CZ287351B6 - 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

4-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin je látka s příznivým účinkem na onemocnění centrálního nervového systému, kterou je ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, možno použít například k léčení ischemického poškození mozku. Popsán je rovněž způsob výroby této látky.ŕ

Description

4-Amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3₅5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká nového pyrimidinového derivátu, který je možno užít k léčbě onemocnění centrálního nervového systému, jako je prevence ischemického poškození mozku, způsobu výroby této látky a farmaceutického prostředku pro uvedené použití.

Dosavadní stav techniky

Glutamát je budivá aminokyselina, která má funkci při přenášení nervového vzduchu. Avšak v případě, že její extracelulámí koncentrace je dostatečně vysoká, působí tato látka jako velmi účinný neurotoxin, který může usmrtit neurony v centrálním nervovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Rothman a Olney (1986), Prog. Brain. Res., 63, 69. Neurotický účinek glutamátu byl předpokládán u řady poruch centrálního nervového systému včetně ischemického poškození mozku, epilepsie a chronických neurodegenerativních poruch, jako jsou Alzheimerova nemoc, poruchy motorického systému a Huntingtova chorea, jak bylo popsáno v publikaci Meldrum, Clinical Science (1985) (1985) 68, 113 až 122. Mimo to předpokládá účast glutamátu u jiných neurologických poruch, jako jsou manická deprese, deprese, schizofrenie, neurologické syndromy při vysokém tlaku, chronická bolest, neuralgie trojklanného nervu a migréna.

V evropském patentovém spisu č. 21 121 se popisuje skupina 3,5-diamino-6-(substituovaný fenyl)-l,2,4-triazinů, které jsou účinné při léčbě poruch centrálního nervového systému, například při léčbě epilepsie. Jedna z popsaných sloučenin, 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)1,2,4-triazin (lamotrigin) uvolňovala aminokyselinu glutamát a aspartát s excilačním účinkem, jak bylo popsáno v publikacích Leach a další, Epilepsie 27. 490-497, 1086, a. A. Miller a další, New anticonvulsant drugs, ed. Meldrum & Porter, 165-177,1987.

Nyní byl prokázáno, že určitá pyrimidinová sloučenina je účinným inhibitorem uvolňování glutamátu. Tuto sloučeninu by bylo možno použít k léčbě svrchu uvedených poruch a onemocnění centrálního nervového systému. Tatáž látka také způsobuje inhibici uvolňování aspartátu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 4-amino-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin a jeho adiční soli s kyselinami.

Uvedenou látku je možno užít k léčbě nebo profylaxi akutních a chronických poruch centrálního nervového systému savců. Akutním stavem může být například mozková ischemie, která může vzniknout z různých příčin jako jsou krevní výron, zástava srdce, zakládání bypassu chirurgickou cestou, anoxie u novorozenců a nízká hladina cukru v krvi, může jít rovněž o poranění nebo úraz míchy nebo mozku. Chronickou neurodegenerativní poruchou může být například Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, olivopontecerebelámí atrofie nebo poruchy motorického systému. Další nervové stavy, které je možno léčit sloučeninou obecného vzorce I jsou například deprese, manické deprese, schizofrenie, chronické bolestivé stavy, epilepsie, neuralgie trojklanného nervu a migréna.

Sloučeninu podle vynálezu je tedy možno použít k léčbě poruch centrálního nervového systému u savců včetně člověka tam, kde se předpokládá neurotoxické působení extracelulámího glutamátu.

-1 CZ 287351 B6

Výhodně je zejména podávání uvedených látek savcům, kteří jsou predisponováni nebo již mají zvýšenou hladinu glutamátu v centrálním nervovém systému.

Vhodnými adičními solemi sloučeniny podle vynálezu jsou soli s organickými i anorganickými kyselinami, obvykle s těmi, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Výhodné jsou tedy soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, jantarovou, šťavelovou, fumarovou, maleinovou, oxaloctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou a isethionovou. Tyto soli je možno získat reakcí volných látek s příslušnými kyselinami.

Sloučenina podle vynálezu může být podávána jako taková, je však výhodnější ji podávat ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky obsahují tuto látku nebo její soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s jedním nebo větším počtem vhodných nosičů a popřípadě s dalšími účinnými složkami. Nosiče musí být kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro nemocného.

Může jít o farmaceutické prostředky pro perorální podání, parenterální podání včetně podání podkožního, intradermálního, nitrosvalového nebo nitrožilního, dále o podání rektální a místní včetně dermálního, bukálního a sublingválního, zvolený způsobem podání může záviset například na stavu nemocného a typu poruchy. Farmaceutické prostředky mohou být rozděleny na jednotlivé dávky a je možno je připravit známým způsobem. Obvykle se postupuje tak, že se účinná látka nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska, smísí jako účinná složka s nosičem, tvořeným jednou látkou nebo větším počtem pomocných látek. Obvykle se tyto složky důkladně promísí a pak se v případě potřeby výsledná směs tvaruje.

Prostředky pro perorální podání mohou být kapsle nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky, dále může jít o prášek, granule, roztoky nebo suspenze ve vodném kapalném nebo nevodném prostředí, může jít o suspenze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být také zpracována na bolus, popřípadě pastu.

Tablety je možno získat lisováním nebo odléváním, popřípadě společně s jednou nebo větším počtem pomocných látek. Lisované tablety se připravují tak, že se na vhodném tabletovacím stroji slisuje účinná složka ve formě prášku nebo granulí, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, smáčedlem nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se získají odlitím práškované směsi, zvlhčené inertním ředidlem. Tablety je možno povlékat nebo opatřit dělicí rýhou nebo zajistit zpomalené nebo řízené uvolňování účinných látek z tablet.

Prostředky pro parenterální podání mohou být vodné nebo nevodné roztoky pro injekční podání, které jsou sterilní a mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpuštěné složky, které zajišťují isotonicitu s krví příjemce. Může také jít o sterilní suspenze vodné a nevodné povahy, které mohou obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze a zahušťovadla. Tyto prostředky mohou být uloženy do zásobníku, který obsahuje větší počet dávek nebo mohou být baleny po jednotlivých dávkách účinné látky. Může jít o zatavené ampule a lékovky neboje možno účinnou látku skladovat v lyofilizované formě, takže pak je zapotřebí pouze přidat sterilní kapalný nosič, například vodu pro injekční podání těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze je možno připravit také ze sterilních prášků, granulí a tablet svrchu uvedeného typu.

Prostředky pro rektální podání mohou mít formu čípků při použití běžných nosičů, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykol.

Prostředky pro místní podání do dutiny ústní, například bukálně nebo sublingválně, mohou obsahovat kromě účinné látky ještě chuťový základ, například sacharózu, akáciovou nebo tragakantovou gumu, v případě pastilek může být základem želatina s glycerolem nebo sacharóza s akáciovou gumou.

-2CZ 287351 B6

Výhodnými lékovými formami jsou ty, které obsahují účinnou dávku nebo její zlomek.

Je zřejmé, že prostředky s obsahem svrchu uvedené účinné látky mohou kromě této účinné látky obsahovat ještě další látky, obvyklé pro daný typ farmaceutického prostředku, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat látky upravující chuť prostředku.

Tablety a další podobné formy mohou obsahovat takové množství účinné látky, které je vhodné pro jednotlivé podání, jde obvykle o dávku v rozmezí 5 až 500 mg, s výhodou 10 až 250 mg.

4- amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin je určen k léčbě onemocnění a poruch centrálního nervového systému, s výhodou při perorálním nebo injekčním podání. Přesné množství podané sloučeniny určí lékař. Dávka bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou věk, pohlaví, typ poruchy a její závažnost. Například v případě nemocného s epilepsií bude dávka podstatně nižší než u nemocného po mozkové mrtvici, kde je zapotřebí zmírnit ischemii mozku. Také způsob podání se bude měnit v závislosti na povaze poruchy a na její závažnosti.

