KR100642024B1

KR100642024B1 - 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR100642024B1
Application number: KR1020007013921A
Authority: KR
Inventors: 오까와시게노리; 미야모또마사오미
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2006-11-06
Also published as: AU4060599A; EP1100508A2; CA2332521A1; CN1206996C; CN1309565A; AR019639A1; ATE247967T1; EP1100508B8; CA2332521C; EP1100508B1; WO1999063977A3; KR20010052676A; US6348485B1; DE69910795D1; DE69910795T2; WO1999063977A2

Abstract

본 발명은 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR PREVENTING SLEEP DISORDERS}

수면 장애는 증후의 특징, 질병의 원인 등을 기초로 약 90 가지의 상이한 유형으로 분류될 수 있다 (International Classification of Sleep Disorders (ICSD): In diagnostic and Coding Manual; American Sleep Disorder Association; Allen Press Inc.; Lawrence, Kansas, 1990). 현재 이러한 장애를 치료하기 위한 약물의 대부분은 벤조디아제핀 및 이들의 유도체이다. 비교적 새로운 최면제인 비-벤조디아제핀 예컨대 졸피뎀, 조피클론 등은 구조적으로 벤조디아제핀과 다르지만, 벤조디아제핀 수용체를 통해 벤조디아제핀과 동일한 활성을 나타낸다. 벤조디아제핀은 대뇌변연계 및 시상하부를 진정시킴으로써 정보 진행의 활성을 저하시키고 수면을 유도하는 것으로 여겨진다. 또한, 벤조디아제핀은 REM (급속 안구 운동) 수면을 증가시키지 않고 비-REM 수면만을 증가시킨다는 것이 공지되어 있다.

한편, WO 97/32871에는 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]-푸란-8-일)에틸]프로피론아미드를 포함하여 다양한 삼환식 화합물이 멜라토닌 작용물질로서 우수한 활성을 지니고 수면 장애 등을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것이 기재되어 있다.

원숭이에서 밤의 수면 잠복 시간에 대한 화합물 A 및 트라아졸람의 효과. 각각의 값들은 각각의 수면 단계로 생각되는 평균 잠복 시간을 나타낸다. S1+S2: 단계 1 및 단계 2; S3: 단계 3; S4: 단계 4 및 REM: 급속 안구 운동. ＊대조군과 비교된 P<0.05 (짝지워진 t-test).

공지된 최면제들이 많은 문제점 예컨대 일시적인 불면증 (반도 불면증) [Science, Vol. 201, pages 1039-1041, 1978], 기억장애 예컨대 선행성 건망증 [Psychopharmacology, Vol. 70, pages 231-237, 1980, Neuroscience and Biobehavior Review, Vol. 9, Pages 87-94, 1985], 잠깸 후의 실조증 및 졸림 (somnolency)을 지닌다는 것이 지적되어 있다. 따라서, 이러한 문제점들이 없는 최면제를 개발하는 것이 요망된다.

본 발명의 발명가들은 집중적으로 연구하여 그 결과 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (이하 화합물 A로 칭함)가 (약학적 혼합물, 배합 투여 형태 또는 부수적 약물요법으로서), 실질적으로 부작용 예컨대 반동(recoil) 불면증, 기억장애, 잠깸 후의 실조증 및 졸림의 위험 없이 수면 장애의 치료 및 예방에서 주목할만한 효능을 나타내는 약물로서 임상적으로 이로운 효과를 일으키고 따라서 임의의 상기 언급된 활성 성분을 사용하는 단일치료(monotherapy)보다 안전하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견을 기초로 개발되었다.

