PL183837B1 - Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny - Google Patents

Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny

Info

Publication number
PL183837B1
PL183837B1 PL96324451A PL32445196A PL183837B1 PL 183837 B1 PL183837 B1 PL 183837B1 PL 96324451 A PL96324451 A PL 96324451A PL 32445196 A PL32445196 A PL 32445196A PL 183837 B1 PL183837 B1 PL 183837B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
formula
diphenylmethylene
piperidine derivative
Prior art date
Application number
PL96324451A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324451A1 (en
Inventor
Duncan R. Rae
David R. Jaap
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of PL324451A1 publication Critical patent/PL324451A1/xx
Publication of PL183837B1 publication Critical patent/PL183837B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

2. Pochodna difenylometylenopiperydyny o wzorze w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difdnydometydenopiperydyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny do leczenia lub profilaktyki schorzeń psychotycznych.
Pewne pochodne difenylometylenopiperydyny są znane. Związki te opisano w USP 4,540,780 i wydzielonym z niego w USP 4,666,905, gdzie wspomniano, że pochodne difenylometylenopiperydyny są użyteczne jako czynniki przeciwwymiotne, przeciwhistaminowe, płucne i przeciwskurczowe.
Inne strukturalnie pokrewne pochodne difenylometylenopiperydyrty. w których pierścienie fenylowe nie są podstawione fluorem, są opisane w patencie USA nr 4,180,583, jako użyteczne środki przeciwhistaminowe, przeciwalergiczne i środki rozszerzające oskrzela.
Strukturalnie zbliżone są również pochodne di(fluorofenylo)metylenopiperydyny opisane w patencie USA nr 3,922,276 jako środki przeciwzapalne i uspokajające. Ujawnione w tym opisie związki nie zawierają pierścienia pirolidynylowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne difenylometylenopiperydyny o wzorze
w którym n wynosi 1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystniej w pochodnych difenylometyleropiperydyny według wynalazku oba atomy fluoru przyłączone są do pierścieni benzenowych w pozycji para.
Korzystnym związkiem jest pochodna difenylometylenopiperydyny o wzorze
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Pochodne difenylometyleropiperydyry według wynalazku są antagonistami receptorów dopaminy, o silnym działaniu przeciwpsychotyczrym. jak wykazano in vivo w apomorfinowym teście wspinaczkowym (ACT). Zdolność antagonistów receptorów dopaminy do hamowania u gryzoni behawioralnych skutków wywołanych antagonistami dopaminy, takimi jak apomorfma, jest dobrze ustalonym kryterium w przewidywaniu przeciwpsychotycznej efektywności tych leków u człowieka (zobacz, na przykład W.C. Bowman i M.J. Rand Textbook of Pharmacology, 2nd ed., 1980, 15, 6). Szczególnie stosownym testem pod tym względem jest ACT, który mierzy zdolność antagonistów dopaminy do hamowania skłonności do wspi183 837 nania się u myszy, wywołanej przez podskórne podanie apomorfmy. Aktywność w tym teście jest szeroko stosowanym czynnikiem prognozującym aktywność przeciwpsychotyczną, to jest aktywność przeciwschizofreniczną (zobacz, na przykład J.T. Strupczewski i współpracownicy, J. Med. Chem., 1995, 38, 1119).
Związki według wynalazku (pozycja 1 i 2) porównano z różnymi pochodnymi difenylometylenopiperydyny według USP 4,540,780 (pozycje 3-15), a wyniki podano w poniższej tabeli:
Pozycja R. m X Y n R2 ACT (sc)
według wynalazku
1 F 3 O c 1 H 0,5
2 F 3 O c 2 H 0,5
związki według USP 4 540 780
3 H 3 O c 1 H 2,1
4 H 3 O c 2 H 1,1
5 F 4 O c 1 H 3,7
6 H 2 O c 2 H >22
7 H 4 O c 2 H 3,6
8 H 5 O c 2 H 7,4
9 H 3 O O 2 H 5
10 F 3 O c 2 OH 6,8
11 H 4 O c 2 (CH3)2 >22
12 H 3 O c 2 (CH3)2 >22
13 F 3 h2 c 2 H >22
14 H 3 h2 c 1 H >22
15 H 3 h2 c 2 H >22
sc - podskórnie
Pięć związków w tabeli 1 posiadających najwyższą aktywność po podaniu podskórnym testowano testem ACT po podaniu doustnym. Wyniki podano w tabeli 2.