Účinnou látku je možno podávat perorálně nebo injekčně v dávce 0,1 až 30 mg/kg denně. Dávka pro dospělého je obvykle 8 až 2400 mg denně, s výhodou 35 až 1050 mg denně. Vzhledem k tomu, že některé sloučeniny obecného vzorce působí dlouho, může být výhodné podat první den počáteční dávku 70 až 2400 mg a pak v následujících dnech snížit dávku na 20 až 1200 mg denně.

Sloučenina s dlouhodobým účinkem je z klinického hlediska výhodná, protože její podání je snadnější. U chronických stavů je možno ji podávat bez použití infúze a také u akutních onemocnění je pro nemocného vždy výhodou méně časté podávání.

Součástí podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-

5- (2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu nebo jeho adiční soli s kyselinami, přičemž se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I

(I) kde

L je snadné odštěpitelná skupina a

Y znamená kyanoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce II

(Π)

-3CZ 287351 B6 s následnou izolací produktu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Příkladem vhodných odštěpitelných skupin L mohou být alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, anilinová skupina, morfolinová skupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylaminoskupina a alkylthioskupina.

Reakce mezi sloučeninami I a II se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědle, například alkanolu jako ethanolu při vyšší teplotě, například 50 až 110 °C za přítomnosti zásady, s výhodou alkaloidu, s výhodou při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem při použití ethoxidu sodíku jako báze.

Sloučeniny vzorce I je možno získat známými postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce III (JACS, 1952, 74, 1310-1313)

(III) kde Y znamená kyanoskupinu, s diazomethanem nebo s alkylorthoestery (JACS, 1952, 74, 13ΙΟΙ 313) nebo kondenzací s aminem.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat standardním způsobem, například reakcí známé sloučeniny

H₂N-C(NH)-R₁, kde R] znamená alkylthioskupinu, s N-methylpiperazinem. Reakce se s výhodou provádí ve vodě při teplotě místnosti.

Sloučeninu podle vynálezu je možno získat také reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

kde Y znamená kyanoskupinu a

R₁₀ a Rii znamenají alkyl nebo spolu tvoří skupiny (CR₂)_n, kde n je celé číslo 2 až 4 a R znamená atom vodíku nebo alkyl,

-4CZ 287351 B6 se sloučeninou obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu. Reakce se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědle, například ethanolu, při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem při použití ethoxidu sodíku jako báze.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Způsob výroby N-methylpiperazinformamidinhydrojodidu

10,8 g thiomočoviny se rozpustí ve 250 ml acetonu při teplotě 50 °C. Přidá se 10 ml jodmethanu a reakce se míchá ještě 4 hodiny při téže teplotě. Po zchlazení se roztok zředí jedním litrem etheru a získaný methyljodid se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 29,2 g produktu s teplotou tání 113 až 115 °C. 5 g methyljodidu se rozpustí ve 30 ml vody a přidá se Nmethylpiperazin. Roztok se míchá za probublávání dusíkem při teplotě místnosti 24 hodiny, pak se odpaří ve vakuu, odparek se uvede do suspenze v ethanolu, zfiltruje a získaný produkt se suší ve vakuu. Získá se 4,98 g výsledného produktu s teplotou tání 230 až 242 °C.

Referenční příklad 2

1. Způsob výroby 2,3,5-trichlorbenzylalkoholu

K roztoku 50 g 2,3,5-trichlorbenzaldehydu (Aldrich) v 1 litru ethanolu se při teplotě místnosti přidá 7,0 g NaBHj a výsledná směs se míchá 3,5 hodiny. Pak se reakce zastaví přidáním vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se dělí mezi chloroform a nasycený roztok NaHCCR. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 43,00 g bílé pevné látky s teplotou tání 90 až 93 °C.

2. Způsob výroby 2,3,5-trichlorbenzylbromidu

K roztoku alkoholu ze stupně 2 ve 400 ml benzenu se v dusíkové atmosféře přidá 126,58 g bromidu fosforitého a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 55 až 60 °C. Po zchlazení se směs vlije do 2 litrů drceného ledu a benzenová vrstva se oddělí. Vodná fáze se třikrát promyje benzenem, benzenové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá hnědavá kapalina, která stáním tuhne. Celkem se získá 37,53 g produktu s teplotou tání 40 až 42 °C.

