JP3138540B2 - 置換シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物 - Google Patents

置換シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換シクロプロ
ピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物およびその
無毒性の医薬として許容される酸付加塩に関するもので
あり、およびまた本発明は、これらの化合物の製造方法
およびこれらの化合物を治療に使用することに関する。
本発明はまた、これらの新規化合物を含有する医薬組成
物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】その４位置が、中でもアルキル、置換ま
たは非置換のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シク
ロアルキルアミノ、モルホリノあるいは４−アルキル−
１−ピペラジニル基により置換されており、そしてその
６位置がアルキル基を除く上記と同一の基により置換さ
れている２−トリフルオロメチル−１，３，５−トリア
ジン化合物は、日本国特許出願No. ２５７８６／７８か
らすでに知られている。この特許出願によれば、これら
の化合物はトランキライザー作用性および抗けいれん作
用性を有する。
【０００３】さらにまた、英国特許No. １，０５３，１
１３には、１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１，
３，５−トリアジン化合物が記載されており、この化合
物は、２位置がイミノ基により置換されており、このイ
ミノ基はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェ
ニルまたはナフチル基（このナフチルは、アルキル基に
より置換されていてもよい）により置換されていてもよ
く、そしてまたその４位置がジアルキルアミノ、ジアル
ケニルアミノ、Ｎ−アルキル−アルケニルアミノ、アジ
リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、
ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オク
タメチレンイミノまたはモルホリノ基により置換されて
おり、上記ヘテロ環状基はそれぞれ、１〜３個のアルキ
ル基により置換されていてもよく、そしてまた、その６
位置が水素原子により、あるいはアルキル、アルケニ
ル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェニルま
たはナフチル基により置換されており、このナフチル基
はアルキル、アラルキル、アルキルアラルキル、アルコ
キシアラルキルまたはハロアラルキル基により置換され
ていてもよい化合物である。
【０００４】この特許によれば、これらの化合物は抗高
血圧症剤であり、高血圧症および発作状態の処置に使用
することができる。これらの化合物はまた、分泌抑制剤
および中枢神経系抑制剤であるものと記載されている。
これらの化合物は、その２−、４−および６−位置に同
一の置換基を有する相当する１，３，５−トリアジン化
合物の酸化によって製造されている。しかしながら、こ
の特許中では、この中間体の１，３，５−トリアジン化
合物が、いずれかの薬理学的活性を有することは示唆さ
れていない。さらにまた、この特許には、シクロプロピ
ルアミノ基により置換されている１，３，５−トリアジ
ン化合物は全く記載されていない。
【０００５】さらにまた、米国特許No. ４，９５６，３
６７（この特許は本発明の譲渡人に譲渡されている）に
は、２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１，
３，５−トリアジン化合物が記載されており、この化合
物では、その２位置に存在するアミノ基が、異種の基、
たとえばヒドロキシル基またはヒドロキシアルキル基な
どにより置換されている。これらの化合物は老化および
痴呆症候群がともなう認識および挙動障害、たとえばア
ルツハイマー病がともなう障害の処置に使用することが
できる。しかしながら、この特許には、シクロプロピル
アミノ基によって置換されている１，３，５−トリアジ
ン化合物は記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題および解消手段】この分
野における調査研究を続けた結果、本出願人はここに、
有用な医薬としての性質、特にコリン作用拮抗剤、たと
えばスコポラミンなどにより誘発されるコリン作用機能
低下から生じる記憶喪失を軽減し、かつまた学習機能を
促進する性質を有する、新規なシクロプロピルアミノ置
換１，３，５−トリアジン化合物を見い出した。
【０００７】コリン作動性系は、記憶現象および学習現
象に広く含まれている。たとえば、若年対象者にスコポ
ラミンなどの抗コリン作動剤を投与すると、加令対象者
に見出される記憶障害と同様の障害が生じる。これとは
逆に、フィソスチグミンなどのコリン作動性剤は、抗コ
リン作動剤の投与によって生じる記憶喪失と戦うことが
できる〔Ｓ．Ｄ．ＧＬＩＣＫ等によるＢｅｈａｖｉｏｒ
ａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、７、（１９７２）、２４５〜２
５４；Ｕ．ＳＣＨＩＮＤＬＥＲ等によるＤｒｕｇ Ｄｅ
ｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．４、（１９８４）、５６７〜５７
６〕。
【０００８】この理由から、本発明に係る化合物は、老
化および痴呆症候群にともなう認識障害および挙動障害
の処置に使用することができる。特に、これらの化合物
は、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型
および全ての進化過程の遅滞による認識疾患がともなう
障害の処置に使用することができる〔Ｃ．Ｇ．ＧＯＴＴ
ＦＲＩＥＳ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、８６、（１９８５）、２４５〜２５２；Ｃ．Ｇ．Ｇ
ＯＴＴＦＲＩＥＳ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆ Ａ
ｇｅｉｎｇ、４、（１９８３）、２６１〜２７１〕。
【０００９】本発明に係る化合物はまた、中枢セロトニ
ン作用性活性を有し、この活性は、これらの化合物がラ
ットにおいて、「ぬれた犬のふるえ」（Ｗｅｔ Ｄｏｇ
Ｓｈａｋｅ）として一般的に知られている特定の常同
挙動を誘発させる能力を有することから証明される
〔Ａ．Ｒ．ＧＲＥＥＮおよびＤ．Ｊ．ＨＥＡＬによる
「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｅｒ
ｏｔｏｎｉｎ」、Ａ．Ｒ．Ｇｒｅｅｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、１９８５、１２章、３２６〜
３６５頁〕。セロトニンが神経内分泌機能の調整におい
て重要な役割を演じることは知られており、このことは
うつ症、不安症および情緒障害などの病気に関与するこ
とができる。セロトニン活性の減少は、うつ症患者に生
じる情緒機能および身体機能における多くの変化をとも
なう〔Ｈ．Ｙ．ＭＥＬＴＺＥＲおよびＭ．Ｔ．ＬＯＷＹ
による「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈ
ｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ
ｇｒｅｓｓ」、Ｈ．Ｙ．ＭＥＬＴＺＥＲ編、Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７、５２章、
５１３〜５２０頁〕。従って、本発明に係る化合物は、
セロトニン作用性活性の低下に付随する、これら種々の
病気の処置に使用することができる。
【００１０】さらにまた、末梢レベルにおいて、本発明
に係る化合物はまた、気管支けいれん抑制活性およびア
ナフィラキシイアグレッション中における肥満細胞メデ
ィエーター放出の抑制活性を有する。本発明に係る化合
物はまた、ヒスタミンによりけいれんを生じる平滑筋に
おけるβ−アドレナリン性アゴニスト（たとえば、イソ
プレナリン）の筋肉弛緩作用を強化し、かつまた抗炎症
および抗浮腫活性を有する。
【００１１】このため、本発明に係る化合物はまた、炎
症症状および喘息の処置に、特にテオフィリンによる処
置の代りに、あるいはβ−交感神経作用剤などの気管支
拡張剤による処置の代りにさえも、使用することができ
る。これらの作用剤は長い投与期間の間に、慢性喘息症
の気管支けいれんを、これらの作用剤の作用に対して非
感受性および不可逆性にする程度にまで気管支における
β−アドレナリン受容体を脱感受性にすることが知られ
ている作用剤である。
【００１２】
【発明の開示】さらに特に、本発明は、下記の一般式Ｉ
で示される新規な置換シクロプロピルアミノ−１，３，
５−トリアジン化合物およびその無毒性の医薬として許
容される酸付加塩に関するものである：
【化６】 式中、Ｒ1 は、アルキル基、非置換シクロアルキル基ま
たは置換基として少なくとも１個のアルキル基、好まし
くは１個または２個のアルキル基を有するシクロアルキ
ル基を表わし、上記アルキル基は炭素原子１〜３個を有
し、そして上記シクロアルキル基は炭素原子３〜５個を
有する、そしてＲ2 は、ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−メト
キシ−１−アゼチジニル、３−オキソ−１−アゼチジニ
ル、モルホルノ、４−ヒドロキシピペリジノ、チオモル
ホリノ、チオモルホリノ Ｓ−オキシド、チオモルホリ
ノ Ｓ，Ｓ−ジオキシド、３−チアゾリジニル、３−チ
アゾリジニル Ｓ−オキシド、３−チアゾリジニル
Ｓ，Ｓ−ジオキシドあるいは８−オキサ−３−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル基を表わす。
【００１３】本発明による好ましい化合物は、一般式Ｉ
において、Ｒ2 がモルホリノ、チオモルホリノまたはチ
オモルホリノ Ｓ，Ｓ−ジオキシド基であるシクロプロ
ピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物およびその
無毒性の医薬として許容される酸付加塩である。
【００１４】本発明による特に好ましい化合物は、次の
化合物を包含する：２−シクロプロピルアミノ−４−モ
ルホリノ−６−ｎ−プロピル−１，３，５−トリアジ
ン、２−シクロプロピル−４−シクロプロピルアミノ−
６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン塩酸塩、２−
シクロブチル−４−シクロプロピルアミノ−６−モルホ
リノ−１，３，５−トリアジン、２−シクロプロピル−
４−シクロプロピルアミノ−６−チオモルホリノ−１，
３，５−トリアジン、および２−シクロプロピル−４−
シクロプロピルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，
５−トリアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド。
【００１５】本発明はまた、式Ｉで示される置換シクロ
プロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の無毒
性の医薬として許容される酸付加塩に関する。医薬とし
て許容される酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸、ならびに酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸およびマレイン酸
などの有機酸をあげることができる。
【００１６】分子が１個または２個以上の不斉炭素原子
を含有する場合には、式Ｉで示される化合物はラセミ体
混合物の形態または１種のエナンチオマーの形態で存在
することができる。これらの種々の形態もまた、本発明
