BG106437A - Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им - Google Patents

Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG106437A
BG106437A BG06437A BG10643702A BG106437A BG 106437 A BG106437 A BG 106437A BG 06437 A BG06437 A BG 06437A BG 10643702 A BG10643702 A BG 10643702A BG 106437 A BG106437 A BG 106437A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydro
pyrrol
morpholin
chlorophenyl
2one
Prior art date
Application number
BG06437A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Arnold
Klaus Unverferth
Hans-Joachim Lankau
Angelika Rostock
Christine Tober
Chris Rundfeldt
Reni Bartsch
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Publication of BG106437A publication Critical patent/BG106437A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 1,5-дихидро-пирол-2-они, които съдържат арилов радикал в позиция 1 и вторичен аминов радикал в позиция 4, до метод за получаването и използването им като лекарствено средство при лечение на епилепсии от различен тип, на състояния на страх и напрежение.

Description

АНТИКОНВУЛСИВНО И ПРОТИВОСТРАХОВО ДЕЙСТВАЩИ
4-АМИНО-1-АРИЛ-1,5-ДИХИДРО-ПИРОЛ-2-ОНИ И
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ
Област на техниката
Изобретението се отнася до 1,5-дихидро-пирол-2-они, които съдържат на 4-та позиция вторичен аминов остатък, а на 1-ва позиция арилов остатък, до метод за получаването им и използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на епилепсии от различен тип и за лечение на състояния на страх и напрежение.
Предшестващо състояние на техниката
Незаместен 1-фенил-1,5-дихидро-пирол-2-он е описан 1981 година от японска работна група [К. Tabei et al., Heterocycles 1981, 16, 795]. 1,5дихидро-пирол-2-они c арилов заместител в 1-ва позиция и първични амини като заместители в 4-та позиция са защитени от Lonza AG (DE22 14 488). Не е дадено или споменато биологично действие на там описаните съединения.
Алкоксизаместени съединения в 4-та позиция като например 4етокси-1-фенил-1,5-дихидро-пирол-2-он са известни [Т. Nishio et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 899]. За тези съединения също не е споменато за биологична активност.
• · • 9 • · 9 9
• · • • 9 9 9
• • ·· • · 9
• • * • · · 9
• • · • · •
···· ·· 9 9 9999
• *· ♦· · · •· · • ·· · • ·· ·· ···«
1,5-дихдиро-пирол-2-они, които съдържат в 4-та позиция вторичен аминов остатък, а в 1-ва позиция арилов остатък, не бяха доскоро описани в литературата.
Епилепсии са поведенчески изменения под формата на крампове. Причината са краткотрайни, изключително силни невронални разтоварвания на мозъка. Общо взети около 5 % от всички хора претърпяват в живота си епилептичен пристъп, 1 % заболяват от някаква епилапсия.
Принципно за възникването на крампови пристъпи трябва да се имат предвид два фактора, болезненото разтоварване в групи нервни клетки и/или липсващо ограничаване на възбудата, което дава възможност за разпространяването на болезнена възбуда, т.е. съществува повишена нестабилност на клетъчния мембранен потенциал с тенденция за електическо спонтанно разтоварване.
Понастоящем само около 60 - 80 % от пациентите се освобождават от пристъпи благодарение на медикаментозно лечение. Все още определени форми на епилепсия обаче не могат достатъчно добре да се лекуват.
Към това трябва да се има предвид и възможността от поява на странични действия при прилагане на намиращите се на пазаря антиконвулсивни средства като невротоксичност и идоисинкразии.
Поради това, пред изобретението стой задачата да се създадат съединения с благоприятни фармакологични свойства, които могат да се прилагат като лекарствени средства, и по-специално за лечение на епилепсии.
Също така състояния на страх и напрежение от различен произход и проява днес не могат във всеки от случайте да се лекуват задоволително. От около 1960 г за лечение на страхови и състояния на напрежение се използват предимно бензодиазепинови производни. Вещества с такив профил действат най-общо успокояващо и намаляват • ft афектираността. Тези лекарства действа краткотрайно добре, но дори в лечебни дозировки се появяват странични действия като успокоеност, сънливост както и намалена способност за реагиране.
Чрез успокояването може да се стигне до отрицателно повлияване на умствените процеси. Частично се наблюдават разстройство на координацията на движенията (атаксия) и нарушения в координацията, които повлияват на работоспособността. При постоянна употреба тези бензодиазепинови съединения водят до ефекти на привикване, на така наречената толерантност. Активността на препарата става по-малка и дозата трябва да се увеличи. Може да се развие психическа, нещо повече, също и физическа зависимост. Поради това при опити за прекъсване възникват усложнени феномени на въздържане.
