WO2001019793A1 - Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und verfahren zu deren darstellung - Google Patents

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pyrrol
morpholin
chlorophenyl
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Thomas Arnold
Klaus Unverferth
Hans-Joachim Lankau
Angelika Rostock
Christine Tober
Chris Runfeldt
Reni Bartsch
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Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/22—Anxiolytics

Definitions

  • the invention relates to 1,5-dihydro-pyrrol-2-ones which contain a secondary amine radical in the 4-position and an aryl radical in the 1-position, processes for their preparation and their use as medicaments, especially for the treatment of Epilepsy of various forms and for the treatment of anxiety and tension
  • Epilepsy is behavioral changes in the form of convulsions. The reason is short-term, extremely strong neuronal discharges of the brain. Overall, about 5% of all people experience an epileptic seizure in their life, 1% suffer from epilepsy
  • the invention is therefore based on the object of providing compounds with favorable pharmacological properties which can be used as medicaments, in particular for the treatment of epilepsy.
  • Sedation can negatively influence mental processes. In some cases, ataxia and coordination disorders can be observed, which affect performance.
  • diazepam The most important representatives of the anxiolytics launched on the market are the active ingredients diazepam, clonazepam and medazepam.
  • plasma concentrations 300 to 400 mg / ml are necessary.
  • the side effects mentioned such as sedation and psychomotor disorders, also occur, which manifest themselves in day sedation, sleepiness, as well as limited attention and responsiveness.
  • Due to the high half-life of diazepam and clonazepam there are strong "hang-over" effects, which are also associated with drowsiness, deterioration in intellectual and motor performance and longer reaction times.
  • the anxiolytic effect of clonazepam is dependent on the sedative or hypnotic effect High doses of medazepam are also associated with hypnotic, muscle-relaxing effects.
  • a further object of the present invention is therefore to provide medicaments for the treatment of different anxiety and tension states which have a wide therapeutic range.
  • X hydrogen, halogen, -CC 4 alkyl, dC alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, nitro, amine;
  • Y secondary amine, e.g. B. morpholine, piperidine, 2-
  • Methylpiperidine, 3-methylpiperidine, 4-methylpiperidine, pyrrolidine, 4-methylpiperazine, azepam, diethylamino, bis (methoxyethyl) amine and; m 1 to 3 mean.
  • Trifluoromethoxy, nitro, amine; m 1 to 3 mean.
  • compounds of general formula 3 can be condensed with the corresponding amines.
  • Trifluoromethoxy, nitro, amine; m 1 to 3 mean.
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions contain at least one of the compounds of the general formula 1.
  • the medicaments can, for example, be administered parenterally (for example intravenously, intramuscularly subcutaneously) or orally.
  • the application forms can be prepared by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice, customary pharmaceutical carriers and auxiliaries being used.
  • the compounds according to the invention have strong pharmacological effects.
  • the compounds of the invention were in vivo after i.p. -Application to mice or rats (po application) according to the international standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) and Antiepileptic Drugs, Third. Ed., Raven Press, New York 1989) on their anticonvulsant Effect tested (Table 1).
  • the ED 5 o (po) was 19 mg / kg in the rat in maximum electroshock , in the pentetrazole cramp model the ED 5 o (po) at 11 mg / kg and for the neurotoxicity the NT 50 > 500 mg / kg.
  • the aim of the investigations with compounds of the general formula 1 is to estimate the possible influence in models for examining the effect against anxiety states.
  • the animals were exposed to different conflict situations and an influence, for example by the compound 1 - (4-chlorophenyl) -4-morpholin-4-yl-1, 5-dihydro-pyrrol-2-one (example 4), was measured.
  • Avoidance reactions occur which can be suppressed by substances with an anxiolytic effect.
  • the number of tolerated current surges of the animals treated with the substance compared to the vehicle-treated control group is assessed as a measure of the anxiolytic effect.
  • Equieffective doses of diazepam and clonazepam are 1 to 3 mg / kg po.o. and 1 mg / kg p.o.
