HU218207B - Helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218207B
HU218207B HU9202441A HU9202441A HU218207B HU 218207 B HU218207 B HU 218207B HU 9202441 A HU9202441 A HU 9202441A HU 9202441 A HU9202441 A HU 9202441A HU 218207 B HU218207 B HU 218207B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopropylamino
triazine
thiomorpholino
formula
compound
Prior art date
Application number
HU9202441A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202441D0 (en
HUT66218A (en
Inventor
Eric Cossement
Jean Gobert
Solo Goldstein
Berend Jan Keulen
Ernst Wülfert
Original Assignee
Eric Cossement
Jean Gobert
Solo Goldstein
Berend Jan Keulen
Ernst Wülfert
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eric Cossement, Jean Gobert, Solo Goldstein, Berend Jan Keulen, Ernst Wülfert filed Critical Eric Cossement
Publication of HU9202441D0 publication Critical patent/HU9202441D0/hu
Publication of HUT66218A publication Critical patent/HUT66218A/hu
Publication of HU218207B publication Critical patent/HU218207B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát eljárás képezi az új, (I) általános képletűhelyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-szárma- zékokelőállítására, a képletben R1 jelentése 1–3 szénatomos alkilcsoport,helyettesítetlen vagy legalább egyszeresen 1–3 szénatomosalkilcsoporttal helyettesített 3–5 szénatomos cikloalkilcsoport, és R2jelentése bisz(2-hidroxi-etil)-amino-, 3-hidroxi-1-azetidinil-, 3-metoxi-1-azetidinil-, 3-oxo-1-azetidinil-, morfolino-, 4-hidroxi-piperidino-, tio-morfolino-, tio-morfolino-S-oxid, tio-morfolino-S,S-di-oxid, 3-tiazolidinil-, 3-tiazolidinil-S-oxid-, 3-tiazolidinil-S,S-dioxid- vagy 8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]- okt-3-il-csoport, valamintnemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. A találmányszerinti vegyületek alkalmasak az Alzheimer-kór, az időskori demencia,valamint az Alzheimer típusú és más, fejlődési rendellenességbőlszármazó, emlékezetkieséssel kapcsolatos rendellenességek, továbbá adepresszió, a nyugtalanság, a kedélyállapotbeli zavarok, a gyulladásostünetek és az asztma kezelésére. A találmány tárgyát képezik az (I)általános képletű vegyületek, valamint az ezeket tartalmazógyógyászati készítmények is. ŕ

Description

A találmány tárgyát új, helyettesített ciklopropil-amino-l,3,5-triazin-származékok és nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi. A találmányunk magában foglalja az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is.
A 4-helyzetben például alkilcsoporttal helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-amino-, dialkil-amino-, cikloalkil-amino-, morfolino-, 4-alkil-l-piperazinil-csoporttal és a 6-helyzetben ugyanilyen csoportokkal, kivéve alkilcsoporttal helyettesített 2-(trifluor-metil)-l,3,5-triazin-származékok ismertek a 25 768/78 számú japán szabadalmi bejelentésből. A szabadalmi bejelentés szerint a vegyületek nyugtató és görcsoldó hatásúak.
Az 1 053 113 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a 2-helyzetben adott esetben alkil-, alkenil-, cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoporttal (adott esetben alkilcsoporttal helyettesített) helyettesített iminocsoporttal és a 4-helyzetben dialkil-amino-, dialkenil-amino-, Nalkil-alkenil-amino-, aziridinil-, azetidinil-, pirrolidinil-, piperidino-, hexahidroazepinil-, heptametilén-imino-, oktametilén-imino-, morfolinocsoporttal helyettesített 1,2-dihidro-1 -hidroxi-1,3,5-triazin-származékokat ismertetnek, ahol a heterociklusos csoportok adott esetben 1-3-szorosan alkilcsoporttal, valamint a 6-helyzetben hidrogénatommal vagy alkil-, alkenil-, alkoxialkil-, cikloalkil-, adott esetben alkil-, aralkil-, alkilaralkil-, alkoxi-aralkil- vagy halogén-aralkil-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoporttal lehetnek helyettesítve. A szabadalmi leírás szerint a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, alkalmazhatók a magas vérnyomás és a sokkos állapotok kezelésére, ugyanakkor leírják a vegyületek kiválasztást gátló és a központi idegrendszer depressziójára ható hatását. A vegyületeket a megfelelő 1,3,5-triazinszáimazékok oxidálásával állítják elő, ezek a triazinszármazékok a 2-, 4- és 6helyzetben a megfelelő szubsztituenseket tartalmazzák. A szabadalmi leírásból arról nem történik említés, hogy az intermedier 1,3,5-triazinszármazékok farmakológiai hatással rendelkeznének. Ugyancsak nem ír le a szabadalmi leírás olyan 1,3,5-triazinszármazékot, amely ciklopropil-amino-csoporttal helyettesítettek.
A 4 956 367 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan 2-amino-4-morfolino-6-propil1,3,5-triazin-származékokat ismertet, ahol a 2-helyzetben lévő aminocsoport különböző csoportokkal, így például hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített. A vegyületek alkalmazhatók az öregedéssel és a demenciás tünetekkel, például az Alzheimer-kórral kapcsolatos észlelési és viselkedési rendellenességek kezelésére. A szabadalmi leírás olyan 1,3,5-triazinszármazékokat nem ismertet, amelyek ciklopropil-aminocsoporttal helyettesítettek.
Kutatási munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az új, ciklopropil-amino-csoporttal helyettesített 1,3,5-triazinszármazékok értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen elősegítik a tanulást, és gyengítik, illetve csökkentik a kolinergiás antagonisták, így például a szkopolamin által indukált csökkent kolinergiás működésből eredő emlékezetkiesést. A kolinergiás rendszernek nagy szerepe van a memorizálásban és a tanulásban. így például antikolinergiás szemek, például szkopolaminnak fiatal egyéneknek történő adagolása esetén ezeknél az egyéneknél az idősödő egyénekhez hasonló emlékezetkiesési tünetek lépnek fel. A kolinergiás szerek, így a fízosztigmin alkalmas az antikolinergiás szerek adagolásából eredő amnézia megakadályozására [S. D. Glick és munkatársai, Behavioural Biology, 7 (1972), 245-254; U. Schindler és munkatársai, Drug Develop. Rés., 4 (1984), 567-576]. Ezért a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az észlelési és viselkedési rendellenességeknek a kezelésére, amelyek az öregedés vagy pedig demenciás tünetek révén következnek be. A vegyületek különösen alkalmasak az Alzheimerkórral kapcsolatos rendellenességek, az időskori elmebajjal kapcsolatos rendellenességek, valamint az A zheimer típusú és bármilyen fejlődési rendellenességből származó észlelési kognitív betegségek kezelésére [C'. G. Gottfries, Psychopharmacology, 86 (1985), 2Z5—252; C. G. Gottfries, Neurobiology of Ageing, 4 (1983), 261-271],
A találmányunk szerinti vegyületek központi szerotonergiás aktivitásúak is, ezt a patkányokban egy speciális sztereotípia kiváltásához szükséges erő jellemzi, amely „nedveskutya-rázás”-ként ismert [A. R. Green and D. J. Heal, „Neuropharmacology of Serotonin”, Ed. A. R. Green, Oxford Univ. Press, 1985, Chapter 12, 326-365. oldal]. Ismert, hogy a szerotonin fontos szerepel játszik a neuroendokrinfukció szabályozásában, amely depresszió, nyugtalanság vagy a kedélyállapotban bekövetkező zavarok esetén akadályozott. A szerotonergiás aktivitásban történő csökkenés számos változást okoz a lelki és a testi funkciókban depressziós betegeknél (Η. Y. Meltzer, Raven Press, New York, 1987, 52. fejezet, 513-520. oldal).
A találmányunk szerinti vegyületek így tehát alkalmazhatók a szerotonergiás aktivitás lelassulásával kapcsolatos különböző megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek légcsőgörcsoldó hatásúak is, és gátolják a masztocita mediátorok szabaddá válását anafílaktikus agresszió esetén. A találmány szerinti vegyületek emellett erősítik a hisztamin által összehúzódott sima izmokon a β-adrenergiás agonisták (például izoprenalin) izomrelaxáló hatását, továbbá gyulladáscsökkentő és antiödémaaktivitásúak. így a vegyületek alkalmazhatók a gyulladásos tünetek és az asztma kezelésére, különösen a teofillin helyettesítésére ilyen betegségek kezelésénél, valamint a légcsőtágító szerek, így a β-szimpatomimetikus szerek helyett, amelyek hosszan tartó adagolás esetén a légcsőben a β-adrenergiás receptorok olyan mértékű immunizálódását váltják ki, hogy a krónikus asztmatikus légcsőgörcs ezzel a gyógyszerrel nem kezelhető. A találmány tárgyát képezi tehát eljárás az új I általános képletű helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, valamint nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A képletben
Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy legalább egy alkilcsoporttal, előnyösen
HU 218 207 Β egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos és a cikloalkilcsoport 3-5 szénatomos, és
R-2 jelentése bisz(2-hidroxi-etil)-amino-, 3-hidroxi-lazetidinil-, 3-metoxi-l-azetidinil-, 3-oxo-l-azetidinil-, morfolino-, 4-hidroxi-piperidino-, tio-morfolino-, tio-morfoliono-S-oxid, tio-morfolino-S,S-dioxid, 3-tiazolidinil-, 3-tiazolidinil-S-oxid-, 3-tiazolidinil-S,S-dioxid- vagy 8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, ahol R2 jelentése morfolino-, tio-morfolino- vagy tio-morfolino-S,S-dioxid-csoport, valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
- 2-(ciklopropil-amino)-4-morfolino-6-n-propil1.3.5- triazin,
- 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino1.3.5- triazin-hidroklorid,
- 2-ciklobutil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino1.3.5- triazin,
- 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin és
- 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid.
A találmány magában foglalja az I általános képletű helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is. A gyógyászatilag elfogadható savak lehetnek például ásványi savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav és foszforsav, vagy szerves savak, így ecetsav, citromsav, borkősav, benzoesav, szalicilsav vagy maleinsav.
Ha a molekula egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, az I általános képletű vegyület lehet racém elegy vagy az enantiomerek egyike. Ezek a különböző alakok is találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti helyettesített ciklopropilamino-1,3,5-triazin-származékokat a következő eljárások szerint állíthatjuk elő:
(a) Egy II általános képletű klór-(ciklopropil-amino)1.3.5- triazin-származékot egy III általános képletű aminnal reagáltatunk az a) reakcióvázlat szerint. A képletekben R, és R2 jelentése a megadott.
(b) Egy IV általános képletű klór-1,3,5-triazin-származékot az V képletű ciklopropil-aminnal reagáltatjuk a b) reakcióvázlat szerint. A IV általános képletben R, és R2 jelentése a megadott.