즉, 본 발명은 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물 A를 함유하는 약학적 조성물,

포유동물에게 투여되는 벤조디아제핀의 양 및(또는) 부작용을 감소시키기 위한 방법으로 이같은 포유동물에게 벤조티아제핀과 배합된 유효량의 멜라토닌 작용물질을 투여하는 것을 포함하는 방법,

포유동물에게 투여되는 벤조디아제핀의 양 및(또는) 부작용을 감소시키기 위한 방법으로 이같은 포유동물에게 벤조티아제핀과 배합된 유효량의 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는 방법,

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물에게 투여되는 활성 성분 (졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및/또는 브로티졸람)의 양 및(또는) 부작용을 감소시키기 위한 방법으로 이같은 포유동물에게 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 유효량의 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는 방법, 및

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 비-벤조디아제핀으로 부터 선택된 하나 이상의 활성 성분들과 배합된 화합물 A를 함유하는 약학적 조성물 등을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 화합물 A는 WO 97/32781의 실시예 11에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

졸피뎀은 N,N,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드이고 일본 특허 미심사 공보 No. 8384/1988(S63) (USP 4794185)에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

조피클론은 4-메틸-1-피페라진카르복실산 6-(5-클로로-2-피리디닐)-6,7-디히드로-7-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피라진-5-일 에스테르이고 일본 특허 미심사 공보 No. 76892/1973(S48) (USP 3862149)에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

트리아졸람 (할시온)은 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀이고 일본 특허 미공개 공보 No. 76892/1973 (S48) (USP 3987052)에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

브로티졸람 (렌도르민)은 8-브로모-6-(o-클로로페닐)-1-메틸-4H-s-트리아졸로[3,4c]티에노[2,3e]1,4-디아제핀이고 일본 특허 미공개 공보 No. 80899/1976 (S51) (USP 409484)에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물은 활성성분으로서 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물 A를 함유한다. 이 조성물을 각각의 상기 성분에 대해 이용가능하거나 또는 각각의 상기 성분들을 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합한 후 이들을 합치는 투여 형태로 경구적으로 사용할 수 있다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 예를 들어 하기 절차에 의해 제조되는 대안적인 형태로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물 A를 제공할 수 있다. (1) 상기 성분들을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 등과 공지된 약학적 기술에 의해 혼합하여 하나의 투여 형태를 제공함, (2) 각각의 성분들을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 등과 함께 독립적으로 가공하여 독립적인 투여 형태들을 배합하여 동시에 또는 시간적 차이를 두고 사용함, 또는 (3) 각각의 성분들을 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제 등과 함께 독립적으로 가공하여 독립적으로 제조된 투여 형태들을 셋트 (키트)로 제공함. 본 발명의 약학적 조성물에서, 각각의 성분들을 독립적으로 가공하여 독립적으로 제조된 투여 형태를 제공하는 경우, 이들을 한 환자에게 동시에 또는 시간 간격으로 두고 투여할 수 있고, 각각의 투여 형태들의 투여횟수는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물은 모든 활성 성분들을 함유하는 하나의 투여 형태 또는 각각의 활성 성분들 또는 이들의 일부가 독립적으로 제조되는 투여 형태들로 제공될 수 있다. 활성 성분의 양은 조성물의 총 중량 당 약 0.01 내지 약 100 중량%이다. 이러한 조성물을 경구 경로, 예컨대 특히 정제, 미세 과립, 캡슐 및 과립에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 정제, 미세 과립 및 캡슐이 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물은 임의의 그 자체로 공지된 방식으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용가능한 임의의 그 자체로 공지된 방식 또는 이와 유사한 방법으로 조제될 수 있다.

상기 담체로는 조제 약물로서 사용가능한 임의의 통상적인 유기 및 무기 담체 물질이 포함된다. 예를 들어, 고제 제제를 조제하기 위해 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등; 및 액체 제제를 조제하기 위해 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충액, 진정제 (soothing agent) 등을 사용할 수 있다. 원한다면, 다른 첨가물 예컨대 통상적인 방부제, 항산화제, 착색제, 감미료, 흡착제, 습윤제 등을 더 사용할 수 있다.

부형제로는, 예를 들어, 락토스, 백설탕, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질의 셀룰로스, 경질 무수규산 등이 포함된다.

윤활제로는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.

결합제로는, 예를 들어, 결정질의 셀룰로스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 등이 포함된다.

붕괴제로는, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, L-히드록시프로필 셀룰로스 등이 포함된다.

용매로는, 예를 들어, 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수 기름, 올리브유 등이 포함된다.