Като важни представители на въведените на пазаря противострахови средства трябва да се споменат активните вещества диазепам, клоназепам и медазепам.
За да се постигне противострахово действие с диазепам са необходими плазмени концентрации от 300 до 400 мг/мл. При същите концентрации настъпват обаче и споменатите странични действия като успокоение и психомоторни смущения, които се изразяват в дневно успокоение, сънливост, както и ограничена възможност за концентриране и способност за реагиране. Поради високите стойности на периода на полуразпадане на диазапем и клоназепам се появяват силни ефекти на „Hang-over“, които са също свързани със сънливост, влошаване на интелектуланите и моторни дейности както и удължаване на времето за реагиране. Противостраховото действие на клоназепам се покрива от успокояващото, респективно от хипнотичното действие. Също така високи дози от медазепам са свързани с хипнотични, мускулно релаксиращи прояви. И трите лекарствени средства усилват действието на множество централнодействащи лекарствени средства и от алкохол.
При това могат да възникнат ефекти, които едва се забелязват при прилагането само на отделните вещества.
До сега не е постигнат задоволителен лечебен ефект при попродължителни страхови състояния. Също така понастоящем не са намерени достатъчно продължително действащи лекарствени средства срещу страх.
Друга задача на настоящето изобретение е поради това, да се разработят лекарствени средства с широк лечебен ефект за лечение на различни състояния на страх и напрежение.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са разработени новите 4-амино-1-арил-
1,5-дихидро-пирол-2-они с обща формула 1
формула 1 в която:
X означава водород, халоген, Смалкил, С^алкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
Y означава вторичен амин, като например морфолин, пиперидин, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, пиролидин, 4метилпиперазин, азепам, диетиламино, бис(метоксиетил) амин и m означава 1 до 3.
Примери на съединения с обща формула 1 са:
-(2-хлорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(3-метилфенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-флуорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
···· · · · · · · • 5 · · · · · · · · ···· · · ·· ···· ·· ····
-(4-хлорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-бромофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-метилфенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-метоксифенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
4-морфолин-4-ил-1-(4-трифлуорометилфенил)-1,5-дихидро-пирол-2
он;
4-морфолин-4-ил-1 -(4-трифлуорометоксифенил)-1,5-дихидропирол-2-он;
-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2он;
4-морфолин-4-ил-1-(3)4,5-триметоксифенил)-1,5-дихидро-пирол-2- он;
-(3-метилфенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-флуорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-хлорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-метилфенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2он;
-(4-хлорофенил)-4-пиролидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-хлорофенил)-4-(4-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
-(4-хлорофенил)-4-(3-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
-(4-хлорофенил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
-(4-хлорофенил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
-(4-хлорофенил)-4-азепам-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
-(4-хлорофенил)-4-(диетиламино)-1,5-дихидро-пирол-2-он;
ft ft ft ft • · ft ft ft ·
ft · ft ft • · · ft
1-(4-хлорофенил)-4-(бис(метоксиетил)амино)-1,5-дихидро-пирол-2он;
4-морфолин-4-ил-1 -фенил-1,5-дихидро-пирол-2-он.
Методът за получаване на съединения с формула 1 е чрез заместване на съединения с обща формула 2 със съответните амини.
в която:
X означава водород, халоген, С^алкил, С^алкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
m означава 1 до 3.
Съединения с формула 2 се получават като естери на 4(ариламино)-3-метоксибут-2-енови киселини се нагряват до кипене в продължение на 1 - 6 часа в органичен разтворител, предимно оцетна киселина. Естери на 4-(ариламино)-3-метоксибут-2-енови киселини се получават съгласно нивото на техниката от естери на 4халогенацетоцетни киселини.
Алтернативно могат съединения с обща формула 3 да се кондензират със съответните амини
формула 3 в която:
X означава водород, халоген, СЬ4алкил, С^алкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
m означава 1 до 3.
Синтезата на съединения с формула 3 се осъществява от известни N-арилзаместени глицеринови естери аналогично на описания в литературата метод [Mulholland, Т. Р. С.; Foster, R.; Haydock, D. В.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1972,17, 2121 - 8].
Съединенията от изобретението са подходящи за получаване на фармацевтични състави, фармацевтичните състави съдържат най-малко едно съединение с обща формула 1. Лекарствените средства могат да се прилагат примерно парентерално (примерно венозно, мускулно, подкожно) или орално.
