LT3601B - Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof - Google Patents
Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3601B LT3601B LTIP829A LTIP829A LT3601B LT 3601 B LT3601 B LT 3601B LT IP829 A LTIP829 A LT IP829A LT IP829 A LTIP829 A LT IP829A LT 3601 B LT3601 B LT 3601B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- propyl
- radical
- morpholino
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 17
- GOIPIEMTOZZMNH-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical class CCCC1=NC(N)=NC(N2CCOCC2)=N1 GOIPIEMTOZZMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006213 aryl hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 72
- -1 alkenium Chemical group 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 30
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 30
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 30
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 14
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000012549 training Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GWZHFTVSEHQITC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]ethanol Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=NC(NCCO)=N1 GWZHFTVSEHQITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NERMEVBNTXXDNG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]ethanol Chemical compound CCCC1=NC(NCCO)=NC(N2CCOCC2)=N1 NERMEVBNTXXDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- VGVDKHQHGQNHLT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-propyl-1,3,5-triazine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 VGVDKHQHGQNHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWJDXCSJNFALGW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-propyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 UWJDXCSJNFALGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YEFBYCDRWIBCPG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-(4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)urea Chemical compound CCCC1=NC(NC(=O)N(C)C)=NC(N2CCOCC2)=N1 YEFBYCDRWIBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUOSAHLDFNGBQX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine Chemical class CCCC1=NC=NC(N2CCOCC2)=N1 LUOSAHLDFNGBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJFTXKSFAMXQF-UHFFFAOYSA-N Arecaidine Chemical compound CN1CCC=C(C(O)=O)C1 DNJFTXKSFAMXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- IWZBGBLNAFYBMG-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl) N-phenylcarbamate Chemical compound O1CCN(CC1)C1=NC(=NC(=N1)CCC)OC(NC1=CC=CC=C1)=O IWZBGBLNAFYBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-amine Chemical class NC1=NC=NC=N1 KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZKXLKJDXNOES-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]ethyl phenyl carbonate Chemical compound N=1C(N2CCOCC2)=NC(CCC)=NC=1NCCOC(=O)OC1=CC=CC=C1 JBZKXLKJDXNOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWZQJUDLYIMLI-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl-(4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)amino]ethyl acetate Chemical compound CCCC1=NC(N(CCOC(C)=O)C(C)=O)=NC(N2CCOCC2)=N1 IZWZQJUDLYIMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEPBYZYNPTQFF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;hypochlorous acid Chemical compound ClO.NCCO XVEPBYZYNPTQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNOJXKRMKUFPO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=NC(N2CCOCC2)=N1 VBNOJXKRMKUFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJZBGMZDLOHRG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=NC(NC)=N1 GRJZBGMZDLOHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PLBVJJMEICHJAG-UHFFFAOYSA-N ClO.N1CCOCC1 Chemical compound ClO.N1CCOCC1 PLBVJJMEICHJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMIRDHBNWQSGE-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;pyridine Chemical compound ClO.C1=CC=NC=C1 BGMIRDHBNWQSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DUEIIRPCSTVNKO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(NCCOC)=NC(N2CCOCC2)=N1 DUEIIRPCSTVNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWQLJUGGYCPTMQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-yl)acetamide Chemical compound CCCC1=NC(NC(C)=O)=NC(N2CCOCC2)=N1 FWQLJUGGYCPTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEJUOIMQOMMJA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-morpholin-4-yl-6-propyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound CCCC1=NC(NC)=NC(N2CCOCC2)=N1 DEEJUOIMQOMMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/08—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas naujiems 2-amino-4-morfoiino-6propil-1,3,5-triazinams ir jų netoksiškų rūgščių adityvinėms druskoms, pasižyminčioms cholinerginiu veikimu .
Pagal Japonijos patento paraišką Nr.69688/74, jau žinomi 2-amino-l,3,5-triazinai, 4 padėtyje pakeisti amino grupe, kurioje vienas arba du vandenilio atomai pakeisti alkilo, alkeniio, cikloalkilo, arilo, arilakilo arba azotiniu heterocikliniu radikalu, ir 6 padėtyje alkilo, arilo arba arilalkilc radikalu. Atskiru atveju ten aprašomas 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino gavimas. Pagal šią paraišką, šie junginiai pasižymi antinksčių žievės hormonų, atskiru atveju, antinksčių žievės gliukohormonų sekrecijos padidinimo savybe. Be to, K. Wakabavashik.o ir kt. (Vuki Gosel Karagu
Kuokaishi 28, (1970), 252-260, Chem, Abstr., 72, (1970). 100653) susintetino 2-alki1-4,6-bis(alkiiamino)-1,3,5-triazinus, kuriuose radikalas 2 padėtyje turi 1-17 anglies atomų ir gali taip pat būti trichlormetilas, tribromrnetilas, arba 2-chloretilas, tuo tarpu radikalai 4 ir 6 padėtyse yra vienodi ir gali būti pakeisti hidroksilo grupe, arba yra azotinis heterociklas, toks kaip piperidino arba morfolino radi- « kalas. Šios grupės atstovas yta 2-metil-4,6-dimorfolino-1, 3,5-triazinas. Buvo tiriamas šių junginių herbicidinis aktyvumas, o taip pat jų savybė sulėtinti amoniako pavertimą nitratu. Tačiau apie farmakologines savybes neužsimenama.
Dabar atrasti nauji 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazinai, kurie pasižymi vertingomis farmacinėmis savybėmis ir, atskiru atveju, centrinių ir periferinių cholinerginiu efektų, sukeltų cholinomimetiniu agentu, tokiu kaip, pvz., oksotremorinas, potencialo padidinimo savybe, tuo tarpu patys nauji junginiai nepasižymi cholinerginiu veikimu. Be to, taip pat buvo rasta, kad šie junginiai pasižymi išskirtine poveikių, esant sumažintai cholinerginei veiklai, sukeltai cholinerginiu antagonistu, tokių kaip, pvz., skopolaminas, susilpninimo savybe. Cholinerginė sistema labai susijusi su atminties ir apmokymo reiškiniais. Taip, pvz., anticholinerginio agento, tokio kaip skopolaminas, įvedimas jauniems pacientams sukelia atminties trūkumus, kurie būdingi pavyvenusiems žmonėms. Priešingai, cholinerginiai agentai, tokie kaip fizostigminas, sugeba kovoti su amnezija, sukelta anticholinerginių agentų (S.D Glick ir kt. Behav. Orai. Biology, 7 (1972), 245254, U.Schindler ir kt. Drug Develop.· Res., _4 (1984), 567-576). Be to, dabar nustatyta, kad dažniausiai sutinkamas požymis, susijęs su silpnaprotyste, yra, būtent, cholinerginės sistemos sutrikimas (Celluar and molecular basis of cholinergic function. Ed. U.J.Dowdall and J.N. Hawthorne, 1987, Chapitre 99:art.A.Nordberg ir kt.). Štai kodėl nauji junginiai gali būti naudojami sąmonės ir elgesio pažeidimų, susijusių su amžiumi ir silpnaprotystės sindromu, gydymui. Atskiru atveju, jie gali būti naudojami gydyti pažeidimus, susijusius su Alzhaimerio liga, Alzaihaimerio tipo senatvės silpnaprotyste ir bet kokia besivystančia sąmonės patalogija (C.G.G. Gottfries Psychopharmacology, 86, (1985), 245-252, C.G.G. Gottfries Neurobiology of Ageing, £, (1983), 261-271).
Konkrečiau, šis išradimas skirtas naujiems 2-amino-4morfolimo-6-propil-l,3,5-triazinams, kurių struktūra atitinka bendrą formulę (I):
o
N
CH^GH^GH (I) kurioje
Rj yra vandenilio atomas, alkilo, arilalkilo arba acetilo radikalas; R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, arilhidroksialkilo, hidroksicikloalkilo, alkilo, alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo, fenilacetiloksialkilo arba aminokarboniloksialkilo radikalas, grupė COR3, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksiio radikalas, arba grupė CONR4R5, kurioje R,, ir R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, arba R3 ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, ir tada alkilo, alkoksilo ir alkanoiloksilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, o cikloalkilo ir alkenimino radikalai turi 4-6 anglies atomus su tuo apribojimu, kad kai P-! yra acetilo radikalas, Rz. yra acetoksialkilo radikalas, o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinėms druskoms.
Kaip hidroksialkilo radikalo pavyzdžius galima paminėti 2-hidroksietilo, 3-hidroksipropilo, 2-hidroksipropilo, 2-hidroksibutilo, 1-(hidroksimetil)propilo, 2,3-dihidroksipropilo, 2-hidroksi-l,1-bis(hidroksimetil)etilo ir t.t. radikalus.
Aril-hidroksialkilo radikalo pavyzdys yra 2-hidroksi-l(hidroksimetil)-2-fenil-etilo radikalas ir t.t.
Kaip (hidroksi-cikloalkil)alkilo radikalo pavyzdį galima nurodyti (1-hidroksicikloheksil) metilo radikalą ir t. t.
Kaip alkanoiloksialkilo radikalo pavyzdį galima nurodyti 2-(acetoksi)etilo, 2-(izobutirilcksi)etilo radikalą ir t.t.
Kaip alkilenimino radikalo, pakeisto hidroksialkilu, pavyzdį galima nurodyti 2-hidroksimetil-pirodilino, 2hidroksimetil piperidino radikalus ir t.t.
Tinkamesni šio išradimo junginiai yra 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai, kurių struktūra atitinka (I) bendrą formulę, kurioje:
Rf yra vandenilo atomas arba alkilo radikalas;
R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, alkanoiloksialkilo radikalas arba grupė COR3, kurioje R3 yra arilo radikalas, pakeistas arba nepakeistas halogeno atomu arba alkilo ar alkoksi radikalu, ir tada alkilo, alkoksi ir alkanoiloksi radikalai turi 1-4 anglies atomus; o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos.
Ypač tinkami junginiai yra:
-2- (4-mo.rfolino-6-propil-l, 3, 5-triazin-2-il) amino etanolis;
-2- (hidroksiamino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas;
-2[ (2-metoksietil)amino] -4-morfolino-6-propil-l,3,5triazinas;
- (S)-3-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino] -2-propanolis;
- (R)-3-[ (4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-’triazin-2-ilamino] 2-propanolis;
-2-(2,2-dimetilhidrazino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5triazinas;
N- (4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazi.n-2-il) benzamido chlorhidratas;
-2-[ [ 2- (acetoksi)etilamino] -4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazinas.
Šis išradimas skirtas taip pat adityvinėms (I) formulės 2-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų farmaciškai priimtinų rūgščių druskoms. Kaip farmaciškai priimtinų rūgščių pavyzdžiai gali būti paminėtos tekios mineralinės rūgšuys, kaip druskos rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros ir azoto rūgštys, fosforo rūgštis ir t.t., ir tokios organinės rūgštys, kaip acto, citrinos, vyno, benzoinė, salicilo, maleino ir t.t.
Kai mokelulėje yra vienas nesimetrinis anglies atomas, (I) formulės junginiai gali būti arba raceminio mišinio formos, arba vieno ar kito ' enantiomero fermos. Šios įvairios formos taip pat įeina į šį išradimą.
2-(4-morfolino-6~propil-l,3,5-triazinai pagal šį išradimą gali būti gauti vienu iš šių būdų:
(a) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, aril-hidroksialkilo ar (hidroksicikloalkil) alkilo radikalas, arba Rx ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkiienimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, vykdo 2-chlor-4-morfolino-6propil-1,3,5-triazino, kurio formulė yra (II), reakciją su formulės HNRXR2 (III) aminu pagal tokią lygtį:
* d) (III) (II) kur Rx ir R2 įgyja aukščiau nusakytas reikšmes.
(b) Kai (I) formulėje R, yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, aril-hidroksialkilo ar (hidroksicikloalkil) alkilo radikalas, arba R, ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, vykdo 2--amino-4~chlor-6-propil1,3,5-triazino, kurio formulė yra (IV), reakciją su (V) formulės morfolinu pagal tokią lygtį:
(IV) (V) kur R, ir R2 įgyja aukščiau nusakytas reikšmes, o Z yra vandenilio atomas arba metilo radikalas.
Reakcijos pagal būdus (a) ir (b) atliekamos padidintoje temperatūroje, paprastai naudojamo tirpiklio virimo temperatūroje ir dalyvaujant bazei. Tirpiklis, kuriame atliekama reakcija, yra arba pats aminas, naudojamas su perteklių, arba inertinis organinis tirpiklis, ge7 riausiai dioksanas, ir šiuo paskutiniu atveju naudojama bazė yra mineralinė arba organinė bazė, besiskirianti nuo reakcijoje naudojamo amino, pvz., trietilaminas.
Jau žinomas 2-chlor-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino (II) panaudojimas kaip pradinio produkto (T.T.Sujikawa ir kt., Vakugaku Zasshi, 95, (1975), 512-520).
Pradiniai (IV) formulės produktai yra gaunami įprastais 10 būdais, vykdant 2,4-dichlo.r-6-propii-l, 3,5-triazino reakciją su formulės HNR1R2 (III) aminu, kur Rj ir R2 įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, aminu.
(c) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo 15 arba arilalkilo radikalas, o R2 yra COR3 grupė, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksilo radikalas, ir alkilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, vykdo (VI) formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazino reak20 ciją ekvimolinėmis proporcijomis su R3-karbonilo halogenidu (VII) pagal lygtį:
CH2GH2GH3 (VI) (VII)
Šiose formulėse R3 ir R2 įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas. Ši pati savaime žinoma reakcija paprastai atliekama tokiame organiniame rirpiklyje, kaip pvz., dichlormetanas, dichloretanas arba piridinas, temperarūrai esant tarp kambario temperatūros ir tirpiklio virimo temperatūros ir dalyvaujant rūgšties akcepLT 3601 B toriui, kaip tretinė organinė bazė pvz., trietilaminas arba piridinas) arba mineralinė bazė.
Pradiniai (VI) formulės junginiai gali būti gauti vienu iš aukščiau nurodytų būdų (a) arba (b).
(d) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo arba fenilacetiloksialkilo radikalas, be to, alkilo ir alkanolio radikalai turi 1-4 anglies atomus, vykdoma (VIII) formulės (-4-morfolino-6-propil1,3,5-triazin-2-il)amino alkanolio reakcija ekvimolinėmis proporcijomis su R6-karbonilo halogenidu (IX) pagal lygtį:
alk - OH + Hal - COR (VIII) (IX)
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytą reikšmę, alk yra alkileno radikalas su Cx-C4, R6 yra alkilo radikalas su Cx-C4, fenilas arba benzilas, o Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas. Ši pati savaime žinoma reakcija paprastai atliekama organiniame tirpiklyje, kaip pvz., dichlormetane, dichloretane arba piridine, 0°C-25°C temperatūroje, dalyvaujant tokiam rūgšties akceptoriui, kaip tretinė organinė bazė (pvz., trietilaminas arba piridinas) arba mineralinė bazė. Pradiniai (VIII) formulės junginiai gali būti gauti vienu iš aukščiau nurodytų būdų (a) arba (b).
(e) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra grupė CONR4R5, kurioje R4, R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, be to, alkilo radikalai turi i-4 anglies atomus, vykdoma (X) formulės (-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazin-2-i.l) feniikarbamato reakcija su azotiniu formulės HNR4R5 (XI) junginiu pagal lygtį:
GH^CH^GH (X) (XI)
Šiose formulėse Rx, R4 ir Rs įgyja aukščiau nurodytas reikšmes. Ši reakcija paprastai vykdoma tokiame inertiniame tirpiklyje kaip dichloretanas, -45°C-+25°C temperatūroje. Pradiniai (X) formulės junginiai gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu (c) , vykdant (VI) formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-trazino, kur R, įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, reakciją su R3-karbonilo halogenidu (VII), kur R3 reiškia fenoksiio radikalą, o Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas.
(f) Kai (1) formulėje Rj yra vandenilio atomas, alkilo radikalas arga arilaikilas, c R2 yra aminokarboniloksialkilo radikalas ir alkilo radikalas turi. i-4 anglies atomus, vykdo amoniako reakciją su 2-morfolino4-(fenoksikarboniloksialkilamino)-6-propil-l,3,5-triazinu, kurio formulė (XII), pagal lygtį:
OGOO
NH.
cn
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, o alk reiškia alkileno radikalą su C1-C4. Ši reakcija paprastai vykdoma inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, -35 - -45°C temperatūroje.
Pradiniai XII formulės junginiai gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu (d), vykdant reakciją (XII) formulės (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) aminoalkanolo su (XIII) formulės fenilo halogenformiatu pagal lygtį:
CH CHCH CXIII)
2 3 (VIII)
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, alk yra alkileno radikalas su Cx-C4, o Hal yra halogenas, geriau chloro atomas.
(g) Kai I formulėje Rx yra acetilo radikalas, o R2 yra acetoksialkilo radikalas, kurio alkilo radikalas turi 1-4 anglies atomus, vykdo reakciją bent 2 mol. acetilhalogenido, geriau acetilchlorido, su vienu mol. (XIV) formulės (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2il)aminoalkanolio pagal lygtų:
<XIV)
Šiose formulėse alk reiškia alkileno radikalą su C1-C4, o Hal yra halogenas, geriau chloro atomas. Ši reakcija paprastai vykdoma inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, temperatūrai esant tarp kambario temperatūros ir tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūros, dalyvaujant bazei, tokiai kaip trietilaminas.
Pradiniai (XIV) formulės junginiai gali būti gauti pagal vieną iš aukščiau aprašytų būdų (a) arba (b).
Farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos gali būti gautos iš I formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil1,3,5-triazinų žinomais būdais.
Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, neapribodami jo.
pavyzdys
Gavimas būdu (a)
2-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii)aminoetanolio gavimas būdu (a) (I junginys)
145.5 g (0.6 mol) 2-chlor-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5triazino ištirpinama 600 ml dioksano. Į šį tirpalą maždaug per 80 minučių smarkiai maišant sulašinama 444 g (7.28 mol) 2-aminoetanolio tirpalo 600 ml dioksano. Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 7 valandas. Susidaręs 2-aminoetanolio chlorhidratas atšaldomas, dekantuoj amas ir sumažintame slėgyje pašalinamas dioksanas. Gautos nuosėdos ištirpinamos 5 litruose dietilo eterio. Šis tirpalas perplaunamas vandeniu, ir gautas po perplovimo vanduo dar kartą ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinės fazės apjungiamos ir išdžiovinamos virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Gautos kietos nuosėdos perkristalinamos iš 50:50 (pagal tūrį) etilo acetato petrolio eteriu. Gaunama 169.8 g 2-[ (4-morfolino-6propil-1,3,5-triazin-2-il)amino etanolio.
Išeiga: 88%. Lyd. t.:95-99%C.
C12H21N5O2 %.
Paskaič.: C 53.91, H 7.92, N 26.20
Rasta: C 54.30, H 8.10, N 26.13.
2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino etanolis gali būti dviejų skirtingų kristalinių formų, priklausomai nuo produkto perkristalinimo metanolyje (Lyd.t. 97-99°C) arba toluene (Lyd.t. 89-90°C) .
Taip gaunami (I) formulės junginiai pateikti I lentelėje .
I lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai
| Jungi- nys | Pakaitas R | Mol. (I) | Išeiga o, 0 | Lyd.t. (°C) | Analizė Paskai- Rasta čiuota |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 7 |
| 2 | NHOH | 1,1(2) | 51,6 | 93-93 | C | 55, 68 | 55,70 |
| H | 8,20 | 8,19 | |||||
| N | 32,24 | 32,19 | |||||
| 3 | NHCH2CH2OH2 | 2 | 86, 6 | 95-96 | C | 55,51 | 55,02 |
| H | 8,18 | 8,26 | |||||
| N | 24,91 | 24,42 |
I lentelė (tęsinys)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 4 | NH- (CH2) 3-CH2OH | 2 | 74,6 | 79-80 | C | 56, 95 | 56, 95 |
| H | 8,47 | 8,61 | |||||
| N | 23,73 | 23,42 | |||||
| 5 | nhch2-ch-ch3 | 3 | 90 | 104- | C | 55, 52 | 55,50 |
| 1 | 105 | H | 8,19 | 8,00 | |||
| OH | N | 24,91 | 23,48 | ||||
| 6 | nhch2-ch-c2h5 | 1(3) | 22,0 | 56-57 | C | 56,95 | 56,76 |
| 1 | H | 8,47 | 8,37 | ||||
| OH | N | 23,73 | 23,00 | ||||
| 7 | nh-ch-ch2-oh | 2 | 75,4 | 90-91 | C | 56,95 | 56,92 |
| 1 | H | 8,47 | 8,40 | ||||
| C2H5 | N | 23,73 | 23, 60 | ||||
| 8 | NH-C (CH3) 2-CH2OH | 2 | 32,2 | 85-86 | C | 56, 95 | 57,87 |
| H | 8,47 | 8,12 | |||||
| N | 23,73 | 24,24 | |||||
| 9 | N (CH3) -CH2CH2OH | 2 | 62, 6 | 32-33 | C | 55,51 | 55,48 |
| H | 8,19 | 8,30 | |||||
| N | 24,91 | 24,86 | |||||
| 10 | nhnh2ch2och3 | 2 | 42, 7 | 44-45 | C | 55,52 | 55,60 |
| N | 24, 91 | 24,99 | |||||
| 11 | nhch2chohch2oh | 2 | 68,7 | 119- | C | 56,95 | 56,76 |
| 120 | H | 8,47 | 8,37 | ||||
| N | 23,73 | 23,00 | |||||
| 12 | NH-C (CH2OH) 3 | 2 | 61,0 | 110- | C | 51,37 | 50,94 |
| 111 | H | 7, 64 | 7,53 | ||||
| N | 21,41 | 21,16 | |||||
| 13 | NH-C (CH2OH) 2-CH3 | 2 | 48,0 | 121- | C | 54,02 | 54,13 |
| 122 | H | 8,04 | 8,00 | ||||
| N | 22,50 | 22,20 |
I lentelė (tęsinys)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 14 | N(CH2C6H5)C2H4OH | 2 | 50 | 57-58 | C | 63,86 | 64,60 |
| H | 7,56 | 7,76 | |||||
| N | 19,60 | 19,80 | |||||
| 15 | NHCH (CH2OH) CHOHC6H5 | 2 | 63 | 107- | C | 61,13 | 62,00 |
| 108 | H | 7,24 | 7,45 | ||||
| N | 18,77 | 18,92 | |||||
| 16 | (4) nhch2chohch3 | 2 | 38 | 97-98 | C | 55,52 | 56,30 |
| H | 8,19 | 8,42 | |||||
| N | 24,91 | 24,70 | |||||
| 17 | (5) nhch2chohch3 | 2 | 49 | 94-95 | C | 55,52 | 55,64 |
| H | 8,19 | 8,13 | |||||
| N | 24,91 | 24,73 | |||||
| 18 | nhch2 Ol-T | 2 | 63 | 75-76 | C | 60, 90 | 59,83 |
| H | 8,66 | 8,73 | |||||
| A v | N | 20, 99 | 20,48 | ||||
| 19(6) | 2 | 47 | 134- | C | 55,52 | 55,64 | |
| 136 | H | 8,19 | 8,13 | ||||
| N | 24,91 | 24,73 | |||||
| 20 | NHN (CH3) 2 | 2 | 63, 6 | 105- | C | 54,14 | 54,39 |
106 H 8,97 8,81
N 31,58 31,65 (1) Amino molių skaičius pradinio produkto moliui; 5 (2) dalyvaujant 2 mol trietilamino;
(3) dalyvaujant 1 mol trietilamino;
(4) enantiomeras su (S) konfigūracija;
[a] = 15.3 (C=l, metanolis);
D (5) enantiomeras su R konfigūracija, [a] = -16.1 (C=l, metanolis);
D (6) chlorhidratas.
2-chloro-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas kaip pradinis produktas šio pavyzdžio junginių sintezei, gaunamas būdu aprašytu T.Tsukijawa ir kt. (Vakugaku Zasshi 95, (1975), 512-520) iš 2,4-dichlor-6propil-1,3,5-triazino. Pastarasis junginys gaunamas R.Hirt ir kt. būdu (Helv. Chem. Actą, 33, (1950), 1365-69).
pavyzdys
Gavimas būdu (b)
a) Pradinio 2-[(4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) amino] etanolio gavimas būdu (a) (I junginys)
Į 38.4 g (0.2 mol) 2,4-dichlor-6-propil-l,3,5-triazino tirpalą 100 ml dioksano kambario temperatūroje įlašinama 24.4 g (0.4 mol) 2-aminoetanolio, ištirpinto 100-e ml dioksano. Po įlašinimo tirpalas maišomas per naktį. Chlorhidratas filtruojamas, filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos perkristalinamos iš etilacetato-heksano (50/50 pagal tūrį) mišinio. Gaunama 41.5 g 2-[ (4chlor-6-propil-l,3,5triazin-2-il) amino)etanolio.
Išeiga: 96%. Lyd.t.87-88°C .
C8H13CIN4 O analizė %.
Paskaič.: C 44.34, H 6.00, N 25.88, Cl 16.40
Rasta: C 44.42, H 6.17, N 25.69, Cl 16.52
b) 2- [ (4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-.il) amino] etanolio gavimas
I variantas
10.83 g (0.05 mol) 2-[ (4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin2 —ii)amino] etanolio ir 8.7 g (0.1 mol) sumaišoma 150 ml dioksano. Mišinio temperatūra pakeliama iki 41°C. Paskui susidaręs morfolino chlorhidratas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių, po to atšaldomas ir filtruojamas. Filtratas išgarinamas ir nuosėdos perkristalinamos iš etilo acetato/heksano mišinio (50/50 pagal tūtrį). Gaunama 11.8 g 2-[ (4-morfolino-6-propill,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio.
Išeiga:88.4% . Lyd.t.:93-94°C.
Perkristalintas metanolio produktas lydosi 97-98°C temperatūroje ir yra,identiškas (I) junginiui, gautam 1 pavyzdy j e.
variantas
10.83 g (0.05 mol) 2-[ (4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin2-il)amino] etanolio ir 15.15 g (0.15 mol) N-metilmorfolino sumaišoma 100 ml dioksano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų, po to atšaldomas, o dioksanas pašalinamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpinamas 200 ml etilo acetato. Tirpalas dukart perplaunamas 50 ml vandens, išdžiovinamas virš natrio sulfato ir koncentruojamas. Produktas kristalinamas išgarinimo metu. Gaunama 9.23 g 2-[ (4-morfolino-6-propil1,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio, identiško produktui, gautam aukščiau aprašytu būdu.
pavyzdys
Gavimas būdu (c) (a) Pradinių 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų gavimas
I. 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas (chlorhidratas)
Šis produktas yra aprašytas S.Murai ir kt. Japonijos patento paraiškoje Nr. 69688 (74 Chem. Abstr. 81 (1974), 136188). Jį galima gauti tokiu būdu. Sumaišoma g (1 mol) morfolino ir 8.6 g (0.05 mol) 2-aminochlor-6-propil-l,3,5-triazino. Mišinio temperatūra pakeliama iki 54°C. Paskui mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Reakcijos mišinys išgarinamas sumažintame slėgyje, ir gautos nuosėdos pakartotinai ištirpinamos etilo acetate. Tirpalas tris kartus perplaunamas vandeniu, paskui išdžiovinamas virš natrio sulfato. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos perkristalinamos iš heksano. Gaunama 9.1 g 2amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino.
Išeiga: 82%.
Lyd.t.:127-128°C.
Chlorhidratas; Lyd.t.:210-211°C (izopropilo alkoholis/eteris).
C1OH17N5HC1 analizė %.
Paskaič.: C 46.24, H 6.94, N 26.97, Cl 13.68
Rasta: C 46.21, H 6.90, N 26.78, Cl 13.61.
. _2-amino-4-chlor-6-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas šiame etape kaip pradinis produktas, gaunamas S.Murai ir kt. būdu (Japonijos patento paraiška Nr. 69688(74).
2. 2-(metilamino(-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin) chlorhidratas)
Į 5.6 g (0.03 mol) 2-chlor-4-(metilamino)-6-propil-l,3, 5-triazino tirpalą 50-tyje ml pridedama 8.7 g (0.1 mol) morfolino tirpalo 50 ml dioksano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Susidaręs morfolino chlorhidratas atšaldomas ir filtruojamas. Skiediklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos atskiedžiamos chloroformu, perplaunamos vandeniu ir organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato. Skiediklis išgarinamas, o nuosėdos perkristalinamos iš etilo acetato. Gaunama 5.3 g 2-(metilamino)-4-morfolino-6propil-1,3,5-triazino.
Išeiga: 74%, Lyd.t.:131-133°C .
♦
Gautas produktas ištirpinamas karštame izopropilo alkoholyje. Į šį tirpalą pridedamas ekvivalentiškas druskos rūgšties tirpalo etilo eteryje kiekis. Chlor25 hidratas kristalinamas atšaldant, filtruojamas, perplaunamas etilo eteriu ir išdžiovinamas.
Išeiga: 75%.
Lyd.t. :177-178°C.
C11H19N5OHC1 analizė %.
Paskaič.: C 48.26, H 7.31, N 25.29, Cl 12.97
Rasta: C 48.38, 47.40, N 25.57, Cl 12.64.
2-chlor-4-(metilamino)-5-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas šiame etape kaip pradinis produktas, gaunamas T.Tsujikawa ir kt. būdu (Uakugaku Zasshi 95, (1975),
512-520).
(b) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų gavimas
I. N-amino-(4-morfolino-6-propil=l,3,5-triazin-2 ii) acetamidas (21 junginys)
11.2 g (0.05 mol) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazino tirpalą 100-e ml bevandenio piridino įlašinama 4 g (0.05 mol) acetilchlorido. Mišinys maišomas 6 valandas, paskui paliekamas stovėti 48 valandas. Piridino chlorhidratas filtruojamas ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nousėdos atskiedžiamos toluenu, kuris vėl išgarinamas. Paskui nuosėdos atskiedžiamos dichlormetanu, tirpalas perplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas virš natrio sulfato. Gautos po tirpiklio išgarinimo nuosėdos gryninamos chromatografija per silicio oksidą (eliuentas:(90 :10 pagal tūrį) dichlormetanas/etanolis), o produktas galiausiai perkristalinamas iš etilo acetato. Gaunama 5.75 g N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) acetamido.
Išeiga: 43.4%.
Lyd.t.: 141-142°C (21a junginys).
Chlorhidratas: Lyd.t.: 145-146°C (izopropilo alkoholis/eteris) (21b junginys).
C12H19N5O2HC1 analizė %.
Paskaič.: C 47.76, H 6.63, N 23.22, Cl 11.77
Rasta: C 47.78, H 6,73, N 22.80, Cl 11.62.
2. N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii) benza; midas (chlorhidratas) (22 junginys)
Į 11.2 g (0.05 mol) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,55 triazino tirpalą 200 ml dichloretano kambario temperatūroje pridedama iš eilės 7.7 g (0.055 mol) benzilchlorido tirpalo 50 ml dichloretano ir 5.5 g (0.055 mol) trietilamino 50 ml dichloretano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas, po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, po to dar kartą vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos chromatografuojamos per silicio dioksidą (eliuentas: (95:5 pagal tūrį) dichlormetanas/etanolis), galiausiai mišinys perkristalinamas iš eterio mišinio (50:50 pagal tūrį). Susidaro chlorhidratas eteryje. Taip gaunama 12.1 g N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5triazin-2 ii) benzamido.
r Išeiga: 66.5%.
Lyd.t.: 197-198°C.
C1-7H21N5O2. HCl analizė %.
Paskaič.: C 56.12, H 6.05, N 19.26, Cl 9.77
Rasta: C 56.30, H 6.50, N 19.16, Cl 9.54.
30
Junginiai, pateikti II lentelėje, gaunami, kaip nurodyta, arba 3b pavyzdžio I būdu arba 3b pavyzdžio 2 būdu. (I)-chlorhidratas.
II lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas
| Jungi- nys | aitas R | Metodas | Išeiga | Lyd.t. (°C) | Analizė Paskai- Rasta čiuota |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 7 |
| 23 | NHCOCH2C6H5 | 3b. 1 | 51, | 3 | 110-113 | C | 63,34 | 63,18 |
| H | 6,74 | 6,85 | ||||||
| N | 20,52 | 20, 55 | ||||||
| 24 | NHCOCH (CH3)2 | 3b. 1 | 34. | 3 | 141 | C | 57, 32 | 56,84 |
| H | 7,85 | 7, 84 | ||||||
| N | 23,89 | 23,70 | ||||||
| 25a | N (CH3)COCH3 | 3b. 1 | 34, | 8 | 6061 | C | 55, 91 | 56, 02 |
| H | 7,53 | 7,57 | ||||||
| N | 25,09 | 25,05 | ||||||
| 25b | N(CH3)COCH3 | 3b. 1 | 75, | 5 | 104-105 | C | 49,44 | 48,78 |
| H | 6,97 | 7,01 | ||||||
| N | 22,19 | 22, 43 | ||||||
| 26 | N(CH3)COCH (CH3)2 | 3b. 1 | 38, | 5 | 36-37 | C | 58, 62 | 58,78 |
| H | 8,16 | 8,33 | ||||||
| N | 22,80 | 22, 62 | ||||||
| 27 | N(CH3)COC6H5 | 3b. 2 | 46, | 5 | 122 | C | 57,22 | 56,78 |
| H | 6,36 | 6,40 | ||||||
| N | 18,54 | 18,28 | ||||||
| 28 | nh-cooc6h5 | 3b. 2 | 24, | 8 | 154-155 | C | 59,48 | 59, 60 |
| H | 6,12 | 6,32 | ||||||
| N | 20,41 | 20, 31 | ||||||
| 29 | NHOCOC6H4-pCl | 3b. 2 | 66 | 205-206 | C | 51,27 | 51,19 | |
| H | 5,31 | 5,34 | ||||||
| N | 17,58 | 17,49 |
II lentelė (tęsinys)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 30 | N(CH3)COC6H4-pCl | 3b. 2 | 72 | 96-97 | C | 57,52 | 58, 07 |
| H | 5,90 | 6,17 | |||||
| N | 18,63 | 18, 65 | |||||
| 31 | NHCOC6H4-pCCH3 | 3b. 2 | 33 | 199 | C | 54, 89 | 54,83 |
| H | 6,14 | 6,17 | |||||
| N | 17,78 | 17, 80 | |||||
| 32 | N(CH3)COC6H4- | 3b.2 | 56 | 120 | C | 55,94 | 53,40 |
| (I) pOCH3 | H | 6,42 | 6,48 | ||||
| N | 17,17 | 17,22 | |||||
| 33 | NHCOC6H4-pCH3 | 3b. 2 | 53 | 188 | C | 57,21 | 57,45 |
| (I) | H | 6,40 | 6,42 | ||||
| N | 18,53 | 18,73 | |||||
| 34 | N(CH3)COC6H4- | 3b. 2 | 74 | 99 | C | 58,23 | 58,08 |
| (I) pCH3 | H | 6,69 | 6,73 | ||||
| N | 17,87 | 18,11 | |||||
| 35 | (CH3)COCgH3- | 3b.2 | 70 | 73 | C | 59,84 | 60,12 |
| (3, 4-di-OCH3) | H | 6,78 | 7,09 | ||||
| N | 17,44 | 17, 45 | |||||
| 36 | HCOC6H3-di-CH3) | 3b. 2 | 45 | 232 | C | 58,23 | 58,42 |
| H | 6, 69 | 6, 65 | |||||
| N | 17,87 | 17,72 |
(I) Chlorhidratas pavyzdys
Gavimas būdu (b)
1. [[2-(acetoksi)etil]amino]-4-morfolino-6-propil-l,3,
5-triazinas (37 junginys)
Į 13.4 g (0.05 mol) 2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5triazin-2-il)amino] -etanolio (I junginys, gautas pagal 1 pvz.) tirpalą 200 ml dichloretano vienu metu 0-5°C temperatūroje įdedama 4.3 g (0.055 mol) acetilchlorido, ištirpinto 50 ml dichlormetano, ir 5.5 g (0.055 mol) trietilamino 50 ml dichlormetano. Šių dviejų reagentų kiekį reguliuoja, kad reakcijos terpėje visada būtų chloranhidrido perteklius trietilamino atžvilgiu. Maišo 5°C temperatūroje vieną valandą, po to 12 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys iš eilės perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu bei vandeniu. Džiovinamas natrio sulfatu ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos kristalinamos iš tolueno/heksano mišinio 1:2. Gautas produktas iš pradžių gryninamas per silicio dioksidą (eliuentas dichlormetanas/etanolis (95:5 pagal tūrį), paskui jis galiausiai perkristalinamas iš tolueno/heksano mišinio (1:1). Gaunama 9.3 g 2—[ [ 2—[ (acetoksi) etil] amino] -4morfoiino-6-propil-l,3,5-triazino.
Išeiga: 60%.
Lyd.t.: 94-95°C.
C14H23N5O3 analizė %.
Paskaič.: C 54.37, H 7.44, N 22.65
Rasta: C 54.98, H 7.69, N 22.62.
Taip pat gaunami junginiai, pateikti III lentelėje.
III lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai
| Jungi- nys | PakaitasR | Išeiga | Lyd.t. <°C) | Analizė Paskai- Rasta čiuota | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 38 | NH (CH2) 2O-COCH- {CH3) 2 | 59, 3 | 54-55 | C | 56, 97 | 56, 86 |
| H | 8,01 | 8, 04 | ||||
| N | 20,77 | 20,74 | ||||
| 39 | NH (CH2) 2OCOC6H5 | 67,4 | 98-99 | C | 61,46 | 61,52 |
| H | 6,74 | 6, 75 | ||||
| N | 18,86 | 18,91 | ||||
| 40 | NH(CH) O-COCH-C6H5 | 63,4 | 63-64 | C | 62,34 | 62,45 |
| H | 7,01 | 7,07 | ||||
| N | 18,18 | 18,15 | ||||
| 5 pavyzdys | ||||||
| Gavimas būdu (e) |
N,N-dimetil-N'-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas-2il)karbamidas (41 junginys)
20°C temperatūroje tris valandas per 5 g (0.0145 mol) (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii)-fenilkarba15 mato (28 junginio, gauto pagal 3 pvz.) tirpalą 100 ml bevandenio dichlormetano leidžiama dimetilamino dujų srovė. Po to mišinys paliekamas 12 valandų. Tada mišinys iš eilės perplaunamas atskiestu natrio hidroksido tirpalu bei vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato, ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos kristalinamos etilo acetato/heksano mišinio (50:50 pagal tūrį). Gaunama 1,7 g
N, N-dimetil-N’ - (4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2il)-karbamido.
Išeiga: 39.9%.
C
Lyd.t.: 110-lll°C.
C13H22NeO2 analizė %.
Paskaič.: C 53,06, H 7.48, N 28.57
Rasta: C 53.20, H 7.69, N 28.67.
pavyzdys
Gavimas būdu (f)
2-[[2-[(aminokarbonil)oksi]etilamino]-4-morfolino-6~ propil-1,3,5-triazinas (42 junginys)
Į vieną litrą skysto amoniako pridedama 19.4 g (0.05 mol) 2-morf oi ino-4-[ [ 2- (f e noks i karbon ii) oksietil] amino] -6propil-1,3,5-triazino, ištirpinto 100 ml bevandenio dichlormetano. Maišoma 7 valandas -35 - 45°C temperatū25 roję, Po to amoniakas išgarinamas, organinė fazė perplaunama iš eilės vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu bei vandeniu, išdžiovinama virš natrio sulfato, ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos kristalinamos iš etilo acetato/heksano mišinio (50:50 pagal tūrį). Gaunama 1.51 g 2-[ [ 2-[ (aminokarbonil) oksi] etil] amino] -4-morfolino-6-1,3, 5-triazino.
Išeiga: 97.4%.
Lyd.t.: 139-140°C.
C13H22N6O3 analizė %.
Paskaič.: C 50.32, H 7.09
Rasta: C 50.39, H 7.15.
2-morf olino-4-[ [ 2-[ (f enoksikarboniletil] amino] -6-propil-1,3,5-triazinas, naudojamas šiame pavyzdyje kaip pradinis produktas, gaunamas pagal 4 pvz. iš 2-[ (4morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio ir fenilchlormiato.
Išeiga: 85%.
Lyd.t.:83-84°C.
C19H25N5O4 analizė %.
Paskaič.:C 58.91, H 6.46, N 18.0
Rasta: C 58.99, H 6.60, N 18.1.
pavyzdys
Gavimas būdu (g)
N-2-(acetoksi)etil-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)acetamidas (43 junginys)
Į 13.4 (0.05 mol) 2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino]-etanolio (I junginys, gautas pagal 1 pvz.) suspensiją 250 ml dichloretano, išlaikytą maždaug 20°C temperatūroje, pridedama 11.8 g (0.15 mol) trietilamino 50 ml dichloretano. Šis pridėjimas atliekamas taip: iš pradžių pridedama pusė chloranhidrido ir paliekama reaguoti 15 minučių, po to pridedama pusė trietilamino bei likusi chloranhidrido dalis, ir vėl paliekama reaguoti 15 minučių, mišinys pašildomas iki 55°C, ir galiausiai pridedama likusi trietilamino daLT 3601 B lis. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 7 valandas. Po te mišinį palieka vienai nakčiai įprastoje temperatūroje. Iš eilės mišinys perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpiau bei vandeniu. Išdžiovinamas virš natrio sulfato ir filtruojamas, dalyvaujant noritui. Po tirpiklio išgarinimo sumažintame slėgyje gautos nuosėdos gryninamos chromatografija per silicio dioksidą (eliuentas: dichlormetanas/etanolis (95:5 pagal tūri)). Gautas produktas šaltas kristalinamas iš heksano. Gaunama 6.35 g N-[ 2(acetoksi)etil] -N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin2-il) acetamido.
Išeiga: 36.2 %.
Lyd.t.: 49-50°C.
C16H25N5O4 analizė
Paskaič.: C 54.70, H 7.12, N 19.94
Rasta: C 55.22, H 7.22, N 20.0.
Kaip buvo nurodyta aukščiau, (I) formulės 2-amino-4morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai, o taip pat jų adityvinės netoksiškų rūgščių druskos pasižymi cholinerginės sistemos hipofunkcijos veikimo korekcijos savybe. Ši išskirtinė savybė išryškėjo kaip farmakologinių bandymų serijos rezultatas ir paaiškėjo, kad junginiai pagal šį išradimą daro poveikį, panašų į cholinerginių junginių, tokių kaip oksotremorinas, arekolinas arba fizostigminas, poveikį arba veikia prieš cholinerginį antagonistą, tokį kaip skopolaminas.
Buvo atliekami šio išradimo junginių farmakologiniai bandymai, kurių rezultatai pateikiami žemiau.
1. Oksotremorino cholinerginių poveikių potencializacija.
Šio bandymo tikslas (P.C.Pathbun ir kt. Psychop5 harmacologia, 4, (1963), 114-125) buvo įrodyti, kad junginiai pagal šį išradimą sustiprina centrinius ir periferinius cholinerginius poveikius, sukeltus oksotremorino, kurio nedidelė dozė buvo įvesta pelei.
Periferinės cholinerginės aktyvacijos laipsnis matuo10 jamas pagal seilių išsiskyrimą, kiekybiškai nustatomą pagal tokią atskaitos sistemą:
taškų: seilių išsiskyrimas neviršija paprastos pelės seilių išsiskyrimo;
taškas: nedaug seilių yra apie dantis;
taškai: seilės sudaro nedidelę siaurą juostelę aplink burną;
taškai: seilės sušlapina odą po smakru;
taškai: seilės teka iš burnos, pvz., ant priekinių galūnių.
Tarpiniai taškai nenaudojami ir seilės nuvalomos po kiekvieno stebėjimo.
Centrinės cholinerginės aktyvacijos laipsnis matuojamas 30 pagal tremogeninį poveikį, kiekybiškai įvertinamą pagal tokią atskaitos sistemą:
taškų: drebėjimo nėra;
1 taškas: atsitiktinis lengvas periodinis drebulys;
taškai: nestiprus dažnai pasikartojantis drebulys;
taškai: stiprus drebulys su ramybės tarpais;
taškai: labai stiprus, beveik pastovus drebulys.
Pelių patinėliai NMRI (20-25 g) suskirstomi į keturias grupes po penkis gyvūnėlius, o būtent: viena kontrolinė grupė ir trys apdorojamos grupės. Tiriamas junginys įvedamas intraperitonaliniu būdu (į pilvaplėvę) trijose apdorojamose grupėse lygiomis dozėmis 20 minučių prieš oksotremorino įvedimą. Oksotremorinas įvedamas intraperitonaliniu būdu kiekvienoje tiriamoje grupėje ir kontrolinėje grupėje (0.05 mg/kg 10 ml/kg fiziologinio serumo tirpale). Ši dozė atitinka maždaug minimalią dozę oksotremorino, kuris sukelia drebulį ir seilių išsiskyrimą.
Po oksotremorino įvedimo gyvulėliai patalpinami atskirai į nedidelius narvelius ir jie stebimi kas 5 minutės iki visiško cholinerginių poveikių išnykimo. Kiekvienai grupei sumuojami individualūs taškai per duotą stebėjimo laiką, ir tai įgalina sudaryti kreivę, rodančią taškų sumos priklausomybę nuo laiko, būdingą kiekvienai grupei. Vidutinės paviršių po kreivėmis, gautomis kiekvienai iš apdorotų grupių, reikšmės lyginamos su vidutine paviršiaus po kreive, atitinkančia kontrolinę grupę, reikšme, ir statistinė analizė atliekama pagal Mann-Witney būdą. Kaip šio palyginimo rezultatas gali būti nustatyta minimali aktyvi dozė. Ši minimali aktyvi dozė yra minimali junginio dozė, būtina sukelti seilių išsiskyrimo arba tremogeninio oksotremorino poveikio potencializaciją, arba kitaip sakant, gauti paviršių, didesnį negu paviršius po kreive, gauta kontrolinei grupei.
Rezultatai, gauti šiai grupei, įrodo, kad išradimo junginiai sustiprina oksotremorino poveikį seilių išsiskyrimui vartojant minimalią 7.7 mg/kg dozę ir suLT 3601 B stiprina tremogeninį poveikį vartojant minimalią 8112 mg/kg dozę. Be to, minimalios aktyvios dozės pačios nepasižymi cholinerginiu poveikiu ir yra toli nuo mirtnų dozių, nustratomų Irvino bandymu. Be to, šis bandymas parodė, kad kai kurie junginiai pagal šį išradimą, įvesti minimalia aktyvia doze, pasižymi ilgesniu veikimu, negu 1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-3piridinkarboksirūgšties (arekolino) metilo esteris, kuris yra gerai žinomas cholinerginis junginys. Tuo būdu išradimo junginiai rodo seilių išsiskyrimo poveikių ir tremogeninių oksotremorino poveikių potencializaciją, praėjus 20 minučių po jų įvedimo minimalia doze, tuo tarpu kai arekolinas tokiose pačiose sąlygose neparodo jokios potencializacijos.
2. Padidinto aktyvumo, sukelto skopolaminu, stabdymas.
Gyvūnas, pirmąkart patalpintas į naują supančią aplinką, rodo intensyvų nuoseklų aktyvumą, tyrinėjant šią aplinką. Palaipsnis šio aktyvumo mažėjimas ir jo visiškas išnykimas, kitaip sakant, pripratimas prie naujos aplinkos gali būti laikomas elementaria apmokymo forma. Ši elementari apmokymo forma jautri medikamentų įtakai, kurie palengvina arba sulėtina apmokymą (A.Platel ir kt. Psychopharmocology 78, (1982), 346352). Taip, pvz., skopolaminas, junginys, kuris skatina atminties sutrikimus, sukelia padidintą žiurkės, patalpintos į naują aplinką, pažintinį aktyvumą, ir šis reiškinys susijęs su centriniu šio junginio anticholinerginiu aktyvumu. (W.J. Stewart ir kt. Psychopharmacologia 44, (1975), 291-295). Tuo tarpu cholinerginis antagonistas, toks kaip fizostigminas, veikia prieš padidintą aktyvumą.
Žemiau aprašomame bandyme šio išradimo junginiai, priklausomai nuo jų tirpumo įvedami arba į fiziologinį serumą, arba į atitinkamą·nešiklį (paprastai buferinį tirpalą-citratą, kurio pH 5). Šis bandymas įgalina nustatyti, kad šio išradimo junginių aktyvumas palyginamas su fizostigmino aktyvumu. Jis remiasi, iš vienos pusės, originaliu būdu, aprašytu A.Piatel (nuoroda aukščiau) ir, iš kitos pusės, matavimų registracijos automatizacijos būdu, aprašytu H.J.Tauger ir kt. (J. Neuroscience Methods, 10, (1984), 237-245). Šiame bandyme naudoja žiurkių patinėlius Sprague-Dawly SPF (Specific Pathogens Free, 160-200 g). Savaitę prieš eksperimentą šie gyvūnėliai laikomi normaliose sąlygose grupėmis po 15 standartiniuose grotelėmis atskirtuose narveliuose su laisvu priėjimu prie maisto ir gėrimo. Eksperimento pradžioje žiurkės suskirstomos į keturias vienarūšes grupes po 10 gyvūnėlių ir valandą pratinamos prie eksperimento aplinkos. Po to kiekviena grupė gyvūnėlių apdorojama tokiu būdu:
-1 grupė gauna dvi intraperitonines fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio injekcijas vienu metu;
-2 grupė gauna vieną intraperitoninę fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio injekciją su (0.5 mg/kg skopolamino tirpale);
-3 grupė gauna vieną tiriamo junginio tirpalo atitinkamame nešiklyje intraperitoninę injekciją ir vieną fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio intraperitoninę injekciją;
-4 grupė gauna vieną tiriamo junginio intraperitoninę injekciją ir vieną 0.5 mg/kg skopolamino intraperitoninę injekciją.
Po 30 minučių po tokio apdorojimo' vienu metu tiria visas keturias gyvūnų grupes. Tam kiekvieną grupę patalpina į kvadratinę kamerą (100x100 cm) su grotelių grindimis ir viena 50 cm aukščio vertikalia sienele.
Kiekviena iš šių kamerų turi 16 zonų, Įskaitant 4 zonas kampuose, 4 centrines zonas ir 8 periferines zonas. Be to, kiekviena kamera aprūpinta 2 eilėmis infraraudonoj o spinduliavimo elementų, išdėstytų 2 cm virš grindų horizontaliems gyvūnėlių judėjimams registruoti ir 2 eilėmis infraraudonoj o spinduliavimo elementų, išdėstytų 10 cm aukštyje nuo grindų vertikaliems judėjimams registruoti. Šie infraraudonojo spinduliavimo elementai sujungti su mikroprocesoriumi, kuris įgalina vienai gyvūnėlių grupei nustatyti vidutini nueitą nuotoli (cm), nustatyti vidutinį atliktų išsitiesinimų skaičių, o taip pat horizontalių judėjimų įvairiose centrinėse, periferinėse ir kampinėse zonose, pasiskirstymą, išreikštą vidutiniu buvimo tose įvairiose zonose laiku. Kiekvieną nagrinėjamą junginį tiria, naudodami bent tris dozes, pagal kurias nustato minimalią aktyvią dozę, kuri stabdo per didelį aktyvumą, kurį sukelia intraperitoninis 0.5 mg/kg skopolamino įvedimas. Po to lygina arba reikšmes, gautas 2 grupėje, apdorotoje tik skopolaminu, su reikšmėmis, kurios gautos 4 grupėje, apdorotoje skopolaminu ir tiriamu junginiu, arba reikšmes gautas 4 grupėje, su reikšmėmis, gautomis 3 grupėje, apdorotoje tik tiriamu junginiu. Kontrolinė grupė yra naudojama skopolamino, įvesto 2 grupei, veikimo kontrolei. Visais atvejais pastebėtus skirtumus statistiškai įvertina Mann-Witney būdu. Gauti šiame bandyme rezultatai rodo, kad išradimo junginiai pasižymi geru stabdančiu aktyvumu padidinto aktyvumo, sukelto skopolaminu, atžvilgiu. Nustatytos šiems junginiams minimalios aktyvios dozės yra 1-89 mg/kg. Tačiau priešingai fizostigminui, kuris yra neaktyvus, kai įvedamas daugiau kaip 15 minučių prieš matavimus, junginiai pagal šį išradimą pasižymi stabdančiu aktyvumu, kai jie įvedami 30 minučių prieš matavimus. Taigi, jų veikimas tęsiasi ilgiau negu fizostigmino.
3. Skopolamino poveikio stabdymas elektroencefalogramoje (EEG) .
Skopolamino įvedimas žmogui arba gyvuliui sukelia atminties sutrikimus, palyginamus su sutrikimais, kurie pasireiškia normalaus arba patologinio senėjimo metu. Pacientams, sergantiems Alzhaimerio tipo senatvės silpnaprotyste, susilpninami atminties sutrikimai, naudojant fizostigminą, junginį, kuris stabdo acetil-cholinesterazę. Skopolaminas, įvestas žiurkėms intraperitoniu būdu 0.5 mg/kg dozėmis, sukelia EEG spektro pakitimus, kurie pasireiškia galingumo juostos padidėjimu 8 Hz, galingumo juostų sumažėjimu 20.8-40 Hz, o taip pat bendru EEG spektro galingumo padidėjimu. Fizostigminas veikia prieš šiuos pakitimus.
Šio eksperimento tikslas yra patvirtinimas elektroencefalogramos kiekybinės analizės būdu to fakto, kad šio išradimo junginiai pasižymi skopolamino poveikio EEG spektrui neutralizavimo savybe (P.Etevenon Elektroencefalografij a su ESM. Kiekybinė analizė ir statistika. Copedith, Paryžius, 1987). Šiame bandyme naudojami žiurkių patinėliai Albinos Sprague-Daw.ly SPF (160-200 g) . Kai gyvūnėliai pasiekia 3 mėnesių amžių, jiems įaugina aseptiškai su bendra anestezija 5 kortikalinius elektrodus: vieną neutralų elektrodą, vieną kaktos kairįjį ir vieną kaktos dešinįjį, taip pat vieną sprando kairįjį ir vieną sprando dešinįjį (P.Etevenon, nuoroda aukščiau).
Bandymą atlieka, kai gyvūnėliai pasiekia maždaug 15 mėnesių amžių. Gyvūnėliai laikomi individualiuose narveliuose, jie gauna vandenį ir maistą pagal poreikius ir jie gyvena reguliarų paros ciklą, į kurį įeina tamsos periodas nuo 18 valandos vakaro iki 6 valandos ryto. Kartu gyvūnėliai palaipsniui pripranta prie garso nepraleidžiančių kabinų narvelių, kurias jie paskui užims EEG registravimui, o taip pat prie eksperimento sąlygų, įvedant placebo intraperitoniniu būdu. Junginius įveda iš karto prieš EEG įrašą. Žiurkes suskirsto grupėmis po 8 gyvulėlius ir užrašo 16 EEG spektro pavyzdžių per 5 sekundes (du EEG spektrai vienam gyvūnėliui). Po to gauti spektrai analizuojami ESM, ir tai įgalina kiekvienai grupei nustatyti vidurkį iš 16 gautų matavimų bei paskaičiuoti iš jo bendrą EEG spektro galingumą vienam gyvulėliui, o taip pat to galingumo (%) pasiskirstymą įvairiose dažnių juostose. Šią operaciją (spektro įrašus) kartoja 9 kartus (bendra trukmė 121 min.). Tiriamo junginio poveikis skaičiuojamas iš rezultatų, gautų skirtingoms gyvūnėlių grupėms, kurioms buvo įvestas atitinkamai tiriamas junginys, skopolaminas ir placebo, statistinio palyginimo. Žemiau pateikiamoje IV lentelėje kai kuriems išradimo junginiams, įvestiems intraperitoniniu būdu ir nurodyta doze, pateiktas 6.4-9.6 Hz (vid. 8 Hz) galingumo juostos padidėjimo, sukelto intraperitoniniu 0.5 mg.kg skopolamino įvedimu, sumažinimo procentas.
IV lentelė
Skopolamino poveikio EEG 6.4-9.6 Hz juostoje slopinimas
| Junginys | Dozė | Slopinimas (%) |
| 1 | 5.3 | 52 |
| 7 | 29.5 | 50 |
| 9 | 8.8 | 53.3 |
| 20 | 2.7 | 66.7 |
| 21a | 2.7 | 100 |
| 22 | 3.6 | 66.7 |
| 25a | 0.88 | 46.7 |
| 26 | 3.1 | 55.6 |
| 27 | 12 | 93.8 |
| 37 | 9.9 | 53.3 |
| 43 | 11.2 | 77.8 |
| fizostigminas | 0.4 | 76.8 |
35
Rezultatai rodo, kad išradimo junginiai, kaip ir fizostigminas, slopina skopolamino poveikį elektroencefalogramai. Matyti, kad šis slopinimas siekia net 50% prie palyginus nedidelių dozių, labai tolimų nuo toksiškų dozių, ko negalima pasakyti apie fizostigminą.
4. Pasyvus nukrypimas su daugkartiniais bandymais
Šio išradimo junginiai buvo tiriami, norint išnag10 rinėti, iš vienos pusės, jų pagalbos apmokymui savybę, išreikštą bandymų, reikalingų iš anksto apibrėžto kriterijaus pasiekimui, skaičiaus sumažinimu, ir iš kitos pusės, jų savybę priešintis amnezijai, sukeltai skopolamino įvedimo. Tam naudojo pasyvaus nukrypimo su daugkartiniais bandymais būdą. Šis būdas gerai žinomas poveikių, kuriuos daro produktai atminčiai ir apmokymui, įvertinimo srityje (A.Pine ir kt. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, A2 (1985), 5227-5230).
Bandymas atliekamas su žiurkių Sprague--Dawley patinėliais (160-200 g), kurie eksperimento metu laikomi standartiniuose narveliuose. Naudojamas įrenginys yra kvadratinis skaidrus 35 cm pločio ir 25 cm aukščio narvelis su įrengtomis elektrifikuotomis grindimis. Ant grindų viename iš kampų įrengiamas guminis izoliacinis sluoksnis (10x17 cm).
Junginių sugebėjimo padėti apmokymui įvertinimas atliekamas tokiu bandymu. Kiekvieną gyvūną patalpina ant guminio sluoksnio ir pažymi laiką, kurį gyvūnėlis užtrunka iki sprendimo palikti šią vietą, kad ištirtų narvelį. Po 20 sekundžių tyrimo gyvūnėlis gauna smūgį elektros srove (trukmė 3 sekundės) į letenėles, kas priverčia bėgti. Žiurkę iš karto išima iš įrenginio ir patalpina įprastame narvelyje. Šį eksperimentą kartoja iki tol, kol gyvūnėlis bent 180 sekundžių pasilieka ant guminio sluoksnio, kad negautų elektros srovės smūgio.
Apmokymas išreiškiamas vidutiniu bandymų skaičiumi, reikalingu kad gyvūnėlis užtruktų ant guminio sluoksnio 180 sekundžių. 180 sekundžių buvimo ant guminio sluoksnio laikas laikomas maksimalia pasiekiama charakteristika, gyvūnėliui norint išvengti elektros srovės smūgio. Žiurkės, kurios išbūna šį laiką ant sluoksnio, įgyja nukrypimo refleksą ir jas vėl patalpina į įprastą narvelį be elektros srovės smūgio gavimo.
Junginio sugebėjimo padėti atminties išlaikymui laikui bėgant ištyrimui atliekamas toks eksperimentas. Su kiekvienu gyvūnėliu atliekami keturi 0, 4, 24 ir 28 valandų bandymai. Pirmame bandyme (laikas 0) gyvūnėlis padedamas ant guminio sluoksnio ir pažymimas laikas iki to momento, kai gyvūnėlis nusprendžia palikti šią vietą ir ištirti narvelį. Po 20 sekundžių tyrimo gyvūnėlis gauna smūgį elektros srove (trukmė 3 sekundės) į letenėles, kas priverčia bėgti. Žiurkę iš karto išima iŠ įrenginio ir patalpina įprastame narvelyje. Per tris bandymus iš eilės (laikas 0, 4, 24 ir 48 valandos) gyvūnėlį vėl padeda ant guminio sluoksnio ir pažymi laiką iki to sluoksnio palikimo. Kai tik keturios gyvūnėlio letenėlės patenka ant grotelių, jis gauna elektros srovės smūgį ir nedelsiant išimamas iš įrenginio.
Eksperimento pradžioje žiurkės suskirstomos į 4 vienarūšes grupes po 15 gyvūnėlių. 20 minučių prieš kiekvieną eksperimentą kiekviena grupė yra apdorojama:
grupė gauna vieną intraperitoninę fiziologinio serumo injekciją;
grupė gauna vieną intraperitoninę tiriamo junginio injekciją;
grupė gauna vieną intraperitoninę 0.5 mg skopolamino injekciją;
grupė gauna vienu metu vieną intraperitoninę injekciją skopolamino ir vieną tiriamo junginio injekciją.
ir 2 grupės naudojamos pirmam eksperimente, o 3 ir 4 grupės naudojamos antram eksperimente. Rezultatai, gauti šiame eksperimente , pateikti V lentelėje. Šioje lentelėje nurodytas tiriamas junginys (I lentelė) ir intraperitoniniu būdu įvesta dozė, išreikšta mg/kg (2 stulpelis). 3 ir 4 stulpeliuose pateikti rezultatai, gauti apmokymo įvertinimo bandyme. Skaičiai rodo vidutinį bandymų skaičių, reikalingą, kad kontrolinis gyvūnėlis (I grupė) arba apdorotas junginiu gyvūnėlis (2 grupė) išmoktų būti ant guminio sluoksnio 180 sekundžių, taip išvengdamas elektros srovės smūgio. Rezultatai buvo analizuojami pagal Student'o testą. 5-12 stulpeliuose pateikti rezultatai, gauti atminties išlaikymo Įvertinimo eksperimente. 5-8 stulpeliuose skaičiai rodo vidutinį buvimo laiką, pažymėtą atitinkamai 0, 4, 24 ir 28 valandų laiku gyvūnėlių 3 grupei, apdorotai tik skopolaminu, o stulpeliuose 9-12 pateikti skaičiai, atitinkantys 4 grupės gyvūnėlius, apdorotus vienu metu ir skopolaminu, ir tiriamu junginiu (doze, nurodyta antrame stulpelyje) . Palanki junginio įtaka veikiant prieš amneziją, sukeltą skopolamino, įrodyta kiekviename eksperimente, padidėjusiu buvimo ant guminio sluoksnio laiku. Pastebėti skirtumai buvo statistiškai išanalizuoti Mann-Witney būdu.
V lentelė
Atminties išlaikymas
Buvimo laikas (sekundėmis)
| Jun- gi- nys | Dozė mg/kg | Apmokymas | grupė 24 | 28 | |||||||
| vid. dymų 1 grupė | ban- sk. 2 grupė | 0 | 3 grupė | 4 4 | |||||||
| 4 | 24 | 28 | 0 | ||||||||
| 1 | 5, 35 | 2,27 | 1,53 | 1,27 | 13, 3 | 24,2 | 26, 3 | 2,7 | 44, | 8 61, | 3 102,7 |
| 7 | 29,54 | 2, 67 | 2,57 | 1,0 | 1,5 | 3,3 | 4,0 | 1,3 | 7,3 | 22, | 5 52, 1 |
| 9 | 8,72 | 2,27 | 2,0 | 1,4 | 2,3 | 3,3 | 5,7 | 3, 3 | 67, | 9 62, | 7 180,3 |
| 10 | 28,14 | 2, 87 | 2,07 | 1,8 | 4,5 | 2, 3 | 4,5 | 5,5 | 15, | 7 31, | 1 34,1 |
| 20 | 2, 55 | 1, 93 | 1,53 | 1,1 | 2,5 | 4,6 | 5,5 | 2,7 | 55, | 3 57, | 7 87,9 |
| 21a | 2,65 | 1,60 | 1,53 | 2,4 | 9,7 | 9,1 | 33, 9 | 3,4 | 60, | 4 74, | 6 102,4 |
| 22 | 3, 64 | 2,20 | 1,0 | 1,7 | n,i | 20, 3 | 12,8 | 2,8 | 70, | 9 82, | 8 137,6 |
| 25a | 0,89 | 2,07 | 2,07 | 2,1 | 3,0 | 7,7 | 3, 3 | 1,7 | 8,1 | 34, | 7 4,5 |
| 27 | 3,78 | 2,20 | 1,13 | 1,9 | 8,9 | 31,6 | 54,1 | 11,3 | 88, | 6 111, | ,5 133,5 |
| 37 | 9,6 | 2,0 | 1,3 | 1,0 | 2, 5 | 4,5 | 5, 8 | 2,9 | 24, | 0 44, | 4 49,9 |
| 41 | 9,12 | 2,53 | 1,33 | 1,0 | 2,5 | 7,0 | 7,7 | 1,3 | 15, | 8 27, | 3 66,3 |
| fizo | - 0,4 | 2,60 | 2,30 | 1,7 | 1,4 | 6,9 | 21,3 | 1,9 | 17, | 8 56, | 2 53,4 |
| stigminas |
Iš šios lentelės matyti, kad:
šio išradimo junginiai padeda nukrypimo reflekso apmokymui: vidutinis skaičius bandymų, reikalingų pasiekti iš anksto apibrėžtą kriterijų (maksimalus 180 sekundžių buvimo ant sluoksnio laikas), yra mažesnis apdorotiems gyvūnėliams (4 stulpelis) negu kontroli15 niams gyvūnėliams (3 stulpelis) ;
skopolamino amnezinis poveikis labai aiškiai išreikštas: matyti, kad 3 grupės gyvūnėlių (8 stulpelis) buvimo ant sluoksnio laikas aiškiai mažesnis negu 180 se20 kundžių, gautų kontroliniams gyvūnėliams po vidutinio bandymų skaičiaus (3 stulpelis), ir šiose sąlygose palankus išradimo junginių priešinimasis skopolamino sukeltai amnezijai yra labai aiškiai išreikštas: 4 grupės gyvūnėlių, kurie apdoroti kartu ir skopolaminu, ir išradimo junginiu, buvimo ant guminio sluoksnio laikas kiekviename eksperimente žymiai didesnis negu 3 grupės gyvūnėlių, apdorotų tik skopolaminu (palyginkite 5 stulpelio rezultatus su 9 stulpelio rezultatais, 6 stulpelio rezultatus su 10 stulpelio rezultatais ir t.t.);
fizostigminas palankiai veikia prieš skopolamino sukeltą amneziją, panašiai kaip šio išradimo junginiai, tačiau vartojant dozes, sukeliančias šalutinius poveikius ir labai artimas toksiškai, ko negalima pasakyti apie šio išradimo junginius.
5. Toksiškumas
Išradimo junginių toksiškumas nustatomas pelės NMRI patinėliams Irvino testu (S. Irwin, Psychopharmacologia 13, (1968), 222-257). Pelių grupėms po tris intraperitoniniu būdu buvo leidžiamos didėjančios tiriamo junginio dozės iki tol, kol buvo pasiekta mirtina dozė, sukelianti dviejų iš trijų gyvūnėlių mirtį per 48 valandas. Žemiau pateikiamoje lentelėje VI pateikiamos mirtinos dozės išradimo junginiams. Iš jos aišku, kad išradimo junginiai yra mažai toksiški, priešingai fizostigminui.
VI lentelė
| Junginys | Mirtina dozė (mg/kg) | Junginys | Mirtina dozė (mg/kg) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 802 | 23 | >1024 |
| 2 | 718 | 24 | 880 |
| 3 | 844 | 25a | 838 |
VI lentelė (tęsinys)
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 4 | 886 | 25b | 947 |
| 5 | 563 | 26 | 922 |
| 6 | 886 | 27 | 1133 |
| 7 | 886 | 28 | 1030 |
| 8 | 886 | 29 | 398 |
| 9 | 844 | 30 | 1125 |
| 10 | 844 | 31 | 511 |
| 11 | 892 | 32 | 1222 |
| 12 | 982 | 33 | 1132 |
| 13 | 934 | 34 | 1174 |
| 14 | >1073 | 35 | 401 |
| 15 | 1121 | 36 | 1174 |
| 16 | 844 | 37 | 928 |
| 17 | 844 | 38 | >1012 |
| 18 | 1007 | 39 | >1114 |
| 19 | 1031 | 40 | 1157 |
| 20 | 799 | 41 | 294 |
| 21a | 996 | 42 | >931 |
| 21b | 905 | 43 | 351 |
| 22 | 1091 | fizostigminas | 0, 82 |
6. Dozavimas ir įvedimas.
Farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginių, gali būti įvestos peroraliniu, parenteraliu ir rektaliniu būdu,. Farmacinės kompozicijos, kurios gali būti geriamos peroraliai, gali 10 būti kietos arba skystos, pvz., tablečių, piliulių, dražė, želatininių kapsulių, tirpalų, sirupų ir 1.1, pavidalo. Taip pat kompozicijos, kurios gali būti naudojamos parenteraliai, gali būti žinomų farmacinių formų, kaip tirpalai, suspensijos, vandeninės arba aliejinės emulsijos. Farmacinės kompozicijos, skirtos rektaliniam Įvedimui, paprastai yra žvakučių pavidalo.
Farmacinės priemonės tokios kaip išvirškščiami tirpalai, išvirkščiamos suspensijos, tabletės, lašai, žvakutės ir 1.1, gaunami įprastais farmacininkų naudojamais būdais. Farmacinės formos apima tokias kompozicijas, kurios įgalina palaipsniui atpalaiduoti aktyvų produktą. Išradimo junginiai sumaišomi su netoksišku farmaciškai priimtinu kietu arba skystu nešėju ir tam tikrais atvejais su dispergentu, dezintegratoriumi, stabilizatoriumi ir t.t. Jei reikia, ten galima pridėti saldinančių, dažančių medžiagų ir 1.1. Procentinė aktyvaus produkto dalis gali keistis labai plačiose ribose priklausomai nuo vaistų vartojimo dažnumo. Kai dėl kasdieninio dozavimo, ji gali keistis labai plačiame vienetinių dozių diapazone, pvz., 0.1-2 g aktyvaus produkto priklausomai nuo įvedimo būdo. Pvz., ši dozė gali būti 0.25-0.75 g, geriau 0.5 g tris kartus per dieną, kai junginys tablečių formos.
Kaip neapriboj antis kompozicijos, kurios sudėtyje yra (I) formulės junginio ir kuri skirta peroraliniam naudojimui, pavyzdys žemiau pateikiama tablečių sudėtis :
| (I) formulės junginys | 250 | g |
| Metilceliulioze | 200 | g |
| Sausa laktozė | 154 | g |
| Aerozilas | 5 | mg |
| Bevandenė citrinos rūgštis | 60 | mg |
| Talkas | 11 | mg |
| Magnio stearatas | 20 | mg |
Claims (2)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
- 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų dariniai, jų optiniai izomerai ir jų raceminės formos, kurių bendra formulė yra (I) :CH._CIf.CH.,£. S- ό kuriojeRj yra vandenilio atomas, alkilo, arilalkilo arba acetilo radikalas;R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, arilhidroksialkilo, hidroksicikloalkilo, alkilo, alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo, fenilacetiloksialkilo arba aminokarboniloksialkilo radikalas, grupė COR3, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksilo radikalas, arba grupė CONR4R5, kurioje R4 ir R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, arbaR3 ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, ir tada alkilo, alkoksilo ir alkanoilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, o cikloalkilo ir alkilenimino radikalai turi 4-6 anglies atomus su tuo apribojimu, kad kai R3 yra acetilo radikalas, R2 yra acetoksialkilo radikalas, o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos kaip cholinerginė priemonė,.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888819493A GB8819493D0 (en) | 1988-08-16 | 1988-08-16 | 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP829A LTIP829A (en) | 1995-02-27 |
| LT3601B true LT3601B (en) | 1995-12-27 |
Family
ID=10642235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP829A LT3601B (en) | 1988-08-16 | 1993-08-03 | Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956367A (lt) |
| EP (1) | EP0356413B1 (lt) |
| JP (1) | JPH02108675A (lt) |
| KR (1) | KR0136108B1 (lt) |
| AT (1) | ATE72241T1 (lt) |
| AU (1) | AU614247B2 (lt) |
| CA (1) | CA1317944C (lt) |
| CY (1) | CY1709A (lt) |
| DE (1) | DE68900794D1 (lt) |
| DK (1) | DK171698B1 (lt) |
| ES (1) | ES2038849T3 (lt) |
| FI (1) | FI102065B1 (lt) |
| GB (1) | GB8819493D0 (lt) |
| GR (1) | GR3004267T3 (lt) |
| HK (1) | HK95693A (lt) |
| HU (1) | HUT58087A (lt) |
| IE (1) | IE61205B1 (lt) |
| IL (1) | IL91243A (lt) |
| LT (1) | LT3601B (lt) |
| MY (1) | MY105008A (lt) |
| NO (1) | NO179206C (lt) |
| NZ (1) | NZ230290A (lt) |
| PL (2) | PL161591B1 (lt) |
| PT (1) | PT91438B (lt) |
| RU (3) | RU1806142C (lt) |
| SG (1) | SG27893G (lt) |
| UA (1) | UA11064A (lt) |
| ZA (1) | ZA896222B (lt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9024617D0 (en) * | 1989-12-05 | 1991-01-02 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9008818D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Ici Plc | Amine derivatives |
| IT1240690B (it) * | 1990-04-30 | 1993-12-17 | Ciba Geigy Ag | Composti piperdin-triazinici atti all'impiego come stabilizzanti per materiali organici |
| GB9116039D0 (en) * | 1991-07-25 | 1991-09-11 | Ucb Sa | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4969688A (lt) | 1972-11-02 | 1974-07-05 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549755A (en) * | 1968-03-27 | 1970-12-22 | Shell Oil Co | Use of 2-trichloromethyl-4-morpholinoor piperazino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals |
| FR2262512A1 (en) * | 1974-03-01 | 1975-09-26 | Synthelabo | 2,4,6-Tri-substd. -1,3,5-triazines - with analgesic and psychotropic activity |
-
1988
- 1988-08-16 GB GB888819493A patent/GB8819493D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-28 AT AT89870120T patent/ATE72241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 DE DE8989870120T patent/DE68900794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 EP EP89870120A patent/EP0356413B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 ES ES198989870120T patent/ES2038849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-07 FI FI893714A patent/FI102065B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 IL IL9124389A patent/IL91243A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 US US07/390,878 patent/US4956367A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-09 CA CA000607834A patent/CA1317944C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-09 MY MYPI89001088A patent/MY105008A/en unknown
- 1989-08-11 PL PL89283603A patent/PL161591B1/pl unknown
- 1989-08-11 PT PT91438A patent/PT91438B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 PL PL1989281021A patent/PL161161B1/pl unknown
- 1989-08-14 NZ NZ230290A patent/NZ230290A/xx unknown
- 1989-08-14 DK DK398189A patent/DK171698B1/da active
- 1989-08-15 AU AU39917/89A patent/AU614247B2/en not_active Ceased
- 1989-08-15 NO NO893279A patent/NO179206C/no unknown
- 1989-08-15 HU HU894192A patent/HUT58087A/hu unknown
- 1989-08-15 JP JP1210547A patent/JPH02108675A/ja active Pending
- 1989-08-15 RU SU894614758A patent/RU1806142C/ru active
- 1989-08-15 ZA ZA896222A patent/ZA896222B/xx unknown
- 1989-08-15 IE IE261989A patent/IE61205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 KR KR1019890011696A patent/KR0136108B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 RU SU894742645A patent/RU1822403C/ru active
- 1989-12-21 UA UA4742645A patent/UA11064A/uk unknown
-
1990
- 1990-08-20 RU SU904830673A patent/RU1838312C/ru active
-
1992
- 1992-04-02 GR GR920400622T patent/GR3004267T3/el unknown
-
1993
- 1993-03-16 SG SG278/93A patent/SG27893G/en unknown
- 1993-08-03 LT LTIP829A patent/LT3601B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-16 HK HK956/93A patent/HK95693A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170994A patent/CY1709A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4969688A (lt) | 1972-11-02 | 1974-07-05 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ALAIN PLATEL, ROGER D. PORSOLT: "Habituation of exploratory activity in mice: A screening test for memory enhancing drugs", PSYCHOPHARMACOLOGY, 1982, pages 346 - 352 |
| GLICK, S.D.; ZIMMERBERG, B.: "Amnesic effects of scopolamine", BEHAVIORAL BIOLOGY, 1972, pages 245 - 254 |
| P.ETEVENON: "Elektroencefalografija su ESM. Kiekybinė analizė ir statistika." |
| U. SCHINDLER, D. K. RUSH ANDS. FIELDING: "Nootropic drugs: Animal models for studying effects on cognition", DRUG DEVELOPMENT RESEARC, 1984, pages 567 - 576, XP001050360, DOI: doi:10.1002/ddr.430040510 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095353C1 (ru) | Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, их оптические изомеры, рацемические смеси или их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот, проявляющие фармакологическую активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| DE69532811T2 (de) | Heterocyclische Derivative und Arzneimittel | |
| Jacobsen et al. | Novel 21-aminosteroids that inhibit iron-dependent lipid peroxidation and protect against central nervous system trauma | |
| KR0137660B1 (ko) | 노화와 치매증에 관련된 인식 및 행동장애 치료제 | |
| KR100263495B1 (ko) | 5-ht1a 및 5-ht2 길항제로서의 벤즈이미다졸론 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SK281211B6 (sk) | 1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
| PT96228A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes de analogos da benzodiazepina para o tratamento da reaccao de panico e para inducao directa da analgesia e respectivos metodos de tratamento | |
| FR2804113A1 (fr) | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| PL183837B1 (pl) | Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny | |
| LT3601B (en) | Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof | |
| HU196977B (en) | Process for producing new 1-piperazin-carboxamide derivatives | |
| JPH0723365B2 (ja) | フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 | |
| HUT70148A (en) | Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| HU222246B1 (hu) | Piperidin-karbaminsav-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0197386A1 (en) | 2-(Substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD298915A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 3-aminopyrrolen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19990803 |