DE3043909A1 - Arzneimittel, enthaltend eine kombination von acetylsalicylsaeure und heptaminol - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend eine kombination von acetylsalicylsaeure und heptaminol

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DE3043909A1 DE19803043909 DE3043909A DE3043909A1 DE 3043909 A1 DE3043909 A1 DE 3043909A1 DE 19803043909 DE19803043909 DE 19803043909 DE 3043909 A DE3043909 A DE 3043909A DE 3043909 A1 DE3043909 A1 DE 3043909A1
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    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 3
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Medikament auf der Basis von Acetylsalicylsäure (Aspirirr^ und Heptaminol (d.h. 6-Amino-2-methyl-2-heptanol).
Acetylsalicylsäure wird gewöhnlich als Analgetikum eingesetzt; Heptaminol, insbesondere in Form seines Hydrochloride/ wird insbesondere als Kardiotonikum verwendet. Die stimulierende Wirkung des Heptaminols auf das kardiovaskuläre System ermöglicht, diese Verbindung als korrigierendes Mittel bei Herzstörungen und verschiedenen Hypotensionen einzusetzen. Die Wirkungen von Acetylsalicylsäure und Heptaminol sind daher unterschiedlich.
Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von Acetylsalicylsäure und Heptaminol überraschende Ergebnisse zeigt, die in jedem Falle den Wirkungen überlegen sind, die allein von Acetylsalicylsäure und von Heptaminol erreicht werden.
Diesbezüglich wurde der analgetische Effekt an der Maus bestimmt, und zwar einerseits mit der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol und andererseits allein mit Aspirin. Die Untersuchung wurde bei oraler Verabreichung unter Verwendung des Phenylbenzochinon-Tests durchgeführt.
Die analgetische Wirkung der Kombination Acetylsalicylsäure/ Heptaminol im Verhältnis 2/3 : 1/3 wurde an der behandelten Maus mit Hilfe der Anzahl der "Verdrehungen" bestimmt/ die von der intraperitonalen Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon hervorgerufen wird. Jede Versuchsgruppe umfaßte 15 willkürlich ausgewählte Tiere vom Stamm NMRI-Han mit einem
1 30036/0538
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - P 9811/80 - Seite 4
Alter von etwa 5 Wochen und einem Körpergewicht von 20 bis 22 g. Insgesamt wurde diese Untersuchung an 75 männlichen Mäusen durchgeführt, von denen 10 als Kontrolltiere dienten.
Die Untersuchung erfolgte nach den VersHichsvorschriften gemäß H. Blumberg et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 1965, 118, J3 : 763-766), d.h. jede beobachtete Bewegung wird mit einem Punkt gezählt und die Gesamtzahl der "Verdrehungen" jedes Tieres wird innerhalb der auf die Phenylbenzochinoninjektion folgenden 20 Minuten gemessen. Der "Kontroll"-Wert wird auf der Grundlage der bei den unbehandelten Tieren beobachteten mittleren Anzahl bestimmt und am gleichen Tage gemessen; die Berechnung der analgetischen Aktivität erfolgt auf der Basis des Prozentsatzes der Tiere, die weniger als 50 % der Gesamtzahl der Verdrehungsbewegungen der unbehandelten Gruppe aufweisen.
Die analgetische Dosis 50 (DA 50) und ihre Zuverlässigkeitsgrenzen für P = 0,05 wurden anschließend gemäß der graphischen Methode von J.T. Litchfield u.F.Wilcoxon ermittelt (J. Pharm. Exp. Ther. 1949, 96i : 99-113). Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
'Dosis mg/kg
ρ. ο.