183 837
Tabela 2
Pozycja ACT (sc) ACT (po)
1 0,5 2,8
2 0,5 1,4
3 2,1 47
4 1,1 22
7 3,6 33,8
sc - podskórnie po - doustnie
Jak pokazano w tabeli 2, związki według wynalazku wykazują dobrą aktywność po podaniu doustnym w porównaniu z pochodnymi difenylometylenopiperydyny według USP 4,540,780. Ponadto, związki według wynalazku nie wywołują katalepsji, co pozwala sądzić, że pozbawione są niepożądanych, pozapiramidowych efektów ubocznych.
Związki według wynalazku wytwarza się metodami znanymi w chemii, na przykład sposobem analogicznym do metody wytwarzania opisanej w USP 4,540,780.
Odpowiedni sposób wytwarzania polega na tym, że 4-bis-(2-, 3- lub 4-fluorofenylo)metylenopiperydynę lub jej sól (na przykład chlorowodorek), których sposób wytwarzania opisany jest w USP 4,540,780, poddaje się kondensacji z 1-(4-chlorowco-1-oksobutylo)pirolidyną (n=1) lub 1-(4-ehloroweo-1-oksobutylo)piperydyną (n=2), gdzie chlorowiec oznacza odpowiedni atom chlorowca taki jak atom chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany związek ewentualnie przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Nowe związki według wynalazku mogą być wydzielone z mieszaniny reakcyjnej w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. farmaceutycznie dopuszczalną sól otrzymać można również przez potraktowanie wolnej zasady o wzorze 1 organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, kwas octowy, propionowy, glikolowy, maleinowy, malonowy, metanosulfonowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy i askorbinowy.
Związki według wynalazku mogą być podawane wewnątrzjelitowo lub pozajelitowo, przy czym dla ludzi korzystnie dawka dzienna wynosi 0,001-10 mg na kilogram wagi ciała. Po zmieszaniu z farmaceutycznie stosownymi substancjami pomocniczymi, na przykład jak opisano w standardowym odnośniku, Gennaro i współpracownicy, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, zobacz zwłaszcza Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) związki mogą być sprasowane na stałe postaci użytkowe takie jak pigułki, tabletki lub przetworzone do postaci kapsułek lub czopków. Przy zastosowaniu farmaceutycznie odpowiednich cieczy, związki mogą być również podawane w postaci preparatów iniekcyjnych jako roztwory, zawiesiny, emulsje lub w postaci substancji do rozpylania, na przykład w rozpylaczach do nosa.
Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, na przykład tabletek, stosuje się konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze, barwniki, polimerowe substancje wiążące i tym podobne. Ogólnie można stosować każdy farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, który nie zakłóca działania związków aktywnych.
Odpowiednimi nośnikami, które podane mogą być w kompozycji, są laktoza, skrobia, pochodne celulozy i tym podobne, lub ich mieszaniny stosowane w odpowiednich ilościach.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 1-(trifenylometylo)-4-piperydynokarboksylowego Roztwór izonipekonianu etylu (25g, 0,165 mola) w dichlorometanie (250 ml) i trietyloaminie (50 ml) schładza się w łaźni wodnej, po czym dodaje się porcjami chlorek trifenylometylu (48,7 g, 0,175 mola). Wkrótce po zakończeniu dodawania wytrąca się osad. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym przemywa się ją wodą, suszy
183 837 nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha, przy czym otrzymuje się żółty olej (74,0 g). Olej ten rozciera się z metanolem i otrzymuje się produkt w postaci kremowych kryształów z wydajnością 97% (61,9 g); temperatura topnienia 164°C.
