HUT58087A

HUT58087A - Process for producing new 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5-triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprisings such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HUT58087A
Application number: HU894192A
Authority: HU
Inventors: Eric Cossement; Jean Gobert; Roland Boydens; Jacques Mathieu
Original assignee: Eric Cossement; Jean Gobert; Roland Boydens; Jacques Mathieu
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-08-15
Publication date: 1992-01-28
Also published as: EP0356413B1; HK95693A; NZ230290A; DE68900794D1; FI102065B1; PT91438A; FI102065B; ES2038849T3; NO179206B; NO893279D0; SG27893G; AU3991789A; US4956367A; JPH02108675A; IE892619L; EP0356413A1; IL91243A; RU1822403C; ATE72241T1; MY105008A

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-amino-4-morfolino-6-propil-1 , 3 , 5-triazin-származékok és nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, valamint eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Azok a 2-amino-l,3,5-triazon-származékok, amelyek 4-helyzetben adott esetben alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aminocsoporttal; vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoporttal és 6-helyzetben alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal szubsztituáltak, a 69 688/74 számú japán szabadalmi leírásból ismertek. A fenti szabadalmi leírásban közelebbről a 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin előállítását is ismertetik. A fenti szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek fokozzák a kortikoidok, különösen a glükokortikoidok szekrécióját.

K. Wakabayashi Ko és munkatársai /Yuko Gosei Kagaku Kyokai Shi, 28, 252 - 260 (1970); referálva: Chem. Abstr. 72, (1970), 100653v7 olyan 2-alkil-4,6-bisz(alkil-amino)-l, 3,5-triazinok előállítását ismertetik, amelyekben a 2-helyzetben lévő csoport 1 - 17 szénatomot tartalmaz, és többek között triklór-metil-, tribróm-metil- vagy 2-klór-etil-csoport is lehet, míg a 4és 6-helyzetben lévő csoportok azonosak és hidroxilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoportot, például piperidino- vagy morfolinocsoportot jelentenek. A fenti vegyületek egyik képviselője a 2-metil-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin. Ezeknek a vegyületeknek tanulmányozták herbicid aktivitását, és az ammónia nitráttá való átalakulására

- 3 kifejtett gátló hatását, azonban gyógyászati hatásukat nem említették.

Sikerült olyan új 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinon-származékokat előállítanunk, amelyek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről, potencírozzák a kolinometriás szerek, például oxotremorin által kiváltott centrális és perifériás kolinerg hatásokat, még akkor is, hogyha önmaguk nem rendelkeznek kolinerg hatással. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy ezek a vegyületek előnyösen csökkentik a kolinerg antagonista vegyületek, például scopolamin által indukált kolinerg hipofunkcióból származó hatásokat.

A kolinerg rendszer igen nagy szerepet játszik a memorizálás és tanulás folyamatában. Ha például fiatal kísérleti alanyoknak antikolinerg hatású szert, például szkopoiamint adunk, az öregeknél megfigyelhető memóriazavarokat észlelhetünk. Ugyanakkor a kolinerg hatóanyagok, például fizostigmin, képesek az antikolinerg anyagok hatására fellépő amnézia megszüntetésére /S.D. GLICK és munkatársai: Behavioral Biology, 1_, 245-254 (1972); U. SCHINDLER és munkatársai: Drug Develop. Rés. 4_, 567-576 (1984)7. Újabban bebizonyították azt is, hogy az elmebaj egyik leggyakoribb velejárója pontosan a kolinerg rendszer károsodása /Cellular and molecular basis of cholinergic function, szerkesztő: M.ű. DOWDALL és Ű.N. HAWTHORNE, 1987, 99. fejezet: A. NORDBERG és munkatársai cikke7. Fentiek következtében az ilyen hatású vegyületeket az öregedéssel és az elmebaj szindrómákkal kapcsolatos tanulási és viselkedési rendellenességek kezelésére használhatjuk. Közelebbről, a fenti vegyületeket Alzheimer-kórral, Alzheimer-típusú szenilis elmebajjal

vagy fejlődési rendellenességgel kapcsolatos betegségek kezeié sére használhatjuk /C.G. GOTTFRIES: Psychopharmacology, 86, 245-252 (1985); C.G. GOTTFRIES: Neurobiology of Ageing, 4_, 261-271 (1983)7.

A találmány szerinti eljárás tehát az új (I) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-származékok - a képletben

R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil- vagy acetilcsoport,

R₂ jelentése hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, dialkil-amino-, aril-(hidroxi-alkil)-, (hidroxi-cikloalkil)-alkil-, alkanoil-oxi-alkil-, benzoil-oxi-alkil-, fenil-acetoxi-alkil- vagy amino-karbonil-oxi-alkil-csoport, -COR^ általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése alkil-, aril-, halogén-aril-, alkil-aril-, alkoxi-aril-, aralkil-vagy aril-oxi-csoport;

vagy -CONR^R^ általános képletű csoport, ahol és R^ hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R| és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, ahol az alkil-, alkoxi- és alkanoil-oxi-csoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, és a cikloalkil- és alkilén-imino-csoport

4-6 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogy ha R₃ jelentése acetilcsoport, akkor R₂ jelentése acetoxi-alkil-csoport és nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

Hidroxi-alkil-csoport alatt például 2-hidroxi-etil-,

3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-butil-, 15 (hidroxi-metil )-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-1,1-bisz(hidroxi-metil)-etil-csoportot vagy hasonló csoportokat értünk.

Aril-(hidroxi-alkil)-csoport alatt például 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil-csoportot vagy hasonló csoportokat értünk.

(Hidroxi-cikloalkil)-alkil-csoport alatt például (1-hidroxi-ciklohexil)-metil-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot értünk.

Alkanoil-oxi-alkil-csoport alatt például 2-(acetoxi )-etilés 2-(izobutiril-oxi)-etil-csoportot vagy hasonló csoportokat értünk.

Hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoport alatt például 2-(hidrox.i-metil)-pirrolidino- és 2-(hidroxi-metil)-piperidino-csoportokat vagy hasonló csoportokat értünk.

Előnyösek azok az (I) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-származékok, amelyek képletében R| jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R? jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, diaiki1-amino- vagy alkanoil-oxi-alkil-csoport, vagy

-CORj általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése arilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, az alkil-, alkoxi- és alkanoil-oxi-csoportok 1-4 szénatomos csoportokat jelentenek valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savaddíciós sói.

• · · ·

- 6 Különösen előnyösek az alábbi találmány szerinti eljárással előállított vegyületek: 2-/{4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol, 2-(hidroxi-amino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin, 2-/r2-metoxi-etil)-amino7-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin, (S)-3-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-2-propanol, (R)-3-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-2-propanol,

2-(2,2-dimetil-hidrazino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin, N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamid-hidrogén-klorid,

N-metil-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamid-hidrogén-klorid,

2-/{2-acetoxi-etil)-amino7-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin.

A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-származékok gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus, savaddíciós sói is. A fenti gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókra például a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, és szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, benzoesavval, szalicilsavval és maleinsavval képzett sókat említhetjük.

Ha a molekula aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, az (I) általános képletű vegyületek racém elegyek formájában vagy egyes enantiomerek formájában lehetnek. Az (I) általános képlet mind az enantiomereket, mind racém elegyeiket • ·

- 7 magában foglalja.

A 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinokat a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.

a) Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R₂ jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, dialkil-amino-csoport, aril-(hidroxi-alkil)-csoport vagy (hidroxi-cikloalkil)-alkil-csoport, vagy R^ és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, egy (II) általános képletü 2-klór-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerint - a fenti képletekben R^ és R₂jelentése a fent megadott.

b) Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R₂ jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, dialkil-amino-csoport, aril-(hidroxi-alkil)-csoport vagy (hidroxi-cikloalkil )-alkil-csoport, vagy R^ és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, egy (IV) általános képletü 2-amino-4-klór-6-propil-l,3,5-triazint egy (V) általános képletü morfolin-származékkal reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint. A fenti képletekben R^ és R₂ jelentése a fent megadott, és Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

·: :”· ·*· .-. .··.

• : : :·♦. ·· ....... .:..

- 8 A találmány szerinti a) és b) eljárást magasabb hőmérsékleten, általában az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre, bázis jelenlétében. A fenti reakcióban oldószerként vagy magát az amint használjuk feleslegben, vagy a reakció szempontjából inért szerves oldószereket, előnyösen dioxánt használunk, és az utóbbi esetben bázisként a reakcióban használt amintól eltérő szervetlen vagy szerves bázist, például trietil-amint használunk.