3. Způsob výroby 2,3,5-trichlorfenylacetonitrilu

Bromid z předchozího stupně se uvede do suspenze ve směsi 130 ml DMF a 86,67 ml vody při teplotě 0 °C a po částech se přidá 12,99 g KCN. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 30 až 35 °C, pak se zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se vodu, vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu při eluci hexanem až 20 % ethyletherem hexanu se získá výsledný produkt, jako 18,52 g bílé pevné látky s teplotou tání 60 až 62 °C.

-5CZ 287351 B6

Příklad

Způsob výroby 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinmesylátu

1. Způsob výroby sodné soli 2-(2,3,5-trichIorfenyl)-3-oxopropionitrilu

K. roztoku exthoxidu sodíku (z 0,803 g sodíku) v 55 ml ethanolu se za chlazení ledem v dusíkové atmosféře přidá 2,3,5-trichloracetonitril stejně jako v referenčním příkladu 2. Pak se přidá ještě 5,1 ml ethylchlormravenčanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs míchá 10 ještě 2,5 hodiny při teplotě 50 °C, načež se zchladí a zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozetře s diethyletherem, zfiltruje se a usuší, čímž se získá 6,82 g produktu.

2. Způsob výroby 2-(2,3,5-trichlorfenyl)-3-methoxyacetonÍtrilu

Pevná látka z prvního stupně se rozpustí ve 36 ml DMF a přidají se 2 ml methyljodidu. Reakční nádoba se uzavře a obsah se míchá 3 hodiny při teplotě 40 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se dělí mezi vodu a ethyiacetát. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a roztok se odpaří, čímž se získá surový produkt jako červenohnědá olejovitá kapalina, která stáním tuhne za získání 5,04 g produktu.

3. Způsob výroby 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu

K roztoku NaOEt (Z 0,21 g sodíku) ve 20 ml ethanolu se přidá 2,06 g N-methylpiperazinformamidinhydrojodidu jako v referenčním příkladu 1. Směs se ještě 10 minut míchá, pak se 25 přidá 1 g výsledného produktu z předchozího stupně a směs se míchá 4 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije chloroform až 4 % methanol chloroform, čímž se získá 0,89 g vodné výchozí látky s teplotu tání 162 až 164 °C.

0,805 g volné látky se pak rozpustí ve 35 ml ethanolu a roztok se zchladí v ledové lázni. Pak se přidá 0,21 g kyseliny methansulfonové a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozetře s diethyletherem, roztok se zfiltruje, pevný podíl se rozpustí v chladné vodě a lyofilizuje, čímž se získá 0,98 g výsledné soli ve formě bledězelené 35 pevné látky s teplotou tání 143 až 146 °C.

Výsledky údajů ’H NMR (δ) (dimethylsulfid):

DMSO1₆ 7,8 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,33 - 6,23 (brs, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,32 (t, 4H), 40 2,2 (s, 3H).

Je užito následujících zkratek pro jednotlivé typy signálů s = singlet, d = sublet, t = triplet, br. s. = široký singlet.

Farmakologická účinnost

Inhibice uvolňování glutamátu a inhibice DHFR z krysích jater

Sloučenina podle vynálezu byla zkoušena na svou účinnost na uvolňování glutamátu, vyvolané 50 veratrinem z řezů krysího mozku způsobem podle publikace Epilepsia 27(5), 490 - 497, 1986.

Při zkouškách na inhibici účinnosti DHFR bylo použito modifikace postupu, popsaného v Biochemical Pharmacology sv. 20, str. 561 - 574, 1971.

-6CZ 287351 B6

Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1 jako koncentrace IC50, jde o koncentraci, která způsobí a) 50% inhibici uvolňování glutamátu po veratrinu, nebo b) 50% inhibici účinnosti enzymu DHFR.

Tabulka 1

IC₅₀(pM) glutamát (meze P95)

2,15(0,90-5,10)

IC₅₀(gM)

DHFR krysích jater (meze P95) > 100

Zpracování na farmaceutické prostředky

A. Injekce (I)

Sůl účinné látky se rozpustí ve sterilní vodě k injekčním účelům.

V následujících příkladech B až D je možno použít účinnou látku nebo její adiční sůl s kyselinou přijatelnou z farmaceutického hlediska.

B. Kapsle

Kapsle A

Kapsle A je možno připravit smísením složek a uložením směsi do kapslí z tvrdé želatiny.
složka	mg/kapsle
a) účinná složka	250
b) laktóza	143
c) sodná sůl glykolátu škrobu	25
d) stearan hořečnatý	2
	420
Kapsle B
složka	mg/kapsle
a) účinná složka	250
b) macrogel 4000	350
Kapsle je možno připravit tak, že se macrogel 4000 roztaví,	600 účinná složka se disperguje
v tavenině a plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle C (řízené uvolňování)
složka	mg/kapsle
a) účinná složka	250
b) mikrokrystalická celulóza	125
c) laktóza	125
d) ethylcelulóza	13

513

Kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky je možno vyrobit tak, že se společně vytlačují složky a) až c) vytlačovacím zařízením a po sféronizaci se materiál usuší. Usušené pelety se povlékají ethylcelulózou ve formě membrány, zajišťující řízené uvolňování a materiál se pak plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

C. Sirup

složka	množství
účinná složka	0,2500 g
sorbitol	1,5000 g
glycerol	1,0000 g
benzoát sodný	0,0050 g
chuťová přísada	0,0125 ml
čištěná voda	do 5,0 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a	přidá se roztok sorbitolu. Účinná složka se
v tomto roztoku rozpustí, k výslednému roztoku	se přidá glycerol a roztok se doplní na
požadovaný objem čištěnou vodou.
D. Čípky
složka	mg/čípek
účinná složka	250
tvrdý základ (Witepsol H15-Dynamit Nobel)	1770

2020

Účinná složka se užije ve formě prášku, v němž alespoň 99 % částic má průměr 63 pm nebo nižší.

1/5 Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parní manžetou při teplotě nejvýše 45 °C. Účinná složka se nechá projít sítem s otvory o průměru 200 pm a přidá se za míchání do roztaveného základu, vznikne homogenní disperze. Při teplotě 45 °C se přidá zbytek základu, důkladně se promíchá a výsledná suspenze se nechá projít sítem z nerezové oceli s průměrem otvorů 250 pm a pak se za míchání nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se podíly o hmotnosti 2,02 g plní do vhodných forem z plastické hmoty a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin a jeho adiční soli s kyselinami.
2. 2. Farmaceuticky přijatelné adiční soli 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu s kyselinami.
3. 3. Adiční soli podle nároku 2, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, citrónovou, sírovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, jantarovou, filmařovou, maleinovou, oxaloctovou, methansulfonovou, ethan-sulfonovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou nebo isethionovou.

   -8CZ 287351 B6
4. 4. Adiční sůl podle nároku 2, kterou je 4-amino-2-(4-methylpiperazín-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinmesylát.
5. 5. Způsob výroby 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu nebo jeho adiční soli skyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I (I) kde L je odštěpitelná skupina a Y je kyanoskupina, se sloučeninou vzorce II (Π) nebo její solí s následnou izolací takto vytvořeného 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce I, v němž L znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
7. 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v nevodném rozpouštědle při vyšší teplotě v nepřítomnosti báze.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu pod zpětným chladičem.
9. 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije alkanol.
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije ethanol.
11. 11. Způsob výroby 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

    -9CZ 287351 B6 (IV) kde Y znamená kyanoskupinu a Rio a Rn znamenají alkylové zbytky nebo spolu tvoří skupinu -(C(R)2)_n-, kde R znamená atom vodíku nebo alkyl a n znamená celé číslo 2 až 4, se sloučeninou vzorce II ve významu z nároku 5.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí v nevodném rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti ethoxidu sodíku jako báze.
13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vy z n a č uj í c í se tím, žeje ve formě, vhodné pro perorální podání.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že má formu kapslí nebo tablet s předem určeným množstvím 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě, vhodné pro parenterální podání.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, žeje podáván v zásobnících s obsahem jednotlivé dávky.