  • mice are placed in an elevated gait system with open and closed arms (Pellow, S., Chopin, P., File SE, Briley, M .: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985; Hogg, S .: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21- 30, 1996). Untreated animals are increasingly striving towards the closed corridors. Anxiety inhibition is measured by the length of stay in the open arms as a percentage of the total length of stay. Treatments with the compounds of the general formula 1 increase the length of stay in the open arms as a percentage, as can be seen from Table 3.
  • Formula 1 has a significantly wider therapeutic range.
  • the therapeutic index for compound 4 is> 50.
  • the therapeutic index of diazepam in bird conflict test 13 serves to further illustrate the invention without restricting it.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one der allgemeinen Formel (1), die in 1-Stellung einen Aryl-Rest und in 4-Stellung einen sekundären Aminrest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen und zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.

Description

Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2- one und Verfahren zu deren Darstellung
Die Erfindung betrifft 1 ,5-Dιhydro-pyrrol-2-one, die in 4-Stellung einen sekundären Amin-Rest und in 1 -Stellung einen Aryl-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, speziell zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen und zur Behandlung von Angst- und Spannungszustanden
Unsubstituiertes 1 -Phenyl-1 ,5-dιhydro-pyrrol-2-on wurde 1981 von einer japanischen
Arbeitsgruppe beschrieben [K Tabei et al , Heterocycles 1981 , 16, 795]
1 ,5-Dιhydro-pyrrol-2-one mit Arylsubstituenten in 1 -Position und primären Ammen als Substituenten in 4-Posιtιon wurden von der Lonza AG beansprucht
(DE 22 14 488) Eine biologische Wirkung der dort beschriebenen Verbindungen wurde nicht erwähnt oder nahegelegt
In 4-Stellung alkoxysubstituierte Verbindungen wie z B 4-Ethoxy-1-phenyl-1 ,5- dιhydro-pyrrol-2-on sind bekannt [T Nishio et al , J Chem Soc Perkin Trans 1 ,
1992, 899] Auch für diese Verbindungen wird keine biologische Wirkung aufgezeigt
1 ,5-Dιhydro-pyrrol-2-one, die in 4-Stellung einen sekundären Amin-Rest und in 1 - Stellung einen Aryl-Rest enthalten, wurden bislang nicht in der Literatur beschrieben
Epilepsien sind Verhaltensanderungen in Form von Krämpfen Der Grund sind kurzzeitige, extrem starke neuronale Entladungen des Gehirns Insgesamt erleiden ca 5 % aller Menschen in ihrem Leben einen epileptischen Anfall, 1 % erkranken an einer Epilepsie
Grundsätzlich sind für die Entstehung von Krampfanfallen zwei Faktoren zu berücksichtigen, die krankhaften Entladungen in Gruppen von Nervenzellen und/oder die fehlende Erregungsbegrenzung, die eine Ausbreitung der krankhaften Erregung ermöglicht, das heißt, es besteht eine gesteigerte Instabilität des Zellmembranpotentials mit einer Tendenz zu elektrischen Spontanentladungen Nur etwa 60 - 80 % der Patienten werden derzeit unter einer medikamentösen Behandlung anfallsfrei. Bestimmte Formen der Epilepsie können jedoch noch nicht ausreichend behandelt werden.
Hinzu kommt, daß durch die Applikation von auf dem Markt befindlichen Antikonvulsiva unerwünschte Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität und Idiosynkrasien auftreten können.
Der Erfindung liegt deshalb einmal die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien, einsetzbar sind.
Auch Angst- und Spannungszustände unterschiedlicher Ursache und Ausprägung können heute nicht in allen Fällen zufriedenstellend behandelt werden. Seit etwa 1960 werden zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen vorrangig Benzodiazepin-Derivate eingesetzt. Substanzen mit einem solchen Profil wirken im allgemeinen beruhigend und affektdämpfend. Kurzfristig helfen diese Medikamente gut, aber bereits in therapeutischen Dosierungen treten Nebenwirkungen wie Sedation, Schläfrigkeit sowie verringerte Reaktionsfähigkeit auf.
Durch die Sedierung kann es zu einer negativen Beeinflussung mentaler Prozesse kommen. Zum Teil sind Ataxie und Koordinationstörungen zu beobachten, welche das Leistungsvermögen beeinflussen.
Bei Dauergebrauch führen diese Benzodiazepin-Verbindungen zu Gewöhnungseffekten, der sogenannten Toleranz. Die Wirksamkeit des Präparates wird geringer und die Dosis muß erhöht werden. Es kann sich eine psychische, darüber hinaus auch eine physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Absetzversuchen treten deshalb komplizierte Entzugsphänomene auf.
Als wichtigste Vertreter der am Markt eingeführten Anxiolytika sind die Wirkstoffe Diazepam, Clonazepam und Medazepam zu nennen. Um eine anxiolytische Wirkung von Diazepam zu erzielen, sind Plasmakonzentrationen von 300 bis 400 mg/ml notwendig. Bei gleichen Konzentrationen treten aber auch die erwähnten Nebenwirkungen, wie Sedation und psychomotorische Störungen auf, die sich in Tagessedation, Schläfrigkeit sowie eingeschränkte Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit äußern. Auf Grund der hohen Halbwertszeit von Diazepam und Clonazepam, treten starke „Hang-over"- Effekte auf, die ebenfalls mit Schläfrigkeit, Verschlechterung von intellektuellen und motorischen Leistungen sowie verlängerter Reaktionszeit verbunden sind. Die anxiolytische Wirkung von Clonazepam wird von der sedierenden beziehungsweise hypnotischen Wirkung verdeckt. Auch hohe Dosen von Medazepam sind mit hypnotischen, muskelrelaxierenden Erscheinungen verbunden. Alle drei Medikamente verstärken die Wirkung zahlreicher zentral wirkender Pharmaka und von Alkohol. Dabei können Effekte auftreten, die nach Verabreichung der Einzelsubstanzen kaum zu bemerken sind.
Es ist bisher nicht gelungen, bei länger andauernden Angstzustäπden einen befriedigenden therapeutischen Standard zu erreichen. Auch ist eine therapieüberdauernde Wirkung angstlösender Medikamente gegenwärtig nicht ausreichend gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Arzneimittel zur Behandlung von unterschiedlichen Angst- und Spannungszustände bereitzustellen, welche eine große therapeutische Breite aufweisen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen 4-Amino-1-aryl-1 ,5- dihydro-pyrrol-2-one der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000005_0001
Formel 1
wobei
X = Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl, d-C -Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
Y = sekundäres Amin, wie z. B. Morpholin, Piperidin, 2-
Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpipehdin, Pyrrolidin, 4- Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und; m = 1 bis 3 bedeuten.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
1 -(2-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(3-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Bromphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1 -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on 1 -(3-Methylphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Fluorphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methylphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-pipehdin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-pyrrolidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpipehdin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(3-methylpiperidin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-azepam-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(bis(methoxyethyl)amino)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1 -phenyl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 beruht auf der Substitution von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 mit den entsprechenden Aminen.
Figure imgf000006_0001
Formel 2 wobei X = Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy, Nitro, Amin; m = 1 bis 3 bedeuten.
Verbindungen der Formel 2 werden erhalten, indem man 4-(Arylamino)-3- methoxybut-2-ensäureester in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, 1 -6 Stunden zum Sieden erhitzt. 4-(Arylamino)-3-methoxybut-2-ensäureester sind nach dem Stand der Technik aus
4-Halogenacetessigsäureestem zugänglich.
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit den entsprechenden Aminen kondensiert werden.
Figure imgf000007_0001
Formel 3 wobei X = Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy, Nitro, Amin; m = 1 bis 3 bedeuten.
Die Synthese von Verbindungen der Formel 3 geht von bekannten N-Aryl substituierten Glycinestem aus und erfolgt in Analogie zur Literatur [Mulholland, T. P. O; Foster, R.; Haydock, D. B.; J. Chem. Soo, Perkin Trans. 1 1972, 17, 2121 -8],
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär subkutan) oder oral verabreicht werden.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden, wobei übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke pharmakologische Wirkungen auf.
Antikonvulsive Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo nach i.p. -Applikation an Mäusen oder Ratten (p.o.-Applikation) nach dem international üblichen Standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third. Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1 ).
Für die orale Wirkung wurden analoge Ergebnisse erhalten.
