FI63023C - Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63023C FI63023C FI763603A FI763603A FI63023C FI 63023 C FI63023 C FI 63023C FI 763603 A FI763603 A FI 763603A FI 763603 A FI763603 A FI 763603A FI 63023 C FI63023 C FI 63023C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- trans
- compound
- amino
- decahydroquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Description
ESfcrTl ΓβΊ f11vKUULUTUSjULKAISU
JgHjft lAI F1) UTLÄGGNINCSSKRIFT 0 0UZ 0 2¾¾¾ C(4S) Fo ::11i ry:nr.: tty 11 C4 1933 3....."V 0 07 D 215/42. 401/12, (51) K*.lk./ht.Cl. 405/12, 409/οέ SUOMI—FINLAND (21) PatM«thik«mu· — PK«KaiMdkfllfl| 763603 . (23) H»k*ntl»p»M —Aiwöknlnpd»f 15.12.76 * * (23) Alkupiivt — Glltl|K*t»d»| ^ j_2 j6 (41) Tullut julktMkil — kiivit off*ntllj Qg ~~ .•tantti- j. rakUUrihallltu· (« NIMI.tk.lp», |.
Patent- och ragittarstyraltan ' Arattkin ucb«d odi utUkrtfcM publkwrad 31.12. Θ2 (32)(33)(31) Pyyd·»/ *cuelk««i—·*|Μ prIoriMt . 12.75
Englanti-England(GB) 51507/75 (71) Sanofi, ^0, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Maurice Prost, Bruxelles, Belgia-Belgien(BE) (7^) 0y Borenius & Co Ab (5*0 Menetelmä kipua lieventävien ^-amino-t^rans-dekahydrokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av smärtlind-rande ^-amino—trans-dekahydrokinolinderivat
Keksinnön kohteena ovat menetelmät 4-amino-trans-dekahydrokinoliini-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yleinen kaava on 0 0) " *3 jossa kaavassa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1...4 hiilitomia, tai fenyyli-, turyyli- tai pyr idyyli ryhmää , r2 tarkoittaa metyyli- tai metoksiradikaalilla mahdollisesti substituoitua fenyyliryhmää tai naftyyli-, bentsyyli-tai sykloheksyyliryhmaä, ja R3 tarkoittaa bentsyyli-, fenetyyli-, sinnamyyli- tai fenyylipropyyliryhmää, tai ryhmää, jonka yleinen kaava on 2 63023
An-Y-X
jossa kaavassa A tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyleeni-ryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, Y tarkoittaa happi-tai rikki-atomia tai karbonyyliryhmää, X tarkoittaa tienyyliradikaalia tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi11a, tai metyyli- tai metoksiryhmällä monosubstituoitua fenyyliryhmää ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 0, Y tarkoittaa karbonyyliryhmää .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) keitetään palautustislausta soveltaen yhdistettä, jonka yleinen kaava on BX-B2
P
jossa kaavassa r2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdessä seuraavan yleisen kaavan
O
N
Rl-C-Cl (XV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu yhdiste sen vapaan emäksen muodossa. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimesa, esim. dikloorietaanissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai tolueenissa, valinnaisesti emäksen, esim. trietyyliamiinin-, tri-metyyliamiinin tai pyridiinin ollessa läsnä.
Kaavan (I) niitä yhdisteitä, joissa Rl tarkoittaa muuta kuin alkok-siryhmää, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa keittämällä palautustislausta soveltaen yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä yhdessä yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 3 63023 O o
N M
Rl-C-O-C-Rl (V) jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorietaanissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai tolu-eenissa valinnaisesti hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon ollessa läsnä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti soveltuviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivan hapon avulla ja soveltamalla tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 4-amino-trans-dekahydrokinoliini, jonka yleinen kaava on HM-R2
Ci) jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) , reagoimaan halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
Hal-R3 (IX) jossa kaavassa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja r3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tämä reaktio suoritetaan sopivasti nestemäisessä väliaineessa, jona voi olla inerttinen orgaaninen liuotin, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dikloorietaani tai tetrahydrofucaani, tai alkoholiväliaine, esim. butanoli tai etanolin vesiliuos, tai ketoni, esim. asetoni tai metyylietyyliketoni, jolloin läsnä on happoa sitovaa yhdistettä, esim. alkalimetalli-karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia.
Reaktio, jota voidaan nopeuttaa käyttämällä pienin määrin kalium-jodidia, suoritetaan sopivasti nestemäisen väliaineen palautustis- 63023 lauslämpötilassa.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja, kun taas kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla tunnettu yhdiste 4-okso-trans-dekahyrokinoliini reagoimaan sopivan katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon, tr ifluoriboorieteraa-tin, sinkkiklorodin tai titaanitetrakloridin ollessa läsnä, sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. heksaanissa, bent-seenissä tai tolueenissa, ja liuottimen palautustislauslämpötilassa, amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on R2-NH2 (X) jossa kaavassa r2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), jolloin muodostunut vesi poistetaan atseotrooppisesti tislaamalla. Saatu imino-johdannainen hydrogenoidaan metanolissa olevan natriumboorihydridin tai tetrahydrofuraanissa olevan litiumhydrid in avulla. Tämä hydro-genointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella.
Edellisen menetelmän mukaan saadaan kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet valmistetuiksi aksiaalisten ja ekvatoriaalisten isomeerien seoksena. Tämä seos voidaan jakaa kahteen fraktioon isomeerien hydrokloridin erilaisten liukoisuuksien ansiosta vesiliuoksessa, jonka pH-arvo on 3, tai kromatografoimalla. Näin ollen kaavojen (I) ja (III) mukaisia yhdisteitä voidaan saada joko niiden aksiaalisten ja ekvatoriaalisten isomeerien seoksena tai niiden aksiaalisena tai ekvatoriaalisen isomeerinä. Tähän asti ei kuitenkaan ole voitu todeta, onko fraktio, joka on liukenematon veteen, jonka pH-arvo on 3, joko aksiaalinen tai ekvatoriaalinen isomeeri, tai mahdollisesti näiden molempien seos, ja sama koskee liukoista fraktiota. Tämän takia tullaan sanontaa "muoto a" seuraavassa käyttämään kaavan (VIII) mukaisen sen yhdisteen merkitsemiseksi, jonka Rf-arvo valitussa ohutkerros-kromatografiakokeessa on pienempi kuin kaavan (VIII) mukaisen vastaavan isomeeriyhdisteen Rf-arvo, josta seuraavassa tullaan käyttämään sanontaa "muoto b". Tämän ohutkerros-kromatografiakokeen tulokset on havainnollistettu oheen liitetyssä piirustuksessa, ja kokeen yksityiskohdat, ja kokeen yksityiskohdat ovat seuraavat: 5 63023 Kännin: piihappogeeli 60 F.254 (valmistaja Merck) paksuus: 0,25 mm
Kehitys- ja kyllästysliuotin (ammoniakkikaasussa) heksaania: 80 ml 2-propanolia: 20 ml menetelmä: nouseva 13 cm näytteet: 200 yug (kloroformiliuos) ilmaisu: U.V., 2540 A, jodihöyryssä (1) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini (muoto a) (2) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini (muoto b)
Samoja sanontoja "muoto a" ja "muoto b" tullaan seuraavassa käyttämään kaavojen (III) ja (I) mukaisten yhdisteiden vastaavista isomeereistä, joiden lähtöyhdisteenä on kaavan (VIII) mukaisten joko "muoto a" tai "muoto b". Näin ollen edellä selitetty menetelmä kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi käyttämällä lähtö-yhdisteinä kaavan (VIII) mukaisia johdannaisia, voidaan yhtä hyvin soveltaa kaavan (VIII) mukaisten johdannaisten joko "muotoa a" tai "muotoa b" käyttämällä kaavan (I) mukaisen vastaavan isomeerin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, sillä niillä on todettu olevan käyttökelpoinen kipua lieventävä vaikutus,, joka eräiden yhdisteiden kohdalla on hyvin voimakas. Tähän kipua lieventävään vaikutukseen ei myöskään liity mitään morfiinin kaltaista vaikutusta.
