JP4611308B2 - 鏡像的に純粋な(r)2,3−ベンゾジアゼピンを使用する胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療 - Google Patents
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Description
本発明の分野
本発明は、胃腸機能不全症状及びその関連ストレス、特にしばしば例えば、過敏性腸症候群に関係するストレスの治療方法に関する。
トフィソパムR−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7,8−ジメトキシ−5H−2,3−ベンゾジアゼピン)のR−エナンチオマーが単離され、そのラセミ混合物の有する非鎮痛性、抗不安薬活性を有することが示された。米国特許第6080736号明細書を参照し、その全てをここで資料として使用する。
(A)12月前からの少なくとも12週間(継続的である必要はない)の構造的又は生化学的異常性としては説明できない腹部不快感又は痛みの存在;並びに
(B)下記三症状の内少なくとも2つの症状:(1)排便で軽減される痛み;(2)それが発現するとき便通頻度の変化(下痢又は便秘)を伴う痛み;及び、それが発現するとき大便形状の変化(軟便、水様性、又は糞粒)を伴う痛み。IBSは、主症状が腹部痛、下痢、便秘、便秘と下痢の繰り返しであるかにより、4種のサブカテゴリーに分類される。
腸運動の変容、内臓知覚過敏、心理的要因、神経伝達物質のアンバランス、及び感染も又、過敏性腸症候群の発現の一部に寄与することが示された。Horwitz Bら、The New England Journal of Medicine、344:24、2001を参照し、これらの全ての開示を資料として使用する。更に、胃腸の炎症はストレスを伴う過敏性腸症候群に関係する。
化合物に関して使用される場合の用語「鏡像的に純粋な」とは、組成物が80重量%以上の単一のエナンチオマーであるように分割されたR−又はS−エナンチオマーの化合物を意味する。従って「鏡像的に純粋なR−トフィソパム」は、80重量%以上のR−エナンチオマーを含有し、同時に不純物として20重量%未満のS−エナンチオマーを含有するトフィソパムを意味する。
本発明は、鏡像的に純粋なR−トフィソパム及びその医薬的に適用可能な塩は、胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療方法に有用である。
本発明の別の態様では、治療を必要とする患者の変容した腸運動の治療又は予防方法であり、患者への鏡像的に純粋なR−トフィソパム又はその医薬的に適用可能な塩の有効量投与を含む方法を提供する。これら変容した腸運動は過敏性腸症候群に関連する場合があるが、それに限定されるものではない。
本発明の第三の態様では、治療を必要とする患者の内臓の過敏性、痛み及び鼓張の治療又は予防方法であり、患者への鏡像的に純粋なR−トフィソパム又はその医薬的に適用可能な塩の有効量投与を含む方法を提供する。これら症状は過敏性腸症候群に関連する場合があるが、それに限定されるものではない。
更に別の本発明の態様では、治療を必要とする患者の潰瘍形成の治療又は予防方法であり、患者への鏡像的に純粋なR−トフィソパム又はその医薬的に適用可能な塩の有効量投与を含む方法を提供する。これら潰瘍形成は過敏性腸症候群に関連する場合があるが、それに限定されるものではない。
本発明では、鏡像的に純粋なR−トフィソパム及びその医薬的に適用可能な塩は、胃腸の機能不全及び関連するストレスの治療方法に有用である。驚くべきことに、純粋なエナンチオマーは、ラセミ混合物(RS-トフィソパム)と比較して、胃腸の機能不全及び関連するストレス用の動物モデルでの種々の試験中でより大きな効果を示すことが示された。
上記とは別の胃腸の疾患モデルで、内臓の痛み及び鼓張試験、即ちR−トフィソパムのラットでの腹部収縮の抑制能力を調査した。R−トフィソパムはラセミトフィソパムよりも大きな範囲まで腹部収縮を抑制することができた。
更に、多数の胃腸の機能不全症状は、R−トフィソパムでそれぞれ同時に治療されてもよい。例えば、R−トフィソパムは変容した腸運動及び胃腸の炎症の症状を治療するために使用できる。別の例として、R−トフィソパムは、胃腸のストレス及び内臓の痛みを治療するために使用できる。別の例として、R−トフィソパムは過敏性腸症候群の治療に使用できる。これらの例のいずれも本発明により提供される他の治療可能性を限定するものではない。
ラセミトフィソパムは、例えばS−ジベンゾイル酒石酸塩へ転換され、その生成物はSS及びRS配置のジアステレオマー性混合物である。1対のジアステレオマー(R,S)及び(S、S)は、異なる溶解性等の異なる物性を有し、従来の分割方法の使用が可能となる。適切な溶媒からのジアステレオマー性塩の分割再結晶は、このような分割方法の一つである。この分割は、ラセミトフィソパムの分割に有功に適用できる。ハンガリー国特許第178516号及び、Tothら、J. Heterocyclic. Chem. 20:709-713(1983)を参照し、それらの全ての開示をここで資料として使用する。
(i)3個のポケット又は空孔を囲む18個のキラル中心を含有するシリカ結合したバンコマイシン等の大環状糖蛋白質;
(ii)キラルα1酸糖蛋白質;
(iii)ヒト血清アルブミン;及び
(iv)セロビオヒドロラーゼ(CBH)。
更に本発明はR−トフィソパムのプロドラッグの使用方法に関する。本発明のプロドラッグは、R−トフィソパムの不活性誘導体であり、in vivoで代謝され、体内で活性剤となる。本発明で使用できるプロドラッグは、発作又は急病の治療又は予防においてR−トフィソパムと実質的に同等又はそれ以上の治療的価値を有するものである。例えば本発明で使用できるプロドラッグは、生体膜を通過する薬の透過性を改良した、薬吸収の増強;例えばプロドラッグからの親薬の除放及び/又は薬の初回通過代謝の減少等の薬活性持続時間の延長;薬作用の標的化;薬の水性溶解度及び安定性の改良(例えば静脈内注射用製剤目薬等);局所的ドラッグデリバリーの改良(例えば皮膚性及び眼性ドラッグデリバリー);薬の化学的及び/又は酵素的安定性の改良(例えばペプチド);又は薬の副作用の減少を可能とする。プロドラッグ製造方法は当分野で公知である(例えばBalant L. P. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:143-153(1990);及びBundgaard H., Drugs of the Future 16:443-458(1991)をここで資料として使用する。)
過敏性腸症候群の治療又は予防のための、治療的効果を得るための本発明の化合物の所定の投与は、当然に、患者のサイズ、体重、年齢及び性別等の患者の特定の環境により決定される。同様に決定因子となるのは、病気の性質及び段階並びに投与経路である。例えば、一日投薬量約100〜1500mg/日が使用できる。好ましくは、一日投薬量約100〜1000mg/日も使用できる。更に好ましくは、一日投薬量約100〜500mg/日も使用できる。より大量又は少量の投薬量も、同様に可能である。
適切な保存剤として、塩化ベンズアルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールが挙げられる。非経口投与用組成物は、水溶性又は非水溶性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形状をとることができる。
本発明の実施を下記に具体的に示すが本発明を限定するものではない。
A.ラセミトフィソパムの合成:
4.41g(10mmol)の1−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−メチル−4−エチル−6,7−ジメトキシイソベンゾピリリウム(pyrilium)クロライド・塩酸をメタノール(35mL)に温度40℃で溶解する。20〜25℃まで冷却後、ヒドラジン水和物(0.75g、15mmol、5mLメタノール中に溶解)を添加する。反応をHPLCでモニターして終了した時点で、エバポレートして乾燥する。残渣を冷水(3mL)で粉砕し、ろ過して乾燥し、粗(R,S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシ−5H−2,3−ベンゾ−ジアゼピンを得て、次に熱い酢酸エチルで粉砕し、精製生成物を得る。
トフィソパムのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーで分割した。例えば、トフィソパム(42.8mg、アセトニトリル(ACN)中に溶解)をChirobiotic V(商標)カラム(ASTEC社製、Whippany、NJ)中に注入した。メチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)/ACN90/10(v/v)による、40mL/分で化合物の溶出を310nm、2mmパス条件でモニターした。R(+)エナンチオマーは、カラムから溶出する最初の化合物であった。R(−)トフィソパム(ピークA’)、S(−/+)トフィソパム(「ピークB」及び「ピークB’」)、並びに残渣R(+)トフィソパム(A)が共溶出し、次のフラクション中に採取された。
R−トフィソパムの最終製品の鏡像的純度を分析した。分析用クロマトグラフィーにより測定すると、R−トフィソパムは純度97.5%を超え(即ち、95%を超える鏡像的過剰)、S−トフィソパムは純度87%(即ち、74%鏡像的過剰)であった。R−トフィソパムの出発材料及び最終製品の分析評価は、キラルテックODGH060カラム(商品名、米国ダイセル社製、Fort Lee、NJ)(ヘキサン/IPA=90/10、25℃、310nmで検出)を使用して行った。
ガラスビーズ試験は、刺激された結腸部排出運動に作用する化合物の能力を評価するために一般的に使用される。試験は通常マウスで行われ、3mmガラスビーズを肛門から遠位結腸中へ(ガラス棒を使用して)深さ2cmに挿入する。ビーズ排出時間を測定する。正常な場合、ガラスビーズ約10分で排出される。このモデルは、伸張刺激された排出運動活性への阻害的作用を有する化合物には特に感受性があり、IBSの動物モデルとしてしばしば使用される。
それぞれの試験で、RS−及びR−トフィソパムのガラスビーズの排出時間を増加又は減少させる能力を評価した。試験化合物はビーズ挿入の30分前に投与され、排出までのカットオフ最大時間を30分とした。最初の実験の結果を表1に示す。