ι
j Anzahl der
ί Tiere
Anzahl der geschützten % geschützte
Tiere Tiere
20,0
gegenüber Phenylbenzochinon 40,0
18,57 I 15 3 53,3
37,5 ■ 15 6 80,0
75,0 15 8
150,0 : 15 12
130036/0538
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - 0 9811/80 - Seite 5
Analgetische Dosis 50 (DA 50) : 54,00 mg/kg unterer Grenzwert : 34,74 mg/kg
oberer Grenzwert : 83,93 mg/kg
Die DA 50 der Kombination, bezogen auf Aspirin, beträgt somit 36 mg/kg bei Zuverlässigkeitsgrenzen von 23,16 und 55,95 mg/kg.
Es ist daran zu erinnern, daß unter den gleichen Versuchsbedingungen die analgetische Dosis 50 (DA 50) der Acetylsalicylsäure 145 mg/kg beträgt, wobei die Zuverlässigkeitsgrenzen91,1 und 230,8 mg/kg für P = 0,05 betragen.
Der Vergleich der anaigetischen Dosen 50 des Aspirins mit der Kombination Aspirin /.Heptaminol ergibt das Verhältnis
DA 50 Acetylsalicylsäure =145
2,69 ;
DA 50 Acetylsalicylsäure/Heptaminol =
wobei beide Geraden parallel verlaufen, mit Zuverlässigkeitsgrenzen für P = 0,05 entsprechend 1,417 und 5,105. Wenn man jetzt die DA 50 der Kombination Acetylsalicylsäure/ Heptaminol bezogen auf Aspirin ausdrückt, ist das Verhältnis 145/36 gleich 4,03 bei Zuverlässigkeitsgrenzen für P = 0,05 entsprechend 2,123 und 7,649.
130036/0538
Glawe , DeIfs, Moll & Partner - 0 9811/80 - Seite 6
Man kann somit feststellen, daß unter den Versuchsbedingungen die Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol 2,69 mal aktiver als Acetylsalicylsäure allein ist. Darüberhinaus ist die zum Erreichen eines gleichen analgetischen Effekts erforderliche Aspirinmenge viermal größer'< als bei der Verabreichung von Aspirin/Heptaminol.
Weiterhin wurden bei jedem Tier auch die Gesamtzahl der schmerzbedingten Bewegungserscheinungen ("Verdrehungen") gezählt und für jede Reihe der Mittelwert bestimmt (mit Fehlerberechnung des Mittelwerts). Anschließend wurden die beobachteten Mittelwerte bei den behandelten Reihen mit denen der Kontrolltiere verglichen, und zwar unter Verwendung des t-Testes von Fisher-Student für homogene Reihen.
Dosis (mg/kg) in der Kombination 0 18,75 6,7 37,5 75,0 150,0
Anzahl der Ver
drehungen
(Mittelwert)
: 94,9
- 9,66
74,9
± 9,37
51,2
- 6,57
41,7 32,1
- 8,13 * 6,93
Verringerung
(Prozent) der
Anzahl der Ver
drehungen
j- 21,1 - 46,0 - 56,1 - 66,2
Signifikanz
grad X
. nicht
signifi
kant
0,001 0,001 0, 001
"Geschützte"
Mäuse nach
Blumenberg (%)
20,0 i 40,0 - 53,3 80,0
i ·
x: Nach dem t-Test von Fisher-Student für homogene Serien
(2 Grenzwerte)
130036/0538
Glawe, DeIfε, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 7
Die in der obigen Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die mittlere Anzahl der durch die intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon hervorgerufenen "Verdrehungen" bei einer Dosis von 37,5 mg/kg der Kombination um 46 % (P = 0,001) herabgesetzt wird, und' zwar proportional zu der Posologie, um eine Differenz von 66,2 % bei 150 mg/kg der Kombination in BSzug auf die "Kontroll"-Gruppe zu erreichen. Der Prozentsatz der "geschützten" Tiere nach Blumberg nimmt proportional zu der Posologie zu und erreicht 80 % bei einer Dosis von 150 mg/kg der Kombination.
Weiterhin wurden auch klinische Versuche nach dem Doppelblindversuch mit Acetylsalicylsäure allein und der Kombination Aspirin/Heptaminol durchgeführt.
Im Verlauf dieser Untersuchungen wurde die Kombination in Form von Tabletten mit 350 mg Acetylsalicylsäure, eingeschlossen in Mikrokapseln und 187 mg Heptaminol-Chlorhydrat entsprechend 150 mg Heptaminolbase verabreicht, entsprechend folgender Formulierung:
Wirkstoff: Acetylsalicylsäure (in Mikrokapseln)
als Reinsubstanz 300 mg
Heptaminol-Hydrochlorid
als Base 150 mg
Excipienten: Methylcellulose 1500 cps Levilit, mikrokristalline Cellulose frvicel PH 102), Natriumsaccharinat, pulverisierte Stearinsäure, q.s.p. 680 mg.
• · · 6
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - 0 9811/80 - Seite 8
Acetylsalicylsäure wurde in Form von Tabletten mit 300 mg Acetylsalicylsäure, eingeschlossen in Mikrokapseln wie bei der Kombination, eingesetzt.
Acetylsalicylsäure (in Mikrokapseln)
als Reinprodukt * 300 mg
Excipienten: Mannitol, mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH 102), Methylcellulose 1500 cps, Kieselerde (Levilit), Natriumsaccharinat, Stearinsäure q.s.p. 680 mg
Die Versuche wurden bei Patienten durchgeführt, die an chronischen rheumatischen Schmerzzuständen litten. Es wurde ein Vergleich des therapeutischen Effekts und der klinischen und biologischen Verträglichkeit der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol und der Acetylsalicylsäure allein durchgeführt.
Bei Beendigung dieser Untersuchungen ließen sich aus der statistischen Analyse der klinischen Ergebnisse die folgenden Schlüsse ziehen:
1. Beide Produkte, Acetylsalicylsäure allein und als Kombination, zeigen eine statistisch signifikante Wirkung bezüglich des Schmerzes, wobei für die Kombination eine überlegene Wirkung besteht (p<0,02).
2. Bezüglich der klinischen und biologischen Verträglichkeit besteht kein signifikanter Unterschied zwischen der Kombination und der Acetylsalicylsäure allein.
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 9
Es läßt sich somit klinisch feststellen, daß die Kombination insgesamt die Qualität der Acetylsalicylsäure verbessert, ohne die Nebenwirkungen zu verstärken.
Aus den obigen Ausführungen ergibt sich", daß die Wirkung von Acetylsalicylsäure in der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol weitgehend verbessert ist.
Es konnte ebenfalls gezeigt werden, daß die Wirkung von Heptaminol in der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol verbessert wird, und zwar bezüglich der antiaggregatorischen Wirkung auf die Blutplättchen, insbesondere beim Auftreten von venösen Embolien.
Zu diesem Zwecke wurden an anästhetisierten Kaninchen "in vivo"-Versuche durchgeführt. Die Schädel der Kaninchen erhielten eine öffnung am os parietalis. Die dadurch freigelegte dura mater wird vorsichtig angehoben und kreuzförmig eingeschnitten. Während der Versuchsdauer wird das Operationsfeld mit einem Film aus physiologischem Serum bedeckt (wäßrige NaCl-Lösung, 0,09 %, Temperatur 37° C). Der Kopf des Tieres wird in einer Haltevorrichtung horizontal gehalten. Die Beobachtung des pialen Kreislaufs erfolgt mit Hilfe einer binokularen Lupe nach Wild mit einem Vergrösserungsfaktor von 60.
Die Bildung von venösen Thromben wird durch direkte Einwirkung von Natriumlaktat auf die Cortexoberfläche hervorgerufen; die Kontaktzeit wird auf 1 Minute 30 festgesetzt; anschließend wird das Laktat durch Absaugen entfernt, und das Operationsfeld wird mit physiologischem Serum gewaschen.
...10
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 10
Die pialen Venen, die man nach der Eröffnung der dura mater beobachten kann, werden in Abhängigkeit von ihrem Durchmesser unterteilt, damit man sie leichter in verschiedene Kategorien aufteilen kann: Venen der I. Ordnung (diejenigen mit dem größten Durchmesser), Venen der II. Ordnung, Venen der III. Ordnung und kleine Venen. Die Venen der I. Ordnung, von denen es pro Operationsfeld nur eine oder zwei gibt, bleiben unberücksichtigt; die kleinen Venen, die für eine zuverlässige Beobachtung bei einer 60fachen Vergrößerung zu klein sind, werden ebenfalls von der Beurteilung ausgeschlossen. In Abhängigkeit von den Tieren treten die Venen der II. Ordnung in einer Anzahl von 4 bis 10 pro beobachteten Feld, die Venen der III. Ordnung, je nach dem Fall, in einer Anzahl von 10 bis 30, auf.
Nach der Anwendung von Natriumlaktat bestimmt man die Zeit, bis der erste Thrombus in den Venen der II. und III. Ordnung erscheint.
Anschließend bestimmt man 15 bzw. 30 Minuten nach der Anwendung den Emboliezustand der pialen venösen Vaskularisation für jede Gefäßkategorie mit einer Unterteilung in "intakte" und "pathologische" Venen, in denen Embolien von Blutplättchen-Thromben erscheinen.
Zum Erhalt vergleichbarer Ergebnisse werden 3 Versuchsreihen durchgeführt:
a) Kontrollgruppe
Der topische Einsatz von Natriumlaktat auf der Cortex-Oberflache auf 10 vaskulären Feldern führt dazu, daß 15 Minuten später eine starke Embolisierung bei 35,4 %
... 11
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Glawe. Delis, Moll b Partner - ρ 9811/80 - Seite 11
der Venen II. Ordnung beobachtet wird; die Beobachtung ergibt 45,3 % nach der 30. Minute. Bezüglich der Venen mit sehr geringem Durchmesser (Venen III) registriert man die Anwesenheit von Plättchen-Thromben bei 67,8 %, 15 Minuten nach der Laktatanwendung und in 70,7 % der Fälle nach der 30. Minute.
b) Heptamino1-Gruppen
Die orale präventive Verabreichung von Heptaminol während eines Zeitraumes von drei aufeinander folgenden Tagen ändert nicht die Größenordnung der Embolisierung der Venen II. Ordnung größeren Durchmessers. Man beobachtet selbst bei starken Dosierungen (50 und selbst noch bei 12,5 mg/kg) ein Anwachsen der Anzahl der Venen, in denen man die Plättchenaggregate nach der Anwendung von Laktat zählt.
Bezüglich der Venen mit geringerem Durchmesser (Venen der III. Ordnung) übt Heptaminol einen Schutzeffekt aus; die deutlichste Verringerung des Prozentsatzes der embolisierten Venen III beobachtet man in den Gruppen, die mit 6,25 mg/kg und 3,25 mg/kg Heptaminol behandelt wurden.
c) Acetylsalicylsäure/Heptaminol-Gruppen ■
Die Kombination von Acetylsalicylsäure und Heptaminol steigert die antiaggregatorische Wirkung des letzteren Wirkstoffes auf die Bluttplättchen. Während Heptaminol allein keine Wirkung bezüglich der Venen der II. Ordnung zeigt, verringert die Kombination Acetylsalicylsäure/Hep-
... 12
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 12
taminol unabhängig von der Dosierung erheblich die Embolisierung der pialen Venen; die maximale und statistisch signifikante Verringerung der Zahl der "betroffenen" Venen wird in der Gruppe "Acetylsalicylsäure 12,5 mg/kg + Heptaminol 6,25 mg/kg" erhalten (P = 0,005 in der 30. Minute).