Näiden ominaisuuksien takia yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita kipujen käsittelyssä.
Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää kipujen lieventämiseksi tällaisen käsittelyn tarpeessa olevassa kohteessa antamalla tälle tehollinen määrä kaavan (I) mukaista sopivaa yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti soveltuvaa happoadd it iosuolaa.
Kipuja lieventävät lääkkeet ovat lääkkeitä, jotka lieventävät kipua vaikuttamalla keskushermostoon kipukynnyksen nostamiseksi, mutta 6 63023 häiritsemättä tajuntaa tai muuttamatta mitään muita herkkyysominai- suuksia.
Aineet, jotka pääasiallisesti käytetään kivun oireiden poistamiseksi, voidaan luokituksen helpottamiseksi jakaa kahteen yleiseen ryhmään: 1) Narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, kuten opiumjohdannaiset Näistä morfiini on eräs tärkeimpiä lääkkeitä, jolla on lukuisia arvokkaita ominaisuuksia, joista kyky lieventää kipuja on eräs sen päävaikutuksista.
Mitään muita lääkkeitä ei niin yleisesti käytetä erilaisten vakavien kipujen lieventämiseksi. Valitettavasti morfiini aiheuttaa sairaalloista hyvinvoinnin tunnetta ja johtaa antautumiseen lääkkeen orjaksi sekä vaikeuttaa hengitystä.
Annettaessa morfiinia tai tälle sukua olevaa yhdistettä pitkähköjä aikoja kehittyy kipuja lievittävään vaikutukseen nähden toleranssia siten, että annosta on jaksottaisesti suurennettava vastaavan kivun-lievennyksen saavuttamiseksi. Näistä syistä ollaan yleisesti sitä mieltä, että morfiinia ja sen johdannaisia ei pitäisi käyttää kipuja vastaan siinä tapauksessa, että jokin muu kipuja lieventävä lääke riittää.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kipuja lieventävillä yhdisteillä ei ole minkäänlaisia morfiinin kaltaisia vaikutuksia, ja niiden käyttöä' voidaan näin ollen suositella suuremmassa lukumäärässä tapauksia kuin morfiinijohdannaisten käyttöä.
2) Ei-narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, esim, salisylaatti-johdannaiset Nämä ovat yleensä vähemmän tehokkaita kuin narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, mutta toisaalta ne eivät vaikeuta hengitystä eivätkä aiheuta mieltymystä lääkkeeseen tai aiheuttavat tätä vain hyvin pienessä määrin.
7 63023
On havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetut kivunlievennys-yhdisteet ovat sangen edullisia, verrattuina useimpiin yleisesti käytettyihin ei-narkoottisiin kivunlievennyslääkkeisiin.
Edellä esitetyn kipua lieventävän vaikutuksen lisäksi on eräillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä eli niillä, joissa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkoksiryhmää, todettu olevan myös sellaisia hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat huomattavan arvokkaita sellaisten sydänver isuonistohäir iöiden käsittelyssä, joille on tunnusomaista korkea verenpaine.
Näitä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten myös käyttää valtimopaineen patologisten häiriöiden, varsinkin verenpainetaudin, käsittelemiseksi tällaisen käsittelyn tarpeessa olevassa kohteessa antamalla tälle vähintään yhtä kaavan (I) mukaista sopivaa yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happo-additiosuolaa.
On olemassa lukuisia verenpainetaudin tyyppejä, mutta nykyään ei tunneta mitään yleislääkettä, joka kykenisi vastustamaan taudin kaikkia näitä eri tyyppejä, koska henkilökohtaiset tapaukset vaihte-levat laajalti, mitä koskee niiden reaktiota erilaisiin lääkkeisiin nähden.
m Tästä syystä on olemassa lukuisia veren liikapainetta vastustavia lääkkeitä, joita voidaan käyttää verenpainetaudin eri tyyppien käsittelyssä.
Näiden joukossa tunnetaan eräitä yhdisteitä, jotka kohdistavat ganglioplegisen vaikutuksen siten, että ne keskeyttävät sympaatti-kusjännitteisiä impulsseja ja täten aiheuttavat verisuonien seinämien jännityksen laukeamista. Toisille on tunnusomaista suhteellisen ahdas terapeuttisen annoksen ja myrkyllisen annoksen välinen turvaraja.
Lopuksi on tunnettua, että eräät liikajännitystä vastustavat yhdisteet aiheuttavat niin äkillisen ja voimakkaan jännitystä alentavan vaikutuksen, että on vaikea valvoa niiden vaikutusta.
630 2 3
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla jännitystä alentavilla yhdisteillä ei ole näitä haittoja.
On suoritettu farmakologisia kokeita keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kipuja lieventävän vaikutuksen ja liikajännitystä alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.
1) Kipuja lieventävä vaikutus
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet todettiin erikoisen käyttökelpoisiksi kipuja lieventävinä lääkkeinä: 4-( (N-fenyyli-N-asetyyli)-amino)-1-(3-(4-fluor ibentsoyyli)-propyy- li)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste A), 4-( (N-fenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4—fluoribentsoyyli)-pro-pyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste B) , 4-( (N-fenyyli-N-butyryyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyy-li)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste C), 4-( (N-fenyyli-N-valeryyli)-amino)-1-(3-(fluor ibentsoyyli)-propyyli) -trans-dekahydrokinoliini (yhdiste D), 4-( (N-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyy-li)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste E), 4-( (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste F), ^ 4-( (N-nikotinoyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-pro-pyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste G), 4-( (N-isonikotinoyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluor ibentsoyyli)-propyyli-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste H), 4-( (N-fenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(bentsoyyli-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste I), 4-( (N-asetyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(4-(4-fluoribentsoyyli)-butyyli) -trans-dekahydrokinoliini (yhdiste K), 4-( (N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste L) , 4-( (N-metoksikarbosyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste M).