(c) Egy VI általános képletű N-ciklopropil-biguanidint egy VII általános képletű alkil-észterrel reagáltatunk alifás alkoholban, alkálifém-alkoholát jelenlétében több órán át történő visszafolyatás közben a c) reakcióvázlat szerint. A képletekben R) és R2 jelentése a megadott, és Alk jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport.
(d) Az olyan I általános képletű ciklopropil-amino1.3.5- triazin-származékot, ahol Rj jelentése a megadott, és R2 jelentése tio-morfolino- vagy 3-tiazolidinilcsoport, oxidáljuk, és így olyan I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5-triazol-származékokat állítunk elő, ahol R2 jelentése tio-morfolino-S-oxid, tio-morfolino-S,S-dioxid, 3-tiazolidinil-S-oxid- vagy 3-tiazolidinil-S,S-dioxid-csoport.
Az (a) és (b) eljárást inért oldószerben, előnyösen dioxánban vagy izopropil-alkoholban folytatjuk le a reakcióelegynek megemelt hőmérsékleten, néhány órán át történő melegítésével, általában a melegítést az oldószer forráspontján végezzük bázis jelenlétében. A bázist a reakció során felszabaduló hidrogén-kloridnak a semlegesítésére használjuk, és lehet a reakcióban használt amin vagy pedig más szerves bázis (például trietil-amin), vagy szervetlen bázis (például kálium-karbonát).
A II általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon állítjuk elő a d) reakcióvázlatnak megfelelően a VIII általános képletű 2,4-diklór-6-R1-l,3,5-triazin-származéknak az V képletű ciklopropil-aminnal történő reagáltatása útján. A képletekben R, jelentése a megadott.
A reakciót általában -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten inért oldószerben, így kloroformban, szervetlen vagy szerves bázis, például kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le, amellyel a reakció során felszabaduló hidrogén-kloridot semlegesítjük.
A IV általános képletű kiindulási vegyületeket szintén ismert módon állítjuk elő az e) reakcióvázlatnak megfelelően, 2,4-diklór-6-R[-l,3,5-triazinnak a III általános képletű aminnal történő reagáltatása útján. A képletekben R[ és R2 jelentése a megadott.
A reakciót általában 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, így kloroformban, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le.
A VIII általános képletű 2,4-diklór-6-R]-l,3,5-triazin-származék kiindulási vegyületeket R. Hirt és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 33 (1950), 1365-1369] szerint állítjuk elő. Az eljárásban cianur-kloridot megfelelő R,MgX általános képletű szerves magnéziumvegyülettel - a képletben Rj jelentése a megadott, és X jelentése halogénatom, előnyösen jód- vagy brómatom reagáltatunk.
A (c) eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott VI általános képletű kiindulási vegyületeket kétlépcses eljárásban állíthatjuk elő, amely szerint:
(1) az V képletű ciklopropil-amint a IX képletű cianoguanidin-nátriumsóval reagáltatjuk, és így állítjuk elő a X képletű N-ciano-N’-ciklopropil-guanidint az f) reakcióvázlat szerint, majd (2) a kapott N-ciano-N’-ciklopropil-guanidint a III általános képletű aminnal reagáltatjuk mintegy 160 °C hőmérsékleten több órán át inért légkörben, és így állítjuk elő a VI általános képletű N-ciklopropil-diguanidint a g) reakcióvázlatnak megfelelően.
A képletekben R2 jelentése a megadott.
A (d) eljárás szerint a tio-morfolino- vagy 3-tiazolidinilcsoporttal helyettesített I általános képletű ciklopiopil-amino-l,3,5-triazint, amelyet az (a), (b) vagy (c)
HU 218 207 Β eljárás szerint állíthatunk elő, oxidáljuk, és a reakció eredményeként a megfelelő S-oxidokat vagy S,S-dioxidokat állítjuk elő az oxidációnál alkalmazott reakciókörülményektől függően. Az oxidációt általában kálium-peroxo-monoszulfáttal (kereskedelmi neve oxon, 2KHSO5.KHSO4.K2SO4).
Az S,S-dioxid-származékokat akkor kapjuk, ha az oxidációs reakciót 10-20 °C hőmérsékleten folytatjuk le 1 mól I általános képletű vegyületre számítva 1-2 mól oxon jelenlétében. Ha pedig az S-oxid-származékot kívánjuk előállítani, a reakció-hőmérséklet -5 °C és +5 °C közötti, és 1 mól I általános képletű vegyületre számítva csak mintegy 0,5 mól oxont számítunk.
A nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat a megfelelően helyettesített I általános képletű ciklopropil-amino-l,3,5-triazin-származékokból ismert módon állíthatjuk elő.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.
7. példa
A VIII általános képletű 2,4-diklór-6-Rrl,3,5triazin-származékok előállítása
2,4-Diklór-6-etil-l, 3,5-triazin
1,5 ekvivalens etil-magnézium-bromidot (magnéziumnak etil-bromiddal történő reagáltatásával állítjuk elő) feloldunk dietil-éterben, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 1 ekvivalensnyi cianur-kloridnak toluolban készített szuszpenzióját, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A kapott elegyhez 1,5 ekvivalensnyi hidrogén-kloridot tartalmazó vizes oldatot adunk. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 2,4-diklór-6-etil-l,3,5-triazint csökkentett nyomáson történő desztillálással tisztítjuk. Kitermelés: 63%. Forráspont: 83 °C/17 mbar.
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
1. táblázat
2,4-Diklór-6-R1-l,3,5-triazin-származékok
Rí (1) oldószer (2) oldószer Forráspont (°C/mbar) Kitermelés (%)
Metil (3) Et2O toluol 80-82/16 40
n-Propil Et2O toluol 110/25 60
Izopropil Et2O toluol 87/20 29
Ciklopropil Et2O benzol -(4) -
Ciklobutil THF toluol - (4) -
Ciklopentil Et2O benzol 135/13 25
Et2O: dietil-éter.
THF: tetrahidrofurán.
(1) : a szerves magnéziumvegyület előállításához használt oldószer.
(2) : a cianur-klorid-diszperziónál alkalmazott aromás oldószer.
(3) : metil-jodidból előállított szerves magnéziumvegyület.
(4) : A reakcióterméket nem desztillálással izoláljuk: a szerves magnéziumvegyület beadagolása után a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó szerves anyagot felvesszük vízmentes dietil-éterben. Az elegyet semleges Dicalite-en szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot ilyen formában használjuk fel a következő lépésben.
2. példa 45
Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5triazin-származékok előállítása az (a) eljárás szerint
A. A II általános képletű klór-(ciklopropil-amino)1,3,5-triazin-származék kiindulási vegyületek élőül- 50 lítása
2-Klór-4-(ciklopropil-amino)-6-metil-l, 3,5-triazin (új vegyület) mól ciklopropil-amint feloldunk kloroformban, és az oldatot hozzáadjuk 2,4-diklór-6-metil-l,3,5-tria- 55 zinnak kloroformban készített, előzetesen -10 °C hőmérsékletre lehűtött 1 mólos oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük mintegy 0 °C hőmérsékletre, és 60 mól kálium-karbonátot tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1-2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánból átkristályosítjuk. így kapjuk a 2klór-4-(ciklopropil-amino)-6-metil-1,3,5-triazint. Kitermelés: 75%.
Olvadáspont: 117 -119 °C.
A következő új vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
2-Klór-4-(ciklopropil-amino)-6-etil-1,3,5-triazin A visszamaradó anyagot az oldószer lepárlása után kapjuk (nyerskitermelés: 100%), és így használjuk fel a következő lépésben.
2-Klór-4-(ciklopropil-amino)-6-n-propil-1,3,5-triazin
HU 218 207 Β
Kitermelés: 100%. Forráspont: 125 °C/0,4 mbar. 2-Klór-4-(ciklopropil-amino)-6-izopropil-1,3,5triazin
A vegyületet hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 74%. Olvadáspont: 79-80 °C. 5
2-Klór-4-ciklopropil-6-(ciklopropil-amino)-1,3,5triazin
A vegyületet hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés (a cianur-kloridra számítva): 71,5%. Olvadáspont: 66-67°C. 10
2-Klór-4-ciklobutil-6-(ciklopropil-amino)-1,3,5triazin
Nyerskitermelés (cianur-kloridra számítva): 23%.
A vegyületet ilyen formában használjuk fel további tisztítás nélkül a következő lépésben. 15
2-Klór-4-ciklopentil-6-(ciklopropil-amino)-1,3,5triazin
Kitermelés (nyers): 100%. A nyersterméket a kapott formában használjuk fel a következő lépésben.
B. Az I általános képletű Ciklopropil-amino-1,3,5- 20 triazin-származékok előállítása
1. 2-(Ciklopropil-amino)-4-morfolino-6-n-propil1,3,5-triazin (1. számú vegyület) ml (0,45 mól) morfolint feloldunk 200 ml dioxánban, és az oldatot hozzáadjuk 43 g (0,163 mól) 25
2-klór-4-(ciklopropil-amino)-6-n-propil-1,3,5-triazinnak 300 ml dioxánban készített oldatához, és eközben a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 1-2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot ismét feloldjuk diklór-metánban. A reakcióelegyet vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 98,5:1,5 térfogat/térfogat diklór-metán/etanol elegy), és a kapott terméket ezután dietil-éterből átkristályosítjuk. így 36,2 g 2-(ciklopropil-amino)-4morfolino-6-n-propil-1,3,5-triazint kapunk. Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 104 °C.
Elemanalízis a C13H2)N5O összegképlet alapján: számított: C%=59,29, H%=8,04, N%=26,59; kapott: C%=59,20, H%=8,15, N%=26,43.
A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
2. táblázat
I általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1 R2 Kitermelés (%) Olvadáspont (°C) Elemanalízis
számított kapott
2. etil morfolino 61 152(1) C 50,44 H 7,05 N 24,51 Cl- 12,40 50,00 7,06 24,10 12,50
3. ciklopropil morfolino 67,4 183 (1) C 52,44 H 6,72 N 23,53 Cl- 11,93 52,77 6,80 22,16 11,92
4. ciklobutil morfolino 80,7 119 C 61,09 H 7,64 N 25,82 61,68 7,67 25,35
5. n-propil 4-hidroxi-piperidino 63,9 102 C 60,65 H 8,30 N 25,27 60,98 8,46 24,04
6. n-propil N(CH2CH2OH)2 68 124(1) C 49,13 H 7,56 N 22,05 49,54 7,48 22,85
7. ciklopropil N(CH2CH2OH)2 30,8 94 C 55,91 H 7,53 N 25,09 55,90 7,53 24,78
8. ciklopentil morfolino 40 152(1) C 55,30 H 7,33 N 21,50 Cl- 10,90 55,64 7,44 21,31 10,84
(1) Hidroklorid: ásót 1 ekvivalensnyi hidrogén-kloridnak dietil-éterben 1 ekvivalensnyi dietil-éterben oldott szabad bázishoz való adagolásával állítjuk elő.
HU 218 207 Β
2. 2-(Ciklopropil-amino)-4-metil-6-(8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-l,3,5-triazin-hidroklorid (9. számú vegyület) ekvivalensnyi trietil-amint feloldunk dioxánban, és az oldatot hozzáadjuk 1 ekvivalensnyi 8-oxa-3- 5 aza-biciklo[3.2. ljoktán-hidrokloridnak ugyanebben az oldószerben készített szuszpenziójához.
A kapott reakcióelegyhez 1 ekvivalensnyi 2-klór-4(ciklopropil-amino)-6-metil-1,3,5-triazinnak dioxánban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet né- 10 hány órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot ismét feloldjuk diklór-metánban. A kapott olda- 15 tót vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 98:2 térfogat/térfogat arányú diklór-metán/etanol elegy). A 2-(ciklopropilamino)-4-metil-6-(8-oxa-3-aza-biciklo[3.2,l]okt-3il)-l,3,5-triazin-hidrokloridot 1 ekvivalensnyi hidrogén-kloridnak a szabad bázishoz való adagolásával állítjuk elő dietil-éterben. Kitermelés: 63%. Olvadáspont: 220-223 °C.
Elemanalizis a C13H19N5O.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=52,44, H%=6,77, N%=23,52, Cl-= 11,92;
kapott: C%=52,40, H%=6,74, N%=23,43,
Cl= 11,84.
Az ebben a példában használt 8-oxa-3-aza-biciklo[3.2. ljoktán kiindulási vegyület ismert vegyület előállítható F. H. News és munkatársai (J. Chem. Soc., 1948, 115-158) szerint.
A 3. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
3. táblázat
I általános képletű vegyületek
A vegyület száma R. *2 Kitermelés (%) Olvadáspont (°C) Elemanalizis
számított % kapott %
c 53,93 53,81
10. etil OABCO (2) 74 156-159(1) H N 7,11 22,46 7,14 22,22
Cl- 11,37 11,49
c 55,29 54,97
11. n-propil OABCO 72 129-133 (1) H N 7,42 21,49 7,40 20,98
Cl 10,88 10,86
c 55,29 55,10
12. izopropil OABCO 59 149-153 (1) H N 7,42 21,49 7,39 21,25
ci- 10,88 10,92
c 58,30 58,42
13. ciklopropil 3-HO-l-azetidinil 30,4 111 H 6,88 6,84
N 28,34 28,20
C 59,77 60,05
14. ciklopropil 3-CHjO-1 -azetidinil 47,3 64 H 7,28 7,30
N 26,82 26,50
N 57,83 57,64
15. n-propil 3-HO-l-azetidinil 46,4 76 H 7,63 7,66
N 28,11 27,99
C 55,64 55,59
16. ciklopropil OABCO 35 177 H 6,80 6,84
N 21,64 21,40
C 51,15 50,36
17. ciklopropil 3-oxo-1-azetidinil 17,1 192-194(1) H 5,68 5,74
N 24,87 24,30
(1) hidroklorid.
(2) OABCO=8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport.
HU 218 207 Β
A 17. számú vegyület előállításánál használt 3-azetidinon-hidroklorid kiindulási vegyület ismert, előállítható H. Baumann és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 71 (1988), 1035] szerint.
3.a. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin (18. számú vegyület)
12,2 g 2-klór-4-ciklopropil-6-(ciklopropil-amino)1,3,5-triazint (0,057 mól), 5,97 g tio-morfolint (0,057 mól) és 8 g kálium-karbonátot (0,057 mól) összekeverünk 100 ml izopropil-alkoholban, és az elegyet 2 órán át 75-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, a sókat kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott terméket 1:2 térfogat/térfogat arányú etilacetát/hexán elegyből kristályosítjuk, így 13,18 g 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazint kapunk.
Kitermelés: 83,5%.
Olvadáspont: 133-134 °C.
Elemanalízis a C13Hi9N5S összegképlet alapján: számított: C%=56,32, H%=6,86, N%=25,27,
S= 11,55;
kapott: C%=56,06, H%=6,93, N%=24,90,
S= 11,40.
A következőkben felsorolt vegyületeket hasonló módon állítjuk elő:
b. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S-oxid (19. számú vegyület) Kitermelés: 23%.
Olvadáspont: 167-168 °C.
Elemanalízis a C13H19N5OS összegképlet alapján: számított: C%=53,24, H%=6,48, N%=23,89,
S = 10,92;
kapott: C%=53,10, H%=6,52, N%=23,46,
S=10,62.
c. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid (20. számú vegyület) Kitermelés: 17%.
Olvadáspont : 178-179 °C.
Elemanalízis a C13H19N5O2S összegképlet alapján: számított: C%=50,49, H%=6,15, N%=22,65,
S= 10,36;
kapott: C%=50,72, H%=6,18, N%=22,56,
S= 10,35.
d. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amíno)-6-(3-tiazolidinil)-l,3,5-triazin (21. számú vegyület)
Kitermelés: 61,2%.
Olvadáspont: 110-111 °C.
Elemanalízis a C12H17N5S összegképlet alapján: számított: C%=54,75, H%=6,46, N%=26,61,
S=12,17;
kapott: C%=54,83, H%=6,46, N%=26,68,
S= 12,30.
e. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidiml)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid (22. számú vegyület) Kitermelés: 35,6%.
Olvadáspont: 142-143 °C.
Elemanalízis a C12H17N5O2S összegképlet alapján: számított: C%=48,81, H%=5,76, N%=23,73,
S= 10,87;
kapott: C%=49,11, H%=6,78, N%=23,69,
S= 10,96.
A 22. számú vegyület szintézisénél kiindulási vegyületként használt tiazolidin-1,1 -dioxid-hidrokloridot a következők szerint állítjuk elő három lépésben.
a. N-(térc-Butoxi-karbonil)-tiazolidin g (0,11 mól) di-terc-butil-dikarbonátot feloldunk ml dioxánban, és az oldatot hozzácsepegtetjük
8,9 g (0,1 mól) tiazolidinnek 50 ml dioxánban és ml vízben készített oldatához, miközben a reakcióelegy pH-értékét nátrium-karbonáttal 10 és 10,5 közé állítjuk be. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. A kapott sókat kiszűrjük, és a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó vizes anyagot diklór-metánnal (2 χ 50 ml) extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztillálással tisztítjuk. így 16,3 g N-(terc-Butoxi-karbonil)-tiazolidint kapunk. Kitermelés: 86,2%.
Forráspont: 56-57 °C/6,7 mbar.
b. N-(terc-Butoxi-karbonil)-tiazolidin-1,1 -dioxid
30,7 g (0,05 mól) oxont (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) feloldunk 300 ml vízben, és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 7,3 g (0,0385 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-tiazolidinnek 100 ml diklór-metánban és 200 ml metanolban készített oldatához szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd hozzáadunk 500 ml vizet, és a reakcióelegyet diklór-metánnal (3 χ 200 ml) extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 300 ml izopropil-éterből kristályosítjuk. így 6,58 g N(terc-butoxi-karbonil)-tiazolidin-1,1 -dioxidot kapunk. Kitermelés: 74,4%.
Olvadáspont: 106-107 °C.
Elemanalízis a C8H15NO4S összegképlet alapján: számított: C%=43,44, H%=6,79, N%=6,33,
S= 14,48;
kapott: C%=43,52, H%=6,78, N%=6,33,
S=14,36.
c. Tiazolidin-1,1-dioxid-hidroklorid
1,8 g (0,0081 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-tiazolidin-1,1-dioxidot és 50 ml, dietil-éterben készített 2 n sósavoldatot összekeverünk. A kapott szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten keverjük 6 órán át, majd 48 órán át állni hagyjuk. A fehér csapadékként kiváló tiazolidin-1,1-dioxid-hidrokloridot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,83 g terméket kapunk.
Kitermelés: 65,3%.
Olvadáspont: 173-174 °C.
Elemanalízis a C3H7NO2S.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=22,86, H%=5,08, N%=8,89; kapott: C%=23,29, H%=5,01, N%=8,69.
HU 218 207 Β
3. példa
Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5triazin-származékok előállítása a (b) eljárás szerint
A. A Kiindulási IVáltalános képletű klór-1,3,5-triazinszármazékok előállítása 2-Klór-4-ciklopropil-6-morfolino-l,3,5-triazin 2,61 g (0,03 mól) morfolinnak 20 ml kloroformban készített oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk 5,7 g (0,03 mól) 2,4-diklór-6-ciklopropil-l,3,5-triazinnak 50 ml kloroformban készített 3 °C és 5 °C hőmérséklet közé lehűtött oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk mintegy 10 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd ismét lehűtjük 5 °C-ra, és hozzácsepegtetjük 4,15 g (0,03 mól) kálium-karbonátnak 15 ml vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 2 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. Az oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 96,5:3,5 térfogat/térfogat arányú diklór-metán/etil-acetát elegy), majd hexánból átkristályosítjuk. így 5,5 g 2-klór-4-ciklopropil-6-morfolino-1,3,5-triazint kapunk.
Kitermelés: 76,2%.
Olvadáspont: 99-100 °C.
Elemanalízis a C10H13ClN4O összegképlet alapján: számított: C%=49,89, H%=5,41, N%=23,28,
Cl= 14,76;
kapott: C%=49,91, H%=5,44, N%=23,06,
Cl= 14,46.
B. Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok előállítása
2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino1.3.5- triazin
2,85 g (0,050 mól) ciklopropil-amint feloldunk 20 ml dioxánban, és az oldatot hozzáadjuk 5,1 g (0,021 mól) 2-klór-4-ciklopropil-6-morfolino1.3.5- triazinnak 50 ml dioxánban készített oldatához szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 50 ml diklór-metánban és 50 ml vízben. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot hideg hexánból kristályosítjuk. így 5,22 g terméket kapunk. A kapott termékből etanol/dietil-éter elegyben előállítjuk a hidrokloridot. így 5,1 g 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-hidrokloridot kapunk, amely azonos a 2.B. 1. példa szerinti 3. számú vegyülettel.
Kitermelés: 81,7%.
Olvadáspont: 183 -184 °C (acetonitril). Elemanalízis a C13H19N5O.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=52,44, H%=6,72, N%=23,53,
Cl-= 11,93;
kapott: C%=52,46, H%=6,73, N%=23,44,
Cl-= 11,89.
4. példa
Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5triazin-származékok előállítása a (c) eljárás szerint
A. N-Ciano-N ’-ciklopropil-guanidin
9,36 g (0,1 mól) ciklopropil-amin-hidrokloridot és 8,9 g (0,1 mól) ciano-guanidin-nátriumsót 100 ml nbutanolban és 8 ml vízben szuszpendálunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrőn lévő anyagot 100 ml n-butanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat felvesszük 300 ml acetonitrilben. A kapott reakcióelegyet forrásig melegítjük, forrón szűrjük, és a szűrőn lévő anyagot acetonitrillel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó olaj lassan kristályosodik.
7,7 g N-ciano-N’-ciklopropil-guanidint kapunk. Kitermelés: 62%.
Olvadáspont: 106 °C (izopropil-alkohol/dietil-éter). Elemanalízis a C5H8N4 összegképlet alapján: számított: C%=48,37, H%=6,49, N%=45,13; kapott: C%=48,40, H%=6,50, N%=45,15.