Фармацевтичните препаративни форми могат да се получат съгласно общоизвестните във фармацевтичната практика методи като при това се използват обичайните носители и спомагателни вещества.
Съединенията от изобретението показват силна фармакологична активност.
Антиконвулсивна активност
Съединенията от изобретението се изпитват in vivo след интраперитонеално приложение върху мишки и плъхове (прилагане орално), съгласно международния възприет стандарт (Pharmac. Weekblad, Sc. Ed., 14, 132 (1992) и Antiepileptic Drugs, Third. Ed., Raven Press, New York 1989) за антиконвулсивната им активност (таблица 1).
За оралната им активност се получават аналогични резултати.
Примерно за съединението 1-(4-хлорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5дихидро-пирол-2-от при плъх в максимален електрошок се определя ED50 (р.о.) на 19 мг/кг, за Pentetrazol- крампов модел ED50 (р.о.) възлиза на 11 мг/кг, а за невротоксичност NT50 > 500 мг/кг.
• S · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ····
Таблица 1: Антиконвулсивно действие на подбрани 1,5-дихидропирол-2-они с формула 1
съединение1' iogP2 тестύ> доза4' активност5'
1 η MES ΡΤΖ 100 100 0 0
2 1.46 MES ΡΤΖ 100 300 33 100
3 η MES ΡΤΖ 100 100 50 33
4 1.91 MES ΡΤΖ 300 30 0 100
5 2.16 MES ΡΤΖ 100 100 33 100
6 1.42 MES ΡΤΖ 300 100 100 100
7 0.74 MES ΡΤΖ 300 300 0 80
8 Π MES ΡΤΖ 100 100 66 100
9 2.45 MES ΡΤΖ 100 10 100 50
10 2.19 MES ΡΤΖ 100 100 100 100
11 η MES ΡΤΖ 300 300 0 66
12 2.66 MES ΡΤΖ 300 300 0 0
13 2.35 MES ΡΤΖ 300 300 0 0
14 3.06 MES ΡΤΖ 100 100 100 100
15 2.62 MES ΡΤΖ 100 100 100 100
16 η. MES ΡΤΖ 300 300 100 0
17 2.60 MES ΡΤΖ 300 300 66 0
18 η MES ΡΤΖ 100 100 66 66
19 3.58 MES ΡΤΖ 300 100 0 40
20 η MES ΡΤΖ 300 100 66 40
съединение1' log Р2 тест3' доза4' активност0'
21 η MES PTZ 100 100 66 100
22 3.40 MES PTZ 300 300 100 100
23 η MES PTZ 300 300 50 66
24 η MES PTZ 300 300 33 66
25 η MES PTZ 100 100 40 66
сравнителни вещества MES 100 100
карбамезепин PTZ 100 0
валпроат MES PTZ 100 100 0 30
1) Номерирането на съединенията отговаря на примерите от таблица 4
2) Разпределителен коефициент октанол/вода; η = не е изпитано
3) мишка (i.p.): MES = максимален електрошок, PTZ = (s.c.) пентетразол
4) в % на защитените животни
От таблица 1 се вижда, че съединенията от изобретението са антиконвулсилвно активни и нямат или имат само минимална ® невротоксичност.
Изненадващо също така бе намерено, че съединенията с обща формула 1 показват значителна активност при безспокойство при животинския експеримент без да имат седативни ефекти.
Активност при безспокойство
Цел на изследването със съединения с обща формула 1 е в модели да се провери възможното им влияние при страхови състояния. За целта животните се подлагат на различни конфликтни ситуации и се измерва повлияването им примерно със съединението 1-(4-хлорофенил)-4морфолИН-4-ИЛ-1,5-дихидро-пирол-2-он (пример 4).
Изследване намаляването на страха в Vogel-конфликтния тест ϊί • · · ·*·· ···· ···· 9 9 9 99 9 • id ♦ · · · 9 9 9
9999 99 99 99 99 99 9999
При този модел плъхове се възпрепятстват за известно време като нямат постоянен достъп до вода за пиене. След този период се освобождава достъпът до питейната вода, но той се свързва със слаб електрически дразнител. За животнвите се създава конфликта да се съобразяват с електрическото дразнене или да се лишат от вода за пиене.
Реакциите по отношение на такава конфликтна ситуация наподобява на последиците от страх при хора. Създават се реакии на предпазване, които могат да се потиснат чрез противострахово действащи вещества. Като мярка на противострахово действие се остойностява броя на толерираните токови удари при третираните с веществото животни в сравнение с контролната група, на които е давано само носител. Получените опитни резултати са дадени на таблица 2.
Таблица 2: Противострахово действие на вещества във Vogelконфликтния тест при плъх х ± SEM; *р <0.05, **р < 0.01
вещество мг/кг през устата (р.о.) променен брой импулси по отношение на контролата в %
Контрола - 100
съединение 4 3 102
10 174
контрола - 100
диазепам -0.1 94
0.3 114
1.0 148
3.0 167
контрола - 100
клоназепам 0.1 122
0.3 128
1.0 173
• · 9 9
9 • 11· · • · · · · ·
контрола - 100
медазепам 0.3 100
1.0 131
3.0 78
За съединението съгласно пример 4 след 10 мг/кг р.о. се доказва противострахова активност.
Равни по ефективност дози от диазепам и клоназепам са 1 до 3 мг/кг р.о. и 1 мг/кг р.о.
При медазипам при дози в границите от 0.3 до 3 мг/кг р.о. не може да бъде доказана активност.
Нетретираните животни пият значително по-малко, което означава че те са по-страхливи от животни, на които е въдействано с потискащи страха вещества. Съединението от пример 1 повишава значително броя на толериращите електрическото дразнене животни от дози 3 мг/кг орално. Този ефект потвърждава доброто противострахово действие на съединенията с обща формула 1.
Поради това, очаква се, съединенията с обща формула 1 да действат за потискане на страха особено в конфликтни ситуации.
Изследване на потискането на страха при повишен лабиринтен тест
При този модел се поставят мишки в повишена система от проходи с отворени и затворени ръкави (Pellow, S., Chopin, Р., File S, Е., Briley, Μ., Validation of open : closed arm entries in elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neutoscience Methods 14:149 - 167,1985; Hogg, S,: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior; 21 - 30,1996).
Нетретираните животни се насочват повече към затворените изходи. Потискането на страха се измерва чрез задържането в отворените ходове в проценти по отношение на цялото време на престой.
При въздействие със съединенията с обща формула 1 се увеличава процента на времето на престой в отворените ръкави, както се вижда от таблица 3.
Таблица 3: Потискащо страха действие на веществата в повишен лабиринтен тест с мишки
третиране действие в %
контрола: 100
съединение 4:1 мг/кг 128 (р < 0.05)
3 мг/кг 110
контрола: 100
съединение 4:10 мг/кг 158 (р< 0.05)
30 мг/кг 129
Продължителността на времето на задържане в отворените ръкави след интраперитонеално приложение на съединение съгласно пример 4 е значително удължено. В сравнение с настоящите противострахови средства съединение с обща формула 1 притежава значително по-широк терапевтичен спектър. Примерно във Vogelконфликтния тест както и при повишения лабиринтен тест лечебният индекс за съединение 4 е >50. За разлика на него, лечебният индекс на диазепам във Vogel-конфликтния тест е 13.
Следващите примери служат за по-нататъшно пояснение на изобретението, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Общ метод за получаване на съединенията с формула 1 и тяхни тавтомери съгласно таблица 4, примери 1 - 25
30.0 ммола от съединение с формула 2 (метод А), респективно съединение с формула 3 (метод В), се разтваря в съответния амин, предимно в 5 - 10 мл за грам от съединението 2, прибавя се съответния ·13· · ··· · · · • · *9 tt · · · · · · ·· ···· аминхидрохлорид, предимно 1 - 3 г, и се нагрява. След 4-12 часа при 100 - 150° С реакционната смес се охлажда и кристалният продукт се отфилтрува. Аминхидрохлоридът може да се отстрани чрез промиване с вода и така полученият суров продукт се прекристализира от подходящ разтворител, предимно оцетна киселина и изопропанол.
Алтернативно суровият продукт може също да се пречисти хроматографично.
Таблица 4: 4-амино-1-арил-1,5-дихидро-пирол-2-они, примери 1 - 25
съед X Y метод / добив в % т.т. ύ С прекристализирано от:
1 2-CI морфолин В 22 154-156 изопропанол
2 З-Ме морфолин А 18 121 -123 хроматография
3 4-F морфолин В 37 226 - 229 изопропанол
4 4-CI морфолин А 84 238 - 241 оцетна киселина
5 4-Вг морфолин А 36 230 - 233 толуен
6 4-Ме морфолин А 50 214-217 без прекристал.
7 4-ОМе морфолин А 37 198-202 изопропанол
8 4-CF3 морфолин А 54 205 - 207 оцетна киселина
9 4-OCF3 морфолин А 49 148-153 без прекристал.
10 3-CI-4- F морфолин А 51 162-166 без прекристал.
11 3,4,5- (ОМе)з морфолин А 54 179-182 изопропанол
12 З-Ме пиперидин В 15 117-123 без прекристал.
13 4-F пиперидин В 14 214-216 хроматография
14 4-CI пиперидин А 60 210-212 без прекристал.
15 4-Ме пиперидин А 68 174-177 без прекристал.
16 3-CI-4- F пиперидин А 63 195-196 хроматография
··· ···· · · « · ···· · · · · · '· ······ ···· · • 1< · · · · ··· • •••A ·· ·· ···· ·· ····-
съед X Y метод / добив в % т.т.0 С прекристализирано от:
17 4-CI пиролидин А 51 223 - 227 без прекристал.
18 4-CI 4-Me- пиперидин А 57 194-196 оцетна киселина
19 4-CI 3-Me- пиперидин В 19 188-189 изопропанол
20 4-CI 2-Me- пиперидин В 5 181-185 хроматография
21 4-CI 4-метилпиперазин А 42 194-197 хроматография
22 4-CI азепам В 30 182-185 изопропанол
23 4-CI диетиламин А 55 165-168 оцетна киселина
24 4-CI бис(метокси етил) амин В 6 189-195 хроматография
25 H морфолин В 25 161 -164 хроматография

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Нови съединения с обща формула 1 формула 1 в която:
    X означава водород, халоген, С^алкил, СЬ4алкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
    Y означава вторичен амин, като морфолин, пиперидин, 2метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, пиролидин, 4метилпиперазин, азепам, диетиламино, бис(метоксиетил) амин и m означава 1 до 3.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1 с обща формула 1:
    1 -(2-хлорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(3-метилфенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-флуорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-бромофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-метилфенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-метоксифенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    4-морфолин-4-ил-1-(4-трифлуорометилфенил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    4-морфолин-4-ил-1 -(4-трифлуорометоксифенил)-1,5-дихидропирол-2-он;
    ft ft·· • ft • 1ь· ··· · · · ···· · · ·· · · · · ·· * *··
    1 -(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-морфолин-4-ил-1,5-дихидро-пирол-2он;
    4-морфолин-4-ил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(3-метилфенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-флуорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-метилфенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-пиперидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-пиролидин-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-(4-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-(3-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-азепам-1 -ил-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1 -(4-хлорофенил)-4-(диетиламино)-1,5-дихидро-пирол-2-он;
    1-(4-хлорофенил)-4-(бис(метоксиетил)амино)-1,5-дихидро-пирол-2он;
    4-морфолин-4-ил-1 -фенил-1,5-дихидро-пирол-2-он.
  3. 3. Метод за получаване на съединения с обща формула 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула 2:
    в която:
    X означава водород, халоген, С^алкил, С^алкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
    m означава 1 до 3, взаимодейства с вторичен амин като морфолин, пиперидин, 2метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, пиролидин, 4метилпиперазин, азепам, диетиламино, бис(метоксиетил)амин и съответните аминхидрохлориди.
  4. 4. Метод за получаване на съединения с обща формула 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула 3:
    формула 3 в която
    X означава водород, халоген, С^алкил, Смалкокси, трифлуорометил или трифлуорометокси, нитро, амин;
    m означава 1 до 3, взаимодейства с вторичен амин като например морфолин, пиперидин, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, • · · · · · ♦ · ·* · · ·· ···· пиролидин, 4-метилпиперазин, азепам, диетиламино, бис(метоксиетил)амин и съответните аминхидрохлориди.
  5. 5. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставка най-малко едно съединение с обща формула 1 и евентуално физиологично поносими спомагателни и/или носещи вещества.
  6. 6. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставка най-малко едно съединение съгласно претенция 2 и евентуално физиологично поносими спомагателни и/или носещи вещества.
  7. 7. Използване на 1,5-дихидро-пирол-2-они с формула 1 за лечение на епилепсии от различен тип.
  8. 8. Използване на съединения с обща формула 1 за лечение на състояния на страх и напрежение.
  9. 9. Използване на съединения съгласно претенция 2 за лечение на епилептични заболявания.
  10. 10. Използване на съединения съгласно претенция 2 за лечение на състояния на страх и напрежение.