Ensimmäinen koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on selittänyt Koster (Fed. Proc. 18, 412, 1959) käyttämällä 20 hiirtä, 9 63023 jotka olivat olleet ilman ruokaa 18 tuntia.
Jokaiselle eläinryhmälle, vertailueläimiä lukuunottamatta, annettiin ruoansulatuskanavan sisäisesti annos tutkittavaa yhdistettä niin, että jokainen ryhmä sai suuremman annoksen kuin edellinen. 30 minuuttia antamisen jälkeen jokaisen ryhmän eläimille samoin kuin vertailueläimille annettiin vatsaontelon sisäisesti 0,2 ml 0,25% etikkahappoliuosta/10 g ruumiinpainoa.
20 minuutin kuluessa etikkahapon ruiskutuksen jälkeen merkittiin muistiin eläinten suorittamien tunnusomaisten kiemurtelujen määrä. Kiemurtelujen puuttuminen vastaa eläimiä, jotka olivat kipuja lieventävän lääkkeen vaikutuksen alaisia.
Merkittiin AD50-arvo, toisin sanoen yhdisteen se annos, joka aiheutti kipujen lieventymistä puolessa käsitellyistä eläimistä.
Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko I
Yhdiste_AD5Q mg/kq_Yhdiste_AD50 mg/kg A 38 g 80 B 25 h 100 C 30 i 75 D 25 K 100 E 55 L 100 E_100__M _<50_
Sama koe suoritettiin viidellä yleisesti käytetyllä kivunlievennys-lääkkeellä, jolloin saatiin seuraavat tulokset: 10 63023
Taulukko II
Yhdiste_AD50 mg/kg asetyylisalisyylihappo 150 antipyriini 120 fenasetiini 160 glafeniini 110 pentatsosiini 45
Toinen koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Nilsen (Acta Pharmacol, et toxicol. 18, 10, 1961) käyttämällä 10 hiiren ryhmiä.
Eläimet yhdistetiin sähkövirtalähteeseen kahdella häntään työnnetyllä elektrodilla.
Tämän jälkeen määritettiin kynnysjännite, toisin sanoen se minimi-jännite, jolla kahden peräkkäisen sähköiskun aikana eläimet vikisivät vähintään kerran kahdesta. Tämän jälkeen tutkittavaa yhdistettä annettiin ruoansulatuskanavan sisäisesti. Eri ajankohtina antamisen jälkeen neljä peräkkäistä sähköiskua annettiin määritetyllä kynnysjännitteellä, ja todettiin, että eläin oli suojattu, ellei se vikissyt minkään sähköiskun jälkeen.
Merkittiin muistiin yhdisteen AD50-annos, joka tukahdutti vikinän puolesta kokeilluista eläimistä.
Tämän kokeen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko III
Yhdiste_AD50 mg/kg A 110 B 30 C 70
Sama koe suoritettiin myös kolmella tunnetulla kivunlievennyslääk- 11 63023 keellä, ja saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko IV
Yhdiste_AD50 mg/kg
Asetyylisalisyylihappo 1100
Antipyriini 400
Fenasetiini 450
Suoritettiin muita farmakologisia kokeita tarkoituksella määrittää keksinnön mukaisen suositun yhdisteen kipuja lieventävä vaikutus, nimittäin: 4-/f (N-fenyyli-N-propionyyli) -amino J-3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7~trans-dekahydrokinoliini (Yhdiste B).
Ensimmäinen koe suoritettiin soveltamalla edellä selitettyä Kosterin menetelmää, mutta käyttämällä tutkittavaan yhdisteen ihonalaista ruisketta.
Yhdistettä B verrattiin kahteen hyvin tunnettuun kipuja lieventävään lääkkeeseen, ja saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko V
Yhdiste_AD50 mg/kg B 2 petidiini 7
Pentatsosiini 5
Toinen koe suoritettiin soveltamalla edellä selitettyä Nilsenin koetta mutta antamalla tutkittavaa yhdistettä ihonalaisena ruiskee na.
Yhdistettä B verrattiin petidiiniin ja pentatsosiiniin, kahteen hyvin tunnettuun kivunlievennyslääkkeeseen, ja saatiin seuraavat tulokset: 63023
Taulukko VI
12
Yhdiste_AD50 mg/kq B 4
Petidiini 7
Pentatsosiini 12
Kolmas koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet Siegmund ja kumpp. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, 1957) käyttämällä 10 koirashiiren ryhmiä.
Tyypillinen syndrooma eli oireisto aiheutettiin eläimissä ruiskuttamalla vatsaontelonsisäisesti 0,25 ml 2-fenyyli-1,4-bentsokinonin (fenyylibentsokinonin) 0,02% vesiliuosta.
Kysymykseen tulevalle syndroomalle on tunnusomaista vatsan jaksottaiset kouristukset, vartalon kiemurtelu ja kiertäminen ja takaraa-jojen suoristaminen. Merkittiin muistiin niiden liikkeiden lukumäärä, joita esiintyi 30 minuutin jakson kuluessa, alkaen 15 minuuttia fenyylibentsokinonin ruiskeesta.
Kokeiltavaa yhdistetä ruiskutettiin 30 minuuttia ennen fenyylibent-sokinonia siten, että jokainen ryhmä sai suuremman annoksen kuin edeltävä ryhmä, ja vertailuryhmä sai ainoastaan fenyylibentsokino-nia.
Merkittiin muistiin AD50-arvo, toisin sanoen yhdisteen se annos, joka alensi vähintään puoleen kiemurtelujen lukumäärän puolessa eläimistä, verrattuna vertailuryhmän kiemurtelujen lukumäärään.
Seuraavat tulokset saavutettiin:
Taulukko VII
13 63023
Yhdiste_AD50 mq/kq B 7
Asetyylisalisyylihappo 50
Antipyriini 100
Fenasetiini 80
Glafeniini 325
Neljäs koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Charlier ja kumpp. (Arch. int. Pharmacodyn. 134, 306, 1961) käyttämällä 10 rotan ryhmiä.
Eläimet yhdistettiin sähkövirtalähteeseen kahdella elektrodilla, joista toinen kiinnitettiin häntään ja toinen pysytettiin peräaukossa. Tämän jälkeen määritettiin jokaisen rotan kipukynnys-jännite saattamalla virta menemään 2 voltin jännitteellä ja suurentamalla virtaa nostamalla jännitettä voltin kerrallaan, kunnes eläin vikisi. Tämä vertailukoe toistettiin 3 kertaa 15 minuutin väliajoin. Kokeiltavaa yhdistettä annettiin sitten ruoansulatuskanavan sisäisesti, ja alkaen edellä määritetystä kynnysjännitteestä mitattiin joka 10. minuutti 2 tunnin aikana jännite, joka saattoi eläimet vikisemään.