B. A VI általános képletű N-ciklopropil-biguanidinszármazék kiindulási vegyületek előállítása
1. N-[Imino-(ciklopropil-amino)-metil]-4-morfolinokarboximid-amid-hidroklorid
4,0 g (32,3 mmol) N-ciano-N’-ciklopropil-guanidinnek és 3,98 g (32,3 mmol) morfolin-hidrokloridnak az elegyét nitrogénlégkörben 2,5 napon át 160 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 200 ml forró izopropil-alkoholban. Az elegyet forrón szűrjük, és a szűrletet szilárd szuszpenzió eléréséig bepároljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk 200 ml dietil-étert. Ekkor a reakció terméke kristályosodik. A kapott terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 6,8 g N-[imino-(ciklopropil-amino)-metil]-4-morfolin-karboximid-amid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 195-196 °C.
Elemanalízis a C9H17N5O.HC1 összegképlet alapján: számított: C%=43,63, H%=7,32, N%=28,27,
CU = 14,21 kapott: C%=43,60, H%=7,35, N%=27,93,
Cl- = 14,18.
2. N-[Imino-(ciklopropil-amino)-metil]-4-(tio-morfolin-karboxamid-S,S-dioxid-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az előző vegyület előállításánál leírtak szerint állítjuk elő tio-morfolin-l,l-dioxid-hidrokloridnak (874 519 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) N-ciano-N’-ciklopropil-guanidinnel 160 °C hőmérsékleten 6 órán át történő reagáltatás útján.
Kitermelés: 58,4%.
A 90%-nál nagyobb tisztaságú (kromatográfiásan határozzuk meg) terméket a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
C. Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok előállítása
1. 2-(Ciklopropil-amino)-4-(l-metil-ciklopropil)-6morfolino-1,3,5-triazin (24. számú vegyület)
HU 218 207 Β
0,48 g (20 mmol) nátriumot feloldunk 20 ml vízmentes etanolban. A kapott oldatot hozzáadjuk 2,48 g (10 mmol) N-[imino-(ciklopropil-amino)-metil]-4morfolin-karboximid-amid-hidrokloridot tartalmazó etanolos oldathoz, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 2,82 g (22 mmol) etil-l-metil-ciklopropán-karboxilátot. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben 88 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 50 ml vízben és 200 ml diklór-metánban. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 2 χ 50 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 1:1 térfogat/térfogat arányú petroléter/diklór-metán elegyből átkristályosítjuk. így 0,49 g 2-(ciklopropil-amino)-4-(l-metil-ciklopropil)-6-morfolino-1,3,5-triazint kapunk. Kitermelés: 17%.
Olvadáspont: 94-95 °C.
Elemanalízis a C14H21N5O összegképlet alapján: számított: C%=61,06, H%=7,69, N%=25,44; kapott: C%=61,15, H%=7,66, N%=25,56.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
2. 2-(Ciklopropil-amino)-4-(2-metil-ciklopropil)-6morfolino-l,3,5-triazin-hidroklorid (25. számú vegyület)
A melegítés ideje: 62 óra.
Kitermelés: 38,7%.
Olvadáspont: 177-178 °C.
Elemanalízis a C14H21N5O.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=53,93, H%=7,06, N%=22,47, Cl =11,40;
kapott: C%=54,04, H%=7,14, N%=22,19,
Cl- = 11,27.
3. 2-Ciklobutil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid-hidroklorid (26. számú vegyület)
A melegítés ideje: 18 óra.
Kitermelés: 39%.
Olvadáspont: 220-225 °C (bomlás).
Elemanalízis a C|4H21N5O2.HC1 összegképlet alapján:
számított: C%=46,73, H%=6,12, N%= 19,47, S=9,87, Cl- = 8,90;
kapott: C%=46,24, H%=6,02, N% = 19,14,
S=9,78, Cl-= 8,70.
4. 2-(Ciklopropil-amino)-4-(2-metil-ciklopropil)-6(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid (27. számú vegyület)
A melegítés ideje: 27 óra.
Kitermelés: 93,9%.
Olvadáspont: 180-182 °C.
Elemanalízis a C14H21N5O2S összegképlet alapján: számított: C%=52,01, H%=6,50, N%=21,67,
S=9 91' kapott: C%=52,00, H%=6,54, N%=21,36,
S=9,89.
5. 2-(Ciklopropil-amino)-4-(2,2-dimetil-ciklopropil)6-(tio-morfolino)-l ,3,5-triazin-S,S-dioxid (28. számú vegyület)
A melegítés ideje: 6 nap.
Kitermelés: 40,1%.
Olvadáspont: 170-172 °C.
Elemanalízis a C15H23N5O2S összegképlet alapján: számított: C%=53,41, H%=6,82, N%=20,77,
S=9,50;
kapott: C%=54,02, H%=6,86, N%=20,88,
S=9,39.
6. 2-(Ciklopropil-amino)-4-(2-n-propil-ciklopropil)6-(tio-morfolino)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid (29. számú vegyület)
A melegítés ideje: 20 óra autoklávban 100 °C hőmérsékleten.
Kitermelés: 28,7%.
Olvadáspont: 148-149 °C.
Elemanalízis a C16H25N5OsS összegképlet alapján: számított: C%=54,70, H%=7,12, N%= 19,84; kapott: C%=54,71, H%=7,10, N%=20,05.
5. példa
Az I általános képletű ciklopropil-amino-1,3,5triazin-származékok előállítása a (d) eljárás szerint
A. 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidinil)-l,3,5-triazin-S,S-dioxid (22. számú vegyület)
30,7 g (0,05 mól) oxonnak (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) 75 ml vízben készített oldatát hozzácsepegtetjük 6,58 g (0,025 mól) 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tiazolidinil)-1,3,5triazinnak (21. számú vegyület) 75 ml diklór-metánban és 150 ml metanolban készített oldatához 10-15 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevetjük 3 napig. 3 g oxont feloldunk 10 ml vízben, majd hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd diklór-metánnal (3x100 ml) extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (eluálószer: 98:2 térfogat/térfogat arányú diklór-metán/etanol elegy), így 3 g 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidinil)-1,3,5-traizin-S,S-dioxidot kapunk, amely azonos a 2.B.3.e. példa szerinti vegyülettel.
Kitermelés: 40,7%.
Olvadáspont: 142-143 °C (etil-acetát/hexán).
B 2-Ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidinil)-l,3,5-triazin-S-oxid (23. számú vegyület)
15,35 g (0,025 mól) oxonnak 150 ml vízben készített oldatát a hőmérsékletnek 5 °C alatt történő tartása közben hozzácsepegtetjük 11,85 g (0,045 mól) 2ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidinil)1,3,5-triazinnak (21. számú vegyület) 150 ml diklórmetánban és 300 ml metanolban készített, mintegy 0 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet tovább keverjük 5 °C hőmérsékleten 30 percig. A kiváló ásványi sókat szüljük Hyflo-cel-en. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk. A vizes fázist 400 ml vízzel
HU 218 207 Β hígítjuk, és diklór-metánnal (2 χ 200 ml) extraháljuk.
A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml diklór-metánban, szűrjük és bepároljuk. Először 2,83 g szilárd terméket kapunk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és diklór-metánnal (3 χ 100 ml) extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 8,41 g szilárd anyag marad vissza (másodszor kapott anyag), a két külön kapott terméket egyesítjük, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 93:3 térfogat/térfogat arányú diklór-metán/etanol elegy). így 7,66 g 2-ciklopropil-4-(ciklopropil-amino)-6-(3-tiazolidinil)-l,3,5-triazin-S-oxidot kapunk, amelyet 1:3 térfogat/térfogat arányú etil-acetát/hexán elegyből kristályosítunk.
Kitermelés: 61%.
Olvadáspont: 136-137 °C.
Elemanalízis a C+H^NsOS összegképlet alapján: számított: C%=51,61, H%=6,09, N%=25,03,
S= 11,47;
kapott: C%=51,79, H%=6,10, N%=25,09,
S= 11,50.
Mint már említettük, az I általános képletű helyettesített ciklopropil-amino-l,3,5-triazin-származékok és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sói javítják a csökkent kolinergiás működésnek a hatását, és kedvezően hatnak az emlékezési folyamatokra. Emellett központi szerotonergiás hatásúak, és ugyancsak hatásosak a légcsőgörcsökre, akadályozzák a masztocita mediátorok szabaddá válását, gyulladásgátló és ödémaellenes hatásúak, és erősítik a β-adrenergiás agonisták hatását az izomelemyedésre.
A vegyületek különböző előnyös tulajdonságait a következő farmakológiai példákkal mutatjuk be.
1. Az emlékezési folyamatra való hatás
A találmány szerinti vegyületeket olyan szempontból vizsgáltuk, hogy egyrészt meghatároztuk a tanulás elősegítésére kifejtett hatásukat, ezt előre meghatározott feltételek eléréséhez szükséges kísérletek számának a csökkentésével értékeltük, másrészt vizsgáltuk hatásukat a szkopolamin adagolásával kiváltott amnézia megszüntetésében.
E célból a többszörös passzív elkerülési kísérlet módszerét alkalmaztuk. A módszer jól ismert olyan hatások vizsgálatára, ahol valamely termék az emlékezésre, illetve a tanulásra fejt ki hatást [A. Fine és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 (1985), 5227-5230].
A vizsgálatokat hím Sprague-Dawley-patkányokon (160-200 g testtömegűek) végeztük, és ezeket standard ketrecekben tartottuk a vizsgálatok alatt. Az alkalmazott ketrec átlátszó, négyzet alakú, 35 cm-es oldalai vannak és 25 cm magas, az aljzatot egy rács képezi, amelybe elektromos áram vezethető. A ketrec egyik sarkában szőnyeget (10 χ 17 cm) helyeztünk az aljzatra.
Annak meghatározására, hogy a vegyületek elősegítik-e a tanulást, a következő kísérletet végeztük el.
Az állatokat a gumiszőnyegre helyeztük, és meghatároztuk azt az időt, ami eltelt addig, hogy az állatok ebből a helyzetükből a ketrec felfedezésére indultak. Azt követően 20 perccel, hogy az állatok a helyüket elhagyták, az állatok mancsába elektromos sokkot adtunk (3 másodpercig tartott), ezzel menekülési reakciót váltottunk ki. A patkányokat ekkor azonnal eltávolítottuk a berendezésből, és eredeti ketrecükbe helyeztük. A kísérletet addig ismételtük, amíg az állatok legalább 180 másodpercig maradtak a gumiszőnyegen, hogy elkerüljék az elektromos sokkot. A tanulást azoknak a kísérleteknek az átlagos számával fejeztük ki, amelyek ahhoz voltak szükségesek, hogy az állatok 180 másodpercig maradjanak a szőnyegen. Azt a periódust, ami ahhoz volt szükséges, hogy az állatok 180 másodpercig maradjanak a gumiszőnyegen, tekintettük az állatok áltai kifejtett maximális teljesítménynek az elektromos sokk elkerülése céljából. Azok az állatok, amelyek az említett periódus alatt a szőnyegen maradtak, megszerezték az elkerülési reflexet, és ezeket eredeti ketrecükbe helyeztük elektromos sokk adása nélkül.
