von Störungen oder spezifischen Zuständen sein, z.B. Epilepsie, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, andere neurodegenerative Krankheiten, einschließlich Chorea Huntington, Schizophrenie, Zwangsneurosen, Tinnitus, Neuralgie, Trigeminusneuralgie, amytrophische Lateralsklerose (ALS), Ticks (z.B. Gille de la Tourette-Syndrom), posttraumatische Epilepsie, Alkoholgebrauch, Alkoholentzug, Rauschzustände durch oder Entzug von Barbituraten, Gehirnerkrankungen oder -verletzungen, Gehirntumor, Erstickung, Drogenmissbrauch, Elektroschock, Fieber (insbesondere bei kleinen Kindern), Kopfverletzungen, Herzerkrankungen, Hitzekrankheit, hoher Blutdruck, Meningitis, Vergiftungen, Schlaganfall, Schwangerschaftstoxikose (Gestose), mit Nierenversagen verbundene Urämie, Giftbisse und- stiche, Entzug von Benzodiazepinen, Fieberkrämpfe und fieberlose Krämpfe bei Kindern.
Die Größenordnung einer vorbeugenden oder therapeutischen Dosis des Wirkstoffs (z.B. S-Tofisopam oder ein Salz davon) oder eines S-Tofisopam-Prodrugs und, falls erforderlich, eines anderen Antikonvulsivums zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen wird mit der Schwere der Beschwerden des Patienten und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosis und die Dosisfrequenz wird ebenfalls entsprechend dem Alter, Gewicht und Reaktion des einzelnen Patienten variieren. Im Allgemeinen kann ein täglicher Dosisbereich für die hier beschriebenen Zustände innerhalb eines Bereichs von etwa 10 mg bis etwa 1200 mg pro Tag liegen, wobei die Dosis im Allgemeinen gleichmäßig in ein- bis viermal pro Tag gegebene Dosen aufgeteilt wird. Ein Bereich für eine tägliche Dosis kann zwischen 50 und 600 mg pro Tag liegen, normalerweise gleichmäßig in einer ein- bis viermal pro Tag gegebene Dosierung. In einer anderen Ausführungsform kann ein Bereich für eine tägliche Dosis zwischen 100 und 400 mg pro Tag liegen, normalerweise gleichmäßig in einer zwei- bis viermal pro Tag gegebenen Dosierung. Es kann in einigen Fällen nötig sein, Dosierungen zu verwenden, die außerhalb dieser Bereiche liegen, und die Mengen an S-Tofisopam, eines Salzes oder Prodrugs davon, das alleine oder in Kombination mit einem anderen Antikonvulsivum/anderen Antikonvulsiva verabreicht wird, anzupassen. Der behandelnde Arzt wird aufgrund der Reaktion des Patienten wissen, wie die Behandlung zu steigern, zu vermindern oder zu unterbrechen ist. Die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Bezeichungen, wie "therapeutisch wirksame Menge", sind durch die vorstehend beschriebenen Dosierungsmengen und den Ablaufplan für die Dosisfrequenz eingeschlossen.
Für die Anwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen wird der Arzt im Allgemeinen den Zeitraum der Behandlung und die Dosisfrequenz von S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, von Patient zu Patient verordnen. Im Allgemeinen jedoch kann die Behandlung oder die Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen mit S-Tofisopam, Prodrug oder Salz davon, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, für einen Zeitraum, wie es nötig ist, ausgeführt werden, entweder in einer einzelnen, nicht unterbrochenen Sitzung oder in getrennten Sitzungen. Zum Beispiel kann eine Therapie für eine Zeitraum von 4 bis 18 Wochen ausgeführt werden.
Gemäß den erfindungsgemäßen Anwendungen kann S-Tofisopam, ein Salz oder Prodrug davon alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antikonvulsiva verabreicht werden, um Krämpfe oder Anfälle zur behandeln oder vorzubeugen, einschließlich myoklonischer Zuckungen (d.h. klonischer Aktivität). Das andere Antikonvulsivum kann aus Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Phenobarbital, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Valproinsäure, Trimethadion, Paramethadion, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam ausgewählt sein. Das andere Antikonvulsivum kann in der Zusammensetzung, die S-Tofisopam, ein Salz oder Prodrug davon umfasst, eingeschlossen sein. In einer anderen Ausführungsform kann das andere Antikonvulsivum gleichzeitig mit der Zusammensetzung, die S-Tofisopam, ein Salz oder Prodrug davon umfasst, verabreicht werden oder jederzeit während der Behandlung des Patienten mit der Zusammensetzung. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird S-Tofisopam zusammen mit mindestens einem anderen Benzodiazepin verabreicht, um Krämpfe oder Anfälle zu behandeln oder ihnen vorzubeugen. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird S-Tofisopam zusammen mit mindestens einem anderen 1,4-Benzodiazepin verabreicht. In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird S-Tofisopam zusammen mit Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat oder Nitrazepam verabreicht, um Krämpfe oder Anfälle zu behandeln oder ihnen vorzubeugen.
Es kann jeder geeignete Verabreichungsweg angewendet werden, um für einen Patienten entsprechend der Erfindung eine wirksame Dosierung an S-Tofisopam, das im Wesentlichen frei von R-Tofisopam ist, bereitzustellen. Zum Beispiel kann es oral, rektal, parenteral, transdermal, subkutan, sublingual, intranasal, intramuskulär, introperitoneal, intrathecal oder dergleichen, so wie es passend ist, verabreicht werden.
Innerhalb dieser Beschreibung ist das Wort "umfassen" oder Variationen davon, wie "umfasst" oder "umfassend" so zu verstehen, dass es den Einschluss eines angegebenen vollständigen Bestandteils beinhaltet, aber nicht den Ausschluss von irgendeinem anderen Bestandteil oder Gruppen von Bestandteilen.
BEISPIEL 1
Trennung und Abspaltung von S-Tofisopam
Die Enantiomeren von Tofisopam wurden durch chirale Chromatografie getrennt. Zum Beispiel wurde Tofispam (42,8 mg gelöst in Acetonitril) auf eine Chirobiotic V-Säule (ASTEC, Whippany, NJ) aufgebracht. Die Elution der Verbindung mit MTBE/ACN 90/10 (v/v), 40 ml/min, wurde bei 310 nm in 2 mm-Schritten überwacht. Das R(+)-Enantiomer war die erste Verbindung, die von der Säule eluiert wurde. R(–)-Tofisopam ("A'"), S(–/+)-Tofisopam ("B" und "B'") und restliches R(+)-Tofisopam ("A") wurden zusammen eluiert und in einer nachfolgenden Fraktion gesammelt.
Das S(–)-Enantiomer wurden aus der Fraktion 2 isoliert, indem folgendem Protokoll gefolgt wurde. Die Fraktion 2 wurde getrocknet, erneut in 1 ml Acetonitril gelöst und auf eine Chirobiotic V-Säule aufgebracht. Die Peaks B und B' wurden noch zweimal über eine Chirobiotic V-Säule einem "shave recycling" unterzogen (MTBE/ACN 90/10 (v/v), 40 ml/min, bei 310 nm in 2 mm-Schritten überwacht). Es wurde ein Peak, der S(–)-Tofisopam enthielt, aus dem dritten Cyclus gesammelt, getrocknet und für den Gebrauch in biochemischen Tests verwendet.
Die Endzubereitungen von R-Tofisopam und S-Tofisopam wurden von zwei verschiedenen Gruppen auf enantiomere Reinheit getestet. Eine Gruppe berichtete, dass die Endzubereitung von R-Tofisopam zu 98% rein war (d.h. Enantiomerenüberschuss von 96%) und diejenige des S-Tofisopams zu 95% (d.h. Enantiomerenüberschuss von 90%). Die zweite Gruppe berichtete, dass R-Tofisopam zu mehr als 97,5% rein war (d.h. Enantiomerenüberschuss von >95%) und dass S-Tofisopam zu 87% rein war (d.h. Enantiomerenüberschuss von 74%), wie es durch analytische Chromatografie bestimmt wurde. Analytische Bewertungen des Ausgangsmaterials und der Endzubereitungen des R- und S-Tofisopams, wie sie durch die zweite Gruppe ausgeführt wurde, wurde unter Verwendung von Chiral Tech OD GH060-Säulen (Daicel) (Hexan/IPA, 90/10, 25°C, Detektion bei 310 nm) ausgeführt. Wir nehmen an, dass die Ergebnisse der Reinheitsanalyse von R- und S-Tofisopam, die von der zweiten Gruppe erhalten wurden, richtig sind. Die zweite Gruppe war auch die Gruppe, die die Enantiomerenreinheit des wie in nachstehenden Beispiel 3 beschriebenen R- und S-Tofisopams getestet hat.
BEISPIEL 2
Bewertung von Tofisopam und seinen Enantiomeren als Antikonvulsivum
Picrotoxin wurde als krampfauslösendes Mittel verwendet und Diazepam, ein eingeführtes Antikonvulsivum wurde als Kontrolle verwendet. Die antikonvulsive Wirkung gegen durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle wird als Beweis eines klinischen antiepileptischen Potenzials und ein Grund für eine weitere Bewertung des antikonvulanten Profils einer Testverbindung angesehen (Swinyard, E.A. et al., General principles: experimental detection, quantifcation und evaluation of anticonvulants. In: Antiepileptic Drugs, Hrsg. D.M. Woods et al., Raven Press, New York (1990), S. 111-126).
Männlichen NSA-Mäusen mit einerm Gewicht von etwa 20-25 g wurden 15 Minuten vor der Picrotoxininjektion intraperitoneal (i.p.) verschiedene Dosen (8-10 Tiere/Dosis) Diazepam, Tofisopam, R-Tofisopam aus Beispiel 1 oder S-Tofisopam aus Beispiel 1 injiziert. Picrotoxin (5 mg/kg, Sigma Chem. Co., St. Louis, Missouri, USA) wurde in Kochsalzlösung gelöst und subkutan verabreicht, um Anfälle hervorzurufen. Zusätzlich wurde an 7 Tiere als Kontrolle Picrotoxin alleine verabreicht. Alle Testarzneistoffe wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Sowohl S- als auch R-Tofisopam zeigten eine gelbe Farbe, wenn sie in DMSO gelöst wurden.
Nach der Picrotoxininjektion wurden die Mäuse für die Beobachtungszeit von 30 Minuten in einen Plexiglaskäfig gegeben. Das Auftreten von Anfällen wurde als das Vorhandensein von einer einzelnen Episode klonischer oder tonischer Aktivität (einschließlich myoklonischer Zuckungen) während des 30minütigen Beobachtungszeitraums definiert. Der Arzneistoffträger DMSO hatte in der verwendeten Konzentration keinerlei Wirkung auf die Anfallsaktivität. Die Tiere wurden sofort nach dem Beobachtungszeitraum durch CO₂-Inhalation getötet. Die ED₅₀-Werte (die Dosis an Testverbindung, bei der die Hälfte der Tiere gegen durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle geschützt waren) und die 95%-Konfidenzgrenzen wurden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99-113 (1949)) berechnet. Die Ergebnisse dieser Experimente sind nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Wirkung von Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in NSA-Mäusen ist in 1 gezeigt. Racemisches Tofisopam bewirkte eine Dosis abhängige Hemmung (ausgedrückt als prozentualer Schutz) von durch Picrotoxin hervorgerufenen Anfällen in Mäusen, wenn es intraperitoneal verabreicht wurde. Der ED₅₀-Wert (95%-Konfidenzgrenzen) betrug 37,8 (28,2 – 50,8) mg/kg.
R-Tofisopam hemmte die durch Picrotoxin hervorgerufenen Anfälle weder bei 20 noch bei 50 mg/kg. Andererseits zeigte das (S)-Enantiomere eine antikonvulsive Wirkung mit über 60%igem Schutz bei 40 mg/kg (siehe 2). Ein Abschätzungswert für die ED₅₀ (95%-Konfidenzgrenzen) liegt für S-Tofisopam bei 35 (28-43) mg/kg.
Tabelle 1 Zusammenfassung der antikonvulsiven ED₅₀-Werte für getestete Verbindungen
Diese Daten zeigen an, dass sowohl racemisches als auch S-Tofisopam eine intrinsische antikonvulsive Wirkung gegen durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle in NSA-Mäusen zeigte. Im Gegensatz dazu, zeigte das (R)-Enantiomer von Tofisopam keine antikonvulsive Wirkung.
BEISPIEL 3
Aufbereitung von Tofisopam-Enantiomeren
Tofisopam-Diastereomerensalze wurden unter Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt. (1) 3,0 g racemisches Tofisopam wurde zuerst in 10 ml Chloroform gelöst, wonach 10 ml destilliertes Wasser zu dem gelösten Racemat gegeben wurden (Lösung A). (2) In einem getrennten Behälter wurden 1,5 g D- oder L-Dibenzoylweinsäure (DBTA) in 20 ml Chloroform gelöst (Molverhältnis von DBTA zu Tofisopam von 0,56) (Lösung B). Das Gemisch wurde gerührt und auf 45°C erhitzt, bis eine vollständige Lösung erhalten wurde. L-DBTA (durch eine negative optische Drehung gekennzeichnet) wurde verwendet, um R-Tofisopam zu reinigen, wobei D-DBTA (durch eine positive optische Drehung gekennzeichnet) wurde verwendet wurde, um S-Tofisopam zu reinigen. (3) Die Lösungen A und B wurden gemischt und gerührt, bis das Ausfällen vollständig war. Das Gemisch wurde dann auf 5°C gekühlt, um die Ausbeute zu erhöhen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, dreimal mit 4 ml kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet.
Um die Tofisopam-Diastereomerensalze zu trennen und das aufgespaltene Tofisopam wiederzugewinnen, wurde das getrocknete Material (4) in 50 ml 0,5 M NaOH-Lösung suspendiert und dann 2 Stunden mit 10 ml Chloroform gerührt. (5) Die wässrige Phase wurde abgetrennt und verworfen, und die Chloroformschicht wurde bis zur Trockne eingedampft. (6) Die Feststoffe wurden dann mit 50 ml einer 5%igen Essigsäurelösung verrieben, bis die gummiartige Paste granulös wurde. (7) Die sich ergebenden Feststoffe wurde filtriert und getrocknet. (8) Der pH-Wert des Filtrats wurde auf mindestens 10 erhöht, indem feste Natriumhydroxidplättchen verwendet wurden und eine Stunde gerührt wurde. Die Feststoffe wurden dann filtiert und getrocknet. Die Herstellung von S-Tofisopam mit einer Enantiomerenreinheit von 96% (d.h. einem Enantiomerenüberschuss von 92%) erforderte vier Anreicherungscyclen des Aufspaltungsverfahrens, wobei die am Ende des vorstehenden Verfahrens erhaltenen Feststoffe erneut gelöst wurden und die Schritte 1 – 8 wiederholt wurden.
Das Endpräparat von R-Tofisopam und S-Tofisopam war zu 95,6% rein (d.h. Enantiomerenüberschuss von 91,2%) beziehungsweise 96% rein (d.h. Enantiomerenüberschuss von 92%), wie es durch analytische Chromatographie bestimmt wurde.
BEISPIEL 4
Bewertung von Tofisopam und seinen Enantiomeren als Antikonvulsiva
Die Präparate der Tofisopam-Enantiomere aus Beispiel 3 wurden ebenso wie racemisches Tofisopam und Diazepam getestet, indem, wie in Beispiel 2 beschrieben, der Test auf durch Picrotoxin hervorgerufene Krämpfe angewendet wurde. Die Ergebnisse dieser Experimente sind nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst.
Racemisches Tofisopam bewirkte eine Dosis abhängige Hemmung von durch Picrotoxin hervorgerufenen Anfällen in Mäusen mit einem ED₅₀-Wert (95%-Konfidenzgrenzen) von 51,4 (26,8 – 98,5) mg/kg (siehe 3). Diazepam bewirkte ebenfalls eine Dosis abhängige antikonvulsive Wirkung mit einem ED₅₀-Wert (95%-Konfidenzgrenzen) von 0,45 (0,27 – 0,77) mg/kg (siehe 4).
Die Wirkung von R-Tofisopam auf durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle bei Mäusen wird in 5 gezeigt. Obwohl R-Tofisopam eine antikonvulsive Wirkung bei Dosen von 32 mg/kg und 64 mg/kg zeigte, wurde keine Steigerung des Schutzes bei 90 mg/kg beobachtet. Weiterhin wurde bei einer Dosis von 128 mg/kg R-Tofisopam kein Schutz gegen durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle bei Mäusen beobachtet. Der ED₅₀-Wert konnte nicht berechnet werden, weil keine Dosis zumindest einen 50%igen Schutz vor durch Picrotoxin hervorgerufene Anfälle erzeugen konnte und weil die Dosis-Reaktionskurve eine umgekehrte U-Form aufwies (5).
S-Tofisopam zeigte eine Dosis abhängige antikonvulsive Wirkung mit einem ED₅₀-Wert (95%-Konfidenzgrenzen) von 15,1 (7,6 – 30,1) mg/kg (siehe 6).
Tabelle 2 Zusammenfassung der antikonvulsiven ED₅₀-Werte für getestete Verbindungen
Diese Daten zeigen an, dass sowohl racemisches als auch S-Tofisopam eine intrinsische antikonvulsive Wirkung haben, und somit die Schlussfolgerung der Untersuchung unterstützen, die in Beispiel 2 beschrieben ist. Zusätzlich zeigen diese Ergebnisse, das hochreines S-Tofisopam eine wesentlich größere antikonvulsive Wirkung an den Tag legt als die Racematverbindung.

Claims

Arzneimittel umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mindestens 80 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam beträgt.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel für kontrollierte Freisetzung ist.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiterhin umfassend ein weiteres Antikonvulsivum.
Arzneimttel nach Anspruch 3, wobei das andere Antikonvulsivum ein Benzodiazepin ist.
Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei das andere Antikonvulsivum ein 1,4-Benzodiazepin ist.
Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei das andere Antikonvulsivum aus Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam ausgewählt ist.
Arzneimittel umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mindestens 80 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam beträgt, zur Verwendung als Medikament.
Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Krämpfen oder Anfällen.
Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Verwendung bei der Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen bei einem Patient, der gefährdet ist, Krämpfe oder Anfälle zu entwickeln.
Arzneimittel nach Anspruch 7, wobei der Patient ein Mensch ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei das Arzneimittel zur Verabreichung zusammen oder aufeinanderfolgend mit einem anderen Antikonvulsivum ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, weiterhin umfassend ein weiteres Antikonvulsivum.
Arzneimittel nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei das andere Antikonvulsivum ein Benzodiazepin ist.
Arzneimittel nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei das andere Antikonvulsivum ein 1,4-Benzodiazepin ist.
Arzneimittel nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei das andere Antikonvulsivum aus Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Clorazepat und Nitrazepam ausgewählt ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei das Arzneimittel für intraperitonale, subkutane, intranasale, intramuskuläre, intrathekale, sublinguale, rektale Verabreichung, Verabreichung durch intravenöse Infusion, transdermale Abgabe oder orale Verabreichung als eine Tablette, eine Kapsel oder eine flüssige Suspension ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei die Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 10 mg bis 1200 mg ist.
Arzneimittel nach Anspruch 17, wobei die Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 50 mg bis 600 mg ist.
Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei die Menge an S-Tofisopam, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 100 mg bis 400 mg ist.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 19, wobei die Menge zur Verabreichung in 1 bis 4 Dosen pro Tag ist.
Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei die Menge zur Verabreichung in 1 bis 2 Dosen pro Tag ist.
S-Tofisopam, das mindestens 80 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist, ein Prodrug oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Medikament.
S-Tofisopam nach Anspruch 22, wobei die Verwendung wie in einem der Ansprüche 8 bis 21 beschrieben ist.
Verwendung von S-Tofisopam, das mindestens 80 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist, eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krämpfen oder Anfällen.
Verwendung von S-Tofisopam nach Anspruch 24, wobei die Verwendung wie in einem der Ansprüche 8 bis 21 definiert ist.
Arzneimittel oder S-Tofisopam wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 85 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist.
Arzneimittel oder S-Tofisopam nach Anspruch 26, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 90 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist.
Arzneimittel oder S-Tofisopam nach Anspruch 27, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 95 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist.
Arzneimittel oder S-Tofisopam nach Anspruch 28, wobei die Menge an S-Tofisopam oder eines Prodrugs oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon 99 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts an Tofisopam ist.
Arzneimttel oder S-Tofisopam wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert, wobei die Konformation des S-Tofisopam 80% (–) und 20% (+) ist.