の範囲内にあるものとする。
【００１７】本発明による置換シクロプロピルアミノ−
１，３，５−トリアジン化合物は、下記の方法の一つに
よって製造することができる： (a) 下記反応式にしたがい、式IIで示されるクロロ−
シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物
を、式Ｒ2 Ｈ (III)で示されるアミンと反応させる：
【化７】 これらの式において、Ｒ1 およびＲ2 は前記の意味を有
する。
【００１８】(b) 下記反応式にしたがい、式IVで示さ
れるクロロ−１，３，５−トリアジン化合物を、式Ｖで
示されるシクロプロピルアミンと反応させる：
【化８】 これらの式において、Ｒ1 およびＲ2 は前記の意味を有
する。
【００１９】(c) 下記反応式にしたがい、式VIで示さ
れるＮ−シクロプロピルビグアニド化合物を、脂肪族ア
ルコール中でアルカリ金属アルコレートの存在の下に、
数時間、加熱還流させることによって、式VII で示され
るアルキル エステルと反応させる：
【化９】 これらの式において、Ｒ1 およびＲ2 は前記の意味を有
し、そしてＡｌｋは炭素原子１〜４個を有するアルキル
基、好ましくはエチル基を表わす。
【００２０】(d) 式Ｉにおいて、Ｒ2 がチオモルホリ
ノ Ｓ−オキシド、チオモルホリノＳ，Ｓ−ジオキシ
ド、３−チアゾリジニル Ｓ−オキシドまたは３−チア
ゾリジニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド基を表わすシクロプロ
ピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物を製造する
ために、式Ｉにおいて、Ｒ1 が前記の意味を有し、そし
てＲ2 がチオモルホリノまたは３−チアゾリジニル基を
表わすシクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン
化合物を酸化する。
【００２１】上記方法の(a) および(b) は、不活性溶
媒、好ましくはジオキサンまたはイソプロピルアルコー
ル中で高められた温度において、数時間加熱することに
よって行なう；一般に、これらの反応は、使用溶媒の沸
点で、塩基の存在の下に加熱することによって行なう。
この塩基は反応に使用されるアミン化合物それ自体また
は他の有機塩基（たとえば、トリエチルアミン）、ある
いは無機塩基（たとえば、炭酸カリウム）であることが
でき、この塩基は反応中に遊離される塩酸の中和に使用
される。
【００２２】式IIで示される出発化合物は、下記の反応
式にしたがい、式VIIIで示される２，４−ジクロロ−６
−Ｒ1 −１，３，５−トリアジン化合物と式Ｖで示され
るシクロプロピルアミン化合物とを反応させることによ
って、常法により製造される：
【化１０】 これらの式において、Ｒ1 は前記の意味を有する。
【００２３】この反応は一般に、不活性溶媒、たとえば
クロロホルム中で、有機塩基または無機塩基、たとえば
炭酸カリウムを存在させて、反応中に遊離される塩酸を
中和して、−１０℃〜室温の温度において行なう。
【００２４】式IVで示される出発化合物はまた、下記の
反応式にしたがい、式VIIIで示される２，４−ジクロロ
−６−Ｒ1 −１，３，５−トリアジン化合物と式Ｒ2 Ｈ
(III) で示されるアミンとを反応させることによって、
常法により製造される：
【化１１】 これらの式において、Ｒ1 およびＲ2 は前記の意味を有
する。
【００２５】この反応は一般に、不活性溶媒、たとえば
クロロホルム中で、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在
の下に、０℃〜２０℃の温度で行なう。
【００２６】出発化合物として使用する式VIIIで示され
る２，４−ジクロロ−６−Ｒ1 −１，３，５−トリアジ
ン化合物は、Ｒ．ＨＩＲＴ等の方法〔Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｔａ，３３、（１９５０）、１３６５〜１３６
９〕によって製造することができ、この方法は、塩化シ
アヌルを、式Ｒ1 ＭｇＸ（式中、Ｒ1 は前記の意味を有
し、そしてＸはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子ま
たは臭素原子を表わす）で示される、適当な有機マグネ
シウム化合物と反応させることからなる。
【００２７】方法(c) に使用される、式VIで示される出
発化合物は、２工程法によって製造される： (1) 下記の反応式にしたがい、式Ｖで示されるシクロ
プロピルアミン化合物を、式IXで示されるシアノグアニ
ジンのナトリウム塩と反応させ、式Ｘで示されるＮ−シ
アノ−Ｎ′−シクロプロピルグアニジンを得る：
【化１２】
【００２８】(2) 下記の反応式にしたがい、式Ｘで示
されるＮ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピルグアニジン
を、約１６０℃の温度で数時間、不活性雰囲気の下に、
式Ｒ2Ｈ (III)で示されるアミンとともに加熱し、式VI
で示される−Ｎ−シクロプロピルビグアニドを得る：
【化１３】 これらの式において、Ｒ2 は前記の意味を有する。
【００２９】方法(d) に関しては、この方法は、チオモ
ルホリノまたは３−チアゾリジニル基により置換されて
おり、方法(a) ，(b) または(c) の一つによって製造さ
れる、式Ｉで示されるシクロプロピルアミノ−１，３，
５−トリアジン化合物を酸化する方法であり、この方法
によって、酸化を行なうために使用される操作条件によ
って、相当するＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシド
が生成される。この酸化は一般に、カリウム パ−オキ
ソモノスルフェート〔オキソン（ｏｘｏｎｅ）の名称で
市販されている、２ＫＨＳＯ5 ．ＫＨＳＯ4 ．Ｋ2 ＳＯ
4 〕を用いて行なう。
【００３０】反応を１０〜２０℃の温度において、被酸
化式Ｉの化合物１モルに対して１〜２モルのオキソンの
存在の下に行なうと、Ｓ，Ｓ−ジオキシド誘導体が得ら
れる。これに対して、反応温度を−５℃〜＋５℃に維持
し、式Ｉの化合物１モルに対して約０．５モルのみのオ
キソンを使用すると、Ｓ−オキシド誘導体が得られる。
【００３１】無毒性の医薬として許容される酸付加塩
は、それ自体公知の方法によって、式Ｉで示される置換
シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物
から製造することができる。
【００３２】
【実施例】下記の例は本発明を説明するものであり、本
発明を制限するものではない。 例１ 原料の式VIIIで示される２，４−ジクロロ−６−Ｒ1 −
１，３，５−トリアジン化合物の製造 ２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジ
ン エチルマグネシウム ブロマイド１．５当量（この化合
物は、マグネシウムをエチル ブロマイドと反応させる
ことによって製造される）をジエチル エーテルに溶解
し、反応混合物の温度を１０〜１５℃に維持しながら、
トルエン中の塩化シアヌル１当量の懸濁液に滴下して加
える。添加後に、この混合物を室温に１時間保持する。
次いで、塩酸１．５当量を含有する水溶液を加える。２
相を分離させ、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで溶媒を減圧の下に除去する。２，４−ジクロ
ロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンを減圧の下で
蒸留することにより精製する。収率：６３％；沸点：８
３℃／１７ミリバール。
【００３３】同一の方法で、下記表Ｉにまとめて示す化
合物が製造される。
【表１】 表 Ｉ ２，４−ジクロロ−６−Ｒ1 −１，３，５−トリアジン Ｒ1 溶媒(1) 溶媒(2) 沸点℃／ミリバール 収率（％） メチル(3) Ｅｔ2 Ｏ トルエン ８０−８２／１６ ４０ ｎ−プロピル Ｅｔ2 Ｏ トルエン １１０／２５ ６０ イソプロピル Ｅｔ2 Ｏ トルエン ８７／２０ ２９ シクロプロピル Ｅｔ2 Ｏ ベンゼン −（４） − シクロブチル ＴＨＦ トルエン −（４） − シクロペンチル Ｅｔ2 Ｏ ベンゼン １３５／１３ ２５
【００３４】Ｅｔ2 Ｏ：ジエチルエーテル；ＴＨＦ：テ
トラヒドロフラン、 (1) ：有機マグネシウム化合物の製造に使用された
溶媒、 (2) ：塩化シアヌルの分散に使用された芳香族溶
媒、 (3) ：有機マグネシウム化合物はヨウ化メチルから
製造、 (4) ：この反応生成物は蒸留により単離しない：有
機マグネシウム化合物の添加後に、反応混合物を濃縮
し、この残留物を無水ジエチル エーテル中に取る。こ
の混合物を中性Ｄｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、この濾液
を蒸発させ、残留物を次の工程でそのまま使用する。
【００３５】例２ 方法(a) にしたがう、式Ｉで示される置換シクロプロピ
ルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 Ａ．原料の式IIで示されるクロロ- シクロプロピルアミ
ノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 ２−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−６−メチル−
１，３，５−トリアジン（新規化合物） シクロプロピルアミン１モルをクロロホルム中に溶解
し、−１０℃に予め冷却したクロロホルム中の２，４−
ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの１モ
ル溶液に加える。この添加後に、この混合物を室温に戻
し、混合物を次いで、約０℃に再冷却し、次いで炭酸カ
リウム１モルを含有する水溶液を加える。攪拌を室温で
１〜２時間続ける。この有機相を分離採取し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧の下に蒸発させ
る。この残留物をヘキサンから再結晶させる。これによ
り、２−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−６−メチ
ル−１，３，５−トリアジンが得られる。収率：７５
％；融点：１１７〜１１９℃。
【００３６】同様の方法で、下記の新規化合物が製造さ
れる： ２−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−６−エチル−
１，３，５−トリアジン、溶媒の蒸発後に得られた残留
物（粗収率：１００％）はそのまま、次の工程で使用す
る。 ２−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−６−ｎ−プロ
ピル−１，３，５−トリアジン、収率：１００％、沸
点：１２５℃／０．４ミリバール ２−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−６−イソプロ
ピル−１，３，５−トリアジン、この化合物はヘキサン
から再結晶させる。収率：７４％、融点：７９〜８０
℃。
【００３７】２−クロロ−４−シクロプロピル−６−シ
クロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン、この化
合物は、ヘキサンから再結晶させる。収率（塩化シアヌ
ルにもとづき計算）：７１．５％、融点：６６〜６７
℃。 ２−クロロ−４−シクロブチル−６−シクロプロピルア
ミノ−１，３，５−トリアジン、粗収率（塩化シアヌル
にもとづき計算）：２３％。この生成物は別段の精製を
行なうことなく、そのまま次の工程で使用する。 ２−クロロ−４−シクロペンチル−６−シクロプロピル
アミノ−１，３，５−トリアジン、収率（粗製）：１０
０％、この粗製生成物はそのまま、次の工程で使用す
る。
【００３８】Ｂ．式Ｉで示される置換シクロプロピルア
ミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 1. ２−シクロプロピルアミノ−４−モルホリノ−６−