Annak meghatározására, hogy a vegyületek elősegítik az emlékezést, a következő kísérletet végeztük. Minden állatot 4 kísérletben alkalmaztunk 0,4, 24 és 28 óra időpontban. Az első kísérletben (0 időpont) az állatokat a gumiszőnyegre helyeztük, és azt az időt határoztuk meg, ami ahhoz volt szükséges, hogy eldöntsék, hogy ezt a helyzetüket elhagyják-e a ketrec többi területének a felderítése céljából. Azt követően 10 másodperccel, hogy a helyüket elhagyták, a patkányoknak elektromos sokkot (3 másodpercig tartott) adtunk a mancsukba, így menekülési reakciót váltottunk ki. A patkányt ezután azonnal eltávolítottuk a berendezésből, és eredeti ketrecébe helyeztük. Három ezt követő kísérletben (4, 24 és 28 óra időpontban) az állatokat a gumiszőnyegre helyeztük, és meghatároztuk az ennek elhagyásához szükséges időt. Amikor az állatoknak a négy mancsa a rácson volt, elektromos sokkot adtunk, és azonnal eltávolítottuk őket a berendezésből.
A kísérlet megkezdésekor a patkányokat négy homogén csoportra osztottuk, ezek mindegyike 15 állatból állt. 30 perccel a kísérletek előtt minden csoport állatai előre meghatározott kezelést kaptak:
- az 1. csoport intraperitoneális injekcióval fiziológiai sóoldatot kapott,
- a 2. csoport intraperitoneális injekcióval a vizsgált vegyületet kapta,
- a 3. csoport intraperitoneális injekcióval 0,5 mg szkopolamint kapott, és
- a 4. csoport intraperitoneális injekcióval 0,5 mg szkopolamint és ezzel egyidejűleg intraperitoneális injekcióval a vizsgált vegyületet kapta.
Az első kísérletben (tanulás) az 1. és 2. csoportot, a második kísérletben (emlékezés megtartása) a 3. és 4. csoportot alkalmaztuk.
A találmány szerinti vegyületekkel ebben a kísérletben kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban megadjuk a vizsgált vegyületeket (1. oszlop) és az intraperitoneális adagolási mennyiséget mg/kg-ban (2. oszlop).
A kísérletben kapott eredmények a tanulás vonatkozásában a 3. és 4. oszlopban szerepelnek. A számok a kí10
HU 218 207 Β sédeteknek azt a számát jelölik, amely a kontrollállatoknak (1. csoport), illetve a vegyületekkel kezelt állatoknak (2. csoport) ahhoz szükséges, hogy 180 mp-ig maradjanak a gumiszőnyegen az elektromos sokk elkerülése céljából. Az eredményeket a Student-teszttel analizáltuk. 5
Az emlékezés megtartására végzett kísérlet eredményeit az 5-12. oszlopok tartalmazzák. Az 5-8. oszlopokban a számok azt az átlagos időtartamot jelölik, ameddig a 3. csoportba tartozó, csak szkopolaminnal kezelt állatok a 0., 4., 24. és 28. órában a gumiszónye- 10 gén maradtak, és a 9-12. oszlopokban megadott számadatok a 4. csoportba tartozó állatokra vonatkoznak az említett időpontokban, ezeket az állatokat egyidejűleg kezeltük szkopolaminnal és a vizsgált vegyületekkel (a
2. oszlopban megadott adagolási mennyiségben).
A vegyületeknek a szkopolamin által indukált amnéziának a megszüntetésére kifejtett kedvező hatását a gumi szőnyegen való maradás időtartamának a növekedése jelzi. A különbségeket statisztikusan értékeltük a M ann - Whitney-módszerrel.
4. táblázat
A vegyület száma Az adagolási mennyi- ség (mg/kg) Tanulás A kísérletek átlagos száma Emlékezés megtartása Szőnyegen való maradás időtartama (mp)
1. csoport 2. csoport 3. csoport 4. csoport
0 4 24 28 0 4 24 28
1. 3,0 3,7 1,4 3,7 18,1 19,7 34,3 19,2 42,8 77,2 114,6
2. 1,0 3,2 2,7 5,3 7,3 11,2 14,5 7,9 18,9 24,3 36,5
3. 1,0 3,0 1,9 5,6 6,7 20,7 17,5 6,5 35,5 105,0 121,0
4. 2,8 3,9 1,9 4,5 13,1 20,9 61,3 12,3 44,5 91,5 106,6
5. 2,8 3,3 2,3 5,1 7,9 8,6 21,0 14,5 34,2 35,9 73,3
6. 3,2 3,4 2,5 3,1 5,5 6,4 12,1 5,3 11,7 24,8 28,7
7. 2,8 2,0 1,9 3,7 18,5 38,5 59,6 9,8 34,5 94,0 133,0
9. 3,0 2,8 2,9 5,2 4,7 25,4 69,6 3,6 17,3 38,1 65,2
10. 3,1 2,7 1,4 2,7 24,1 27,6 52,3 5,7 20,3 78,9 142,0
11. 3,3 3,1 1,8 4,2 7,3 5,3 10,3 10,7 21,4 58,6 93,2
12. 1,0 2,6 1,7 3,2 20,9 40,6 41,1 3,6 18,0 51,1 94,5
13. 2,5 2,3 2,1 5,0 8,9 19,7 34,9 7,7 55,3 92,5 99,0
14. 2,6 2,3 1,5 5,3 7,1 21,3 67,7 11,7 36,3 73,9 139,1
15. 2,5 2,3 1,9 5,1 12,1 22,7 59,7 9,8 19,5 94,3 112,7
16. 3,25 2,5 2,2 6,2 10,3 29,1 34,3 11,3 35,1 118,5 101,1
Fizo- stigmin 0,4 2,6 2,3 1,7 1,4 6,9 21,3 1,9 17,8 56,2 53,4
A táblázat adataiból a következők láthatók:
- a találmány szerinti vegyületek elősegítik az elkerü- 45 lési reflex megtanulását; az előre meghatározott feltételek eléréséhez szükséges kísérletek átlagos száma (maximális periódus a 180 másodpercig a szőnyegen való tartózkodásig) alacsonyabb a kezelt állatok (4. oszlop) esetén, mint a kontrollállatok (3. oszlop) 50 esetén;
- a szkopolamin amnéziás hatása nagyon kifejezett, látható, hogy a 3. csoport állatainak a szőnyegen való tartózkodásig eltelt időtartama (5-8. oszlopok) lényegesen rövidebb, mint 180 mp, amely a kontroll- 55 csoportnál volt tapasztalható (3. oszlop), és ilyen körülmények között a találmány szerinti vegyületeknek a szkopolamin által kifejtett amnéziás hatás megszüntetésére kifejtett hatása rendkívül világos; a 4. csoport állatainál, amelyeket egyidejűleg kezeltünk 60 szkopolaminnal és a találmány szerinti vegyülettel, a szőnyegen való maradás időtartama lényegesen hosszabb, mint a 3. csoport állatainál, amelyeket csak szkopolaminnal kezeltünk (például az 5. és 9., 6. és 10. stb. oszlopok adatainak összehasonlítása);
- i fizostigmin értékes hatású a szkopolamin által kifejtett amnéziával szemben, hasonló a hatása a találmány szerinti vegyületekhez, de hatása olyan adagolási mennyiségben érvényesül, amely közel van ahhoz a mennyiséghez, ahol már mellékhatások lépnek fel, és közel van a toxikus adagolási mennyiséghez, ez viszont nem tapasztalható a találmány szerinti vegyületeknél.
2. Szerotonergiás aktivitás
A szerotonergiás aktivitásban bekövetkező csökkenés együtt jár olyan megbetegedéseknek, mint a depressziónak és a nyugtalanságnak a kifejlődésével. Ha
HU 218 207 Β patkányoknak szerotonint vagy 5-hidroxi-triptofánt (5HTP), azaz szerotoninagonistát adagolunk injekció útján, az állatok fejének, nyakának és törzsének rohamokban jelentkező rázása következik be, amely hasonlatos a magát kirázó nedves kutya remegéséhez. Ezt a viselkedést „nedveskutya-rázás”-nak (WDS) nevezik, és alkalmazzák az antidepressziós szerek aminergiás, különösen szerotonergiás tulajdonságainak a kimutatására [P. Bedard és C. J. Pycock, Neuropharmacology, 16 (1977), 663-670].
A vizsgálatot reggel végeztük hím Sprague-Dawleypatkányokon (± 180 g testtömegűek), amelyeket az előző napon 8 állatból álló csoportokra osztottunk, és ezeket tartózkodási ketrecekbe helyeztük. A vizsgálatban alkalmazott ketrecek átlátszóak, 12 χ 24 χ 30 cm méretűek, az aljzatukat homokréteg borítja.
A vizsgált vegyületeket fiziológiai sóoldatban vagy pH=5 értékű citrátpufferben oldva adagoltuk intraperitoneálisan különböző mennyiségben a különböző csoportoknak. A kontrollcsoport ugyanazt a hordozót (fiziológiai sóoldat vagy citrátpuffer) kapta intraperitoneális injekció útján. A vegyületek adagolása után az állatokat azonnal a ketrecekbe helyeztük 4 főből álló csoportokban, majd 10 perc hozzászokást idő után meghatároztuk a 30 perc alatt fellépő rázkódások (WDS) számát.
Az eredmények átlagértékét számoltuk, és statisztikusan analizáltuk Mann-Whitney módszere szerint.
A találmány szerinti vegyületeknek a megadott adagolási mennyiségben intraperitoneálisan történő adagolását követően a rázkódások átlagos számát az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat „N edveskutyarázás”-viselkedés
A vegyület száma Az adagolási mennyiség (mg/kg) A rázkódások átlagos száma
1. 1,0 7,8±1,6
2. l,o 10,0±3,5
3. 0,3 1,0 5,1±1,0 11,9±2,7
4. 2,8 10,6±4,3
5. 2,8 8,4±1,6
6. 1,0 3,2 l,9±0,5 3,6±1,1
7. 2,8 7,9±1,8
10. 3,1 16,3±3,8
11. 1,1 4,3 ±1,4
12. 3,2 16,3 ±4,2
13. 2,5 5,6±1,8
14. 0,8 2,1 ±0,7
16. 1,0 10,6±l,8
17. 2,8 10,5 ±2,9
18. 0,88 10,6±3,0
19. 0,94 16,0 ±4,7
A vegyület száma Az adagolási mennyiség (mg/kg) A rázkódások átlagos száma
20. 0,99 13,6±2,3
21. 2,63 5,5±2,0
22. 0,95 8,1±1,7
23. 0,89 10,1 ±3,0
24. 2,75 6,1±2,3
25. 1,0 19,6±5,0
26. 1,15 11,8±4,3
5-HTP/karbidopa (1) 100,0 4,7±1,5
200,0 19,6±3,0
(11 Az állatokat a perifériális dekarboxilázinhibitorral, a-metildopahidrazinnal vagy karbidopával (25 mg/kg ip., az 5-HTP-vel való kezelés előtt 30 másodperccel) előkezeltük, a méréseket az 5-HTP imraperitoneális injektálását követően 90-120 perccel végeztük.
A táblázat adatai alapján a találmány szerinti vegyületek patkányokban a „nedveskutyarázás”-viselkedést indukálják, amely összehasonlítható a szerotonergiás agonista, az 5-HTP injektálása útján „karbidopa jelenlétében” kiváltott eredménnyel, de az adagolási mennyiségek lényegesen alacsonyabbak.
3. Légcsőgörcsoldó hatás
Ezt a hatást Dunkin-Hartley-tengerimalacokon vizsgáltuk H. Konzett és R. Roessler [Naunyn Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmacol., 195 (1940), 71-74] szerint, és hasonlítottuk össze a vegyületek hatását a teofillin hatásával.
Altatott (uretánnal) és kurarizált (gallaminnal) tengerimalacokat segéd-lélegeztetőkészülék alá helyeztünk. Mértük az endotracheális nyomást. Egymást követő intravénás injektálással (5 percenként) szerotonint, hisztamint, illetve acetil-kolint adagoltunk olyan mennyiségben, amely az endotracheális nyomást 20-50 víz-cm értékre képes növelni, és így váltottunk ki végső görcsöt. A vizsgálati vegyületeket szintén intravénásán adagoltuk 2 perccel a spazmogén anyag adagolását megelőzően, majd 3-4 növekvő mennyiségű kumulatív dózisban 15 perces intervallumokban. Vizsgált vegyületenkent és spazmogén anyagokként 6 állatot használtunk. A 6. táblázat mutatja a vegyületeknek azt a mennyiséget, amely az állatoknál átlagosan 50%-ban gátolja a kiváltott légcsőgörcsöt (ID50 pmol/kg-ban)
6. táblázat
Légcsőgörcsoldó hatás
A vegyület száma Az adagolás (ID50 pmol/kg)
Szerotonin Hisztamin Acetil-kolin
1. 0,01 0,01 o,l
2. 0,5 0,3 0,5
3. 0,1 0,03 0,07
HU 218 207 Β
6. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Az adagolás (ID50 pmol/kg)
Szerotonin Hisztamin Acetil-kolin
4. 0,03 0,004 0,03
5. 0,1 0,06 0,1
6. 0,1 0,1 0,3
7. 0,4 0,2 0,7
8. 0,3 0,1 0,2
9. 1,0 0,4 2,1
10. 0,3 0,1 0,5
11. 0,1 0,1 0,09
12. 0,06 0,04 0,2
13. 0,6 0,1 1,3
14. 0,2 0,09 0,5
15. 0,2 0,08 0,3
16. 0,009 0,009 0,05
17. 0,2 0,1 0,2
18. - 0,003 -
19. 0,04 0,02 o,l
20. 0,4 0,03 0,1
24. - 0,04 -
26. - 0,03 -
Teofillin 4,6 5,6 10,0
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényeges légcsőgörcsoldó hatásúak a szerotonin, hisztamin vagy acetil-kolin által indukált légcsőgörccsel szemben.
4. Gyulladásgátlö és ödémagátló hatás
Az oldható antigén és antitestek közötti reakció a szervezetben akut gyulladásos reakciókhoz vezethet, amelyeknek a következménye hisztamin szabaddá válása, a vaszkuláris permeabilitás változása és lokalizált ödéma kialakulása.
A „reverz passzív Arthus” (RPA) vizsgálat egy vegyület gyulladásgátló hatását mutatja kísérletileg immunkomplexekkel Sprague-Dawley-patkányokban indukált talpi ödémán [P. J. Bailey, A. Sturm, Biochem. Pharmacol., 32 (1983), 475]. A vizsgálat szerint az Arthus-reakciót 0,1 ml heterológ antiovalbuminreagens-szérumnak a jobb hátsó mancsba szubplantálisan, valamint 1 ml/kg ovalbuminnak (25 mg/ml) ezzel egyidejűleg intravénás injekcióval történő adagolásával váltottuk ki. A vizsgált vegyületet az Arthus-reakció indukálása előtt 30 másodperccel intravénásán adagoltuk legalább három különböző adagolási mennyiségben. Vizsgált vegyületenként és adagolási mennyiségenként 6 állatból álló csoportot alkalmaztunk. Az Arthus-reakciót megelőzően és az Arthus-reakció kiváltását követően 3-5 óra után mértük plethysmometriásan a mancs térfogatát mind a kontrollállatoknál, mind a kezelt állatoknál. A vegyületeknek mérésenként (3 és 5 óra) az ödéma csökkentésére kifejtett hatását a kontrollállatoknál megfigyelt ödéma százalékában fejeztük ki.
A vegyületeknek azt a koncentrációját, amely az állatoknál mért átlagérték szerint 30%-kal gátolja az ödéma térfogatát a kontrollállatokhoz képest (ID30 pmol/kg), a
7. táblázatban adjuk meg.
7. táblázat
Gyulladásgátló és ödémagátló hatás
A vegyület száma Az adagolási mennyiség (ID30 μηιοΐ/kg)
3 óra 5 óra
1. 2,0 2,0
2. 2,3 0,7
3. 0,8 0,4
4. 9,0 10,0
5. 3,1 27,0
6. 12,0 9,0
7. 7,7 11,0
8. 4,0 4,0
9. 3,4 4,4
11. 0,5 0,4
12. 2,5 3,0
13. 9,0 4,0
14. 16,0 12,0
15. 39,0 4,0
16. 1,5 2,0
17. 1,0 1,0
18. 1,0 1,0
19. 0,02 0,02
20. 1,0 0,5
Teofillin 18,0 10,0
A táblázat alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen jobb gyulladásgátló és ödémagátló hatással rendelkeznek, mint a teofillin.
5. Hisztamin anafilaktikus szabaddá válásának gátlása
A vizsgálatot két céllal végeztük. Egyrészt így értékeltük a vegyületnek in vitro mutatott gátló hatását a tengerimalacok tüdejében a masztociták degranulálása által okozott hisztamin anafilaktikus szabaddá válására. Másrészt azt mutattuk meg, hogy a vegyületek adott esetben erősítik a β-adrenergikus agonistáknak, így például az izoprenalinnak a gátló hatását ugyanilyen hisztamin-szabaddáválás vonatkozásában (szinergetikus hatás) [E. S. K. Assem és Η. O. Schild, Int. Arch. Allergy, 40 (1971), 576-589],
Dunkin-Hartley-tengerimalacokat először passzívan centrifugáltunk 1 ml izológ antiovalbuminszérumnak az intravénás injektálásával.
Az első injektálás után 24 órával a tüdőkön Tyrod puffért áramoltattunk át a bél kiürítésének céljából,
HU 218 207 Β majd eltávolítottuk a tüdőket, és 1 mm-es szeletekre vágtuk. Ezeket a szeleteket vizsgálati csövekbe helyeztük (3 szelet csövenként), így 10 kísérleti csoportot kaptunk, amelyek a tengerimalactüdő-szeleteket tartalmazták.
„Pozitív” kontroll-tüdőszeletcsoportot hoztunk létre úgy, hogy a tüdőszeleteket ovalbuminoldat adagolásával (0,1 mg/ml) stimuláltuk, és így anafilaktikus hisztamin-szabaddáválást váltottunk ki, ez a kontrollcsoport szolgált a felszabadítható maximális hisztaminmennyiség meghatározására (100%).
„Negatív” kontrollcsoportot is kialakítottunk, ebben az esetben a tüdőszeleteket nem stimuláltuk ovalbuminnal, és ezek szolgáltak a természetesen felszabaduló hisztaminmennyiség meghatározására (spontán szabaddá válás).
Három további csoportban a tüdőszeleteket 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk 30 percig ovalbuminoldatban három különböző vizsgálativegyület-mennyiség jelenlétében (egy adagolási mennyiség csoportonként). A találmány szerinti vegyületeknek az izoprenalin által gátolt hisztamin-szabaddáválásra kifejtett erősítőhatásának meghatározására három másik tüdőszeletcsoportot az előzőekben leírtak szerint kezeltünk, de az inkubálási közeg 10-7 mol/1 mennyiségben izoprenalint is tartalmazott. Ebben az adagolási mennyiségben az izoprenalin 30-40%-kal gátolja a hisztamin-szabaddáválást, ezt az ilyen mennyiségben csak izoprenalinnal kezelt kontrollcsoport adatai is igazolták.
A fentiek mellett egy további kontrollcsoportot hoztunk létre, amelyeket nem stimuláltunk ovalbuminnal, és ezt az alkalmazott vegyület legmagasabb koncentrációjánál lehetséges spontán hisztamin-szabaddáválás meghatározására használtuk.
Minden csoportban mértük spektrofluorometriásan a hisztaminfelszabadulást az inkubálóközegben [D. P. Evans és munkatársai, Life Sci., 12 (1973), 326-336].
A kapott eredmények alapján meghatározható minden vegyületre a minimális gátlóadag (MID) (megfelelő hatás), azaz a vegyületnek az az adagolási mennyisége, amelynél a felszabadult hisztamin mennyisége alacsonyabb, mint a „pozitív” kontrollcsoport esetén, és amelynél ez a különbség statisztikusan jelentős, valamint meghatároztuk a minimális erősítőadagot (MPD), amely a vegyületnek azt az adagolási mennyiségét jelöli, amely nagyobb gátlást indukál, mint a 10 7 mol/1 mennyiségben alkalmazott izoprenalin.
A pmol/l-ben kifejezett minimális gátlóadagot (MID) és minimális erősítőadagot (MPD) a 8. táblázat tartalmazza a találmány szerinti vegyületek és teofillin esetén.
8. táblázat
Hisztamin anafilaktikus szabaddá válásának gátlása
A vegyület száma Minimális gátlóadag (μπιοί/ΐ) Minimális erősítőadag (pmol/l)
1. o,l 0,32
2. 1,0 3,2
3. 0,032 0,32
A vegyület száma Minimális gátlóadag (pmol/l) Minimális erősítőadag (pmol/l)
4. 0,32 0,1
5. 0,32 3,2
6. 1,0 1,0
7. 0,32 l,o
8. 1,0 10,0
9. 3,2 3,2
10. 3,2 0,32
11. 1,0 0,32
12. 0,1 0,1
13. 1,0 1,0
14. 1,0 0,32
15. 10,0 3,2
16. 0,1 0,032
17. 3,2 1,0
18. 0,1 1,0
19. 1,0 0,1
20. 1,0 0,32
21. 0,1 0,32
22. 0,1 0,032
24. 0,032 0,32
25. 0,032 0,032
26. 1 0,32
Teofillin 100,0 1000,0
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek sokkal hatásosabbak a hisztamin anafilaktikus szabaddá válásának a gátlásában (megfelelő hatás), mint a teofillin, és ugyanakkor kis adagolási mennyiségben erősítik a 10~7 mol/1 koncentrációban adagolt izoprenalin gátló hatását.
6. Izoprenalin izomrelaxáló hatásának erősítése tengerimalac-ileumon (cf. R. A. Tumer, „Screening Methods in Pharmacology”, Ed. Acad. Press, San Diego, 1965, IV. fejezet, 43-47. oldal)
Dunkin-Hartley-tengerimalacok (250-500 g testtömegűek) ileuma longitudinális izmainak fragmenseit izometriás erőkijelzőhöz kapcsoltuk és Tyrod-oldatba (37±1 °C, pH 7,6; 5,6 mmol/1 glükóz) merítettük, majd gaznak (95% oxigén és 5% szén-dioxid elegye) az átvezetésével oxigéneztük, és 1 g erővel megfeszítettük. A tenzió stabilizálódása után Braun típusú perfúziós szivattyúval egymást követő hisztamininjekció-ciklusokat (fisztamin-dihidroklorid 3,2 pmol/l adagolási mennyiségben) váltottunk ki. Minden injekciós ciklus a következő hat egymást követő fázist foglalta magában: nyugalmi fázis (időtartama 25 másodperc), hisztamininjektálási fázis (időtartama 6 másodperc), izom-összehúzódas periódusa (időtartama 24 másodperc), első vizes mosás (időtartama 25 másodperc), stabilizálódási periódus, amely alatt az izom visszatér a kiindulási tenzió14
HU 218 207 Β hoz (időtartama 35 másodperc), majd második vizes mosás (időtartama 25 másodperc).
A gátlási ciklus a következőkből áll; amikor a hisztamininjektálással indukált összehúzódások reprodukálhatóvá váltak, a vizsgálati vegyületet a második mosást követően azonnal beinjektáljuk. A következő hisztamininjekcióval kiváltott összehúzódást mértük, és összehasonlítottuk a hisztamin ismételt injektálásával kiváltott előző három összehúzódás átlagával (kontroli-összehúzódások). A kapott eredményből az összehúzódás százalékos gátlását számítottuk. Ezután több hisztamininjektálási ciklust folytattunk le, míg az izomösszehúzódások ismét reprodukálhatóvá váltak, ekkor az izom a következő vizsgálati vegyület alkalmazására készen állt.
A vegyületek erősítőhatását az úgynevezett „erősítési” ciklusban mértük, amely három egymást követő gátlási ciklust foglalt magában. Az első gátlási ciklusban a 10~7 mol/1 izoprenalinnak önmagában történő injektálásával kiváltott összehúzódás gátlását határoztuk meg. Ebben az adagolási mennyiségben az összehúzódás gátlási százaléka általában 10% és 25% közötti. A második gátlási ciklusban a vizsgált vegyülettel kapott százalékos összehúzódás-gátlást határoztuk meg, ennek során a vegyületeket önmagukban adagoltuk. A harmadik gátlási ciklusban az izoprenalint és a vizsgált vegyületet egyidejűleg injektáltuk, és meghatároztuk a vizsgált vegyület adagolási mennyiségére a százalékos összehúzódás-gátlást.
Ugyanilyen kísérleteket ismételtünk meg a vizsgált vegyületek különböző koncentrációira.
A kapott eredményekből minden vegyületre meghatároztuk a minimális erősítőadagot (MPD). Ez az adag megfelel a vegyület olyan adagolási mennyiségének, amelynél a vegyület és izoprenalin elegyének az adagolásával kapott gátlás lényegesen nagyobb (p<0,05), mint a vegyületnek, illetve az izoprenalinnak külön történő injektálásával kapott gátlási értékeknek az összege.
A következő 9. táblázatban megadjuk μηιοΐ/l mennyiségben azt a minimális adagot, amely a 10~7 mol/1 mennyiségben adagolt izoprenalin izomrelaxáló hatását erősíti. Összehasonlítóként a találmány szerinti vegyületek mellett teofillint alkalmazunk.
9. táblázat
Izoprenalin izomrelaxáló hatásának erősítése tengerimalac-ileumon
A vegyület száma Minimális erősítőadag (gmol/l)
1. 0,032
2. 1,0
3. 0,032
4. 0,032
5. 1,0
6. 1,0
7. 0,32
A vegyület száma Minimális erősítőadag (pmol/l)
9. 10,0
10. 1,0
11. 0,032
12. 0,01
13. 1,0
14. 1,0
15. 3,2
16. 0,032
17. 0,32
18. 0,1
19. 0,32
20. 0,1
Teofillin 1000,0
A táblázat adatai alapján a találmány szerinti vegyületek sokkal hatásosabbak az izoprenalin izomrelaxáló hatásának erősítésében, mint a teofillin.
7. Polimorf magvú neutrofil granulocitákra való hatás
A polimorf magvú neutrofil granulociták (PMN) olyan sejtek, amelyek gyulladásos tünetek során mobilizálódnak, és amelyeket különböző vegyületekkel, így például formil-metionil-leucil-fenil-alaninnal (FMLP) vagy prosztaglandin E-vel (PGE]) stimulálni lehet. A PMN granulociták válaszolnak az extracelluláris stimulálásokra, mégpedig az oxigénmetabolizmus aktiválása révén, aminek következtében toxikus oxigénezett metabolitok válnak szabaddá. A PMN granulociták túlzott válasza fájdalmas gyulladást okozhat, és csökkenhet ennek révén ezekben a granulocitákban a ciklusos adenozin-monofoszfát (cAMP) szintje. Ezért azok a vegyületek, amelyek gátolják a PMN granuloticáknak a légzés során történő perforálódását, vagy amelyek növelik a cAMP-szintet, fontosak lehetnek az artritisz és az asztma kezelésében.
A következőkben ismertetett farmakológiai vizsgálatokkal azt kívánjuk megmutatni, hogy a találmány szerinti vegyületek kettős tulajdonságúak, egyrészt gátolják a PMN granulociták stimulálását, másrészt növelik a cAMP-szintet ezekben a sejtekben.
PMN granulociták stimulálásának gátlása
A PMN granulociták stimulálását kemilumineszcenciásan lehet követni. Az oxigénmetabolizmus aktiválása követhető, amikor a sejteket luminol (5-amino-2,3dihidro-1,4-ftalazin-dion) jelenlétében stimuláljuk.
Patkány PMN granulocitákat (5 χ 106/ml) foszfátpufferben (150 pmol/l, pH=7,4) előinkubáltunk, a puffer 10“5 mol/1 koncentrációban luminolt tartalmazott. Az inkubálást 15 percig folytattuk 37 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 5 percig a vizsgált vegyület jelenlétében, amelyet 10~6 mol/1 mennyiségben alkalmaztunk.
A PMN granulociták stimulálási reakcióját FMLPnek az adagolásával indítottuk meg. Ezt a közeghez 3,2x10-7 mol/1 végső koncentrációban adagoltuk. A sti15
HU 218 207 Β mulálásból származó lumineszcenciát LKB 1251 luminométerrel mértük C. Dahlgren és O. Stendhal módszere szerint [Infection and Immunology, 37 (1982), 34-39]. Egy kísérleti ciklus 38 másodpercig tartott. A reakciót 9-szer ismételtük minden vizsgált vegyület esetén, és a kapott eredmények átlagát számítottuk. A következő 10. táblázatban a kontroll vizsgálatnál kapott visszamaradó kemilumineszcencia átlagos százalékát adjuk meg a kontrollértékhez képest, ennek vizsgálata során a PMN granulocitákat FMLP-vel inkubáltuk és stimuláltuk a vizsgált vegyület nélkül (100% kemilumineszcencia), és ugyancsak megadjuk az említett értékeket a találmány szerinti vegyületek és teofillin (referenciavegyület) esetén.
10. táblázat
PMN granuloticák stimulálásának gátlása
A vegyület száma (10_ 6 mol/1) Visszamaradó kemilumineszcencia (%)
1. 47
2. 68
3. 39
4. 45
5. 74
6. 55
7. 54
9. 82
10. 56
11. 44
12. 36
13. 79
14. 51
15. 70
16. 42
Teofillin 100
A táblázat azt mutatja, hogy 10 (> mol/1 koncentrációban, amelynél a találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk, a teofillin teljesen hatástalan. Ezzel szemben az említett koncentrációnál a találmány szerinti vegyületek lényeges csökkentést idéznek elő a kemilumineszcenciában, és így lényegesen gátolják a PMN granulociták stimulálását.
Azt is megfigyeltük, hogy 100-szoros koncentráció (10~4 mol/1) szükséges ahhoz, hogy a teofillinhez hasonló hatást (visszamaradó kemilumineszcencia 65%) kapjunk.
A cAMP-szint csökkentése
Patkány-PMN granulocitákat (107 200 μΐ-ben) inkubáltunk foszfátpufferben (150 pmol/l, pH=7,4) 37 °C hőmérsékleten 3 percig a vizsgált vegyületek jelenlétében, amelyeket 3,2 χ 10~6 mol/1 mennyiségben alkalmaztunk, valamint PGEj jelenlétében ezt 10-6 mol/1 mennyiségben alkalmaztuk. A reakciót 1 ml propanol adagolásával állítottuk le. 15 000 g-nél 3 percig való centrifugálás után a felülúszót kinyertük és bepároltuk, és a visszamaradó anyagban meghatároztuk radioimmunológiai vizsgálattal a cAMP mennyiségét. Az alkalmazott vizsgálat a gyártó (Amersham) által az alkalmazott reagensre javasolt módszer volt.
Kontrollvizsgálatot is végeztünk azonos körülmények között, de a vizsgált vegyületek nélkül.
A kapott cAMP mennyiségét (pikomólban kifejezve) a vizsgált vegyületek és az összehasonlítóként alkalmazott teofillin esetén a 11. táblázatban adjuk meg. A teofillint szintén 3,2 χ 10 6 mol/1 mennyiségben alkalmaztuk.
11. táblázat
A vegyület száma A termelt cAMP mennyisége (Pmol/107 sejt)
1. 21,0
3. 23,2
4. 17,7
5. 11,6
6. 14,6
7. 15,8
11. 16,2
12. 16,8
Teofillin 5,0
Kontroll 4,3
A táblázat adatai alapján a találmány szerinti vegyületek sokkal hatásosabbak, mint a teofillin, és lényegesen növelik a PGErgyel stimulált PMN granulocitákbt n a cAMP-szintet.
8. Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek toxicitását hím NMRI egereken vizsgáltuk az Irwin-féle vizsgálatokban [S. Irwin, Psychopharmacologia, 13 (1968), 222-257],
Három egérből álló csoportoknak intraperitoneálisan növekvő mennyiségű vizsgálati vegyületet adagoltunk, amíg elértük a letális adagot (az a mennyiség, amely három állat közül kettőnél 48 órán belül halált okoz). A találmány szerinti vegyületek letális adagjait a 12. táblázatban adjuk meg. A táblázat szerint a találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon alacsony, összehasonlítva a fizostigminnel.
12. táblázat
A vegyület száma Letális dózis (mg/kg)
1. 898
2. 285
3. 297,8
4. 165
5. 277,4
6. 635,6
7. 279,3
HU 218 207 Β
72. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Letális dózis (mg/kg)
8. 326
9. 297,8
10. 311,8
11. 325,8
12. 325,8
13. 247,3
14. 156,8
15. >498
16. 194
17. 281,5
18. 277
19. 175,6
20. 185
21. 263
22. 295
23. 156
24. 825
25. 99,7
26. 201,5
Fizostigmin 0,82
9. Adagolás
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan. Az orális adagolásra alkalmazott készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, például tabletták (bevonattal ellátott tabletták vagy bevonat nélküli tabletták), pilulák, drazsék, zselatinkapszulák, oldatok, szirupok. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények az ilyen adagolásnál szokásos gyógyászati formák lehetnek, így például vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók.
Rektális adagolásra szolgáló készítmények a találmány szerinti vegyületet kúpok formájában tartalmazzák.
A gyógyászati formák, így az injektálható oldatok, injektálható szuszpenziók, tabletták, cseppek, kúpok előállítását ismert módon végezzük. A gyógyászati formák tartalmazhatnak olyan készítményt is, amely a hatóanyagot egy meghatározott módon adja le. A találmány szerinti vegyületeket összekeverhetjük szilárd vagy folyékony, nemtoxikus gyógyászati hordozóanyagokkal és adott esetben diszpergálószerrel, szétesést elősegítő szerrel, stabilizálószerrel. Kívánt esetben édesítőszereket, színezékeket is használhatunk. A gyógyászati készítményben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, és függ a betegtől, az adagolás módjától, különösen az adagolás gyakoriságától. A napi adagolási mennyiség széles határok között változhat, az adagolási egységek például 0,05 és 0,5 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak az adagolás módjától függően. így például naponta egyszer vagy többször 0,1-0,5 g, előnyösen 0,1 g hatóanyagot adagolhatunk tabletta formájában.
A készítmények előállítására példaként bemutatjuk tabletták előállítását, amelyek az I általános képletű vegyületet tartalmazzák, és amelyek orálisan adagolhatok.
1. számú vegyület 50 mg
Metil-cellulóz (Methocel K4M) 200 mg
Száraz laktóz 154 mg
Aerosil 5 mg
Vízmentes citromsav 60 mg
Talkum 11 mg
Magnézium-sztearát 20 mg

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű helyettesített ciklopropilainino-l,3,5-triazin-származékok, optikai izomerjeikés racém elegyeik - a képletben
    Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy legalább egyszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R, jelentése bisz(2-hidroxi-etil)-amino-, 3-hidroxi-lazetidinil-, 3-metoxi-l-azetidinil-, 3-oxo-l-azetidinil-, morfolino-, 4-hidroxi-piperidino-, tio-morfolino-, tio-morfolino-S-oxid, tio-morfolino-S,S-dioxid, 3-tiazolidinil-, 3-tiazolidinil-S-oxid-, 3-tiazolidinil-S,S-dioxid- vagy 8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport -, valamint nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti helyettesített ciklopropilamino-l,3,5-triazin-származék, ahol R2 jelentése morfolino-, tio-morfolino-, tio-morfolino-S,S-dioxid-csoport, valamint a vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(ciklopi opil-amino)-4-morfolino-6-n-propil-1,3,5-triazin vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ciklopi opil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino-1,3,5-triazin vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ciklobutil-4-(ciklopropil-amino)-6-morfolino-1,3,5-triazin vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ciklopiopil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-1,3,5tr azin vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-ciklopiOpil-4-(ciklopropil-amino)-6-(tio-morfolino)-1,3,5triazin-S,S-dioxid vagy nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű, helyettesített ciklopropil-amino-l,3,5-triazin-származékok - ahol
    HU 218 207 Β
    R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, helyettesítetlen vagy legalább egyszeresen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, és
    R2 jelentése bisz(2-hidroxi-etil)-amino-, 3-hidroxi-lazetidinil-, 3-metoxi-l-azetidinil-, 3-oxo-l-azetidinil-, morfolino-, 4-hidroxi-piperidino-, tio-morfolino-, tio-morfolino-S-oxid, tio-morfolino-S,S-dioxid, 3-tiazolidinil-, 3-tiazolidinil-S-oxid-, 3-tiazolidinil-S,S-dioxid- vagy 8-oxa-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport valamint nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű klór-(ciklopropil-amino)-l,3,5-triazin-származékot - a képletben R, jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - reagáltatunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű klór-l,3,5-triazinszármazékot - a képletben R! és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - az (V) képletű ciklopropil-aminnal reagáltatunk; vagy
    c) egy (VI) általános képletű N-ciklopropil-biguanidint - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - egy (VII) általános képletű alkilészterrel - a képletben R[ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk; vagy
    d) R2 helyén tio-morfolino-S-oxid-, tio-morfolinoS, S-dioxid-, 3-tiazolidinil-S-oxid- vagy 3-tiazolidinilS,S-dioxid-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű, helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok előállítására egy (I) általános képletű ciklopropilamino- 1,3,5-triazin-származékot - a képletben R! jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és R2 jelentése tio-morfolino- vagy 3-tiazolidinilcsoport - oxidálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származék gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható, szilárd vagy folyékony hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal.
  10. 10. Eljárás az Alzheimer-kór, az időskori demencia, az Alzheimer típusú vagy más fejlődési rendellenességből származó emlékezési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 8. igénypont szerint előállított, helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékot - ahol R| és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
  11. 11. Eljárás depresszió, nyugtalanság, kedélyállapotban bekövetkező zavarok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 8. igénypont szerint előállított, helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékot - ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
  12. 12. Eljárás gyulladásos tünetek és asztma kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 8. igénypont szerint előállított, helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékot - ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
HU9202441A 1991-07-25 1992-07-24 Helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU218207B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116039A GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202441D0 HU9202441D0 (en) 1992-10-28
HUT66218A HUT66218A (en) 1994-10-28
HU218207B true HU218207B (hu) 2000-06-28

Family

ID=10698941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202441A HU218207B (hu) 1991-07-25 1992-07-24 Helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5258513A (hu)
EP (1) EP0527117B1 (hu)
JP (1) JP3138540B2 (hu)
KR (1) KR100221400B1 (hu)
AT (1) ATE159719T1 (hu)
AU (1) AU648424B2 (hu)
CA (1) CA2072680A1 (hu)
DE (1) DE69222903T2 (hu)
DK (1) DK0527117T3 (hu)
ES (1) ES2109332T3 (hu)
FI (1) FI923314A (hu)
GB (1) GB9116039D0 (hu)
GR (1) GR3026017T3 (hu)
HU (1) HU218207B (hu)
IE (1) IE922422A1 (hu)
NO (1) NO300683B1 (hu)
NZ (1) NZ243681A (hu)
PL (2) PL169646B1 (hu)
RU (1) RU2095353C1 (hu)
UA (1) UA27749C2 (hu)
ZA (1) ZA924920B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025395A (en) * 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US6400819B1 (en) * 1996-03-28 2002-06-04 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for executing communication in real-time and data structure for real-time data communication
WO1998011076A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-2-methylamino-4-methoxy-1,3,5-triazin
US6538750B1 (en) 1998-05-22 2003-03-25 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with a single detector
US6292261B1 (en) 1998-05-22 2001-09-18 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with at least two detectors
FI105684B (fi) * 1998-08-21 2000-09-29 Neste Chemicals Oy Enantioselektiiviset kiraaliset sulfidikatalyytit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö stereoselektiivisiin epoksidointi-, syklopropanointi- ja atsiridinointireaktioihin
AU781849C (en) * 1999-06-17 2006-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Inhibitors of IL-12 production
US6384032B1 (en) * 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
CN1098876C (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 上海赛璐化工股份有限公司 一种长碳链共聚酰胺及其制备方法
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6680315B2 (en) * 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
TWI359017B (en) * 2003-11-10 2012-03-01 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl-hydrazone compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
WO2013022279A2 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Hanall Biopharma Co., Ltd. N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
KR20220147691A (ko) 2013-08-09 2022-11-03 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160831A (en) * 1976-08-19 1979-07-10 Ciba-Geigy Corporation Novel insecticides
DE2963654D1 (en) * 1978-02-03 1982-11-04 Ciba Geigy Ag 2-methylthio-4-cyclopropylamino-6-(alpha,beta-dimethylpropylamino)-s-triazine and the use of triazine derivatives as seewater algicides
GB8819493D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA924920B (en) 1993-04-28
DE69222903D1 (de) 1997-12-04
PL169247B1 (pl) 1996-06-28
HU9202441D0 (en) 1992-10-28
NO922922L (no) 1993-01-26
RU2095353C1 (ru) 1997-11-10
JP3138540B2 (ja) 2001-02-26
ES2109332T3 (es) 1998-01-16
AU2053492A (en) 1993-01-28
HUT66218A (en) 1994-10-28
FI923314A0 (fi) 1992-07-21
ATE159719T1 (de) 1997-11-15
UA27749C2 (uk) 2000-10-16
KR930002327A (ko) 1993-02-23
DE69222903T2 (de) 1998-03-26
IE922422A1 (en) 1993-01-27
NO922922D0 (no) 1992-07-23
US5258513A (en) 1993-11-02
DK0527117T3 (da) 1998-05-18
NZ243681A (en) 1997-06-24
EP0527117A1 (fr) 1993-02-10
AU648424B2 (en) 1994-04-21
CA2072680A1 (en) 1993-01-26
KR100221400B1 (ko) 1999-09-15
GR3026017T3 (en) 1998-04-30
US5348956A (en) 1994-09-20
GB9116039D0 (en) 1991-09-11
FI923314A (fi) 1993-01-26
EP0527117B1 (fr) 1997-10-29
NO300683B1 (no) 1997-07-07
JPH06220026A (ja) 1994-08-09
PL295403A1 (hu) 1993-02-08
PL169646B1 (pl) 1996-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218207B (hu) Helyettesített ciklopropil-amino-1,3,5-triazin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5391553A (en) Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds
KR100329450B1 (ko) 신규한헤테로사이클릭화합물,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US4668687A (en) Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
FR2558162A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0058146A1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
HU203233B (en) Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP4444375B2 (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
US4443460A (en) 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides
EP0497303B1 (en) Carbamic acid derivatives and method for preparing the same
US4826843A (en) Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US5492913A (en) N-benzylpiperazine compounds
US5055476A (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
US4769369A (en) Anti-allergy 1(2H)-phthalazinones
IL107001A (en) History of acridinamino and pharmaceutical preparations containing them
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
KR0136108B1 (ko) 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진
US6333326B1 (en) Quinoxalinediones
LV10616B (en) Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
CH594667A5 (en) Hexahydro-2H-pyrazolo(4,3-C) pyridine derivs
GB1602110A (en) Acetamidoxime derivatives
MXPA99007937A (en) Quinoxalinediones
DE3542363A1 (de) 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee