CZ20001258A3 - Substituované deriváty piperidinu - Google Patents

Substituované deriváty piperidinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20001258A3
CZ20001258A3 CZ20001258A CZ20001258A CZ20001258A3 CZ 20001258 A3 CZ20001258 A3 CZ 20001258A3 CZ 20001258 A CZ20001258 A CZ 20001258A CZ 20001258 A CZ20001258 A CZ 20001258A CZ 20001258 A3 CZ20001258 A3 CZ 20001258A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group containing
group
substituted
compound
Prior art date
Application number
CZ20001258A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robertson Rae
David Robert Jaap
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Priority to CZ20001258A priority Critical patent/CZ20001258A3/cs
Publication of CZ20001258A3 publication Critical patent/CZ20001258A3/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká některých nových derivátů piperidinu obecného vzorce I, kde Rj je případně substituovaná benzothienylová, benzofuranylová a naftyíová skupina nebo substituovaná thienylová nebo furanylová skupina, R2 je substituovaná fenylová nebo thienylová skupina, R3 je skupina - (CH2)mXCONR|R5 nebo -(CH2)mNR6COR7 a ostatní symboly mají specifický význam, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto deriváty ajeho použití pro léčbu, zejména pro léčbu psychotických poruch.

Description

Substituované deriváty piperidinu
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká některých nových substituovaných derivátů piperidinu, způsobu jejich výroby, farmaceutických, prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro léčebnou terapii, zejména při léčbě psychotických poruch.
Z
Dosavadní stav techniky <
V patentu Spojených států amerických číslo 2 739 968 jsou popsány substituované deriváty piperidinu s antihistaminickými, antispasmodickými, antiacetylcholinovými .a analgetickými účinky. V patentech Spojených států amerických číslo 4 666 905 a 4 540 780 jsou popsány difenylmethylenové deriváty, které se používají jako sloučeniny s antiemetickými, antihistaminovými, pulmonárními antispazmickými účinky.
Skupina sloučenin s antipsychotickými (neuroleptickými) účinky zahrnuje tricyklické fenothiaziny, thioxantheny a dibenzepiny, stejně jako benzamidy a butyrofenony. Tyto sloučeniny blokují receptory dopaminu D2 a inaktivují přenos dopaminu. Výsledkem je, že tyto sloučeniny vyvolávají u lidí charakteristické vedlejší neurologické účinky jako jsou extrapyramidální vedlejší účinky, např. dystonie a dyskineze (R. J. Baldessarini, 1996, Goodman a Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání editované J. G. Hardmanem a kolektivem) . U testů na zvířatech se tyto vedlejší účinky projevují jako katalepsie. Proto by bylo • · ·· výhodné získat skupinu sloučenin s antipsychotickými účinky, které by neměly tyto zeslabovací postranní účinky.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález popisuje některé substituované deriváty piperidinu, které mají silné antipsychotické účinky, ale vykazují minimální nebo žádné kataleptické účinky a tak nevyvolávají extrapyramidální vedlejší účinky pří jejich použití v rozsahu terapeutických dávek.
Tak jedním z aspektů předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
(D kde
Rx je benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, naftylová skupina (přičemž taco benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina nebo naftylová skupina může být případně substituována jedním něho více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující i až 6 acomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku), substituované thienylová skupina nebo substituovaná furanylová skupina (přičemž thienylová skupina nebo furanylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, • · • · ·· • · ·· až 6 atomů uhlíku, 3 až 6. atomů uhlíku, až 6 atomů uhlíku a alkylovou skupinu obsahující 1 cykloalkylovou skupinu obsahující alkoxylovou skupinu- obsahující 1 alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku);
R2 je substituovaná fenylová nebo thienylová skupina (přičemž tyto skupiny jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až .6 atomů uhlíku a atom halogenu),
Rj je skupina obecného vzorce - (CH2) mXCONR4R5 nebo skupina obecného vzorce - (CH2) mNR6COR7, ve které
R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina uhlíku, arylová skupina obsahující arylovou skupinou obsahující· 6 substituovaná'alkylová skupina obsáhl nebo heterocyklická skupina obsahuj:
(přičemž tato alkylová, arylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující aoom halogenu, alkylovou skupinu obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku), nebo R4 a Rj spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 4 až 10 člennou heterocyklickou skupinu (která může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu zahrnující 3 až 6 atomů uhlíku,
obsahující 3 až 6 atomů
6 až 12 atomů uhlíku,
až · 12 atomů uhlíku
j ící 1 až 6 atomů uhlíku
cí 3 až 9 atomů uhlíku
alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku),
Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Rt je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku (přičemž tato alkylová, arylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituována' jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku),
X je vazba nebo arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina (přičemž tato arylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituována jedním nebo' více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ' atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku), m je celé číslo 1, 2, 3, nebo 4; nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Pojmem alkylová skupina používaným v tomto popisu se rozumí alkylová
Skupina skupinu, skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, takových alkylových skupin zahrnuje methylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, ethylovou isopropylovou skupinu, skupinu, sek.-butylovou n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, Výhodnými obsahuj ící skupinu skupinami neohexylovou skupinu.