ｎ−プロピル−１，３，５−トリアジン（化合物１） モルホリン４５ml（０．４５モル）をジオキサン２００
mlに溶解し、ジオキサン３００ml中に２−クロロ−４−
シクロプロピルアミノ−６−ｎ−プロピル−１，３，５
−トリアジン４３ｇ（０．１６３モル）を含有する溶液
に加える。この間、混合物は室温に維持する。添加後
に、この混合物を１〜２時間、加熱還流させる。この反
応混合物を次いで室温に戻し、沈殿を濾別する。この濾
液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解する。
【００３９】この溶液を水で洗浄する。有機相を分離
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧
の下に蒸発させる。この残留物をシリカにおけるクロマ
トグラフィによって精製し〔溶出剤：９８．５：１．５
（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン−エタノール〕、生成物をさ
らにジエチル エーテルから再結晶させる。２−シクロ
プロピルアミノ−４−モルホリノ−６−ｎ−プロピル−
１，３，５−トリアジン３６．２ｇが得られる。収率：
８５％、融点：１０４℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ21Ｎ5 Ｏについて（％） 計算値：Ｃ５９．２９ Ｈ８．０４ Ｎ２６．５９ 実測値： ５９．２０ ８．１５ ２６．４３
【００４０】同様の方法で、下記表IIにまとめて示す化
合物が製造される。
【表２】 (1) 塩酸塩：ジエチル エーテル中に溶解した遊離塩基
１当量に対し、ジエチルエーテル中の塩酸１当量を添加
することによって製造される。
【００４１】2. ２−シクロプロピルアミノ−４−メチ
ル−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）−１，３，５−トリアジン塩酸
塩（化合物９） トリエチルアミン２当量をジオキサンに溶解し、同一溶
媒中に懸濁した８−オキサ−３−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン塩酸塩１当量に加える。次いで、ジオ
キサンに溶解した２−クロロ−４−シクロプロピルアミ
ノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン１当量を加え
る。この混合物を数時間、加熱還流させる。室温まで冷
却し、生成した沈殿を濾別する。この濾液を減圧の下に
蒸発させ、残留物をジクロロメタンに再溶解する。
【００４２】この溶液を水で洗浄する。この有機相を分
離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を
減圧の下に蒸発させる。このようにして得られた残留物
をシリカ上でクロマトグラフィにより精製する（溶出
剤：９８：２（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン−エタノー
ル）。ジエチル エーテル中に入れたこの遊離塩基に、
１当量の塩酸を添加することにより、２−シクロプロピ
ルアミノ−４−メチル−６−（８−オキサ−３−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１，３，５
−トリアジン塩酸塩を製造する。収率：６３％、融点：
２２０〜２２３℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｏ・ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ５２．４４ Ｈ６．７７ Ｎ２３．５２ Ｃｌ- １１．９２ 実測値： ５２．４０ ６．７４ ２３．４３ １１．８４
【００４３】この例で出発化合物として使用された８−
オキサ−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンは公
知化合物である；この化合物はＦ．Ｈ．ＮＥＷＳ等の方
法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４８、１１５〜１５
８）にしたがい製造されている。
【００４４】同様の方法で、下記表III にまとめて示す
化合物が製造される。
【表３】 (1) 塩酸塩 (2) ＯＡＢＣＯ＝８−オキサ−３−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル
【００４５】化合物１７の合成に出発化合物として使用
された３−アゼチジノン塩酸塩は公知である；この化合
物はＨ．ＢＡＵＭＡＮＮ等の方法〔Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｔａ、７１、（１９８８）、１０３５〕にした
がい製造されている。
【００４６】３．a. ２−シクロプロピル−４−シクロ
プロピルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−ト
リアジン（化合物１８） ２−クロロ−４−シクロプロピル−６−シクロプロピル
アミノ−１，３，５−トリアジン １２．２ｇ（０．０
５７モル）、チオモルホリン５．９７ｇ（０．０５７モ
ル）および炭酸カリウム８ｇ（０．０５７モル）を、イ
ソプロピルアルコール１００ml中で混合し、この混合物
を７５〜８０℃で２時間加熱する。次いで冷却し、塩を
濾別し、濾液を蒸発乾燥させる。この残留物をジクロロ
メタン２００ml中に取り、この溶液を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させる。
【００４７】得られた生成物を酢酸エチル−ヘキサンの
１：２（Ｖ／Ｖ）混合物から結晶化させ、２−シクロプ
ロピル−４−シクロプロピルアミノ−６−チオモルホリ
ノ−１，３，５−トリアジン１３．１８ｇを得る。収
率：８３．５％、融点：１３３〜１３４℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５６．３２ Ｈ６．８６ Ｎ２５．２７ Ｓ１１．５５ 実測値： ５６．０６ ６．９３ ２４．９０ １１．４０
【００４８】同様の方法で、下記の化合物が製造され
る： b. ２−シクロプロピル−４−シクロプロピルアミノ−
６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン Ｓ−オ
キシド（化合物１９） 収率：２３％、融点：１６７〜１６８℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｎ5 ＯＳついて（％） 計算値：Ｃ５３．２４ Ｈ６．４８ Ｎ２３．８９ Ｓ１０．９２ 実測値： ５３．１０ ６．５２ ２３．４６ １０．６２
【００４９】c. ２−シクロプロピル−４−シクロプロ
ピルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリア
ジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合物２０） 収率：１７％、融点：１７８〜１７９℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｏ2 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５０．４９ Ｈ６．１５ Ｎ２２．６５ Ｓ１０．３６ 実測値： ５０．７２ ６．１８ ２２．５６ １０．３５
【００５０】d. ２−シクロプロピル−４−シクロプロ
ピルアミノ−６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５
−トリアジン（化合物２１） 収率：６１．２％、融点：１１０〜１１１℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ17Ｎ5 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５４．７５ Ｈ６．４６ Ｎ２６．６１ Ｓ１２．１７ 実測値： ５４．８３ ６．４６ ２６．６８ １２．３０
【００５１】e. ２−シクロプロピル−４−シクロプロ
ピルアミノ−６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５
−トリアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合物２２） 収率：３５．６％、融点：１４２〜１４３℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ17Ｎ5 Ｏ2 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ４８．８１ Ｈ５．７６ Ｎ２３．７３ Ｓ１０．８７ 実測値： ４９．１１ ６．７８ ２３．６９ １０．９６
【００５２】上記化合物２２の合成に、出発物質として
使用されたチアゾリジン １，１−ジオキシド塩酸塩は
下記の３工程法にしたがい製造されている： a. Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート ２４ｇ（０．
１１モル）をジオキサン５０mlに溶解し、ジオキサン５
０mlおよび水５０ml中のチアゾリジン８．９ｇ（０．１
モル）の溶液に滴下して加える。この間、そのpHを水酸
化ナトリウムの添加により１０〜１０．５に維持する。
この混合物を室温で６時間攪拌する。
【００５３】生成された塩を濾別し、次いで有機溶媒を
減圧の下に蒸発させる。水性残留物をジクロロメタンで
抽出し、（２×５０ml）、有機相をデカンテーションに
より分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤
を蒸発させる。この残留物を減圧の下で蒸留により精製
する。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジ
ン１６．３ｇが得られる。収率：８６．２％、沸点：５
６〜５７℃／６．７ミリバール。
【００５４】b. Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
チアゾリジン １，１−ジオキシド オキソン（２ＫＨＳＯ5 ．ＫＨＳＯ4 ．Ｋ2 ＳＯ4 ）３
０．７ｇ（０．０５モル）を水３００mlに溶解し、室温
において、ジクロロメタン１００mlおよびメタノール２
００ml中に溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−チアゾリジン７．３ｇ（０．０３８５モル）の溶液に
滴下して加える。
【００５５】この混合物を２０℃で２４時間攪拌し、次
いで水５００mlを加え、この混合物をジクロロメタンで
抽出し（３×２００ml）、この有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸発させる。この残留物を
イソプロピル エーテル３００mlから結晶化させる。Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン １，
１−ジオキシド６．５８ｇが得られる。収率：７４．４
％、融点：１０６〜１０７℃。 元素分析：Ｃ8 Ｈ15ＮＯ4 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ４３．４４ Ｈ６．７９ Ｎ６．３３ Ｓ１４．４８ 実測値： ４３．５２ ６．７８ ６．３３ １４．３６
【００５６】c. チアゾリジン １，１−ジオキシド塩
酸塩 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリジン
１，１−ジオキシド１．８ｇ（０．００８１モル）およ
びジエチルエーテル中の２Ｎ塩酸溶液５０mlを混合す
る。この懸濁液を２０℃で６時間攪拌し、次いで４８時
間放置する。チアゾリジン １，１−ジオキシド塩酸塩
の白色沈殿を濾別し、ジエチル エーテルで洗浄し、次
いで乾燥させる。このようにして、生成物０．８３ｇが
得られる。収率：６５．３％、融点：１７３〜１７４