Beispielsweise wurde für die Verbindung 1-(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5- dihydro-pyrrol-2-on bei der Ratte im Maximalen Elektroschock die ED5o (p.o.) zu 19 mg/kg, im Pentetrazol-Krampfmodell die ED5o (p.o.) zu 11 mg/kg und für die Neurotoxizität die NT50 > 500 mg/kg bestimmt.
Tabelle 1 : Antikonvulsive Wirkung von ausgewählten 1 ,5-Dihydro-pyrrol-2-onen der Formel 1
Figure imgf000008_0001
Fortsetzung der Tabelle 1 :
Figure imgf000009_0001
1) Numerierung der Verbindungen entsprechend der Beispiele in Tabelle 3
2) Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser, n = nicht gemessen
3) Maus i.p.: MES = maximaler Elektroschock, PTZ = s.c. Pentetrazol
4) in mg/kg
5) in % der geschützten Tiere
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antikonvulsiv wirksam sind und keine oder nur geringe Neurotoxizität aufweisen. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bedeutende anxiolytische Wirkungen im Tierexperiment ohne sedierende Effekte aufweisen.
Anxiolytische Wirksamkeit
Ziel der Untersuchungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist es, in Modellen zur Untersuchung der Wirkung gegen Angstzustände die mögliche Beeinflussung abzuschätzen. Dazu wurden die Tiere unterschiedlichen Konfliktsituationen ausgesetzt und eine Beeinflussung beispielsweise durch die Verbindung 1 -(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on (Beispiel 4) gemessen.
Untersuchung der Angsthemmung im Vogel-Konflikt-Test
In diesem Modell wird Ratten über eine gewisse Zeit der ständige Zugang zum
Trinkwasser vorenthalten. Nach dieser Periode ist der Zugang zum Trinkwasser freigegeben, wird jedoch mit einem schwachen elektrischen Reiz gekoppelt.
Für die Tiere entsteht der Konflikt, den elektrischen Reiz in Kauf zu nehmen oder auf das Trinken zu verzichten.
Die Reaktionen auf eine derartige Konfliktsituation ähneln den Folgeerscheinungen der Angst beim Menschen. Es entstehen Vermeidungsreaktionen, die durch anxiolytisch wirkende Substanzen unterdrückt werden können. Als Maß der anxiolytischen Wirkung wird die Zahl der tolerierten Stromstöße der mit Substanz behandelten Tiere im Vergleich zur Vehikel-behandelten Kontrollgruppe bewertet.
Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Anxiolytische Wirkung von Substanzen im Vogel-Konflikt-Test/Ratte x ± SEM; * p < 0,05, ** p < 0,01
Figure imgf000011_0001
Für die Verbindung gemäß Beispiel 4 wurde bereits ab 10 mg/kg p.o. eine anxiolytische Wirkung nachgewiesen.
Äquieffektive Dosen von Diazepam und Clonazepam sind 1 bis 3 mg/kg p.o. und 1 mg/kg p.o.
Für Medazepam konnte im Dosisbereich von 0,3 bis 3 mg/kg p.o. keine Wirkung nachgewiesen werden.
Unbehandelte Tiere trinken wesentlich weniger, das bedeutet, sie sind ängstlicher als Tiere, die mit angsthemmenden Substanzen behandelt sind. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 erhöht die Zahl der tolerierten elektrischen Reize signifikant ab der Dosis 3 mg/kg oral. Dieser Effekt belegt die gute anxiolytische Wirkung der
Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Es ist daher zu erwarten, daß die Verbindung der allgemeinen Formel 1 eine
Hemmung der Angst besonders in Konfliktsituationen bewirken. Untersuchung der Angsthemmung im elevated maze
In diesem Modell werden Mäusen in ein erhöhtes Gangsystem mit offenen und geschlossenen Armen gesetzt (Pellow, S., Chopin, P., File S. E., Briley, M.: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985 ; Hogg, S.: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996). Unbehandelte Tiere streben vermehrt den geschlossenen Gängen zu. Die Angsthemmung wird an der Aufenthaltsdauer in den offenen Armen prozentual zu der gesamten Aufenthaltsdauer gemessen. Behandlungen mit der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhöhen prozentual die Aufenthaltsdauer in den offenen Armen, wie es aus der Tabelle 3 ersichtlich ist.
Tabelle 3: Anxiolytische Wirkung von Substanzen im elevated maze -Test/Maus
Behandlung Wirkung in %
Kontrolle: 100
Verbindung 4: 1 mg/kg 128 (p< 0,05)
3 mg/kg 110
Kontrolle: 100
Verbindung 4: 10 mg/kg 158 (p< 0,05)
30 mg/kg 129
Der Anteil der Aufenthaltszeit in den offenen Armen ist nach intraperitonaler
Applikation der Verbindung gemäß Beispeil 4 signifikant erhöht.
Im Vergleich zu gängigen Anxiolytika besitzen Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 eine deutlich größere therapeutische Breite.
Beispielsweise ist im Vogel Konflikt Test sowie im elevated Maze Test der therapeutische Index für Verbindung 4 >50. Im Gegensatz dazu ist der therapeutische Index von Diazepam in Vogel Konflikt Test 13. Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschränken.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und deren Tautomere gemäß Tabelle 2. Beispiele 1 - 22 Z-5~
30.0 mmol der Verbindung/2 (Verfahren A) bzw. der Verbiπdung 3 (Verfahren B) werden in dem entsprechenden Amin gelöst, vorzugsweise in 5-10 ml pro g Verbindung 2, und mit dem entsprechenden Amiπhydrochlorid, vorzugsweise 1-3 g, versetzt und erhitzt. Nach 4-12 Stunden bei 100-150°C wird die Reaktionslösung gekühlt und das kristalline Produkt abfiltriert. Aminhydrochlorid kann durch Waschen mit Wasser entfernt werden und das so erhaltene Rohprodukt wir aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure und lsopropanol, umkristallisiert. Alternativ kann das Rohprodukt auch chromatographisch gereinigt werden.
Tabelle 4: 4-Amino-1-aryl-1 ,5-dihydro-pyrro!-2-one, Beispiele 1 - 24 Z ~
Figure imgf000013_0001
BERICHTIGTES BLATT (REGEL91 ) ISA/EP Fortsetzung der Tabelle 4:
Figure imgf000014_0001

Claims

Patentansprüche
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000015_0001
Formel 1
wobei
X gleich Wasserstoff, Halogen, d-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, Nitro, Amin;
Y gleich sekundäres Amin wie Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin,
3-Methylpipehdin, 4-Methylpipehdin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und m gleich 1 bis 3 bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 :
1 -(2-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(3-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Fluorpheny!)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Bromphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methylphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methoxyphenyl)-4-morpholin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1 -(4-trifluormethylphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1-(4-trifluormethoxyphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-morphoiin-4-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on 4-Morpholin-4-yl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(3-Methylphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Fluorphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidin-1-yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Methylphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-piperidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-pyrrolidin-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperidin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(3-methylpiperidin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpiperidin-1 -yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-azepam-1 -yl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1 -(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
1-(4-Chlorphenyl)-4-(bis(methoxyethyl)amino)-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
4-Morpholin-4-yl-1 -phenyl-1 ,5-dihydro-pyrrol-2-on
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2,
Figure imgf000016_0001
Formel 2 wobei X gleich Wasserstoff, Halogen, d-C4-Alkyl, Cι-C -Alkoxy, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy, Nitro, Amin und m gleich 1 bis 3 bedeuten. mit sekundären Aminen, wie Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und den entsprechenden Aminhydrochloriden umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 3,
Figure imgf000017_0001
Formel 3
wobei
X gleich Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy, Nitro, Amin und; m gleich 1 bis 3 bedeuten. mit sekundären Aminen, z. B. Morpholin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Pyrrolidin, 4-Methylpiperazin, Azepam, Diethylamino, Bis(methoxyethyl)amin und den entsprechenden Aminhydrochloriden umsetzt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und gegebenenfalls physiologisch verträglichen Hilfs-und/oder Trägerstoffe enthalten.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 und gegebenenfalls physiologisch verträglichen Hilfs-und/oder Trägerstoffe enthalten.
7. Verwendung von 1 ,5-Dihydro-pyrrol-2-onen der Formel 1 zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Behandlung von
Angst- und Spannungszuständen.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen.
11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln , die Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 und 2 umfassen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 und 2 mit physiologisch verträglichen Hilfs-und/oder Trägerstoffe vermischt und als Arzneimittel konfektioniert.
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