JPH11508907A - ジフェニルメチレンピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療用で使用するための、特に精神障害の治療または予防のためのドーパミンアンタゴニストとして使用するための、式（Ｉ）［式中、ｎは１または２である］のジフェニルメチレンピペリジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフェニルメチレンピペリジン誘導体 本発明は、ジフェニルメチレンピペリジン誘導体、それを含む医薬組成物、そ の製造法ならびに精神障害の治療方法および予防方法に関する。 関連するジフェニルメチレンピペリジン誘導体は、当技術分野で公知である。 特に、関連化合物は、USP 4,540,780 およびその分割の USP 4,666,905 に開示 されており、鎮吐薬、抗ヒスタミン薬、肺疾患治療薬および抗痙攣薬として有用 なジフェニルメチレンピペリジン誘導体に言及している。 本発明は、式： ［式中、ｎは１または２である］のジフェニルメチレンピペリジン誘導体または その医薬的に許容され得る塩に関する。 より好ましくは、本発明のジフェニルメチレンピペリジン誘導体は、両方のフ ッ素原子がベンゼン環のパラ位に結合してい る。 好ましい化合物は、式： を有するジフェニルメチレンピペリジン誘導体またはその医薬的に許容され得る 塩である。 本発明のジフェニルメチレンピペリジン誘導体は、強い抗精神病活性を有する ドーパミン受容体アンタゴニストであり、それは、in vivo でのアポモルフィン 上昇試験（apomorphine climbing test:ＡＣＴ）で示される。ドーパミン受容体 アンタゴニストの、アポモルフィンなどのドーパミンアゴニストによって引き起 こされる齧歯動物での行動効果阻害能は、ヒトにおけるこれらの薬物の抗精神病 効力を予知するための十分確立された判断規準である（例えば、W.C．Bowman お よび M.J．Rand,Textbook of Pharmacology，第２版、1980，15，6 を参照）。 これに関してとくに関係のある試験は、アポモルフィンの皮下 投与により誘導されるマウスでの上昇行動を阻害するドーパミンアンタゴニスト の能力を測定するＡＣＴである。この試験での活性は、抗精神病活性、すなわち 抗分裂病活性の予報値として広く使用されている（例えば、J.T．Strupczewski ら、J．Med.Chem.，1995，38，1119を参照）。 本発明の化合物（エントリー１および２）を、USP 4,540,780 に記載の種々の 関連ジフェニルメチレンピペリジン誘導体（エントリー３〜１５）と比較し、結 果を下記表に示す。 表１の、皮下投与後に高い活性を有する５種類の化合物を、経口投与後にＡＣ Ｔで試験した。その結果を表IIに示す。 表IIに示すように、本発明の化合物は、USP 4,540,780 に 記載のジフェニルメチレンピペリジン誘導体と比較して良好な経口活性を有する 。さらに、本発明でクレームした化合物は、カタリプシーを示さない。このこと は、望まない錐体外路の副作用がないことを予知するものである。 本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法、例えばUSP 4,540,780 に開示さ れている製造法と類似の方法によって製造できる。適する製造法は、４−ビス− （２−、３−または４−フルオロフェニル）メチレンピペリジンまたはその塩（ 例えば、塩酸塩）（その合成は、USP 4,540,780 に開示されている）と１−（４ −ハロ−１−オキソブチル）ピロリジン（ｎ＝１）または１−（４−ハロ−１− オキソブチル）ピペリジン（ｎ＝２）（ハロは、塩素、臭素またはヨウ素などの 適するハロゲン原子である。）との縮合であり、その後、得られた化合物は、所 望により、医薬的に許容され得る塩に変換される。 本発明の新規化合物は、医薬的に許容され得る塩の形で反応混合物から単離で きる。また、医薬的に許容され得る塩は、式Ｉの遊離塩基を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、 ＨＩ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、 マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、 安息香酸およびアスコルビン酸などの有機または無機酸で処理することにより得 ることもできる。 本発明の化合物は、経腸的または非経口的に投与することができ、ヒトの場合 、好ましくは１日の用量が0.001〜10mg/kg体重である。化合物は、医薬的に適す る補助薬、例えば標準的な文献である Gennaro ら、Remington's Pharmaceutica l Sciences（第 18版、Mack Publishing Company，1990、特に第８部：薬剤の調 製およびその製造を参照）に記載のものなどと混合して、ピル、錠剤などの固体 投与単位に圧縮したり、あるいは、カプセルまたは座薬に加工することができる 。化合物はまた、医薬的に適する液体によって、溶液、懸濁液、エマルションの 形態の注射製剤として、または噴霧剤、例えばスプレー点鼻剤として使用するこ ともできる。 投与単位、例えば錠剤を作る場合、フィラー、着色剤、ポリマー結合剤などの 通常の添加剤を使用することができる。一般に、当該活性化合物の機能を妨げな い、任意の医薬的に許容され得る添加剤が使用できる。組成物に含有させて投与 することができる適する担体としては、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、ま たはそれらの混合物が挙げられ、適量で使用する。 本発明を以下の実施例でさらに説明する。 実施例１１−（トリフェニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの合成 イソニペコチン酸エチル（25 g、0.165 モル）のジクロロメタン（250 ml）お よびトリエチルアミン（50 ml）における溶液を水浴で冷却し、塩化トリフェニ ルメチル（48.7g、0.175 モル）を滴下した。添加完了後すぐに、沈殿が生じた 。混合物を室温で 24 時間攪拌した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して 、蒸発乾固すると、黄色油状物（74.0 g）が得られた。この油状物をメタノール とともに磨砕すると、生成物がクリーム色の結晶として97%の収率(61.9g)で得ら れた。融点：164℃。α，α−ビス−（４−フルオロフェニル−１−（トリフェニルメチル）−４−ピ ペリジンメタノールの合成 無水エーテル（640 ml）における１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(154ml； 1.402 モル)をマグネシウム屑(34.1g; 1.404モル)の無水エーテル（250 ml）に おける懸濁物に添加し、混合物を窒素下で、静かに還流が行われる速度で攪拌し た。溶液を冷却し、室温で 45 分間攪拌した後、氷浴で冷却した。この 溶液に、１−（トリフェニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ ル（90 g; 0.225 モル）の無水テトラヒドロフラン（1.2 1）溶液を 40 分かけ て滴下した。１時間後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で一夜放置した。次い で、反応混合物を還流下で 30 分加熱し、氷水に注入して、生成物を酢酸エチル で抽出した。抽出物を濾過して不溶物を除去し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで 脱水し、蒸発させると、油状物が得られ、これを熱ｎ−ヘキサンとともに磨砕す ると、生成物が結晶（68.0 g）として得られた。融点：243 ℃。４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）−メチレン〕−ピペリジン塩酸塩の合成 α，α−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフェニルメチル）−４ −ピペリジンメタノール（67 g; 0.123 モル）を塩酸（1 l; 2 モル/l）に溶解 し、その溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を冷却し、沈殿した固体を濾取し 、無水ジエチルエーテルに懸濁した。混合物を１時間攪拌し、濾過して、固体を メタノール／エーテルから結晶化させると、生成物(28.3g)が白色結晶として得 られた。融点：83℃。１−〔４−〔４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ビペリジ ニル−１−オキソブチル〕−ピロリジン塩酸塩の合成 塩化４−クロロブチリル（0.68ml; 6.07 ミリモル）の無水ジクロロメタン（1 0ml）溶液を、ピロリジン（0.57 ml; 6.83ミリモル）およびトリエチルアミン（ １ml）の無水ジクロロメタノ（10 ml）における氷冷攪拌溶液に滴下した。１時 間後、水を添加し、ジクロロメタン溶液を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウム で脱水して蒸発乾固させると、１−（４−クロロ−１−オキソブチル）−ピロリ ジンが得られ、これを、４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕−ピ ペリジン塩酸塩（2.0g; 6.2ミリモル）および炭酸カリウム（2.15g; 15.55 ミリ モル）とともにジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を100 ℃で２時間加熱し た。溶液を水に注入し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固させると、１−〔４−〔４−〔ビ ス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジニル−１−オキソブチ ル〕−ピロリジンが黄橙色のゴム状物として得られた（2.33 g）。この生成物を メタノールに溶解し、シュウ酸 （0.73g）を添加して溶液を結晶化させると、１−〔４−〔４−〔ビス−（４− フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジニル−１−オキソブチル〕−ピロ リジン エタン−ジオエート塩が得られた。この物質をメタノール／エーテルか ら再結晶させて得た物質（0.85g）を遊離塩基に再変換し、シリカクロマトグラ フィーにかけた。ジクロロメタン／メタノールで溶離すると、純粋な物質が得ら れ、これをエーテルに溶解して塩化水素ガスで処理した。沈殿物をメタノール／ エーテルから結晶化させると、１−〔４−〔４−〔ビス−（４−フルオロフェニ ル）メチレン〕−１−ピペリジニル−１−オキソブチル〕−ピロリジン塩酸塩（ 0.40 g）が得られた。融点：107 ℃。 同様に、精製した遊離塩基をエーテル／メタノール（55/3,v/v）に溶解し、溶 液を攪拌して、メタンスルホン酸（1.05モル当量）のエーテル溶液で処理した。 ゴム状物として析出した生成物を攪拌して結晶化させた。さらにエーテルを添加 した後、固体を濾過して、脱水すると、１−〔４−〔４−〔ビス−（４−フルオ ロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジニル−１−オキソブチル〕−ピロリジン メタンスルホン酸塩が得られた。 融点： 157〜158℃。 