Wytwarzanie a,a-biS((4-lhiorofenylo--l(tjrii.enylc>metyIoj-4-piperydynonietanolu l-bromo-4-fluorobenzen (154 ml, 1,402 mola) w bezwodnym eterze (640 ml) dodaje się do zawiesiny wiórków magnezowych (34,1 g, 1,404 mola) w bezwodnym eterze (250 ml) i mieszaninę miesza się w atmosferze azotu w tempie wystarczającym do otrzymania łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór chłodzi się, miesza w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a następnie chłodzi w łaźni lodowej. Do tego roztworu dodaje się kroplami przez ponad 40 minut roztwór estru etylowego kwasu --(trifenyloInety-o)-4-piperydynokarboksylowego (90 g, 0,225 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,2 1). Po 1 godzinie usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, przelewa do wody z lodem, a produkt ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przesącza się w celu usunięcia substancji nierozpuszczonych, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, przy czym otrzymuje się olej, który po roztarciu z gorącym n-heksanem daje produkt w postaci kryształów (68,0 g); temperatura topnienia 243°C.
Wytwarzanie chlorowodorku 4-[bis-(4-fluorofeny-o)-metyleno]-piperydyny α,α-bis-(4-fluorofenylo)-1-(trifenylometylo)-4-piperydynometanol (67g, 0,123 mola) rozpuszcza się w kwasie solnym (11; 2 mol/l) i roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 2 godziny. Roztwór chłodzi się, wytracony osad odsącza się i zawiesza w bezwodnym eterze dietylowym. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, przesącza i osad krystalizuje z mieszaniny metanol/eter, przy czym otrzymuje się produkt (28,3 g) w postaci białych kryształów-·; temperatura topnienia 83°C.
Wytwarzanie chlorowodorku 1-[4-[4-bis-(4-fluorofenylo)metyleno]-1-piperydynylo-1-ckscbutylo] -pirolidyny
Roztwór chlorku 4-chlorobutyrylu (0,68 g, 6,07 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) dodaje się kroplami do schłodzonego w lodzie, mieszanego roztworu pirolidyny (0,57 ml, 6,83 mmola) i trietyloaminy (1 ml) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Po 1 godzinie dodaje się wodę i oddziela się roztwór dichlorometanu, przemywa się go wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha, przy czym otrzymuje się --(4-chloro-1-cksobuty-o)-pirolidynę, którą wraz z chlorowodorkiem 4-|bis-(4--luorofenylo)metyleno]-piperydyny (2,0 g, 6,2 mmola) i węglanem potasu (2,15 g, 15,55 mmola) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Roztwór przelewa się do wody i produkt ekstrahuje się eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha, przy czym otrzymuje się 1-[4-[4-[bis-(4-nuorofenylo)-metylenoJ-1-piperydynylo-1-oksobutylo]-pirolidynę w postaci pomarańczowożółtej żywicy (2,33 g). Produkt ten rozpuszcza się w metanolu, dodaje kwas szczawiowy (0,73 g) i roztwór pozostawia do wykrystalizowania soli etanodianu 1-[4-[4-bis-(4-fluorofenylo)-metyleno]-1-piperydynylo]-1-oksobutylo]-pirolidyny. Substancję tę rekrystalizuje się z mieszaniny metanol/eter co daje substancję (0,85 g), którą przekształca się w wolną zasadę i poddaje chromatografii na krzemionce. Przemywanie mieszaniną dichlorometan/metanol daje czystą substancję, którą rozpuszcza się w eterze i traktuje gazowym chlorowodorem. Osad krystalizuje się z mieszaniny metanol/eter i otrzymuje się chlorowodorek 1-[4-[4-bis-(4-fluorofenylo)metyleno]-piperydynyło-1-oksobutylo]-pirolidyny (0,40 g); temperatura topnienia 107°C.
Podobnie oczyszczoną wolną zasadę rozpuszcza się w mieszaninie eter/metanol (55/3 objętościowo) i mieszany roztwór traktuje się roztworem kwasu metanosulfonowego (1,05 mola równoważnikowo) w eterze. Produkt wytrąca się w postaci żywicy, która krystalizuje w trakcie mieszania. Po dodaniu dalszej ilości eteru osad odsącza się i suszy, co daje sól kwasu metanosulfonowego 1-[4[4-bis-(4-:-luorofenylo)metyleno]-1-piperydynylo-1-oksobutylc]-pπΌlidyny; temperatura topnienia 157-158°C.
