DE19944332A1 - Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

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Abstract

Die Erfindung betrifft 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one der allgemeinen Formel 1, die in 1-Stellung einen Aryl-Rest und in 4-Stellung einen sekundären Aminrest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen und zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.

Description

Die Erfindung betrifft 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one, die in 4-Stellung einen sekundären Amin-Rest und in 1-Stellung einen Aryl-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, speziell zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen und zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.
Unsubstituiertes 1-Phenyl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on wurde 1981 von einer japanischen Arbeitsgruppe beschrieben [K. Tabei et al., Heterocycles 1981, 16, 795].
1,5-Dihydro-pyrrol-2-one mit Arylsubstituenten in 1-Position und primären Aminen als Substituenten in 4-Position wurden von der Lonza AG beansprucht (DE 22 14 488). Eine biologische Wirkung der dort beschriebenen Verbindungen wurde nicht erwähnt oder nahegelegt.
In 4-Stellung alkoxysubstituierte Verbindungen wie z. B. 4-Ethoxy-1-phenyl-1,5- dihydro-pyrrol-2-on sind bekannt [T. Nishio et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 899]. Auch für diese Verbindungen wird keine biologische Wirkung aufgezeigt.
1,5-Dihydro-pyrrol-2-one, die in 4-Stellung einen sekundären Amin-Rest und in 1- Stellung einen Aryl-Rest enthalten, wurden bislang nicht in der Literatur beschrieben.
Epilepsien sind Verhaltensänderungen in Form von Krämpfen. Der Grund sind kurzzeitige, extrem starke neuronale Entladungen des Gehirns. Insgesamt erleiden ca. 5% aller Menschen in ihrem Leben einen epileptischen Anfall, 1% erkranken an einer Epilepsie.
Grundsätzlich sind für die Entstehung von Krampfanfällen zwei Faktoren zu berück­ sichtigen, die krankhaften Entladungen in Gruppen von Nervenzellen und/oder die fehlende Erregungsbegrenzung, die eine Ausbreitung der krankhaften Erregung ermöglicht, das heißt, es besteht eine gesteigerte Instabilität des Zellmembranpotentials mit einer Tendenz zu elektrischen Spontanentladungen.
Nur etwa 60-80% der Patienten werden derzeit unter einer medikamentösen Behandlung anfallsfrei. Bestimmte Formen der Epilepsie können jedoch noch nicht ausreichend behandelt werden.
Hinzu kommt, daß durch die Applikation von auf dem Markt befindlichen Antikonvulsiva unerwünschte Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität und Idiosynkrasien auftreten können.
Der Erfindung liegt deshalb einmal die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien, einsetzbar sind.
Auch Angst- und Spannungszustände unterschiedlicher Ursache und Ausprägung können heute nicht in allen Fällen zufriedenstellend behandelt werden.
Seit etwa 1960 werden zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen vorrangig Benzodiazepin-Derivate eingesetzt. Substanzen mit einem solchen Profil wirken im allgemeinen beruhigend und affektdämpfend. Kurzfristig helfen diese Medikamente gut, aber bereits in therapeutischen Dosierungen treten Nebenwirkungen wie Sedation, Schläfrigkeit sowie verringerte Reaktionsfähigkeit auf.
Durch die Sedierung kann es zu einer negativen Beeinflussung mentaler Prozesse kommen. Zum Teil sind Ataxie und Koordinationsstörungen zu beobachten, welche das Leistungsvermögen beeinflussen.
Bei Dauergebrauch führen diese Benzodiazepin-Verbindungen zu Gewöhnungs­ effekten, der sogenannten Toleranz. Die Wirksamkeit des Präparates wird geringer und die Dosis muß erhöht werden. Es kann sich eine psychische, darüber hinaus auch eine physische Abhängigkeit entwickeln.
Bei Absetzversuchen treten deshalb komplizierte Entzugsphänomene auf.
Als wichtigste Vertreter der am Markt eingeführten Anxiolytika sind die Wirkstoffe Diazepam, Clonazepam und Medazepam zu nennen.
