CZ2002915A3 - 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2002915A3
CZ2002915A3 CZ2002915A CZ2002915A CZ2002915A3 CZ 2002915 A3 CZ2002915 A3 CZ 2002915A3 CZ 2002915 A CZ2002915 A CZ 2002915A CZ 2002915 A CZ2002915 A CZ 2002915A CZ 2002915 A3 CZ2002915 A3 CZ 2002915A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydropyrrol
morpholin
chlorophenyl
compounds
group
Prior art date
Application number
CZ2002915A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Arnold
Klaus Unverferth
Hans-Joachim Lankau
Angelika Rostock
Christine Tober
Chris Runfeldt
Reni Bartsch
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of CZ2002915A3 publication Critical patent/CZ2002915A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 1,5-dihydropyrrol-2-onů, které obsahují sekundární aminoskupinu vázanou v poloze 4 a arylovou skupinu vázanou v poloze 1, způsobu výroby těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jakožto farmaceutických prostředků, zejména pro léčení různých forem epilepsie a pro léčení stavů úzkosti a napětí.
Dosavadní stav techniky
Nesubstituované 1-fenyl-1,5-dihydropyrrol-2-ony byly popsány skupinou japonských vědců v roce 1981 (viz. publikace K. Tabei a spolupracovníci, Heterocycles, 1981, 16, 795).
1,5-Dihydropyrrol-2-ony obsahující v poloze 1 arylové substituenty a v poloze 4 primární aminoskupinu jsou předmětem německého patentu číslo DE 22 14 488 (Lonza AG). Avšak v souvislosti se sloučeninami popsanými v tomto patentu nebyla zmíněna biologická aktivita a ani nebyl uveden předpoklad, že by tyto sloučeniny mohly nějakou biologickou aktivitu vykazovat.
Sloučeniny, které jsou alkoxyiované v poloze 4, jako je například 4-ethoxy-l-fenyl-l,5-dihydropyrrol-2-on, jsou rovněž známé z dřívějších publikací (viz. T. Nishio a spolupracovníci, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 899).
Ani u těchto sloučenin dosud nebyly popsány žádné biologické účinky.
1,5-Dihydropyrrol-2-ony obsahující v poloze 4 sekundární aminoskupinu a v poloze 1 arylovou skupinu nebyly v odborné literatuře až dosud popsány.
Epilepsie je změna v chování, která se projevuje křečemi. Příčinou těchto změn jsou krátkodobé, velmi silné neuronové výboje v mozku. Alespoň jeden epileptický záchvat v životě zažije přibližně 5 procent lidí z celkové populace, přičemž 1 procento lidí trpí epilepsií, tedy opakujícími se epileptickými záchvaty.
V podstatě je možné za příčinu vyvolání křečí považovat dva faktory, a to patologické výboje ve skupinách nervových buněk a/nebo absenci omezení stimulu, což umožňuje rozšíření patologické stimulace, tzn., že existuje zvýšená nestabilita potenciálu buněčné membrány se sklony ke spontánním elektrickým výbojům.
Pouze přibližně 60 až 80 procent z takto postižených pacientů v současné době netrpí díky léčbě epileptickými záchvaty. Avšak pro některé formy epilepsie stále neexistuje vhodná léčba.
Kromě toho se při užívání v současné době prodávaných léčiv s protikřečovými účinky mohou vyskytnout nežádoucí vedlejší účinky, jako je neurotoxicita a idiosynkrazie.
• 9 • « ♦ • · * · « • · 9 · 9 9
« 9 ·
Základním cílem tohoto vynálezu tedy je zpřístupnění sloučenin s příznivými farmakologickými účinky, které je možné použít jako léčiva, a to zejména pro léčení epilepsie.
Rovněž tak není v současné době možné ve všech případech uspokojivě léčit stavy úzkosti a napětí, které jsou důsledkem různých příčin a které mají různou intenzitu. Přibližně od roku 1960 se pro léční stavů úzkosti a napětí nejčastěji používají různé deriváty benzodiazepinu. Sloučeniny tohoto typu mají uklidňující a emoce tlumící účinky. Krátkodobě mohou tato léčiva poskytnout pacientovi velkou úlevu, avšak i při podávání terapeutických dávek může dojít k výskytu vedlejších účinků, jako je celkové utlumení organismu, ospalost a snížená citlivost.
Díky uvedenému celkovému utlumení organismu může docházet k nepříznivému ovlivnění mentálních procesů. V některých případech může dojít k výskytu ataxie a poruch koordinace, které ovlivňují celkové chování pacienta.
Nepřetržité podávání uvedených léčiv na bázi benzodiazepinu vede k návykovému účinku, který se označuje termínem tolerance. To znamená, že účinnost daného přípravku klesá a je tedy nutné neustále zvyšovat jeho dávku. Může dojít k vyvinutí psychologické, ale dokonce i fyzické závislosti pacienta na daném léčivu. Pokusy o vysazení daného léčiva jsou tedy doprovázeny závažnými abstinenčními příznaky.
Nejdůležitějšími představiteli anxiolytik, která jsou v současnosti dostupná na trhu, jsou aktivní sloučeniny známé pod označením diazepam, clonazepam a medazepam.
·* • 0 · · · *
0 9 · • 0 « 0 *
0 0 0 0 0
Aby bylo dosaženo anxiolytického účinku diazepamu, musí být jeho koncentrace v plazmě v rozmezí od 300 nanogramů/litr do 400 nanogramů/litr. Avšak při této koncentraci diazepamu dochází rovněž k výskytu výše zmíněných vedlejších účinků, jako jsou celkové utlumení organismu a psychomotorické poruchy, které se projevují v celkovém utlumení organismu během dne, ospalostí a sníženou pozorností a citlivostí. Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu diazepamu a clonazepamu dochází k vyvinutí stavu těžké „kocoviny, který je rovněž spojen s ospalostí, se zhoršením intelektuálních a motorických schopností a s prodloužením doby reakce. Anxiolytický účinek clonazepamu je maskován tlumícími nebo uspávacími účinky. Použití vysokých dávek diazepamu je rovněž spojeno s uspávacími účinky a s uvolněním svalů. Všechna tři uvedená léčiva posilují účinek mnoha centrálně působících léčiv a alkoholu. V těchto případech může dojít k takovým účinkům, které je při podání jednotlivých léčiv možné pozorovat jen velmi zřídka nebo vůbec.
Až dosud byly všechny pokusy o dosažení uspokojivého terapeutického standardu v případě poměrně dlouhodobých stavů úzkosti neúspěšné. V současné době není v odpovídající míře zajištěn dlouhotrvající terapeutický účinek anxiolytických léčiv.
V souladu s tím je dalším cílem tohoto vynálezu popsat léčiva pro léčení různých stavů úzkosti a napětí, které mají široké terapeutické spektrum.
·4 • · 4 ·
4 f
4 *
4 4 «· 4444 · » · »
4 4 4
4 4 4 • 4 4 ·Podstata vynálezu
Uvedenými novými léčivy jsou 4-amino-l-aryl-l, 5dihydropyrrol-2-ony obecného vzorce (I)
Y
kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
Y je sekundární aminoskupina, jako je například morfolin, piperidin, 2-methylpiperidin, 3-methylpiperidin, 4-methylpiperidin, pyrrolidin, 4-methylpiperazin, azepam, diethylaminoskupina, bis(methoxyethyl)aminoskupina, a m je číslo od 1 do 3.
Příkladem sloučeniny obecného vzorce (I) je *
1-(2-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-methylfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-fluorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-bromfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-methylfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-methoxyfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 4-morfolin-4-yl-l-(4-trifluormethylfenyl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l- (4-trifluormethoxyfenyl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l, 5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-methylfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-methylfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l, 5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-pyrrolidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4- (4-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4- (3-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(2-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-azepam-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(diethylamino)-1,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4- (bis(methoxyethyl) amino)-1,5-dihydro···· · · · · ·* • · · · • · · · • · · ♦ ♦ • * · · pyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l-fenyl-l,5-dihydropyrrol-2-on.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) je založen na substituci sloučenin obecného vzorce (II) odpovídajícími aminy.
kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
m je číslo od 1 do 3.
Sloučeniny obecného vzorce (II) se získávají zahříváním esterů kyseliny 4-(arylamino)-3-methoxybut-2-enové k varu po dobu 1 až 6 hodin v organickém rozpouštědle, výhodně v kyselině octové.
·· ·♦ • · · 9 • *·· • 9 ·
9 9
9 99 9 9
Podle dosavadního stavu techniky je možné estery kyseliny 4-(arylamino)-3-methoxybut-2-enové získat z esterů kyseliny 4-halogenacetooctové.
V alternativním případě je možné sloučeniny obecného vzorce (III) kondenzovat s odpovídajícími aminy.
(III) kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
m je číslo od 1 do 3.
Sloučeniny obecného vzorce (III) je možné syntetizovat z esterů N-aryl-substituovaného glycinu, a to analogicky k postupu popsanému v odborné literatuře (viz. publikace Mulholland, T. P. C.; Foster, R.; Haydock, D. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 17, 2121-2128).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu tedy zahrnují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I).
Léčiva podle tohoto vynálezu je možné podávat například parenterálně (například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo orálně.
Jednotlivé lékové formy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je možné vyrábět obvyklými způsoby, které jsou v oblasti výroby léčiv všeobecně známé a při kterých se používají běžná farmaceutická vehikula a obvyklé pomocné látky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují silné farmakologické účinky.
Protikřečová aktivita
Protikřečový účinek sloučenin podle předmětného vynálezu byl testován in vivo na myších, kterým byly jednotlivé testované sloučeniny podávány intraperitoneálně (i. p.), nebo na krysách, kterým byly jednotlivé testované sloučeniny podávány orálně (p. o.), a to v souladu s obvyklým mezinárodním standardem testování nových sloučenin, jehož popis je možné nalézt v publikaci Pharmac. Weekblad, 2. Ed, 14, 132 (1992) a v publikaci Antiepileptic Drugs, 3. Ed., Raven Press, New York 1989. Výsledky zjištěné při tomto testování jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 1.
« · * *
4 9 9 9 ·· 9·
Analogické výsledky byly získány při orálním (p. o.) podávání sloučenin podle tohoto vynálezu. Tak například v případě 1-(4-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,4-dihydropyrrol-2onu byla u krys při maximální hodnotě elektrického šoku zjištěna hodnota ED50 19 miligramů/kilogram, v případě modelu krys trpících křečemi, kterým byl orálně (p. o.) podáván pentetrazol, byla zjištěna hodnota ED50 11 miligramů/kilogram, přičemž bylo zjištěno, že hodnota parametru NT50, který sloužil pro charakteristiku neurotoxicity, byla větší než 500 miligramů/kilogram.
Tabulka 1 Protikřečové účinky vybraných 1,5-dihydropyrrol-2-onů obecného vzorce (I)
Sloučenina1’ log P2’ Test3’ Dávka4’ Účinek5’
1 n MES PTZ 100 100 0 0
2 1,46 MES PTZ 100 300 33 100
3 n MES PTZ 100 100 50 33
4 1,91 MES PTZ 300 30 0 100
5 2,16 MES PTZ 100 100 33 100
6 1,42 MES PTZ 300 100 100 100
7 0,74 MES PTZ 300 300 0 80
• » · ·
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina1’ Test3’ Dávka4’ Účinek3’
MES 100 66
8 n PTZ 100 100
MES 100 100
9 2,45 PTZ 10 50
MES 100 100
10 2, 19 PTZ 100 100
MES 300 0
11 n PTZ 300 66
MES 300 0
12 2,66 PTZ 300 0
MES 300 0
13 2, 35 PTZ 300 0
MES 100 100
14 3,06 PTZ 100 100
MES 100 100
15 2, 62 PTZ 100 100
MES 300 100
16 n PTZ 300 0
MES 300 66
17 2, 60 PTZ 300 0
MES 100 66
18 n PTZ 100 66
MES 300 0
19 3,58 PTZ 100 40
MES 300 66
20 n PTZ 100 40
♦ 4
4 4
4 4 4 4 4
Tabulka 1 - dokončení
Sloučenina1’ log P2’ Test3’ Dávka4’ Účinek13’
21 n MES PTZ 100 100 66 100
22 3,40 MES PTZ 300 300 100 100
23 n MES PTZ 300 300 50 66
24 n MES PTZ 300 300 33 66
25 n MES PTZ 100 100 40 66
Srovnávací sloučeniny MES 100 100
Carbamazepin PTZ 100 0
Valproat MES PTZ 100 100 0 30
Vysvětlivky k tabulce:
1 Číslování sloučenin je shodné s číslováním příkladů v tabulce 4.
2 Rozdělovači index oktanol/voda, n = neměřeno.
3 U myší, kterým bylo dané léčivo podáváno intraperitoneálně (i. p.): MES = maximální elektrický šok, PTZ = pentetrazol podávaný subkutánně (s. c.).
4 v miligramech/kilogram.
5 v procentech ochráněných zvířat.
···· ·· ♦ ···
·· ·· ··
Z výsledků v tabulce 1 je patrné, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují protikřečové účinky a velmi nízkou, pokud vůbec nějakou, neurotoxicitu.
Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykázaly při výše popsaném testu na zvířecím modelu výrazné anxiolytické účinky, aniž by tyto účinky byly doprovázeny jakýmikoli tlumícími účinky.
Anxiolytícká aktivita
Cílem těchto testů prováděných se sloučeninami obecného vzorce (I) bylo stanovit na testovacích modelech možné účinky testovaných sloučenin proti stavům úzkosti. Za tímto účelem byla zvířata vystavena různým konfliktním situacím a byl měřen účinek různých sloučenin podle tohoto vynálezu, kterou byl například 1-(4-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol2-on (jenž byl připraven v příkladu 4).
Test inhibice úzkosti při Vogelově konfliktním testu
Při tomto modelu je krysám po určitou dobu nepřetržitě bráněno v přístupu k pitné vodě. Po uplynutí této doby je krysám umožněn volný přístup k pitné vodě, avšak tento přístup je doprovázen mírnou elektrickou stimulací zvířat. Konfliktní situace pro zvířata spočívá v tom, že buď musí akceptovat elektrickou stimulaci nebo se musí obejít bez pitné vody.
Reakce zvířat na tento typ konfliktní situace je podobná sekundárnímu projevu úzkosti u lidí. Výsledkem této reakce je, že krysy se rozhodly raději se obejít bez pitné vody, přičemž ·· • » · ·»·
tuto reakci zvířat je možné potlačit pomocí anxiolytických sloučenin. Jako měřítko anxiolytického účinku testovaných sloučenin sloužil počet proudových impulsů, který tolerovala zvířata ošetřená testovanou sloučeninou, v porovnání s kontrolní skupinou zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2 Anxiolytické účinky různých sloučenin při Vogelově testu, který byl proveden na krysách x ± směrodatná odchylka (SEM); *p < 0,05, **p < 0,01
Sloučenina Dávka (mg/kg (p. o.)) Změna v počtu tolerovaných impulsů v porovnáni s kontrolní skupinou (procento)
kontrolní skupina 100
sloučenina 4 3 102
10 174
kontrolní skupina 100
diazepam -0,1 94
0,3 114
1,0 148
3,0 167
·· ·· ·» ····
Tabulka 2 dokončení
Sloučenina Dávka (mg/kg (p. o.)) Změna v počtu tolerovaných impulsů v porovnání s kontrolní skupinou (procento)
kontrolní skupina — 100
clonazepam 0,1 122
0,3 128
1,0 173
kontrolní skupina 100
medazepam 0,3 100
1,0 131
3,0 78
V případě sloučeniny připravené podle příkladu 4, byl anxiolytický účinek zjištěn již při orálně (p. o.) podávané dávce o velikosti 10 miligramů/kilogram.
Účinné dávky diazepamu a clonazepamu byly od 1 miligramu/ kilogram do 3 miligramů/kilogram, respektive při podání 1 miligramů/kilogram, přičemž se jedná o dávky podané orálně (p. o.).
V případě medazepamu bylo možné pozorovat anxiolytický účinek při orální (p. o.) dávce v rozmezí od 0,3 miligramu/ kilogram do 3 miligramů/kilogram.
·· ·· • · · · • · * • · · · • · · ·· ····
Neošetřená zvířata pila podstatně méně, což znamená, že trpěla větší úzkostí než zvířata ošetřená sloučeninami s anxiolytickými účinky. Při podávání sloučeniny podle příkladu 1 byl počet elektrických impulsů tolerovaných zvířetem výrazně zvýšen již od orálně (p. o.) podané dávky o velikosti 3 miligramy/kilogram. Tento zjištěný účinek jen potvrdil dobré anxiolytické účinky sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu.
Z výsledků výše popsaného testu je tedy možné očekávat, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu způsobují inhibici úzkosti, a to zejména v konfliktních situacích.
Test inhibice úzkosti ve zdviženém labyrintu
Při tomto modelu byly myši umístěny do zdviženého labyrintu, který obsahoval otevřená a uzavřená ramena (viz. publikace Pellow, S.; Chopin, P.; Filé, S. E.; Briley, M. „Validation of open:dosed arm entries in an elevated plusmaze as a measure of anxiety in rats J. of Neuroscience Methods, 1985, 14, 167; publikace Hoo, S. „A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety Pharmacological Biochemistry and Behavior, 1996, 21-30) .
Zvířata, kterým nebylo podáno žádné léčivo, opakovaně zkoušela zalézt do uzavřených ramen labyrintu. Inhibice úzkosti byla měřena pomocí délky setrvání zvířat v otevřených ramenech, přičemž tato délka byla vyjádřena jako procento z celkové doby setrvání zvířete v otevřených a uzavřených ramenech labyrintu. Ošetření sloučeninami obecného vzorce (I) ·«·· ·♦ ···· «· ···· » · • · • · • · podle tohoto vynálezu vedlo k prodloužení doby setrvání zvířat v otevřených ramenech labyrintu, přičemž tato doba je v tabulce 3 vyjádřena v procentech z celkové doby setrvání zvířat v uvedeném labyrintu.
Tabulka 3 Anxiolytické účinky různých sloučenin při testu ve zdviženém labyrintu, který byl proveden na myších
Ošetření Aktivita v procentech
kontrolní skupina: 100
sloučenina 4: 1 mg/kg 128 (p < 0,05)
3 mg/kg 110
kontrolní skupina: 100
sloučenina 4: 10 mg/kg 158 (p < 0,05)
30 mg/kg 129
Po intraperitoneálním podání sloučeniny podle příkladu 4 došlo k výraznému zvýšení podílu doby, kterou zvířata setrvala v otevřených ramenech testovacího labyrintu.
V porovnání s běžně používanými anxiolytiky mají sloučeniny podle předmětného vynálezu výrazně širší terapeutické spektrum.
Tak například při Vogelově konfliktním testu a při testu provedeném ve zdviženém labyrintu byla hodnota terapeutického indexu sloučeniny podle příkladu 4 vyšší než 50. Oproti tomu je hodnota terapeutického indexu diazepamu při Vogelově konfliktním testu rovna 13.
• ••0 «0 ···· ·· ·<
• · * · · · * • · · · · · • · · · · · · « · · · · · · • » *· ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy budou dále popsány pomocí níže uvedených příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady 1 až 25
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a jejich tautomerů
30,0 milimolů sloučeniny obecného vzorce (II) (způsob A) nebo sloučeniny obecného vzorce (III) (způsob B) bylo rozpuštěno v příslušném aminu, jehož množství výhodně činilo 5 až 10 mililitrů na gram sloučeniny obecného vzorce (II), vzniklý roztok byl smíchán s hydrochloridem příslušného aminu, jehož množství výhodně činilo 1 až 3 gramy, a vzniklá směs byla zahřívána. Po 4 až 12 hodinách zahřívání na teplotu 100 až 150 °C byla reakční směs ochlazena a byl z ní odfiltrován krystalický produkt. Hydrochlorid aminu bylo možné odstranit promytím vodou a získaný surový produkt byl rekrystalizován z vhodného organického činidla, kterým byla výhodně směs kyseliny octové a isopropylalkoholu.
V alternativním případě bylo rovněž možné uvedený surový produkt přečistit chromatograficky.
«· *· i* · · · i · to • to >«· 1 • ••to tt ····
Tabulka 4 4-Amino-l-aryl-l,5-dihydropyrrol-2-ony podle příkladů 1 až 25
Rekrystalizace z: isopropylalkohol chromatografie isopropylalkohol kyselina octová toluen bez rekrystalizace isopropylalkohol kyselina octová bez rekrystalizace bez rekrystalizace isopropylalkohol bez rekrystalizace chromatografie
Teplota tání (°C) 154-156 121-123 226-229 238-241 230-233 214-217 198-202 205-207 148-153 162-166 179-182 117-123 214-216
Způsob/ výtěžek (%) B/22 A/18 B/37 00 < co n o Lf) Γ- ΓΟ Lf) CD A/51 LO B/15 B/14
morfolin morfolin morfolin morfolin morfolin morfolin morfolin morfolin morfolin i morfolin i i morfolin piperidin piperidin i
2-C1 o s 1 4-F 4-C1 4-Br o S 1 4-OMe t4 O 1 r> [x4 O O 1 3-Cl- 4-F s o 1 Lf) co 3-Me
Sloučenina (příklad) T— CN m LD co r- 00 <T> 10 11 12 13
• fcfcfcfc ·· ···· fcfc ·· • · · · * · · · · · • · fc · · ·· * • fcfcfc é fcfcfcfc A fc·· ···· ··· ·«· ·· fcfc ·· ·· fcfcfcfc
Tabulka 4 - dokončení
N <D 0 <0 N •H H (0 +J 0) (4 bez rekrystalizace bez rekrystálizace chromatografie bez rekrystálizace kyselina octová isopropylalkohol chromatografie chromatografie isopropylalkohol kyselina octová chromatografie chromatografie
Teplota táni (°C) 20-212 ΓΓ-* r—1 1 Γ i—1 195-196 223-227 194-196 188-189 181-185 194-197 182-185 165-168 189-195 161-164
Způsob/ výtěžek (%) o kO CO co A/51 r- B/19 B/5 <N SI* B/30 A/55 B/6 B/25
►i piperidin piperidin piperidin pyrrolidin 4-Me-piperidin 3-Me-piperidin 2-Me-piperidin 4-methyl- piperazin ε rC cr (D N Π3 diethylamin bis(methoxy- ethyl)amin morfolin
X! 4-C1 o s 1 3-C1- 4-F 4-C1 4-C1 i—| o 1 vf 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 l—1 o 1 X
Sloučenina (příklad) 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
·<//;

Claims (11)

1. 4-Amino-l-aryl-l,5-dihydropyrrol-2-ony obecného vzorce (I) kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
Y je sekundární aminoskupina, jako je morfolin, piperidin, 2-methylpiperidin, 3-methylpiperidin, 4-methylpiperidin, pyrrolidin, 4-methylpiperazin, azepam, diethylaminoskupina, bis(methoxyethyl)aminoskupina, a m je číslo od 1 do 3.
2. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je
1-(2-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(3-methylfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, • · to to •» · · · · · · • to · q to ·· • «··· to · · · to « · « · · · ·· «toto·· ·· ·* ·*
1-(4-fluorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-bromfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-methylfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-methoxyfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l-(4-trifluormethylfenyl)-1, 5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l-(4-trifluormethoxyfenyl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-morfolin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-yl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-methylfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-methylfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-piperidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-pyrrolidin-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(4-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(3-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(2-methylpiperidin-l-yl)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,5-dihydro23 pyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-azepam-l-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on,
1-(4-chlorfenyl)-4-(diethylamino)-1,5-dihydropyrrol-2-on, 1-(4-chlorfenyl)-4-(bis(methoxyethyl)amino)-1,5-dihydropyrrol-2-on,
4-morfolin-4-y1-1-fenyl-1,5-dihydropyrrol-2-on.
3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylové skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
m je číslo od 1 do 3, reaguje se sekundárními aminy, jako je morfolin, piperidin, 2-methylpiperidin, 3-methylpiperidin,
4-methylpiperidin, pyrrolidin, 4-methylpiperazin, azepam, • ···· ·· ···· ·· Μ
4· · »· · ♦ « · ♦ • * 4 4 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4 4 4 9 9
44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 diethylamin, bis(methoxyethyl)amin, a s odpovídajícími hydrochloridy aminů.
4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (III) kde
X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
m je číslo od 1 do 3, reaguje se sekundárními aminy, jako je morfolin, piperidin, 2-methylpiperidin, 3-methylpiperidin, 4-methylpiperidin, pyrrolidin, 4-methylpiperazin, azepam, diethylamin, bis(methoxyethyl)amin, a s odpovídajícími hydrochloridy aminů.
5. Farmaceutické prostředky vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní látku alespoň jednu sloučeninu • « to to · to · · to to • · to · » · · • to « to · * • · · · · · ·
4 to to.» ···· obecného vzorce (I) a v případě potřeby fyziologicky přijatelné pomocné látky a/nebo vehikula.
6. Farmaceutické prostředky vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 2 a v případě potřeby fyziologicky přijatelné pomocné látky a/nebo vehikula.
7. Použití 1,5-dihydropyrrol-2-onů obecného vzorce (I) pro léčení různých forem epilepsie.
8. Použití sloučenin obecného vzorce (I) pro léčení stavů úzkosti a napětí.
9. Použití sloučenin podle nároku 2 pro léčení epileptických poruch.
10. Použití sloučenin podle nároku 2 pro léčení stavů úzkosti a napětí.
11. Způsob výroby farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že alespoň jedna ze sloučenin podle nároků 1 a 2 se smísí s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo vehikuly a tato směs je formulována do podoby léčiva.
CZ2002915A 1999-09-16 2000-09-02 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny CZ2002915A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944332A DE19944332A1 (de) 1999-09-16 1999-09-16 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002915A3 true CZ2002915A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=7922190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002915A CZ2002915A3 (cs) 1999-09-16 2000-09-02 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6500821B1 (cs)
EP (1) EP1212297A1 (cs)
JP (1) JP2003509407A (cs)
KR (1) KR20020027657A (cs)
CN (1) CN1374948A (cs)
AR (1) AR025700A1 (cs)
AU (1) AU7283000A (cs)
BG (1) BG106437A (cs)
BR (1) BR0013961A (cs)
CA (1) CA2317257A1 (cs)
CZ (1) CZ2002915A3 (cs)
DE (1) DE19944332A1 (cs)
EE (1) EE200200137A (cs)
HU (1) HUP0202607A3 (cs)
IL (1) IL147808A0 (cs)
MX (1) MXPA02001370A (cs)
NO (1) NO20021143D0 (cs)
SK (1) SK3782002A3 (cs)
TR (1) TR200200678T2 (cs)
WO (1) WO2001019793A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008304B (zh) * 2016-05-18 2018-07-17 湖北科技学院 一种1,3-二氢吡咯-2-酮类化合物及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543504A (de) * 1971-03-25 1973-10-31 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 4-Aminopyrrolin-3-one-(2)
GB8310266D0 (en) 1982-05-12 1983-05-18 Ici America Inc Pyrazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001370A (es) 2004-09-10
HUP0202607A3 (en) 2003-05-28
HUP0202607A2 (hu) 2002-12-28
SK3782002A3 (en) 2002-07-02
CN1374948A (zh) 2002-10-16
AR025700A1 (es) 2002-12-11
EE200200137A (et) 2003-04-15
US6500821B1 (en) 2002-12-31
NO20021143L (no) 2002-03-07
TR200200678T2 (tr) 2002-07-22
DE19944332A1 (de) 2001-03-22
BR0013961A (pt) 2002-05-21
EP1212297A1 (de) 2002-06-12
JP2003509407A (ja) 2003-03-11
KR20020027657A (ko) 2002-04-13
NO20021143D0 (no) 2002-03-07
AU7283000A (en) 2001-04-17
WO2001019793A1 (de) 2001-03-22
CA2317257A1 (en) 2001-03-16
IL147808A0 (en) 2002-08-14
BG106437A (bg) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213669B1 (pl) Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
PL169247B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
MXPA02001212A (es) Derivados sustituidos de 1,5-dihidropirrol-2-ona activos como antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de dolores.
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE10202468A1 (de) Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
JPH0710853B2 (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体
US5236942A (en) 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer&#39;s dementia
SK279940B6 (sk) Použitie bisfenylalkylpiperazínov
AU631982B2 (en) 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
CZ2002915A3 (cs) 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydropyrrol-2-ony s protikřečovými a anxiolytickými účinky, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
UA44838C2 (uk) Спосіб лікування мігрені
KR19990067528A (ko) 카인산 신경 세포 독성 억제제 및 피리도티아진 유도체
EP1003752A1 (de) 3-substituierte 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo 3&#39;,4&#39;:4,5] thieno 2,3-d] pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5ht-antagonisten
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE69404322T2 (de) 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
WO1998056793A1 (de) 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO [3&#39;,4&#39;:4,5] THIENO [2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
FI63023C (fi) Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat
US5032603A (en) Medicaments
KR100307660B1 (ko) 도파민재소비저해제
JPH05194235A (ja) 中枢性カルシウム拮抗剤
KR20230159996A (ko) 신규 옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP0460358A2 (en) Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration
WO1995003291A1 (en) Novel substituted 1-propene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same