℃。 元素分析：Ｃ3 Ｈ7 ＮＯ2 Ｓ．ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ２２．８６ Ｈ５．０８ Ｎ８．８９ 実測値： ２３．２９ ５．０１ ８．６９
【００５７】例３ 方法(b) にしたがう、式Ｉで示されるシクロプロピルア
ミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 Ａ．式IVで示される原料クロロ−１，３，５−トリアジ
ン化合物の製造 ２−クロロ−４−シクロプロピル−６−モルホリノ−
１，３，５−トリアジンモルホリン２．６１ｇ（０．０
３モル）のクロロホルム２０ml中の溶液を、３〜５℃に
冷却したクロロホルム５０ml中の２，４−ジクロロ−６
−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン ５．７ｇ
（０．０３モル）の溶液に、３０分間にわたって加え
る。この混合物の温度を約１０℃に戻し、次いで混合物
を５℃に再冷却し、次いで水１５ml中の炭酸カリウム
４．１４ｇ（０．０３モル）の溶液を滴下して加える。
【００５８】この混合物を次いで、室温で２時間攪拌す
る。水３０mlを加え、有機相を分離する。この溶液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を
減圧の下に蒸発させる。この残留物をシリカ上のクロマ
トグフィによって精製し〔溶出剤：９６．５：３．５
（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン−酢酸エチル〕、次いでヘキ
サンから再結晶させる。このようにして、２−クロロ−
４−シクロプロピル−６−モルホリノ−１，３，５−ト
リアジン５．５ｇが得られる。収率：７６．２％、融
点：９９〜１００℃。 元素分析：Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ4 Ｏについて（％） 計算値：Ｃ４９．８９ Ｈ５．４１ Ｎ２３．２８ Ｃｌ １４．７６ 実測値： ４９．９１ ５．４４ ２３．０６ １４．４６
【００５９】Ｂ．式Ｉで示される置換シクロプロピルア
ミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 ２−シクロプロピル−４−シクロプロピルアミノ−６−
モルホリノ−１，３，５−トリアジン シクロプロピルアミン２．８５ｇ（０．０５０モル）を
ジオキサン２０mlに溶解し、ジオキサン５０ml中の２−
クロロ−４−シクロプロピル−６−モルホリノ−１，
３，５−トリアジン５．１ｇ（０．０２１モル）の溶液
に室温で加える。この混合物を、５時間加熱還流させ
る。溶媒を次いで、減圧の下に蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン５０mlおよび水５０ml中に溶解する。
【００６０】この有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、次いで溶剤を減圧の下に蒸発させる。この残
留物を冷たいヘキサンから結晶化させる。生成物５．２
２ｇが得られる。この生成物の塩酸塩をエタノール−ジ
エチル エーテル混合物中で生成させる。２−シクロプ
ロピル−４−シクロプロピルアミノ−６−モルホリノ−
１，３，５−トリアジン 塩酸塩５．１ｇが得られる。
この生成物は例２．Ｂ．１で製造された化合物３と同一
である。収率：８１．７％、融点：１８３〜１８４℃
（アセトニトリル）。 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｎ5 Ｏ．ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ５２．４４ Ｈ６．７２ Ｎ２３．５３ Ｃｌ- １１．９３ 実測値： ５２．４６ ６．７３ ２３．４４ １１．８９
【００６１】例４ 方法(c) にしたがう、式Ｉで示される置換シクロプロピ
ルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピルグアニジン シクロプロピルアミン塩酸塩９．３６ｇ（０．１モル）
およびシアノグアニジンのナトリウム塩８．９ｇ（０．
１モル）をｎ−ブタノール１００mlおよび水８mlに懸濁
する。この混合物を２時間加熱還流させる。この懸濁液
を濾過し、濾過ケーキをｎ−ブタノール１００mlで洗浄
する。
【００６２】この濾液を減圧の下に蒸発させ、残留する
油状物をアセトニトリル３００ml中に取る。この混合物
を加熱還流させ、熱いうちに濾過し、この濾過ケーキを
アセトニトリルで洗浄する。この濾液を蒸発させ、得ら
れた油状物をゆっくり結晶化させる。Ｎ−シアノ−Ｎ′
−シクロプロピルグアニジン７．７ｇが得られる。収
率：６２％、融点：１０６℃（イソプルピル アルコー
ル／ジエチル エーテル）。 元素分析：Ｃ5 Ｈ8 Ｎ4 について（％） 計算値：Ｃ４８．３７ Ｈ６．４９ Ｎ４５．１３ 実測値： ４８．４０ ６．５０ ４５．１５
【００６３】Ｂ．原料の式VIで示されるＮ−シクロプロ
ピルビグアニド化合物の製造 1. Ｎ−〔イミノ（シクロプロピルアミノ）メチル〕−
４−モルホリノカルボキシイミダミド塩酸塩 Ｎ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピルグアニジン４．０ｇ
（３２．３ミリモル）とモルホリン塩酸塩３．９８ｇ
（３２．３ミリモル）との混合物を、１６０℃で窒素雰
囲気の下に２．５時間、加熱する。得られた固形のかた
まりを沸とうしているイソプロピル アルコール２００
ml中に溶解する。この混合物を熱いうちに濾過し、固体
懸濁物が現われるまで、濾液を濃縮する。
【００６４】この混合物を次いで、室温に冷却し、ジエ
チル エーテル２００mlを加える。反応生成物は結晶化
する。これを濾別し、ジエチル エーテルで洗浄し、次
いで乾燥させる。Ｎ−〔イミノ（シクロプロピルアミ
ノ）メチル〕−４−モルホリノカルボキシイミダミド塩
酸塩６．８ｇが得られる。収率：８５％、融点：１９５
〜１９６℃。 元素分析：Ｃ9 Ｈ17Ｎ5 Ｏ．ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ４３．６３ Ｈ７．３２ Ｎ２８．２７ Ｃｌ- １４．２１ 実測値： ４３．６０ ７．３５ ２７．９３ １４．１８
【００６５】2. Ｎ−〔イミノ（シクロプロピルアミ
ノ）メチル〕−４−チオモルホリノカルボキシイミダミ
ド Ｓ，Ｓ−ジオキシド塩酸塩 この化合物は、上記化合物と同様の方法で、チオモルホ
リン １，１−ジオキシド塩酸塩（英国特許No. ８７
４，５１９）とＮ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピルグア
ニジンとを１６０℃で６時間、反応させることによって
製造する。収率：５８．４％。得られた生成物は９０％
の純度（クロマトグラフィ）を有し、そのまま次の反応
に使用する。
【００６６】Ｃ．式Ｉで示される置換シクロプロピルア
ミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 1. ２−シクロプロピルアミノ−４−（１−メチルシク
ロプロピル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジ
ン（化合物２４） ナトリウム０．４８ｇ（２０ミリモル）を無水エタノー
ル２０mlに溶解する。この溶液を、Ｎ−〔イミノ（シク
ロプロピルアミノ）メチル〕−４−モルホリンカルボキ
シイミダミド塩酸塩２．４８ｇ（１０ミリモル）を含有
するエタノール溶液に加え、次いでこの混合物にエチル
１−メチルシクロプロパン−カルボキシレート２．８
２ｇ（２２ミリモル）を加える。この混合物を次いで、
窒素雰囲気の下に８８時間、加熱還流させる。次いで、
冷却し、アルコールを減圧の下に蒸発させ、残留物を水
５０mlおよびジクロロメタン２００mlに再溶解する。
【００６７】この水性相を分離し、有機相を水５０mlで
２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
溶剤を減圧の下に蒸発させ、残留物を石油エーテル−ジ
クロロメタンの１：１（Ｖ／Ｖ）混合物から再結晶させ
る。２−シクロプロピルアミノ−４−（１−メチルシク
ロプロピル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジ
ン０．４９ｇが得られる。収率：１７％、融点：９４〜
９５℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｎ5 Ｏについて（％） 計算値：Ｃ６１．０６ Ｈ７．６９ Ｎ２５．４４ 実測値： ６１．１５ ７．６６ ２５．５６
【００６８】同様の方法で、下記の化合物が製造され
る： 2. ２−シクロプロピルアミノ−４−（２−メチルシク
ロプロピル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジ
ン塩酸塩（化合物２５） 加熱時間：６２時間 収率：３８．７％、融点：１７７〜１７８℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｎ5 Ｏ．ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ５３．９３ Ｈ７．０６ Ｎ２２．４７ Ｃｌ- １１．４０ 実測値： ５４．０４ ７．１４ ２２．１９ １１．２７
【００６９】3. ２−シクロブチル−４−シクロプロピ
ルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジ
ン Ｓ，Ｓ−ジオキシド塩酸塩（化合物２６） 加熱時間：１８時間 収率：３９％、融点：２２０〜２２５℃（分解） 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｎ5 Ｏ2 Ｓ．ＨＣｌについて（％） 計算値：Ｃ46.73 Ｈ6.12 Ｎ19.47 Ｓ9.87 Ｃｌ- 8.90 実測値： 46.24 6.02 19.14 9.78 8.70
【００７０】4. ２−シクロプロピルアミノ−４−（２
−メチルシクロプロピル）−６−チオモルホリノ−１，
３，５−トリアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合物２
７） 加熱時間：２７時間 収率：９３．９％、融点：１８０〜１８２℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｎ5 Ｏ2 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５２．０１ Ｈ６．５０ Ｎ２１．６７ Ｓ９．９１ 実測値： ５２．００ ６．５４ ２１．３６ ９．８９
【００７１】5. ２−シクロプロピルアミノ−４−
（２，２−ジメチルシクロプロピル）−６−チオモルホ
リノ−１，３，５−トリアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
（化合物２８） 加熱時間：６日間 収率：４０．１％、融点：１７０〜１７２℃。 元素分析：Ｃ15Ｈ23Ｎ5 Ｏ2 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５３．４１ Ｈ６．８２ Ｎ２０．７７ Ｓ９．５０ 実測値： ５４．０２ ６．８６ ２０．８８ ９．３９
【００７２】6. ２−シクロプロピルアミノ−４−（２
−ｎ−プロピルシクロプロピル）−６−チオモルホリノ
−１，３，５−トリアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合
物２９） 加熱時間：オートクレーブ中において１１０℃で２０時
間 収率：２８．７％、融点：１４８〜１４９℃。 元素分析：Ｃ16Ｈ25Ｎ5 Ｏ2 Ｓについて（％） 計算値：Ｃ５４．７０ Ｈ７．１２ Ｎ１９．８４ 実測値： ５４．７１ ７．１０ ２０．０５
【００７３】例５ 方法(d) にしたがう、式Ｉで示される置換シクロプロピ
ルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の製造 Ａ．２−シクロプロピル−４−シクロプロピルアミノ−
６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５−トリアジン
Ｓ，Ｓ−ジオキシド（化合物２２） 水７５ml中のオキソン（２ＫＨＳＯ5 ．ＫＨＳＯ4 ．Ｋ
2 ＳＯ4 ）３０．７ｇ（０．０５モル）の溶液を、１０
〜１５℃の温度において、ジクロロメタン７５mlおよび
メタノール１５０ml中の２−シクロプロピル−４−シク
ロプロピルアミノ−６−（３−チアゾリジニル）−１，
３，５−トリアジン（化合物２１）６．５８ｇ（０．０
２５モル）の溶液に滴下して加える。
【００７４】この混合物を室温で３時間攪拌する。水１
０mlに溶解したオキソン３ｇを次いで再び加え、攪拌を
２時間続ける。水２００mlを加え、この混合物をジクロ
ロメタン（３×１００ml）により抽出し、有機相を分離
採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸
発させる。この残留物をシリカ上のクロマトグフィによ
って精製する〔溶出剤：９８：２（Ｖ／Ｖ）ジクロロメ
タン−エタノール〕。例２．Ｂ．３．ｅで製造された化
合物と同一の２−シクロプロピル−４−シクロプロピル
アミノ−６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５−ト
リアジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド３ｇが得られる。収率：
４０．７％、融点：１４２〜１４３℃（酢酸エチル−ヘ
キサン）。
【００７５】Ｂ．２−シクロプロピル−４−シクロプロ
ピルアミノ−６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５
−トリアジン Ｓ−オキシド（化合物２３） 水１５０ml中のオキソン１５．３５ｇ（０．０２５モ
ル）の溶液を、約０℃に冷却したジクロロメタン１５０
mlおよびメタノール３００ml中のシクロプロピル−４−
シクロプロピルアミノ−６−（３−チアゾリジニル）−
１，３，５−トリアジン（化合物２１）１１．８５ｇ
（０．０４５モル）の溶液に温度が５℃を越えないよう
に滴下して加える。この混合物を次いで、５℃で３０分
間、さらに攪拌する。無機塩の沈殿をｈｙｆｌｏ−セル
で濾別する。有機相はデカンテーションにより除去す
る。
【００７６】この水性相を水４００mlで稀釈し、次いで
ジクロロメタン（２×２００ml）により抽出する。この
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を蒸
発させる。この蒸発残留物をジクロロメタン１００ml中
に取り入れ、濾過し、次いで濃縮する。１回目の収穫と
して、固形生成物２．８３ｇが得られる。水性相はアル
カリ性にし、ジクロロメタン（３×１００ml）により抽
出し、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で溶剤を蒸発させる。このようにして、固形残留物８．
４１ｇが得られる（２回目の収穫）。
【００７７】これら２回の生成物を集め、シリカ上のク
ロマトグラフィによって精製する〔溶出剤：９３：３
（Ｖ／Ｖ）ジクロロメタン−エタノール〕。酢酸エチル
−ヘキサンの１：３（Ｖ／Ｖ）混合物から結晶化させた
後に、２−シクロプロピル−４−シクロプロピルアミノ
−６−（３−チアゾリジニル）−１，３，５−トリアジ
ン Ｓ−オキシド７．６６ｇが得られる。収率：６１
％、融点：１３６〜１３７℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ17Ｎ5 ＯＳについて（％） 計算値：Ｃ５１．６１ Ｈ６．０９ Ｎ２５．０３ Ｓ１１．４７ 実測値： ５１．７９ ６．１０ ２５．０９ １１．５０
【００７８】上記したように、式Ｉで示される置換シク
ロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物およ
びそれらの無毒性の医薬として許容される酸付加塩は、
コリン作用系の機能低下作用を正常にする性質を有し、
従って記憶プロセスに対する好ましい活性を有する。さ
らに、これらの化合物は中枢セロトニン作用性活性およ
び気管支けいれん抑制活性を有する。これらの化合物
は、肥満細胞メディエーター放出に抵抗し、抗炎症活性
および抗浮腫活性を有し、かつまた筋肉弛緩におけるβ
−アドレナリン アゴニストの作用を強化する。
【００７９】下記の薬理学的試験は、これら種々の有利
な性質を証明するものである。 １．記憶プロセスに対する活性 本発明による化合物を、一方で、これらの化合物の学習
促進作用性（この性質は予め定められた必須要件の達成
に要する、試行の数の減少として表わされる）を証明す
る目的で、また他方で、スコポラミン投与により生じる
記憶喪失に対抗する作用性を証明する目的で、試験し
た。
【００８０】この目的のために、多回試行受身回避法
（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｔｒｉａｌ ｐａｓｓｉｖｅ ａ
ｖｏｉｄａｎｃｅ）を使用した。この方法は、記憶およ
び学習に対して及ぼす、被験化合物の効果を評価するた
めの周知の方法である〔Ａ．ＦＩＮＥ等、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、８２（１９８５）、
５２２７〜５２３０〕。この試験は、雄のＳｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１６０〜２００ｇ）で行な
う。これらの動物は実験の間中、標準おりの中に保持す
る。この使用装置は、巾３５cmで、高さ２５cmの透明な
四角形のおりであり、電気を通すことができるグリッド
床を有している。ゴム製の絶縁マット（１０×１７cm）
を、このおりの床の一隅に設置する。
【００８１】被験化合物が学習を促進できるか否かを評
価するために、下記の試験を行なう。動物をそれぞれ、
ゴム製マット上におき、動物がこのおりを探索するため
に、この位置を離れることを決意するまでの時間を記録
する。２０秒間の探索の後に、動物の足に電気ショック
を与え（持続時間３秒）、逃避反応を生じさせる。ラッ
トはこの装置から直ちに離れ、その元の場所に戻る。こ
の実験を、動物が電気ショックを避けるために、少なく
とも１８０秒間ゴム製マット上にとどまるまで反復す
る。この学習は、マット上に１８０秒間とどまる挙動に
至るのに要する試行の平均数によって表わされる。
【００８２】ゴム製マット上にとどまる時間が１８０秒
間である場合を、電気ショックを避けるために動物によ
って実現される最高能力と見做す。この時間の間、マッ
ト上にとどまるラットは回避反射反応性を獲得し、電気
ショックを受けることなく、彼等の元のおりの中に戻
る。
【００８３】被験化合物が、経過時間において記憶保有
を促進しうるか否かを評価するために、次の実験を行な
う。各動物は、０時間、４時間、２４時間および２８時
間に、４回の試験に付する。第１回の試験（０時間）で
は、動物をゴム製マット上におき、おりを探索するため
に、この位置を離れることを決意するまでの時間を記録
する。２０秒の探索の後に、ラットの足に電気ショック
を与え（持続時間３秒）、逃避反応を生じさせる。この
ラットは装置から直ちに離れ、その元のおりの中に戻
る。
【００８４】引続く３回の試験の期間中（時間：４時
間、２４時間および２８時間）、動物をゴム製マット上
におき、この位置を離れるまでの時間を記録する。動物
の４本の足がグリッド上におかれたならばすぐに、電気
ショックを与えると、動物はこの装置から直ちに離れ
る。
【００８５】この実験の開始時点において、ラットは一
群１５匹の均一な４群に分ける。各試験の３０分前に、
各群の動物に予め定められた処置をほどこす：第１群に
は、生理食塩溶液を腹腔内注射する、第２群には、被験
化合物を腹腔内注射する、第３群には、スコポラミン
０．５mgを腹腔内注射する、そして第４群には、スコポ
ラミン０．５mgを腹腔内注射し、同時的に被験化合物を
腹腔内注射する。
【００８６】第１群および第２群は１番目の実験（学
習）に使用し、そして第３群および第４群は２番目の実
験（記憶保持）に使用する。本発明による化合物を用い
て、この試験で得られた結果を表IVにまとめて示す。こ
の表には、被験化合物（第１欄）およびその腹腔内投与
（mg／kgで表わす）（第２欄）が示されている。学習の
評価に使用された試験で得られた結果は、第３欄および
第４欄に示されている。数値は対照動物（第１群）また
は被験化合物で処置された動物（第２群）に係り、電気
ショックを避けるために、１８０秒間ゴム製マット上に
とどまることを学習するのに要した試行の平均数を示す
ものである。これらの結果はスチューデントテストによ
り分析した。
【００８７】記憶保持の評価に使用された実験で得られ
た結果は第５欄〜第１２欄に示されている。第５欄〜第
８欄の数値は、スコポラミンのみで処置された第３群の
動物に係り、０時、４時間目、２４時間目および２８時
間目にそれぞれ、観察されたマット上での滞在時間の平
均値を示すものである。第９欄〜第１２欄の数値は、ス
コポラミンと同時的に、被験化合物（投与量は第２欄に
示されている）で処置された第４群の動物に係り見い出
された相当する数値である。
【００８８】スコポラミンによって誘発された記憶喪
失、に対抗する化合物の好ましい影響は、各観察時点に
おけるマット上の滞在時間の増加によって証明される。
見い出された差は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ法によっ
て統計学的に分析した。
【００８９】
【表４】
【００９０】この表から、次のことを見い出すことがで
きる：本発明による化合物は、回避反射の学習を促進す
る；予め定められた必須要件（１８０秒間のマット上の
最高滞在時間）に至るのに要する試行の平均数は対照動
物（第３欄）に比較して、処置動物（第４欄）では減少
している；
【００９１】スコポラミンの記憶喪失作用は格別であ
る；第３群の動物に係るマット上の滞在時間（第５欄〜
第８欄）は、平均数の試行の後に（第３欄）、対照によ
って実現された１８０秒よりも明らかに少ない。これら
の条件の下に、スコポラミンの記憶喪失作用に対抗する
本発明による化合物の好ましい影響は全く明白である。
スコポラミンと同時的に、本発明による化合物で処置さ
れた第４群の動物は、各観察時点において、マット上に
滞在する或る時間を有しており、この時間は、スコポラ
ミン単独で処置された第３群の動物に係る結果よりも相
当に長い（第５欄の結果を、第９欄の結果と、第６欄の
結果を第１０欄の結果と、以下同様に比較する）、
【００９２】フィソスチグミンは、本発明による化合物
と同様に、スコポラミンの記憶喪失作用に対して好まし
い効果を示すが、その投与量では副作用を有しており、
この投与量は毒性投与量に非常に近い。本発明による化
合物の場合には、このようなことはない。
【００９３】２．セロトニン性活性 セロトニン性活性の減少は、うつ病および不安症などの
有害な障害の発症に関連している。ラットにセロトニン
または５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）を
注入すると、セロトニン アゴニストがこの動物の、
頭、頸部および体幹の発作性ふるえを誘発し、この発作
は、ぬれた犬のふるえのふるえそれ自体に類似してい
る。この挙動は「ぬれた犬のふるえ」（ＷＤＳ）と称さ
れ、抗うつ剤に見い出される、アミン性の、特にセロト
ニン性作用性を証明するモデルとして使用される〔Ｐ．
ＢＥＤＡＲＤおよびＣ．Ｊ．ＰＹＣＯＣＫによるＮｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６、（１９７７）、
６６３〜６７０〕。
【００９４】この試験は雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙラット（±１８０ｇ）で朝に行なう。これらのラッ
トは１群８匹づつ、居住おりの中に前日から分けてお
く。この試験に用いるおりは、高さ３０cmで、広さ１２
×２４cmの透明なものであり、その床は砂の層でおおわ
れている。
【００９５】被験化合物は、生理食塩溶液中に、または