sou
Odkaz isohexylovou alkylovými až 4 atomy uhlíku skupinu zahrnuje cyklopropylovou skupinu skupinu.
alkylové skupiny na cykloalkylovou a cyklopentylovou
Odkazy na á.lkenylové skupiny zahrnu jí skupiny, které mohou být v E- ‘nebo Z-konfiguraci nebo jejich směs a které, pokud obsahují alespoň tři atomy uhlíku, mohou být rozvětvené. Takovými alkenylovými- skupinami jsou výhodně alkenylové skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku. Jako konkrétní příklad takových alkenylových skupin je možné uvést vinylovou skupinu, allylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, isopentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, isohexenylovou skupinu a neohexenylovou skupinu.
Pojmem atom halogenu se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu.
Pojmem arylová skupina používaným pro označení skupiny nebo její části se v tomto popisu rozumí arylové skupiny obsahující až’ 12 atomů uhlíku a obsahující jeden nebo dva aromatické kruhy, které obsahují 6 atomů uhlíku. Jako konkrétní příklad takových skupin je možné uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu a bifenylovou skupinu, zejména potom fenylovou skupinu.
Pojmem heterocyklická skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku se v tomto popisu rozumí aromatické, nasycené a částečně nasycené heterocyklické skupiny obsahující 3 až 9 atomů uhlíku. Tento pojem rovněž zahrnuje jeden nebo dva aromatické, nasycené nebo částečně nasycené kruhy obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a jeden nebo více (např. jeden až tři) heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Jako konkrétní příklad takových aromatických skupin je možné uvést thienylovou skupinu, pyridilovou skupinu, pyrrylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu. Příklady nenasycených skupin zahrnují piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a -azetidinylovou skupinu.
'Pojmem pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická skupina se míní pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh obsahující jeden nebo více (například jeden až tři, výhodně jeden) heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Jako konkrétní příklad je možné uvést thienylovou skupinu, ‘ pyridylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a furanylovou skupinu.
Pojmem čtyř- až desetičlenná heterocyklická skupina se rozumí čtyř-, pěti-, šesti-, sedmi-, osmi-, devíti- nebo desetičlenný kruh obsahující jeden nebo více (například jeden až tři, výhodně jeden) heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Jako konkrétní příklad ♦ · je možné uvést thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, furanylovcu skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu. Příklady nenasycených . skupin zahrnují piperidinyl, pyrrolidinyl a azetidinyl.
Pojmy benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, naftylová skupina, substituovaná thienylová a substituovaná furanylová skupina zahrnují 2- a 3-benzothienylovou skupinu,
2- a '3-benzofuranylovou skupinu,. 2- a 3-naftylovou skupinu, substituovanou 2-thienylovou skupinu, substituovanou
3- thienylovou skupinu, substituovanou 2-furanylovou skupinu a substituovanou 3-furanylovou skupinu. Benzothienylová, benzofuranylová, naftylová, thienylová a furanylová skupina může být substituována jedním nebo více v jakékoli dostupné poloze. Jako příklad substituentů· uvedených cyklických sloučenin je možné uvést atom fluoru, atom chloru a methoxylovou skupinu.
substituenty konkrétních
Předmětný vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce (Z) nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí nebo solvátů, ve kterých:
(i) Ri je benzothienylová 'skupina nebo substituovaná thienylová skupina (ve které substituentem thienylové skupiny je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylová skupina nebo ethylová skupina);
(ii) R2 je substituovaná fenylová skupina (ve které substituentem fenylové skupiny je atom halogenu, např. atom fluoru);
(iii) R3 je skupina obecného vzorce - (CH?) mXCONR4R5, ve které R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří • 0 • 0 čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, např. piperidin, pyrrolidin a azetidin, X je vazba nebo aromatická skupina obsahující β atomů uhlíku, např. fenylová skupina, a m je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 nebo 4;
(iv) R3 je skupina obecného vzorce - (CH2) mNRsCOR-, ve které Rg je atom vodíku, R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklopropylová skupina, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 .až 6 atomu uhlíku, např. cyklopent.ylmethylová skupina, arylová skupina obsahující 6 atomů uhlíku případně substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, např. fenylová skupina případně substituovaná methylovou skupinou, m je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, zejména 2, 3 nebo 4;
(v) Ri, R2 a R3 mají stejný význam definovaný ve shora . uvedených bodech (i) až (iv) .
Dalšími' příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny popsané dále v příkladech 2 a 3.
Skupina výhodných . sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde X je arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo pěti- nebo šestičlenná heteroarylová skupina (ve které arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku); nebo
z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.
Konkrétním výhodnými sloučeninami .podle předmětného vynál.e.zu j sou:
ethandikarboxylát 1- [4-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-l-yl ] -1-oxobutyl ] -piperidinu (1:1) ; dihydrochlorid 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-l-yl ]-1-oxobutyl ] -pyrrolidinu; hydrochlorid 1-[4-[4-[(3-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-l-yl ] Ί-oxobutyl] -piperidinu;
1-[3-[4- [ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2-yl)methylen]piperidin1-ylmethyl]benzoyl]-piperidin;
hydrochlorid 1-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-1-ylmethyl ] benzoyl ] -pyrrolidinu;
1—[3—[4 — [ (4-fluorfenyl) (benzothien-2-yl)methylen]piperidin-1ylmethyl]benzoyl]-piperidinmaleát;
1- [3- [4- [ ( 4-f luorfenyl) (benzothien-2-yl) methylen] piperidin-1ylmethyl]benzoyl]-pyrrolidinmaleát ;
1— [3— [4— [ (4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2-yl) methylen] piperidin1-ylmethyl]benzoyl]-piperidinfumarát;
bis(hydrochlorid 1-[3-[4-[(4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2yl) methylen] piperidin-1-ylme thyl ] benzoyl ] -pyrrolidinu) ;
4,4-dimethyl-l- [3- [4- [ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen] piperidin- 1-ylme thyl ] benzoyl ] - a zet idinmaleát; a z farmaceutického hlediska přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.
Pro terapeutické použití jsou vhodné takové soli sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých opačně nabitý ion je • · ·· • · •··· ·· přijatelný z farmaceutického hlediska. Avšak soli kyselin, které nejsou přijatelné z farmaceutického hlediska mohou rovněž najít využití, např. při přípravě nebo čištění z farmaceutického hlediska přijatelné sloučeniny. Veškeré soli, ať už přijatelné nebo nepřijatelné z farmaceutického hlediska jsou předmětem tohoto vynálezu.
Příklady z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí kyselin zahrnují soli odvozené od minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná,·
kyselina dusičná a kyselina sírová, . a organických kyselin,
jako je kyselina vinná, kyselina octová, kyselina
trifluoroctové, kyselina i citrónová, kyselina j ablečná,
kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina fumarová,
kyselina benzoová, kyselina askorbová, kyselina propionová,
kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina j antarová,
kyselina methansulfonová a kyselina arylsulfonová, např.
kyselina benzensulfónová nebo p-toluensulfonová.
Výhodnými solemi podle předmětného vynálezu jsou adiční soli
kyseliny chlorovodíkové, kyseliny maleinové, kyseliny
j antarové a kyseliny fumarové.
Solváty podle předmětného vynálezu zahrnuj i-hydráty.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli a solváty pro terapeutické použití, konkrétněji pro léčbu nebo prevenci psychotických poruch jako je schizofrenie, mánie, hyperaktivita, zneužívání látek, zvracení a schizofrenní poruchy.
fe ··· • fefefe • fe.
♦ ·
Předmětný vynález se dále týká způsobu léčby živočichů, např. savců včetně lidí, trpících nebo majících sklony k psychotickým poruchám, včetně jakékoli výše uvedené poruchy, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí nebo solvátů.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použitá sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo solvátů pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci jakékoli výše uvedené poruchy.
Množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo solvátů v, tomto popisu označovaného rovněž jako aktivní složka, které je potřebné pro dosažení terapeutického účinku .je, samozřejmě, proměnlivé v závislosti na konkrétní sloučenině, způsobu podávání, stáří a stavu pacienta a konkrétní poruše nebo chorobě, která má být léčena.
Vhodná denní dávka pro jakoukoli shora uvedenou poruchu se pohybuje v rozmezí od 0,001 do 25 miligramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti příjemce (např. člověka) za den, výhodně v rozmezí od 0,1 do 10 miligramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den a výhodněji v rozmezí od 0,25 do 5 miligramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den. Požadovaná dávka může být podána najednou nebo ve dvou, třech, čtyřech, pěti nebo více po sobě jdoucích dávkách podávaných ve vhodných intervalech během celého dne.
·· ·· • · · • · ··· fe· ··
♦ » ·» • · • ··· • · ··
I když je možné podávat aktivní složku samotnou, je výhodné podávat jí ve formě farmaceutického prostředku. V souladu s tímto konstatováním se předmětný vynález týká rovněž farmaceutického prostředku, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným - nosičem sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo solvátu a -případně další terapeutická činidla. Nosič musí být „přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami uvedeného farmaceutického prostředku a není škodlivý pro příjemce tohoto farmaceutického prostředku.
Skupina farmaceutických prostředků podle ' tohoto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky pro orální,- rektální, nosní, topické (včetně transdermálního, bukálního a podjazykového) , včetně podkožního, intradermálního a vydání, Mack Pharmaceutical vaginální - nebo parenterální intramuskulárního, nitrožilního, intravitreálního) podávání. Uvedené farmaceutické prostředky mohou být připraveny jakýmkoli v oblasti farmacie dobře známým způsobem, např-.. způsoby popsanými Gennarem a spolupracovníky v Remington's Pharmaceutical Sciences (18 Publishíng Company, 1990, viz. zejména Part
Preparations and their Manufacture). Tyto způsoby zahrnují stupeň asociace aktivní složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více pomocných složek. Skupina těchto pomocných složek zahrnuje běžné pomocné složky používané v této oblasti jako jsou plniva, pojivá, zřeďovací činidla, dezintegrační činidla, lubrikanty, barviva, chuťové přísady, a zvlhčující činidla.
« 0
0 0
0 0
0 0 • 0 »
0«
0 0
000 • 0 • 00 •004 00 • 00
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání mohou mít podobu jednotlivých jednotek jako jsou dražé, tablety nebo kapsle, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky; prášku nebo granulí; roztoku nebo suspenzí. Aktivní složka může být rovněž formulována jako bolus nebo pasta, nebo může být obsažena v liposomech.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání mohou mít podobu čípků nebo klystýru.
Skupina farmaceutických prostředků vhodných pro parenterální podávání zahrnuje vodné a nevodné sterilní injekční roztoky. Uvedené farmaceutické prostředky mohou mít formu jedné dávky -nebo zásobníků obsahujících několik dávek, např. uzavřené lahvičky nebo ampule, a mohou být uchovávány v sublimačně usušeném (lyofilizovaném) stavu, který vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného- nosiče, . např. vody, před vlastním použitím.
/Farmaceutické prostředky vhodné pro nazální inhalaci zahrnují jemné prášky nebo aerosoly, které je možné vytvářet pomocí dávkovačích sprejů, rozprašovačů nebo insuflátorů.
Předmětný vynález se dále týká následujících způsobů výroby sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit různými způsoby obecně známými v oblasti organické chemie. Výchozí suroviny jsou buď známé a snadno dostupné z chemických zdrojů nebo mohou být vyrobeny běžnými způsoby. Tak například uvedené sloučeniny je možné syntetizovat způsoby popsanými v publikaci The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 44 „Thiophene • · · • · ···
»* ·· « · · · • ♦ » <
• · · · ·· »e • ·· · • to ·· and its Derivatives, části 1-5, editované S. Gronowitzem a vydané nakladatelstvím J. Wiley and Sons a v publikaci A. R. Katritzky' a C. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, díl 4 editovaný C. W. Birdem a G. H. . Cheesmanem a vydané nakladatelstvím Pergamon Press.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné vyrobit například způsoby analogickými ke způsobům popsaným v patentu Spojených států amerických číslo 4 540 780.
Pokud nebude uvedeno jinak, mají v následujícím popisu symboly Ri/ R;, R;/ Rj/ r5/ Rg, R?/ X a. m stejný význam jako bvl popsán při definici sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné vyrobit reakcí sloučeninv obecného vzorce (II)
N-H (H) se sloučeninou obecného vzorce R^-L, kde L je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. atom chloru, atom bromu, atom jodu, methansulfonylová (mesvlová) nebo toluensulfonová (tosylová) skupina. Reakci je možné bez obtíží provádět v přítomnosti rozpouštědla jako je toluen nebo ethanol při teplotě v rožmezí od 60 do 110 °C.
Obvykle reaguje sloučenina obecného vzorce (II) s činidlem jako je 1-(3-halomethylbenzoyl)piperidin, 1-(3-halomethylbenzoyl)pyrrolidin, (4-halo-l-oxcbutyl)piperidin (ve kterých výraz halo zahrnuje chlor, brom nebo jod) nebo s odpo15 • ··· vídajícími mesyl- nebo tosyl- deriváty jako je (4-mesyloxy-loxo-butyl)piperidin v toluenu nebo ethanolu v přítomnosti vazače kyseliny jako je triethylamin nebo uhličitan, draselný při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené až k refluxu.
Podle jiné alternativy je možné sloučeniny obecného vzorce (I) vyrobit acylací z aminu obecného vzorce (III)
R \ H
N-(CHo) NFU / · “TTt /
(lil)
Například reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) s odpovídajícím chloridem kyseliny obecného vzorce R-COCi.
Aminy obecného vzorce (III), kde Rg je alkylová skupina,) je možné vyrobit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce (III), kde Rg je atom vodíku způsoby známými z chemické literatury, např. pomocí ethyljodidu, nebo mohou být před acylací methylovány pyrolýzou soli kyseliny mravenčí nebo pomocí redukčních alkylačních metod.
Tam, kde je to nezbytné nebo žádoucí může po shora popsaných procesech následovat kterýkoli nebo více z následujících dalších stupňů v jakémkoli pořadí:
(i) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I) na sloučeninu obecného vzorce (I) ·
(ií) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce (I).
(iii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce (I). '
Sloučeniny obecného vzorce (II) je možné snadno vyrobit dehydrataci sloučeniny obecného vzorce (IV)
kde Rg-je atom vodíku nebo skupina chránící atom dusíku jako je tritylová skupina. Dehydratace se obvykle provádí pomocí minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo pomocí oxychloridu fosforu. Reakci je možné prováděz za standardníchpodmínek pro dehydrataci alkoholu, např. pomocí oxychloridu fosforu v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je pyridin při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C.
Dále je možné použít další, odborníkovi v této oblasti známé nebo z chemické literatury snadno dostupné způsoby dehydratace včetně použití kyseliny sírové, kyseliny ,4-methylbenzensulfonové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, thionylchloridu nebo použití Martinova sulfuranového dehydratačního činidla s použitím vhodného rozpouštědla v případech, kdy je to nezbytné.
• · ··
Sloučeniny obecného vzorce (IV) uvedeného výše, kde Rs je skupina chránící atom dusíku, např. tritylová skupina, mohou za odborníkovi v této oblasti dobře .známých nebo z chemické literatury snadno dostupných podmínek podléhat buď simultánní nebo postupné dehydrataci a odštěpení chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce (II).
Sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit reakcí obecného vzorce (V)
(V) kde Rg je atom vodíku nebo skupina chránící atom dusíku, s vhodným organokovovým- činidlem jako je Grignardovo. činidlo nebo organolithné činidlo- odvozené od sloučeniny obecného vzorce R.-L, kde L je vhodný atom halogenu, jako je acom bromu nebo chloru, organolithné činidlo odvozené od sloučeniny obsahující aktivované aromatické atomy vodíku. Tak například sloučeniny obecného vzorce (IV), kde R: je fenylové skupina substituovaná atomem halogenu muže být snadno připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (V) s příslušným atomem halogenu substituovaným fenylmagnesiumhalogenidem za standardních reakčních podmínek.
• · • * • ·
Sloučeniny obecného vzorce (IV) je rovněž možné vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce (VI) r2
N-Rq (VI) kde Ro je atom vodíku nebo skupina . chránící atom dusíku, s vhodným organokovovým činidlem jako je Grignardovo činidlo nebo organolithné činidlo odvozené od sloučeniny obecného vzorce R:-L, kde L je vhodný atom halogenu, jako je atom bromu nebo chloru, organolithné činidlo odvozené od sloučeniny obsahující aktivované aromatické atomy vodíku. Reakce';-se obvykle provádí v přítomnosti nepolárního aprotického rozpouštědla jako je ether nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od -60 do 67 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (V) je možné vyrobit způsoby známými z chemické literatury. Tak například sloučenina, kde R: je 4-chlor- nebo 2, 3-dichlorthienylová skupina může být vyrobena například způsobem popsaným v příkladu 1 chlorací vhodně substituovaného halobenzoylthiofenu. Tyto sloučeniny jsou běžně komerčně dostupné- nebo je možné je vyrobit obecně známými způsoby, např. Friedel-Craftsovou benzoylací thíofenu nebo ostatních skupin představovaných substituentem RL.
Sloučeniny obecných vzorců (V) a (VI) mohou být vyrobeny např. adicí vhodného Grignardova činidla na ethyl-N-methvl nebo ethyl-N-tritylisonikotinát. Přičemž posledně jmenovaná sloučenina je komerčně dostupná nebo může být vyrobena z komerčně dostupných sloučenin obecně známými způsoby.
Dále je možné sloučeniny obecného vzorce (VI), kde Rg je acylová skupina nebo atom vodíku a Rg je 4-fluorfenyl připravit způsoby popsanými v J. Med. Chem., 1970, 13, 1. Sloučeniny obecného vzorce (V) , kde Rg je tritylová skupina mohou být vyrobeny ze sloučeniny obecného vzorce (V), kde Rg je atom vodíku například reakcí s tritylbromidem způsobem popsaným v příkladu 4 níže. Sloučeniny obecného vzorce R3-L uvedené výše je možné vyrobit např. reakcí příslušného karbonylchloridu s vhodným aminem .způsoby známými odborníkovi v dané oblasti.
Sloučeniny obecného vzorce (III) uvedené výše je možné vyrobit reakcí ' sloučenin ' obecného vzorce '(II) s příslušným haloalkylftalimidem a následnou reakcí vzniklého meziproduktu, kterým je N-alkylftalimid, s hydrazinem obecně známýw. .způsobem.
Alternativou pro výrobu sloučenin obecného vzorce (III), kde m je 2 a R6 je atom vodíku je např. reakce sloučenin obecného vzorce (II) s bromacetonitrilem v přítomnosti uhličitanu draselného a acetonitrilu nebo DMF. Vzniklý meziprodukt je postupně redukován pomocí činidel vhodných pro redukci nitrilů na aminy, přičemž tyto vhodná redukční činidla zahrnují hydridy jako je lithiumaluminiumhydrid.
Soli podle předmětného vynálezu je možné vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce (I) s příslušnou zásadou, např. hydroxidem alkalického kovu, hydroxidem kovu alkalických zemin • · · * • · · ’
9 9 9 1 • · · <
·· ·· ···· ·· nebo hydroxidem amonným, nebo s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou jako je kyselina kyselina fumarová nebo kyselina maleinová.
chlorovodíková,.
Předmětný vynález se dále týká nových zde popsaných meziproduktů a zejména sloučenin obecného vzorce (II).
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zde uvedeny pro další ilustraci předmětného vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah. Příklad 1
Hydrochlorid 4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2-yl)methylen] piperidinu
K míchanému karbonylchloridu roztoku 50 gramů 4-(1-acetylpiperidinyl)
690 mililitrech dichlormethanu bylo v dusíkové atmosféře při teplotě -25 °C postupně přidáno 71 gramů práškového chloridu hlinitého. Ke vzniklé směsi byl během 17 minut přidán roztok 50 gramů 2-brcm-3-methylthiofenu ve 300 mililitrech dichlormethanu. Po 30 minutách bylo do reakční směsi přikapáno 240 mililitrů vody, během čehož byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu +20 °C. Po dalších 30 minutách míchání byly ze směsi filtrací přes vrstvu dikalitu odstraněny anorganické složky a odděleny jednotlivé vrstvy. Organická vrstva byla dvakrát promyta vodou, sušena nad bezvodým síranem sodným a po filtraci bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. 73 gramů surového produktu bylo chromatografický přečištěno a bylo získáno 62,2 gramu * 0
0·<
2-(5-brom-4-methylthienyl) - 4-(1-acetylpiperidin)methanonu; teplota tání 105-108,5°C (rozklad).
Suspenze 22 gramů zinkového prachu, 11'gramů jodidu sodného,. 16,5 gramů trifenylfosfinu a 2,56 gramů hexahydrátu chloridu nikelnatého ve 340 mililitrech methanolu zbaveného kyslíku, která byla připravena varem v methanolu pod proudem dusíku po dobu 2 hodin, byla 15 minut- míchána při teplotě 60 °C v dusíkové atmosféře. K této směsi byl přidán roztok
62.2 gramu shora připraveného bromderivátu ve 150 mililitrech methanolu zbaveného kyslíku a reakce byla zahřívána 22 hodin v dusíkové atmosféře k refluxu, ochlazena a anorganické složky byly odstraněny filtrací skrz vrstvu dekalitu. Z filtrátu bylo odpařeno rozpouštědlo a-zbytek byl'rozpuštěn v dichlormethanu. Vzniklý roztok byl promyt zředěnou minerální kyselinou a do neutrální reakce, vysušen nad bezvodým a za sníženého tlaku odpařen do suěh-a.
61.3 gramu . surového produktu bylo přečištěno mžikovou .chromatografii a překrystalizováno ze směsi dichlormethan/ether, čímž bylo ve dvou podílech získáno ' celkem 41,2 gramu 2-(4-methylthienyl)-4-(1-acetylpiperidin)methanonu: teplota tání 120-125 °C. Roztok 41,2 gramů vzniklého methanonu ve 140 mililitrech 5 N vodné kyseliny chlorovodíkové byl 16 hodin zahříván k refluxu a následně z něj bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo, přičemž zbytky odstraněny azeotropickou destilací s toluenem, zbytku v diethyletheru bylo získáno 38,8 gramu surového produktu, který byl izolován filtrací. Překrystalizováním ze směsi methanolu a diethyletheru bylo získáno ve dvou podílech celkem 29,5 gramu hydrochloridu 2-(4-methylthienyl)-4piperidinmethanonu; teplota tání 217,5-218,5 °C (při teplotě nad 200 °C docházelo ke změně krystalické formy).
následně vodou síranem sodným vody byly Rozmělněním • · · · · · * · t · · · · · • »·· * · ··· ·« ♦ · · · · « ·· · · ··
Vodný roztok 28 gramů shora připraveného hydrochloridu byl zalkalizován a roztok 24,1 gramu produktu v 240 mililitrech dichlormethanu a 48 mililitrech triethylaminu byl míchán v dusíkové atmosféře při teplouš 0 °C. Ke směsi bylo po částech přidáno 33,7 gramu trifenylmethylchloridu, a to takovou ' rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala v teplotním rozmezí 0 ± 2 °C. Po 30 minutách byla směs opatrně zředěna 240 mililitry vody a extrahována do .dichlormethanu. Získaný extrakt·byl promyt, sušen nad bezvodým síranem sodným, odpařen za sníženého tlaku a po částečném nahrazení dichlormethanu' heptanem byl ponechán krystalizovat. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány a promyty směsí hěptan/dichlormethan (4:1). , „ Bylo získáno 46,9 gramu
2- (4-methylthienyl) -4- (1-trifenylnethylpiperí din) methanonu; teplota tání 219-221 °C (rozklad).