Tulokset merkittiin käyttämällä asteikkoa, jonka ovat esittäneet Winter ja Flataker (J. Pharmacol. Exp. Therap. 98, 305, 1950) ja saadut AD50-arvot on lueteltu seuraavassa taulukossa.
Taulukko Vili
Yhdiste_AD50 mq/kq B 30
Asetyylisalisyylihappo 1300
Antipyriini 500
Fenasetiini 750
Petidiini 50 14 63023
Lopuksi suoritettiin koe soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet d'Amour ja Smith (J.Pharm.Exp. Ther. T2, 74 1941) käyttämällä 10 koirasrotan ryhmää, jolloin eläinten paino oli noin 200 g.
Rotan hännän kärkeen tarkennettiin 300 vatin lämpölamppu sellaisen etäisyyden päästä, että todettiin hännän tyypillinen heilahdus ("flicktail") 4...6 sekuntia kestäneen säteilyn jälkeen.
Eläimille annettiin, vertailuryhmää lukuunottamatta, kokeiltavaa yhdistettä ihonalaisesti, ja merkittiin muistiin aika, joka kului säteilyn alkamisesta eläimen ensimmäiseen reaktioon (reaktioaika) , verrattuna vertailueläinten reaktioaikaan.
Saadut AD50-arvot on esitetty euraavassa taulukossa:
Taulukko IX
Yhdiste_AD50 mg/kg B 2,5
Petidiini 5,5
Pentatsosiini 3
Edellisistä kokeista voidaan tehdä se johtopäätös, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kipuja lieventäviä ominaisuuksia, jotka ovat paljon ylivoimaisempia tunnettujen kivunlievennyslääkkeiden ominaisuuksiin verrattuina.
2) Verenpainetautia vastustava vaikutus
Kuten edellä esitettiin, ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkoksiryhmää, ovat myös käyttökelpoisia verenpainetaudin käsittelyssä.
Tässä yhteydessä sopivin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on: 4-( (N-fenyyli-N-etoksikarbonyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste F).
Suoritettiin farmakologinen koe yhdisteen F veren liikapainetta alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.
ib 63023 Tämä koe suoritettiin koirasrotilla, jotka kuuluivat kantaan, jota oli erikoisesti kehitetty siten, että syntyi eläimiä, joilla oli korkea verenpaine, soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Okamoto ja Aoki (Jap. Circul.J. 22, 282, 1963).
Käytettyjen eläimien ikä oli noin 10 viikkoa ja niiden verenpaine oli alueella 180 mm Hg.
Tämä koe jaettiin kahteen sarjaan. Ensimmäisessä sarjassa annettiin tutkittavaa yhdistettä yhtenä ainoana annoksena ruoansulatuskanavan sisäisesti jokaiselle eläimelle, ja mitattiin eläimen laskimon paine kerran tunnissa kuuden tunnin aikana yhdisteen antamisen jälkeen.
Toisessa sarjassa tutkittavaa yhdistettä annettiin samalla tavoin joka päivä yhtenätoista peräkkäisenä päivänä, ja valtimon paine mitattiin päivittäin tämän jakson aikana.
Annetun yhdisteen määrää vaihdeltiin eläimestä toiseen ensimmäisen koesarjan yhteydessä.
Seuraavat tulokset saavutettiin:
Taulukko X
Valtimoveren- Valtimoveren- Käsittelyn tyyppi Annos mg/kg paineen maksimi paineen maksimi-__aleneminen mm Hgalenemisen ajankohta
Yksi ainoa annos 3 27 3 tuntia 10 44 4 " Päivittäinen annos (11 päivää) 10 29 8 päivää Näistä tuloksista voidaan päätellä, että yhdisteellä P on voimakas verenpainetta alentava vaikutus.
3) Akuuttinen myrkyllisyys
Rotilla ja hiirillä suoritettiin akuuttista myrkyllisyyttä koskevia kokeita, ja eläimiä tarkkailtiin 12 päivää yhdisteen kerran suoritetun antamisen jälkeen.
Seuraavat tulokset saavutettiin:
a) yhdiste B
63023
Eläin_Antotapa LD50 (mp/kp)
Hiiret ruoansulatuskanavan sisäisesti 500
Rotat " " 350
Hiiret vatsaontelon sisäisesti 55
Rotat " " 55
Hiiret ihonalaisesti 550
h) Yhdiste F
Eläin_Antotapa_LD50 (mp/kg)
Hiiret ruoansulatuskanavan sisäisesti 750
Rotat " " 450
Rotat laskimon sisäisesti 15
Hiiret ...» 32 Nämä numeroarvot ovat erittäin edullisia niitä verrattaessa niihin tehollisiin annoksiin, joilla vaikutukset saavutettiin kuten edellä on selitetty. Tästä vertailusta nähdään, että keksinnön mukaisten suosittujen yhdisteiden myrkyllisten annosten ja terapeuttisten annosten välillä on sangen laaja turvallisuusalue.
On huomattava, että keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääke-käyttöä varten normaalisti farmaseuttisena seoksena, joka tehollisena komponenttina sisältää vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiosuolaa, yhdessä tähän tarkoitukseen soveltuvan farmaseuttisen kantimen ja/tai laimentimen kanssa.
Lääkekäyttöä varten seos sopivasti tehdään yksikköannoksena, joka soveltuu haluttuun käyttötapaan, ja jona on esim. päällystetty tai päällystämätön tabletti tai kova tai pehmeä gelatiinikapseli suun kautta annettavaksi, ruiskeliuos, tai peräpuikko peräaukon kautta annettavaksi.
Riippumatta seoksen muodosta tulee lääkeseos normaalisti sisältämään vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiosuolaa yhdessä sopivan farmaseuttisen laimentimen tai kantimen kanssa, joista mainittakoon esimerkkeinä yksi tai useampi seuraavista aineista: maito, sokeri, tärkkelykset, talkki, i7 63023 magneslumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo, kolloidinen piidioksidi tai mausteaine.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 4-£~(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-nro pyy li 7-trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridl (muoto a) a) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinin valmistus liuosta, jossa on 76,8 g (0,5 moolia) 4-okso-trans-dekahydrokinoliinia ja 1,0 g p-tolueenisulfonihappoa 350 ml:ssa heksaania, keitettiin palautustislausta soveltaen litran keittopullossa, ja lisättiin 46, 3 g (0,5 moolia) aniliinia.
Palautustislausta jatkettiin kunnes muodostunut vesi saatiin täydellisesti poistetuksi Dean-Starck-järjestelmän avulla ja saatiin tislatuksi pois 140 ml heksaania. Tämän jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä, ja lisättiin siihen 250 ml hentseeniä. Reaktioväliaine pestiin ensin vedellä, sitten natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja lopuksi jälleen vedellä. Saatu liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja poistettiin liuottimet, jolloin saatiin 102,4 g raakaa 4-fenyyli-imino-trans-dekahydrokinoliinia (tuotos 89%).