pH５のクエン酸塩緩衝液中に溶解し、各被験群に異なる
投与量で腹腔内投与する。対照群には、同一の溶剤（生
理食塩溶液またはクエン酸塩緩衝液）を腹腔内投与す
る。被験化合物の投与後に、４群を一度に、試験おりの
中に直ちに入れ、１０分間の滞在の後に、３０分間の間
に生じるふるえ（ＷＤＳ）の数をかぞえる。これらの結
果の平均値を計算し、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ法によ
って統計学的に分析する。本発明による化合物を指示投
与量（mg／kg）で腹腔内投与した場合のふるえの数の平
均値を下記の表Ｖに示す。
【００９６】
【表５】
【００９７】(1) 動物は、末梢デカルボキシラーゼ阻
害剤α−メチルド−パヒドラジンまたはカルビドーパ
（２５mg／kg、ｉ．ｐ．５−ＨＴＰ投与前３０分に投
与）で予め処置する；測定は、５−ＨＴＰの腹腔内投与
後の９０〜１２０分の時点で行なう。
【００９８】この表は、本発明による化合物がラットに
おいて、カルビドーパの存在下における５−ＨＴＰなど
のセロトニン アゴニストの注入によって誘発される
「ぬれた犬のふるえ」挙動に匹敵する同挙動を誘発させ
るが、その投与量は明白に少ないことを示している。
【００９９】３．気管支けいれん抑制活性 この活性は、Ｈ．ＫＯＮＺＥＴＴおよびＲ．ＲＯＥＳＳ
ＬＥＲの方法によって、Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ
モルモットで測定した〔Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１９５、（１９４０）、７１〜７４）。
比較化合物として、テオフィリンを使用した。
【０１００】麻酔し（ウレタン）、クラーレ処置（ガラ
ミン）した、モルモットを、補助呼吸の下におく。気管
内圧を記録する。セロトニン、ヒスタミンまたはアセチ
ルコリンをそれぞれ、２０〜５０cm水の気管内圧の増加
を生じさせることができる投与量で、継続的に静脈内注
射することによって（５分間毎に投与）、反復する気管
支けいれんを誘発させる。
【０１０１】被験化合物をまた、けいれん誘発剤の投与
前の２分の時点で静脈内投与し、次いで１５分間の間隔
で投与量を増加して３〜４回投与する。６匹の動物／被
験化合物／けいれん誘発剤を使用する。下記の表VIは、
動物全部の平均値で、誘発された気管支けいれんを５０
％抑制する被験化合物の投与量（μｍｏｌ／kgによるＩ
Ｄ50）を示している。
【０１０２】
【表６】
【０１０３】この表から、本発明による化合物が、セロ
トニン、ヒスタミンまたはアセチルコリンによって、そ
れぞれ誘発された気管支けいれんに対して、格別の気管
支けいれん抑制活性を有することが判る。
【０１０４】４．抗炎症および抗浮腫活性 有機体における可溶性抗原と抗体との間の反応はヒスタ
ミン放出、血管系透過性の変化および局所的浮腫の形成
をともなう急性炎症反応を導くことができる。「逆受身
アルチュス」（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐａｓｓｉｖｅ Ａｒ
ｔｈｕｓ）（ＲＰＡ）試験の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットにおいて免疫複合体によって実験的
に誘発された足蹠の浮腫に対する化合物の抗炎症性を証
明することにある（Ｐ．Ｊ．ＢＡＩＬＥＹおよびＡ．Ｓ
ＴＵＲＭによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．、３２、（１９８３）、４７５）。
【０１０５】この目的のために、右後肢中に、異質の抗
オボアルブミン レアギン血清０．１mlを右足後ろの部
位近くに投与し、同時的に、オボアルブミン１ml／kgを
静脈注射することによって、アルチュス反応を誘発させ
る。このアルチュス反応の誘発前の３０秒の時点で、被
験化合物を少なくとも３種の異なる投与量で静脈内投与
する。被験化合物の１投与量当り１群６匹のラットを使
用する。アルチュス反応の前およびアルチュス反応の誘
発後の３〜５時間の時点で、肢の容積を体積測定計によ
って、対照動物および被験化合物の両方に関して測定す
る。
【０１０６】各投与量および各測定時点（３時間および
５時間）に関する浮腫の減少に対する化合物の効果は、
対照動物に見い出された浮腫の％で表わされる。動物全
部の平均として、対照動物に見い出された浮腫の容積を
３０％抑制する、化合物の投与量（μmol ／kg）による
ＩＤ30）を下記の表VII に示す。
【０１０７】
【表７】 表 VII 抗炎症および抗浮腫活性 被験化合物 投与量（μmol ／kgによるＩＤ30） ３時間 ５時間 １ ２．０ ２．０ ２ ２．３ ０．７ ３ ０．８ ０．４ ４ ９．０ １０．０ ５ ３．１ ２７．０ ６ １２．０ ９．０ ７ ７．７ １１．０ ８ ４．０ ４．０ ９ ３．４ ４．４ １１ ０．５ ０．４ １２ ２．５ ３．０ １３ ９．０ ４．０ １４ １６．０ １２．０ １５ ３９．０ ４．０ １６ １．５ ２．０ １７ １．０ １．０ １８ １．０ １．０ １９ ０．０２ ０．０２ ２０ １．０ ０．５ テオフィリン １８．０ １０．０
【０１０８】この表は、本発明による化合物が、テオフ
ィリンよりも明らかに優れた抗炎症および抗浮腫活性を
有することを示している。
【０１０９】５．ヒスタミンのアナフィラキシー放出の
抑制 この試験は２つの目的を有する。一方では、モルモット
の肺の肥満細胞の脱顆粒反応によって生じるヒスタミン
のアナフィラキシー放出に対する化合物のインビトロ抑
制を評価し、他方では、この同一ヒスタミン放出に対す
るβ−アドレナリン アゴニスト、たとえばイソプレナ
リンの抑制活性に対する可能な強化作用（相乗作用）を
証明することである〔Ｅ．Ｓ．Ｋ．ＡＳＳＥＭおよび
Ｈ．Ｏ．ＳＣＨＩＬＤによるＩｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌ
ｅｒｇｙ、４０、（１９７１）、５７６〜５８９〕。
【０１１０】同種抗オボアルブミン血清１mlの静脈注射
により、初めに受身感作させたＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔ
ｌｅｙモルモットを使用する。この注射後の２４時間の
時点で、この肺を次いで、Ｔｙｒｏｄ緩衝液の灌流によ
って、血液を排除し、次いで取り出し、１mmの断片に切
断する。これらの断片を試験管に分け入れ（３片／試験
管）、肺断片の１０実験群／モルモットを作る。
【０１１１】「正」（ｐｏｓｓｉｔｉｖｅ）の対照群の
肺断片は、オボアルブミン溶液（０．１mg／ml）の添加
により刺激し、ヒスタミンのアナフィラキシー放出を誘
発させ、放出可能なヒスタミンの最高量の決定に使用す
る（１００％）。「負」（ｎｅｇａｔｉｖｅ）の対照群
はオボアルブミンで刺激せずに、ヒスタミンの自然放出
量の決定に使用する（自発的放出）。
【０１１２】別の３群の肺断片は、３種の異なる投与量
（１投与量／群）の被験化合物の存在の下に、オボアル
ブミン溶液中で、３０分間、３７℃においてインキュベ
ートする。イソプレナリンによるヒスタミン放出の抑制
に対する本発明による化合物の強化作用を検知するため
に、別の３群の肺断片を、上記と同様の方法によるが、
イソプレナリンを１０-7モル／リットルの用量で含有す
るインキュベーション媒質を用いて処理する。この用量
で、イソプレナリンはヒスタミンの放出を３０〜４０％
抑制する。この数値は、イソプレナリン単独のみにより
この用量で処置された対照群で証明される。
【０１１３】さらに、オボアルブミンにより刺激されて
いない補助対照群を使用して、被験化合物の最高投与量
による、ヒスタミンの可能な自発的放出を測定する。各
群において、インキュベーション媒質中に放出されたヒ
スタミンは、分光蛍光光度測定法によって測定する
〔Ｄ．Ｐ．ＥＶＡＮＳ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、１２、
（１９７３）、３２７〜３３６〕。
【０１１４】得られた結果から、各化合物の最低抑制投
与量（ＭＩＤ）（固有の性質）を決定することができ
る。すなわち、ヒスタミン放出量が「正」の対照群のも
のよりも少なく、かつまたこの差が統計学的に有意であ
る。化合物の投与量および１０ -7モル／リットルの用量
で投与されたイソプレナリンによる抑制よりも大きい抑
制を生じさせる化合物の投与量である、最低強化投与量
（ＭＰＤ）を決定することができる。
【０１１５】この試験において、本発明による化合物を
用いた場合および比較物質としてテオフィリンを用いた
場合に得られた最低抑制投与量（ＭＩＤ）および最低強
化投与量（ＭＰＤ）をμmol ／１で表して、下記の表VI
IIに示す。
【０１１６】
【表８】
【０１１７】この表から判るように、本発明による化合
物は、ヒスタミンのアナフィラキシー放出の抑制に関し
（固有の性質）、テオフィリンよりも、かなり活性であ
ると同時に、１０-7モル／リットルの用量で得られたイ
ソプレナリンによる抑制効果に対して、少ない投与量で
強化作用を有する。
【０１１８】６．モルモット回腸に対するイソプレナリ
ンの筋肉弛緩作用の強化（Ｒ．Ａ．ＴＵＲＮＥＲによる
「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ出版、Ｓａ
ｎＤｉｅｇｏ、１９６５、IV章、４３〜４７頁参照）。 Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２５０〜５
００ｇ）の回腸の縦の筋肉の断片を、等長性維持力指示
計（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｉｎｄｉｃａｔ
ｏｒ）に付け、これをＴｙｒｏｄｅ溶液（３７±１℃、
pH７．６；グルコース５．６ミリモル／１）中に浸し、
気体流（９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 混合物）を通すことに
よって酸素付加し、次いで１ｇの力で引き締める。
【０１１９】この緊張が安定化した後に、Ｂｒａｕｎ型
の灌流ポンプを用いて、継続サイクルとしてヒスタミン
注射を行なう（３．２μmol ／１の投与量のヒスタミン
２塩酸塩）。この注射サイクルはそれぞれ、下記の６の
順次相からなる：休息相（持続時間：２５秒）、ヒスタ
ミン注射相（持続時間：６秒）、筋肉収縮期間（持続時
間：２４秒）、水による１回目の洗浄（持続時間：２５
秒）、筋肉が初めの緊張に戻る間の安定化期間（持続時
間：３５秒）、引続く２回目の水による洗浄（持続時
間：２５秒）。
【０１２０】抑制サイクル：ヒスタミン注射によって誘
発された順次的収縮が再現性になった場合に、２回目の
洗浄の直後に被験化合物を注射する。引続くヒスタミン
注射によって誘発される収縮を測定し、ヒスタミンの反
復注射によって生じる３回の先行の収縮の平均値（対照
収縮）と比較する。得られた結果から、収縮の抑制％を
計算する。次いで、数サイクルのヒスタミン注射を再度
行ない、筋肉の収縮を再度、再現性にする。この筋肉は
別の化合物の試験に供する用意がととのえられている。
【０１２１】化合物の強化作用は、いわゆる「強化サイ
クル」（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｃｙｃｌｅ）により
測定する。この強化サイクルは、３回の順次的抑制サイ
クルからなる。１回目の抑制サイクルでは、イソプレナ
リンを単独で１０-7モル／リットルの用量で注入するこ
とによって得られた収縮の抑制を測定する。この投与量
における収縮の抑制パーセントは通常、１０〜２５％で
ある。２回目の抑制サイクルの間には、被験化合物を単
独で、指定投与量で注入することによって得られた収縮
の抑制％が測定される。３回目の抑制サイクルでは、イ
ソプレナリンと被験化合物とを同時的に注射し、次いで
収縮の抑制％を被験化合物の使用投与量に係り計算す
る。
【０１２２】同一の実験を被験化合物の各投与量につい
て反復する。得られた結果から、各被験化合物に関し
て、強化最低用量（ＭＰＤ）を決定する；この用量は被
験化合物とイソプレナリンとの混合物により得られた抑
制が、被験化合物およびイソプレナリンをそれぞれ単独
で注入した場合に得られた各抑制の合計よりも有意に優
れている（ｐ＜０．０５）結果が得られた、被験化合物
の投与量に相当する。
【０１２３】下記の表ＩX に、イソプレナリンを１０-7
モル／リットルの投与量で投与した場合の筋肉弛緩作用
を強化する最低用量（μmol ／１で表わされる）を、本
発明による化合物に関して、テオフィリンと比較して示
す。
【０１２４】
【表９】 表 IX モルモット回腸に対するイソプレナリンの筋肉弛緩作用の強化 強化最低用量 被験化合物 （μmol ／１） １ ０．０３２ ２ １．０ ３ ０．０３２ ４ ０．０３２ ５ １．０ ６ １．０ ７ ０．３２ ９ １０．０ １０ １．０ １１ ０．０３２ １２ ０．０１ １３ １．０ １４ １．０ １５ ３．２ １６ ０．０３２ １７ ０．３２ １８ ０．１ １９ ０．３２ ２０ ０．１ テオフィリン １０００．０
【０１２５】この表は、本発明による化合物が、イソプ
レナリンの筋肉弛緩作用を、テオフィリン以上に強化す
ることを示している。
【０１２６】７．多形核好中球顆粒球に対する作用効果 多形核好中球顆粒球は、炎症状態中に移動性にされ、各
種の化合物、たとえばホルミルメチオニル−ロイシル−
フェニルアラニン（ＦＭＬＰ）またはプロスタグランジ
ンＥ類（ＰＧＥ1 ）などによって刺激されうる細胞であ
る。ＰＭＮ顆粒球はこれらの細胞外刺激に応答し、毒性
の酸化代謝物の放出をともなう、酸素代謝を活性化す
る。ＰＭＮ顆粒球の過度の応答は、痛みをともなう炎症
を生じさせることができ、またこれらの顆粒球における
環状アデノシン モノホスフェート（ｃＡＭＰ）のレベ
ルの減少をともなう。
【０１２７】従って、ＰＭＮ顆粒球の呼吸による破裂を
抑制する化合物、またはｃＡＭＰレベルを増加させる化
合物は、関節炎および喘息の処置に非常に重要なものと
見做すことができる。以下に示す薬理学的試験の目的
は、本発明による化合物が二重の特徴、すなわち一方
で、ＰＭＮ顆粒球の刺激を抑制し、そして他方でこれら
の細胞におけるｃＡＭＰレベルを増加させる特徴を有す
ることを示すことにある。
【０１２８】ＰＭＮ顆粒球の刺激の抑制 ＰＭＮ顆粒球の刺激は、これらの細胞をルミノール（５
−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオ
ン）の存在の下に刺激した場合に、酸素代謝の活性化に
ともなう化学蛍光によって証明される。
【０１２９】ラットのＰＭＮ顆粒球（５×１０6 ／ml）
を、ルミノールを１０-5モル／リットルの濃度で含有す
るリン酸塩緩衝液（１５０μmol ／リットル、pH７．
４）中で、３７℃において１５分間、予備インキュベー
トし、次いで１０-6モル／リットルの濃度の被験化合物
の存在の下に５分間、予備インキュベートする。
【０１３０】ＰＭＮ顆粒球の刺激反応は、３．２×１０
-7モル／リットルの最終濃度で、媒質中にＦＭＬＰを添
加することにより開始される。この刺激の結果として生
じる発光を、Ｃ．ＤＡＨＬＧＲＥＮおよびＯ．ＳＴＥＮ
ＤＡＨＬの方法〔Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ、３７、（１９８２）、３４〜３９〕に
従い、ＬＫＢ １２５１発光測定計によって測定する。
１回の実験サイクルは３８秒間継続する。
【０１３１】反応は、被験化合物のそれぞれに関して、
９回繰返し、得られた結果の平均値を計算する。下記の
表Ｘにおいて、ＰＭＮ顆粒球をインキュベートし、次い
で被験化合物の存在の下にＦＭＬＰにより刺激する間に
見い出され、対照試験に対して計算した、残留化学発光
の平均パーセントを、本発明による化合物およびテオフ
ィリン（比較化合物）に関して示す。
【０１３２】
【表１０】 表 Ｘ ＰＭＮ顆粒球の刺激の抑制 被験化合物 残留化学発光 （10-6モル／リットル） （％） １ ４７ ２ ６８ ３ ３９ ４ ４５ ５ ７４ ６ ５５ ７ ５４ ９ ８２ １０ ５６ １１ ４４ １２ ３６ １３ ７９ １４ ５１ １５ ７０ １６ ４２ テオフィリン １００
【０１３３】この表は、全部の本発明による化合物の試
験濃度１０-6モル／リットルにおいて、テオフィリンが
完全に不活性であることを示している。これに対して、
この濃度において、本発明による化合物は化学発光を有
意に減少させる。すなわち、ＰＭＮ顆粒球の刺激の有意
の抑制を生じさせる。テオフィリンによって、同等の効
果（６５％の残留化学発光）を得るためには、１００倍
多い濃度（１０-4モル／リットル）が必要であることも
また見い出された。
【０１３４】ｃＡＭＰレベルの増加 ラットＰＭＮ顆粒球（２００μｌ中１０7 ）をリン酸塩
緩衝液（１５０μmol／１、pH７．４）中で、３７℃に
おいて３分間、３．２×１０-6モル／リットルの濃度の
被験化合物および１０-6モル／リットルの濃度のＰＧＥ
1 の存在の下にインキュベートする。この反応を次い
で、プロパノール１mlの添加により止める。１５，００
０ｇで３分間遠心分離した後に、上澄液を採取し、蒸発
させ、次いで残留物中のｃＡＭＰの量を、この目的に使
用される試薬の供給者（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によりすす
められている方法にしたがい、放射免疫分析法によって
測定する。
【０１３５】同一条件の下であるが、被験化合物を存在
させずに、対照試験を行なう。この試験中に得られたｃ
ＡＭＰの量（ピコモルで表わす）をテオフィリンと比較
して、下記の表XIに示す。テオフィリンはまた、３．２
×１０-6モル／リットルの濃度で使用する。
【０１３６】
【表１１】 表 XI 被験化合物 生成されたｃＡＭＰの量 （ピコモル／１０7 細胞） １ ２１．０ ３ ２３．２ ４ １７．７ ５ １１．６ ６ １４．６ ７ １５．８ １１ １６．２ １２ １６．８ テオフィリン ５．０ 対照 ４．３
【０１３７】この表は、本発明による化合物が、テオフ
ィリンよりも活性であり、ＰＧＥ1によって刺激される
ＰＭＮ顆粒球中のｃＡＭＰレベルを格別に増加すること
を示している。
【０１３８】８．毒性 本発明による化合物の毒性は、雄のＮＭＲＩマウスにお
いて、Ｉｒｗｉｎの試験（Ｓ．ＩＲＷＩＮによるＰｈｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、１３、（１９６
８）、２２２〜２５７）によって測定した。被験化合物
を徐々に増加する投与量で、一群３匹のマウスに、致死
投与量（３匹の動物のうちの２匹が４８時間以内に死亡
する投与量）に達するまで投与する。本発明による化合
物に見い出された致死投与量を下記の表XII に示す。こ
の表は、本発明による化合物が、フィソスチグミンに比
較して、非常に低い毒性を有することを示している。
【０１３９】
【表１２】
【０１４０】９．薬用量および投与 本発明による化合物を含有する医薬組成物は、経口、経
腸または直腸投与することができる。経口投与に使用す
ることができる医薬組成物は、たとえば錠剤（被覆錠ま
たは非被覆錠）、ピル、ドラギー、ゼラチン カプセ
ル、溶液、シロップなどの形態で、固形または液状であ
ることができる。
【０１４１】非経口投与に使用できる組成物は、この方
法の投与に知られている調剤形態、たとえば水性または
油性の溶液、懸濁液あるいはエマルジョンである。直腸
投与用では、本発明による化合物を含有する組成物は一
般に、坐薬の形態である。
【０１４２】注射用溶液、注射用懸濁液、錠剤、滴剤、
坐薬などの調剤形態は、薬剤師が現在使用している方法
によって調製する。調剤形態はまた、徐々に増加する様
相で活性成分を分配することができる組成物をまた包含
する。
【０１４３】本発明による化合物は、固形または液状の
無毒性の医薬として許容される担体および所望により、
分散剤、崩壊剤、安定剤などと混合する。必要に応じ
て、甘味剤、着色剤なども添加することができる。医薬
組成物中の活性化合物のパーセンテージは、患者および
投与方式、特に投与の頻度によって、非常に広い制限内
で変えることができる。
【０１４４】一日薬用量に関して、これは、投与方式に
よって、広い範囲の投与単位内で変えることができ、た
とえば活性化合物０．０５〜０．５ｇである。したがっ
て、たとえば、化合物を錠剤の形態で投与する場合に
は、一日一回〜数回の投与で、一日薬用量は０．１〜
０．５ｇ、好ましくは０．１ｇであることができる。
【０１４５】式Ｉで示される化合物を含有する組成物の
非制限的例として、下記に錠剤用処方を示す。この錠剤
は経口投与することができる： 化合物１ ５０mg メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ） ２００mg 乾燥乳糖 １５４mg アエロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ） ５mg 無水クエン酸 ６０mg タルク １１mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 417/04 417/04 (72)発明者 エリック コセメント ベルギー国ブリュッセル，リュ デ エ シェビン，105 (72)発明者 ジャン ゴベール ベルギー国ブリュッセル，リュ デ コ ルネ，120 (72)発明者 エルンスト ヴュルフェルト ベルギー国ブリュッセル，アベニュ デ アウベピネ，52 (56)参考文献 特開 平２−108675（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−25786（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開356413（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 251/18 A61K 31/53 A61K 31/5377 A61K 31/541 C07D 401/04 C07D 403/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示され、その光学活性異
    性体およびラセミ体混合物を包含する、置換シクロプロ
    ピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物およびその
    無毒性の医薬として許容される酸付加塩： 【化１】 式中、Ｒ1 は、アルキル基、非置換シクロアルキル基ま
    たは置換基として少なくとも１個のアルキル基を有する
    シクロアルキル基を表わし、上記アルキル基は炭素原子
    １〜３個を有し、そして上記シクロアルキル基は炭素原
    子３〜５個を有する、そしてＲ2 は、ビス（２−ヒドロ
    キシエチル）アミノ、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニ
    ル、３−メトキシ−１−アゼチジニル、３−オキソ−１
    −アゼチジニル、モルホルノ、４−ヒドロキシピペリジ
    ノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ Ｓ−オキシド、
    チオモルホリノ Ｓ，Ｓ−ジオキシド、３−チアゾリジ
    ニル、３−チアゾリジニル Ｓ−オキシド、３−チアゾ
    リジニル Ｓ，Ｓ−ジオキシドまたは８−オキサ−３−
    アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル基を表わ
    す。
  2. 【請求項２】 上記Ｒ2 がモルホリノ、チオモルホリノ
    またはチオモルホリノ Ｓ，Ｓ−ジオキシド基を表わ
    す、置換シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジ
    ン化合物またはその無毒性の医薬として許容される酸付
    加塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ２−シクロプロピルアミノ−４−モルホ
    リノ−６−ｎ−プロピル−１，３，５−トリアジンまた
    はその無毒性の医薬として許容される酸付加塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ２−シクロプロピル−４−シクロプロピ
    ルアミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンま
    たはその無毒性の医薬として許容される酸付加塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−シクロブチル−４−シクロプロピル
    アミノ−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジンまた
    はその無毒性の医薬として許容される酸付加塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−シクロプロピル−４−シクロプロピ
    ルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジ
    ンまたはその無毒性の医薬として許容される酸付加塩で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−シクロプロピル−４−シクロプロピ
    ルアミノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジ
    ン Ｓ，Ｓ−ジオキシドまたはその無毒性の医薬として
    許容される酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで示される置換シ
    クロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の
    製造方法であって、下記式（II）で示されるクロロ−シ
    クロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジンを式Ｒ2
    Ｈ(III) （式中、Ｒ2 は請求項１に記載の意味を有す
    る）で示されるアミン化合物と反応させることからなる
    製造方法： 【化２】 式中、Ｒ1 は、請求項１に記載の意味を有する。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで示される置換シ
    クロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物の
    製造方法であって、下記式（IV）で示されるクロロ−
    １，３，５−トリアジン化合物を下記式（Ｖ）てせ示さ
    れるシクロプロピルアミン化合物と反応させることから
    なる製造方法： 【化３】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、請求項１に記載の意味を有す
    る。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉで示される置換
    シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジン化合物
    の製造方法であって、下記式（VI）で示されるＮ−シク
    ロプロピルビグアニド化合物を、式Ｒ1 −ＣＯＯ−Ａｌ
    ｋ（VII)（式中、Ｒ1 は請求項１に記載の意味を有し、
    そしてＡｌｋは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
    表わす）で示されるアルキル エステル化合物と反応さ
    せることからなる製造方法： 【化４】 式中、Ｒ2 は、請求項１に記載の意味を有する。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｒ2
    がチオモルホリノＳ−オキシド、チオモルホリノ Ｓ，
    Ｓ−ジオキシド、３−チアゾリジニル Ｓ−オキシドま
    たは３−チアゾジニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド基を表わ
    す、置換シクロプロピルアミノ−１，３，５−トリアジ
    ン化合物の製造方法であって、下記式ＩにおいてＲ1 が
    請求項１に記載の意味を有し、そしてＲ2 がチオモルホ
    リノまたは３−チアゾリジニル基を表わす化合物を酸化
    することからなる製造方法： 【化５】
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の置換シクロプロピル
    アミノ−１，３，５−トリアジン化合物の有効量を含
    む、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー
    型にともなう障害および全ての進化過程の遅滞による認
    識障害疾病用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の置換シクロプロピル
    アミノ−１，３，５−トリアジン化合物の有効量を含
    む、うつ病、不安症および情緒障害用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の置換シクロプロピル
    アミノ−１，３，５−トリアジン化合物の有効量を含
    む、炎症症状用医薬組成物
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の置換シクロプロピル
    アミノ−１，３，５−トリアジン化合物の有効量を含
    む、喘息用医薬組成物。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US6400819B1 (en) * 1996-03-28 2002-06-04 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for executing communication in real-time and data structure for real-time data communication
WO1998011076A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-2-methylamino-4-methoxy-1,3,5-triazin
US6292261B1 (en) 1998-05-22 2001-09-18 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with at least two detectors
US6538750B1 (en) 1998-05-22 2003-03-25 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with a single detector
FI105684B (fi) * 1998-08-21 2000-09-29 Neste Chemicals Oy Enantioselektiiviset kiraaliset sulfidikatalyytit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö stereoselektiivisiin epoksidointi-, syklopropanointi- ja atsiridinointireaktioihin
US6384032B1 (en) * 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
EP1185528A4 (en) * 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
CN1098876C (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 上海赛璐化工股份有限公司 一种长碳链共聚酰胺及其制备方法
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6680315B2 (en) * 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
MXPA04005181A (es) * 2001-11-30 2005-06-17 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de pirimidina.
RU2234500C1 (ru) * 2002-11-15 2004-08-20 Кубанский государственный аграрный университет Способ получения простых макроэфиров сим-триазинового ряда
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
TWI359017B (en) * 2003-11-10 2012-03-01 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl-hydrazone compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
ES2657551T3 (es) * 2011-08-08 2018-03-05 Immunomet Therapeutics Inc. Derivados de biguanida sustituidos en N1-amina cíclica-N5, métodos de preparación de los mismos y composición farmacéutica que comprende los mismos
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160831A (en) * 1976-08-19 1979-07-10 Ciba-Geigy Corporation Novel insecticides
EP0003749B1 (de) * 1978-02-03 1982-09-15 Ciba-Geigy Ag 2-Methylthio-4-cyclopropylamino-6-(Alpha,Beta-dimethylpropylamino)-s-triazin und die Verwendung von Triazinderivaten als Meerwasseralgizide
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments
GB8819493D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
HU218207B (hu) 2000-06-28
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AU2053492A (en) 1993-01-28
UA27749C2 (uk) 2000-10-16
ATE159719T1 (de) 1997-11-15
DE69222903T2 (de) 1998-03-26
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US5258513A (en) 1993-11-02
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RU2095353C1 (ru) 1997-11-10
US5348956A (en) 1994-09-20
PL169646B1 (pl) 1996-08-30
DK0527117T3 (da) 1998-05-18
PL169247B1 (pl) 1996-06-28
HUT66218A (en) 1994-10-28
FI923314L (fi) 1993-01-26
FI923314A7 (fi) 1993-01-26
PL295403A1 (ja) 1993-02-08
DE69222903D1 (de) 1997-12-04
CA2072680A1 (en) 1993-01-26

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