LT3601B - Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof - Google Patents

Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3601B
LT3601B LTIP829A LTIP829A LT3601B LT 3601 B LT3601 B LT 3601B LT IP829 A LTIP829 A LT IP829A LT IP829 A LTIP829 A LT IP829A LT 3601 B LT3601 B LT 3601B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
propyl
alkyl
radical
morpholino
amino
Prior art date
Application number
LTIP829A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Cossement
Jean Gobert
Roland Boydens
Jacques Mathieu
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of LTIP829A publication Critical patent/LTIP829A/xx
Publication of LT3601B publication Critical patent/LT3601B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/08—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujiems 2-amino-4-morfoiino-6propil-1,3,5-triazinams ir jų netoksiškų rūgščių adityvinėms druskoms, pasižyminčioms cholinerginiu veikimu .
Pagal Japonijos patento paraišką Nr.69688/74, jau žinomi 2-amino-l,3,5-triazinai, 4 padėtyje pakeisti amino grupe, kurioje vienas arba du vandenilio atomai pakeisti alkilo, alkeniio, cikloalkilo, arilo, arilakilo arba azotiniu heterocikliniu radikalu, ir 6 padėtyje alkilo, arilo arba arilalkilc radikalu. Atskiru atveju ten aprašomas 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino gavimas. Pagal šią paraišką, šie junginiai pasižymi antinksčių žievės hormonų, atskiru atveju, antinksčių žievės gliukohormonų sekrecijos padidinimo savybe. Be to, K. Wakabavashik.o ir kt. (Vuki Gosel Karagu
Kuokaishi 28, (1970), 252-260, Chem, Abstr., 72, (1970). 100653) susintetino 2-alki1-4,6-bis(alkiiamino)-1,3,5-triazinus, kuriuose radikalas 2 padėtyje turi 1-17 anglies atomų ir gali taip pat būti trichlormetilas, tribromrnetilas, arba 2-chloretilas, tuo tarpu radikalai 4 ir 6 padėtyse yra vienodi ir gali būti pakeisti hidroksilo grupe, arba yra azotinis heterociklas, toks kaip piperidino arba morfolino radi- « kalas. Šios grupės atstovas yta 2-metil-4,6-dimorfolino-1, 3,5-triazinas. Buvo tiriamas šių junginių herbicidinis aktyvumas, o taip pat jų savybė sulėtinti amoniako pavertimą nitratu. Tačiau apie farmakologines savybes neužsimenama.
Dabar atrasti nauji 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazinai, kurie pasižymi vertingomis farmacinėmis savybėmis ir, atskiru atveju, centrinių ir periferinių cholinerginiu efektų, sukeltų cholinomimetiniu agentu, tokiu kaip, pvz., oksotremorinas, potencialo padidinimo savybe, tuo tarpu patys nauji junginiai nepasižymi cholinerginiu veikimu. Be to, taip pat buvo rasta, kad šie junginiai pasižymi išskirtine poveikių, esant sumažintai cholinerginei veiklai, sukeltai cholinerginiu antagonistu, tokių kaip, pvz., skopolaminas, susilpninimo savybe. Cholinerginė sistema labai susijusi su atminties ir apmokymo reiškiniais. Taip, pvz., anticholinerginio agento, tokio kaip skopolaminas, įvedimas jauniems pacientams sukelia atminties trūkumus, kurie būdingi pavyvenusiems žmonėms. Priešingai, cholinerginiai agentai, tokie kaip fizostigminas, sugeba kovoti su amnezija, sukelta anticholinerginių agentų (S.D Glick ir kt. Behav. Orai. Biology, 7 (1972), 245254, U.Schindler ir kt. Drug Develop.· Res., _4 (1984), 567-576). Be to, dabar nustatyta, kad dažniausiai sutinkamas požymis, susijęs su silpnaprotyste, yra, būtent, cholinerginės sistemos sutrikimas (Celluar and molecular basis of cholinergic function. Ed. U.J.Dowdall and J.N. Hawthorne, 1987, Chapitre 99:art.A.Nordberg ir kt.). Štai kodėl nauji junginiai gali būti naudojami sąmonės ir elgesio pažeidimų, susijusių su amžiumi ir silpnaprotystės sindromu, gydymui. Atskiru atveju, jie gali būti naudojami gydyti pažeidimus, susijusius su Alzhaimerio liga, Alzaihaimerio tipo senatvės silpnaprotyste ir bet kokia besivystančia sąmonės patalogija (C.G.G. Gottfries Psychopharmacology, 86, (1985), 245-252, C.G.G. Gottfries Neurobiology of Ageing, £, (1983), 261-271).
Konkrečiau, šis išradimas skirtas naujiems 2-amino-4morfolimo-6-propil-l,3,5-triazinams, kurių struktūra atitinka bendrą formulę (I):
o
N
CH^GH^GH (I) kurioje
Rj yra vandenilio atomas, alkilo, arilalkilo arba acetilo radikalas; R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, arilhidroksialkilo, hidroksicikloalkilo, alkilo, alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo, fenilacetiloksialkilo arba aminokarboniloksialkilo radikalas, grupė COR3, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksiio radikalas, arba grupė CONR4R5, kurioje R,, ir R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, arba R3 ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, ir tada alkilo, alkoksilo ir alkanoiloksilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, o cikloalkilo ir alkenimino radikalai turi 4-6 anglies atomus su tuo apribojimu, kad kai P-! yra acetilo radikalas, Rz. yra acetoksialkilo radikalas, o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinėms druskoms.
Kaip hidroksialkilo radikalo pavyzdžius galima paminėti 2-hidroksietilo, 3-hidroksipropilo, 2-hidroksipropilo, 2-hidroksibutilo, 1-(hidroksimetil)propilo, 2,3-dihidroksipropilo, 2-hidroksi-l,1-bis(hidroksimetil)etilo ir t.t. radikalus.
Aril-hidroksialkilo radikalo pavyzdys yra 2-hidroksi-l(hidroksimetil)-2-fenil-etilo radikalas ir t.t.
Kaip (hidroksi-cikloalkil)alkilo radikalo pavyzdį galima nurodyti (1-hidroksicikloheksil) metilo radikalą ir t. t.
Kaip alkanoiloksialkilo radikalo pavyzdį galima nurodyti 2-(acetoksi)etilo, 2-(izobutirilcksi)etilo radikalą ir t.t.
Kaip alkilenimino radikalo, pakeisto hidroksialkilu, pavyzdį galima nurodyti 2-hidroksimetil-pirodilino, 2hidroksimetil piperidino radikalus ir t.t.
Tinkamesni šio išradimo junginiai yra 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai, kurių struktūra atitinka (I) bendrą formulę, kurioje:
Rf yra vandenilo atomas arba alkilo radikalas;
R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, alkanoiloksialkilo radikalas arba grupė COR3, kurioje R3 yra arilo radikalas, pakeistas arba nepakeistas halogeno atomu arba alkilo ar alkoksi radikalu, ir tada alkilo, alkoksi ir alkanoiloksi radikalai turi 1-4 anglies atomus; o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos.
Ypač tinkami junginiai yra:
-2- (4-mo.rfolino-6-propil-l, 3, 5-triazin-2-il) amino etanolis;
-2- (hidroksiamino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas;
-2[ (2-metoksietil)amino] -4-morfolino-6-propil-l,3,5triazinas;
- (S)-3-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino] -2-propanolis;
- (R)-3-[ (4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-’triazin-2-ilamino] 2-propanolis;
-2-(2,2-dimetilhidrazino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5triazinas;
N- (4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazi.n-2-il) benzamido chlorhidratas;
-2-[ [ 2- (acetoksi)etilamino] -4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazinas.
Šis išradimas skirtas taip pat adityvinėms (I) formulės 2-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų farmaciškai priimtinų rūgščių druskoms. Kaip farmaciškai priimtinų rūgščių pavyzdžiai gali būti paminėtos tekios mineralinės rūgšuys, kaip druskos rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros ir azoto rūgštys, fosforo rūgštis ir t.t., ir tokios organinės rūgštys, kaip acto, citrinos, vyno, benzoinė, salicilo, maleino ir t.t.
Kai mokelulėje yra vienas nesimetrinis anglies atomas, (I) formulės junginiai gali būti arba raceminio mišinio formos, arba vieno ar kito ' enantiomero fermos. Šios įvairios formos taip pat įeina į šį išradimą.
2-(4-morfolino-6~propil-l,3,5-triazinai pagal šį išradimą gali būti gauti vienu iš šių būdų:
(a) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, aril-hidroksialkilo ar (hidroksicikloalkil) alkilo radikalas, arba Rx ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkiienimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, vykdo 2-chlor-4-morfolino-6propil-1,3,5-triazino, kurio formulė yra (II), reakciją su formulės HNRXR2 (III) aminu pagal tokią lygtį:
* d) (III) (II) kur Rx ir R2 įgyja aukščiau nusakytas reikšmes.
(b) Kai (I) formulėje R, yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, aril-hidroksialkilo ar (hidroksicikloalkil) alkilo radikalas, arba R, ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, vykdo 2--amino-4~chlor-6-propil1,3,5-triazino, kurio formulė yra (IV), reakciją su (V) formulės morfolinu pagal tokią lygtį:
(IV) (V) kur R, ir R2 įgyja aukščiau nusakytas reikšmes, o Z yra vandenilio atomas arba metilo radikalas.
Reakcijos pagal būdus (a) ir (b) atliekamos padidintoje temperatūroje, paprastai naudojamo tirpiklio virimo temperatūroje ir dalyvaujant bazei. Tirpiklis, kuriame atliekama reakcija, yra arba pats aminas, naudojamas su perteklių, arba inertinis organinis tirpiklis, ge7 riausiai dioksanas, ir šiuo paskutiniu atveju naudojama bazė yra mineralinė arba organinė bazė, besiskirianti nuo reakcijoje naudojamo amino, pvz., trietilaminas.
Jau žinomas 2-chlor-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino (II) panaudojimas kaip pradinio produkto (T.T.Sujikawa ir kt., Vakugaku Zasshi, 95, (1975), 512-520).
Pradiniai (IV) formulės produktai yra gaunami įprastais 10 būdais, vykdant 2,4-dichlo.r-6-propii-l, 3,5-triazino reakciją su formulės HNR1R2 (III) aminu, kur Rj ir R2 įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, aminu.
(c) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo 15 arba arilalkilo radikalas, o R2 yra COR3 grupė, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksilo radikalas, ir alkilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, vykdo (VI) formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazino reak20 ciją ekvimolinėmis proporcijomis su R3-karbonilo halogenidu (VII) pagal lygtį:
CH2GH2GH3 (VI) (VII)
Šiose formulėse R3 ir R2 įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas. Ši pati savaime žinoma reakcija paprastai atliekama tokiame organiniame rirpiklyje, kaip pvz., dichlormetanas, dichloretanas arba piridinas, temperarūrai esant tarp kambario temperatūros ir tirpiklio virimo temperatūros ir dalyvaujant rūgšties akcepLT 3601 B toriui, kaip tretinė organinė bazė pvz., trietilaminas arba piridinas) arba mineralinė bazė.
Pradiniai (VI) formulės junginiai gali būti gauti vienu iš aukščiau nurodytų būdų (a) arba (b).
(d) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo arba fenilacetiloksialkilo radikalas, be to, alkilo ir alkanolio radikalai turi 1-4 anglies atomus, vykdoma (VIII) formulės (-4-morfolino-6-propil1,3,5-triazin-2-il)amino alkanolio reakcija ekvimolinėmis proporcijomis su R6-karbonilo halogenidu (IX) pagal lygtį:
alk - OH + Hal - COR (VIII) (IX)
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytą reikšmę, alk yra alkileno radikalas su Cx-C4, R6 yra alkilo radikalas su Cx-C4, fenilas arba benzilas, o Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas. Ši pati savaime žinoma reakcija paprastai atliekama organiniame tirpiklyje, kaip pvz., dichlormetane, dichloretane arba piridine, 0°C-25°C temperatūroje, dalyvaujant tokiam rūgšties akceptoriui, kaip tretinė organinė bazė (pvz., trietilaminas arba piridinas) arba mineralinė bazė. Pradiniai (VIII) formulės junginiai gali būti gauti vienu iš aukščiau nurodytų būdų (a) arba (b).
(e) Kai (I) formulėje Rx yra vandenilio atomas, alkilo arba arilalkilo radikalas, o R2 yra grupė CONR4R5, kurioje R4, R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, be to, alkilo radikalai turi i-4 anglies atomus, vykdoma (X) formulės (-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5-triazin-2-i.l) feniikarbamato reakcija su azotiniu formulės HNR4R5 (XI) junginiu pagal lygtį:
GH^CH^GH (X) (XI)
Šiose formulėse Rx, R4 ir Rs įgyja aukščiau nurodytas reikšmes. Ši reakcija paprastai vykdoma tokiame inertiniame tirpiklyje kaip dichloretanas, -45°C-+25°C temperatūroje. Pradiniai (X) formulės junginiai gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu (c) , vykdant (VI) formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-trazino, kur R, įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, reakciją su R3-karbonilo halogenidu (VII), kur R3 reiškia fenoksiio radikalą, o Hal yra halogeno atomas, geriausiai chloro atomas.
(f) Kai (1) formulėje Rj yra vandenilio atomas, alkilo radikalas arga arilaikilas, c R2 yra aminokarboniloksialkilo radikalas ir alkilo radikalas turi. i-4 anglies atomus, vykdo amoniako reakciją su 2-morfolino4-(fenoksikarboniloksialkilamino)-6-propil-l,3,5-triazinu, kurio formulė (XII), pagal lygtį:
OGOO
NH.
cn
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, o alk reiškia alkileno radikalą su C1-C4. Ši reakcija paprastai vykdoma inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, -35 - -45°C temperatūroje.
Pradiniai XII formulės junginiai gali būti gauti aukščiau nurodytu būdu (d), vykdant reakciją (XII) formulės (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) aminoalkanolo su (XIII) formulės fenilo halogenformiatu pagal lygtį:
CH CHCH CXIII)
2 3 (VIII)
Šiose formulėse Rx įgyja aukščiau nurodytas reikšmes, alk yra alkileno radikalas su Cx-C4, o Hal yra halogenas, geriau chloro atomas.
(g) Kai I formulėje Rx yra acetilo radikalas, o R2 yra acetoksialkilo radikalas, kurio alkilo radikalas turi 1-4 anglies atomus, vykdo reakciją bent 2 mol. acetilhalogenido, geriau acetilchlorido, su vienu mol. (XIV) formulės (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2il)aminoalkanolio pagal lygtų:
<XIV)
Šiose formulėse alk reiškia alkileno radikalą su C1-C4, o Hal yra halogenas, geriau chloro atomas. Ši reakcija paprastai vykdoma inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, temperatūrai esant tarp kambario temperatūros ir tirpiklio virimo su grįžtamu šaldytuvu temperatūros, dalyvaujant bazei, tokiai kaip trietilaminas.
Pradiniai (XIV) formulės junginiai gali būti gauti pagal vieną iš aukščiau aprašytų būdų (a) arba (b).
Farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos gali būti gautos iš I formulės 2-amino-4-morfolino-6-propil1,3,5-triazinų žinomais būdais.
Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą, neapribodami jo.
pavyzdys
Gavimas būdu (a)
2-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii)aminoetanolio gavimas būdu (a) (I junginys)
145.5 g (0.6 mol) 2-chlor-4-morfolino-6-propil-l, 3, 5triazino ištirpinama 600 ml dioksano. Į šį tirpalą maždaug per 80 minučių smarkiai maišant sulašinama 444 g (7.28 mol) 2-aminoetanolio tirpalo 600 ml dioksano. Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 7 valandas. Susidaręs 2-aminoetanolio chlorhidratas atšaldomas, dekantuoj amas ir sumažintame slėgyje pašalinamas dioksanas. Gautos nuosėdos ištirpinamos 5 litruose dietilo eterio. Šis tirpalas perplaunamas vandeniu, ir gautas po perplovimo vanduo dar kartą ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinės fazės apjungiamos ir išdžiovinamos virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Gautos kietos nuosėdos perkristalinamos iš 50:50 (pagal tūrį) etilo acetato petrolio eteriu. Gaunama 169.8 g 2-[ (4-morfolino-6propil-1,3,5-triazin-2-il)amino etanolio.
Išeiga: 88%. Lyd. t.:95-99%C.
C12H21N5O2 %.
Paskaič.: C 53.91, H 7.92, N 26.20
Rasta: C 54.30, H 8.10, N 26.13.
2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino etanolis gali būti dviejų skirtingų kristalinių formų, priklausomai nuo produkto perkristalinimo metanolyje (Lyd.t. 97-99°C) arba toluene (Lyd.t. 89-90°C) .
Taip gaunami (I) formulės junginiai pateikti I lentelėje .
I lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai
Jungi- nys Pakaitas R Mol. (I) Išeiga o, 0 Lyd.t. (°C) Analizė Paskai- Rasta čiuota
1 2 3 4 5 6 7
2 NHOH 1,1(2) 51,6 93-93 C 55, 68 55,70
H 8,20 8,19
N 32,24 32,19
3 NHCH2CH2OH2 2 86, 6 95-96 C 55,51 55,02
H 8,18 8,26
N 24,91 24,42
I lentelė (tęsinys)
1 2 3 4 5 6 7
4 NH- (CH2) 3-CH2OH 2 74,6 79-80 C 56, 95 56, 95
H 8,47 8,61
N 23,73 23,42
5 nhch2-ch-ch3 3 90 104- C 55, 52 55,50
1 105 H 8,19 8,00
OH N 24,91 23,48
6 nhch2-ch-c2h5 1(3) 22,0 56-57 C 56,95 56,76
1 H 8,47 8,37
OH N 23,73 23,00
7 nh-ch-ch2-oh 2 75,4 90-91 C 56,95 56,92
1 H 8,47 8,40
C2H5 N 23,73 23, 60
8 NH-C (CH3) 2-CH2OH 2 32,2 85-86 C 56, 95 57,87
H 8,47 8,12
N 23,73 24,24
9 N (CH3) -CH2CH2OH 2 62, 6 32-33 C 55,51 55,48
H 8,19 8,30
N 24,91 24,86
10 nhnh2ch2och3 2 42, 7 44-45 C 55,52 55,60
N 24, 91 24,99
11 nhch2chohch2oh 2 68,7 119- C 56,95 56,76
120 H 8,47 8,37
N 23,73 23,00
12 NH-C (CH2OH) 3 2 61,0 110- C 51,37 50,94
111 H 7, 64 7,53
N 21,41 21,16
13 NH-C (CH2OH) 2-CH3 2 48,0 121- C 54,02 54,13
122 H 8,04 8,00
N 22,50 22,20
I lentelė (tęsinys)
1 2 3 4 5 6 7
14 N(CH2C6H5)C2H4OH 2 50 57-58 C 63,86 64,60
H 7,56 7,76
N 19,60 19,80
15 NHCH (CH2OH) CHOHC6H5 2 63 107- C 61,13 62,00
108 H 7,24 7,45
N 18,77 18,92
16 (4) nhch2chohch3 2 38 97-98 C 55,52 56,30
H 8,19 8,42
N 24,91 24,70
17 (5) nhch2chohch3 2 49 94-95 C 55,52 55,64
H 8,19 8,13
N 24,91 24,73
18 nhch2 Ol-T 2 63 75-76 C 60, 90 59,83
H 8,66 8,73
A v N 20, 99 20,48
19(6) 2 47 134- C 55,52 55,64
136 H 8,19 8,13
N 24,91 24,73
20 NHN (CH3) 2 2 63, 6 105- C 54,14 54,39
106 H 8,97 8,81
N 31,58 31,65 (1) Amino molių skaičius pradinio produkto moliui; 5 (2) dalyvaujant 2 mol trietilamino;
(3) dalyvaujant 1 mol trietilamino;
(4) enantiomeras su (S) konfigūracija;
[a] = 15.3 (C=l, metanolis);
D (5) enantiomeras su R konfigūracija, [a] = -16.1 (C=l, metanolis);
D (6) chlorhidratas.
2-chloro-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas kaip pradinis produktas šio pavyzdžio junginių sintezei, gaunamas būdu aprašytu T.Tsukijawa ir kt. (Vakugaku Zasshi 95, (1975), 512-520) iš 2,4-dichlor-6propil-1,3,5-triazino. Pastarasis junginys gaunamas R.Hirt ir kt. būdu (Helv. Chem. Actą, 33, (1950), 1365-69).
pavyzdys
Gavimas būdu (b)
a) Pradinio 2-[(4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) amino] etanolio gavimas būdu (a) (I junginys)
Į 38.4 g (0.2 mol) 2,4-dichlor-6-propil-l,3,5-triazino tirpalą 100 ml dioksano kambario temperatūroje įlašinama 24.4 g (0.4 mol) 2-aminoetanolio, ištirpinto 100-e ml dioksano. Po įlašinimo tirpalas maišomas per naktį. Chlorhidratas filtruojamas, filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos perkristalinamos iš etilacetato-heksano (50/50 pagal tūrį) mišinio. Gaunama 41.5 g 2-[ (4chlor-6-propil-l,3,5triazin-2-il) amino)etanolio.
Išeiga: 96%. Lyd.t.87-88°C .
C8H13CIN4 O analizė %.
Paskaič.: C 44.34, H 6.00, N 25.88, Cl 16.40
Rasta: C 44.42, H 6.17, N 25.69, Cl 16.52
b) 2- [ (4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-.il) amino] etanolio gavimas
I variantas
10.83 g (0.05 mol) 2-[ (4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin2 —ii)amino] etanolio ir 8.7 g (0.1 mol) sumaišoma 150 ml dioksano. Mišinio temperatūra pakeliama iki 41°C. Paskui susidaręs morfolino chlorhidratas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių, po to atšaldomas ir filtruojamas. Filtratas išgarinamas ir nuosėdos perkristalinamos iš etilo acetato/heksano mišinio (50/50 pagal tūtrį). Gaunama 11.8 g 2-[ (4-morfolino-6-propill,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio.
Išeiga:88.4% . Lyd.t.:93-94°C.
Perkristalintas metanolio produktas lydosi 97-98°C temperatūroje ir yra,identiškas (I) junginiui, gautam 1 pavyzdy j e.
variantas
10.83 g (0.05 mol) 2-[ (4-chlor-6-propil-l,3,5-triazin2-il)amino] etanolio ir 15.15 g (0.15 mol) N-metilmorfolino sumaišoma 100 ml dioksano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų, po to atšaldomas, o dioksanas pašalinamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpinamas 200 ml etilo acetato. Tirpalas dukart perplaunamas 50 ml vandens, išdžiovinamas virš natrio sulfato ir koncentruojamas. Produktas kristalinamas išgarinimo metu. Gaunama 9.23 g 2-[ (4-morfolino-6-propil1,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio, identiško produktui, gautam aukščiau aprašytu būdu.
pavyzdys
Gavimas būdu (c) (a) Pradinių 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų gavimas
I. 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas (chlorhidratas)
Šis produktas yra aprašytas S.Murai ir kt. Japonijos patento paraiškoje Nr. 69688 (74 Chem. Abstr. 81 (1974), 136188). Jį galima gauti tokiu būdu. Sumaišoma g (1 mol) morfolino ir 8.6 g (0.05 mol) 2-aminochlor-6-propil-l,3,5-triazino. Mišinio temperatūra pakeliama iki 54°C. Paskui mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Reakcijos mišinys išgarinamas sumažintame slėgyje, ir gautos nuosėdos pakartotinai ištirpinamos etilo acetate. Tirpalas tris kartus perplaunamas vandeniu, paskui išdžiovinamas virš natrio sulfato. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos perkristalinamos iš heksano. Gaunama 9.1 g 2amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazino.
Išeiga: 82%.
Lyd.t.:127-128°C.
Chlorhidratas; Lyd.t.:210-211°C (izopropilo alkoholis/eteris).
C1OH17N5HC1 analizė %.
Paskaič.: C 46.24, H 6.94, N 26.97, Cl 13.68
Rasta: C 46.21, H 6.90, N 26.78, Cl 13.61.
. _2-amino-4-chlor-6-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas šiame etape kaip pradinis produktas, gaunamas S.Murai ir kt. būdu (Japonijos patento paraiška Nr. 69688(74).
2. 2-(metilamino(-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin) chlorhidratas)
Į 5.6 g (0.03 mol) 2-chlor-4-(metilamino)-6-propil-l,3, 5-triazino tirpalą 50-tyje ml pridedama 8.7 g (0.1 mol) morfolino tirpalo 50 ml dioksano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Susidaręs morfolino chlorhidratas atšaldomas ir filtruojamas. Skiediklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos atskiedžiamos chloroformu, perplaunamos vandeniu ir organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato. Skiediklis išgarinamas, o nuosėdos perkristalinamos iš etilo acetato. Gaunama 5.3 g 2-(metilamino)-4-morfolino-6propil-1,3,5-triazino.
Išeiga: 74%, Lyd.t.:131-133°C .
♦
Gautas produktas ištirpinamas karštame izopropilo alkoholyje. Į šį tirpalą pridedamas ekvivalentiškas druskos rūgšties tirpalo etilo eteryje kiekis. Chlor25 hidratas kristalinamas atšaldant, filtruojamas, perplaunamas etilo eteriu ir išdžiovinamas.
Išeiga: 75%.
Lyd.t. :177-178°C.
C11H19N5OHC1 analizė %.
Paskaič.: C 48.26, H 7.31, N 25.29, Cl 12.97
Rasta: C 48.38, 47.40, N 25.57, Cl 12.64.
2-chlor-4-(metilamino)-5-propil-l,3,5-triazinas, naudojamas šiame etape kaip pradinis produktas, gaunamas T.Tsujikawa ir kt. būdu (Uakugaku Zasshi 95, (1975),
512-520).
(b) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų gavimas
I. N-amino-(4-morfolino-6-propil=l,3,5-triazin-2 ii) acetamidas (21 junginys)
11.2 g (0.05 mol) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5triazino tirpalą 100-e ml bevandenio piridino įlašinama 4 g (0.05 mol) acetilchlorido. Mišinys maišomas 6 valandas, paskui paliekamas stovėti 48 valandas. Piridino chlorhidratas filtruojamas ir išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nousėdos atskiedžiamos toluenu, kuris vėl išgarinamas. Paskui nuosėdos atskiedžiamos dichlormetanu, tirpalas perplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas virš natrio sulfato. Gautos po tirpiklio išgarinimo nuosėdos gryninamos chromatografija per silicio oksidą (eliuentas:(90 :10 pagal tūrį) dichlormetanas/etanolis), o produktas galiausiai perkristalinamas iš etilo acetato. Gaunama 5.75 g N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il) acetamido.
Išeiga: 43.4%.
Lyd.t.: 141-142°C (21a junginys).
Chlorhidratas: Lyd.t.: 145-146°C (izopropilo alkoholis/eteris) (21b junginys).
C12H19N5O2HC1 analizė %.
Paskaič.: C 47.76, H 6.63, N 23.22, Cl 11.77
Rasta: C 47.78, H 6,73, N 22.80, Cl 11.62.
2. N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii) benza; midas (chlorhidratas) (22 junginys)
Į 11.2 g (0.05 mol) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,55 triazino tirpalą 200 ml dichloretano kambario temperatūroje pridedama iš eilės 7.7 g (0.055 mol) benzilchlorido tirpalo 50 ml dichloretano ir 5.5 g (0.055 mol) trietilamino 50 ml dichloretano. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas, po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, po to dar kartą vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos chromatografuojamos per silicio dioksidą (eliuentas: (95:5 pagal tūrį) dichlormetanas/etanolis), galiausiai mišinys perkristalinamas iš eterio mišinio (50:50 pagal tūrį). Susidaro chlorhidratas eteryje. Taip gaunama 12.1 g N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5triazin-2 ii) benzamido.
r Išeiga: 66.5%.
Lyd.t.: 197-198°C.
C1-7H21N5O2. HCl analizė %.
Paskaič.: C 56.12, H 6.05, N 19.26, Cl 9.77
Rasta: C 56.30, H 6.50, N 19.16, Cl 9.54.
30
Junginiai, pateikti II lentelėje, gaunami, kaip nurodyta, arba 3b pavyzdžio I būdu arba 3b pavyzdžio 2 būdu. (I)-chlorhidratas.
II lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas
Jungi- nys aitas R Metodas Išeiga Lyd.t. (°C) Analizė Paskai- Rasta čiuota
1 2 3 4 5 6 7
23 NHCOCH2C6H5 3b. 1 51, 3 110-113 C 63,34 63,18
H 6,74 6,85
N 20,52 20, 55
24 NHCOCH (CH3)2 3b. 1 34. 3 141 C 57, 32 56,84
H 7,85 7, 84
N 23,89 23,70
25a N (CH3)COCH3 3b. 1 34, 8 6061 C 55, 91 56, 02
H 7,53 7,57
N 25,09 25,05
25b N(CH3)COCH3 3b. 1 75, 5 104-105 C 49,44 48,78
H 6,97 7,01
N 22,19 22, 43
26 N(CH3)COCH (CH3)2 3b. 1 38, 5 36-37 C 58, 62 58,78
H 8,16 8,33
N 22,80 22, 62
27 N(CH3)COC6H5 3b. 2 46, 5 122 C 57,22 56,78
H 6,36 6,40
N 18,54 18,28
28 nh-cooc6h5 3b. 2 24, 8 154-155 C 59,48 59, 60
H 6,12 6,32
N 20,41 20, 31
29 NHOCOC6H4-pCl 3b. 2 66 205-206 C 51,27 51,19
H 5,31 5,34
N 17,58 17,49
II lentelė (tęsinys)
1 2 3 4 5 6 7
30 N(CH3)COC6H4-pCl 3b. 2 72 96-97 C 57,52 58, 07
H 5,90 6,17
N 18,63 18, 65
31 NHCOC6H4-pCCH3 3b. 2 33 199 C 54, 89 54,83
H 6,14 6,17
N 17,78 17, 80
32 N(CH3)COC6H4- 3b.2 56 120 C 55,94 53,40
(I) pOCH3 H 6,42 6,48
N 17,17 17,22
33 NHCOC6H4-pCH3 3b. 2 53 188 C 57,21 57,45
(I) H 6,40 6,42
N 18,53 18,73
34 N(CH3)COC6H4- 3b. 2 74 99 C 58,23 58,08
(I) pCH3 H 6,69 6,73
N 17,87 18,11
35 (CH3)COCgH3- 3b.2 70 73 C 59,84 60,12
(3, 4-di-OCH3) H 6,78 7,09
N 17,44 17, 45
36 HCOC6H3-di-CH3) 3b. 2 45 232 C 58,23 58,42
H 6, 69 6, 65
N 17,87 17,72
(I) Chlorhidratas pavyzdys
Gavimas būdu (b)
1. [[2-(acetoksi)etil]amino]-4-morfolino-6-propil-l,3,
5-triazinas (37 junginys)
Į 13.4 g (0.05 mol) 2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5triazin-2-il)amino] -etanolio (I junginys, gautas pagal 1 pvz.) tirpalą 200 ml dichloretano vienu metu 0-5°C temperatūroje įdedama 4.3 g (0.055 mol) acetilchlorido, ištirpinto 50 ml dichlormetano, ir 5.5 g (0.055 mol) trietilamino 50 ml dichlormetano. Šių dviejų reagentų kiekį reguliuoja, kad reakcijos terpėje visada būtų chloranhidrido perteklius trietilamino atžvilgiu. Maišo 5°C temperatūroje vieną valandą, po to 12 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys iš eilės perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu bei vandeniu. Džiovinamas natrio sulfatu ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos kristalinamos iš tolueno/heksano mišinio 1:2. Gautas produktas iš pradžių gryninamas per silicio dioksidą (eliuentas dichlormetanas/etanolis (95:5 pagal tūrį), paskui jis galiausiai perkristalinamas iš tolueno/heksano mišinio (1:1). Gaunama 9.3 g 2—[ [ 2—[ (acetoksi) etil] amino] -4morfoiino-6-propil-l,3,5-triazino.
Išeiga: 60%.
Lyd.t.: 94-95°C.
C14H23N5O3 analizė %.
Paskaič.: C 54.37, H 7.44, N 22.65
Rasta: C 54.98, H 7.69, N 22.62.
Taip pat gaunami junginiai, pateikti III lentelėje.
III lentelė
2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai
Jungi- nys PakaitasR Išeiga Lyd.t. <°C) Analizė Paskai- Rasta čiuota
1 2 3 4 5 6
38 NH (CH2) 2O-COCH- {CH3) 2 59, 3 54-55 C 56, 97 56, 86
H 8,01 8, 04
N 20,77 20,74
39 NH (CH2) 2OCOC6H5 67,4 98-99 C 61,46 61,52
H 6,74 6, 75
N 18,86 18,91
40 NH(CH) O-COCH-C6H5 63,4 63-64 C 62,34 62,45
H 7,01 7,07
N 18,18 18,15
5 pavyzdys
Gavimas būdu (e)
N,N-dimetil-N'-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinas-2il)karbamidas (41 junginys)
20°C temperatūroje tris valandas per 5 g (0.0145 mol) (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2 ii)-fenilkarba15 mato (28 junginio, gauto pagal 3 pvz.) tirpalą 100 ml bevandenio dichlormetano leidžiama dimetilamino dujų srovė. Po to mišinys paliekamas 12 valandų. Tada mišinys iš eilės perplaunamas atskiestu natrio hidroksido tirpalu bei vandeniu. Organinė fazė išdžiovinama virš natrio sulfato, ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos kristalinamos etilo acetato/heksano mišinio (50:50 pagal tūrį). Gaunama 1,7 g
N, N-dimetil-N’ - (4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2il)-karbamido.
Išeiga: 39.9%.
C
Lyd.t.: 110-lll°C.
C13H22NeO2 analizė %.
Paskaič.: C 53,06, H 7.48, N 28.57
Rasta: C 53.20, H 7.69, N 28.67.
pavyzdys
Gavimas būdu (f)
2-[[2-[(aminokarbonil)oksi]etilamino]-4-morfolino-6~ propil-1,3,5-triazinas (42 junginys)
Į vieną litrą skysto amoniako pridedama 19.4 g (0.05 mol) 2-morf oi ino-4-[ [ 2- (f e noks i karbon ii) oksietil] amino] -6propil-1,3,5-triazino, ištirpinto 100 ml bevandenio dichlormetano. Maišoma 7 valandas -35 - 45°C temperatū25 roję, Po to amoniakas išgarinamas, organinė fazė perplaunama iš eilės vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu bei vandeniu, išdžiovinama virš natrio sulfato, ir tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje. Gautos nuosėdos kristalinamos iš etilo acetato/heksano mišinio (50:50 pagal tūrį). Gaunama 1.51 g 2-[ [ 2-[ (aminokarbonil) oksi] etil] amino] -4-morfolino-6-1,3, 5-triazino.
Išeiga: 97.4%.
Lyd.t.: 139-140°C.
C13H22N6O3 analizė %.
Paskaič.: C 50.32, H 7.09
Rasta: C 50.39, H 7.15.
2-morf olino-4-[ [ 2-[ (f enoksikarboniletil] amino] -6-propil-1,3,5-triazinas, naudojamas šiame pavyzdyje kaip pradinis produktas, gaunamas pagal 4 pvz. iš 2-[ (4morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino] etanolio ir fenilchlormiato.
Išeiga: 85%.
Lyd.t.:83-84°C.
C19H25N5O4 analizė %.
Paskaič.:C 58.91, H 6.46, N 18.0
Rasta: C 58.99, H 6.60, N 18.1.
pavyzdys
Gavimas būdu (g)
N-2-(acetoksi)etil-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)acetamidas (43 junginys)
Į 13.4 (0.05 mol) 2-[ (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)amino]-etanolio (I junginys, gautas pagal 1 pvz.) suspensiją 250 ml dichloretano, išlaikytą maždaug 20°C temperatūroje, pridedama 11.8 g (0.15 mol) trietilamino 50 ml dichloretano. Šis pridėjimas atliekamas taip: iš pradžių pridedama pusė chloranhidrido ir paliekama reaguoti 15 minučių, po to pridedama pusė trietilamino bei likusi chloranhidrido dalis, ir vėl paliekama reaguoti 15 minučių, mišinys pašildomas iki 55°C, ir galiausiai pridedama likusi trietilamino daLT 3601 B lis. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 7 valandas. Po te mišinį palieka vienai nakčiai įprastoje temperatūroje. Iš eilės mišinys perplaunamas vandeniniu natrio bikarbonato tirpiau bei vandeniu. Išdžiovinamas virš natrio sulfato ir filtruojamas, dalyvaujant noritui. Po tirpiklio išgarinimo sumažintame slėgyje gautos nuosėdos gryninamos chromatografija per silicio dioksidą (eliuentas: dichlormetanas/etanolis (95:5 pagal tūri)). Gautas produktas šaltas kristalinamas iš heksano. Gaunama 6.35 g N-[ 2(acetoksi)etil] -N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin2-il) acetamido.
Išeiga: 36.2 %.
Lyd.t.: 49-50°C.
C16H25N5O4 analizė
Paskaič.: C 54.70, H 7.12, N 19.94
Rasta: C 55.22, H 7.22, N 20.0.
Kaip buvo nurodyta aukščiau, (I) formulės 2-amino-4morfolino-6-propil-l,3,5-triazinai, o taip pat jų adityvinės netoksiškų rūgščių druskos pasižymi cholinerginės sistemos hipofunkcijos veikimo korekcijos savybe. Ši išskirtinė savybė išryškėjo kaip farmakologinių bandymų serijos rezultatas ir paaiškėjo, kad junginiai pagal šį išradimą daro poveikį, panašų į cholinerginių junginių, tokių kaip oksotremorinas, arekolinas arba fizostigminas, poveikį arba veikia prieš cholinerginį antagonistą, tokį kaip skopolaminas.
Buvo atliekami šio išradimo junginių farmakologiniai bandymai, kurių rezultatai pateikiami žemiau.
1. Oksotremorino cholinerginių poveikių potencializacija.
Šio bandymo tikslas (P.C.Pathbun ir kt. Psychop5 harmacologia, 4, (1963), 114-125) buvo įrodyti, kad junginiai pagal šį išradimą sustiprina centrinius ir periferinius cholinerginius poveikius, sukeltus oksotremorino, kurio nedidelė dozė buvo įvesta pelei.
Periferinės cholinerginės aktyvacijos laipsnis matuo10 jamas pagal seilių išsiskyrimą, kiekybiškai nustatomą pagal tokią atskaitos sistemą:
taškų: seilių išsiskyrimas neviršija paprastos pelės seilių išsiskyrimo;
taškas: nedaug seilių yra apie dantis;
taškai: seilės sudaro nedidelę siaurą juostelę aplink burną;
taškai: seilės sušlapina odą po smakru;
taškai: seilės teka iš burnos, pvz., ant priekinių galūnių.
Tarpiniai taškai nenaudojami ir seilės nuvalomos po kiekvieno stebėjimo.
Centrinės cholinerginės aktyvacijos laipsnis matuojamas 30 pagal tremogeninį poveikį, kiekybiškai įvertinamą pagal tokią atskaitos sistemą:
taškų: drebėjimo nėra;
1 taškas: atsitiktinis lengvas periodinis drebulys;
taškai: nestiprus dažnai pasikartojantis drebulys;
taškai: stiprus drebulys su ramybės tarpais;
taškai: labai stiprus, beveik pastovus drebulys.
Pelių patinėliai NMRI (20-25 g) suskirstomi į keturias grupes po penkis gyvūnėlius, o būtent: viena kontrolinė grupė ir trys apdorojamos grupės. Tiriamas junginys įvedamas intraperitonaliniu būdu (į pilvaplėvę) trijose apdorojamose grupėse lygiomis dozėmis 20 minučių prieš oksotremorino įvedimą. Oksotremorinas įvedamas intraperitonaliniu būdu kiekvienoje tiriamoje grupėje ir kontrolinėje grupėje (0.05 mg/kg 10 ml/kg fiziologinio serumo tirpale). Ši dozė atitinka maždaug minimalią dozę oksotremorino, kuris sukelia drebulį ir seilių išsiskyrimą.
Po oksotremorino įvedimo gyvulėliai patalpinami atskirai į nedidelius narvelius ir jie stebimi kas 5 minutės iki visiško cholinerginių poveikių išnykimo. Kiekvienai grupei sumuojami individualūs taškai per duotą stebėjimo laiką, ir tai įgalina sudaryti kreivę, rodančią taškų sumos priklausomybę nuo laiko, būdingą kiekvienai grupei. Vidutinės paviršių po kreivėmis, gautomis kiekvienai iš apdorotų grupių, reikšmės lyginamos su vidutine paviršiaus po kreive, atitinkančia kontrolinę grupę, reikšme, ir statistinė analizė atliekama pagal Mann-Witney būdą. Kaip šio palyginimo rezultatas gali būti nustatyta minimali aktyvi dozė. Ši minimali aktyvi dozė yra minimali junginio dozė, būtina sukelti seilių išsiskyrimo arba tremogeninio oksotremorino poveikio potencializaciją, arba kitaip sakant, gauti paviršių, didesnį negu paviršius po kreive, gauta kontrolinei grupei.
Rezultatai, gauti šiai grupei, įrodo, kad išradimo junginiai sustiprina oksotremorino poveikį seilių išsiskyrimui vartojant minimalią 7.7 mg/kg dozę ir suLT 3601 B stiprina tremogeninį poveikį vartojant minimalią 8112 mg/kg dozę. Be to, minimalios aktyvios dozės pačios nepasižymi cholinerginiu poveikiu ir yra toli nuo mirtnų dozių, nustratomų Irvino bandymu. Be to, šis bandymas parodė, kad kai kurie junginiai pagal šį išradimą, įvesti minimalia aktyvia doze, pasižymi ilgesniu veikimu, negu 1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-3piridinkarboksirūgšties (arekolino) metilo esteris, kuris yra gerai žinomas cholinerginis junginys. Tuo būdu išradimo junginiai rodo seilių išsiskyrimo poveikių ir tremogeninių oksotremorino poveikių potencializaciją, praėjus 20 minučių po jų įvedimo minimalia doze, tuo tarpu kai arekolinas tokiose pačiose sąlygose neparodo jokios potencializacijos.
2. Padidinto aktyvumo, sukelto skopolaminu, stabdymas.
Gyvūnas, pirmąkart patalpintas į naują supančią aplinką, rodo intensyvų nuoseklų aktyvumą, tyrinėjant šią aplinką. Palaipsnis šio aktyvumo mažėjimas ir jo visiškas išnykimas, kitaip sakant, pripratimas prie naujos aplinkos gali būti laikomas elementaria apmokymo forma. Ši elementari apmokymo forma jautri medikamentų įtakai, kurie palengvina arba sulėtina apmokymą (A.Platel ir kt. Psychopharmocology 78, (1982), 346352). Taip, pvz., skopolaminas, junginys, kuris skatina atminties sutrikimus, sukelia padidintą žiurkės, patalpintos į naują aplinką, pažintinį aktyvumą, ir šis reiškinys susijęs su centriniu šio junginio anticholinerginiu aktyvumu. (W.J. Stewart ir kt. Psychopharmacologia 44, (1975), 291-295). Tuo tarpu cholinerginis antagonistas, toks kaip fizostigminas, veikia prieš padidintą aktyvumą.
Žemiau aprašomame bandyme šio išradimo junginiai, priklausomai nuo jų tirpumo įvedami arba į fiziologinį serumą, arba į atitinkamą·nešiklį (paprastai buferinį tirpalą-citratą, kurio pH 5). Šis bandymas įgalina nustatyti, kad šio išradimo junginių aktyvumas palyginamas su fizostigmino aktyvumu. Jis remiasi, iš vienos pusės, originaliu būdu, aprašytu A.Piatel (nuoroda aukščiau) ir, iš kitos pusės, matavimų registracijos automatizacijos būdu, aprašytu H.J.Tauger ir kt. (J. Neuroscience Methods, 10, (1984), 237-245). Šiame bandyme naudoja žiurkių patinėlius Sprague-Dawly SPF (Specific Pathogens Free, 160-200 g). Savaitę prieš eksperimentą šie gyvūnėliai laikomi normaliose sąlygose grupėmis po 15 standartiniuose grotelėmis atskirtuose narveliuose su laisvu priėjimu prie maisto ir gėrimo. Eksperimento pradžioje žiurkės suskirstomos į keturias vienarūšes grupes po 10 gyvūnėlių ir valandą pratinamos prie eksperimento aplinkos. Po to kiekviena grupė gyvūnėlių apdorojama tokiu būdu:
-1 grupė gauna dvi intraperitonines fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio injekcijas vienu metu;
-2 grupė gauna vieną intraperitoninę fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio injekciją su (0.5 mg/kg skopolamino tirpale);
-3 grupė gauna vieną tiriamo junginio tirpalo atitinkamame nešiklyje intraperitoninę injekciją ir vieną fiziologinio serumo arba naudojamo nešiklio intraperitoninę injekciją;
-4 grupė gauna vieną tiriamo junginio intraperitoninę injekciją ir vieną 0.5 mg/kg skopolamino intraperitoninę injekciją.
Po 30 minučių po tokio apdorojimo' vienu metu tiria visas keturias gyvūnų grupes. Tam kiekvieną grupę patalpina į kvadratinę kamerą (100x100 cm) su grotelių grindimis ir viena 50 cm aukščio vertikalia sienele.
Kiekviena iš šių kamerų turi 16 zonų, Įskaitant 4 zonas kampuose, 4 centrines zonas ir 8 periferines zonas. Be to, kiekviena kamera aprūpinta 2 eilėmis infraraudonoj o spinduliavimo elementų, išdėstytų 2 cm virš grindų horizontaliems gyvūnėlių judėjimams registruoti ir 2 eilėmis infraraudonoj o spinduliavimo elementų, išdėstytų 10 cm aukštyje nuo grindų vertikaliems judėjimams registruoti. Šie infraraudonojo spinduliavimo elementai sujungti su mikroprocesoriumi, kuris įgalina vienai gyvūnėlių grupei nustatyti vidutini nueitą nuotoli (cm), nustatyti vidutinį atliktų išsitiesinimų skaičių, o taip pat horizontalių judėjimų įvairiose centrinėse, periferinėse ir kampinėse zonose, pasiskirstymą, išreikštą vidutiniu buvimo tose įvairiose zonose laiku. Kiekvieną nagrinėjamą junginį tiria, naudodami bent tris dozes, pagal kurias nustato minimalią aktyvią dozę, kuri stabdo per didelį aktyvumą, kurį sukelia intraperitoninis 0.5 mg/kg skopolamino įvedimas. Po to lygina arba reikšmes, gautas 2 grupėje, apdorotoje tik skopolaminu, su reikšmėmis, kurios gautos 4 grupėje, apdorotoje skopolaminu ir tiriamu junginiu, arba reikšmes gautas 4 grupėje, su reikšmėmis, gautomis 3 grupėje, apdorotoje tik tiriamu junginiu. Kontrolinė grupė yra naudojama skopolamino, įvesto 2 grupei, veikimo kontrolei. Visais atvejais pastebėtus skirtumus statistiškai įvertina Mann-Witney būdu. Gauti šiame bandyme rezultatai rodo, kad išradimo junginiai pasižymi geru stabdančiu aktyvumu padidinto aktyvumo, sukelto skopolaminu, atžvilgiu. Nustatytos šiems junginiams minimalios aktyvios dozės yra 1-89 mg/kg. Tačiau priešingai fizostigminui, kuris yra neaktyvus, kai įvedamas daugiau kaip 15 minučių prieš matavimus, junginiai pagal šį išradimą pasižymi stabdančiu aktyvumu, kai jie įvedami 30 minučių prieš matavimus. Taigi, jų veikimas tęsiasi ilgiau negu fizostigmino.
3. Skopolamino poveikio stabdymas elektroencefalogramoje (EEG) .
Skopolamino įvedimas žmogui arba gyvuliui sukelia atminties sutrikimus, palyginamus su sutrikimais, kurie pasireiškia normalaus arba patologinio senėjimo metu. Pacientams, sergantiems Alzhaimerio tipo senatvės silpnaprotyste, susilpninami atminties sutrikimai, naudojant fizostigminą, junginį, kuris stabdo acetil-cholinesterazę. Skopolaminas, įvestas žiurkėms intraperitoniu būdu 0.5 mg/kg dozėmis, sukelia EEG spektro pakitimus, kurie pasireiškia galingumo juostos padidėjimu 8 Hz, galingumo juostų sumažėjimu 20.8-40 Hz, o taip pat bendru EEG spektro galingumo padidėjimu. Fizostigminas veikia prieš šiuos pakitimus.
Šio eksperimento tikslas yra patvirtinimas elektroencefalogramos kiekybinės analizės būdu to fakto, kad šio išradimo junginiai pasižymi skopolamino poveikio EEG spektrui neutralizavimo savybe (P.Etevenon Elektroencefalografij a su ESM. Kiekybinė analizė ir statistika. Copedith, Paryžius, 1987). Šiame bandyme naudojami žiurkių patinėliai Albinos Sprague-Daw.ly SPF (160-200 g) . Kai gyvūnėliai pasiekia 3 mėnesių amžių, jiems įaugina aseptiškai su bendra anestezija 5 kortikalinius elektrodus: vieną neutralų elektrodą, vieną kaktos kairįjį ir vieną kaktos dešinįjį, taip pat vieną sprando kairįjį ir vieną sprando dešinįjį (P.Etevenon, nuoroda aukščiau).
Bandymą atlieka, kai gyvūnėliai pasiekia maždaug 15 mėnesių amžių. Gyvūnėliai laikomi individualiuose narveliuose, jie gauna vandenį ir maistą pagal poreikius ir jie gyvena reguliarų paros ciklą, į kurį įeina tamsos periodas nuo 18 valandos vakaro iki 6 valandos ryto. Kartu gyvūnėliai palaipsniui pripranta prie garso nepraleidžiančių kabinų narvelių, kurias jie paskui užims EEG registravimui, o taip pat prie eksperimento sąlygų, įvedant placebo intraperitoniniu būdu. Junginius įveda iš karto prieš EEG įrašą. Žiurkes suskirsto grupėmis po 8 gyvulėlius ir užrašo 16 EEG spektro pavyzdžių per 5 sekundes (du EEG spektrai vienam gyvūnėliui). Po to gauti spektrai analizuojami ESM, ir tai įgalina kiekvienai grupei nustatyti vidurkį iš 16 gautų matavimų bei paskaičiuoti iš jo bendrą EEG spektro galingumą vienam gyvulėliui, o taip pat to galingumo (%) pasiskirstymą įvairiose dažnių juostose. Šią operaciją (spektro įrašus) kartoja 9 kartus (bendra trukmė 121 min.). Tiriamo junginio poveikis skaičiuojamas iš rezultatų, gautų skirtingoms gyvūnėlių grupėms, kurioms buvo įvestas atitinkamai tiriamas junginys, skopolaminas ir placebo, statistinio palyginimo. Žemiau pateikiamoje IV lentelėje kai kuriems išradimo junginiams, įvestiems intraperitoniniu būdu ir nurodyta doze, pateiktas 6.4-9.6 Hz (vid. 8 Hz) galingumo juostos padidėjimo, sukelto intraperitoniniu 0.5 mg.kg skopolamino įvedimu, sumažinimo procentas.
IV lentelė
Skopolamino poveikio EEG 6.4-9.6 Hz juostoje slopinimas
Junginys Dozė Slopinimas (%)
1 5.3 52
7 29.5 50
9 8.8 53.3
20 2.7 66.7
21a 2.7 100
22 3.6 66.7
25a 0.88 46.7
26 3.1 55.6
27 12 93.8
37 9.9 53.3
43 11.2 77.8
fizostigminas 0.4 76.8
35
Rezultatai rodo, kad išradimo junginiai, kaip ir fizostigminas, slopina skopolamino poveikį elektroencefalogramai. Matyti, kad šis slopinimas siekia net 50% prie palyginus nedidelių dozių, labai tolimų nuo toksiškų dozių, ko negalima pasakyti apie fizostigminą.
4. Pasyvus nukrypimas su daugkartiniais bandymais
Šio išradimo junginiai buvo tiriami, norint išnag10 rinėti, iš vienos pusės, jų pagalbos apmokymui savybę, išreikštą bandymų, reikalingų iš anksto apibrėžto kriterijaus pasiekimui, skaičiaus sumažinimu, ir iš kitos pusės, jų savybę priešintis amnezijai, sukeltai skopolamino įvedimo. Tam naudojo pasyvaus nukrypimo su daugkartiniais bandymais būdą. Šis būdas gerai žinomas poveikių, kuriuos daro produktai atminčiai ir apmokymui, įvertinimo srityje (A.Pine ir kt. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, A2 (1985), 5227-5230).
Bandymas atliekamas su žiurkių Sprague--Dawley patinėliais (160-200 g), kurie eksperimento metu laikomi standartiniuose narveliuose. Naudojamas įrenginys yra kvadratinis skaidrus 35 cm pločio ir 25 cm aukščio narvelis su įrengtomis elektrifikuotomis grindimis. Ant grindų viename iš kampų įrengiamas guminis izoliacinis sluoksnis (10x17 cm).
Junginių sugebėjimo padėti apmokymui įvertinimas atliekamas tokiu bandymu. Kiekvieną gyvūną patalpina ant guminio sluoksnio ir pažymi laiką, kurį gyvūnėlis užtrunka iki sprendimo palikti šią vietą, kad ištirtų narvelį. Po 20 sekundžių tyrimo gyvūnėlis gauna smūgį elektros srove (trukmė 3 sekundės) į letenėles, kas priverčia bėgti. Žiurkę iš karto išima iš įrenginio ir patalpina įprastame narvelyje. Šį eksperimentą kartoja iki tol, kol gyvūnėlis bent 180 sekundžių pasilieka ant guminio sluoksnio, kad negautų elektros srovės smūgio.
Apmokymas išreiškiamas vidutiniu bandymų skaičiumi, reikalingu kad gyvūnėlis užtruktų ant guminio sluoksnio 180 sekundžių. 180 sekundžių buvimo ant guminio sluoksnio laikas laikomas maksimalia pasiekiama charakteristika, gyvūnėliui norint išvengti elektros srovės smūgio. Žiurkės, kurios išbūna šį laiką ant sluoksnio, įgyja nukrypimo refleksą ir jas vėl patalpina į įprastą narvelį be elektros srovės smūgio gavimo.
Junginio sugebėjimo padėti atminties išlaikymui laikui bėgant ištyrimui atliekamas toks eksperimentas. Su kiekvienu gyvūnėliu atliekami keturi 0, 4, 24 ir 28 valandų bandymai. Pirmame bandyme (laikas 0) gyvūnėlis padedamas ant guminio sluoksnio ir pažymimas laikas iki to momento, kai gyvūnėlis nusprendžia palikti šią vietą ir ištirti narvelį. Po 20 sekundžių tyrimo gyvūnėlis gauna smūgį elektros srove (trukmė 3 sekundės) į letenėles, kas priverčia bėgti. Žiurkę iš karto išima iŠ įrenginio ir patalpina įprastame narvelyje. Per tris bandymus iš eilės (laikas 0, 4, 24 ir 48 valandos) gyvūnėlį vėl padeda ant guminio sluoksnio ir pažymi laiką iki to sluoksnio palikimo. Kai tik keturios gyvūnėlio letenėlės patenka ant grotelių, jis gauna elektros srovės smūgį ir nedelsiant išimamas iš įrenginio.
Eksperimento pradžioje žiurkės suskirstomos į 4 vienarūšes grupes po 15 gyvūnėlių. 20 minučių prieš kiekvieną eksperimentą kiekviena grupė yra apdorojama:
grupė gauna vieną intraperitoninę fiziologinio serumo injekciją;
grupė gauna vieną intraperitoninę tiriamo junginio injekciją;
grupė gauna vieną intraperitoninę 0.5 mg skopolamino injekciją;
grupė gauna vienu metu vieną intraperitoninę injekciją skopolamino ir vieną tiriamo junginio injekciją.
ir 2 grupės naudojamos pirmam eksperimente, o 3 ir 4 grupės naudojamos antram eksperimente. Rezultatai, gauti šiame eksperimente , pateikti V lentelėje. Šioje lentelėje nurodytas tiriamas junginys (I lentelė) ir intraperitoniniu būdu įvesta dozė, išreikšta mg/kg (2 stulpelis). 3 ir 4 stulpeliuose pateikti rezultatai, gauti apmokymo įvertinimo bandyme. Skaičiai rodo vidutinį bandymų skaičių, reikalingą, kad kontrolinis gyvūnėlis (I grupė) arba apdorotas junginiu gyvūnėlis (2 grupė) išmoktų būti ant guminio sluoksnio 180 sekundžių, taip išvengdamas elektros srovės smūgio. Rezultatai buvo analizuojami pagal Student'o testą. 5-12 stulpeliuose pateikti rezultatai, gauti atminties išlaikymo Įvertinimo eksperimente. 5-8 stulpeliuose skaičiai rodo vidutinį buvimo laiką, pažymėtą atitinkamai 0, 4, 24 ir 28 valandų laiku gyvūnėlių 3 grupei, apdorotai tik skopolaminu, o stulpeliuose 9-12 pateikti skaičiai, atitinkantys 4 grupės gyvūnėlius, apdorotus vienu metu ir skopolaminu, ir tiriamu junginiu (doze, nurodyta antrame stulpelyje) . Palanki junginio įtaka veikiant prieš amneziją, sukeltą skopolamino, įrodyta kiekviename eksperimente, padidėjusiu buvimo ant guminio sluoksnio laiku. Pastebėti skirtumai buvo statistiškai išanalizuoti Mann-Witney būdu.
V lentelė
Atminties išlaikymas
Buvimo laikas (sekundėmis)
Jun- gi- nys Dozė mg/kg Apmokymas grupė 24 28
vid. dymų 1 grupė ban- sk. 2 grupė 0 3 grupė 4 4
4 24 28 0
1 5, 35 2,27 1,53 1,27 13, 3 24,2 26, 3 2,7 44, 8 61, 3 102,7
7 29,54 2, 67 2,57 1,0 1,5 3,3 4,0 1,3 7,3 22, 5 52, 1
9 8,72 2,27 2,0 1,4 2,3 3,3 5,7 3, 3 67, 9 62, 7 180,3
10 28,14 2, 87 2,07 1,8 4,5 2, 3 4,5 5,5 15, 7 31, 1 34,1
20 2, 55 1, 93 1,53 1,1 2,5 4,6 5,5 2,7 55, 3 57, 7 87,9
21a 2,65 1,60 1,53 2,4 9,7 9,1 33, 9 3,4 60, 4 74, 6 102,4
22 3, 64 2,20 1,0 1,7 n,i 20, 3 12,8 2,8 70, 9 82, 8 137,6
25a 0,89 2,07 2,07 2,1 3,0 7,7 3, 3 1,7 8,1 34, 7 4,5
27 3,78 2,20 1,13 1,9 8,9 31,6 54,1 11,3 88, 6 111, ,5 133,5
37 9,6 2,0 1,3 1,0 2, 5 4,5 5, 8 2,9 24, 0 44, 4 49,9
41 9,12 2,53 1,33 1,0 2,5 7,0 7,7 1,3 15, 8 27, 3 66,3
fizo - 0,4 2,60 2,30 1,7 1,4 6,9 21,3 1,9 17, 8 56, 2 53,4
stigminas
Iš šios lentelės matyti, kad:
šio išradimo junginiai padeda nukrypimo reflekso apmokymui: vidutinis skaičius bandymų, reikalingų pasiekti iš anksto apibrėžtą kriterijų (maksimalus 180 sekundžių buvimo ant sluoksnio laikas), yra mažesnis apdorotiems gyvūnėliams (4 stulpelis) negu kontroli15 niams gyvūnėliams (3 stulpelis) ;
skopolamino amnezinis poveikis labai aiškiai išreikštas: matyti, kad 3 grupės gyvūnėlių (8 stulpelis) buvimo ant sluoksnio laikas aiškiai mažesnis negu 180 se20 kundžių, gautų kontroliniams gyvūnėliams po vidutinio bandymų skaičiaus (3 stulpelis), ir šiose sąlygose palankus išradimo junginių priešinimasis skopolamino sukeltai amnezijai yra labai aiškiai išreikštas: 4 grupės gyvūnėlių, kurie apdoroti kartu ir skopolaminu, ir išradimo junginiu, buvimo ant guminio sluoksnio laikas kiekviename eksperimente žymiai didesnis negu 3 grupės gyvūnėlių, apdorotų tik skopolaminu (palyginkite 5 stulpelio rezultatus su 9 stulpelio rezultatais, 6 stulpelio rezultatus su 10 stulpelio rezultatais ir t.t.);
fizostigminas palankiai veikia prieš skopolamino sukeltą amneziją, panašiai kaip šio išradimo junginiai, tačiau vartojant dozes, sukeliančias šalutinius poveikius ir labai artimas toksiškai, ko negalima pasakyti apie šio išradimo junginius.
5. Toksiškumas
Išradimo junginių toksiškumas nustatomas pelės NMRI patinėliams Irvino testu (S. Irwin, Psychopharmacologia 13, (1968), 222-257). Pelių grupėms po tris intraperitoniniu būdu buvo leidžiamos didėjančios tiriamo junginio dozės iki tol, kol buvo pasiekta mirtina dozė, sukelianti dviejų iš trijų gyvūnėlių mirtį per 48 valandas. Žemiau pateikiamoje lentelėje VI pateikiamos mirtinos dozės išradimo junginiams. Iš jos aišku, kad išradimo junginiai yra mažai toksiški, priešingai fizostigminui.
VI lentelė
Junginys Mirtina dozė (mg/kg) Junginys Mirtina dozė (mg/kg)
1 2 3 4
1 802 23 >1024
2 718 24 880
3 844 25a 838
VI lentelė (tęsinys)
1 2 3 4
4 886 25b 947
5 563 26 922
6 886 27 1133
7 886 28 1030
8 886 29 398
9 844 30 1125
10 844 31 511
11 892 32 1222
12 982 33 1132
13 934 34 1174
14 >1073 35 401
15 1121 36 1174
16 844 37 928
17 844 38 >1012
18 1007 39 >1114
19 1031 40 1157
20 799 41 294
21a 996 42 >931
21b 905 43 351
22 1091 fizostigminas 0, 82
6. Dozavimas ir įvedimas.
Farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginių, gali būti įvestos peroraliniu, parenteraliu ir rektaliniu būdu,. Farmacinės kompozicijos, kurios gali būti geriamos peroraliai, gali 10 būti kietos arba skystos, pvz., tablečių, piliulių, dražė, želatininių kapsulių, tirpalų, sirupų ir 1.1, pavidalo. Taip pat kompozicijos, kurios gali būti naudojamos parenteraliai, gali būti žinomų farmacinių formų, kaip tirpalai, suspensijos, vandeninės arba aliejinės emulsijos. Farmacinės kompozicijos, skirtos rektaliniam Įvedimui, paprastai yra žvakučių pavidalo.
Farmacinės priemonės tokios kaip išvirškščiami tirpalai, išvirkščiamos suspensijos, tabletės, lašai, žvakutės ir 1.1, gaunami įprastais farmacininkų naudojamais būdais. Farmacinės formos apima tokias kompozicijas, kurios įgalina palaipsniui atpalaiduoti aktyvų produktą. Išradimo junginiai sumaišomi su netoksišku farmaciškai priimtinu kietu arba skystu nešėju ir tam tikrais atvejais su dispergentu, dezintegratoriumi, stabilizatoriumi ir t.t. Jei reikia, ten galima pridėti saldinančių, dažančių medžiagų ir 1.1. Procentinė aktyvaus produkto dalis gali keistis labai plačiose ribose priklausomai nuo vaistų vartojimo dažnumo. Kai dėl kasdieninio dozavimo, ji gali keistis labai plačiame vienetinių dozių diapazone, pvz., 0.1-2 g aktyvaus produkto priklausomai nuo įvedimo būdo. Pvz., ši dozė gali būti 0.25-0.75 g, geriau 0.5 g tris kartus per dieną, kai junginys tablečių formos.
Kaip neapriboj antis kompozicijos, kurios sudėtyje yra (I) formulės junginio ir kuri skirta peroraliniam naudojimui, pavyzdys žemiau pateikiama tablečių sudėtis :
(I) formulės junginys 250 g
Metilceliulioze 200 g
Sausa laktozė 154 g
Aerozilas 5 mg
Bevandenė citrinos rūgštis 60 mg
Talkas 11 mg
Magnio stearatas 20 mg

Claims (2)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
  2. 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinų dariniai, jų optiniai izomerai ir jų raceminės formos, kurių bendra formulė yra (I) :
    CH._CIf.CH.,
    £. S- ό kurioje
    Rj yra vandenilio atomas, alkilo, arilalkilo arba acetilo radikalas;
    R2 yra hidroksilo grupė, hidroksialkilo, alkoksialkilo, dialkilamino, arilhidroksialkilo, hidroksicikloalkilo, alkilo, alkanoiloksialkilo, benzoiloksialkilo, fenilacetiloksialkilo arba aminokarboniloksialkilo radikalas, grupė COR3, kurioje R3 yra alkilo, arilo, halogenarilo, alkilarilo, alkoksiarilo, arilalkilo arba ariloksilo radikalas, arba grupė CONR4R5, kurioje R4 ir R5 yra vandenilis arba alkilo radikalas, arba
    R3 ir R2 kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro alkilenimino radikalą, pakeistą hidroksialkilo radikalu, ir tada alkilo, alkoksilo ir alkanoilo radikalai turi 1-4 anglies atomus, o cikloalkilo ir alkilenimino radikalai turi 4-6 anglies atomus su tuo apribojimu, kad kai R3 yra acetilo radikalas, R2 yra acetoksialkilo radikalas, o taip pat jų netoksiškų farmaciškai priimtinų rūgščių adityvinės druskos kaip cholinerginė priemonė,.
LTIP829A 1988-08-16 1993-08-03 Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof LT3601B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819493A GB8819493D0 (en) 1988-08-16 1988-08-16 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP829A LTIP829A (en) 1995-02-27
LT3601B true LT3601B (en) 1995-12-27

Family

ID=10642235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP829A LT3601B (en) 1988-08-16 1993-08-03 Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4956367A (lt)
EP (1) EP0356413B1 (lt)
JP (1) JPH02108675A (lt)
KR (1) KR0136108B1 (lt)
AT (1) ATE72241T1 (lt)
AU (1) AU614247B2 (lt)
CA (1) CA1317944C (lt)
CY (1) CY1709A (lt)
DE (1) DE68900794D1 (lt)
DK (1) DK171698B1 (lt)
ES (1) ES2038849T3 (lt)
FI (1) FI102065B (lt)
GB (1) GB8819493D0 (lt)
GR (1) GR3004267T3 (lt)
HK (1) HK95693A (lt)
HU (1) HUT58087A (lt)
IE (1) IE61205B1 (lt)
IL (1) IL91243A (lt)
LT (1) LT3601B (lt)
MY (1) MY105008A (lt)
NO (1) NO179206C (lt)
NZ (1) NZ230290A (lt)
PL (2) PL161591B1 (lt)
PT (1) PT91438B (lt)
RU (3) RU1806142C (lt)
SG (1) SG27893G (lt)
UA (1) UA11064A (lt)
ZA (1) ZA896222B (lt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9024617D0 (en) * 1989-12-05 1991-01-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9008818D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Ici Plc Amine derivatives
IT1240690B (it) * 1990-04-30 1993-12-17 Ciba Geigy Ag Composti piperdin-triazinici atti all'impiego come stabilizzanti per materiali organici
GB9116039D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4969688A (lt) 1972-11-02 1974-07-05

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549757A (en) * 1968-03-27 1970-12-22 Shell Oil Co Use of 2-morpholino - 4 - amino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals
FR2262512A1 (en) * 1974-03-01 1975-09-26 Synthelabo 2,4,6-Tri-substd. -1,3,5-triazines - with analgesic and psychotropic activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4969688A (lt) 1972-11-02 1974-07-05

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAIN PLATEL, ROGER D. PORSOLT: "Habituation of exploratory activity in mice: A screening test for memory enhancing drugs", PSYCHOPHARMACOLOGY, 1982, pages 346 - 352
GLICK, S.D.; ZIMMERBERG, B.: "Amnesic effects of scopolamine", BEHAVIORAL BIOLOGY, 1972, pages 245 - 254
P.ETEVENON: "Elektroencefalografija su ESM. Kiekybinė analizė ir statistika."
U. SCHINDLER, D. K. RUSH ANDS. FIELDING: "Nootropic drugs: Animal models for studying effects on cognition", DRUG DEVELOPMENT RESEARC, 1984, pages 567 - 576, XP001050360, DOI: doi:10.1002/ddr.430040510

Also Published As

Publication number Publication date
MY105008A (en) 1994-07-30
LTIP829A (en) 1995-02-27
ATE72241T1 (de) 1992-02-15
GB8819493D0 (en) 1988-09-21
FI102065B1 (fi) 1998-10-15
NZ230290A (en) 1991-10-25
IL91243A (en) 1995-05-26
GR3004267T3 (lt) 1993-03-31
PL161161B1 (pl) 1993-05-31
FI102065B (fi) 1998-10-15
RU1822403C (ru) 1993-06-15
JPH02108675A (ja) 1990-04-20
NO179206C (no) 1996-08-28
RU1806142C (ru) 1993-03-30
DE68900794D1 (en) 1992-03-12
EP0356413B1 (fr) 1992-01-29
IL91243A0 (en) 1990-03-19
US4956367A (en) 1990-09-11
ES2038849T3 (es) 1993-08-01
CA1317944C (en) 1993-05-18
DK171698B1 (da) 1997-03-24
EP0356413A1 (fr) 1990-02-28
ZA896222B (en) 1990-05-30
DK398189A (da) 1990-02-17
IE892619L (en) 1990-02-16
NO893279L (no) 1990-02-19
AU614247B2 (en) 1991-08-22
RU1838312C (ru) 1993-08-30
FI893714A0 (fi) 1989-08-07
UA11064A (uk) 1996-12-25
KR900003165A (ko) 1990-03-23
FI893714A (fi) 1990-02-17
NO179206B (no) 1996-05-20
HUT58087A (en) 1992-01-28
KR0136108B1 (ko) 1998-04-25
PT91438A (pt) 1990-03-08
CY1709A (en) 1994-01-14
IE61205B1 (en) 1994-10-19
AU3991789A (en) 1990-04-05
HK95693A (en) 1993-09-24
PL161591B1 (pl) 1993-07-30
DK398189D0 (da) 1989-08-14
PT91438B (pt) 1995-05-04
SG27893G (en) 1993-06-25
NO893279D0 (no) 1989-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2095353C1 (ru) Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, их оптические изомеры, рацемические смеси или их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот, проявляющие фармакологическую активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
DE69532811T2 (de) Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
KR0137660B1 (ko) 노화와 치매증에 관련된 인식 및 행동장애 치료제
PT96228A (pt) Processo para a preparacao de composicoes de analogos da benzodiazepina para o tratamento da reaccao de panico e para inducao directa da analgesia e respectivos metodos de tratamento
CS240954B2 (en) Preparation method of 1,2-dihydropyridines
PL147387B1 (en) Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-pyrolidinacetamide
PL183837B1 (pl) Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny
HUT77735A (hu) Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2003300875A (ja) インターロイキン１２抑制剤
LT3601B (en) Derivatives of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5,-triazine and salts thereof
US5135931A (en) Pyridinylpiperazine derivatives
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
HUT70148A (en) Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them
HU222246B1 (hu) Piperidin-karbaminsav-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DD298915A5 (de) Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 3-aminopyrrolen
UA75141C2 (en) Dihydroimidazo[5,l-a]- -carboline derivatives, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon
HU211494A9 (en) Benz[e]indene derivatives
PT94298B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 4, 5, 5a, 6-tetra-hidro-3h-isoxazolo{5,4,3-k1}acridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990803