183 837
Przykład 2
Wytwarzanie (E)-2-butanodiowej (1:1) soli 1-[4-[4-bis-(4-fluorofeinył<^o)nm2tt^l(^mo^^l-piperydynylo-1-oksobutylo]-pirolidyny
Do schłodzonego w lodzie roztworu piperydyny (1,8 ml, 17,6 mmola) i trietyloaminy (2,5 ml) w dichlorometanie (40 ml) dodaje się w atmosferze azotu chlorek 4-chlorobutyrylu. Mieszaninę miesza się przez 5 minut wciąż chłodząc, następnie miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Roztwór przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, co daje 1-(4-chlono-1-oksobutylo)piperydynę w postaci bladożółtego oleju (2,1 g).
Mieszaninę chlorowodorku 4-[bis('4-tiuorofenylo)-me'tyleno]piperydyny (3,5 g, 11 mmoli), wytworzonego sposobem opisanym w poprzednim przykładzie, otrzymanej powyżej
1-(4-chloro-1-oksobutylo)-piperydyny (2,1 g, 11 mmoli) i węglanu potasu (3,3 g; 24 mmole) w dimetyloformamidzie (40 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 6 godzin i mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody. Produkt ekstrahuje się eterem, ekstrakty przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, po czym otrzymuje się żywicę, którą poddaje się chromatografii na krzemionce. Wymywanie mieszaniną dichlorometan/metanol/amoniak daje produkt w postaci wolnej zasady, którą rozpuszcza się w octanie etylu i dodaje się roztwór kwasu fumarowego (0,25 g) w metanolu. Roztwór pozostawia się w temperaturze 5°C aż do zajścia krystalizacji, utworzone kryształy oddziela się i otrzymuje się produkt (0,88 g); temperatura topnienia 145°C.
Przykład 3
Apomorfinowy test wspinaczkowy na myszach
Myszy potraktowane chlorowodorkiem apomorfiny mają skłonność do przyjmowania pozycji pionowej przy ścianie cylindra z siatki drucianej, stojąc bądź wspinając się. Przypuszcza się, że zachowanie polegające na wspinaniu się powodowane jest przez wywołaną przez apomorfinę stymulację receptorów dopaminy. Wiele leków wywiera wpływ na zachowanie polegające na wspinaniu się, jednak antagoniści dopaminy ogólnie hamują je nie zakłócając spontanicznej aktywności motorycznej i/lub koordynacji ruchowej u myszy. Testowane związki, które modulują zachowanie polegające na wspinaniu się, mogą mieć aktywność przeciwpsychotyczną.
Myszy poddano losowo różnemu traktowaniu. Każde doświadczenie obejmowało 1+n grup poddawanych poniższemu traktowaniu.
jest kontrolną grupą 12 myszy otrzymujących podskórnie apomorfinę i nośnik lub jest kontrolną grupą 12 myszy otrzymujących doustnie apomorfinę i nośnik;
n oznacza (na ogół 4) grupy 12 myszy otrzymuj ących podskórnie apomorfinę i testowany związek lub grupy 12 myszy otrzymujących doustnie apomorfinę i testowany związek.
Doświadczenie przeprowadza się 3-krotnie, każdorazowo z udziałem 20 myszy.
Myszy oznaczono i zważono, podano podskórnie testowany związek lub nośnik i myszy umieszczono w małych klatkach Macorolona o wymiarach 17x11x13 cm, po 5 myszy w klatce, lub podano doustnie testowany związek lub nośnik i myszy umieszczono w klatkach Macorolona o wymiarach 29x11x13 cm, po 5 myszy w klatce. Po 30 minutach myszom, którym testowany związek lub nośnik podano podskórnie, podano podskórnie chlorowodorek apomorfiny w ilości 0,75 mg/kg, a myszom, którym testowany związek lub nośnik podano doustnie, podano podskórnie chlorowodorek apomorfiny w ilości 0,75 mg/kg i myszy umieszczono oddzielnie w cylindrach z siatki drucianej (średnica 12 cm, wysokość 14 cm). Po 10 minutach od podania apomorfiny u każdej myszy obserwowano zachowanie polegające na wspinaniu i wynik wyrażono w punktach według poniższej klasyfikacji:
łapy na ziemi wynik 0 lub 2 łapy trzymające się ściany wynik 1 lub 4 łapy trzymające się ściany wynik 2
Po 20 minutach od podania apomorfiny zachowanie polegające na wspinaniu obserwowano i oceniano ponownie. Dla każdej grupy poddanej takiemu traktowaniu obliczono średni wynik na jedną mysz. Wynik grupy kontrolnej powinien wynosić co najmniej 1,0; jeśli nie, próba jest odrzucana. Końcowy rezultat na grupę wyrażany jest w procentach względem grupy kontrolnej.
Wyniki tego testu dla niniejszych, testowanych związków zamieszczone są w tabeli 1 (podskórne podanie testowanego związku) i tabeli 2 (doustne podanie testowanego związku).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna difenylometylenopiperydyny o wzorze w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Pochodna difenylometylenopiperydyny według zastrz. 1, w której oba atomy fluoru przyłączone są do pierścieni benzenowych w pozycji para.
  3. 3. Pochodna difenylometylenopiperydyny według zastrz. 1 albo 2 o wzorze lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Pochodna difenylometylenopiperydyny o wzorze
    183 837 w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej farmćK^ieui^;^y^;z.nie dopuszczalna sól, do zastosowania w leczeniu, w szczególności do zastosowania jako antagonista dopaminy w leczeniu i profilaktyce schorzeń psychotycznych.
  5. 5. Kompozocja farmaceutyczna yawierzjącarubstancjb czynną, i farmaceutycznie dzpuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną difefylometylefopiperydyfy o wzorze w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnej difenrlometylefopiper'ydyny o wzorze w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że 4-bis-(2-, 3-, lub 4-fluorofenylo)metylenopiperrdyfę lub jej sól poddaje się procesowi kondensacji z 1-(4-chlorowco-1-oksobutylo)airolidyfą (n©) lub 1 -(4-ahlorowco-1-oksobutylojpiperydyną (n=2), w których chlorowiec oznacza odpowiedni atom chlorowca taki jak atom chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany związek ewentualnie przekształca się w fal·maeectyczme dopuszczalną sól.
  7. 7. Zastosowanie difefylometylenowej pochodnej piperydyny o wzorze w którym n wynosi 1 lub 2; lub jej dopuszczalnej soli, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki schorzeń psychotycznych.
    183 837
PL96324451A 1995-07-12 1996-07-09 Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny PL183837B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95201910 1995-07-12
PCT/EP1996/003099 WO1997003065A1 (en) 1995-07-12 1996-07-09 Diphenylmethylene piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324451A1 PL324451A1 (en) 1998-05-25
PL183837B1 true PL183837B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=8220478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324451A PL183837B1 (pl) 1995-07-12 1996-07-09 Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5935974A (pl)
EP (1) EP0842170B1 (pl)
JP (1) JPH11508907A (pl)
KR (1) KR19990028807A (pl)
CN (1) CN1091108C (pl)
AR (1) AR003966A1 (pl)
AT (1) ATE199150T1 (pl)
AU (1) AU699370B2 (pl)
BR (1) BR9609330A (pl)
CA (1) CA2226851A1 (pl)
CZ (1) CZ288909B6 (pl)
DE (1) DE69611788T2 (pl)
DK (1) DK0842170T3 (pl)
ES (1) ES2156287T3 (pl)
GR (1) GR3035849T3 (pl)
HU (1) HUP9802762A3 (pl)
IL (1) IL118768A (pl)
NO (1) NO309765B1 (pl)
NZ (1) NZ315318A (pl)
PL (1) PL183837B1 (pl)
PT (1) PT842170E (pl)
RU (1) RU2162846C2 (pl)
TR (1) TR199800027T1 (pl)
TW (1) TW419477B (pl)
WO (1) WO1997003065A1 (pl)
ZA (1) ZA965691B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010024441A (ko) * 1997-10-07 2001-03-26 에프.지.엠. 헤르만스 항정신병성의 치환된 피페리딘 유도체
WO1999034801A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Akzo Nobel N.V. Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of depression
AU2517499A (en) * 1998-01-09 1999-07-26 Akzo Nobel N.V. Use of diphenylmethylene piperidine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of movement disorders
US6538002B1 (en) 1999-06-11 2003-03-25 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6500844B1 (en) 1999-06-11 2002-12-31 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5473800A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
AU5600100A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6358979B1 (en) 1999-06-11 2002-03-19 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
WO2000076973A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
KR20010113007A (ko) * 2000-06-15 2001-12-24 주정호 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 피페리디닐우레아 유도체 및그의 제조방법
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
KR20050085673A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
SE0400208D0 (sv) * 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200812582A (en) * 2006-04-06 2008-03-16 Astrazeneca Ab Medicaments
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
US10913733B2 (en) 2015-12-18 2021-02-09 Alectos Therapeutics Inc. Substituted piperidines thiazolyl acetamides as glycosidase inhibitors and uses thereof
SG11201807012QA (en) 2016-02-25 2018-09-27 Asceneuron S A Acid addition salts of piperazine derivatives
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
AU2017222964B2 (en) 2016-02-25 2020-01-02 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
WO2017144633A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
MA53429A (fr) 2018-08-22 2022-03-30 Asceneuron Sa Sels d'addition d'acide succinate et fumarate de dérivés de pipérazine utiles en tant qu'inhibiteurs de glycosidase
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US450780A (en) * 1891-04-21 Steam-engine
US4180583A (en) * 1972-01-28 1979-12-25 Richardson-Merrell Inc. Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US4666905A (en) * 1983-06-02 1987-05-19 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
ZA965691B (en) 1997-01-24
CA2226851A1 (en) 1997-01-30
AR003966A1 (es) 1998-09-30
AU6699396A (en) 1997-02-10
IL118768A0 (en) 1996-10-31
PL324451A1 (en) 1998-05-25
CN1091108C (zh) 2002-09-18
NO309765B1 (no) 2001-03-26
EP0842170A1 (en) 1998-05-20
TW419477B (en) 2001-01-21
BR9609330A (pt) 1999-05-25
HUP9802762A2 (hu) 1999-10-28
JPH11508907A (ja) 1999-08-03
KR19990028807A (ko) 1999-04-15
ES2156287T3 (es) 2001-06-16
DE69611788T2 (de) 2001-08-02
RU2162846C2 (ru) 2001-02-10
NO980109D0 (no) 1998-01-09
US5935974A (en) 1999-08-10
CN1190965A (zh) 1998-08-19
TR199800027T1 (xx) 1998-05-21
DE69611788D1 (de) 2001-03-22
AU699370B2 (en) 1998-12-03
CZ288909B6 (cs) 2001-09-12
ATE199150T1 (de) 2001-02-15
NZ315318A (en) 1999-10-28
EP0842170B1 (en) 2001-02-14
IL118768A (en) 2000-10-31
MX9800368A (es) 1998-03-31
CZ8398A3 (cs) 1998-06-17
HUP9802762A3 (en) 2002-10-28
DK0842170T3 (da) 2001-06-18
PT842170E (pt) 2001-06-29
HK1010818A1 (en) 1999-07-02
WO1997003065A1 (en) 1997-01-30
GR3035849T3 (en) 2001-08-31
NO980109L (no) 1998-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183837B1 (pl) Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny
US4572909A (en) 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
JP2733203B2 (ja) 環状アミン誘導体
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
Boido et al. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives
US3687956A (en) N-hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl and hydroxyalkoxyalkoxy-alkyl diphenyl-methylene-piperidines
US4929621A (en) 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
DE69413535T2 (de) 1-phenylalkanone als 5-ht4 rezeptor ligande
EP0303387B1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
DE2819210A1 (de) 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate
US4309429A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof, and treatment therewith
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US4628095A (en) Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
SK277973B6 (en) 1,2 - etanediole derivatives and their salts, and method of their production
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
JPH0789966A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
HK1010818B (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
MXPA98000368A (es) Derivados de piperidina de difenilmetileno
CS204036B2 (en) Method of producing novel 4-phenyl-thieno/2,3-c/piperid
US3701786A (en) Dibenzofuranyl-aminoalcohols
US4070473A (en) Piperidino-butyrophenones
US4002618A (en) 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles
US4044024A (en) Thiaxanthene derivatives
DK167922B1 (da) Quinaldinamidderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling samt et farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat