WO1998004262A1 - Prophylaxe und behandlung der folgen der zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativen erkrankungen - Google Patents
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- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
Definitions
- the invention relates to the use of the compounds of the formula I.
- X halogen or their pharmaceutically usable salts for the production of medicaments for the prophylaxis and treatment of the consequences of acute and chronic cerebral reduced blood flow and neurodegenerative diseases.
- EP 431 371 describes an anticonvulsive and analgesic effect of 3-aminopyrroles, for example also of the compounds of the formula I. These compounds have a broad spectrum of activity against various experimentally generated convulsions and in genetic animal models. The effectiveness in the animal is higher than that of many introduced anticonvulsants.
- the increased inhibition in the brain also leads to central sedation, which reduces the patient's ability to absorb.
- An anticonvulsant that has a neuroprotective effect in the stressed brain is therefore desirable.
- drugs can be used that inhibit thrombus formation and increase the flow properties of the blood, such as acetylsalicylic acid.
- acetylsalicylic acid acetylsalicylic acid
- medications that are vasodilatory, such as calcium channel blockers.
- Preparations that are thrombolytically active can also be used to treat stroke as an acute reduced blood flow in order to eliminate any vascular occlusion.
- these can only be used if detailed investigations have clearly clarified that the stroke is not based on cerebral bleeding.
- Preparations with NMDA-antagonistic effects that directly inhibit the overactivation of the under-supplied cells are in clinical trials for the treatment of stroke.
- these substances have a high potential for side effects. From today's perspective, they can therefore only be used under intensive medical care after a clear diagnosis has been made.
- NMDA antagonists have a negative effect on learning performance. A prophylactic use of these preparations therefore seems impossible, despite the good prophylactic effect in animal experiments.
- the object of the present invention is to provide a medicament with good neuroprotective properties and a low potential for side effects for the prophylaxis and treatment of stroke, reduced cerebral blood flow and other nerve cell-stressing conditions.
- neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, multiple sclerosis, AIDS-induced encephalopathy and other infection-related encephalopathies such as rubella viruses, herpes viruses, borrelia and unknown pathogens, Creutzfeld-Jakob disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, trauma-induced neurodegeneration and neuronal overexcitation such as drug withdrawal or intoxication, and neurodegenerative diseases of the peripheral nervous system such as polyneuropathies and polyneuritides.
- Alzheimer's disease Huntington's chorea, multiple sclerosis
- AIDS-induced encephalopathy and other infection-related encephalopathies such as rubella viruses, herpes viruses, borrelia and unknown pathogens, Creutzfeld-Jakob disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, trauma-induced neurodegeneration and neuronal overexcitation such as drug withdrawal or intoxication
- rats under anesthesia are tied off one of the carotid arteries.
- the animals wake up from anesthesia and then show reduced learning performance.
- Reduced blood flow is an indicator of a cell protective
- Nerve cells are capable of learning.
- the compounds of the formula I have a cell-protective effect, for example in the marginal area of an infarction, where there is also reduced blood flow or on loaded cells, which have a relative
- the compounds according to the invention can also be used for the prophylaxis of the abovementioned diseases and conditions.
- These compounds can be converted in a known manner into formulations such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and / or auxiliaries.
- the daily dose of the compounds of the formula I should be 50-500 mg when administered orally or parenterally. If necessary, it is possible to deviate from the stated amounts, depending on the body weight and the special type of application route.
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Abstract
Es wird die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wobei X = Halogen bedeutet oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Propylaxe und Behandlung der Folgen der chronischen zerebralen Minderdurchblutung, insbesondere des Schlaganfalls und zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen beansprucht.
Description
PROPHYLAXE UND BEHANDLUNG DER FOLGEN DER ZEREBRALEN MINDERDURCHBLUTUNG SOWIE NEURODEGENERAΗVEN ERKRANKUNGEN
Die Erf indung betrif f t die Verwendung der Verbindungen der Formel I
X
wobei X = Halogen bedeuted oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronisch zerebralen Minderdurchblutung und neuro- degenerativer Erkrankungen.
In EP 431 371 wird eine antikonvulsive und analgetische Wirkung von 3-Aminopyrrolen, beispielsweise auch der Verbindungen der Formel I beschrieben. Diese Verbindungen weisen ein breites Wirkungssprektru gegen verschiedene experimentell erzeugte Konvulsionen und in genetischen Tiermodellen auf. Die Wirksamkeit im Tier ist höher als die von vielen eingeführten Antikonvulsiva.
Ein Problem vieler eingeführter Antikonvulsiva, vor allem der GABA-verstärkenden Substanzen wie Phenobarbital, Diazepam und Clonazepam aber auch Phenytoin, einem Blocker des Natriumkanals, ist die negative Beeinflussung mentaler Leistungen.
Durch die Verstärkung der Hemmung im Gehirn kommt es neben der antikonvulsiven Wirkung auch zu einer zentralen Sedation, die das Aufnahmevermögen der Patienten reduzieren.
Diese Antikonvulsiva sind zudem weder im Tierexperiment noch beim Patienten neuroprotektiv wirksam. Die Folgen einer zerebralen Minderdurchblutung, wie sie beispielsweise beim Schlaganfall auftritt, werden nicht abgeschwächt.
Im epileptischen Anfall kommt es auch zu einer Unterversorgung der betroffenen Hirngebiete, die jedoch nicht auf eine Minderdurchblutung, sondern auf die starke Zellaktivierung zurückzuführen ist, wodurch die Reserven belastet werden und die Zufuhr nicht mehr ausreicht .
Deshalb ist ein Antikonvulsivum, das im belasteten Gehirn eine neuroprotektive Wirkung entfaltet, wünschenswert.
Zur Behandlung der zerebralen Minderdurchblutung und des Schlaganfalls werden zur Zeit mehrere Strategien verfolgt. Prophylaktisch können Medikamente verwendet werden, die die Thrombusbildung hemmen und die Fließeigenschaften des Blutes steigern wie Acetylsalicylsäure. Eine solche Behandlung weist jedoch nur eine rein prophylaktische Wirkung auf, eine Therapie ist damit nicht möglich.
Wenn eine chronische zerebrale Minderdurchblutung vorliegt, kommen Medikamente zum Einsatz, die gefäßaufweitend wirksam sind wie Calciumantagonisten.
Zur Therapie des Schlaganfalls als akute Minderdurchblutung können auch Präparate eingesetzt werden, die thrombolytisch wirksam sind, um einen eventuellen Gefäßverschluß zu beseitigen.
Diese können jedoch nur eingesetzt werden, wenn in eingehenden Untersuchungen eindeutig geklärt ist, daß dem Schlaganfall keine zerebrale Blutung zugrunde liegt. In der klinischen Erprobung zur Therapie des Schlaganfalls befinden sich Präparate mit NMDA-antagonistischer Wirkung, die die Überaktivierung der minderversorgten Zellen direkt hemmen. Diese Substanzen weisen jedoch ein hohes Nebenwirkungspotential auf. Sie können daher nach heutiger Sicht nur unter intensivmedizinischer Betreuung nach eindeutiger Diagnosestellung eingesetzt werden. Zudem weisen NMDA-Antagonisten durch die Hemmung der Plastizität des Gehirns eine negative Wirkung auf die Lernleistung auf. Ein prophylaktischer Einsatz dieser Präparate erscheint daher, trotz der guten prophylaktischen Wirkung im Tierexperiment, aus heutiger Sicht ausgeschlossen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Arzneimittel mit guten neuroprotektiven Eigenschaften und einem geringen Nebenwirkungspotential zur Prophylaxe und Behandlung des Schlaganfalls, der zerebralen Minderdurchblutung und anderen Nervenzell-belastenden Zuständen bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bedeutende neuroprotektive Wirkungen im Tierexperiment aufweist.
Damit eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten für die Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung, insbesondere des Schlaganfalls, sowie neurodegenerativer Erkrankungen.
Zu diesen neurodegenerativen Erkrankungen sind beispielsweise der Morbus Alzheimer, die Huntingtons Chorea, die Multiple Sklerose, die AIDS-induzierte Encephalopatie und andere infektionsbedingte Encephalopatien wie durch Röteln-Viren, Herpes-Viren, Borrelien und durch unbekannte Erreger,
die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung, die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) , der Morbus Parkinson, Traumainduzierte Neurodegenerationen und neuronale Ubererregungszustände wie im Medikamentenentzug oder durch Intoxikationen sowie neurodegenerative Erkrankungen des peripheren Nervensystems wie Polyneuropathien und Polyneuritiden zu zählen.
Phar akoloαische Untersuchungen :
Ziel der Untersuchung mit den Verbindungen der Formel I in Modellen zur Lernleistung und Neuroprotektion war, die mögliche Beeinflussung dieser Parameter abzuschätzen, da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine frequenzabhängige Blockade der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle bewirken. Da der Epilepsiepatient durch die wiederholten Anfälle oft bereits unter einem Lernleistungsdefizit leidet, wurden diese Versuche an Tieren durchgeführt, denen eine zentrale Ischämie gesetzt worden war, die also in ihrer Lernleistung gemindert waren. Zur Abschätzung der direkten neuroprotektiven Wirkung wurde bei den Tieren eine chronischen Minderdurchblutung des Gehirns durch Abbinden von zuführenden Blutgefäßen hervorgerufen. Diese Schädigung führt zu einer Reduktion der Lernleistung, was als Indikator einer Nervenzellschädigung zu werten ist. In diesen Modellen weisen Natriumkanalblocker wie Phenytoin keine positiven Effekte auf, in höheren Dosierungen können sogar negative Effekte auf die Lernleistung auftreten.
Untersuchungsmodelle :
Lernleistunσsschädiσunσ durch Verringerung der Durchblutung des Gehirns
In diesem Modell werden Ratten unter Narkose eine der Halsschlagadern (Carotiden) abgebunden.
Die Tiere erwachen aus der Narkose und weisen danach eine verringerte Lernleistung auf.
Diese wurde mittels des Stabsprungtests festgestellt. Bei diesen Versuchen müssen die Tiere lernen, einem leichten elektrischen Fußschock, der ihnen durch ein akustisches Signal vorher angekündigt wird, durch einen Sprung an einen über dem Fußboden hängenden senkrechten Stab auszuweichen. Die Lernleistung der Tiere wird in Anzahl der bedingten Reaktionen (Sprung an den Stab während der Phase des akustischen Signals) in Prozent gemessen.
Unbehandelte und zum Schein operierte Tiere (in Narkose gelegt und Gefäße freigelegt, aber keine Ligatur vorgenommen) lernen die Verbindungen vom akustischen Signal und dem darauf folgenden unangenehmen Fußschock sehr schnell. Nach 4 Versuchstagen mit täglich 10 Expositionen reagieren die Tiere fast bei jedem Tonsignal mit einem Sprung an den senkrechten Stab. Durch die Ligatur der linken Carotis wird diese Lernleistung etwa auf die Hälfte reduziert. Mit 10 mg/kg p.o. einer der Verbindungen der Formel I eine Stunde vor jeder Versuchsphase vorbehandelte Tiere lernten trotz bestehender Schädigung durch die Ligatur unerwarteter Weise genau so gut. Wurden die Tiere jedoch mit Diazepam(0,3 mg/kg i.p.,1 Stunde vor jeder Trainingsphase) vorbehandelt, dann blieb die Lernleistung ähnlich schlecht wie bei den unbehandelten geschädigten Tieren.
Ähnliches gilt für eine Behandlung mit dem Antikonvulsivum
Phenytoin (3 und 10 mg/kg) , die Lernleistung konnte nicht verbessert werden.
Eine Verbesserung der Lernleistung trotz der bestehenden
Minderdurchblutung ist als Indikator einer zellschützenden
Wirkung anzusehen, da nur voll funktionstüchtige
Nervenzellen lernfähig sind.
Es ist daher zu erwarten, daß die Verbindungen der Formel I eine zeilschützende Wirkung beispielsweise im Randbereich eines Infarktes, wo auch eine Minderdurchblutung vorliegt oder auf belastete Zellen, die einem relativem
Energiemangel unterliegen, ausübt.
Dadurch sollte das Infarktvolumen und damit die Schäden geringer bleiben und stark belasteten Zellen das Überleben ermöglicht werden.
Die Verbindungen der Formel I wiesen in diesem Modell eine ausgezeichnete Wirkung auf (Tabelle 1) .
Auch eine durch kontrollierte Minderdurchblutung des Vorderhirns (globale Vorderhirnischämie), Maj-Lis Smith et al., Acta Neurol . Scant 1984; 69, 385 - 401, bedingte Neuronendegeneration konnte durch die Vorbehandlung mit 30 mg/kg p.o. einer der Verbindungen der Formel I zwei Stunden vor dem Versuch aufgehoben werden. Dieser Effekt war stärker ausgeprägt als nach Vorbehandlung mit dem Calzium-antagonisten Nimodipin wie in der Tabelle 2 ersichtlich ist.
Tabelle 1: Anzahl der bedingten Reaktionen in % im Stabsprung nach Schädigung durch Ligatur der linken Carotis.
Signifikante Unterschiede zwischen der scheinoperierten Kontrollgruppe und der Kontrollgruppe mit Ligatur (u-Test) sind markiert mit + p<0,05 und ++ p<0,01.
Signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe mit Ligatur und der behandelten Gruppe sind gekennzeichnet mit * p<0,05 und ** p<0,01.
Tabelle 2 :
Anzahl der ungeschädigten Neuronen in der CA1 Region im Hippocampus nach Schädigung durch globale Vorderhirn- ischämie
Schein-OP Ischämie- Nimodipin Verbindungen I Kontrolle 0 , 1 mg/kg p.o. 30 mg/kg p.o.
60 min prae 120 min prae
60,6 8,6 42,6 82,6
64,5 11,3 69,6 43,6
63,5 11,7 10,1 45,0
74,5 10,5 44, 0 24,5
68,3 6,9 8,4 90,8
60,8 36,6 75,0 64,5
71,3 74,8 81,8
66, 2 ± 2,0 22,9 ± 9,5+++ 41,6 ± 11,6 61,8 ± 9,4*
Signifikante Unterschiede zwischen der scheinoperierten Kontrollgruppe und der Kontrollgruppe mit Vorderhirnischämie (t-Test) sind markiert mit +++ p<0,001. Signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe mit Vorderhirnischämie und der behandelten Gruppe sind gekennzeichnet mit * p<0,05 .
Die Verbindungen der Formel I können damit als hoch spezifischer Wirkstoff zur Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung, insbesondere des Schlaganfalls, sowie bei allen Zuständen während und nach Belastung von Nervenzellen eingesetzt werden.
Aufgrund der geringen Nebenwirkungen der Substanz im Tierexperiment können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Prophylaxe der oben genannten Erkrankungen und Zustände eingesetzt werden.
Aus der Literatur sind 3-Aminopyrrole, die in 4 -Stellung Aminocarbonyl- (DE 26 05 419) oder Carbonylgruppen (US 4 198 502) enthalten, die als ZNS-wirksame Substanzen eingestuft wurden, bekannt. Diese Wirkung ist konkret als sedierend und analgetisch benannt, aber durch keinerlei Testergebnisse belegt. Ebenso ist eine neuroprotektive Wirkung nicht beschrieben worden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in EP 431 371 beschrieben.
Diese Verbindungen können in bekannter Weise in Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Träger- und/oder Hilfsstoffe überführt werden.
Hierbei sollte die Tagesdosis der Verbindungen der Formel I bei oraler oder parenteraler Gabe 50-500 mg betragen. Erforderlichenfalls kann von den genannten Mengen abgewichen werden und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht und der speziellen Art des Applikationsweges.
Claims
1.Verwendung der Verbindungen I
X
wobei X = Halogen bedeutet oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Propylaxe und Behandlung der Folgen der chronischen zerebralen Minderdurchblutung, insbesondere des Schlaganfalls .
2. Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
3. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von AIDS-induzierte Encephalopatie und andere infektions- bedingte Encephalopatien wie durch Röteln-Viren, Herpes- Viren, Borrelien und durch unbekannte Erreger.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung.
6. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Parkinson.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Trauma-induzierte Neurodegenerationen und neuronale Ubererregungszustände wie im Medikamentenentzug oder durch Intoxikatione .
8. Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung enthaltend mindestens eine Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.
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|---|---|---|---|
| AU39405/97A AU3940597A (en) | 1996-07-25 | 1997-07-21 | Prophylaxis and therapy of the consequences of a lack of cerebral blood circulation and of neurodegenerative diseases |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DE19629976.4 | 1996-07-25 |
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|---|---|---|---|---|
| US11518607B2 (en) | 2010-05-12 | 2022-12-06 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Capsule, system and method for preparing a beverage by centrifugation |
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| EP0431371A1 (de) * | 1989-11-17 | 1991-06-12 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1996
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1997
- 1997-07-21 AU AU39405/97A patent/AU3940597A/en not_active Abandoned
- 1997-07-21 WO PCT/EP1997/003918 patent/WO1998004262A1/de active Application Filing
- 1997-07-24 ZA ZA9706582A patent/ZA976582B/xx unknown
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|---|
| ROSTOCK: "AWD 140-190 : a new anticonvulsivant with sodium channel blocking properties", SOC. NEUROSCI. ABST., vol. 21, no. 1-3, November 1995 (1995-11-01), pages 203, XP002047847 * |
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| AR008001A1 (es) | 1999-11-24 |
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