  11. 11. Метод за получаване на лекарствени средства, които съдържат съединения съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че най-малко едно съединение съгласно претенции 1 и 2 се смесва с физиологично поносими спомагателни и/или носещи вещества и се конфекционира в лекарствено средство.
BG06437A 1999-09-16 2002-02-26 Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им BG106437A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944332A DE19944332A1 (de) 1999-09-16 1999-09-16 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2000/008572 WO2001019793A1 (de) 1999-09-16 2000-09-02 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und verfahren zu deren darstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106437A true BG106437A (bg) 2002-09-30

Family

ID=7922190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG06437A BG106437A (bg) 1999-09-16 2002-02-26 Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6500821B1 (bg)
EP (1) EP1212297A1 (bg)
JP (1) JP2003509407A (bg)
KR (1) KR20020027657A (bg)
CN (1) CN1374948A (bg)
AR (1) AR025700A1 (bg)
AU (1) AU7283000A (bg)
BG (1) BG106437A (bg)
BR (1) BR0013961A (bg)
CA (1) CA2317257A1 (bg)
CZ (1) CZ2002915A3 (bg)
DE (1) DE19944332A1 (bg)
EE (1) EE200200137A (bg)
HU (1) HUP0202607A3 (bg)
IL (1) IL147808A0 (bg)
MX (1) MXPA02001370A (bg)
NO (1) NO20021143L (bg)
SK (1) SK3782002A3 (bg)
TR (1) TR200200678T2 (bg)
WO (1) WO2001019793A1 (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008304B (zh) * 2016-05-18 2018-07-17 湖北科技学院 一种1,3-二氢吡咯-2-酮类化合物及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543504A (de) * 1971-03-25 1973-10-31 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 4-Aminopyrrolin-3-one-(2)
US4511568A (en) 1982-05-12 1985-04-16 Ici Americas Inc. CNS-Depressant pyrazolopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202607A3 (en) 2003-05-28
AR025700A1 (es) 2002-12-11
CA2317257A1 (en) 2001-03-16
CZ2002915A3 (cs) 2002-06-12
DE19944332A1 (de) 2001-03-22
NO20021143D0 (no) 2002-03-07
US6500821B1 (en) 2002-12-31
BR0013961A (pt) 2002-05-21
AU7283000A (en) 2001-04-17
WO2001019793A1 (de) 2001-03-22
SK3782002A3 (en) 2002-07-02
HUP0202607A2 (hu) 2002-12-28
NO20021143L (no) 2002-03-07
EE200200137A (et) 2003-04-15
IL147808A0 (en) 2002-08-14
TR200200678T2 (tr) 2002-07-22
JP2003509407A (ja) 2003-03-11
EP1212297A1 (de) 2002-06-12
CN1374948A (zh) 2002-10-16
KR20020027657A (ko) 2002-04-13
MXPA02001370A (es) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023144075A (ja) 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６－（４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４（３ｈ）－オン誘導体及び関連化合物
KR100296837B1 (ko) 5h-티아졸로[3,2-a]피리미딘유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
EP1452524B1 (en) &#34;2-oxo-1-pyrrolidine derivative and its pharmaceutical uses&#34;
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
PL214701B1 (pl) Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej
SK279977B6 (sk) 4-amino-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-5-(2,3,5--trichl
HU179917B (en) Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives
NL8502141A (nl) 5h-2,3-benzodiazepinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin.
KR20020089372A (ko) 알파-2 길항제로서의 퀴놀린 유도체
DE19636769A1 (de) 3-Substituierte Pyrido [4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2501506A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
WO1992014465A1 (de) Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen
KR100444697B1 (ko) 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물
BG106437A (bg) Антиконвулсивно и противострахово действащи 4-амино-1-арил-1, 5-дихидро-пирол-2-они и метод за получаването им
KR20080077889A (ko) 약제학적 항암 조성물
DE3503074A1 (de) Hydantoinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
JPH01193264A (ja) 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
AU688346B2 (en) Use of efaxoran and its derivatives for the production of drugs for treating neurodegenerative diseases
FR2567886A1 (fr) Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
SK399A3 (en) Benzo[g]quinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing same and their use
KR20010074802A (ko) 항경련 활성을 갖는 신규한 4-아미노-1-아릴피리딘-2-온및 이의 제조방법
JPH07508517A (ja) 新規ニコチン酸エステル
CZ287351B6 (cs) 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek
KR20230159996A (ko) 신규 옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물