Um eine anxiolytische Wirkung von Diazepam zu erzielen, sind Plasma­ konzentrationen von 300 bis 400 mg/ml notwendig. Bei gleichen Konzentrationen treten aber auch die erwähnten Nebenwirkungen, wie Sedation und psychomotorische Störungen auf, die sich in Tagessedation, Schläfrigkeit sowie eingeschränkte Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit äußern. Auf Grund der hohen Halbwertszeit von Diazepam und Clonazepam, treten starke "Hang-over"- Effekte auf, die ebenfalls mit Schläfrigkeit, Verschlechterung von intellektuellen und motorischen Leistungen sowie verlängerter Reaktionszeit verbunden sind.
Die anxiolytische Wirkung von Clonazepam wird von der sedierenden beziehungsweise hypnotischen Wirkung verdeckt. Auch hohe Dosen von Medazepam sind mit hypnotischen, muskelrelaxierenden Erscheinungen verbunden. Alle drei Medikamente verstärken die Wirkung zahlreicher zentral wirkender Pharmaka und von Alkohol. Dabei können Effekte auftreten, die nach Verabreichung der Einzelsubstanzen kaum zu bemerken sind.
Es ist bisher nicht gelungen, bei länger andauernden Angstzuständen einen befriedigenden therapeutischen Standard zu erreichen. Auch ist eine therapieüberdauernde Wirkung angstlösender Medikamente gegenwärtig nicht ausreichend gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Arzneimittel zur Behandlung von unterschiedlichen Angst- und Spannungszustände bereitzustellen, welche eine große therapeutische Breite aufweisen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen 4-Amino-1-aryl-1,5- dihydro-pyrrol-2-one der allgemeinen Formel 1
wobei
X = Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
Y = sekundäres Amin, wie z. B. Morpholin, Piperidin, 2- Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4- Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und;
m = 1 bis 3 bedeuten.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
1-(2-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Bromphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Methylphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methylphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-azepam-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(bis(methoxyethyl)amino)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-phenyl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 beruht auf der Substitution von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 mit den entsprechenden Aminen.
wobei
X = Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
m = 1 bis 3 bedeuten.
Verbindungen der Formel 2 werden erhalten, indem man 4-(Arylamino)-3- methoxybut-2-ensäureester in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, 1-6 Stunden zum Sieden erhitzt.
4-(Arylamino)-3-methoxybut-2-ensäureester sind nach dem Stand der Technik aus 4-Halogenacetessigsäureestern zugänglich.
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit den entsprechenden Aminen kondensiert werden.
wobei
X = Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
m = 1 bis 3 bedeuten.
Die Synthese von Verbindungen der Formel 3 geht von bekannten N-Aryl substituierten Glycinestern aus und erfolgt in Analogie zur Literatur [Mulholland, T. P. C.; Foster, R.; Haydock, D. B.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1972, 17, 2121-8].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär subkutan) oder oral verabreicht werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können
Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke pharmakologische Wirkungen auf.
Antikonvulsive Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo nach i.p.-Applikation an Mäusen oder Ratten (p.o.-Applikation) nach dem international üblichen Standard (Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third. Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1).
Für die orale Wirkung wurden analoge Ergebnisse erhalten.
Beispielsweise wurde für die Verbindung 1-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5- dihydro-pyrrol-2-on bei der Ratte im Maximalen Elektroschock die ED50 (p.o.) zu 19 mg/kg, im Pentetrazol-Krampfmodell die ED50 (p.o.) zu 11 mg/kg und für die Neurotoxizität die NT50 < 500 mg/kg bestimmt.
Tabelle 1
Antikonvulsive Wirkung von ausgewählten 1,5-Dihydro-pyrrol-2-onen der Formel 1
Fortsetzung der Tabelle 1
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antikonvulsiv wirksam sind und keine oder nur geringe Neurotoxizität aufweisen.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bedeutende anxiolytische Wirkungen im Tierexperiment ohne sedierende Effekte aufweisen.
Anxiolytische Wirksamkeit
Ziel der Untersuchungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist es, in Modellen zur Untersuchung der Wirkung gegen Angstzustände die mögliche Beeinflussung abzuschätzen. Dazu wurden die Tiere unterschiedlichen Konfliktsituationen ausgesetzt und eine Beeinflussung beispielsweise durch die Verbindung 1-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on (Beispiel 4) gemessen.
Untersuchung der Angsthemmung im Vogel-Konflikt-Test
In diesem Modell wird Ratten über eine gewisse Zeit der ständige Zugang zum Trinkwasser vorenthalten. Nach dieser Periode ist der Zugang zum Trinkwasser freigegeben, wird jedoch mit einem schwachen elektrischen Reiz gekoppelt.
Für die Tiere entsteht der Konflikt, den elektrischen Reiz in Kauf zu nehmen oder auf das Trinken zu verzichten.
Die Reaktionen auf eine derartige Konfliktsituation ähneln den Folgeerscheinungen der Angst beim Menschen. Es entstehen Vermeidungsreaktionen, die durch anxiolytisch wirkende Substanzen unterdrückt werden können. Als Maß der anxiolytischen Wirkung wird die Zahl der tolerierten Stromstöße der mit Substanz behandelten Tiere im Vergleich zur Vehikel-behandelten Kontrollgruppe bewertet. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Anxiolytische Wirkung von Substanzen im Vogel-Konflikt-Test/Ratte x ± SEM; * p < 0,05, ** p < 0,01
Für die Verbindung gemäß Beispiel 4 wurde bereits ab 10 mg/kg p.o. eine anxiolytische Wirkung nachgewiesen.
Äquieffektive Dosen von Diazepam und Clonazepam sind 1 bis 3 mg/kg p.o. und 1 mg/kg p.o.
Für Medazepam konnte im Dosisbereich von 0,3 bis 3 mg/kg p.o. keine Wirkung nachgewiesen werden.
Unbehandelte Tiere trinken wesentlich weniger, das bedeutet, sie sind ängstlicher als Tiere, die mit angsthemmenden Substanzen behandelt sind. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 erhöht die Zahl der tolerierten elektrischen Reize signifikant ab der Dosis 3 mg/kg oral. Dieser Effekt belegt die gute anxiolytische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Es ist daher zu erwarten, daß die Verbindung der allgemeinen Formel 1 eine Hemmung der Angst besonders in Konfliktsituationen bewirken.
Untersuchung der Angsthemmung im elevated maze
In diesem Modell werden Mäusen in ein erhöhtes Gangsystem mit offenen und geschlossenen Armen gesetzt (Pellow, S., Chopin, P., File S. E., Briley, M.: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985; Hogg, S.: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996).
Unbehandelte Tiere streben vermehrt den geschlossenen Gängen zu. Die Angsthemmung wird an der Aufenthaltsdauer in den offenen Armen prozentual zu der gesamten Aufenthaltsdauer gemessen. Behandlungen mit der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhöhen prozentual die Aufenthaltsdauer in den offenen Armen, wie es aus der Tabelle 3 ersichtlich ist.
Tabelle 3
Anxiolytische Wirkung von Substanzen im elevated maze-Test/Maus
Der Anteil der Aufenthaltszeit in den offenen Armen ist nach intraperitonaler Applikation der Verbindung gemäß Beispiel 4 signifikant erhöht.
Im Vergleich zu gängigen Anxiolytika besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine deutlich größere therapeutische Breite.
Beispielsweise ist im Vogel Konflikt Test sowie im elevated Maze Test der therapeutische Index für Verbindung 4 <50. Im Gegensatz dazu ist der therapeutische Index von Diazepam in Vogel Konflikt Test 13.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschränken.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und deren Tautomere gemäß Tabelle 2, Beispiele 1-22
30.0 mmol der Verbindung 2 (Verfahren A) bzw. der Verbindung 3 (Verfahren. B) werden in dem entsprechenden Amin gelöst, vorzugsweise in 5-10 ml pro g Verbindung 2, und mit dem entsprechenden Aminhydrochlorid, vorzugsweise 1-3 g, versetzt und erhitzt. Nach 4-12 Stunden bei 100-150°C wird die Reaktionslösung gekühlt und das kristalline Produkt abfiltriert. Aminhydrochlorid kann durch Waschen mit Wasser entfernt werden und das so erhaltene Rohprodukt wir aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure und Isopropanol, umkristallisiert.
Alternativ kann das Rohprodukt auch chromatographisch gereinigt werden.
Tabelle 4
4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one, Beispiele 1-24

Claims (11)

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
wobei
X gleich Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
Y gleich sekundäres Amin wie Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und
m gleich 1 bis 3 bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1:
1-(2-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Bromphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Methylphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Methylphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-azepam-1-yl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(bis(methoxyethyl)amino)-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-phenyl-1,5-dihydro-pyrrol-2-on
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2,
wobei
X gleich Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin und
m gleich 1 bis 3 bedeuten,
mit sekundären Aminen, wie Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und den entsprechenden Aminhydrochloriden umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 3,
wobei
X gleich Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin und;
m gleich 1 bis 3 bedeuten,
mit sekundären Aminen, z. B. Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und den entsprechenden Aminhydrochloriden umsetzt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und gegebenenfalls physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 und gegebenenfalls physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten.
7. Verwendung von 1,5-Dihydro-pyrrol-2-onen der Formel 1 zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.
11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 und 2 umfassen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 und 2 mit physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffe vermischt und als Arzneimittel konfektioniert.
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US09/652,488 US6500821B1 (en) 1999-09-16 2000-08-31 4-amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ones and process for making
CN00812985A CN1374948A (zh) 1999-09-16 2000-09-02 具有抗惊厥和抗焦虑活性的4－氨基－1－芳基－1,5－二氢吡咯－2－酮及其制备方法
TR2002/00678T TR200200678T2 (tr) 1999-09-16 2000-09-02 Anti-konvülsan ve anksiyolitik aktiviteye sahip 4-amino-1-aril-1,5-dihidropirol-2-onlar ve bunların hazırlanması için işlemler.
JP2001523373A JP2003509407A (ja) 1999-09-16 2000-09-02 抗痙攣及び不安解消作用を有する４−アミノ−１−アリール−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン及びその製法
CZ2002915A CZ2002915A3 (cs) 1999-09-16 2000-09-02 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
PCT/EP2000/008572 WO2001019793A1 (de) 1999-09-16 2000-09-02 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und verfahren zu deren darstellung
EEP200200137A EE200200137A (et) 1999-09-16 2000-09-02 Antikonvulsiivse ja anksiolüütilise toimega 4-amino-1-arüül-1,5-dihüdropürrool-2-oonid ja protsessid nende valmistamiseks
HU0202607A HUP0202607A3 (en) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same
AU72830/00A AU7283000A (en) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same
BR0013961-0A BR0013961A (pt) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aril-1,5-dihidro-pirrol-2-onas de ação antinconvulsiva e ansiolìtica e processos para sua preparação
IL14780800A IL147808A0 (en) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and method for producing the same
MXPA02001370A MXPA02001370A (es) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aril-1,5-dihidro-pirrol-2-ona con propiedades anticonvulsivas y ansioliticas y metodo para la produccion de la misma.
EP00960584A EP1212297A1 (de) 1999-09-16 2000-09-02 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und verfahren zu deren darstellung
SK378-2002A SK3782002A3 (en) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same
KR1020027003491A KR20020027657A (ko) 1999-09-16 2000-09-02 항경련 및 항불안 특성을 갖는4-아미노-1-아릴-1,5-디하이드로-피롤-2-온 및 이의제조방법
ARP000104877A AR025700A1 (es) 1999-09-16 2000-09-15 4-amino-1-aril-1,5-dihidro-pirrol-2-onas de accion anticonvulsionante y ansiolitica, procedimientos para su obtencion, las composiciones farmaceuticas quelos contienen y el procedimiento para preparar dichos medicamentos.
BG06437A BG106437A (bg) 1999-09-16 2002-02-26 Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им
NO20021143A NO20021143D0 (no) 1999-09-16 2002-03-07 Antikonvulsiv og anxiolytisk virkende 4-amino-1-aryl-1,5- dihydro-pyrrol-2-oner og fremgangsmåte for fremstilling av disse

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN106008304B (zh) * 2016-05-18 2018-07-17 湖北科技学院 一种1,3-二氢吡咯-2-酮类化合物及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543504A (de) * 1971-03-25 1973-10-31 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 4-Aminopyrrolin-3-one-(2)
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