KR0136108B1

KR0136108B1 - 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

Info

Publication number: KR0136108B1
Application number: KR1019890011696A
Authority: KR
Inventors: 에릭 코세망; 장 고베르; 롤랑 보이뎅; 자끄 마띠외
Original assignee: 알. 두쎌도르프. 아이. 시. 아이. 에이.; 유시비 에스. 에이.
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1998-04-25
Also published as: HUT58087A; IL91243A; PT91438B; ATE72241T1; RU1822403C; FI893714A; PT91438A; FI893714A0; HK95693A; PL161161B1; NO179206B; IL91243A0; DK398189D0; US4956367A; IE61205B1; EP0356413A1; CA1317944C; KR900003165A; RU1806142C; EP0356413B1

Abstract

내용없음

Description

2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

본 발명은 신규한 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이들의 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 신규한 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬 라디칼에 의해 또는 질소 함유 헤테로고리 라디칼에 의해 단일 치환되거나 이중 치환되는 아미노기에 의해 4-위치에서 치환되거나, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬에 의해 6-위치에서 치환되는 2-아미노-1,3,5-트리아진은 일본 특허 출원 제 69688/74호에 이미 공지되어 있다. 특히, 상기 특허 출원에는 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진의 제조 방법이 기술되어 있다. 상기 특허 출원에 따르면, 이들 화합물은 코르티코이드 및 특히 글루코코르티코이드의 분비를 증가시키는 성질이 있다.

또한, 케이. 와카바야시 코(K.WAKABAYASHI KO)등은 2-알킬-4,6-비스(알킬아미노)-1,3,5-트리아진을 합성하였으며, 여기에서 2-위치의 라디칼은 1 내지 17개의 탄소 원자를 함유하고 또한 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 2-클로로에틸기를 나타낼 수 있는 반면, 4-위치 및 6-위치의 라디칼은 동일하고 히드록실기에 의해 치환될 수 있거나, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼과 같은 질소 함유 헤테로고리 라디칼을 나타낸다:[참고문헌:Yuki Gosei Kagaku KyokShi, 28,(1970),252-260;Chem.Abstr.72,(1970),100653v]. 이러한 부류의 대표적 화합물은 2-메틸-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진이다. 이들 화합물은 이들의 제조 활성, 및 질산염으로의 암모니아의 전환을 억제하는 성질에 대해 연구되어 왔다. 그러나, 약리학적 성질은 상기 문헌에서 언급되지 않았다.

본 발명자는 유용한 약제학적 성질을 가지며, 특히 그 자체로 콜린 효능성 작용을 하지 않더라도, 예를 들어 옥소트레모닌과 같은 콜린 자극제에 의해 유발되는 중추 및 말초 콜린 효능성 작용을 가능하게 하는 성질을 갖는 신규한 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 발견하였다. 또한, 이들 화합물이 예를 들어 스코폴아민 같은 콜린 효능성 길항 물질에 의해 유도되는 콜린 효능성 기능 감퇴로부터 유발되는 효과를 약화시키는 유용한 성질을 갖는다. 콜린 효능계는 기억 및 학습의 현상에 널리 수반된다. 따라서, 예를 들어, 젊은 환자에게 스코폴아민과 같은 항콜린 효능제를 투여하면, 노령의 환자에게서 관찰되는 것과 유사한 기억 결핍이 발생한다. 반대로, 피소스티그민과 같은 콜린 효능제는 항콜린 효능제의 투여로부터 유발되는 건망증을 치료할 수 있다. :[참조:S.D. GLICK et al.,Behavioral Biology, 7,(1972), 245-254;U.SCHINDLER et al., Drug Develop.Res. 4,(1984),567-576]. 또한 치매와 가장 자주 관련되는 특성 중 하나가 명확하게 콜린 효능계의 손상임이 현재 널리 알려져 있다. [참조:Cellular and molecular basis of cholinergic function, ed. M .J. DOWDALL J.N.HAWTHORNE, 1987, chapter 99;art. by A. NORDBERG et al.]. 이러한 이유로, 이들 화합물은 노화 및 치매 증후군과 관련된 인식 및 행동 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 알쯔하이머병, 알쯔하이머 타입의 노인성 치매 및 임의의 진행성 인식 병리과 관련된 질환의 치료에 사용된다:[참조:C.G. GOTTFRIES, Psychophamacology,86,(1985), 245-252;C.G.GOTTFRIES, Neurobiology of Ageing,4,(1983),261-271].

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이들의 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염에 관한 것이다:

상기식에서, R₁은 수소 원자, 알킬, 아랄킬 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R₂는 히드록실기, 히드록시알킬, 알콜시알킬, 디알킬아미노, 아릴-히드록시알킬, (히드록시-시클로알킬)알킬, 알카노일옥시알킬, 벤조일옥시알킬, 페닐아세틸옥시알킬 또는 아미노카르보닐옥시알킬 라디칼, COR₃기(여기에서,R₃는 알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 아랄킬 또는 아릴옥시 라디칼을 나타냄), 또는 CONR₄R₅기(여기에서, R₄및 R₅는 각각 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄)이거나, R₁및 R₂는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 라디칼을 나타내며, 여기에서 상기 알킬, 알콕시 및 알카노일옥시 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개이고, 시클로알킬 및 알킬렌아미노 라디칼의 탄소수는 4 내지 6개며, 단, R₁이 아세틸 라디칼을 나타내는 경우에, R₂는 아세톡시알킬 라디칼을 나타낸다.

히드록시알킬 라디칼의 예로는, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 1-(히드록시메틸)프로필, 2.3-디히드록시프로필 및 2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸 라디칼 등이 언급될 수 있다.

아릴-히드록시알킬 라디칼의 예로는, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸 라디칼 등이 언급될 수 있다.

(히드록시-시클로알킬)알킬 라디칼의 예로는, (1-히드록시시클로헥실)메틸 라디칼 등이 언급될 수 있다.

알카노일옥시알킬 라디칼의 예로는, 2-(아세톡시)에틸 및 2-(이소부티릴옥시)에틸 라디칼 등이 언급될 수 있다. 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬렌이미도 라디칼의 예로는, 2- 히드록시메틸-피롤리디노 및 히드록시메틸-피페리디노 라디칼 등이 언급될 수 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은, R₁이 수소 원자 또는 알킬 라디칼이고, R₂가 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노 또는 알카노일옥시알킬 라디칼 또는 COR₃기 (여기에서, R₃는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼임)이며, 여기에서 상기 알킬, 알콕시 및 알카노일옥시의 탄소수가 1 내지 4개인 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이들의 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염이다.

본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다 :

2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올, 2-(히드록시아미노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진, 2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진, (S)-3-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-2-프로판올, (R)-3-[(4-모르폴리노-6-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-2-프로판올, 2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진, N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-벤즈아미드 하이드로클로라이드, N-메틸-N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-벤즈아미드 하이드로클로라이드, 2-[[2-(아세톡시)메틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

본 발명은 또한 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진의 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염에 관한 것이다. 약제학적으로 허용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 질산과 같은 무기산, 및 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 살리실산 및 말레산과 같은 유기산이 언급될 수 있다.

분자가 비대칭 원자를 함유하는 경우, 일반식(1)의 화합물은 라세미 혼합물의 형태를 갖거나, 거울상 이성질체 중 하나의 형태를 가질 수 있다. 이들 여러 형태가 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명에 따르는 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진은 하기의 방법 중 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a)일반식(1)에서, R₁이 수소원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 아릴-히드록시알킬 또는 (히드록시-시클로알킬)알킬 라디칼을 나타내거나, R₁과 R₂가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬렌아미노 라디칼을 나타내는 경우, 하기 일반식(II)의 2-클로로-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 하기 반응식에 따라 일반식 HNR₁R₂(III)의 아민과 반응시킨다:

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의된 의미를 갖는다.

(b)일반식(I)에서, R₁이 수소원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 아릴 히드록시알킬 또는 (히드록시-시클로알킬)알킬 라디칼을 나타내거나, R₁과 R₂가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬 렌이미노 라디칼을 나타내는 경우, 하기 일반식(IV)의 2-아미노-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 반응식에 따라 하기 일반식(V)의 모르폴린과 반응시킨다:

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 의미를 갖고, Z는 수소 원자 또는 라디칼을 나타낸다.

상기방법(a) 및(b)는 승온에서, 일반적으로 사용되는 용매의 비점에서, 염기의 존재하에 수행된다. 이들 반응을 수행시키는 용매는 그 자체로 과량으로 사용되는 아민이거나, 불활성 유기 용매, 바람직하게는 디옥산이며, 후자의 경우에, 사용되는 염기는 반응에 사용되는 아민과는 상이한 무기 또는 염기, 예를 들어 트리에틸아민이다.

출발 화합물로서 사용되는 2-클로로-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진(II)은 이미 공지되어 있다.:[참조:T.TSUJIKAWA et al., Yakugaku Zasshi,95,(1975),512-520].

일반식(IV)의 출발 화합물은 통상적인 방법에 의해 , 2,4-디클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 일반식 HNR₁R₂(III)(여기에서,R₁및 R₂는 상기 정의된 의미를 가짐)과 반응시킴으로써 제조된다.

(c)일반식(I)에서, R₁이 수소원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 COR₃기(여기에서, R₃는 알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 아랄킬 또는 아릴옥시 라디칼임)이며, 여기에서 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개인 경우, 하기 일반식(VI)의 2-아미노-4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 하기 반응식에 따라 하기 일반식(VII)의 R₃-카르보닐 할로겐화물과 등몰비로 반응시킨다:

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의된 의미를 갖고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

상기 반응은 그 자체로 공지되어 있으며, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 피리딘과 같은 유기 용매 중에서, 실온과 용매의 비점 사이의 온도에서, 3차 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리아민) 또는 무기 염기와 같은 산 수용체의 존재하에 수행하는 것이 일반적이다.

일반식(VI)의 출발 화합물은 상기 기술된 방법(a) 또는 (b) 중 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다.

(d)일반식(I)에서, R₁이 수소원자, 알킬,또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 알카노일옥시알킬, 벤조일옥시알킬 또는 페닐아세틸옥시알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬 및 알카노일의 탄소수는 1 내지 4개인 경우, 하기 일반식(VIII)의 (4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노알칸올을 하기 반응식에 따라 하기 일반식(IX)의 R₆-카르보닐 할로겐화물과 등몰비로 반응시킨다:

상기식에서, R₁은 상기 정의된 의미를 갖고, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타내고, R₆는 C₁-C₄알킬 라디칼, 페닐 또는 벤질을 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

(e)일반식(I)에서 R₁이 수소 원자, 알킬 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 CONR₄R₅기(여기에서,R₄및 R₅는 가각 수소 원자, 또는 알킬임)이며, 여기에서 알킬기의 탄소수는 1 내지 4 개인 경우, 하기 일반식(X)의 페닐(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-카르바메이트를 하기 반응식에 따라 하기 일반식 HNR₄R₅(XI)의 질소 화합물과 반응시킨다:

상기식에서, R₁,R₄및 R₅는 상기 정의된 의미를 갖는다.

상기 반응은 디클로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, -45℃내지 +25℃의 온도에서 수행하는 것이 일반적이다.

일반식(X)의 출발 화합물은 상기 방법(c)에 따라, 일반식(VI)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진(여기에서, R₃는 페녹시 라디칼을 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타냄)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

(f)일반식(I)에서, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 아미노카르보닐옥시알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬의 탄소수가 1 내지 4인 경우, 암모니아를 하기 반응식에 따라 일반식(XII)의 2-모르폴리노-4-(페녹시카르보닐옥시알킬아미노)-6-프로필-1,3,5-트리아진과 반응시킨다:

상기식에서, R₁은 상기 정의된 의미를 갖고, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타낸다.

상기 반응은 -35℃ 내지 -45℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 일반적이다.

일반식(VII)의 출발 화합물은 상기 방법(d)에 따라, 하기 일반식(VIII)의 (4-모노폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노알칸올을 하기 반응식에 따라 하기 일반식(XIII)의 페닐 할로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기식에서, R₁은 상기 정의된 의미를 갖고, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

(g)일반식(I)에서, R₁이 아세틸 라디칼을 나타내고, R₂가 아세톡시알킬 라디칼을 나타내고, 여기에서 알킬 라디칼의 탄소수가 1 내지 4개인 경우, 2몰 이상의 아세틸 할로겐화물, 바람직하게는 염화 아세틸을 하기 반응식에 따라 하기 일반식(XIV))의 (4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일-)이미노알칸올과 반응시킨다:

상기식에서, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.

상기 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 실온 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 트리메틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다.

일반식(XIV)의 출발 화합물은 상기 기술된 방법(a) 또는 (b)중 하나의 방법에 따라 제조될 수 있다.

비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진으로부터 제조될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 예시하는 것이다.

실시예1. 방법(a)에 따르는 제조 방법.

2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올(화합물1)

2-클로로-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-145.5g(0.6몰)을옥산600ml에 용해시켰다. 디옥산 600ml중의 아미노에탄올 444g(7.28몰)의 용액을 약 80분 동안 상기 용액에 한방울씩 도입시키면서, 골고루 교반시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 2-아미노에탄올 하이드로클로라이드를 경사분리에 의해 분리시키고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 5l중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 세척수를 다시 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기상을 모으고, 황산 고형 잔류물을 아세트산 에틸과 석유에테르의 50:50(v/v)혼합물로부터 재결정화시켰다. 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 139.8g이 수득되었다.

수율:88%. mp. :95-99 ℃

C₁₂H₂₁N₅O₂에 대한 분석

이론치: C 53.91 H 7.92 N 26.20

실측치: 54.30 9.10 26.13

2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올은 생성물이 메탄올(m.p.:97-99℃)로부터 재결정화시키는 지 또는 톨루엔(M.P.:89-90℃)로부터 재결정화시키는 지의 여부에 따라, 2가지 상이한 결정 형태로 존재할 수 있다.

하기의 표 1에 요약된 일반식(I)의 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다.

[표 1]

2-R-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

(1)출발 화합물 1몰당 아민의 몰수;

(2)트리에틸아민 2몰의 존재하;

(3)트리에틸아민 1몰의 존재하;

(4)S배열을 갖는 거울상 이성질체[α]_D ²⁵=+15.3(C=1, 메탄올);

(5)R배열을 갖는 거울상 이성질체;[α)_D ²⁵=-16.1(C=1, 메탄올);

(6)하이드로클로라이드.

본 실시예에서 언급되는 화합물을 합성하기 위해 출발 화합물로서 사용되는 2-클로로-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 2,4-디클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진으로부터 출발하여 티. 쯔지가와(T. TSUJIKAWA)등의 문헌 [Yakugaku Zasshi,95,(1975). 512-520]에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 상기 최종 화합물을 알 허트(R. HIRT) 등의 문헌 [Helv. Chem. Acta,33,(1950), 1365-69]의 방법에 따라 제조하였다.

실시예2. 방법(b)에 따르는 제조 방법.

(a) 출발 2-[4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올을 수득하는 방법

디옥산 100ml중에 용해시킨 2-아미노에탄올 24.4g(0.4몰)을 실온에서 디옥산 100ml중의 2,4-디클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진 38.4g(0.2몰)의 용액 중에 한방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 밤새 계속 교반시켰다. 2-아미노에탄올 하니드로클로라이드를 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산 에틸과 헥산의 50:50(v/v)혼합물로부터 재결정화시켰다. 2-[(4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올이 수득되었다.

수율: 96%. M.P.:87-88℃

C₈H₁₃ClN₄O에 대한 분석(%)

이론치 : C 44.42 H 6.00 H 25.88 Cl 16.40

실측치 : 44.42 6.17 25.69 16.52

(b) 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올의 제조

변수1.

2-[(4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 10.83g(0.05몰) 및 모르폴린 8.7g(0.10몰)을 디옥산 150ml중에서 혼합시켰다. 혼합물의 온도는 자발적으로 41℃로 상승하였다. 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열시키고, 냉각시키고. 생성된 모르폴린 하이드로클로라이드를 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산 에틸과 헥산의 50:50(v/v)혼합물로부터 재결정화시켰다. 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 11.8g이 수득되었다.

수율: 88.4% M.P.: 93-94℃

메탄올로부터 재결정화된 생성물은 융점이 97-98℃이고, 실시예 1에서 제조한 화합물 1과 동일하였다.

변수 2

2-[(4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 10.83g(0.05몰) 및 N-메틸모르폴린 15.15g(0.15몰)을 디옥산 100ml 중에서 혼합시켰다. 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열시키고;냉각시키고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 200ml중에 용해시켰다. 용액을 물 50ml로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물은 증발시키는 동안 결정화되었다. 상기 변수 1에서 수득한 생성물과 동일한 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 9.23g이 수득되었다.

실시예3. 방법(c)에 따르는 제조 방법.

(a) 출발 2-아미노 -4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 수득하는 방법.

1. 2-아미노-4-프로필-1,3,5-트리아진(클로라이드)

상기 생성물은 에스. 무라이(S.MURAI) 등의 일본 특허 출원 제 69,688/74호(Chem. Abstr. 81, (1974), 136188x)에 기술되어 있다. 이 생성물을 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

모르폴린 87g(1몰) 및 2-아미노-4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진 8.6g(0.05몰)을 혼합시켰다. 생성물의 온도는 자발적으로 54℃로 상승하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다.

반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 아세트산 에틸중에 재용해시켰다. 용액을 물로 3회 세척한후, 환산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화시켰다. 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-9.1g이 수득되었다.

수율 : 82% M.P.:127-128℃

하이드로클로라이드 : M.P. :210-211℃(이소프로필 알코올- 에테르)

C₁₀H₁₇N₅O·HCl에 대한 분석(%)

이론치 : C 46.24 H 6.94 N 26.97 Cl 13.68

실측치 : 46.21 6.90 26.78 13.61

상기 반응에서 출발 화합물로서 사용한 2-아미노-4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 에스. 무라이 등의 일본 특허 출원 제 69.688/74호의 방법에 따라 제조하였다.

2. 2-(메틸아미노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진(하이드로클로라이드)

디옥산 50ml중의 모르폴린 8.7g(0.1몰)을 함유하는 용액을 디옥산 50ml 중의 2-클로로-4-(메틸아미노)-6-프로필-1,3,5-트리아진 5.6g(0.03몰)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다.

혼합물을 냉각시키고, 생성된 모르폴린 하이드로클로라이드를 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 중에 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세트산 에틸로부터 재결정화시켰다. 2-(메틸아미노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 5.3g이 수득되었다.

수율: 74%. M.P.: 131-133℃.

수득된 생성물을 고온의 이소프로필 알코올 중에 용해시켰다. 에틸 에테르 중에 용해시킨 들량의 염산을 상기 용액에 첨가하였다. 하이드로클로라이드는 냉각시에 결정화되었다. 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다.

수율: 75%. M.P.: 177-178℃.

C₁₁H₁₉N₅O·HCl에 대한 분석(%)

이론치 : C 48.26 H 7.31 N 25.59 Cl 12.97

실측치 : 48.38 7.40 25.57 12.64

상기 반응에서 출발 화합물로서 사용한 2-클로로-4-(메틸아미노)-6-프로필-1,3,5-트리아진은 티.쯔지가와등의 문헌[Yakugaku Zasshi, 95, (1975), 512-520]의 방법에 따라 제조하였다.

(b) 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진의 제조

1. N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아세트아미드(화합물 21)

염화 아세틸 4g(0.05몰)을 실온에서 무수 피리딘 100ml 중의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 11.2g(0.05몰)의 용액 중에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시키고, 48시간 동안 방치하였다. 피리딘 하이드로클로라이드를 여과시키고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔 중에 한번 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후에 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(용리제: 90:10(v/v) 디클로로메탄-에탄올)에 의해 정제하고, 생성물을 최조적으로 아세트산 에틸로부터 재결정화시켰다. N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아세트아미드 5.75g이 수득되었다.

수율:43.4%. M.P. :141-142℃.

하이드로클로라이드: M.P. :145-146℃ (이소프로필 알코올-에테르).

(화합물 21b)

C₁₂H₁₉N₅O₂·HCl에 대한 분석(%)

이론치 : C 47.76 H 6.63 N 23.22 Cl 11.77

실측치 : 47.78 6.73 22.80 11.62

2. N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-벤즈아미드 (하이드로클로라이드) (화합물 22).

디클로로에탄 50ml 중의 염화 벤조일 7.7g(0.055몰)의 용액 및 디클로로에탄 50ml 중의 트리클로로아민 5.5g(0.055몰)의 용액을 실온에서 디클로로에탄 200ml 중의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 11.2g(0.05몰)의 용액 중에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하에 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 연속적으로 물, 중탄산나트륨 수용액 및 다시 한번 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(용리제: 90:10(v/v) 디클로로메탄-에탄올)에 의해 정제하고, 최종적으로 디에틸 에테르 중의 하이드로클로라이드를 형성시켰다. N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-벤즈아미드 하이드로클로라이드 12.1g이 수득되었다.

수율: 65.5%. M.P.: 197-198℃.

C₁₇H₂₁N₅O₂·HCl에 대한 분석(%)

이론치 : C 56.12 H 6.05 N 19.26 Cl 9.77

실측치 : 56.30 6.50 19.16 9.54

하기의 표 II에 요약한 화합물을 상기 실시예 36(b)의 방법 또는 실시예 3(b)2의 방법에 제시된 바와 같이 제조하였다.

[표 2]

2-R-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

(1) 염산염

(1) 하이드로클로라이드

실시예 4 방법(d)에 따르는 제조 방법.

1. 2[[2-(아세톡시)에틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 (화합물 37)

디클로로메탄 50ml 중에 용해시킨 염화 아세틸 4.3g(0.055몰) 및 디클로로메탄 50ml중에 용해시킨 트리에틸아민 5.5g(0.055몰)을 0 내지 5℃에서 디클로로메탄 200ml 중의 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올(실시예 1에서 제조한 화합물 1) 13.4g(0.05몰)의 용액 중에 동시에 첨가하였다. 이들 2가지 시약의 첨가를 산 염화물에 언제나 트리에틸아민에 대해 과량으로 반응 혼합물 중에 존재하게 하는 방식으로 조절하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 반응 혼합물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 헥산의 1:2 혼합물로 결정화되었다. 수득된 생성물을 먼저 실리카 상의 크로마토그래피(용리제 95:5(v/v) 디클로로메탄-에탄올)에 의해 정제한 후, 최종적으로 톨루엔과 헥산의 1:1 혼합무로부터 재결정화시켰다. 2-[[2-(아세톡시)에틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 19.3g이 수득되었다.

수율: 60%. M.P.: 94-95℃.

C₁₄H₂₃N₅O₃에 대한 분석(%)

이론치 : C 54.37 H 7.44 N 22.65

실측치 : 54.98 7.69 22.52

하기의 표 III에 요약한 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다.

[표 3]

2-R-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진

실시예 5. 방법(e)에 따르는 방법

N,N-디메틸-N'-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-우레아(화합물 41)

디에틸아민의 기류를 20℃의 온도에서 3시간 동안 무수 디클로로메탄 100ml 중의 페닐(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)카르바메이트(실시예 3에서 제조한 화합물 28) 5g(0.0145몰)의 용액을 통해 통과시켰다. 혼합물을 12시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 묽은 수산화 나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산 에틸과 헥산의 50:50(v/v) 혼합물 중에서 결정화시켰다. N,N-디메틸-N'-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-우레아 1.7g이 수득되었다.

수율: 39.9%. M.P.: 110-111℃.

C₁₃H₂₂N₆O₂에 대한 분석(%)

이론치 : C 53.06 H 7.48 N 28.57

실측치 : 53.20 7.69 28.67

실시예 6. 방법(f)에 따르는 제조 방법

2-[[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 (화합물 42)

무수 디클로로메탄 100ml 중에 용해시킨 2-모르폴리노-4-[[2-[(페녹시카르보닐)옥시]에틸]아미노]-6-프로필-1,3,5-트리아진을 액체 암모니아 1l중에 첨가하였다. -35℃ 내지 -45℃의 온도에서 7시간 동안 계속 교반시켰다. 암모니아를 증발시키고, 유기상을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 아세트산 에틸과 헥산의 50:50(v/v) 혼합물로부터 재결정화시켰다. 2-[[2-[(아미노카르보닐)옥시]에틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진이 수득되었다.

수율: 97.4%. M.P.: 139-140℃.

C₁₃H₂₂N₆O₃에 대한 분석(%)

이론치 : C 50.32 H 7.09

실측치 : 50.39 7.15

상기 실시예에서 출발 물질로 사용한 2-모르폴리노-4-[[2-[(페녹시카르보닐)옥시]에틸]아미노]-6-프로필-1,3,5-트리아진은 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올 및 페닐 클로로포르메이트로부터 출발하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하였다.

C₁₉H₂₅N₅O₄에 대한 분석(%)

이론치 : C 58.91 H 6.46 N 18.0

실측치 : 58.99 6.60 18.1

실시예 7. 방법(g)에 따르는 제조방법

N-[2-(아세톡시)에틸]-N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아세트아미드(화합물 43)

디클로로에탄 50ml중의 염화 아세틸 11.8g(0.15몰)의 용액 및 디클로로에탄 50ml 중의 트리에틸아민 15g(0.15몰)의 용액을 약 20℃의 온도에서 유지시킨 디클로로에탄 250ml 중의 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-에탄올(실시예 1에서 제조한 화합물 1) 13.4g(0.05몰)의 현탁액 중에 첨가하였다.

상기 첨가는 하기의 방식으로 수행하였다 : 산 염화물의 반응 먼저 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 반응시키고, 트리에틸아민의 반을 첨가한 후; 산 염화물의 나머지 부분을 도입시키고, 혼합물을 추가로 15분 동안 반응시키고, 55℃로 가열하고, 최종적으로 트리에틸아민의 나머지 부분을 도입하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 노리트(Norit)의 존재하에 여과시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(용리제: 95:5(v/v) 디클로로메탄-에탄올)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 냉각 상태로 헥산 중에서 결정화시켰다. N-[2-(아세톡시)에틸]-n-(40모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아세트아미드 6.35g이 수득되었다.

수율: 36.2%. M.P.: 49-50℃.

C₁₆H₂₅N₅O₄에 대한 분석(%)

이론치 : C 54.70 H 7.12 N 19.94

실측치 : 55.22 7.22 20.0

상기 제시된 바와 같이, 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이들의 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염은 콜린 효능계의 기능 감퇴 작용을 치료하는 성질이 있다. 이러한 유용한 성질은 본 발명에 따르는 화합물이 옥소트레모린, 아레콜린 또는 피소스티그민과 같은 널리 공지된 콜린 효능성 화합물의 작용과 유사한 작용을 갖거나, 스코폴아민과 같은 콜린 효능성 길항 물질의 작용을 중화시킬 수 있을 입증하는 일련의 약리학적 연구에 의해 입증되었다.

본 발명의 화합물로 약리학적 시험을 하였으며, 그 결과는 다음과 같이 나타났다.

1. 옥소트레모린의 콜린 효능성 작용의 증가.

본 시험(R. C. RATHBUN et al., Psychopharmacologia, 4, (1963), 114-125]의 목적은 본 발명에 따르는 화합물이 저용량의 옥소트레모린을 마우스에 투여함으로써 유발되는 중추 및 말초 콜린 효능성 작용을 증가시킴을 입증하는 것이다.

말초 콜린 효능성 활성화의 정도는 하기의 등급 시스템에 의해 정량화된 타액 과다 분비(salovatory) 효과에 의해 측정하였다:

스코어 0 : 정상 마우스에 의해 분비되는 타액은 과다하지 않음 ;

스코어 1 : 치아 주변에서 타액이 거의 관찰되지 않음 ;

스코어 2 : 타액이 구강 둘레에 좁은 띠를 형성함 ;

스코어 4 : 타액이 턱 아래의 표면을 적심 ;

스코어 6 : 타액이 구강으로부터 예를 들어 앞다리 위로 흐름.

중간 스코에는 사용하지 않았고, 타액은 각각의 관찰 후에 닦아내았다.

중추 콜린 효능성 활성화의 정도를 하기의 등급 시스팀에 의해 정량화된 진전성(tremogenic) 효과에 의해 측정하였다 :

스코어 0 : 진전이 없음 ;

스코어 1 : 진전이 약하고 주기적으로 수시로 일어남 ;

스코어 2 : 중간 정도의 약한 진전이 종종 반복됨 ;

스코어 4 : 진전이 두드러지지만, 주기적으로 잔잔해져서 중단됨 ;

스코어 6 : 진전이 매우 두드러지고 거의 연속적임.

NMRI 마우스 수컷(20 내지 25g)을 각각 5마리로 구성된 4개의 군, 즉 1개의 대조군 및 3개의 처리군으로 나누었다. 시험하려는 화합물을 처리군 각각에 대해 상이한 용량으로 옥소트레모린의 투여 20분 전에 복강내 투여하였다(3개의 처리군에). 옥소트레모린을 생리학적 염 용액 10mg/kg 중에 용해시킨 0.05mg/kg의 용량으로 처리군 및 대조군에 복강내 투여하였다. 상기 용량은 대략적으로 진전 및 타액 과다 분비를 유발시키는 옥소트레모린의 최소 용량에 상응한다. 옥소트레모린의 투여 후에, 동물을 각각 작은 우리에 넣고, 콜린 효능성 효과가 완전히 사라질 때까지 5분의 규칙적 간격으로 관찰하였다. 각각의 군에 대해, 각각의 관찰 주기로 기록한 각각의 스코어를 합하였고; 이 스코어로 각각의 군에 대한 특징인, 시간의 함수로서의 스코어의 합을 나타내는 곡선을 플롯팅할 수 있었다.

각각의 처리군에 대해 얻어지는 곡선 아래 면적의 평균값을 대조군 상응하는 곡선 아래 면적과 비교하고, 만-휘트니(Mann-Whitney) 방법에 의해 통계학적 분석을 하였다. 상기 비교로부터, 최소 활성 용량을 측정할 수 있었다. 상기 최소 활성 용량은 옥소트레모린의 타액 과다 분비 및 진전 효과의 증가가 여전히 관찰되거나, 대조군에 대해 얻어지는 곡선 아래 면적보다 넓은 면적이 관찰되는 데에 필요한 최소 용량이다.

상기 시험에서 관찰되는 결과는 본 발명에 따르는 화합물이 7.7 내지 107mg/kg의 최소 용량에서 옥소트레모린의 타액 과다 분비 효과를 증가시키고, 8 내지 112mg/kg의 최소 용량에서 진전 효과를 증가시킴을 나타내었다. 또한, 최소 활성 용량은 고유의 콜린 효능성 효과를 갖지 않고, 어윈(Irwin) 시험에서 측정되는 치명적 용량과는 큰 차이가 있었다. 그외에, 상기 시험은 본 발명에 따르는 특정 화합물이 최소 활성 용량으로 투여될 때에, 널리 공지된 콜린 효능성 화합물인 1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-3-피리딘카르복실산 메틸(아레콜린)보다 더 지속되는 효과를 가짐을 나타내었다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 최소 활성 용량으로 투여한 지 20분 후에 옥소트레모린의 타액 과다 분비 및 진전 효과의 증가를 나타내는 반면, 동일한 조건하에서 아레콜린은 증가를 나타내지 않았다.

2. 스코폴아민에 의해 유도되는 활동 항진의 억제

처음에 새로운 환경에 위치시킨 동물은 이러한 새로운 환경에서 강한 탐구 활성을 나타내었다. 상기 탐구 활성의 점진적 감소 및 사라짐, 즉 새로운 환경에 대한 습관이 초보 형태의 락습으로 고려될 수 있다. 이러한 초보 형태의 학습은 학습을 촉진시키거나 악영향을 주는 약제의 영향에 민감하다[참조: A. PLATEL et al., Psychopharmacology, 78, (1982), 346-352]. 이와 같이, 예를 들어 기억 장애를 유발시키는 화합물인 스코폴아민은 새로운 환경에 위치한 쥐에서 탐구 활동 항진을 포함하며; 이러한 현상은 강기 화합물의 중추 항콜린 효능 활성과 관련된 것이다[참조: W. J. STEWART et al., PSychopharmacologia, 44, (1975), 291-195]. 대조적으로, 피소스티그민과 같은 콜린 효능 길항 물질은 스코폴아민에 의해 유도되는 활동 항진을 방해한다. 하기에 기술되는 시험에서, 본 발명의 화합물을 이들의 용해도에 따라, 생리학적 염 용액으로 또는 적합한 비히클(일반적으로 pH 5의 시트르산염 완충제) 중에서 투여하였다.

상기 시험은 본 발명에 따르는 화합물에 대해, 피소스티그민의 활성에 필적하는 활성을 나타내었다.

이것은 한평으로는 문헌[참조: A. PLATEL (loc. cit.)]에 기술된 기술, 및 다른 한편으로는 문헌[H. J. TAUGER et al., (J. Neuroscience Methods, 10, (1984), 237-245]에 기술된 측정의 기독의 자동화에 대한 방법에 근거한 것이다.

상기 시험에서는, 스프라그-돌리 SPF 숫쥐(특정 병운균은 없음; 160 내지 200g)을 사용하였다. 실험하기 전 몇 주 동안, 이들 동물을 정상 조건하에 15마리의 군으로 표준 그리드 우리에 넣고, 음식 및 음료를 자유롭게 제공하였다.

실험의 시작할 때, 쥐를 각각 10마리씩 4개의 균일한 군으로 나누고, 1시간 동안 실험 자리에 순응시켰다. 각각의 동물군에 예정된 처리를 하였다:

-군 1에게 사용되는 생리학적 염 용액 또는 비히클을 2회 동시 복강 내 주입하였다.

-군 2에게 사용되는 생리학적 염 용액 또는 비히클을 1회 복강내 주입하고, 용액 중의 스코폴아민 0.5mg/kg을 1회 복강내 주입하였다.

-군 3에게 적합한 비히클 중의 용액 중의 시험하려는 화합물을 1회 복강내 주입하고, 생리학적 염 용액 또는 비히클을 1회 복강내 주입하였다.

-군 4에게 시험하려는 화합물을 1회 복강내 주입하고, 스코폴아민 0.5mg/kg을 1회 복강내 주입하였다.

상기 처리 30분 후에, 4개의 동물군을 동시에 시험하였다. 이를 위해, 각각의 군을 그리드 바닥 및 50cm 높이의 수직 벽으로 만든 정사각형 챔버(100x100cm) 내에 분배하였다. 이들 챔버는 각각 4개의 모서리 영역, 4개의 중앙 영역 및 8개의 주변 영역으로 구성된 16개의 영역을 포함한다. 그외에, 각각의 챔버를 동물이 수평 운동을 기록하게 위해 바닥으로부터 2cm 높이에 배열한 또 다른 2열의 적외선 전지와 맞춘다. 이들 적외선 전지를 일군의 동물에 의해 덮어지는 평균 거리(cm)를 측정하고, 또한 이들 여러 영역에서 체류하는 평균 시간으로서 표현되는, 중앙 및 주변 영역 및 모서리에서의 수평 운동의 평균 직선 거리 및 분포를 측정하는 마이크로 프로세서에 연결시켰다. 시험하려는 각각의 화합물을 3가지 이상의 상이한 용량에서 시험하여, 이로부터 스코폴아민 0.5mg/kg의 복강내 투여에 의해 유도되는 활동 항진을 억제하는 최소 활성 용량을 측정하였다. 단지 스코폴아민으로만 처리한 군 2에서 얻어지는 값을 스코폴아민 및 시험하려는 화합물 둘 모두로 처리한 군 4에서 얻어지는 값과 비교하고, 군 4에서 얻어지는 값을 단지 시험하려는 화합물로만 처리한 군 3에서 얻어지는 값과 비교하였다. 대조군 1은 군 2에 투여되는 스코폴아민의 작용의 대조군으로서 사용된다. 관찰되는 차를 모든 경우에 만-휘트니 방법에 의해 통계학적으로 평가하였다.

상기 시험에서 얻어지는 결과는 본 발명의 화합물이 스코폴아민에 의해 유도되는 활동 항진에 대해 우수한 억제 활성이 있음을 나타내었다. 이들 화합물에 대해 측정된 최소 활성 용량은 1 내지 89mg/kg이었다. 그러나, 측정이 이루어지기 전에 15분 넘게 투여될 경우에 불활성이 되는 피소스티그민과는 대조적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 측정이 이루어지기 30분 전에 투여될 경우에도 여전히 억제 활성을 갖는다. 이들의 활성은 피소스티그민 보다 길게 지속된다.

3. 뇌전도(EEG)에 대한 스코폴아민의 작용의 억제

사람 또는 동물에 스코폴아민을 투여하면, 정상 또는 병리학적 노화 도안 나타나는 장애에 필적하는 기억 장애가 유도된다. 알쯔하이머 타입의 노인성 치매에 걸린 환자에 있어서, 기억 장애의 개선은 아세틸콜린 에스테라아제를 억제하는 화합물인 피소스티그민의 투여에 의해 달성되었다.

0.5mg/kg의 용량으로 쥐에게 복강내 투여된 스코폴아민은 8Hz에서 밴드의 세기의 증가에 의해 그자체로 나타나는 EEG 스펙트럼의 변도, 20.8 내지 40Hz에서의 띠의 세기의 감소, 및 EEG 스펙트럼의 전체 세기의 증가를 유도한다. 피소스티그민은 이러한 변동을 방해한다.

이러한 시험위 목적은 뇌전도의 정량 분석법에 의해 본 발명의 화합물이 스코폴아민이 EEG 스펙트럼에 부과하는 작용을 중화시키는 성질이 있음을 입증하는 것이다[참조: P. ETEVENON, L'Electoence'phalographie sur ordinateur Analyse quantative et statistique, Copedith, Paris, 1978]. 백변종 스프라그-돌리 넬 숫쥐(160 내지 200g)을 상기 시험에 사용하였다. 동물이 생후 3개월인 경우, 5개의 외피 전극, 즉 하나의 불활성 전극, 하나의 좌전방 및 하나의 우전방 전극, 하나의 좌측 후두부 및 하나의 우측 후두부 전극을 영구적으로, 무균적으로 일반적 마취하에 삽입하였다 [참조: P. ETEVENON, LOC. CIT.].

동물이 생후 15개월인 경우에 시험을 수해하였다. 그 동안, 동물을 각각의 우리에 넣는다. 이들에게 물 및 음식을 임의로 섭취시키고, 저녁 6시 내지 아침 6시의 어두운 기간을 포함하여 규칙적인 매일 주기에 노출시켰다. 동시에, 동물을 이들이 뇌전도의 기록을 위해 순차적으로 점유하게 될 방음 캐빈의 우리에, 그리고 실험 조건에, 플라세보의 복강내 투여에 의해 순응시켰다. 생성물을 EEG를 기록하게 직전에 투여하였다. 쥐를 각각 8마리로 구성된 군으로 나누고, EEG 스펙트럼의 16개의 샘플을 5초 이상 기록하였다(동물 1미리당 2개의 EEG 스펙트럼). 얻어진 스펙트럼을 각각의 군에 대해 수행되는 16회의 평균값을 측정할 수 있고, 각각의 동물에 대해 EEG 스펙트럼의 전반적인 세기 및 다양한 주파수에서의 이러한 세기의 분포(%)를 유도할 수 있는 EEG 스펙트럼의 컴퓨터(신속한 푸리에 변환)에 의해 분석하였다.

이러한 작업(스펙트럼의 기록)을 9회(총 지속 기간 : 121분) 반복하였다.

연구된 화합물의 효과를 시험하려는 화합물, 스코폴아민 및 플라세보가 각각 투여된 다양한 군의 동물에 대해 얻어진 결과의 통계학적 비교로부터 유도하였다.

하기의 표IV는 ml/kg으로 나타낸 용량으로 복강내 투여한 본 발명의 화합물 중 일부에 대해, 스코폴아민 0.5ml/kg의 복강내 투여에 의해 유발되는, 6.4 내지 9.6Hz(평균 8Hz)의 띠의 세기의 증가의 감소율을 나타낸 것이다.

[표 4]

EEG에서 6.4 내지 9.6Hz의 띠에 때한 스코폴아민의 작용의 억제

결과는 피소스티그민과 같이 본 발명의 화합물이 스코폴아민이 뇌전도에 부과하는 작용을 억제함을 보여준다. 이러한 억제는 독성 용량과 훨씬 차이가 있는 비교적 저용량에서 50%에 도달하고 심지어는 이를 초과하면, 이는 피소스티그민에 대한 경우가 아님을 알 수 있다.

4. 다중 시도 수동 방지

본 발명의 화합물을 한편으로는 예정된 기준에 도달하는 데에 필요한 시도의 횟수의 감소로서 표현되는 학습을 촉진시키는 성질을 입증하고, 다른 한편으로는 스코폴아민의 투여에 의해 유발되는 건망증을 중화시키는 성질을 입증하기 위해 연구하였다. 이를 위해, 다중 시도 수동 방지 방법을 사용하였다. 이 방법은 생성물이 기억 및 학습에 부과하는 작용을 평가하는 데에 널리 공지되어 있다 [참조: A. FINE et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, (1985), 5227-6230].

시험을 실험 전반에 걸쳐 표준 우리에 넣은 스프라그-돌리 숫쥐(160 내지 200g)을 대상으로 수행하였다.

사용한 장치는 전기가 통할 수 있는 그리드 바닥에 맞추어진, 측면이 35cm이고 높이가 25cm인 투명한 정사각형 우리이었다.

화합물이 학습을 촉진시킬 수 있는지의 여부를 평가하기 위해, 하기 시험을 수행하였다. 각각의 동물을 고무 매트 상에 위치시키고, 동물이 이 위치를 이탈하여 우리를 탐구하게 되는 시간을 기록하였다. 탐구 20초 후에, 동물의 발에 전기 쇼크(3초 지속)를 가하여 빠른 움직임 반응을 유발시켰다. 쥐를 즉시 장치로부터 분리시키고, 원래의 우리에 다시 넣었다. 이 실험을 동물이 전기 쇼크를 피하기 위해 180초 이상 동안 고무 매트상에 잔류할 때까지 반복하였다. 학습을 매트에 체류하는 180초의 기간에 도달하는 데에 필요한 시도의 평균 횟수에 의해 표현하였다.

고무 매트에 체류하는 180초의 기간을 전기 쇼크를 피하기 위해 동물에 의해 실현될 수 있는 최대 효율인 것으로 간주하였다. 이 기간 동안 매트에 체류하는 쥐는 기피 반사 작용을 획득하였으며, 쥐를 다시 전기 쇼크를 가하지 않는 원래의 우리에 넣었다.

고무 매트에 체류하는 180초의 기간을 전기 쇼크를 피하기 위해 동물에 실현될 수 있는 최대의 효율인 것으로 간주하였다. 이 기간 동안 매트에 체류하는 쥐는 기피 반사 작용을 획득하였으며, 쥐를 다시 전기 쇼크를 가하지 않은 원래의 우리에 넣었다.

화합물이 이 기간 동안 기억력을 촉진시킬 수 있는 지의 여부를 평가하기 위해, 하기의 실험을 수행하였다.

각각의 동물을 0시간, 4시간, 24시간 및 28시간에 4회 시험하였다. 제 1시험 (0시간)에서는 , 동물을 고무 매트에 위치시키고, 이 위치를 이탈하여 우리를 탐구하는 시간을 기록하였다. 탐구 20초 후에, 쥐의 발에 전기 쇼크(3초 지속)을 가하여 바른 움직임 반응을 유발하였다. 쥐를 즉시 장치로부터 분리시키고, 다시 원래의 우리에 넣었다. 3회의 후속적 시험(시간:4, 24 및 28시간) 동안, 동물을 고무 매트에 다시 위치시키고, 이 위치를 이탈하는 경우, 전기 쇼크를 가하고, 즉시 장치로부터 분리시켰다.

실험을 시작할 때, 쥐를 각각 15마리의 4개의 균일한 군으로 나누었다. 각각의 시험 30분 전에, 각각의 동물군을 대상으로 예정된 시험을 하였다 :

-군 1에게 생리학적 염 용액을 복강내 주입하였다.

-군 2에게 시험하려는 화합물을 복강내 주입하였다.

-군 3에게 스코폴아민 0.5mg을 복강내 주입하였다.

-군 4에게 스코폴아민 0.5mg 및 시험하려는 화합물을 동시에 복강내 주입하였다.

군 1 및 2를 제 1 실험에 사용하고, 군 3 및 4를 제 2 실험에 사용하였다.

상기 시험에서 본 발명의 화합물로 얻어지는 결과를 표 V에 요약하였다. 이 표는 화합물의 수(칼럼 1) 및 mg/kg으로 표현되는 복강내 주입되는 용량(칼럼 2)를 보여준다.

칼럼 3 및 4는 학습을 평가하기 위해 사용되는 시험에서 얻어지는 결과를 나타낸다. 수치는 대조군 동물(군 1) 또는 화합물로 처리된 동물(군 2)가 전기 쇼크를 피하기 위해 180초 동안 고무 매트 상에 체류하도록 학습하기 위해 필요한 시도의 평균 횟수를 나타낸다. 결과를 학생 시험에 의해 분석하였다. 칼럼 5 및 12는 기억력을 평가하기 위해 사용되는 실험에서 얻어진 결과를 나타낸다. 칼럼 5 내지 8에서, 수치는 단지 스코폴아민으로만 처리한 군 3의 동물에 대해 0, 4, 24 및 28시간에서 각각 관찰된 매트상에 첼하는 평균 기간을 나타내며, 칼럼 9 내지 12에서는, 스코폴아민 및 연구된 화합물(제 2 칼럼에 기재된 용량)로 동시에 처리한 군 4의 동물에 대한 상응하는 수치를 기재하였다.

스코폴아민에 의해 유도되는 건망증을 중화시키는 데에 있어서의 화합물의 바람직한 영향을 각각 관찰에서 매트 상에 체류하는 기간의 증가에 의해 설명하였다. 관찰되는 차이를 만-휘트니 방법에 의해 통계학적으로 분석하였다.

[표 5]

상기 표로부터, 다음과 같은 사항을 알 수 있다 :

-본 발명의 화합물은 기피 반사 작용의 학습을 촉진시키다 : 예정된 기준(매트 상에 체류하는 180초의 최대 기간)에 도달하는 데에 필요한 시도의 평균 횟수는 대조군 동물(칼럼 3)에 대해서 보다 처리된 동물(칼럼 4)에서 더 적다.

-스코폴아민의 건망증 효과는 매우 현저하다 : 군 3의 동물(칼럼 5 내지 8)에 대해 매트상에 체류하는 기간은 평균 횟수의 시도 후에 대조군 동물(칼럼 3)에 의해 실현되는 180초 보다 훨씬 더 적고; 이러한 조건 하에서, 스코폴아민의 건망증 효과를 중화시키는 데에 있어서 본 발명의 화합물의 바람직한 영향은 매우 명백하다 : 스코폴아민 및 본 발명의 화합물로 동시에 처리된 군 4의 동물은 스코폴아민만으로 처리한 군 3의 동물에 대한 체류 기간 보다 훨씬 더 적은, 각각의 관찰에서 매트 상에 체류하는 기간을 갖는다 (칼럼 5의 결과와 칼럼 9의 결과의 비교, 칼럼 6의 결과와 칼럼 10의 결과의 비교 등).

-피소스티그민은, 본 발명의 화합물의 작용과 유사하지만, 부작용을 갖고 독성 용량에 매우 근접한 용량에서 스코폴아민의 건망증 효과에 대한 바람직한 작용을 부고하지만, 이는 본 발명의 화합물의 경우는 아니다.

5. 독성

본 발명의 독성을 어윈 시험(S. IRWIN, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222-257)에 의해 NMRI 마우수 수컷을 대상으로 측정하였다.

진행성 용량의 시험하려는 화합물을 치사 용량(48시간 내에 3마리 중 2마리의 사망을 유발시키는 용량)에 도달할 때 까지 3마리의 마우스의 군에 복강내 투여하였다.

하기의 표 VI에는, 본 발명의 화합물에 대해 관찰되는 치사 용량이 기재되어 있다. 이 표는 본 발명의 화합물이 피소스티그민과 대조적으로 독성이 매우 작음을 보여준다.

[표 6]

6. 2약량학 및 투여

본 3발명에 따르는 화합물을 함유하는 약제 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 사용될 수 있는 약제 조성물은 고체 또는 액체, 예를 들여 정제(피복 또는 비피복), 알약, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽 등의 형태를 가질 수 있다. 비경구 투여를 위해 사용될 수 있는 조성물은 투여 방식을 위해 공지된 약제 형태, 예를 들어 수용액, 유성 용액, 현탁액 또는 에멀션이다. 직장 투여를 위해서는, 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 조성물은 죄약의 형태가 일반적이다. 주사용 용액, 주사용 현탁제, 정제, 드롭, 좌약 등과 같은 약제 형태는 제약자가 현재 사용하고 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제 형태는 또한 진행 방식으로 활성 생성물을 운반하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체인 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 및 임의의 분산제, 붕해제, 안정화제 등과 혼합된다. 적절하다면, 풍미제, 착색제 등이 또한 첨가될 수 있다. 약제 조성물 중의 활성 화합물의 비율은 환자 및 투여 방식에 따라, 특히 투여 빈도수에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다.

매일 용량은 투여 방식에 따라, 활성 화합물의 광범위한 용량 단위, 예를 들여 0.1 내지 2g의 범위 내에서 변할 수 있다. 이와 같이, 예를 들어, 매일 용량은 화합물이 정제의 형태로 투여되는 경우, 하루에 1 내지 3회에 걸쳐 0.25 내지 0.75g, 바람직하게는 0.5g일 수 있다.

정제에 대한 제형은 경구 투여할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 함유하는 조성물의 비제한적 예로서 하기에 기재되어 있다 :

화합물 1 250mg

메틸셀룰로오스(Methocel K4M) 200mg

건조 락토오스 154mg

에어로졸 5mg

무수 시트르산 60mg

탈크 11mg

스테아르산 마그네슘 20mg

Claims

광학 활성 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 하기 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이들의 비독성의 약제학적으로 허용되는 산부가염 :

상기식에서 , R₁은 수소 원자, 알킬, 아랄킬 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R₂는 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 아릴-히드록시알킬, (히드록시-시클로알킬-알킬, 알카노일옥시알킬, 벤조일옥시알킬, 페닐아세틸옥시알킬 또는 아미노카르보닐옥시알킬 라디칼, COR₃기(여기에서, R₃는 알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 아랄킬 또는 아릴옥시 라디칼을 나타냄), 또는 CONR₄R₅기(여기에서, R₄및 R₅는 가가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄)이거나, R₁및 R₂는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬렌이미노 라디칼을 나타내며, 여기에서, 상기 알킬, 알콕시 및 알카노일옥시 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개이고, 시클로알킬 및 알킬렌이미노 라디칼의 탄소수는 4 내지 6개이며, 단, R₁이 아세틸 라디칼을 나타내는 경우에, R₂는 아세톡시알킬 라디칼을 나타낸다.
제1항에 있어서, 2-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]에탄올 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-(히드록시아미노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-[(2-메톡시에틸)아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, (S)-3-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-2-프로판올 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, (R)-3-[(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]-2-프로판올 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-(2,2-디메틸히드라지노)-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)벤즈아미드 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, N-메틸-N-(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)벤즈아미드 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 2-[[2-(아세톡시)에틸]아미노]-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진 및 이것의 비독성의 약제학적으로 허용되는 염.
하기 일반식(II)의 2-클로로-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 일반식HNR₁R₂의 아민과 반응시킴을 포함하여, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 아릴-히드록시알킬 또는 (히드록시-시클로알킬)알킬 라디칼을 나타내거나, R₁과 R₂가이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬렌아미노 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬 및 알콕시 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개이고, 시클로알킬 및 알킬렌이미노 라디칼의 탄소수는 4 내지 6개인, 제1항의 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의된 의미를 갖는다.
하기 일반식(IV)의 2-아미노-4-클로로-6-프로필-1,3,5-트리아진을 하기 일반식(V)의 모르폴린과 반응시킴을 포함하여, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 히드록실기, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 아릴-히드록시알킬 또는 (히드록시-시클로알킬)알킬 라디칼을 나타내거나, R₁과 R₂가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 히드록시알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬렌이미노 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬 및 알콕시 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개이고, 시클로알킬 및 알킬렌이미노 라디칼의 탄소수는 4 내지 6개인, 제 1항의 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 의미를 갖고, Z는 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낸다.
하기 일반식(VI)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 하기 일반식(VII)의 R₃-카르보닐 할로겐화물과 등몰비로 반응시킴을 포함하여, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 COR₃기(여기에서, R₃는 알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 아랄킬 또는 아릴옥시 라디칼임)를 나타내며, 여기에서 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개인, 제 1항에 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

HalCOR₆(VII)

상기식에서,

R₁및 R₂는 상기 정의된 의미를 갖고, Hal은 할로겐원자이다.
하기 일반식(VIII)의 (4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-아미노알칸올을 하기 일반식(IX)의 R₆-카르보닐 할로겐화물과 등몰비로 반응시킴을 포함하여, R₂가 알카노일옥시알킬,벤조일옥시알킬 또는 페닐아세틸옥시알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬 및 알카노일 라디칼의 탄소수가 1 내지 4개인 제 1항에 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

HalCOR₆(IX)

상기식에서, R₁은 상기 정의된 의미를 갖고, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타내고, R₆는 알킬 라디칼, 페닐, 또는 벤질을 나타내고, Hal은 할로겐 원자이다.
하기 일반식(X)의 페닐(4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)-카르바메이트를 하기 일반식(XI)의 질소 화합물과 반응시킴을 포함하여, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 CONR₄R₅기 (여기에서, R₄및 R₅는 각각 수소 원자 또는 알칼임)을 나타내며, 여기에서 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 4개인, 제 1항에 따르는 일반시(I)의 2- 아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

HNR₄R₅(XI)

상기식에서, R₁R₄및 R₅는 상기 정의된 의미를 갖는다.
암모니아를 하기 일반식(XII)의 2-모노폴리노-4-(페녹시카르보닐옥시알킬아미노)-6-프로필-1,3,5-트리아진과 반응시킴을 포함하여, R₁이 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼을 나타내고, R₂가 아미노카르보닐옥시알킬 라디칼을 나타내며, 여기에서 알킬의 탄소수가 1 내지 4개인, 제 1항에 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1.3.5-트리아진을 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁은 상기 정의된 의미를 갖고, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타낸다.
아세틸 할로겐화물 2몰 이상을 하기 일반식(XIV)의 (4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노알칸올 1몰과 반응시킴을 포함하여, R₁이 아세틸 라디칼을 나타내고, R₂가 아세톡시알킬 라디칼을 나타내고, 여기에서, 알킬 라디칼의 탄소수가 1 내지 4개인, 제 1항에 따르는 일반식(I)의 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리아진을 제조하는 방법 :

상기식에서, alk는 C₁-C₄알킬렌 라디칼을 나타낸다.
치료적 유효량의 제 1항에 따르는 2-아미노-4-모르폴리노-6-프로필-1,3,5-트리나진 및 이들의 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 희석제 또는 담체를 포함하는, 노화 및 치매 증후군과 관련된 인식 및 행동장애를 치료하는 데에 유용한 약제 조성물.