A kiindulási anyagként használt (II) képletű 2-klór-4-morfolin-6-propil-l,3,5-triazin ismert vegyület /T . TSUJIKAWA és munkatársai: Yakugaku Zasshi, 96, 512-520 (1975)7.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, úgy, hogy 2,4-diklór-6-propil-1,3,5-triazint egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, az utóbbi képletben R^ és R₂ jelentése a fent megadott.

c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport, és R₂ jelentése-COR-j általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése alkil-, aril-, halogén-aril-, alkil-aril-, alkoxi-aril-, aralkil- vagy ariloxi-csoport- amelyekben az alkilrész 1-4 szénatomos- úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint ekvimoláris mennyiségben egy (VII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk a 3. reakcióvázlatnak megfelelően.

A fenti képletekben R₁ és R₂ jelentése a fent megadott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.

Ezt a reakciót önmagában ismert módon játszatjuk le, általában úgy, hogy szerves oldószert, például diklór-metánt, diklór-etánt vagy piridint használunk, és a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként például egy tercier szerves bázist, így trietil-amint vagy piridint, vagy szervetlen bázist használunk.

A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket a fenti (a) vagy (b) eljárás szerint állíthatjuk elő.

d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében jelentése hidrogénatom, alkil- vagy aralkilcsoport, és R^ jelentése alkanoil-oxi-alkil-, benzoil-oxi-alkil- vagy fenil-acetoxi-alkil-csoport - a fenti csoportokban az alkil- és alkanoilcsoportok 1-4 szénatomosak - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino-alkanolt ekvimoláris mennyiségben egy (IX) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk a 4. reakcióvázlatnak megfelelően.

A fenti képletekben R^ jelentése a fent megadott, alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.

Ezt a reakciót önmagában ismert módon, általában szerves oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban vagy piridinben játszatjuk le, 0 °C és 25 °C közötti hőmérséklettartományban, savmegkötőszer, például egy szerves tercier bázis, így trietil-amin vagy piridin, vagy szervetlen bázis ·· ·· *·· ·· ·· : : : :·· ·· · .· ··· ·· _ · ♦ · · ·· ·· ····

- 10 jeleni étében.

A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet az a) vagy b) eljárás szerint állíthatjuk elő.

e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy araiki lesöpört és R₂ jelentése CONR^R^ általános képletű csoport, ahol R^ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport - a fenti alkilcsoportok 1-4 szénatomosak úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű fenil(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-karbamátot egy (XI) általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatunk, az 5. reakcióvázlatnak megfelelően.

A fenti képletekben R^, R^ és R^ jelentése a fent megadott.

A reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban játszatjuk le -45 °C és +25 °C közötti hőmérséklettartományban. A (X) általános képletű kiindulási vegyületeket a fenti c) eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy egy (VI) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint, amelynek képletében R^ jelentése a fent megadott, egy (VII) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk, amelynek képletében R^ jelentése fenoxiesopot és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.

f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R₂ jelentése amino-karbonil-oxi-alkil-csoport - ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak úgy állíthatjuk elő, hogy ammóniát egy (XII) általános ·« képletű vegyülettel reagáltatunk a 6. reakcióvázlat szerint. A fenti képletekben jelentése a fent megadott és alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

A fenti reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban játszatjuk le -35 °C és -45 °C közötti hőmérséklettartományban. A (XII) általános képletű kiindulási vegyületeket a fenti d) eljárás szerint állíthatjuk elő úgy, hogy egy (VIII) általános képletű (4-morfolino-6-propi1-1,3,5-triazin-2-il)-amino-alkanolt egy (XIII) általános képletű fenil-halogén-formiáttal reagáltatunk a 7. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti képletekben R^ jelentése a fent megadott, alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.

g) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése acetilcsoport és R₂ jelentése acetoxi-alkil-csoport - ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak - úgy állíthatjuk elő, hogy legalább 2 mól acetil-halogenidet, előnyösen acetil-kloridot 1 mól (XIV) általános képletű (4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-il)-amino-alkanollal reagáltatunk a 8. reakcióvázlatnak megfelelően. A fenti képletekben alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom.

A fenti reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban játszatjuk le szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban, bázis, például trietil-amin jelenlétében.

« · ’· * · · - ’’ ’· • : : :·· ·· .* ·♦· ·.·* ·· · · ·· * · ····

- 12 A (XIV) általános képletű kiindulási vegyületet a fenti

a) vagy b) eljárás szerint állíthatjuk elő.

A gyógyászatilag elfogadható > nemtoxikus savaddíciós sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazinokból.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk ismertetni a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

2-/(4-Morfolino-6-propi1-1,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol (1. vegyület) előállítása /á) eljárás7

145,5 g (0,6 mól) 2-klór-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint 600 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz cseppenként körülbelül 80 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 444 g (7,27 mól) 2-amino-etanol 600 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződött 2-amino-etanol-hidrogén-kloridot dekantálással elválasztjuk, és a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 5 liter dietil-éterben oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, és a mosóvizet diklór-metánnal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és így vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát és petroléter 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

139,8 g 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt kapunk.

a· »· • · «· • f ····

Hozam: 88 %

Olvadáspont:	95 - 99 °C.
Elemanalízis	eredmények a CH215θ2 összegképlet alapján
számított: C	= 53,91 %, H = 7,92 %, N = 26,20 %,
talált: C	= 54,30 %, H = 8,10 %, N = 26,13

A 2-/44-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt két különböző kristályos formában kaphatjuk, attól függően, hogy az átkristályosítást metanolból vagy toluolból végeztük, a termék olvadáspontja előbbi esetben 97 - 99 °C, utóbbi esetben 89 - 90 °C.

A fentiek szerint állíthatjuk elő az 1. táblázatban összefoglalt (I) általános képletű vegyületeket is.

1. Táblázat:

2-R-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinok fizikai állandói

Példa száma	R	Mól	(1)	Hozam (¾)	O.p. (°C)	Elemanalízis számított talált
2	NHOH	1,1	(2)	51,6	93-94	C	55,68	55,70
						H	8,20	8,19
						N	32,24	32,19
3	nhch₉ch₇ch₉oh	2		86,6	95-96	C	55,51	55,02
						H	8,18	8,26
						N	24,91	24,42
4	NH-(CH₇),-CH_?OH	2		74,6	79-80	C	56,95	56,95
						H	8,47	8,61
						N	23,73	23,42
5	NHCH -CH-CH,	3		90,0	104-105	C	55,52	55,50
	OH					H	8,19	8,00
						N	24,91	23,48
6	nhch₂-ch-c₂h₅	1 C	5)	22,0	56-57	C	56,95	56,76
	oh					H	8,47	8,37
						N	23,73	23,50

«· ···

I, Táblázat (folytatás)

Példa száma	R	Mól (1)	Hozam (¾)	O.p. (°C)	Elemanalízis számított talált
%	%
7	NH-CH-CH '3	2	75,4	90-91	C	56,95	56,92
	C_H_				H	8,47	8,40
	2 5
					N	23,73	23,60
8	nh-c(ch₃),-ch₂oh	2	32,2	85-86	C	56,95	57,?'
					H	8,47	8,12
					N	23,73	24,24
9	N(CH_a)-C3_?CH₅0H	2	62,6	32-33	c	55,51	55,48
					H	8,19	8,30
					N	24,91	24,86
10	NHCH_oCH_o0C3, 2 2 3	2	42,7	44-45	C	55,52	55,60
					H	8,19	8,20
					N	24,91	24,99
11	nhch₂chohc3₂oh	2	58,7	119-120	C	52,52	52,69
					H	7,74	7,76
					N	23,57	23,60
12	NH-C(CH₂C3)₃	2	61,0	110-111	C	51,37	50,94
					H	7,64	7,53
					N	21,41	21,16
13	NH-C(CH₂CH)₂-CH_s	2	48,0	121-122	C	54,02	54,13
					H	8,04	8,00
					N	22,5	22,2
14	N(CH_?C₆H₅)C_?H₄0H	2	50	57-58	C	63,86	64,60
					H	7,56	7,76
					N	19,6	19,8