Litran keittopulloon liuotettiin täten saatu määrä 102,4 g 4-fenyyli-imino-trans-dekahydrokinoliinia 190 ml:aan metanolia, jossa oli 200 mg natriumhydroksidia, ja liuoksen lämpötila pysytettiin noin 20 °C:ssa.
Lisättiin liuos, jossa oli 20 g natriumboorihydridiä 20 ml:ssa metanolia, ja joka oli stabiloitu 600 mg:lla natriumhydroksidia, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötila pidettiin 20...22 °C:ssa muutamia tunteja.
Tämän jälkeen liuos lopuksi lämmitettiin 40 °C:ssa 8 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Liuotin poistettiin ja jäännös otettiin 150 ml:aan hentseeniä ja 250 ml:aan vettä.
Seos dekantoitiin ja vesifaasi uutettiin bentseenillä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutettiin 240 ml:11a 4 N kloorivetyhappoa. Seos dekantoitiin ja lisättiin natriumhydroksidia, kunnes saavutettiin pH-arvo = 3. Suodatettiin, jolloin saatiin hapan vesisuodos ja sakka, ie 63023 joka kuivattiin, jolloin saatiin 43,8 g 4-fenyyliamino-trans-dekahydro-kinoliini-hydrokloridia (muoto a).
Tuotos 33%, sulamispiste 265...270 °C.
Muodon b eristäminen
Hapan vesisuodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidia, ja uutettiin hentseenillä. Muodostunut seos dekantoitiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Bentseeni poistettiin ja jäännös otettiin 35 ml:aan dietyylieetteriä. Täten saatu liuos jäähdytettiin 0...5 °C:een, suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 9,2 g 4-fenyyliamlno-tranB-dekahydrokinoliinia (muoto b).
Tuotos 7%, sulamispiste 118...120 °C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdis-teitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:
Yhdiste Sulamispiste °C
4-(4n^tyylifenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini 92...94 4-(4-me toks ifenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini 144...145 4-bentsyyli-amino-trans-dekahydrokinoliini kiteytymätön 4-(1-naftyyli-amino-trans-dekahydrokinoliini " 4-sykloheksyyli-amlno-trans-dekahydroklnoliini ” b) 1-/3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-4-fenyyli-amino-trans-deka-hydrokinoliini-dihydrokloridin valmistus (muoto a)
Neljän litran keittopullossa keitettiin palautustislausta soveltaen liuosta, jossa oli 230 g (1 mooli) 4-fenyyliamino-trans-dekahydro-kinoliinia (muotoa a) 920 ml:ssa n-butanolia, ja läsnä oli 100 g natriumbikarbonaattia. Palautustislausta jatkettaessa lisättiin liuos, jossa oli 274 g (1,12 moolia) 4-kloori-1,1-etyleenidioksi-1-(4-fluori-fenyyli)-butaania 200 ml:ssa n-butanolia, ja palautustislausta jatkettiin, kunnes muodostunut vesi oli saatu täydellisesti poistetuksi Dean-Stark-järjestelmän avulla. Liuoksen annettiin jäähtyä 50 °C:een, ja täten saostetut suolat erotettiin suodattamalla.
Liuotin haihdutettiin alipaineessa liuoksesta, ja saatu jäännös otettiin 19 63023 2500 ml:aan bentseeniä. Täten saatu liuos uutettiin liuoksella, jossa oli 250 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 1250 ml:ssa vettä. Saatu seos dekantoitiin ja kloorivetyliuosta sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin bentseenillä. Saatu orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin avulla ja suodatettiin, ja bentseeni poistettiin. Saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin, ja lisättiin kaasumaisen kloorivetyhapon 2-propanoliliuosta. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 303 g 1-/~3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli 7-4-fenyyliamino-trans- dekahydro-kinoliini-dihydrokloridia (muoto a).
Tuotos 64t8%, sulamispiste 204...206 °C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdistei-tä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä, joiden sulamispisteet on merkitty sen jälkeen, kun ne oli kiteytetty uudelleen osoitetuista liuottimista.
Yhdiste Sulamispiste °C
1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli_7-4-(4-metoksi- 179...182 fenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli_7-4-(4-metyyli- 188...194 fenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 1-(3-bentsoyylipropyyli)-4-»fenyyllamino-trans- 206...208 dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli) 1-/“3-(4-metyylibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- amino-trans-dekahydrokinoliini-hvdrokloridi (muoto a) 226...227 (etyyliasetaatti/ metanoli) 1-^”3-(4-klooribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 248...249 amino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (metanoli/etanoli) 1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 227...230 amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydrokloridi (muoto b) ^etanoli 20 63023 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)--propyyli_7-4- (4-metyyli- 235.. .238 f enyyli )-amino~trayns-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto b) metanoli) 1-^”3-(4-bromibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino- 241...243 trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldi (muoto a) (etanoli/metanoli) 1-/“3(4-metoksibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 230...232 amlno-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etanoli) (muoto a) 1-(4-fluoribentsoyyli-metyyli)-4-fenyyliamino- 255...257 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (2-propanoli) 1-bentsoyylimetyyli-4-fenyyliamino-trans-deka- - 230 (hajoaa) hydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli/metanoli) 1-^”3-(2-tenoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino- 167...169 trans-dekahydrokinoliini-dihydrokloridi (muotoa a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 1-fenetyyli-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokino- 258...260 liini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli) 1-sinnamyyli-4-fenyyliamino-trans-dekahydro- 170...172 kinoliini-hapan oksalaatti (muoto a) (2-propanoli) 1-(3-fenyyli-propyyli)-4-fenyyliamino-trans- 148...150 dekahydrokinoliini-oksalaatti (muoto a) (2-propanoli) 1-/~3-(4-klooribent8oyyli)-propyyli_7-4-/~(4- 224...226 metoksifenyyli)-amino 7-trans-dekahydroklnoliinl- (etyyliasetaatti/ dihydrokloridi (form a) metanoli) 1-/”4“(4-fluoribentsoyyli)-butyyli-7-4-fenyyli- 182...184 amino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etanoli) (muoto a) 1-(2-fenoks ietyyli)-4-fenyyliamino-trans-dekahydro- 165...167 kinoliini (muoto a) (metanoli) 1-/“3-(4-fluorifenyylitio)-propyyliii_7-4-fenyyli- 83...85 amino-trans-dekahydrokinoliini (muoto a) (heptaani) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyylii_7-4-bentsyyli- 255.. .256 amino-trans-dekahydrokinoliinl-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 21 63023 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-syklo- 211.. .214 heksyyliamino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-(1-naftyyli- amino)-trans-dekahydrokinoliini kiteytymätön c) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekah.ydrokinoliini-hydrokloridin valmistus
Sekoittaen liuotettiin 394 g (1 mooli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinia (muoto a) 800 ml: aan dikloorietaania 2 litran pullossa. Muodostunut liuos jäähdytettiin noin 20 °C:een ja lisättiin liuos, jossa oli 105 ml propionyyli-kloridia 105 ml:ssa dikloorietaania.
Reaktioseos pidettiin tämän jälkeen 20 °C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen se lämmitettiin 45...50 °C:ssa 16 tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin 10...15 °C:een ja erotettiin suodattamalla muodostunut sakka, joka oli 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinolilni-dihydrokloridia.
Ylimääräinen propionyylikloridi hydrolysoitiin 120 ml:11a metanolia, ja liuos haihdutettiin kuiviin.
Saatu jäännös otettiin 150 mlsaan asetonia, keitettiin palautustislausta soveltaen ja poistettiin liuotin tislaamalla. Tämä käsittely toistettiin kahdesti.
liuottimen palautustislauslämpötilassa jäännös liuotettiin 150 mljaan asetonia, ja lisättiin 2-propanoliliuosta, jossa oli pieni määrä kaasumaista kloorivetyhappoa. Saadun liuoksen annettiin kiteytyä huoneenlämmössä ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 318 g raakaa tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta (2:1 tilavuus-osaa) saatiin 263 g 4-/"(N-fenyyli-N-propionyyli)-amlno_7-1-/“3-(4-fluoribentsoyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a). Tuotos: 54%, sulamispiste 158...160 °C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdistei-tä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä, joiden sulamis- 22 63023 pisteet on merkitty sen jälkeen, kun ne oli kiteytetty uudelleen mainituista liuottimista.
Yhdiste Sulamispiste °C
4-/- (N-fenyyli-N-asetyyli)-amino-7-1-/”3-(4-fluori- 168...170 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4--/”"(N-fenyyli-N-butyryyli)-amino_7-1 -/”3-(4- 174.. .175 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-valeryyli)-amino_7-1-/~3-(4- 158...160 fluoribentsoyyli)-propyyli-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4- 161...162 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-oksalaatti (muoto b) asetoni) 4-/"'(N-4-metyylifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 201.. .203 /“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/~(N-4-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 193...195 /“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-(3-bentsoyyli- 227...228 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-(3-bentso- 128...130 yyli-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydroklori- (etyyliasetaatti/ di (muotoa a) metanoli) 4-/~(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-/”3-(4-metyyli- 185...186 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinolllni-hydroklo- (etyyliasetaat-ridi (muoto a) ti/metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~3-(4- 214...215 metyylibentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto aj metanoli 23 63023 4-/-(N-fenyyli-N-asetyyli)-aminoe7-1-^”3-(4-kloori- 193...194 bentsoyyli )-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-axnino_7-1-/-3-(4- 130...131 klooribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluori- 188...190 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliinl- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto b) metanoli) 4-/”(N-bentsoyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-fluori- 139...141 bentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) heksaani) 4-/-(N-nikotionyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4- 211...213 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (metyylietyyliketo- liini-dihydrokloridi (muoto a) ni/heksaani) 4-/"(N-isonikotionyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4- 213...215 fluoribentsoyyli)-propy.vli 7-trans-dekahydrokino- (metyylietyyliketo- liini-dihydrokloridi (muoto a) ni/heksaani) 4-/-(N-2-furoyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-fluori- 230...231 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-bromi- 219...221 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydroklnoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-bromi- 143...145 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/”3-(4-metoksi- 184...186 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/-3-(4-metoksi- 214...216 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 24 6302 3 4-^~(N-asetyyli-N-£enyyli )-amino_7-1-(4-fluori- 236 bentsoyyli-metyyli)-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni) hydrokloridi (muoto a) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli^amino^Z-l-(4-fluori- 225.. .227 bentsoyyli-metyyli)-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4~l~(N-asetyyli-N-£enyyli)-amino_7-1-bentsoyyli- 233...235 metyyli-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1-'bentsoyyli- 229 metyyli-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-£enyyli)-amino_7",1"^”3“(4-teno- 205.. .207 yyli)--propyyli 7-trans-dekahydrokinollini-hydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~3-(2- 111...113 tenoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni hydrokloridi (muoto a) 4-/”(N-asetyyli-N-4-metoksifenyyli)-amino_7-1- 193...195 ^"‘3-(4-klooribentsoyyll )-propyyli 7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/”(N-4-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 213...215 l~3-(4-klooribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydro- (asetoni) kinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-f(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-^~4-(4-fluori- 212...214 bentsoyyli)-butyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni) hydrokloridi (muoto a) 4~C(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~4-(4-fluori- 162...164 bentsoyyli)-butyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydro- (etyyliasetaatti) kloridi (muoto a) 4-/~(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-bentsyyli- 180...182 trans-dekahydrokinolilni-hydrokloridl (muoto a) (etyyliasetaatti) 25 63023 4—/~(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1*-bentsyyli- 198.. .200 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-feaetyyli- 232...234 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1“fenetyyli- 231...233 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/“(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino__7-1-(3-fenyyli- 196.. .198 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/_(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7”1“(3-fenyyli- 210...212 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/“(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_>7-1-siananyyli- 136. ..138 trans-dekahydrokinoliinl (muoto a) (heptaani) 4-/**(N-bentsyyli-N-propionyyli )-amino_7-1 -/”3-(4- 147... 149 fluoribentsoyyli)-nropyyll 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) dietyylieetteri) 4-/”(N-1-naftyyli-N-propionyyli)-amino__7-1-/"’3-(4- 122...124 £luoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto h) metanoli) 4-/"(N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3- 154...156 (4-fluoribentsoyyli )»*.propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/’"3- 178...180 (4-fluoribentsoyyli)-nropyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hapan oksalaatti (muoto b) metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluori- 158...160 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 26 63023 4-^“’(N-feny7li-N-propionyyli)-aiiiino<_7“1-(2-fenoksi- 159.. .161 etyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridl (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/_(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1"Z"*3-(4- 120...122 fluori-fenyylitio )-propy.vli 7-traps-dekahydroklno- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino-7-1-/”’3-(4-fluori- 150. ..152 fenyylitio)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli)
Esimerkki 2 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-Z”3-(4-fluori'bentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-iiydrokloridi (muoto a) 3,94 g (0,085 moolia) 1-/~(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli-amino-tnans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a), joka oli valmistettu esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, liuotettiin 20 ml:aan dimetyyli-formamidia, ja liuokseen lisättiin 5,5 ml propionyylikloridia.
Seosta lämmitettiin 60...80 °C:ssa 40 tuntia, ja lisättiin 5 ml metanolia.
Reaktioseosta tislattiin 80 °C:ssa alipaineessa, kunnes 12 ml liuosta oli tislautunut, ja jäännös kaadettiin laimennettuun natriumhydroksidi-liuokseen. Reaktioseos uutettiin dietyylieetterillä, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja käsiteltiin sitä aktiivihiilellä. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan asetonia liuottimen palautustislauslämpötilassa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-propanolia, ja jossa oli pieni määrä kaasumaista kloorivetyhappoa, ja saadun liuoksen annettiin kiteytyä huoneenlämmössä. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 318 g raakaa tuotetta.
Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta (2:1 tilavuusosaa) saatiin 263 g 4-^“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-Z“3_(4-fluoribenteoyyli)-propyyli_7-£££aS~dekahydrokinollini“hy^r°- klorldia (muoto a).
Tuotos 65,1%, sulamispiste 158...160 °C.
27 6302 3
Esimerkki 3 4-^”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-^”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridl (muoto a)
Liuosta, jossa oli 6 g (0,015 moolia) esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettua 1-^“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinia (muoto a) 45 ml propionihappoanhydridiä ja pieni määrä p-tolueenisulfonihappoa, lämmitettiin 100 °C:ssa 20 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisättiin metanolia, ja sovellettiin esimerkissä 1 (c) selitettyä menetelmää, jolloin saatiin 4,5 g 4-/”(R-fenyyli-N-proPionvvli)-amino 7-1-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a).
Tuotos 61,6%, sulamispiste 158...160 °C.
Esimerkki 4 4-[*(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini -metaanisulfonaatti (muoto a)
Bentseeniliuos, jossa oli 98 g (0,22 moolia) esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettua 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-^~3-(4-fluoribentsovyll)-propyyli 7-trans-dekahydrokinolilnia (muoto a), tehtiin happameksi lisäämällä 30 g metaanisulfonihapon 65% vesiliuosta, jossa oli 2-propanolia, kunnes saavutettiin pH-arvo 3,5...4.
Hapan liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin 600 ml:aan tolueenia. Atseotrooppisesti tislaamalla poistettiin 100 ml tolueenia, minkä jälkeen kiteytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 104 g 4-/” (N-fenyyli-N-proplonyyli )-amino_7-1 -/(”3- (4-f luoribentsoyyli )-pro pyy11 7-trans-dekahydrokinoliini-metaanisulfonaattia (muoto a).
Tuotos 88%, sulamispiste 132...134 °C.
Esimerkki 5 (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7~l“4 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7~trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldi (muoto a) 55 g (0,14 moolia esimerkin 1 mukaan valmistettua l-^~3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli 7~4-fenyyliamlno-trans-dekahydrokinolllnla liuotettiin 200 ml:aan dikloorietaania. Sekoittaen lisättiin tiputtaen 16 g etyylikloroformiaattia, ja reaktioseosta lämmitettiin 50...60 °C: ssa 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä 20 °C: een, ja lisättiin kaasumaisen kloorivetyhapon 2-propanoliliuosta.
2β 63023
Sekoittamista jatkettiin 2...3 minuuttia, seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin asetoniin. Reaktioseosta jäähdytettiin 0 °C:ssa 16 tuntia, ja ylimääräinen 1-/ 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7“4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini poistettiin suodattamalla. Suo-dos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin.
Orgaanista liuosta jäähdytettiin 0 °C:ssa 16 tuntia, jolloin kiteytyi 4-/~(N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldia (muoto a), joka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja me-tanolin seoksesta.
Tuotos 31%, sulamispiste 134...136 °C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä.
Yhdiste Sulamispiste °C
4-/ (N-metoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_/-l-/ 3-(4- 194...196 f luoribentsoyyli) -propyyli_7~trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti) hydrokloridi (muoto a) 4-/ (N-sek-butoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7“l~ 178...180 /”3- (4-fluoribentsoyyli) -propyyli 7~trans-dekahydro- (etyyliasetaatti) kinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-/~(N-n-butoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l~ 181...183 / 3- (4-fluorlbentsovvll) -propyyli 7-1-trans- deka- (etyyliasetaatti) hydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-/ (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l-fenetyyli- 191...193 trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli)
Claims (5)
1. Menetelmä kipua lieventävien 4-amino-trans-dekahydrokinoliini-johdannaisten, joiden yleinen kaava on O R1-i-H-R2 CÖ ja niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1...4 hiilitomia, tai fenyyli-, furyyli- tai pyridyyliryhmää, R2 tarkoittaa metyyli- tai metoksi-radikaalilla mahdollisesti substituoitua fenyyliryhmää tai naf-tyyli-, bentsyyli- tai sykloheksyyliryhmää, ja r3 tarkoittaa bent-syyli-, fenetyyli-, sinnamyyli- tai fenyylipropyyliryhmää, tai ryhmää, jonka yleinen kaava on An-Y-X (ID jossa kaavassa A tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyleeni-ryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, Y tarkoittaa happi-tai rikki-atomia tai karbonyyliryhmää, X tarkoittaa tienyyliradikaalia tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, tai metyyli- tai metoksiryhmällä monosubstituoitua fenyyliryhmää ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 0, Y tarkoittaa karbonyyliryhmää, tunnettu siitä, että a) keitetään palautustislausta soveltaen yhdistettä, jonka yleinen kaava on 30 63023 HH-B2 y\yA. (Ill) kA jossa kaavassa r2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdessä seuraavan yleisen kaavan O «· Rl-C-Cl (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu yhdiste sen vapaan emäksen muodossa, tai b) keitetään palautustislausta soveltaen yhdistettä, jonka yleinen kaava on HH.B2 M . 1 (III) xAr jossa kaavassa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdessä yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on O O n n Rl-C-O-C-Rl (V) jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on muu kuin alkoksi, sen vapaan emäksen muodossa, jonka jälkeen näin saatu vapaa emäs haluttaessa saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa farmaseuttisesti soveltuvan happoadditiosuolan valmistamiseksi. 3i 63023
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-( (N-fe-nyyli-N-asetyyli)-amino)-1-(3-(4-fluor ibentsoyyli)-propyyli)-trans-deka-hydrokinoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan III mukaista yhdistettä sekä kaavan IV tai V mukaista yhdistettä, joissa kaavoissa Rl on metyyli, r2 on £enyyli ja R3 on 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli,
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-( (N-fe-nyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-deka-hydrokinoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan III mukaista yhdistettä sekä kaavan IV tai V mukaista yhdistettä, joissa kaavoissa Rl on etyyli, r2 on fenyyli ja R3 on 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-( (N-fe-nyyli-N-karbetoksi) -amino) -1- (3- (4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-deka-hydrokinoliinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan III mukaista yhdistettä sekä kaavan IV tai V mukaista yhdistettä, joissa kaavoissa Rl on etoksi, R2 on fenyyli ja R3 on 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli. 32 63023
1. Förfarande för framställning av smart lindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat med följande allmänna formel 0 R1-4-H-R2 cö " och deras farmaceutiskt acceptabla eyraadditioneaalter, i vilken formel Rl betecknar en alkylgrupp eller en alkoxigrupp med rak eller förgrenad kedja med 1...4 kolatomer, en fenyl-, furyl- eller pyri-dylgrupp, r2 betecknar en eventuellt med en metyl- eller metoxi-radikal substituerad fenylgrupp, en naftyl-, benzyl- eller cyklo-hexylgrupp, och R3 betecknar en benzyl-, fenetyl-, cinnamyl- eller fenylgrupp, eller en grupp, vara allmänna formel är Αη-ϊ-Χ (II) i vilken formel A betecknar en alkylengrupp med rak eller förgrenad kedja med 1...4 kolatomer, Y betecknar en syre-eller svavelatom eller en karbonylgrupp, X betecknar en tienylradikal eller en eventuellt monosubstituerad fenylradikal i vilken substituenten kan vara en fluor-, klor-eller bromatom, eller en metyl-, metoxi eller acetylgrupp, och n är 0 eller 1, under förutsättning, att di n * 0 betecknar Y en karbonylgrupp, kännetecknat därav, att man a) under tillämpande av äterlopp kokar en förening med den allmänna formeln 63023 HJI-B2 Cb i* i vilken formel r2 och R3 betecknar detsanuna eom ovan, tillsammans med en förening med den allmänna formeln 0 m Rl-C-Cl (IV) i vilken formel Rl betecknar detsamma som ovan, för att erhAlla den önskade föreningen i fri bae form eller b) under tillämpande av Aterlopp kokar en förening med den allmänna formeln HJJ-R2 CÖ i vilken formel R2 och r3 betecknar eamma eom ovan, tilleammans med en förening med den allmänna formeln 0 0 • N Rl-C-O-C-Rl (V) 1 vilken formel Rl betecknar eamma Bom ovan, för att erhAlla den önskade föreningen med formel I i vilken Rl betecknar annat än alkoxi i fri basform, varefter den sA erhAllna fria basen om sA önskas bringas att reagera med en lampiig syra för att erhAlla ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5150775 | 1975-12-16 | ||
| GB51507/75A GB1515540A (en) | 1975-12-16 | 1975-12-16 | 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763603A FI763603A (fi) | 1977-06-17 |
| FI63023B FI63023B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63023C true FI63023C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=10460296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763603A FI63023C (fi) | 1975-12-16 | 1976-12-15 | Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6022711B2 (fi) |
| AR (1) | AR214988A1 (fi) |
| AT (1) | AT357535B (fi) |
| AU (1) | AU509897B2 (fi) |
| BE (1) | BE849431A (fi) |
| CA (1) | CA1077040A (fi) |
| CH (1) | CH618970A5 (fi) |
| DD (1) | DD128709A5 (fi) |
| DE (1) | DE2656678C2 (fi) |
| DK (1) | DK564876A (fi) |
| ES (1) | ES454285A1 (fi) |
| FI (1) | FI63023C (fi) |
| FR (1) | FR2335224A1 (fi) |
| GB (1) | GB1515540A (fi) |
| HU (1) | HU175391B (fi) |
| IE (1) | IE44355B1 (fi) |
| IT (1) | IT1065969B (fi) |
| MX (1) | MX5798E (fi) |
| NL (1) | NL7613629A (fi) |
| NO (1) | NO145916C (fi) |
| NZ (1) | NZ182758A (fi) |
| OA (1) | OA05515A (fi) |
| PL (1) | PL101143B1 (fi) |
| PT (1) | PT65970B (fi) |
| SE (1) | SE434396B (fi) |
| SU (1) | SU633476A3 (fi) |
| YU (1) | YU39980B (fi) |
| ZA (1) | ZA767112B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2592879B1 (fr) * | 1986-01-13 | 1988-04-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| PL1732933T3 (pl) | 2004-03-26 | 2008-12-31 | Lilly Co Eli | Związki do leczenia dyslipidemii |
-
1975
- 1975-12-16 GB GB51507/75A patent/GB1515540A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-26 IE IE2613/76A patent/IE44355B1/en unknown
- 1976-11-29 ZA ZA00767112A patent/ZA767112B/xx unknown
- 1976-11-29 NZ NZ182758A patent/NZ182758A/xx unknown
- 1976-12-07 AU AU20328/76A patent/AU509897B2/en not_active Expired
- 1976-12-08 NL NL7613629A patent/NL7613629A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-13 AR AR265813A patent/AR214988A1/es active
- 1976-12-13 CH CH1565976A patent/CH618970A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-12-13 CA CA267,706A patent/CA1077040A/en not_active Expired
- 1976-12-14 MX MX765223A patent/MX5798E/es unknown
- 1976-12-14 FR FR7637621A patent/FR2335224A1/fr active Granted
- 1976-12-15 SU SU762428755A patent/SU633476A3/ru active
- 1976-12-15 OA OA56017A patent/OA05515A/xx unknown
- 1976-12-15 BE BE173281A patent/BE849431A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 DE DE2656678A patent/DE2656678C2/de not_active Expired
- 1976-12-15 SE SE7614105A patent/SE434396B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 NO NO764251A patent/NO145916C/no unknown
- 1976-12-15 IT IT30441/76A patent/IT1065969B/it active
- 1976-12-15 JP JP51151456A patent/JPS6022711B2/ja not_active Expired
- 1976-12-15 DD DD7600196381A patent/DD128709A5/xx unknown
- 1976-12-15 HU HU76LA900A patent/HU175391B/hu unknown
- 1976-12-15 FI FI763603A patent/FI63023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 PT PT65970A patent/PT65970B/pt unknown
- 1976-12-15 DK DK564876A patent/DK564876A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-12-16 AT AT932076A patent/AT357535B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 ES ES454285A patent/ES454285A1/es not_active Expired
- 1976-12-16 PL PL1976194452A patent/PL101143B1/pl unknown
- 1976-12-16 YU YU3071/76A patent/YU39980B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US7838544B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same | |
| JP3138540B2 (ja) | 置換シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物 | |
| US20080255149A1 (en) | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof | |
| US20090298808A1 (en) | Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same | |
| JP2002511092A (ja) | ４−ブロモまたは４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体およびそのｍｅｋ阻害剤としての使用 | |
| US20070293529A1 (en) | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 | |
| US20060009491A1 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| DK155367B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater | |
| US4466965A (en) | Phthalazine compounds, compositions and use | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| CA2351129A1 (en) | Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20230219935A1 (en) | 4-(n-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application | |
| FI63023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat | |
| IE45051B1 (en) | 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines | |
| Gillette et al. | Recent studies in the field of indole compounds | |
| US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4061637A (en) | Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones | |
| CZ112699A3 (cs) | Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| DK162841B (da) | N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| EP2305645B1 (en) | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent | |
| Sheorey et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of 3‐propyl‐2‐substitutedamino‐3H‐quinazolin‐4‐ones as Analgesic and Anti‐Inflammatory Agents | |
| US4166116A (en) | Pharmaceutical compositions containing piperazinyl acylhydroxamic acid derivatives to treat inflammation or anaphylactic allergy conditions | |
| US6583138B1 (en) | Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |