CZ287401B6 - Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287401B6 CZ287401B6 CZ19896898A CZ689889A CZ287401B6 CZ 287401 B6 CZ287401 B6 CZ 287401B6 CZ 19896898 A CZ19896898 A CZ 19896898A CZ 689889 A CZ689889 A CZ 689889A CZ 287401 B6 CZ287401 B6 CZ 287401B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- pyrimidine derivative
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKPIKNQBCKCQQL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(methoxymethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OKPIKNQBCKCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBQWFGBUDSKBDG-UHFFFAOYSA-N [2,6-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl HBQWFGBUDSKBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HMHHXFXZVHBYGC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(phenoxymethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N=1C(N)=NC(N)=C(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)C=1COC1=CC=CC=C1 HMHHXFXZVHBYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNTOWEQVUWRFOL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NNTOWEQVUWRFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 4
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1Cl CZLINJDTCHACEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- STVBVTWXWZMRPZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl STVBVTWXWZMRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1Cl PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDJXOXMYJHBFY-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl XWDJXOXMYJHBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITJJJAAHJEIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-3,4-dimethoxybut-2-enenitrile Chemical compound COCC(OC)=C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MITJJJAAHJEIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXHLXRFOQJITI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methoxybut-2-enenitrile Chemical compound COC(C(F)(F)F)=C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BXXHLXRFOQJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFLRVMWYGFVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NZFLRVMWYGFVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAIFWLNBYJSBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-oxobutanenitrile Chemical compound COCC(=O)C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SJAIFWLNBYJSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXGKDGCFOBYLQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BOXGKDGCFOBYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJEWFXWEGGQSGH-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.FC(F)(F)C1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AJEWFXWEGGQSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVWRUJASRBHEK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=NC(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 FUVWRUJASRBHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[C-]#N Chemical compound Cl.Cl.[C-]#N RLAROPIDCNCRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTFMIMEUKZHEW-UHFFFAOYSA-N NC1=NN=CC(N1)(C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)N Chemical compound NC1=NN=CC(N1)(C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)N JYTFMIMEUKZHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N Veratrine (amorphous) Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N cevadine Natural products CC=C(C)/C(=O)OC1CCC2(C)C3CCC4C5(O)CC(O)C6(O)C(CN7CC(C)CCC7C6(C)O)C5(O)CC24OCC13O UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC JLEKJZUYWFJPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000747 high pressure neurological syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000859 kill neurons Toxicity 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- QNIJHQFUVWJCDA-UHFFFAOYSA-N n-(diethylaminosulfanyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)SN(CC)CC QNIJHQFUVWJCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pyrimidinové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky, které jsou účinnými inhibitory uvolňování glutamátu a je tedy možno je ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, použít k léčení různých poruch centrálního nervového systému včetně ischemického poškození mozku, epilepsie a chronických neurodegenerativních chorob. Popsány jsou rovněž způsoby výroby uvedených látek.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyrimidinových derivátů, které je možno užít k léčbě onemocnění centrálního nervového systému, jako je prevence ischemického poškození mozku, k tomuto účelu se tyto látky zpracovávají na farmaceutické prostředky pro uvedené použití. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Glutamát je budivá aminokyselina, která má funkci při přenášení nervového vzruchu. Avšak v případě, že její extracelulámí koncentrace je dostatečně vysoká, působí tato látka jako velmi účinný neurotoxin, který může usmrtit neurony v centrálním nervovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Rothman a Olney (1986), Prog. Brain Res., 63, 69. Neurotoxický účinek glutamátu byl předpokládán u celé řady poruch centrálního nervového systému včetně ischemického poškození mozku, epilepsie a chronických neurodegenerativních poruch, jako jsou Alzheimerova nemoc, poruchy motorického systému a Huntingtonova chorea, jak bylo popsáno v publikaci Meldrum, Clinical Science, (1985), 68, 113 až 122. Mimo to se předpokládá účast glutamátu u jiných neurologických poruch, jako jsou manická deprese, deprese, schizofrenie, neurologické syndromy při vysokém tlaku, chronická bolest, neuralgie trojklaného nervu a migréna.
V EP-A-0169139 se popisují piperidinové deriváty, které mají léčivý účinek na centrální i periferní nervový systém. Publikace Tuomisto a další, Agents and Actions 20, 252-254, uvádí inhibici křečí, vyvolaných zvukem, působením methoprinu u krys, u nichž je zvukem možno záchvaty vyvolat. Patentový spis NL-A-6715452 se týká způsobu výroby halogenpyrimidinových sloučenin reakcí nitrilu s isokyaniddichloridem.
EP-A-0158137 popisuje pyrimidinové deriváty, použitelné jako složky fáze tekutých krystalů.
V publikaci Tuomisto a další, Neuropharmacology 25, 956-958 se popisují pokusy, při nichž byl použit methoprin ke zvýšení koncentrace histaminu v mozkové tkáni. Autoři předpokládají, že histamin by mohl být přenašečem, způsobujícím inhibici křečí. Podle publikace Cavalito a další, Drug Metabolism and Disposition 6, 329-337, 1978 jsou charakterizovány některé v tucích rozpustné látky, antagonizující foláty ze skupiny 2,4-diamino-5-fenylpyrimidinů včetně metoprinu, etoprinu a pyrimethaminu svými fyzikálněchemickými a kinetickými vlastnostmi i svým metabolismem.
V evropském patentovém spisu EP21 121 se popisuje skupina 3,5-diamino-6-(substituovaný fenyl)-l,2,4-triazinů, které jsou účinné při léčbě poruch centrálního nervového systému, například při léčbě epilepsie. Jedna z popsaných sloučenin, 3,5-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)1,2,4-triazin (lamotrigin) uvolňovala aminokyselinu glutamát a aspartát s excitačním účinkem, jak bylo popsáno v publikacích Leach a další, Epilepsia, 27, 490 až 497, 1986, a A. A. Miller a další, New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum a Porter, 165 až 177,1987.
Některé substituované fenylpyrimidinové deriváty jsou známy jako látky s protimalarickou účinností, jak bylo popsáno například v Brit. J. Pharmacol., 6, 185 až 200, 1951, JACS, 73, 3763 až 70, 1951. Další látky tohoto typu byly popsány v Chem. Biol. Pteridines, 463 až 468, 1982, a Pharmacotherap. Budesinsky, str. 129 až 141,1963, ed. Oldřich Hanč.
Nyní bylo prokázáno, že řada substituovaných pyrimidinových sloučenin je účinnými inhibitory uvolňování glutamátu. Tyto sloučeniny by bylo možno použit k léčbě svrchu uvedených poruch a
-1 CZ 287401 B6 onemocnění centrálního nervového systému, u nichž se předpokládá uvolňování glutamátu. Tytéž látky také způsobují inhibici uvolňování aspartátu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
R, kde
Ri znamená NH2, N-alkylaminoskupinu nebo Ν,Ν-dialkyl-aminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech,
R2 znamená aminoskupinu,
R3 znamená trifluormethyl nebo skupinu CH2X, v níž X znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo atom halogenu,
R4 a R5 znamenají atomy halogenu a
Ré až R$ znamenají atomy vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální a je zřejmé, že v tomto případě zahrnuje obecný vzorec I jak racemickou směs, tak jednotlivé enanciomery těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými látkami jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
Ri znamená aminoskupinu,
R3 znamená methoxymethyl, trifluormethyl, benzyloxymethyl, fenoxymethyl nebo trifluormethyl,
R4 a R5 s výhodou znamenají atomy chloru.
Alkylové zbytky s výhodou obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
S výhodou znamená R3 trifluormethyl nebo methoxymethyl.
-2CZ 287401 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými inhibitory uvolňování glutamátu, avšak mají pouze nevýznamný inhibiční účinek na enzym dihydrofolát reduktázy (IC50 je vyšší než 20 mikromol).
Výhodnými novými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky, přičemž číslo před sloučeninou znamená číslo příkladu, popisujícího výrobu této látky:
1. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-trifluormethylpyrimidin,
2. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-methoxymethylpyrimidin,
3. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-fluormethylpyrimidin,
4. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-fenoxymethylpyrimidin,
5. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Vhodnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s organickými i anorganickými kyselinami, obvykle s těmi, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Výhodné jsou tedy soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohroznovou, octovou, jantarovou, šťavelovou, fumarovou, maleinovou, oxaloctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, p-toluensulfonovou, benzensulfonovou a isethionovou. Tyto soli je možno získat reakcí volných látek s příslušnými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako takové, je však výhodnější je podávat ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky obsahují nové sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s jedním nebo větším počtem vhodných nosičů a popřípadě s dalšími účinnými složkami. Nosiče musí být kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro nemocného.
Může jít o farmaceutické prostředky pro perorální podání, parenterální podání včetně podání podkožního, intradermálního, nitrosvalového nebo nitrožilního, dále o podání rektální a místní včetně dermálního, bukálního a sublingválního, zvolený způsob podání může záviset například na stavu nemocného a typu poruchy. Farmaceutické prostředky mohou být rozděleny na jednotlivé dávky a je možno je připravit známým způsobem. Obvykle se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska smísí jako účinná složka s nosičem, tvořeným jednou látkou nebo větším počtem pomocných látek. Obvykle se tyto složky důkladně promísí a pak se v případě potřeby výsledná směs tvaruje.
Prostředky pro perorální podání mohou být kapsle nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky, dále může jít o prášek, granula, roztoky nebo suspenze ve vodném kapalném nebo nevodném kapalném prostředí, může jít o suspenze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být také zpracována na bolus, popřípadě pastu.
Tablety je možno získat lisováním nebo odléváním, popřípadě společně s jednou nebo větším počtem pomocných látek. Lisované tablety se připravují tak, že se na vhodném tabletovacím stroji slisuje účinná složka ve formě prášku nebo granul, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, smáčedlem nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se získají odlitím práškované směsi, zvlhčené inertním ředidlem. Tablety je možno povlékat nebo opatřit dělicí rýhou nebo zajistit zpomalené nebo řízené uvolňování účinných látek z tablet.
-3CZ 287401 B6
Prostředky pro parenterální podání mohou být vodné nebo nevodné roztoky pro injekční podání, které jsou sterilní a mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpouštěné složky, které zajišťují isotonicitu s krví příjemce, Může také jít o sterilní suspenze vodné a nevodné povahy, které mohou obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze a zahušťovadla. Tyto prostředky mohou být uloženy do zásobníku, který obsahuje větší počet závad nebo mohou být baleny po jednotlivých dávkách účinné látky. Může jít o zastavené ampule a lékovky nebo je možno účinnou látku skladovat v lyofilizované formě, takže pak je zapotřebí pouze přidat sterilní kapalný nosič, například vodu pro injekční podání těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze je možno připravit také ze sterilních prášků, granul a tablet svrchu uvedeného typu.
Prostředky pro rektální podání mohou mít formu čípků při použití běžných nosičů, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podání do dutiny ústní, například bukálně nebo sublingválně mohou obsahovat kromě účinné látky ještě chuťový základ, například sacharózu, akaciovou nebo tragakantovou pryž, v případě pastilek může být základem želatina s glycerolem nebo sacharóza s akaciovou pryží.
Výhodnými lékovými formami jsou ty, které obsahují účinnou dávku nebo její zlomek.
Je zřejmé, že prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I mohou kromě těchto účinných látek obsahovat ještě další látky, obvykle pro daný typ farmaceutického prostředku, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat látky, upravující chuť prostředku.
Tablety a další podobné formy mohou obsahovat takové množství sloučeniny obecného vzorce I, které je vhodné pro jednotlivé podání, jde obvykle o dávku v rozmezí 5 až 500 mg, s výhodou 10 až 250 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou určeny k léčbě onemocnění a poruch centrálního nervového systému, s výhodou při perorálním nebo injekčním podání. Přesné množství podané sloučeniny určí lékař. Dávka bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou věk, pohlaví, typ poruchy a její závažnost. Například v případě nemocného s epilepsií bude dávka podstatně nižší než u nemocného po mozkové mrtvici, kde je zapotřebí zmírnit ischemii mozku. Také způsob podání se bude měnit v závislosti na povaze poruchy a na její závažnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat perorálně nebo injekčně v dávce 0,1 až 30 mg/kg denně. Dávka pro dospělého je obvykle 8 až 2400 mg denně, s výhodou 35 až 1050 mg denně. Vzhledem k tomu, že některé sloučeniny obecného vzorce I působí dlouho, může být výhodné podat první den počáteční dávku 70 až 2400 mg a pak v následujících dnech snížit dávku na 20 až 1200 mg denně.
Sloučeniny s dlouhodobým účinkem jsou z klinického hlediska výhodné, protože jejich podávání je snadnější. U chronických stavů je možno je podávat bez použití infuze a také u akutních onemocnění je pro nemocného vždy výhodou méně časté podávání. Sloučeniny s krátkodobým účinkem naopak umožňují lékaři řídit farmakologický účinek velmi přesně, protože tato látka bude z centrálního nervového systému opět velmi rychle odstraněna.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno vyrobit analogickým způsobem jako podobné sloučeniny, které již byly popsány například v publikaci JACS, sv. 73, (1951), 3763 až 70.
-4CZ 287401 B6
Předmětem vynálezu je také způsob výroby pyrimidinových derivátů obecného vzorce I nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami. Tento způsob spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
R3 až Re mají svrchu uvedený význam, L je snadno odštěpitelná skupina a Y znamená kyanoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R] má svrchu uvedený význam, s následnou izolací takto získané sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, načež se popřípadě převede volná látka na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo na adiční sůl s jinou kyselinou nebo na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
V případě, že ve výsledném produktu znamená R3 skupinu CH2OR, v níž R znamená alkyl, je možno tento produkt převést na skupinu CH2X reakcí s halogenovodíkem HX, kde X znamená atom halogenu, například v kyselině octové. Tuto skupinu je pak možno dále převést na fluormethylovou skupinu například působením fluoridu česného (CsF). Skupinu CH2OR je možno také dealkylovat na odpovídající alkohol, například působením Me3SiI, tuto látku je pak možno dále převést na fluormethyl působením trifluoridu diethylaminosíry (DAST).
Postupuje se například tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce Π, v němž R3 znamená CH2OR, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ za vzniku pyrimidinového derivátu vzorce I, v němž R3 znamená skupinu CH2OR,
-5CZ 287401 B6
b) takto získaný pyrimidinový derivát se izoluje a dealkyluje za vzniku pyrimidinového derivátu vzorce I, v němž R3 znamená skupinu CH2OH a
c) takto získaný pyrimidinový derivát se nechá reagovat s trifluoridem diethylaminosíry za vzniku pyrimidinového derivátu vzorce I, v němž R3 znamená trifluormethyl.
Je zřejmé, že standardními způsoby by bylo možno provést podle potřeby ještě řadu dalších vzájemných přeměn.
Příkladem vhodných odštěpitelných skupin L mohou být alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, anilinová skupina, morfolinová skupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, benzylaminoskupina nebo alkylthioskupina.
Reakce mezi sloučeninami I a II se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědle, například alkanolu jako ethanolu při vyšší teplotě, například 50 až 110°C za přítomnosti zásady, s výhodou alkoxidu, s výhodou při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem při použití ethoxidu sodíku jako báze.
Reakce se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědle, například alkanolu jako ethanolu při vyšší teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce lije možno získat způsobem podle publikace JACS, 1951, 73, 3763 až 3770, například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde Y znamená kyanoskupinu, s diazomethanem nebo alkylorthoestery podle publikace JACS, 1952, 74, 1310 až 1313, nebo kondenzací s aminem. Sloučeniny vzorce IV je možno získat rovněž podle JACS, 1951, 73, 3763 až 3770.
Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, v němž Ri znamená piperazinyl nebo alkylpiperazinyl je možno získat standardním způsobem, například reakcí známé sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, v němž R] znamená alkylthioskupinu s příslušným aminem, například N-methylpiperazinu. Reakce se s výhodou provádí ve vodě při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také reakcí sloučeniny obecného vzorce V
-6CZ 287401 B6 (V)
*7 B8 kde Y a R3 až Rg mají svrchu uvedený význam a
Rio a Rii znamenají alkyl nebo spolu tvoří skupiny (C(R2))2, kde n je celé číslo 2 až 4 a R znamená atom vodíku nebo alkyl, se sloučeninou obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu. S výhodou znamená R] ve sloučenině obecného vzorce III aminoskupinu. Reakce se s výhodou provádí v nevodném rozpouštědle, například ethanolu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem při použití ethoxidu sodíku jako báze.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž bude použito následujících zkratek pro některé chemické látky:
| DMF | dimethylformamid |
| Et2O | diethylether |
| NaOEt | ethoxid sodíku |
| EtOH | ethanol |
| AcOH | kyselina octová |
| MeOH | methanol |
| DMSO | dimethylsulfoxid |
| DME | dimethoxyethan |
| Et3N | triethylamin. |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Příprava 2,3-dichlorbenzylalkoholu
K roztoku 50 g 2,3-dichlorbenzaldehydu (Aldrich) v 800 ml alkoholu se při teplotě místnosti přidá 8,54 g hydroborátu sodíku a směs se míchá 1,5 hodiny. Pak se reakce zastaví přidáním vody a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se dělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu
-7CZ 287401 B6 sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 48,38 g bílé pevné látky s teplotou tání 87 až 87,5 °C.
2. Příprava 2,3-dichlorbenzylbromidu
K roztoku alkoholu ze stupně 1 v 500 ml benzenu se pod dusíkem přidá 167,8 g bromidu fosforitého a směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 55 až 60 °C. Po zchlazení se směs vlije do 2 litrů drceného ledu a benzenová vrstva se oddělí. Vodná fáze se třikrát promyje benzenem, extrakty se slijí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na hnědavou kapalinu, která stáním tuhne, čímž se získá 37,53 g produktu s teplotou tání 31 až 32 °C.
3. Příprava 2,3-dichlorfenylacetonitrilu
Bromid z předchozího stupně se uvede do suspenze ve směsi 155 ml dimethylsulfoxidu a 105 ml vody při 0 °C a po částech se přidá 20,24 g kyanidu draselného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 30 až 35 °C, pak se suspenze zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Extrakty se slijí, promyjí se vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na 27,52 g bílé pevné látky s teplotou tání 64 až 67 °C.
4. Příprava 2-(2,3-dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutyronitrilu
K roztoku ethoxidu sodíku, který byl získán z 1,48 g sodíku ve 25 ml ethanolu se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 10 g nitrilu z předchozího stupně a pak 9,3 g ethyltrifluoracetátu, načež se směs míchá 5 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve vodě. Vodná fáze se promyje ethyletherem, který se odloží, okyselí kyselinou sírovou a pak extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, a tato kapalina se rozetře s petroletherem a pevný podíl se odfiltruje a usuší. Získá se 9,56 g produktu s teplotou tání 74 až 75 °C.
5. Příprava 2-(2,3-dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-methoxy-but-2-ennitrilu
K roztoku trifluormethylketonu z předchozího stupně v 90 ml ethyletheru se při teplotě místnosti přidá roztok 19,35 g diazomethanu (Diazald) ve 180 ml ethyletheru a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Výsledný diazomethan se pak odstraní ve vakuu v AcOH a odparek se rozpustí v diethyletheru, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6,44 g hnědavé pevné látky.
6. Příprava 2,4—diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-trifluormethylpyrimidinu
K roztoku enoletheru z předchozího stupně ve 37 ml ethanolu se přidá 1,92 g guanidinhydrochloridu a pak se roztok ethoxidu sodíku, získaný z 540 mg sodíku v 90 ml ethanolu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Chromatografíí na silikagelu při použití chloroformu až 2 % methanolu v chloroformu se získá produkt, který se rozetře s ethyletherem a suší ve vakuu. Získá se 673 mg produktu s teplotou tání 218 až 219 °C.
7. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-trifluormethylpyrimidinmethansulfonátu
K suspenzi 100 mg produktu z předchozího stupně v ethanolu se přidá 30 mg kyseliny methansulfonové a výsledný čirý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha a výsledná pevná látka se rozetře s etherem, roztok se zfiltruje a produkt se čistí ve vakuu, čímž se získá 107 mg výsledného produktu s teplotou tání 253 až 256 °C.
-8CZ 287401 B6
8. Příprava 2,4-diamino-5-f2,3-dichlorfenyl)-6-trifluorrnethylpyrimidinhydrochloridu
K roztoku 150 mg volné báze v methanolu se přidá etherový roztok chlorovodíku. Směs se promíchá, rozpouštědlo se odpaří do sucha a výsledná pevná látka se rozetře s etherem, zfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 160 mg produktu s teplotou tání 233 až 236 °C.
Příklad 2
Způsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-methoxymethylpyrimidinu
1. Příprava 2-(2,3-dichlorfenyl)—4-methoxy-3-oxo-butyronitrilu
K roztoku ethoxidu sodíku, který byl získán z 1,38 g sodíku ve 25 ml ethanolu se za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem přidá roztok 8,85 g ethylmethoxyacetátu a 9,3 g 2,3-dichlorfenylacetonitrilu z příkladu 1.3 ve 20 ml dimethyletheru v průběhu 5 minut. Po 5 hodinách se vytvoří sraženina sodné soli produktu. Směs se zchladí a zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a odparek se dělí mezi ether a vodu. Etherová fáze se odloží, vodná fáze se okyselí 2N kyselinou sírovou a dvakrát se extrahuje etherem. Extrakty se slijí, promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na žlutou pevnou látku (a). Svrchu uvedená sodná sůl se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje etherem a extrakt se odloží. Vodný roztok se okyselí 2N kyselinou sírovou a extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu na pevnou bílou látku (b).
Uvedené produkty (a) a (b) se spojí, čímž se získá celkem 10,4 g produktu, který se užije bez dalšího čištění. Při chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi methylendichloridu a methanolu v poměru 19 : 1 je možno pozorovat jedinou skvrnu. Rf = 0,35.
2. Příprava 2-(2,3-dichlorfenyl)-3,4-dimethoxybut-2-en-nitrilu
K roztoku 9,4 g produktu z předchozího stupně v etheru se po částech přidá 0,4 až 0,45 M diazomethanu v etheru. Ze začátku dojde k prudkému pěnění, po dalším přidání již nedochází k tak bouřlivé reakci. Směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu a odparek se smísí s AcOH za vzniku enoletheru.
3. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-methoxymethylpyrimidinu
K roztoku ethoxidu sodíku, který byl získán z 0,92 g sodíku ve 40 ml ethanolu se přidá 3,44 g guanidinhydrochloridu. Pak se přidá roztok svrchu získaného enoletheru a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se smísí s 50 ml 5N NaOH. Pevná červeně zbarvená látka se odfiltruje, rozpustí ve 20 ml AcOH, roztok se zředí 40 ml vody, přidá se aktivní uhlí a roztok se zfiltruje. Žlutý filtrát se alkalizuje 2N hydroxidem sodným, vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, usuší a nechá překrystalovat z ethanolu. Získá se 4,39 g produktu s teplotou tání 237 až 240 °C.
Příklad 3
Způsob výroby 2,4—diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-fluormethylpyrimidinu
I. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-diethoxymethyl)pyrimidinu
-9CZ 287401 B6
K roztoku ethoxidu sodíku, který byl získán z 1,38 g sodíku a 25 ml ethanolu se za míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem v průběhu 5 minut přidává směs 13,21 g 75 mmol ethyldiethoxyacetátu a 9,3 g, 50 mmol 2,3-dichlorfenylacetonitrilu z příkladu 1.3 ve 20 ml bezvodého dimethoxyethanu. Po 4 hodinách se směs zchladí a odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml vody a 100 ml etheru, etherová fáze se odloží, vodná fáze se okyselí IN kyselinou sírovou a pak se extrahuje methylendichloridem, čímž se získá 13,47 g acylacetonitrilu, který se pak použije bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku tohoto acylacetonitrilu ve 100 ml etheru se za chlazení ledem po částech přidá roztok 3 g diazomethanu v etheru. Po 2 hodinách se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný enolether jako olej, který se užije bez dalšího čištění.
K roztoku ethoxidu sodíku, který byl získán z 1,4 g sodíku a 50 ml ethanolu se přidá 4,8 g 50 mmol guanidinhydrochloridu. Pak se přidá roztok svrchu získaného enoletheru ve 20 ml ethanolu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, odpaří se ve vakuu na objem přibližně 30 ml a zředí se vodou na tmavě purpurový roztok, z něhož se vysráží pevná látka téže barvy, která se odfiltruje, rozpustí v methylendichloridu, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s 50 ml ethanolu a roztok se zfiltruje, čímž se získá 8,4 g požadovaného produktu s teplotou tání 214 až 217 °C, který se užije bez dalšího čištění.
2. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)pyrimidin-6-karboxaldehydu
Směs 7 g svrchu uvedeného acetalu a 150 ml 0,4 M HCl se jednu hodinu míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí v ledu a neutralizuje 2N NaOH. Směs se zfiltruje, promyje se vodou a usuší na vzduchu, čímž se získá 6,2 g požadovaného produktu, který se užije bez dalšího čištění.
3. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-hydroxymethylpyrimidinu
K roztoku 2,8 g, 10 mmol svrchu získaného aldehydu ve směsi 15 ml dimethoxyethanu a 15 ml ethanolu se po částech přidá 110 mg, 3 mmol hydroborátu sodného. Po 30 minutách se k roztoku přidá 50 ml vody a několik kapek kyseliny octové k rozložení přebytku hydroborátu. Pak se roztok extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu, promyje se vodou a extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá růžová pevná látka, která se rozetře s etherem, roztok se zfiltruje a usuší, čímž se získá 1,6 g produktu. Po překrystalování z 50 ml methanolu se získá 0,65 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 173 až 176 °C.
4. Příprava 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-fluormethylpyrimidinu
K míchané suspenzi 185 mg, 1 mmol 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-hydroxymethylpyrimidinu ve 25 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě -70 °C po kapkách přidá 263 mikrolitrů, 2 mmol trifluoridu diethylaminosulfídu. Směs se nechá zteplat na 0 °C a na této teplotě se udržuje 4 hodiny. Po zchlazení na -70 °C se reakce zastaví přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 2 x 50 ml dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 0,2 g bezbarvého pryžovitého produktu. Chromatografíí na silikagelu při použití směsi Et3N, methanolu a methylenchloridu v poměru 0,01 : 1 : 19 se získá výsledný produkt, který se rozetře s tetrachlormethanem a usuší ve vakuu. Získá se 111 mg produktu s teplotou tání 224 až 226 °C.
Příklad 4
Způsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-fenoxymethylpyrimidinu
-10CZ 287401 B6
K roztoku ethoxidu sodíku, získanému z 1,38 g sodíku a 70 ml ethanolu se za míchání při teplotě varu v průběhu 10 minut přidá směs 9,3 g 2,3-dichlorfenylacetonitrilu a 13,5 g ethylfenoxyacetátu v 50 ml bezvodého dimethoxyethanu. Po promíchání se směs zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě, promyje se etherem, který se odloží, načež se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se slijí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na 8 g špinavě bílé pevné látky, která se užije bez dalšího čištění.
K suspenzi 8 g surového acylacetonitrilu ve 150 ml etheru se po částech přidá roztok přebytku diazomethanu v etheru. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se roztok odpaří ve vakuu na enolether, který se užije bez dalšího čištění.
K roztoku ethoxidu sodíku, získaného z 0,63 g sodíku a 25 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 2,39 g guanidinhydrochloridu. Po 15 minutách se přidá ještě roztok svrchu uvedeného enoletheru ve 25 ml ethanolu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se uvede do suspenze v 75 ml 2M NaOH, promyje se vodou, odfiltruje, usuší na vzduchu a nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 2,82 g bezbarvé látky s teplotou tání 211 až 213 °C.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou produkty z příkladů 1 a 2 a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto látky je možno vyjádřit následujícími vzorci:
Příklad 1
Příklad 2
-11 CZ 287401 B6
Tabulka
Výsledky údajů *H NMR (δ) pro jednotlivé látky hodnota příklad č. rozpouštědlo
DMSO-d6
DMSO-d6
DMSO-ds
DMSO-d6
6,10 (s, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,55 (d, 1H)
3,04 (s, 3H, -OMe), 3,76 (d, 1H, J 12 Hz, -CHjOMe), 3,85 (d, 1H, J 12 Hz, -OCHaOMe), 5,84 (br.s, 2H, -NH2), 6,05 (br.s, 2H, -NH2), 7,22 (dd, 1H, J 7,5,1,5 Hz, 6'-H), 7,38 (dd, 1H, J 7,5 Hz, 5-H), 7,6 (dd, 1H, J 7,5, 1,5 Hz, 4’-H)
4,75 (2xdd, 2H, J 47, 15 Hz, -CFbF), 5,95 (br.s., 2H, -NH2),
7,25 (dd, 1H, J 7,5, 1,0 Hz, 6'-H), 7,39 (dd, 1H, J 7,5 Hz),
7,64 (dd, 1H, J 7,5, 1,0 Hz)
4,43 (d, 1H, J 11 Hz), 4,53 (d, 1H, J 11 Hz), 5,95 (br.s, 2H),
6,12 (br.s, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J 7 Hz), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,55 (dd, 1H, J 7,1 Hz)
Je užito následujících zkratek pro jednotlivé typy signálů: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, t = triplet, q = kvadruplet, m = multiplet, br.s = široký singlet, br.t = široký triplet.
Farmakologická účinnost
Inhibice uvolňování glutamátu a inhibice DHFR z krysích jater
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoušeny na svou účinnost na uvolňování glutamátu, vyvolané veratrinem z řezů krysího mozku způsobem podle publikace Epilepsia 27(5), 490 až 497, 1986. Při zkouškách na inhibici účinnosti dihydrofolát reduktázy DHFR bylo užito modifikace postupu, popsaného v Biochemical Pharmacology, sv. 20, str. 561 až 574,1971.
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1 jako koncentrace IC50, jde o koncentraci, která způsobí a) 50% inhibici uvolňování glutamátu po veratrinu nebo b) 50% inhibici účinnosti enzymu DHFR.
Tabulka 1
| sloučenina z příkladu č. | IC50(pM) glutamát (meze P95) | IC50(pM) DHFR krysích jater (meze P95) |
| 1 | 3,1(2,1-4,6) | > 100,00 |
| 2 | 3,2(1,7-6,1) | 100,00 |
| 3 | 10,0 | cca 100 |
| 4 | 2,6 (0,80 - 8,50) | > 100,00 |
Zpracování na farmaceutické prostředky
A. Injekce (I)
Sůl sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí ve sterilní vodě k injekčním účelům.
-12CZ 287401 B6
V následujících příkladech je možno použít jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
B. Kapsle
Kapsle A:
Kapsle A je možno připravit smísením složek a uložením směsi do kapslí z tvrdé želatiny.
složka______________________
a) účinná složka
b) laktosa
c) sodná sůl glykolátu škrobu
d) stearan hořečnatý mg/kapsle
250
143 _2
420
Kapsle B:
složka___________
a) účinná složka
b) Macrogel 4000 mg/kapsle
250
350
600
Kapsle je možno připravit tak, že se Macrogel 4000 roztaví, účinná složka se disperguje v tavenině a plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle B (řízené uvolňování) složka_____________________
a) účinná složka
b) mikrokrystalická celulóza
c) laktosa
d) ethylcelulóza mg/kapsle
250
125
125
513
Kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky je možno vyrobit tak, že se společně vytlačují složky a) až c) vytlačovacím zařízením a po sferonisaci se materiál usuší. Usušené pelety se povlékají ethylcelulózou ve formě membrány, zajišťující řízené uvolňování a materiál se pak plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Sirup složka_________ účinná složka sorbitol glycerol benzoát sodný chuťová přísada čištěná voda do množství 0,2500 g 1,5000 g 1,0000 g 0,0050 g 0,0125 ml 5,0 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Účinná složka se v tomto roztoku rozpustí, k výslednému roztoku se přidá glycerol a roztok se doplní na požadovaný objem čištěnou vodou.
-13CZ 287401 B6
Čípky složka_________________________________________________________mg/čípek_________________ účinná složka 250 tvrdý základ (Witepsol Η15-Dynamit Nobel) 1770
2020
Účinná složka se užije ve formě prášku, v němž alespoň 99 % částic má průměr 63 mikrometrů nebo nižší.
1/5 Witepsolu H15 se roztaví v pánvi, opatřené parní manžetou při teplotě nejvýše 45 °C. Účinná složka se nechá projít sítem s otvory o průměru 200 mikrometrů a přidá se za míchání do roztaveného základu, vznikne homogenní disperze. Při teplotě 45 °C se přidá zbytek základu, důkladně se promíchá a výsledná suspenze se nechá projít sítem z nerezové oceli s průměrem otvorů 250 mikrometrů a pak se za míchání nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se podíly o hmotnosti 2,02 g plní do vhodných forem z plastické hmoty a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Claims (24)
- Ri znamená NH2, N-alkylaminoskupinu nebo Ν,Ν-dialkyl-aminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech,R2 znamená aminoskupinu,R3 znamená trifluormethyl nebo skupinu CH2X, v níž X znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo atom halogenu,R4 a R5 znamenají atomy halogenu aRé až Rg znamenají atomy vodíku,-14CZ 287401 B6 jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
- 2. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Ri znamená aminoskupinu.
- 3. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž R3 znamená fluormethyl.
- 4. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž R3 znamená methoxymethyl, trifluormethyl, benzyloxymethyl nebo fenoxymethyl.
- 5. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R» a R5 znamenají atomy chloru.
- 6. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R3 znamená trifluormethyl.
- 7. Pyrimidinový derivát podle nároku 1, jímž je 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6trifluormethylpyrimidin.
- 8. Pyrimidinový derivát podle nároku 1, jímž je 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6methoxymethylpyrimidin.
- 9. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1, jimiž jsou 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6fluormethylpyrimidin a 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin.
- 10. Pyrimidinový derivát podle nároku 2, jímž je 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenyl)-6fenoxymethylpyrimidin.
- 11. Způsob výroby pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kdeR3 až R8 mají význam, uvedený v hlavním nároku,L znamená odštěpitelnou skupinu a-15CZ 287401 B6 (III)Y znamená kyanoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III kde R] má význam, uvedený v hlavním nároku, načež se vzniklý pyrimidinový derivát obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a popřípadě se volná báze převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo na jiný pyrimidinový derivát obecného vzorce I nebo na jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce II, v němž L znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
- 13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce II, v němž R3 znamená trifluormethyl.
- 14. Způsob výroby pyrimidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VRxo Rii (V) kdeR3 až Rg mají význam, uvedený v hlavním nároku,Y znamená kyanoskupinu aRio a R]i znamenají alkylové skupiny nebo společně tvoří skupinu -(C(R)2)n-, v níž R je atom vodíku nebo alkyl a n znamená celé číslo 2 až 4, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ ve významu, uvedeném v nároku 11.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.-16CZ 287401 B6
- 16. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku I spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 17. Kapsle nebo tablety, vhodné pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahují předem stanovené množství pyrimidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s alespoň jedním nosičem.
- 18. Farmaceutický prostředek pro parenterální podání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s alespoň jedním nosičem.
- 19. Farmaceutický prostředek, vhodný pro parenterální podání, vyznačující se tím, že odděleně obsahuje jednotlivé dávky pyrimidinového derivátu obecného vzorce I spolu s alespoň jedním nosičem v samostatných nádobkách.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 6 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 21. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 6 spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
- 22. Kapsle nebo tablety, vhodné pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahují předem stanovené množství pyrimidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 6 spolu s alespoň jedním nosičem.
- 23. Farmaceutický prostředek pro parenterální podání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje pyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 6 spolu s alespoň jedním nosičem.
- 24. Farmaceutický prostředek, vhodný pro parenterální podání, vyznačující se tím, že odděleně obsahuje jednotlivé dávky pyrimidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 6 spolu s alespoň jedním nosičem v samostatných nádobkách.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19896898A CZ287401B6 (cs) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19896898A CZ287401B6 (cs) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ689889A3 CZ689889A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ287401B6 true CZ287401B6 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5468501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19896898A CZ287401B6 (cs) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287401B6 (cs) |
-
1989
- 1989-12-06 CZ CZ19896898A patent/CZ287401B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ689889A3 (cs) | 2000-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0715851B1 (en) | Substituted phenylpyrimidine derivatives, useful in the treatment or prevention of CNS disorders | |
| US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| HU209576B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU2003248907B2 (en) | Treatment of neuropathic pain with 6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds | |
| CZ287401B6 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CZ287351B6 (cs) | 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek | |
| RU2171256C2 (ru) | 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
| HK1004092B (en) | Pharmacologically active cns compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021206 |