가용화제로는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리사미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 포함된다.

현탁제로는, 예를 들어, 계면활성제 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등이 포함된다.

등장화제로는, 예를 들어, 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다.

완충액으로는, 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트의 액체 완충액 등이 포함된다.

진정제로는, 예를 들어, 벤질 알코올 등이 포함된다.

방부제로는, 예를 들어, 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.

항산화제로는, 예를 들어, 아황산염, 아스코르브산 등이 포함된다.

경질(light)용 안정제로는, 예를 들어, 산화티탄 등이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 화합물 A를 함유하는 약학적 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, WO 97/32871에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 다양한 투여 형태, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름-코팅 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사액, 좌약, 서방성 제제, 고약 및 츄잉검 등으로 제공될 수 있다.

졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 화합물 A를 함유하는 상기 약학적 조성물에서 사용된 것과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물 A를 함유하는 약학적 조성물은 임의의 상기 언급된 활성 성분을 사용하는 단일치료의 경우와 비교하여 필요한 활성 성분(들)의 양 (투여량)을 감소시킬 수 있다. 즉, 본 발명에서, 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 이들의 활성 성분을 사용하는 단일 치료의 경우보다 감소된 양의 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서, 예를 들어, 별도로 각각의 양으로는 이로운 효과를 일으킬 수 없는 양의 활성 성분(들)의 배합물은 수면에 대한 작용을 나타내고 문제가 되는 부작용 (예를 들어, 반도 불면증, 기억장애, 잠깸 후 실조증 및 졸림)을 감소시킨다. 바꿔 말하면, 본 발명에서, 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및/또는 브로티졸람의 양이 부작용을 일으키지 않는 양으로 감소될 수 있고 더 적은 양으로 수면에 대한 효과가 일어날 수 있다.

화합물 A는 단일치료 투여량에서 부작용을 일으키지 않는다.

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 화합물 A를 함유하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등)에서의 수면 장애 [예를 들어, 일차 불면증, 잠깸 리듬 장애 (예를 들어, 워크-쉬프트(work-shift) 증후군, 시간대 증후군 (제트-래그), 계절성 울병, 생식 장애, 신경 내분비 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 노화에 수반되는 각종 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌일혈 등), 두개골 손상, 척수 손상, 간질, 불안, 우울증, 조울병, 정신분열증, 알코올 중독, 파키슨 질병, 고혈압, 동맥경화증, 부정맥, 월경전 긴장 증후군, 녹내장, 암, 에이즈 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한, 노화에 대한 방어, 면역조절, 및 배란 조절 (예를 들어, 피임)에도 효과적이다. 화합물 A는 독립적으로, 예를 들어, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등)에서의 수면 장애 [예를 들어, 일차 불면증, 잠깸 리듬 장애 (예를 들어, 워크-쉬프트(work-shift) 증후군, 시간대 증후군 (제트-래그), 계절성 울병, 생식 장애, 신경 내분비 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 노화에 수반되는 각종 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌일혈 등), 두개골 손상, 척수 손상, 간질, 불안, 우울증, 조울병, 정신분열증, 알코올 중독, 파키슨 질병, 고혈압, 동맥경화증, 부정맥, 월경전 긴장 증후군, 녹내장, 암, 에이즈 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하고, 또한 노화에 대한 방어, 면역조절 및 배란 조절 (예를 들어, 피임)에도 유용하다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물은 독성이 낮고 경구 투여로 인간에게 안전하게 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 조성물이 투여되는 대상, 사용되는 투여 경로, 대상의 장애, 사용되는 활성 성분의 종류 등에 따라 변하지만, 예를 들어, 수면 장애가 있는 성인 (체중 약 60 ㎏)에 대한 각각의 활성 성분 투여량으로서, 하기의 양을 하루에 한번 또는 여러번, 동시에 또는 30 분 또는 3 시간의 간격을 두고 투여될 수 있다.

화합물 A의 투여량은 1회 투여에 대해 약 0.05 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.

졸피뎀의 투여량은 1회 투여에 대해 약 0.2 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.

조피클론의 투여량은 1회 투여에 대해 약 0.2 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.

트리아졸람의 투여량은 1회 투여에 대해 약 0.01 내지 약 0.5 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.3 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.

브로티졸람의 투여량은 1회 투여에 대해 약 0.01 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.3 ㎎/체중 ㎏일 수 있다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에서, 화합물 A의 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상과의 조합물에서의 비율(상대적인 투여량)은 화합물 A 중량부 당 0.1 내지 30 중량부이 다.

본 발명의 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물은 다른 활성 성분들 (예를 들어, 디아제팜, 알프라졸람, 에스타졸람 등과 같은 벤조티아제핀 화합물을 함유하는 벤조디아제핀-유형 약물; 부톡타미드 및 이의 염과 같은 지방산 유도체 등을 함유하는 수면 리듬 조절제; 시스-9,10-옥타데케나미드 등을 함유하는 수면 감소 물질)과 함께 사용될 수 있다. 이같은 다른 활성 성분 및 화합물 A 및 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분은 그 자체로 알려진 방법에 의해 혼합되어 약학적 조성물 (예를 들어, 정제, 분말, 과립, 연질 캡슐을 포함하는 캡슐, 액체, 주사액, 좌약, 서방성 제제 등)가 될 수 있거나; 또는 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 하나의 동일한 대상에게 투여될 수 있는 상이한 제제로 별도로 조제될 수 있다.

발명을 수행하기에 최적인 모드

하기의 참조예, 제제예 및 실험예들을 참조로 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이지만, 이들은 본 발명의 일부 구현예를 구체적으로 설명하려는 것이고 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서 이루어질 수 있다.

참조예 1

2,3-디히드로벤조푸란-5-카르발데히드

N,N-디메틸포름아미드 (134.0 g, 1.83 몰) 내의 2,3-디히드로벤조푸란 (100.0 g, 832 mmol)의 용액에 옥시염화인 (255.1 g, 1.66 몰)을 적가한 후, 혼합물을 80-90 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (1 L)에 붓고 15 시간 동안 교반하였다. 생성물을 톨루엔 (1.5 L)으로 추출하였다. 추출물을 물 (500 ㎖) 및 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (500 ㎖)으로 세정하고 감압하에 농축하여 115.9 g (수율: 94 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 2

에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-프로페노에이트

톨루엔 (1 L) 내의 나트륨 t-부톡시드 (90.4 g, 941 mmol)의 빙냉 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (211.0 g, 941 mmol) 및 이어서 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르발데히드 (115.9 g, 782 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 아세트산 (12 g, 200 mmol) 및 물 (604 ㎖)을 첨가하였다. 분리된 유기 층을 물 (525 ㎖) 및 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (263 ㎖)로 세정하고 감압하에 농축하였다. 메탄올 (525 ㎖) 및 물 (525 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 161.2 g (수율: 94 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 3

에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트

아세트산 (960 ㎖) 내의 에틸 (E)-3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-프로페노에이트 (160.0 g, 733 mmol)의 용액에 활성탄소 상의 5 % 팔라듐 (32.0 g, 50 % 수화)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3.5 시간 동안 수소 대기 (주위 압력) 하에서 교반하였다. 결정을 여과 제거하고 156.7 g (수율: 97 %)의 표제 화합물을 함유하는 여액을 수득하여 다음 단계에 제공하였다.

참조예 4

3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산

아세트산 나트륨 (59.2 g, 722 mmol)을 참조예 3에서 수득된 아세트산 내의 에틸 3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피오네이트 (156.7 g, 711 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액에 브롬 (708 g, 4.43 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 미리 냉각된 아황산 나트륨의 15 % 수용액 (2527 g)에 첨가하고 이어서 아세토니트릴 (480 ㎖)과 함께 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 여과에 의해 결정을 수집하고 물로 세정하여 179.3 g (수율: 72 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 5

4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

3-(6,7-디브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)프로피온산 (10.0 g, 28.6 mmol), 디클로로메탄 (35 ㎖), 티오닐 클로라이드 (5.11 g, 40.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎎)의 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 염화 알루미늄 (4.66 g, 43.3 mmol을 0 ℃ 미만의 반응 혼합물에 첨가한 후 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 냉각된 메탄올 (200 ㎖)에 부은 후, 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 (500 ㎖) 및 이어서 메탄올 (500 ㎖)로 세정하여 7.9 g (수율: 89 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 6

1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온

메탄올 (400 ㎖) 내의 4,5-디브로모-1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (18.4 g, 55.4 mmol)의 현탁액에 활성 탄소 상의 10 % 팔라듐 (2.0 g, 50 % 수화) 및 이어서 아세트산 나트륨 (12.6 g, 154 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1.5 시간 동안 수소 대기 (4 ㎏g/㎠) 하에 교반하였다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 여과에 의해 결정을 수집하고 물로 세정하고 연속적으로 메탄올:물=5:1로 재결정화시켜 8.0 g (수율: 83 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 7

(E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일인덴)아세토니트릴

톨루엔 (6.25 L) 내의 1,2,6,7-테트라히드로-8H-인데노[5,4-b]푸란-8-온 (250.0 g, 1.44 몰) 및 디에틸 (시아노메틸) 포스포네이트 (304.8 g, 1.72 몰)의 용액에 메탄올 내의 28 % 나트륨 메톡시드 (332.8 g, 1.72 몰)을 적가하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (2.5 L)를 반응 혼합물에 첨가하여 유기 층을 분리시키고 물 (1 L)로 세정하고 감압 하에 농축시켰다. 여과에 의해 결정을 수집하여 250.4 g (수율:88 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 8

(E)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-인덴)에틸아민 히드로클로라이드

톨루엔 (500 ㎖) 내의 (E)-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일인덴)아세토니트릴 (30.0 g, 152 mmol)의 용액에 메탄올 (100 ㎖), 수산화 나트륨(10.5 g)의 14.4 % 수용액 및 래니(Raney) 코발트 (44 g)을 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃에서 5.5 시간 동안 수소 대기 (2 ㎏f/㎠) 하에서 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 물 (160 ㎖) 및 1N-HCl (150 ㎖)를 여액에 첨가하고 이어서 혼합물을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고 염화나트륨의 포화 수용액 (320 ㎖)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 30.0 g (수율: 83 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

참조예 9

(S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일]에틸아민 히드로클로라이드

하스텔로일 오토클레이브 (200 ㎖)를 질소 대기 하에 (E)-2-(1,2,6,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일인덴) 에틸아민 (1.00 g, 5.00 mmol), Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂NEt₃ (21.0 ㎎) 및 메탄올 (10 ㎖)로 충전하였다. 용기 내에 수소 기체를 100 대기압까지 도입하였다. 혼합물을 20 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응계를 정상으로 감압시킨 후, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 전환율 및 생성물인 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일) 에틸아민의 광학적 순도를 측정하였다. 전환율은 100 %였고 광학적 순도는 오차를 제외하고 88.8%였다.

감압 하의 농축에 의해 수득된 잔류물 (1.02 g)에 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음-중탕에서 냉각시키고, 여기에 2 % 염산 (10 ㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 잔류물 (1.21 g)이 남도록 했다. 농축물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 여기에 아세톤 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 여과시켜 표제 화합물 (0.64 g)을 수득하였다. 또한, 여액을 감압하에 농축시켰다. 농축물 (0.34 g)을 메탄올 (1.5 ㎖)과 아세톤 (3.0 ㎖)의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.17 g, 총 수율 0.81 g, 수율 68 %)을 수득하였다. 이 히드로클로라이드를 수산화나트륨의 5 % 수용액으로 처리하여 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸아민을 수득하였다. 생성물의 광학적 순도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 광학적 순도는 오차를 제외하고 100 %였다.

참조예 10

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (화합물 A)

15 ℃의 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 내의 (S)-2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일]에틸아민 히드로클로라이드 (100.0 g, 417 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨의 7.1 % 수용액 (538 ㎖)을 적가하였다. 프로피오닐 클로라이드 (44.4 g, 480 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 계속 교 반하였다. 물 (800 ㎖)을 첨가하고 침전된 결정을 여과 및 이어서 에탄올:물=1:2로부터의 재결정화에 의해 수집하여 99.5 g (수율:92 %)의 표제 화합물을 수득하였다.

제제예 1

(1) 화합물 A 10.0 g

(2) 락토스 60.0 g

(3) 옥수수 전분 35.0 g

(4) 젤라틴 3.0 g

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g

화합물 A (10.0 g), 락토스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g)을 혼합하고 혼합물을 젤라틴 (3.0 g)이 용해된 10 % (w/v) 수용액과 함께 1 ㎜ 메쉬의 스크린을 사용하여 과립화시키고, 40 ℃에서 건조시키고 스크리닝(screening)하였다. 이렇게 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g)와 혼합하고 압착하여 코팅되지 않은 정제를 수득하였다. 코팅되지 않은 정제를 사탕수수 설탕, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무를 함유하는 유체로 당-코팅하고 밀납으로 마무리하여 1000 개의 코팅된 정제를 수득하였다

제제예 2

(1) 화합물 A 10.0 g

(2) 락토스 70.0 g

(3) 옥수수 전분 50.0 g

(4) 가용성 전분 7.0 g

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g

화합물 A (10.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 g)을 가용성 전분 (7.0 g)이 용해된 수용액 70 ㎖와 함께 과립화시켰다. 과립을 건조시키고 락토스 (70.0 g) 및 옥수수 전분 (50.0 g)과 혼합하였다. 혼합물을 압착하여 1000 개의 정제를 수득하였다.

제제예 3

(1) 화합물 A 1.0 g

(2) 락토스 60.0 g

(3) 옥수수 전분 35.0 g

(4) 가용성 전분 3.0 g

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g

화합물 A (1.0 g), 락토스 (60.0 g) 및 옥수수 전분 (35.0 g)을 혼합하고, 혼합물을 젤라틴 (3.0 g)이 용해된 10 % (w/v) 수용액 30 ㎖와 함께 1 ㎜ 메쉬의 스크린을 사용하여 과립화시키고, 40 ℃에서 건조시키고 스크리닝하였다. 이렇게 수득된 과립들을 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g)와 혼합하고 압착하여 코팅되지 않은 정제를 수득하였다. 코팅되지 않은 정제들을 사탕수수 설탕, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 고무를 함유하는 유체로 당-코팅하고 밀납으로 마무리하여 1000 개의 코팅된 정제를 수득하였다.

실험예

방법

무게가 2.8-4.2 ㎏이고 게를 먹인 암컷 짧은꼬리 원숭이 (Macaca fascicularis) 6 마리를 12 시간의 명암 주기 (6시 00분에 밝음)로 24 ±1℃로 유지되는 장소에 개별적으로 수용하였다. 나트륨 펜토바르비탈로 마취시키고, 뇌전도 (EEG), 근전도 (EMG) 및 안전도 (EOG)용 2극식 전극 및 스테인레스 스틸 스크류를 이식하였다. 수술로부터의 회복 후, 원숭이들을 방음되고 전기적으로 차폐된 장소에 위치한 기록 챔버 (60 ×60 ×80 cm)에 잘 익숙해지도록 하였다. 화합물 A (0.003 ㎎/㎏) 및/또는 트리아졸람 (0.03 ㎎/㎏)을 17시 50분-17시 55분에 경구적으로 제공하였다. 화합물 A 및 트리아졸람을 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 현탁시켰다. 대조군 원숭이에게 0.5 % MC를 제공하였다. 적외선 감광도가 있는 비디오 카메라를 사용하여 대상들의 행동을 관찰하였다. 뇌파전위 기록장치 (EE5518, NEC Medical Systems, Tokyo, Japan)으로 MO 디스크 상에 EEG, EMG 및 EDG를 기록하였다. 18시 00분부터 6시 00분까지 모든 기록화를 수행하였다. EEG 파워 분광 분석 또한 개인 컴퓨터가 장착된 고속 푸리에르 트랜스폼(fast Fourier transform: FFT)을 사용하여 계속 수행하였다. 이러한 EEG, EMG 및 EOG 데이타 및 행동을 기초로, 각각의 20 초 기에서 육안으로 판단하여, 본질적으로 [Rechtshaffen and Kales (1968)]에 따라 잠깸 단계를 분류하였다 (즉, 단계 W, 단계 1+2, 단계 3, 단계 4 및 급속 안구 운동 단계 (REM)). 각 수면 단계의 잠복 시간 (각 수면 단계의 최초 출현 때까지의 시간)을 18시 00분부터 측정하였다. 밤에의 각 수면 단계의 발생 및 기타 수면 파라메터 또한 결정하였다.

결과

화합물 A (0.003 ㎎/㎏, 경구)로의 처리에는 어떠한 수면 단계의 잠복시간에도 현저한 효과가 없었다. 트리아졸람 (0.03 ㎎/㎏, 경구) 단독 또한 수면 잠복 시간에 현저한 효과를 일으키지 않았다. 트리아졸람 (0.03 ㎎/㎏)으로의 처리는 일반적인 행동에 영향을 미치지 않았고, 이것은 높은 투여량의 트리아졸람이 제공되었을 때 보이는 것과 같은 실조증 및 진정 작용을 일으키지 않았다. 화합물 A와 트리아졸람의 공-투여(co-administration)의 수면 잠복 시간에 대한 효과가 도 1에 나타난다. 화합물 A와 트리아졸람의 공-투여는 깊고 느린 웨이브 수면, 단계 3 및 단계 4의 잠복 시간을 단축시켰고, 단계 4 수면의 잠복시간을 현저하게 단축시켰다. 또한 공-투여는 원숭이의 일반적인 행동에 대해 현저한 효과를 지니지 않았다.

트리아졸람과 배합된 화합물 A가 부작용 없이 수면 장애에 대해 우수한 효과를 지니는 것이 명백하다.

(Rechischaffen, A. and Kales, A.A.: A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. Bethersda, M.D., US Department of Health, Education and Welfare, 1968.)

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로 하나의 투여 형태 또는 독립적인 투여 형태들로 졸피뎀, 조피클론, 트리아졸람 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (화합물 A)를 함유하는 약학적 조성물 및 이 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법은, 예를 들어, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등)에서의 수면 장애 [예를 들어, 일차 불면증, 잠깸 리듬 장애 (예를 들어, 워크-쉬프트(work-shift) 증후군, 시간대 증후군 (제트-래그), 계절성 울병, 생식 장애, 신경 내분비 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 노화에 수반되는 각종 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌일혈 등), 두개골 손상, 척수 손상, 간질, 불안, 우울증, 조울병, 정신분열증, 알코올 중독, 파키슨 질병, 고혈압, 동맥경화증, 부정맥, 월경전 긴장 증후군, 녹내장, 암, 에이즈 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한, 이것은 노화에 대한 방어, 면역조절, 및 배란 조절 (예를 들어, 피임)에도 효과적이다. 화합물 A는 독립적으로, 예를 들어, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 고양이, 개, 원숭이 등)에서의 수면 장애 [예를 들어, 일차 불면증, 잠깸 리듬 장애 (예를 들어, 워크-쉬프트(work-shift) 증후군, 시간대 증후군 (제트-래그), 계절성 울병, 생식 장애, 신경 내분비 장애, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 노화에 수반되는 각종 장애, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌일혈 등), 두개골 손상, 척수 손상, 간질, 불안, 우울증, 조울병, 정신분열증, 알코올 중독, 파키슨 질병, 고혈압, 동맥경화증, 부정맥, 월경전 긴장 증후군, 녹내장, 암, 에이즈 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하고, 또한 노화에 대한 방어, 면역조절 및 배란 조절 (예를 들어, 피임)에도 유용하다.

Claims

수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로, 졸피뎀, 조피클론 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는 조성물.
수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로, 졸피뎀 및 조피클론으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 배합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는 조성물.
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수면 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해 졸피뎀, 조피클론 및 브로티졸람으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 배합물을 사용하는 방법.
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