I. Táblázat
	(folytatás)
Példa	R	Mól (1) Hozam	O.p. Elemanalízis
száma		(%)	(°C) számított talált

15	NEC3(CH OH)-CHOHC.H_ 2 z 6 5	63	107-108	c	61,13	62.00
				3	7,24	7,45
				N	18,77	18,92
16(4)	NSCS₂CHOHCH₃ 2	38	97-98	C	55,52	56,30
				H	8,19	8,42
				N	24,91	24,70
17(5)	NHCH₂CHOHCH₃ 2	49	94-95	C	55,52	55,64
	•			3	8,19	8,13
				N	24,91	24,73
18	^2/0 ²	63	75-76	C	60,90	59,83
	7			H	8,66	8,73
	OH			N	20,99	20,48
19(6) '	2	47	134-136	C	52,40	52,48
	N-----CH OH
	2			3	7,57	7,40
				N	20,38	19,83
20	NHN(CH₃)₂ 2	63,6	105-106	C	54,14	54,39
				H	8,97	8,81
			-------— ...	N	31,58	31,65

(1) amin móljainak száma 1 mól kiindulási vegyületre vonatkoztatva;

(2) 2 mól trietil-amin jelenlétében;

(3) 1 mól trietil-amin jelenlétében;

5 o (4) S konfigurációjú enantiomer; = +15,3 (c = 1, metanol) o

(5) R konfigurációjú enantiomer; /<<7g = -16,1 (c = 1, metanol) (6) hidrogén-klorid.

A kiindulási vegyületként használt 2-klór-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint T. TSUJIKAWA és munkatársai /Yakugaku Zasshi, 95 , 512-520 (1975/7 módszere szerint állítjuk elő

2,4-diklór-6-propil-l,3,5-triazinból. Ez utóbbi vegyületet R. HÍRT és munkatársai /Helv. Chim. Acta, 33 , 1365-1369 (1950)7 eljárása szerint állítjuk elő.

2. példa

2-/(4-Morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol előállítása /6) eljárás7

a) 2-/(4-Klór-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol kiindulási vegyület előállítása

24.4 g (0,4 mól) 2-amino-etanolt 100 ml dioxánban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 38,4 g (0,2 mól) 2,4-diklór-6-propil-l,3,5-triazin 100 ml dioxánnal készült oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át tovább keverjük. A 2-amino-etanol-hidrogén-kloridot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

41.5 g 2-/(4-klór-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt kapunk.

Hozam: 96 %, olvadáspont: 87 - 88 °C.

Elemanalízis eredmények a ΟθΗ^ΟΙΝ^Ο összegképlet alapján: számított: C = 44,34 %, H = 6,00 %, N = 25,88 %, Cl = 16,40 %; talált: C = 44,42 %, H = 6,17 %, N = 25,69 %, Cl = 16,52 %.

b) 2-/(4-Morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7~etanol előállítása • · · ·

1. eljárásváltozat

10,83 g (0,05 mól) 2-/{4-klór-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt és 8,7 g (0,10 mól) morfolint 150 ml dioxánban elegyítünk. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 41 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük, és a képződött morfolin-hidrogén-kloridot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

11,8 g 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt kapunk.

Hozam: 88,4 %, olvadáspont: 93 - 94 °C.

A termék olvadáspontja metanolból átkristályosítva 97-98 °C, és azonos az 1. példa szerint előállított 1. vegyűlettel.

2. eljárásváltozat

10,83 g (0,05 mól) 2-/^4-klór-6-propil-l,3,5-triazin- —2-il)-amino7-etanolt és 15,15 g (0,1 mól) N-metil-morfolint

100 ml dioxánban elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk.

A termék a bepárlás közben kristályosodik.

9,23 g 2-/{4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolt kapunk, amely azonos a fenti 1. eljárásváltozattal előállított termékkel.

3. példa

2-Amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinok előállítása /c) eljárás7

a) 2-Amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin kiindulási vegyületek előállítása

1. 2-Amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-hidrogén-klorid előállítása

Ezt a vegyületet S. MURAI és munkatársai ismertették a 69 688/74 számú japán szabadalmi leírásban (Chem. Abstr.

81, (1974), 136188x). A vegyületet az alábbiak szerint állíthatjuk elő.

g (1 mól) morfolint és 8,6 g (0,05 mól) 2-amino-4-klór-6-propil-l,3,5-triazint elegyítünk. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 54 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk.

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetátban újraoldjuk. Az oldatot vízzel háromszor mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk.

9,1 g 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint kapunk. Hozam: 82 %, olvadáspont 127 - 128 °C.

Hidrogén-klorid-só olvadáspontja 210 - 211 °C (izopropil-alkohol-dietil-éter elegyből átkristályosítva).

Elemanalízis eredmények a C^H^N^O. HC1 összegképlet alapján: számított: C = 46,24 %, H = 6,93 %, N = 26,97 %, Cl = 13,68 %; talált: C = 46,21 %, H = 6,90 %, N = 26,78 %, Cl = 13,61 %.

A kiindulási anyagként használt 2-amino-4-klór-6-propil-1,3,5-triazint S. MURAI és munkatársai (69 688/74 számú japán szabadalmi leírás) eljárása szerint állíthatjuk elő.

2. 2-(Metil-amino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-hidrogén-klorid előállítása

8,7 g (0,1 mól) morfolin 50 ml dioxánnal készült oldatát

5,6 g (0,03 mól) 2-klór-4-(metil-amino)-6-propil-l, 3,5-triazin ml dioxánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a kivált morfolin—hidrogén-kloridot leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet vízzel mossuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.

5,3 g 2-(metil-amino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint kapunk.

Hozam: 74 %, olvadáspont: 131 - 133 °C.

A kapott terméket forró izopropil-alkoholban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adunk az oldathoz. A hidrogén-klorid só hűlés közben kikristályosodik. A kivált kristályokat leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.

Hozam: 75 %, olvadáspont: 177 - 178 °C.

Elemanalízis eredmények a C^H^N^O. HC1 összegképlet alapján: számított: C = 48,26 %, H = 7,31 %, N = 25,59 %, Cl = 12,97 %; talált: C = 48,38 %, H = 7,40 %, N = 25,57 %, Cl = 12,64 %.

A kiindulási anyagként használt 2-klór-4-(metil-amino)-6-propil-l,3,5-triazint T. TSUJIKAWA és munkatársai /.Yakugaku Zasshi, 95 , 512-520 (1975}_7 eljárása szerint állítjuk elő.

b) 2-Amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazinok előállítása

1. N-(4-Morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-acetamid (21. vegyület) előállítása g (0,05 mól) acetil-kloridot adunk cseppenként 11,2 g (0,05 mól) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin 100 ml vízmentes piridinnel készült oldatához, szobahőmérsékleten.

A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük, majd 48 órán keresztül állni hagyjuk. A piridin—hidrogén-kloridot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot toluolban felvesszük, és az elegyet újra bepároljuk.

A maradékot ezután diklór-metánban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A terméket végül etil-acetátból átkristályosítjuk.

5,75 g N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-i1)-acetamidot kapunk.

Hozam: 43,4 %, olvadáspont: 141-142 °C (21a vegyület).

Hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 145 - 146°C (izopropil-alkohol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva) (21b vegyület). Elemanalízis eredmények a ^C12^H19^N5°2 .HC1 összegképlet alapján: számított: C = 47,76 %, H = 6,63 %, N = 23,22 %, Cl = 11,77 %; talált: C = 47,78 %, H = 6,73 %, N = 22,80 %, Cl = 11,62 %.

2. N-(4-Morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamid-hidrogén-klorid (22. vegyület) előállítása

7,7 g (0,055 mól) benzoil-klorid 50 ml diklór-etánnal készült oldatát, majd 5,5 g (0,055 mól) trietil-amin 50 ml • · · · diklór-etánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten 11,2 g (0,05 mól) 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin 200 ml diklór-etánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az anyagot végül dietil-éter és hexán 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. A terméket dietil-éterben oldott hidrogén-kloriddal sóvá alakítjuk.

12,1 g N-(4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-benzamid-hidrogén-kloridot kapunk.

Hozam: 66,5 %, olvadáspont: 197 - 198 °C .

Elemanalízis eredmények a C17H21N5O2.HC1 összegképlet alapján: számított: C = 56,12 %, H = 6,05 N = 19,26 %, Cl = 9,77 %; talált: C = 56,30 H = 6,50 %, N = 19,16 %, Cl = 9,54 %.

3. példa b) pontjában ismertetett 1. vagy 2. eljárásváltozattal állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket is.

2. Táblázat

2-R-4-Morfolino-6-propi1-1,3,5-triaz inok fizikai állandói

Vegyület száma	R	Eljárás	Hozam (%)	O.p. (°C)	Elemanalízis
számított (%)	talált (%)
23	NHCOCH C_H	3b.1	51,3	110-113	C	63,34	63,18
					H	6,74	6,85
					N	20,52	20,55
24	nbcoch(ch₃)₂	3b.1	34,3	141	C	57,34	56,84
					H	7.85 /	7,84
					N	23,89	23,70
25a	N(CH₃)COCH₃	3b.1	34,8	60-61	C	55,91	56,02
					H	7,53	7,57
					N	25,09	25,05
25b	N(CH₃)C0CH₃	3b.1	75,5	104-105	C	49,44	48,78
(1)					H	6,97	7,01
					N	22,19	22,43
26	N(CH,)COCH(CH^)_?	3b.1	38,5	36-37	C	58,62	58,78
					H	8,16	8,33
					N	22,80	22,62
27(1)	N(CH,)COC_fiH_s	3b.2	46,5	122	C	57,22	56,78
					H	6,36	6,40
					N	18,54	18,28
28	NH-COOCgH₅	3b.2	24,8	154-155	C	59,48	59,60
					H	6,12	6,32
					N	20,41	20,31
29(1)	NH-CO-C₆H₄-pCl	3b.2	66	205-206	C	51,27	51,19
				H	5,31	5,34
					N	17,58	17,49

- 23 2. Táblázat (folytatás)

Vegyület száma	R	Eljárás	Hozam (¾)	O.p. (°C)	Elemanalízis
sz<	ámított (Ό
30	N(CH₃)C0C₆H₄-pCl	3b.2	72	96-97	c	57,52	58,07
					H	5,90	6,17
					N	18,63	18,65
31(1)	NHCOC₆H₄-pOCH₃	3b.2	33	199	C	54,89	54,83
					H	6,14	6,17
					N	17,78	17,80
32(1)	N(CH₃)COC₆H₄-pOCH₃	3b.2	56	120	C	55,94	53,40
					H	6,42	6,48
					N	17,17	17,22
33(1)	NHC0C₆H₄-pCH₃	3b.2	53	188	C	57,21	57,45
					H	6,40	6,42
					N	18,53	18,73
34(1)	N(CH₃)C0C₆H₄-pCH₃	3b.2	74	99	C	58,23	58,08
					H	6,69	6,73
					N	17,87	18,11
35	N(CH₃)C0C₆H₃-	3b.2	70	73	C	59,84	60,12
	(3.4-di-0CH₃)				H	6,78	7,09
					N	17,44	17,45
36	NHC0C₆H₃-(3,4-	3b.2	45	232	C	58,23	58,42
	di-CH₃)				H	6,69	6,65
					N	17_r87	17_χ72

4. példa

2-_/(2-Acetoxi-et il)-amino7-4-morf olino-6-propil-l,3,5-triazin (37. vegyület) előállítása /d) eljárás7

4.3 g (0,055 mól) acetil-klorid, 50 ml diklór-metánnal készült oldatát és 5,5 g (0,055 mól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten egyidejűleg hozzáadjuk 13,4 g (0,05 mól) 2-/(4-morfolíno-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol /1. példa szerint előállított (1) vegyület7 200 ml diklór-metánnal készült oldatához. A fenti két reagens beadagolását úgy szabályozzuk, hogy az acetil-klorid mindig feleslegben legyen a reakcióelegyben a trietil-aminhoz viszonyítva. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmésékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet egymást követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot toluol és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott terméket először szilikagélen kromatográfás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük, majd toluol és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk .

9.3 g 2-/(2-acetoxi-etil)-amino7-4-morfolino-6-propil-

-1,3,5-triazint kapunk.

Hozam: 60 %, olvadáspont: 94 - 95 °C.

• · · ·

- 25 Elemanalízis eredmények a ^^4^23^5^3 összegképlet alapján: számított: C = 54,37 %, H = 7,44 %, N = 22,65 %;

talált: C = 54,98 %, H = 7,69 %, N = 22,62 %.

A fentiek szerint állítjuk elő a 3. táblázatban összefoglalt vegyületeket is.

3. Táblázat

2-R-4-Morfolino-6-propil-l,3,5-triazinok előállítása

Vegyület száma	R	Hozam (¾)	O.p. (°C)	Analízis S7ámí+n++% talált %
38	NH(CH₇)_?0-C0CH(CH,,)₇	59,3	54-55	C	56,97	56<86
				H	8,01	8,04
				N	20,77	20,74
39	NH(CH,),O-COC_fiH_s	67,4	98-99	C	61,46	61,52
				H	6,74	6,⁷⁵
				N	18,87	18,91
40	nh(ch₉)₉o-coch₂c₆h_s	63,4	• 63-64	C	62,34	62,45
				H	7,01	7,07
				N	18,18	18)15

5. példa

N,N-Dimetil-N'-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-karbamid (41. vegyület) előállítása /é) eljárás7 g (0,0145 mól) fenil-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-karbamát (3. példa szerint előállított 28. vegyület) 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatába 20 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül dimetil-amin gázt buborékoltatunk.

A reakcióelegyet ezután 12 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet egymást követően híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolotatjuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk.

1,7 g N,N-dimetil-N¹-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-karbamidot kapunk.

Hozam: 39,9 %, olvadáspont: 110 - 111 °C.

Elemanalízis eredmények a

összegképlet alapján:

számított: 0 = 53,06 %, H = 7,48 %, N = 28,57 %;

talált: C = 53,20 H = 7,69 %, N = 28,67 %.

6. példa

2-/£ 2-/rAmino-karbonil)-oxi7-etil^ -amino7-4-morfolino-

-6-propil-l,3,5-triazin (42. vegyület) előállítása /f) eljárás7

19,4 g (0,05 mól) 2-morfolino-4-/~£2-/(fenoxi-karbonil)-oxi7-etilj -amino7-6-propil-l,3,5-triazin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 1 liter cseppfolyós ammóniába vezetjük. A reakcióelegyet 7 órán keresztül -35 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az ammóniát ezután elpárolog tatjuk, és a szerves fázist egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán 50:50 tér fogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.

15,1 g 2-/’/2-/{amino-karbonil)-oxi7-etil]--amino7-4-

-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint kapunk.

* · · «« ·· ·· ·«* · · » · · · ·· ···· ·· « ··· · · · · ·· «···

- 27 Hozam: 97,4 %, olvadáspont: 139 - 140 °C.

Elemanalízis eredmények a C^H^N^O^ összegképlet alapján: számított: C = 50,32 %, H = 7,09 %;

talált: C = 50,39 %, H = 7,15 %.

A kiindulási vegyületként használt 2-morfolino-4-/~£2-/Cfenoxi-karbonil)-oxi7-etill -amino7-6-propil-l,3,5-triazint a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanolból és fenil-klór-formiátból kiindulva.

Hozam: 85 %, olvadáspont: 83 - 84 °C.

Elemanalízis eredmények a C-^H^N^O^ összegképlet alapján: számított: C = 58,91 %, H - 6,46 %, N = 18,0 %;

talált: C = 58,99 %, H = 6,60 %, N = 18,1 %.

7. példa

N- (2—Acetoxi—etil )-N-(4-mof olino-6-propil-l, 3,5-triazin-2-il)-acetamid (43. vegyület) előállítása /g) eljárás7

11,8 g (0,15 mól) acetil-klorid 50 ml diklór-etánnal készített oldatát és 15 g (0,15 mól) trietil-amin 50 ml diklór-etánnal készült oldatát 13,4 g (0,05 mól) 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol (1. példa szerint előállított 1. vegyület) 250 ml diklór-etánnal készült, körülbelül 20 °C hőmérsékleten tartott oldatához adjuk. A fenti beadagolást úgy végezzük, hogy először hozzáadjuk a savklorid felét, és az elegyet 15 percen keresztül hagyjuk reagálni, majd hozzáadjuk a trietil-amin felét; a savklorid maradékát ezután hozzáadjuk, és a reakcióelegyet további 15 percen keresztül reagáltatjuk, és 55 °C-ra melegítjük, végül hozzáadjuk a trietil- ·** ·

- 28 -amin fennmaradó részét. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 7 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és Norit jelenlétében szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott terméket hexánból kristályosítjuk hűtés közben.

6,35 g N-(2--acetoxi--etil)-N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-acetamidot kapunk.

Hozam: 36,2 %, olvadáspont: 49 - 50 °C.

Elemanalízis eredmények a C^H^Ni-O^ összegképlet alapján:

számított: talált:	C = 54,70 %, C = 55,22 %,	H = 7,12 %, H = 7,22 %,	N = 19,94 %;
N = 20,0	%.
Amint	azt fent említettük,	az	(I)	általános	képletű 2-

-amino-4-morfolino-6-propil-l, 3,5-triazinok és gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savaddíciós sóik a kolinerg rendszer csökkent működésének hatását javítják. A fenti előnyös tulajdonságot egy sor farmakológiai vizsgálattal bizonyítjuk, amelyekben bemutatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ismert kolinerg vegyületekhez - például oxotremorinhoz, arekolinhoz vagy fizostigminhez - hasonló hatással rendelkeznek, sőt, ellensúlyozzák a kolinerg antagonisták, például szkopolamin hatását.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek • · · ·

- 29 farmakológiai vizsgálatát és annak eredményeit az alábbiakban ismertetjük.

1. Oxotremorin kolinerg hatásának potencírozása

A fenti vizsgálat célja annak bizonyítása, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek potencírozzák az egereknek kis dózisban adott oxotremorin által kiváltott központi és perifériális kolinerg hatásokat.

A vizsgálatot R.C. RATHBUN és munkatársai /Psychopharmacologia, _4, 114-125 (1963)_7 módszere szerint végezzük.

A perifériális kolinerg aktiválás mértékét a nyálaztató hatás mérésével határozzuk meg a következő értékelő skála segítségével:

0: a nyál mennyisége nem több, mint a normális egér által kiválasztott nyál mennyisége;

1: a fogak körül kevés nyál található;

2: a nyál keskeny sávot alkot a száj körül;

4: a nyál benedvesíti az áll alatti felületet;

6: a nyál a szájból lefolyik például a mellső lábakra.

Köztiértékeket nem használtunk, és a nyálat minden egyes megfigyelés után felitattuk.

A centrális kolinerg aktiválás mértékét a reszketést kiváltó hatás mérésével határozzuk meg a következő értékelő skálát alkalmazva:

0: nincs reszketés;

1: enyhe és időnként megismétlődő reszketés;

2: közepes és gyenge, gyakran ismétlődő reszketés;

4: nyugalmi állapotokkal megszakított kifejezett reszketés;

6: igen erős és majdnem folyamatos reszketés.

·· · ·

- 30 20 - 25 g-os hím NMRI egereket ötösével négy csoportba osztunk, azaz három kezelt és egy csoportot kapunk. A vizsgálandó vegyületeket a kezelt csoportnak intraperitoneálisan adjuk, az oxotremorin beadagolása előtt 20 perccel, az egyes kezelt csoportok eltérő dózisban kapják a vizsgálandó vegyületeket. Az oxotremorint a kezelt csoportoknak és a kontroll csoportnak intraperitoneálisan adagoljuk 0,05 mg/kg dózisban, 10 ml/kg dózistérfogatban, az oldatot fiziológiás sóoldattal készítjük. Ez a dózis közelítőleg az oxotremorinnak azt a minimális dózisát jelenti, amely reszketést és nyáladzást okoz. Az oxotremorin beadagolása után az állatokat egyenként kis ketrecekbe helyezzük, és 5 percenként végezzük a megfigyelést, amíg a kolinerg hatás teljesen megszűnik. Minden egyes csoportnál összegezzük az egyes megfigyelési periódusokban feljegyzett egyedi értékeket; ezek segítségével felrajzoljuk az egyes csoportokra jellemző görbét, ahol az értékek összegét az idő függvényében ábrázoljuk. Az egyes csoportokra kapott görbék alatti terület középértékét a kontroll csoportra felvett görbe alatti terület középértékével összehasonlítjuk, és Mann-Whitneymódszerrel statisztikailag elemezzük. A fenti összehasonlításból meghatározzuk a minimális hatásos dózist. A minimális hatásos dózis a vizsgált vegyületnek azt a minimális dózisát jelenti, amely az oxotremorin még éppen észlelhető nyáladzást kiváltó és reszketést kiváltó hatásának felerősítésére szükséges, más szavakkal, az a dózis, amelynél a görbe alatti terület nagyobb, mint a kontroll csoport esetén kapott görbe alatti terület.

A fenti kísérleti eredmények azt bizonyítják, hogy a talál9» • · • ·· · ··« ·

- 31 mány szerinti eljárással előállított vegyületek az oxotremorin nyáladzást okozó hatását 7,7 - 107 mg/kg minimális dózisban és a reszketést kiváltó hatást 8 - 112 mg/kg minimális dózisban potencírozzák. Ezenkívül a minimális hatásos dózisban nem rendelkeznek saját kolinerg hatással, és ez a minimális hatásos dózis igen messze van az Irwin-féle módszerrel meghatározott halálos dózisoktól. Ezenkívül a fenti eredmények azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított bizonyos vegyületek minimális hatásos dózisban adagolva sokkal hosszabban tartó hatást fejtenek ki, mint az ismert kolinerg vegyület az 1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-3-piridinkarbonsav-metilészter (arekolin). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erősítik az oxotremorin nyáladzást és reszketést kiváltó hatását, az oxotremorin beadása után 20 perccel minimális hatásos dózisban adagolva, míg az azonos körülmények között az arekolin nem potencírozza az oxotremorin hatását.

2. Szkopolamin által indukált hiperaktivitás gátlása

Azok az állatok, amelyeket először új környezetbe helyezünk, igen erőteljes felderítő tevékenységet fejtenek ki ebben az új közegben. A felderítő tevékenység erőteljes csökkenése, majd teljes megszűnése, másszóval az új közeghez való hozzászokás a tanulás elemi formájának tekinthető. A tanulásnak ezt az elemi formáját befolyásolhatjuk olyan hatóanyagokkal, amelyek megkönnyítik vagy gátolják a tanulást /A. PLATEL és munkatársai, Psychopharmacology, 78, 346-352 (1982)7. így például a szkopolamin - amely emlékezési rendellenességeket okozó vegyü* · • * · ··· «· · • · · · e · · · • ·· ·· ·· »r ··· ·

- 32 let - az új környezetbe helyezett patkányokban fokozott felderítő tevékenységet indukál; és ez a jelenség a vegyület centrális antikolinerg aktivitásával kapcsolatos /W.3. STEWART és munkatársai: Psychopharmacologia, 44 , 291-295 (1975)7. Ezzel szemben a kolinerg antagonista vegyületek, például a fizostigmin csökkenti a szkopolamin által indukált fokozott tevékenységet.

Az alábbi vizsgálatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy fiziológiás sóoldatban, vagy megfelelő hordozóanyagban (általában citrát pufferben, pH = 5) adagoljuk oldhatóságuktól függően. A vizsgálati eredmények szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fizostigminnel összemérhető aktivitást fejtenek ki.

A vizsgálat egyrészt A. PLATEL fent idézett eljárásán, másrészt H.J. TAUGER és munkatársai /3. Neuroscience Methods, 10, 237-245 (1984)7 eljárásán alapul, amely a mérési eredmények automata regisztrálását teszi lehetővé.

A vizsgálatban speciális patogén-mentes 160 - 200 g testtömegű hím Sprague-Dawley SPF patkányokat használunk. A vizsgálatot megelőző héten az állatokat normál körülmények között 15 állatból álló csoportokban standard rácsos ketrecekben tartjuk, az állatok élelmet és innivalót ad libitum fogyaszthatnak .

A kísérlet kezdetén a patkányokat 10 állatból álló homogén csoportokra osztjuk, és a kísérlet helyén 1 órán keresztül akklimatizálódni hagyjuk. Az egyes csoportokat ezután az alábbi kezelésnek vetjük alá:

- az 1. csoport egyidőben két intraperitoneális injekcióban kapja az alkalmazott hordozóanyagot vagy fiziológiás sóoldatot;

- 33 • · · · * « ··· ·· • · · » · · • ·· ·· ·· ο

····

- a 2. csoport egy intraperitoneális injekció formájában fi- ziológiás sóoldatot vagy alkalmazott hordozóanyagot kap, és egy intraperitoneális injekcióban 0,5 mg/kg dózisban szkopolamin oldatot;

- a 3. csoport egy intraperitoneális injekcióban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet kapja oldószerben, oldatban, vagy megfelelő hordozóanyagban, és egy intraperitoneális injekcióban fiziológiás sóoldatot vagy hordozóanyagot kap;

- a 4. csoport egy intraperitoneális injekcióban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet kapja, és egy intraperitoneális injekcióban 0,5 mg/kg dózisban szkopolamint.

A fenti kezelés után 30 perccel mind a 4 csoportot egyidőben megvizsgáljuk. Ezután az egyes csoportokat rácsos padlójú, és 50 cm magas falú, 100 x 100 cm-es alapterületű kamrába helyezzük. A fenti;kamrák mindegyike 16 zónából áll, azaz négy sarokzónából, 4 középső zónából és 8 szélső zónából. Ezenkívül a padló fölött 2 cm-re minden egyes kamra két sor infravörös cellával van ellátva, az állatok vízszintes mozgásának észlelésére, és 10 cm magasan két újabb sor infravörös cella van elhelyezve a függőleges mozgások észlelésére. Az infravörös cellákat mikroprocesszorral kötjük össze, aminek segítségével meghatározhatjuk az állatcsoport által tartott átlagos távol- • 4· ·· ν« ·« ····· ν · * « • » · ··· ·· ο • · ·· · · · » ··· ·· ·· ·· ····

- 34 ságot cm-ben, és a felegyenesedések átlagos számát, valamint a sarkokban és a különböző központi és perifériális zónákban a vízszintes mozgások megoszlását, amelyet a fenti különböző zónákban töltött átlagos idővel fejezünk ki. Minden egyes vizsgált vegyületet legalább három különböző dózisban vizsgálunk, és a vizsgálati eredményekből meghatározzuk a minimális hatásos dózist, amely gátolja az intraperitoneálisan 0,5 mg/kg dózisban adott szkopolaminnal indukált hiperaktivitást. A 2., csak szkopolaminnal kezelt csoportban, és a 4., szkopolaminnal és vizsgálandó vegyűlettel kezelt csoportban kapott értékeket ezután összehasonlítjuk, és a 4. csoportban kapott értékeket a 3., csak vizsgálandó vegyűlettel kezelt csoportban kapott értékekkel is összehasonlítjuk. Az 1. kontrollcsoport szolgál a csak szkopolaminnal kezelt 2. csoport kontrolljaként. A különbségeket minden egyes esetben Man-Whitney módszerrel statisztikusan értékeljük.

A fenti vizsgálattal kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljesen gátolják a szkopolaminnal kiváltott hiperaktivitást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek minimális hatásos dózisa 1 és 89 mg/kg között van. Azonban, a fizostigminnel ellentétben - amely inaktív, ha 15 percnél korábban adjuk a mérések megkezdése előtt - a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek még akkor is gátló hatást fejtenek ki, hogyha 30 perccel a mérések megkezdése előtt adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása tartósabb, mint a fizostigminé.

3. Szkopolamin elektroenkefalogramra (EEG) kifejtett hatásának gátlása

A szkopolamin embernek vagy állatnak beadva hasonló emlékezési rendellenességeket vált ki, mint amelyek a természetes vagy kóros öregedés során észlelhetők. Alzheimer-tipusú öregkori elmebajban szenvedő betegekben acetil-kolin-észteráz gátló vegyülettel, a fizostigminnel javíthatók az emlékezési rendellenességek .

Patkányoknak 0,5 mg/kg intraperitoneális dózisban adagolt szkopolamin különféle elváltozásokat okoz az EEG spektrumban, amely elváltozások a 8 Hz-nél mért sáv intenzitásának növekedésében, a 20,8 - 40 Hz-nél mért sávok intenzitásának csökkenésében, és az EEG-spektrum teljes intenzitásának növekedésében mutatkozik meg. A fizsostigmin ezeket az elváltozásokat csökkenti .

Célunk az elektroengefralogram kvantitatív analízisének segítségével annak bizonyítása, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek semlegesítik a szkopolamin EEG-spektrumra kifejtett hatását (P. ETEVENON, L'Electroencéphalographie sur ordinateur. Analyse quantitative et statistique. Copedith, Paris, 1978).

A vizsgálatot 160 - 200 g-os hím albino Sprague-Dawley SPF patkányokon végezzük. Az állatokba 3 hónapos korban aszeptikus körülmények között altatás mellett 5 agykérgi elektródot implantálunk permanensen: egy inért elektródot, egy bal és egy jobb oldali frontális elektródot, és egy bal és egy jobb oldali nyakszirti elektródot (P. ETEVENON fent idézett munkája).

A vizsgálatot akkor végezzük, amikor az állatok körülbelül • «

- 36 15 hónaposak. Eközben az állatokat ketrecekben elkülönítve tartjuk. Az állatok vizet és élelmet ad libitum kapnak, és az állatokat szabályos napi ciklusban tartjuk, amikoris este 6 órától reggel 6 óráig sötétben vannak. Ugyanakkor az állatokat a ketrecekből fokozatosan hozzászoktatjuk a hangszigetelt fülkéhez, ahol egymásután felvesszük az enkefalogramokat, valamint á kísérleti körülményekhez úgy, hogy intraperitoneálisan placebot adunk az állatoknak. A kezelést közvetlenül az EEG felvétele előtt végezzük.

A patkányokat 8 állatból álló csoportokra osztjuk, és percenként 16 EEG-spektrumot veszünk fel (állatonként 2 EEG-spektrumot). A kapott spektrumokat ezután komputerrel analizáljuk (gyors Fourier-transzformálás), amely lehetővé teszi a csoportonként felvett 16 mérés átlagának megállapítását, és az EEG-spektrum átlagos intenzitásának, valamint az intenzitások százalékos megoszlásának kiszámítását a különböző frekvencia sávokban az egyes állatok esetén. A spektrum felvételének műveletét kilencszer megismételjük (a vizsgálat ideje összesen 121 perc).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a különböző vizsgált vegyületekkel kezelt csoportoknál mért eredmények, és a szkopolaminnal, illetve placeboval kezelt csoportoknál kapott eredmények statisztikai összehasonlításával határozzuk meg. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük, ahol megadjuk a vizsgálandó vegyületek intraperitoneális dózisát mg/kg-ban, és az intraperitoneálisan 0,5 mg/kg dózisban adott szkopolaminnal kiváltott intenzitás növekedésnek százalékos gátlását a 6,4 - 9,6 Ήζ-es (átlagosan

Hz-es) sávban.

IV. Táblázat

Szkopolamin hatásának gátlása az EEG 6,4 - 9,6 Hz-es sávjában

Vegyület száma	Dózis (mg/kg)	Gátlás (¾)
1.	5,3	52
7.	29,5	50
9.	8,8	53,3
20 .	2,7	66,7
21a.	2,7	100
22.	3,6	66,7
25a.	0,88	46,7
26.	3,1	55,6
27.	12	93,8
37.	9,9	53,3
43.	11,2	77,8
fizostigmin	0,4	76,8

A IV. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - a fizostigminhez hasonlóan - gátolják a szkopolamin elektroenkefalogramra kifejtett hatását. Látható, hogy ez a gátlás a toxikus dózisoktól távoleső viszonylag alacsony dózisokban is eléri, sőt meghaladja az 50 %-ot, ami a fizostigmin esetén nem mondható el.

4. Többszöri gyakorlással elérhető passzív elkerülés

A fenti vizsgálat célja egyrészt az, hogy bizonyítsuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tanulást elősegítő hatását, ami egy meghatározott feladat teljesítéséhez szükséges gyakorlások számának csökkenésében nyilvánul meg; másrészről az, hogy bizonyítsuk, miszerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ellensúlyozzák a szkopolamin adagolásával előidézett amnéziát.

A fenti célra a többszöri gyakorlással elérhető passzív elkerülési vizsgálatot használjuk. A fenti vizsgálat jól ismert memóriára és tanulásra kifejtett hatások kiértékelésére /Á. FINE és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 5227-5230 (1985)7.

A vizsgálatot 160 - 200 g-os hím Sprague-Dawley patkányokon végezzük, az állatokat a kísérlet időtartama alatt standard ketrecekben tartjuk. A használt berendezés egy 35 cm oldalhoszszú, 25 cm magasságú, négyzet alakú átlátszó ketrec, amelynek rácsos padlójába elektromos áram vezethető. A ketrec egyik sarkában a padlóra egy 10 x 17 cm-es szigetelő gumiszőnyeget helyezünk. A vizsgálandó vegyületek tanulást elősegítő hatását a következő kísérlettel értékeljük.

Az állatokat egyenként a gumi szőnyegre helyezzük, és feljegyezzük azt az időt, amíg az állat elszánja magát arra, hogy elhagyja ezt a helyet a ketrec felderítésére. 20 másodperc múlva az állat 3 másodpercen keresztül tartó elektromos sokkot kap a mancsába, amely menekülési reakciót vált ki. Az állatot ezután azonnal eltávolítjuk a berendezésből, és az eredeti ketrecébe helyezzük vissza. A kísérletet addig ismételjük, amíg az állat legalább 180 másodpercen keresztül a gumiszőnyegen marad, hogy elkerülje az elektromos sokkot.

A tanulást azon kísérletek számának átlagával fejezzük ki, amelyek ahhoz szükségesek, hogy az állat legalább 180 másodpercig a gumiszőnyegen maradjon.

A gumiszőnyegen való tartózkodásnak ezt a 180 másodperces időtartamát tekintjük a maximális teljesítménynek, amelyet az állat megtanulhat ahhoz, hogy az elektromos sokkot elkerülje. Azokban az állatokban, amelyek ennyi időn keresztül a gumiszőnyegen maradnak, kialakul az elkerülési reflex, és ezeket eredeti ketrecükbe tesszük vissza, anélkül, hogy újra elektromos sokkot adnánk nekik.

Annak kiértékelésére, hogy egy vegyület képes-e elősegíteni az emlékképek megmaradását az idő folyamán, a következő kísérletet végezzük. Az egyes állatokat négy kísérletnek vetjük alá a 0., 4., 24. és 28. órában. Első vizsgálatnál a 0. órában az állatot a gumiszőnyegre helyezzük, és mérjük azt az időt, ami addig telik el, míg az állat elszánja magát arra, hogy felderíti a ketrecet. A felderítés 20 másodperce után az állat 3 másodpercen át tartó elektromos sokkot kap a mancsába, amely menekülési reakciót vált ki. A patkányt ezután azonnal kiveszszük a berendezésből, és saját eredeti ketrecébe helyezzük vissza. Az ezt követő három kísérletben (4., 24. és 28. órában) az állatot a gumiszőnyegre helyezzük, és feljegyezzük a gumiszőnyeg elhagyásáig eltelt időt. Amikor az állatnak mind a négy mancsa a rácson nyugszik, az állat elektromos sokkot kap, és azonnal kivesszük a berendezésből.

A vizsgálat megindításakor a patkányokat négy homogén csoportba osztjuk, az egyes csoportok 15 állatból állnak. A vizsgálatok előtt 30 perccel minden csoportot az alábbiak szerint kezelünk.

- az 1. csoport intraperitoneálisan fiziológiás sóoldatot kap;

- a 2. csoport intraperitoneálisan a vizsgálandó vegyületet kapja;

- a 3. csoport intraperitoneálisan 0,5 mg szkopolamint kap; és

- a 4. csoport intraperitoneális injekció formájában 0,5 mg szkopolamint és a vizsgálandó vegyületet kapja egyidejűleg.

Az 1. kísérletben az 1. és 2. csoportot, a 2. kísérletben a 3. és 4. csoportot vizsgáljuk.

A fenti vizsgálat eredményeit az V. táblázatban ismertetjük. A fenti táblázatban közöljük a vizsgálandó vegyületek számát (1. oszlop), az intraperitoneálisan adott dózist mg/kgban (2. oszlop). A 3. és 4. oszlop mutatja a tanulási vizsgálat eredményeit. A számok a gyakorlások átlagos számát jelentik, amelyek a kontrollcsoportnál (1. csoport) és a vizsgálandó vegyülettel kezelt csoportnál (2. csoport) szükséges ahhoz, hogy az állat 180 másodpercen keresztül a gumiszőnyegen maradjon, hogy elkerülje az elektromos sokkot. Az eredményeket Student-teszttel analizáljuk. Az 5-12. oszlopokban láthatók az emlékezet-megmaradás értékelésére végzett vizsgálat eredményei. Az 5-8. oszlopban lévő számok a szőnyegen maradás átlagos időtartamai a 1., 4., 24. és 28. órában a csak szkopolaminnal kezelt állatoknál (3. csoport); a 9-12. oszlop számai az egyidejűleg szkopolaminnal és vizsgálandó vegyülettel kezelt állatok esetén mérhető időtartamok átlagát jelentik (a vizsgálandó vegyületek dózisa a 2. oszlopban látható).

A szkopolaminnal indukált amnézia elleni előnyös hatást a szőnyegen maradás időtartamának növekedése jelzi. Az észlelt különbségeket Mann-Whitney módszerrel statisztikusan értékeljük.

r*.	rH	cn	rH	σι	<r	lO		m	σι	cn	<-
CM	cM	o	’T	r*	CM	r**	<·	<n	σι	lO	cn
O	m	\ű	cn	00	O	cn		cn	•σ·	o	m
rH		rH			rH	rH		rH

<n	*n	r*	rH	r*.	\O	co		m		cn	CM
	CM	CM	rH	r*	•σ	CM		rH		r*.	VO
	CM	IÖ	CH		r*.	CO	cn	rH ___	-4·	CM	m

Vegyület Dózis Tanulás Emlékezet megmaradás

Q) •i”)

Cü Ό cn 'CD □

CD P

CD E ex

0) c

N cn

CD
E 'CD
N	•
cn	£2. O
cn	CD
o TO	ω
CO	•
r”H -P 'CD	OJ

cn
'CD	□
r—I	cn
p	o
o
JÉ
ra

o.

00	cn	σι		cn		σι	rH	Ό	o	CO	CO
<·		r*.		m	o	O	CO	00	<·		r*
*3·		O	rH	m	Ό	r**		oo	CM	rH	rH

r*	<n	cn		r·*	•σ	co	p**	cn	σι	cn	σ»
CM	rH	cn	m	CM	<n	CM	rH	rH	cm	rH	rH
								H

cn	o	r**	m	*n	σι	co	cn	rH	co	r*	cn
tű	•σ	m		m	cn	CM	cn	«σ	m	r*·	rH
CM					cn	rH		m			CM
CM	cn	cn	cn	*o	rH	cn	P*	io	«>	o	σι
•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
-r	<n	cn	CM		σι	o	p*	rH	•σ·	r>»	lO
CM						CM		cn
cn	m	cn	m	<n	r*	«Η	o	σ*	m	r*
cn	rH	CM		CM	σι	rH	cn	co	CM	cn	rH
rH						rH

cn m	.57	O	.07	cn m	.53	o	,07	.13	cn	.33	.30
rH	CM	CM	CM	rH	rH	rH	CM	rH	rH	rH	CM

r*.	r*	r*	r*	cn	O	O	r*	O	cn	o
CM	\o	CM	co	ot	iO	CM	O	CM	o	m	\o
•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
CM	CM	CM	CM	rH	rH	CM	CM	CM	CM	CM	CM

m	•σ	cm	•σ·	<o	m		σι	co		cm
cn	m	r*	rH	\O	\o		oo	r*	io	rH	•4·
m	σι	co	00	CM	CM	<n	o	cn	σι	σι	O
	cm		CM

»-* r*- σι

	cd	4
o	o	rH	CM	m	r**
rH	CM	CM	cM	CM	CM

• · ·

- 42 Az 5. táblázat eredményeiből látható, hogy:

a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik az elkerülési reflex megtanulását: a kísérletek átlagos száma, amely egy előre meghatározott kritérium (legalább 180 másodpercen keresztüli szőnyegen maradás) eléréséhez szükséges, kisebb a kezelt állatok (4. oszlop), mint a kontroll állatok (3. oszlop) esetén;

a szkopolamin amnéziát okozó hatása igen kifejezett: látható, hogy a szőnyegen maradás időtartama a 3. csoport állatainál (5-8. oszlop) sokkal kisebb, mint 180 másodperc, amely a konrollnál egy átlagos tanulásszám után elérhető (3. oszlop); fenti körülmények között a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező hatása a szkopolamin amnéziát okozó hatásával szemben igen kifejezett: a 4. csoport állatai, amelyeket egyidejűleg szkopolaminnal és találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel kezelünk, minden egyes megfigyelés alkalmával lényegesen hosszabb ideig maradnak a gumiszőnyegen, mint a 3. csoport állatai, amelyeket csak szkopolaminnal kezelünk (az 5. oszlop eredményeit a

9. oszlopéval, a 6. oszlop eredményeit a 10. oszlopéval stb. hasonlítjuk össze);

a fizostigmin kedvező hatást fejt ki a szkopolamin amnéziát okozó hatásával szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez hasonlóan, de olyan dózisban, amelynél már mellékhatások észlelhetők, és igen közel esik a toxikus dózishoz, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél erről nincs szó.

5. Toxicitás

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitását hím NMRI egereken határozzuk meg Irwin-féle vizsgálattal /S. IRWIN, Psychophamacologia, 13 , 222-257 (1968)7 .

A vizsgálandó vegyületeket növekvő dózisokban intraperitoneálisan adagoljuk csoportonként 3 egérnek, amíg a letális dózist elérjük (a letális dózis 48 órán belül 3 állat közül kettő pusztulását okozza).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek letális dózisait a VI. táblázatban ismertetjük. A táblázat eredményei szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása alacsony, a fizostigminnel ellentétben.

VI. Táblázat

Vegyület	Letális dózis	Vegyület	Letális dózis
száma	(mg/kg)	száma	(mg/kg)
1.	802	12.	982
2.	718	13.	934
3.	844	14.	1073
4.	886	15.	1121
5.	563	16.	844
6.	886	17.	844
7.	886	18.	1007
8.	886	19.	1031
9.	844	20.	799
10.	844	21a.	996
11.	892	21b.	905

• · · • ·

- 44 VI. Táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Letális dózis (mg/kg)	Vegyület száma	Letális dózis (mg/kg)
22.	1091	32.		1222
23.	1024	33.		1132
24.	880	34.		1174
25a	838	35.		401
25b	947	36.		1174
26.	922	37.		928
27.	1133	38.		1012
28.	1030	39.		1114
29.	398	40.		1157
30.	1125	41.		294
31.	511	42.		931
		43.		351
		f izostigmin	0,82

6. Dozirozás és adagolás

A hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatjuk.

Az orális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmények szilárd vagy cseppfolyós készítmények lehetnek, például tabletták (bevonatos vagy bevonat nélküli), pirulák, drazsék, zselatin kapszulák, oldatok, szirupok és hasonlók. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények például vizes vagy olajos • · · ·

- 45 oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények általában kúpok. A gyógyászati készítményeket,például injektálható oldatokat, injektálható szuszpenziókat, tablettákat, cseppeket, kúpokat és hasonlókat a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények közé tartoznak a hatóanyag fokozott felszabadulását biztosító készítmények is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szilárd vagy cseppfolyós, nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, és kívánt esetben diszpergálószerrel, dezintegrálószerrel, stabilizálószerrel és hasonló segédanyagokkal keverjük. Édesítőszereket, színezőanyagokat és hasonlókat is adhatunk szükség esetén. A hatóanyag százalékos mennyisége a gyógyászati készítményekben tág határok között változhat, a kezelendő betegtől, az adagolás módjától és különösen az adagolás gyakoriságától függően. A hatóanyag napi dózisa széles határok között változhat, például 0,1 - 2 g lehet az adagolás módjától függően. így például a napi dózis 0,25 - 0,75 g, előnyösen 0,5 g lehet, naponta 1-3 alkalommal adva, ha a hatóanyagot tabletta formájában adjuk a betegnek.

A hatóanyagként találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény például tabletta esetén az alábbi összetételű lehet:

1. vegyület	250 mg
metil-cellulóz (Methocel K4M)	200 mg
száraz laktóz	154 mg
aerosil	5 mg
citromsav (vízmentes)	60 mg
talkum	11 mg
magnézium-sztearát	20 mg

• * ♦ · * · · · • · · ♦ · · · • « ··* ·* ·

Claims

1. Eljárás a (I) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin származékok - a képletben

R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil- vagy acetilcsoport,

R2 jelentése hidroxil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, dialkil-amino-, aril-(hidroxi-alkil)-, (hidroxi-cikloalkil)-alkil-, alkanoil-oxi-alkil-, benzoil-oxi-alkil-, fenil-acetoxi-alkil- vagy amino-karbonil-oxi-alkil-csoport, -COR^ általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése alkil-, aril-, halogén-aril-, alkil-aril-, alkoxi-aril-, aralkilvagy aril-oxi-csoport;

vagy -C0NR₄R₅ általános képletű csoport, ahol

R^ és R^ hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

R^ és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, ahol az alkil-, alkoxi- és alkanoil-oxi-csoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, és a cikloalkil- és alkilén-imino-csoport

4-6 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogyha R^ jelentése acetilcsoport, akkor R2 jelentése acetoxi-alkil-csoport optikailag aktív izomerjeik és racém elegyeik, valamint gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R2 jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, dialkil• · · · • · • ·· ·

- 4 7 -amino-csoport, ári 1-(hidroxi-alki1)-csoport vagy (hidroxi-cikloalkil)-alkil-csoport, vagy és Rg 3 kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, (II) képletű 2-klór-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazint egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R^ és Rg jelentése a fent megadott - reagáltatunk , vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és Rg jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, dialkil-amino-csoport, aril-(hidroxi-alkil)-csoport vagy (hidroxi-cikloalkil)-alkil-csoport, vagy R^ és Rg a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált alkilén-imino-csoportot jelent, egy (IV) általános képletű 2-amino-4-klór-6-propil-l,3,5-triazint - a képletben R^ és Rg jelentése a fent megadott egy (V) általános képletű morfolin-származékkal - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport, és Rg jelentése-COR^ általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése alkil-, aril-, halogén-aril-, alkil-aril-, alkoxi-aril-, aralkil- vagy ariloxi-csoport, egy (VI) általános képletű 2-amino-4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-származékot - a képletben R^ jelentése

48 a fent megadott - egy (VII) általános képletű savhalogeniddel - a képletben R^ jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilvagy aralkilcsoport, és R£ jelentése alkanoil-oxi-alkil-, benzoil-oxi-alkil- vagy fenil-acetoxi-alkil-csoport egy (VIII) általános képletű (4-morfolino-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-amino-alkanolt - a képletben R^ jelentése a fent megadott és alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - egy (IX) általános képletű savhalogeniddel

- a képletben Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport és Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R2 jelentése-CONR^R^ általános képletű csoport, ahol R^ és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (X) általános képletű (4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il )-karbaminsav-fenil-észtert - a képletben R| jelentése a fent megadott - egy (XI) általános képletű nitrogén-vegyülettel - a képletben R és R jelentése a fent megadott - reagáltatunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkilcsoport és R2 jelentése amino-karbonil-oxialkil-csoport, • ··· • ·· ·· » • a · · ·· ·· ····

- 49 egy (XII) általános képletű 2-morfolino-4-(fenoxi-karboniloxi-alkil-amino)-6-propil-l,3,5-triazint - a képletben jelentése a fent megadott és alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - ammóniával reagáltatunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ jelentése acetilcsoport és R₂ jelentése acetoxi-alkil-csoport,

1 mól (XIV) általános képletű (4-morfolino-6-propi1-1,3,5-triazin-2-il)-amino-alkoholt - a képletben alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - legalább 2 mól acetil-halogeniddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-etanol vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-(hidroxi-amino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-/(2-metoxi-etil)-amino7-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

• · • · · ··* ·· · « · · ♦ ·· · · • •t ·« ·· ·· ····

5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (S)-3-/C4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-2-propanol vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (R)-3/(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-amino7-2-propanol vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-(2,2-dimetil-hidrazino)-4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás N-(4-morfolino-6-propil-l,3,5-triazin-2-il)-benzamid vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás N-metil-N-(4-morfoli no-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)-benzamid vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 2-/r2-(acetoxi)-etil)-amin£7-4-morfolino-ó-propil-l,3,5-triazin vagy nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállí51 • · · • · ··· «· · • · ·· ···· fására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.