実施例２１−〔４−〔４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジ ニル−１−オキソブチル〕−ピペリジン（Ｅ）−２−ブタンジオエート（１：１ ）塩の合成 ジクロロメタン中の塩化４−クロロブチリルを、ピペリジン（1.8 ml; 17.6ミ リモル）およびトリエチルアミン（2.5 ml）のジクロロメタン（40 ml）におけ る氷冷した溶液に、窒素雰囲気下で添加した。混合物を冷却しながら５分攪拌し た後、室温で３時間攪拌した。その溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し て蒸発させると、１−（４−クロロ−１−オキソブチル）ピペリジンが淡黄色の 油状物（2.1 g）として得られた。 先の実施例の記載に従って合成した４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ レン〕ピペリジン塩酸塩（3.5 g; 11 ミリモル）、上記の１−（４−クロロ−１ −オキソブチル）ピペリジン（2.1 g; 11 ミリモル）および炭酸カリウム（3.3 g; 24 ミリモル）のジメチルホルムアミド（40 ml）における混合物を80℃で６ 時間加熱し、反応混合物を水に注入した。生成物をエーテルで抽出し、抽出物を 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させると、ゴム状物が得られ、これ をシリカクロマト グラフィーにかけた。ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶離すると、 生成物が遊離塩基として得られ、これを酢酸エチルに溶解し、フマル酸（0.25 g ）のメタノール溶液を添加した。その溶液を５℃で結晶が生じるまで放置し、生 成した結晶を集めると、生成物（0.88 g）が得られた。融点：145 ℃。 実施例３マウスにおけるアポモルフィン上昇試験 アポモルフィンＨＣｌで処理したマウスは、ワイヤメッシュの円柱の壁に沿っ て垂直方向を選んで位置したり、登ったりする傾向にある。この上昇挙動は、ド ーパミン受容体のアポモルフィンによって媒介される刺激によって引き出される と考えられる。多くの薬物は、上昇挙動に影響を及ぼすが、ドーパミンアンタゴ ニストは、一般に、マウスでの自然の運動活性および／または運動の協調を妨害 しない用量でそれを阻害する。この上昇挙動を変化させる試験化合物は、抗精神 病活性を有すると考えられる。 種々の処置をマウスにランダムに割り当てる。各実験は、１＋ｎ個の処置群か ら成る。１は、アポモルフィンおよびビヒクルの皮下投与を受けた１２匹のマウ スの対照群またはアポモル フィンの皮下投与およびビヒクルの経口投与を受けた１２匹のマウスの対照群で あり、ｎは（通常は４）、アポモルフィンおよび試験化合物の皮下投与を受けた １２匹のマウスの化合物群またはアポモルフィンの皮下投与および試験化合物の 経口投与を受けた１２匹のマウスの化合物群である。 実験は、各２０匹で３回行う。 マウスに印を付けて体重を計り、試験化合物またはビヒクルを皮下投与して 1 7 x 11 x 13 cmの小さいMacrolon ケージに５匹ずつ入れるか、または、試験化 合物もしくはビヒクルを経口投与して 29 x 11 x 13cmのMacrolonケージに５匹 ずつ入れる。30 分後、0.75 mg/kg のアポモルフィンＨＣｌを、ビヒクルまたは 試験化合物の皮下投与処理をしたマウスに皮下投与するか、0.75 mg/kg のアポ モルフィンＨＣｌを、ビヒクルまたは試験化合物の経口投与処理をしたマウスに 皮下投与し、マウスを個々に、ワイヤメッシュの円柱（直径 12 cm、高さ 14 cm ）に入れる。アポモルフィンで処置した 10 分後に各マウスの上昇挙動を観察し 、下記の等級に従って得点表示する。 ４本の足が床上にある 得点０ １本または２本の足が壁をつかむ 得点１ ３本または４本の足が壁をつかむ 得点２ アポモルフィンで処置した20分後に再び上昇挙動を観察し、得点をつける。 各処置群に対して、マウス１匹の平均得点を求める。対照群の得点は、少なく とも 1.0 であるはずであるが、そうでない場合は、その実験は却下される。群 ごとの最終結果は、対照群に対する割合（％）として表す。 本発明の試験化合物に対するこの実験の結果を表Ｉ（試験化合物の皮下投与） および表II（試験化合物の経口投与）に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ｎは１または２である］のジフェニルメチレンピペリジン誘導体または その医薬的に許容され得る塩。 ２．両方のフッ素原子がベンゼン環のパラ位に結合している、請求項１に記載の ジフェニルメチレンピペリジン誘導体。 ３．式： を有する請求項１または２に記載のジフェニルメチレンピペリジン誘導体または その医薬的に許容され得る塩。 ４．治療で使用するための、特に精神障害の治療または予防のためのドーパミン アンタゴニストとして使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のジ フェニルメチレンピペリジン誘導体。 ５．請求項１〜３のいずれか一項に記載のジフェニルメチレンピペリジン誘導体 および医薬的に許容され得る補助薬を含む薬剤組成物。 ６．請求項１〜３のいずれか一項に記載のジフェニルメチレンピペリジン誘導体 の製造法であって、４−ビス−（２−、３−または４−フルオロフェニル）メチ レンピペリジンまたはその塩を１−（４−ハロ−１−オキソブチル）ピロリジン （ｎ＝１）または１−（４−ハロ−１−オキソブチル）ピペリジン（ｎ＝２）［ 式中、ハロは、塩素、臭素またはヨウ素などの適するハロゲン原子である］と縮 合させ、その後、得られた化合物を、所望により、医薬的に許容され得る塩に変 換することからなる方法。 ７．精神障害の治療または予防用薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれ か一項に記載のジフェニルメチレンピペリジン誘導体の使用。