JP2003509407A - 抗痙攣及び不安解消作用を有する４−アミノ−１−アリール−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン及びその製法 - Google Patents

抗痙攣及び不安解消作用を有する４−アミノ−１−アリール−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン及びその製法

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JP2003509407A JP2001523373A JP2001523373A JP2003509407A JP 2003509407 A JP2003509407 A JP 2003509407A JP 2001523373 A JP2001523373 A JP 2001523373A JP 2001523373 A JP2001523373 A JP 2001523373A JP 2003509407 A JP2003509407 A JP 2003509407A
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アーノルト トーマス
ウンフェアフェルト クラウス
ランカウ ハンス−ヨアヒム
ローシュトック アンゲリカ
トーバー クリスティーネ
ルンフェルト クリス
バルチュ レニ
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アルツナイミッテルヴェルク ドレスデン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１-位にアリール基を有し、４-位に２級アミノ基を有する一般式（１）の１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オン、その製法及び殊に種々の型のてんかんを治療するため及び不安-及び緊張状態を治療するための医薬品としてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、４-位に２級アミノ基を有し、かつ１-位にアリール基を有する１,
５-ジヒドロ-ピロール-２-オン、その製法及び特に種々の型のてんかんを治療す
るため及び不安-及び緊張状態を治療するための医薬品としてのその使用に関す
る。
【０００２】 非置換の１-フェニル-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オンは、１９８１年に日
本の研究者グループにより文献に記載された［K.Tabei 等.,Heterocycles 1981,
16,795] 。
【０００３】 １-位にアリール置換基を有し、４-位の置換基として１級アミンを有する１,
５-ジヒドロ-ピロール-２-オンは、Lonza AG から特許出願されている（ＤＥ
２２１４４８８）。そこに記載の化合物の生物学的作用は記載されておらず、容
易に推考できるものでもなかった。
【０００４】 ４-位でアルコキシ置換された化合物、例えば４-エトキシ-１-フェニル-１,５
-ジヒドロ-ピロール-２-オンは公知である［T. Nishio et al., J.Chem. Soc. P
erkin Trens. 1, 1992, 899] 。この化合物に関しても生物学的作用は示されて
いない。
【０００５】 ４-位に２級アミノ基を有し、かつ１-位にアリール基を有する１,５-ジヒドロ
-ピロール-２-オンは、従来、文献中には記載されていなかった。
【０００６】 てんかんは痙攣の形の状態変化である。その原因は、短時間の極めて強い脳の
神経放電である。総じて、全ての人の約５％はその人生において１回のてんかん
性発作を経験し、１％はてんかんにかかっている。
【０００７】 原則的に、痙攣発作を生じるためには二つの要因、神経細胞群中での病的放電
及び／又は病的興奮の伝搬を可能とする興奮限界の欠如が考えられる。即ち、電
気的自然放電の傾向に伴ない細胞膜電位の不安定性が高まる。
【０００８】 現在、患者の約６０〜８０％だけが医療的処置の下で発作なしにされている。
しかしながら、特定の型のてんかんは、充分に治療することはできない。
【０００９】 更に、市場に存在する抗痙攣剤の適用により、不所望な副作用、例えば神経毒
及び特異体質症状が現れることがありうる。
【００１０】 従って、本発明は一方で、殊にてんかんの治療のための医薬品として使用可能
である好適な薬物学的特性を有する化合物を提供する課題を有する。
【００１１】 種々の原因及び症状の不安-及び緊張状態は、今日でも全ての場合に満足に治
療できるわけではない。
【００１２】 ほぼ１９６０年以来、不安-及び緊張状態の治療のために、優先的にベンゾジ
アゼピン-誘導体が使用されている。このようなプロフィルを有する物質は、一
般に鎮静的及び情緒抑制的に作用する。これら医薬品は短時間に良好に作用する
が、治療的用量で既に、鎮静、眠気並びに反応力低下のような副作用が現れる。
【００１３】 鎮静により、精神プロセスの負の影響が生じることがありうる。部分的には、
作業能力に影響する冷静及び均衡機能障害に注目すべきである。
【００１４】 長期間使用の際には、これらベンゾジアゼピン-化合物は、習慣性、即ち耐性
をもたらす。この製剤の作用は低くなり、用量を高めなければならなくなる。心
的、更に精神的依存性も発生しうる。従って、遮断実験の際には複雑な禁断現象
が現れる。
【００１５】 市場に出回っている不安解消剤の最も重要な代表として、作用物質ジアゼパム
、クロナゼパム及びメダゼパムを挙げることができる。
【００１６】 ジアゼパムにより不安解消作用を得るためには、３００〜４００ｍｇ/ｍｌの
血漿濃度が必要である。しかしながら、同じ濃度でも前記の副作用、例えば鎮静
及び昼間鎮静、眠気及び限られた注意力及び反応力に現れる精神活動障害が生じ
る。ジアゼパム及びクロナゼパムの高い半減時間に基づき、同様に眠気、知的及
び運動能力の悪化及び反応時間の遅れに結びついている強いハング-オーバー（H
ang-over)効果が現れる。
【００１７】 クロナゼパムの不安解消作用は、鎮静又は催眠作用により隠蔽される。メダゼ
パムの高い用量も、催眠、筋弛緩現象と結びついている。これら３医薬の全ては
多くの中枢に作用する薬剤及びアルコールの作用を強化する。この場合に、個々
の物質の適用後には全く認められていない効果も現れることがある。
【００１８】 従来、長時間に渡る不安状態の場合に、満足しうる治療標準に達することは成
功していない。不安解消医薬品の長期間治療作用も、現在のところ充分な効果を
奏していない。
【００１９】 従って、本発明のもう一つの課題は、種々の不安-及び緊張状態を治療するた
めの、大きい治療幅を有する医薬品を提供することである。
【００２０】 本発明によれば、これは、一般式１：
【００２１】
【化４】
【００２２】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、Ｙは
、２級アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、２-メチルピペリジン、３-メチ
ルピペリジン、４-メチルピペリジン、ピロリジン、４-メチルピペラジン、アゼ
パム、ジエチルアミノ、ビス（メトキシエチル）アミンを表し、ｍは１〜３を表
す］の新規４-アミノ-１-アリール-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オンである。
【００２３】 一般式１の化合物の例として次のものが挙げられる： １-（２-クロルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（３-メチルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-フルオルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-ブロムフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-メチルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-メトキシフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（４-トリフルオルメチルフェニル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（４-トリフルオルメトキシフェニル）-１,５-ジヒ
ドロ-ピロール-２-オン、 １-（３-クロル-４-フルオルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（３,４,５-トリメトキシフェニル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（３-メチルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-フルオルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-メチルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（３-クロル-４-フルオルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-ピロリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（４-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（３-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（２-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１,５-ジヒド
ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-アゼパム-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-
オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（ジエチルアミノ）-１,５-ジヒドロ-ピロール-
２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（ビス（メトキシエチル）アミノ）-１,５-ジヒ
ドロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-フェニル-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オン。 式１の化合物の製法は、一般式２の化合物の相応するアミンでの置換に基づく
：
【００２４】
【化５】
【００２５】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、ｍは
１〜３である］。
【００２６】 式２の化合物は、４-（アリールアミノ）-３−メトキシブテ-２-エン酸エステ
ルを有機溶剤、有利に酢酸中で１〜６時間沸騰させる方法で得られる。
【００２７】 ４-（アリールアミノ）-３−メトキシブテ-２-エン酸エステルは、技術水準に
従って４-ハロゲンアセト酢酸エステルから入手できる。
【００２８】 一般式３の化合物を相応するアミンと縮合させることもできる：
【００２９】
【化６】
【００３０】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、ｍは
１〜３である］。
【００３１】 式３の化合物の合成は、公知のＮ−アリール置換されたグリシンエステルから
出発し、文献 [Mulholland, T. P. C. ; Foster, R. ; Haydock, D. B. ; J. Ch
em. Soc., Perkin Trans. 1 1972, 17, 2121-8] に記載のように行われる。
【００３２】 本発明による化合物は、製剤学的組成物の製造のために好適である。製剤学的
組成物は、一般式１の化合物少なくとも１種を含有する。
【００３３】 この医薬品は、例えば非経腸的に（例えば静脈、筋肉内、皮下）又は経口的に
適用することができる。
【００３４】 製剤学的調製物の製造のために、適用形を製剤学的実際で一般に公知の、かつ
慣用の方法で製造することができ、この際、慣用の製剤用担持剤及び助剤が使用
される。
【００３５】 本発明による化合物は、強力な薬物学的作用を有する。
【００３６】 抗痙攣作用効果 本発明による化合物を、生体内で腹腔内適用によるマウス又はラッテ（経口適
用）で、国際的に慣用の標準（Pharmac. Weekblad, Sc. Ed. 14, 132 (1991) 及
びAntiepileptic Drugs, Third. Ed., Raven Press, New York 1989) に従って
、その抗痙攣作用につき試験した（第１表）。
【００３７】 経口作用に関しても類似の結果が得られた。
【００３８】 例えば化合物１-（４-クロルフェニル）-４-モルホリン-４−イル−１,５-ジ
ヒドロ-ピロール-２-オンに関して、ラッテにおける最大電気衝撃で、ＥＤ５０
（p. o. ) １９ｍｇ/ｋｇ、ペンテトラゾール-痙攣モデルではＥＤ５０（p. o.
）１１ｍｇ/ｋｇ及び神経毒性に関してはＮＴ５０＞５００ｍｇ/ｋｇが測定され
た。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】 この第１表から、本発明による化合物が抗痙攣作用を有し、神経毒性を有しな
いか又は僅かにのみ有することが明らかである。
【００４２】 意外にも、一般式１の化合物は、その動物実験で、鎮静効果なしに有意義な不
安解消作用を有することも判明した。
【００４３】 不安解消作用効果 一般式１の化合物を用いる検査の目的は、モデル中で不安状態に対する作用の
検査のために可能な影響を評価することである。このために、動物を種々の葛藤
状態に露呈し、例えば化合物１-（４-クロルフェニル）-４-モルホリン-４-イル
-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オン（例４）による影響を測定した。
【００４４】 フォーゲル-葛藤-テストでの不安抑制の検査 このモデルでは、ラッテを一定の時間にわたり飲料水へ持続的に接近させない
。この期間の後に飲料水への接近を自由にさせるが、弱い電気的刺激を与える。
この動物には、電気的刺激を甘受すべきか飲料水を断念すべきかの葛藤が生じる
。
【００４５】 このような葛藤状態への反応は、人における不安の続発症状に似ている。回避
反応が生じ、これは不安解消作用物質により抑制することができる。この不安解
消作用の尺度として、物質で処理された動物の許容電流衝撃の数を、ベヒクル-
処置対照群と比較して評価する。得られた実験結果を第２表中に示す。
【００４６】
【表３】
【００４７】 例４による化合物に関して、既に１０ｍｇ/ｋｇ（ p. o. ）までで不安解消作
用が立証された。シアゼパム及びクロナゼパムの均等作用用量は、１〜３ｍｇ/
ｋｇ(p. o. )及び１ｍｇ/ｋｇ( p. o.) である。メダゼパムは、０.３〜３ｍｇ/
ｋｇ（p. o.) の用量範囲で作用効果が立証できなかった。
【００４８】 非処理動物は、著しく僅かに飲んだ。このことは、非処理動物が、不安抑制物
質で処置されている動物よりもより不安であったことを意味する。例１による化
合物は、３ｍｇ/ｋｇ（p. o.) までの用量で許容電気刺激の数値を有意に高める
。この効果は、一般式１の化合物の良好な不安解消作用を証明している。
【００４９】 従って、一般式１の化合物が特に葛藤状態における不安を抑制する作用をする
ことが期待できる。
【００５０】 高められた迷路での不安抑制の検査 このモデルでは、開かれた及び閉じられた分枝路を有する高い通路系中にマウ
スを置く(Pellow, S., Chopin, P., File S. E., Briley, M.: Validation of o
pen: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety
in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985, Hoggs, S. : A re
view of the validity and variability of the elevated plus-maze as an ani
mal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 19
96) 。
【００５１】 非処置動物は、閉じられた通路により多く向かおうとする。不安抑制は、全滞
留時間に対する開放分枝路中の滞留時間（％）で測定する。一般式１の化合物で
の処置は、第３表から明らかなように、開放分枝路中の滞留時間のパーセントを
高める。
【００５２】
【表４】
【００５３】 開放分枝路中の滞留時間の割合は、例４による化合物の腹腔内適用の後に著し
く高められている。慣用の不安解消剤に比べて、一般式１の化合物は、明らかに
大きい治療幅を有する。例えば、フォーゲル葛藤テスト並びに高められた迷路テ
ストで、化合物４の治療指数は＞５０である。これとは対照的に、フォーゲル葛
藤テストでのジアゼパムの治療指数は１３である。
【００５４】 次実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこれらのみに限定されるもので
はない。
【００５５】 第２表の例１〜２２による式１の化合物及びそれらの互変異性体の製造の一般 的記載 化合物２（方法Ａ）又は化合物３（方法Ｂ）３０.０ミリモルを相応するアミ
ン中に、有利に、化合物２ １ｇ当たり５〜１０ｍｌ中に溶かし、相応するアミ
ン塩酸塩有利に１〜３ｇを加え、かつ加熱する。１００〜１５０℃で４〜１２時
間の後に反応溶液を冷却し、結晶質生成物を濾過する。アミン塩酸塩は水での洗
浄により除去することができ、こうして得られた粗生成物を適当な有機溶剤、有
利に酢酸及びイソプロパノールから再結晶させる。
【００５６】 粗生成物をクロマトグラフィで精製することもできる。
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２７日（２０００．９．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
【表２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】 第４表の例１〜２５による式１の化合物及びそれらの互変異性体の製造の一般 的記載 式２の化合物（方法Ａ）又は式３の化合物（方法Ｂ）３０.０ミリモルを相応
するアミン中に、有利に、化合物２ １ｇ当たり５〜１０ｍｌ中に溶かし、相応
するアミン塩酸塩、有利に１〜３ｇを加え、かつ加熱する。１００〜１５０℃で
４〜１２時間の後に反応溶液を冷却し、結晶質生成物を濾過する。アミン塩酸塩
は水での洗浄により除去することができ、こうして得られた粗生成物を適当な有
機溶剤、有利に酢酸及びイソプロパノールから再結晶させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ， ＺＡ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム ランカウ ドイツ連邦共和国 ヴァインベーラ コス ヴィガー シュトラーセ 19 (72)発明者 アンゲリカ ローシュトック ドイツ連邦共和国 ラーデボイル マカレ ンコシュトラーセ ７ (72)発明者 クリスティーネ トーバー ドイツ連邦共和国 ヴァインベーラ ライ ヒスシュトラーセ 24 (72)発明者 クリス ルンフェルト ドイツ連邦共和国 コスヴィッヒ メラン ヒトンシュトラーセ 11 (72)発明者 レニ バルチュ ドイツ連邦共和国 オッテンドルフ−オク リラ ヴァインベルクシュトラーセ 23 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC10 CC19 DD04 EE01 4C069 AC17 BA08 BB08 BB12 BB16 BC12 BC24 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC08 BC21 BC31 BC50 BC73 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１： 【化１】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
    、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、Ｙは
    、２級アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、２-メチルピペリジン、３-メチ
    ルピペリジン、４-メチルピペリジン、ピロリジン、４-メチルピぺラジン、アゼ
    パム、ジエチルアミノ、ビス（メトキシエチル）アミンを表し、ｍは１〜３を表
    す］の新規化合物。
  2. 【請求項２】 一般式１の化合物： １-（２-クロルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（３-メチルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-フルオルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
    -２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-ブロムフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-メチルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-メトキシフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
    -２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（４-トリフルオルメチルフェニル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（４-トリフルオルメトキシフェニル）-１,５-ジヒ
    ドロ-ピロール-２-オン、 １-（３-クロル-４-フルオルフェニル）-４-モルホリン-４-イル-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-（３,４,５-トリメトキシフェニル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（３-メチルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-フルオルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール
    -２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-メチルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（３-クロル-４-フルオルフェニル）-４-ピペリジン-１-イル-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-ピロリジン-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（４-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（３-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（２-メチルピペリジン-１-イル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-アゼパム-１-イル-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-
    オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（ジエチルアミノ）-１,５-ジヒドロ-ピロール-
    ２-オン、 １-（４-クロルフェニル）-４-（ビス（メトキシエチル）アミノ）-１,５-ジヒ
    ドロ-ピロール-２-オン、 ４-モルホリン-４-イル-１-フェニル-１,５-ジヒドロ-ピロール-２-オン。
  3. 【請求項３】 一般式１の化合物を製造するために、一般式２： 【化２】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
    、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、ｍは
    １〜３である］の化合物を２級アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、２-メ
    チルピペリジン、３-メチルピペリジン、４-メチルピペリジン、ピロリジン、４
    -メチルピペラジン、アゼパム、ジエチルアミノ、ビス（メトキシエチル）アミ
    ン及び相応するアミン塩酸塩と反応させることを特徴とする、一般式１の化合物
    の製法。
  4. 【請求項４】 一般式１の化合物を製造するために、一般式３： 【化３】 ［式中、Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４-アルキル、Ｃ１〜Ｃ４-アルコキシ
    、トロフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ、ニトロ、アミンを表し、ｍは
    １〜３である］の化合物を２級アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、２-メ
    チルピペリジン、３-メチルピペリジン、４-メチルピペリジン、ピロリジン、４
    -メチルピペラジン、アゼパム、ジエチルアミノ、ビス（メトキシエチル）アミ
    ン及び相応するアミン塩酸塩と反応させることを特徴とする、一般式１の化合物
    の製法。
  5. 【請求項５】 活性物質として一般式１の化合物少なくとも１種及び場合に
    より生理学的に認容性の助剤及び／又は担持剤を含有することを特徴とする医薬
    組成物。
  6. 【請求項６】 活性物質として請求項２に記載の化合物少なくとも１種及び
    場合により生理学的に認容性の助剤及び／又は担持剤を含有することを特徴とす
    る医薬組成物。
  7. 【請求項７】 種々の型のてんかんを治療するための、式１の１,５-ジヒド
    ロ-ピロール-２-オンの使用。
  8. 【請求項８】 不安-及び緊張状態を治療するための、一般式１の化合物の
    使用。
  9. 【請求項９】 てんかん性疾病を治療するための、請求項２に記載の化合物
    の使用。
  10. 【請求項１０】 不安-及び緊張状態を治療するための、請求項２に記載の
    の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１及び２に記載の化合物を包含する医薬品を製造す
    るために、請求項１及び２に記載の化合物少なくとも１種を生理学的に認容性の
    助剤及び／又は担持剤と混合し、医薬品として調製することを特徴とする、医薬
    品の製法。
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