チャコールミール試験は、基礎量での、胃及び小腸の刺激されない(内容物)ぜん動性(propulsive motility)への化合物の作用評価の標準法である。それは一般的にヒトの基礎量の胃のぜん動を抑制又は加速する化合物の能力を予測すると考えられる。試験は通常ラットで行われ、非活性化チャコール粉は経口投与される。
チャコール懸濁液の投与60分にラットをCO2吸入で犠牲にし、胃及び小腸を切除し、幽門及び最も遠く前進したチャコールミール間の距離を測定し、幽門及び回盲連結部間の距離と比較した。このモデルは特に胃及び小腸の基礎量のぜん動活性の増加又は減少可能な能力を有する化合物に感受性がある(評価に使用できる)。従ってしばしば化合物が止瀉薬又は抗便秘(anticonstipatory)効果を示す可能性を予測し、同様に化合物が下痢又は便秘を副作用として生じる可能性を予測するために使用される。2回のチャコールミール試験をラットで行った。それぞれの実験では、RS−及びR−トフィソパムは、チャコールミールが通過した腸の割合を増加又は減少させる能力を評価された。試験化合物をチャコールミール投与の30分前に投与した。最初の試験結果を表2に示す。
R−トフィソパム及びRS−トフィソパムの内臓の過敏性、痛み及び鼓張の緩和効果を評価した。内臓の過敏性、痛み及び鼓張試験では、結腸拡張を2時間の結腸内バルーン膨張及び1%酢酸適用の30分後に誘起した(Langloisら Eur. J. Pharmacol. 324:211-217(1997);Langloisら、Eur. J. Pharmacol. 318:141-144(1996))。酢酸は結腸過敏性を生じ、IBSで観察される内臓過敏性モデルとなる。結腸性拡張は、IBSで観察される痛み及び鼓張モデルとなり、ラットで腹部収縮を生じる。コントロールグループの10分間観察では、13.8±2.0腹部収縮が測定された。ラットを、結腸性拡張60分前に経口投与でU−50、488H(10mg/kg)処理した場合、腹部収縮の数を著しく減少させた(コントロールグループの腹部収縮13.8±2.0に対する2.5±0.8、即ち82%減少、p<0.01)。
R−エナンチオマーのストレス−誘起性潰瘍形成を減少する能力を評価した。全体で、4回の試験を行った。それぞれの試験中、指標的にベンゾジアゼピン(クロバザム)を比較標準として使用し、コントロールグループには生理食塩水を投与した。4回の試験は設計が同じで、試験された化合物及び/又は投与量のみが異なる。基本的試験設計の記載は下記の通り。
約24時間食物及び水を絶った後、ラットを22±1℃の水中に垂直に配置した円筒プレキシガラス(商標)内部に配置した抑制チャンバーに入れ、ラットを首まで水中に沈めた。水中に1時間保持後、ラットを頸部脱臼により犠牲にし、それらの胃を切除して炎症又は潰瘍の存在を5段階評価で点数化した(潰瘍評価点、0=潰瘍又は炎症なし、1=炎症、2=1又は2個潰瘍、3=3又は4個潰瘍、4=4個を超える潰瘍)。潰瘍を示す胃のパーセント、及び潰瘍化指標(潰瘍評価点×潰瘍を示す胃のパーセント)を同様に計算した。試験化合物は水浸30分前にIP(腹腔内)投与した。
1セットの試験で、R−トフィソパムをRS-トフィソパムと同様に試験した。投与量は、8〜128mg/kg(IP)範囲であった。クロバザム(16及び32mg/kg)を比較化合物として使用し、生理食塩水をコントロールとして使用した。これらの試験の最初の結果を表4に示す。
この試験シリーズは明らかに、胃腸の終点を利用するストレス/不安の動物モデルでのR−トフィソパムの非常な活性を示す。これらのin vivo結果は、ストレスが関わっているIBS等の胃腸の症状の治療へのR−トフィソパムの使用の有効性を更に支持する。
Claims (4)
- 過敏性腸症候群の治療又は予防用の医薬品であり、鏡像的に純粋なR−トフィソパム又はその医薬的に適用可能な塩である化合物を含有する医薬品。
- 上記過敏性腸症候群に関連した、変容した腸運動治療用の請求項1の医薬品。
- 上記過敏性腸症候群に関連した、内臓過敏性、内臓の痛み及び内臓鼓張治療用の請求項1の医薬品。
- 上記R−トフィソパムは、5HT3アンタゴニスト、5HT4アゴニスト、抗けいれん薬、止瀉薬、緩下剤、SSRI、TCA、CCK−A−アンタゴニスト、M3アンタゴニスト、オピオイド−ミュー−アンタゴニスト、5HT3アンタゴニスト/5HT4アゴニスト、ニューロキニン2アンタゴニスト、オピオイド−カッパ−アゴニスト、ニューロキニン3アンタゴニスト、ニューロキニン1アンタゴニスト、オピオイド−デルタ−アゴニスト、CRFアンタゴニスト、NSRI、塩素チャネルアゴニスト、塩素チャネルアンタゴニスト、5HTlaアゴニスト、GLP−1アゴニスト、CCK−B−アンタゴニスト/ガストリンアンタゴニスト、β−3アゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、M1アンタゴニスト、D2アゴニスト/5HT4アゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、及びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤からなる群から選択される第二の薬とともに投与される請求項1〜3いずれか1項に記載の医薬品。
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