Bezüglich der feineren Venen der III. Ordnung findet man ein analoges Phänomen. Die Zugabe von Aspirin verstärkt die Intensität der Schutzwirkung des Heptaminols gegenüber dem Erscheinen von Bluttplättchenaggregaten in den pialen Venen mit geringem Durchmesser; der maximale therapeutische Effekt scheint dort bei der Kombination Aspirin (12,5 mg/kg)+ Heptaminol (6,25 mg/kg) erreicht zu werden.
Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, daß die antiaggregatorische Wirkung des Heptaminols auf die Blutplättchen der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol verstärkt ist.
Weiterhin wurden auch andere Versuche durchgeführt, um die Eigenschaften der genannten Kombination nachzuweisen.
So ändert die Kombination nicht die kortikale Elektrogenese des im Wachzustand befindlichen Kaninchens; man kann also
der Kombination keine stimulierenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem zuschreiben, die eine Amphetaminwirkung mit zweifelhaftem therapeutischen Wert hervorrufen könnte.
Andererseits zeigt die toxikologische Untersuchung der Kombination Acetylsalicylsäure/Heptaminol lediglich die bekannten Störungen der Acetylsalicylsäure bei hohen Dosierungen auf
... 13
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30A3909
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 981-/80 - Seite 13
die Schleimhäute des Verdauungstraktes. Diese Untersuchungen wurden bei oraler Verabreichung an Hunde und Ratten während eines Zeitraumes von 3 Monaten durchgeführt; die Zugabe von Heptaminol zu Acety!salicylsäure verstärkt nicht die bekannten Störeffekte der letzteren.
Für die akute Toxizität wurde die DL 50 an der Maus und an der Ratte nach der Probit-Methode bestimmt; es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
I DL 50 (g/kg)
i Acety!salicylsäure
Heptamino1-Chlorhydrat
Kombination x.·
1 ,49
3,97
2,39
χ 2,39 der Kombination entsprechen 10 54 mg Acety1-salicylsäure und 527 mg Heptaminol-Chlorhydrat
Die Toxizität der Kombination ergibt sich einfach durch Addition der zwei Bestandteile ohne Toxizitätsverstärkung.
Ratte:
DL 50 (g/kg)
Acety!salicylsäure
Heptaminol-Chlorhydrat
Kombination χ
1,87
9,08
6,99
χ 6,99 der Kombination entsprechen 3,083 g Acety1-salicylsäure und 1,541 g Heptaminol-Chlorhydrat.
...
130 036/0538
1*
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 14
Die Toxizität der Kombination liegt leicht unterhalb der Summe der Toxizitäten (Inhibierung) der zwei Bestandteile.
Bezüglich des Verhältnisses von Acetylsalicylsäure und Heptaminol in der Kombination ist das oben genannte Verhältnis von 2/3 - 1/3 bevorzugt.
Andererseits ist bevorzugt, die Acetylsalicylsäure von Heptaminol zu trennen, um eine eventuelle Deacetylasition der Acetylsalicylsäure zu verhindern. Zu diesem Zwecke enthält das Excipient eine Substanz, die die Isolierung der zwei Hauptbestandteile voneinander gestattet. Die Mikrokapselung von Aspirin ist eine der Maßnahmen, durch die die Trennung bewirkt werden.kann.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination von Acetylsalicylsäure und Heptaminol.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Heptaminol als Hydrochlorid vorliegt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination 2/3 Acetylsalicylsäure und 1/3 Heptaminol umfaßt.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure und Heptaminol voneinander getrennt vorliegen.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure in Mikrokapseln vorliegt.
130036/0538
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 9811/80 - Seite 2
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an pharmazeutisch verträglichen Trägern.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch Tabletten, enthaltend 300 mg reine Acetylsalicylsäure, 150 mg Heptaminol-Hydrochlorid, berechnet als Base, sowie Excipienten auf 680 mg.
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DE19803043909 1979-11-26 1980-11-21 Arzneimittel, enthaltend eine kombination von acetylsalicylsaeure und heptaminol Withdrawn DE3043909A1 (de)

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