K míchané suspenzi 6,4 gramů hořčíkových hoblin ve 100 mililitrech diethyletheru obsahující krystal jodu .bylo přidáno 1,5 mililitru bromethanu. Teplota exotermické rekce byla udržována, v rozmezí 32-36 °C a ke směsi byl současně opatrně přidáván roztok 29 mililitrů 4-bromfluorbenzenu ve 170 mililitrech suchého diethyletheru. Vzniklá směs byla 30 minut mírně zahřívána k refluxu a následně ochlazena na 0 °C. K této směsi byl během 15 minut přikapán roztok 23,5 gramu shora připraveného methanonu ve 280 mililitrech diethyletheru za současného udržování teploty reakční směsi v rozmezí 0 až 5 °C. Následně byla reakce ponechána během 30 minut ohřát na teplotu místnosti a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty vodou, sušeny nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku bylo získáno 32,4 gramu gumovitého produktu, který byl rozpuštěn ve směsi 261 mililitrů kyseliny octové a 130 mililitrů vody a vzniklý roztok byl 18 hodin zahříván k refluxu. K reakční směsi bylo přidáno 130 mililitrů vody a teplota byla snížena pod 5 °C. Ze směsi byl odfiltrován pevný materiál, kterým byl trifenylmethylalkohol) a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn na malý objem. Zbytek byl zalkalizován koncentovaným hydroxidem amonným a produkt byl extrahován do ethylacetátu. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku, odpařen do sucha. Bylo získáno 15,0 gramů gumovitého -zbytku, - který byl rozpuštěn v diethyletheru. K tomuto roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v -methanolu a vzniklá- směs byla ponechána krystalizovat, čímž bylo získáno 9, 0 .gramů.-.' .hydrochloridu 4-[ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen]-piperidinů; teplota tání -191-206 °C (rozklad).
Příklad 2
1- [3- [4- [ (4-Fluorfenyl) (4-methylthien-2-yl) methylen] piperidin-1-ylmethyl]benzoyl]piperidin (2a)
-2 mililitrech 3-chlormethylminut míchána
K roztoku 1 mililitru triethylaminu bylo ' přidáno benzoylchloridu a vzniklá piperidinů ve 1,45 mililitru směs byla 45 v dusíkové atmosféře při teplotě 5 °C. K reakční směsi byla přidána voda, produkt byl extrahován dichlormethanem, extrakt promyt vodou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 2,32 gramů 1-(3-chlormethylbenzoyl)piperidinů ve formě oleje.
Toluenový roztok obsahující 2,3 gramu vzniklého benzoylpiperidinu, 3 gramy 4-[ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2
.. :
yl)methylen]-piperidinu, jehož příprava byla popsána výše, a 3 mililitry triethylaminu byl zahříván 5 hodin k refluxu. Po ochlazení byla do směsi přidána voda a po oddělení vrstev byla toluenová vrstva promyta solankou, vysušena nad vrstvou bezvodého síranu sodného a odpařena. Zbytek, který tvořilo 5,6 gramu oleje, byl rozpuštěn v dichlormethanu a chromatografován na ' oxidu křemičitém. ' Eluci soustavou dichlormethan/hydroxid amonný (1 %) obsahující. rostoucí podíl methanolu byly získány frakce, z nichž bylo po odpaření rozpouštědel izolováno 4,36 gramu konečného produktu. Roztok této sloučeniny v diethyletheru byl ponechán reagovat s etherickým roztokem chlorovodíku a po izolaci vzniklé sraženiny a jejím vysušení bylo získáno 3,6 gramu odpovídajícího hydrochloridu; teplota tání: 118 - 142 °C.
Následující sloučeniny byly vyrobeny podobným způsobem za použití příslušných chloridů chloralkylkyselin:
,2b: Hydrochlorid 1-[3-[4-[ ( 4-fluorfenyl) (4-methylthien-2/ yl)methylen]piperidin-1-ylmethyl ]benzoyl]-pyrrolidinu; teplota tání: 118-127 °C
2c: Dihydrochlorid 1-[4-[4-[ (4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxo-butyl]-piperidinu; m/e 454
2d: Bis(hydrochlorid 1-[4-[4-[ (4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxo-butyl]-pyrrolidinu) ; teplota tání: 167,4 °C ··
2e: Dihydrochlorid 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl)(benzoťhien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxo-butyl]-piperidinu; teplota tání: 117-121 °C
2f: l-.[4-[ 4-[ (4-Fluorfenyl) (benzothien-2-yl) methylen]piperidin-l-yl]-1-oxo-butyl]-pyrrolidinmaleát; m/e 462
2g: 1-[3-[4-[(4-Fluorfenyl)(benzothien-2-yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]-benzoyl]piperidinmaleát; teplota tání: 179-183 °C
2h: 1-[ 3-[4-[(4-Fluorfenyl) (benzothien-2-yl/methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-pyrrolidinmaleát; teplota tání:. 157-163 °C
2i: 1-[ 3-[ 4-[(4-Fluorf enyl)(4-ethylthien-2-y.l) methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-piperidinfumarát; teplota tání: 173,4 °C
2j: Dihydrochlorid 1-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-ethylthien-2yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]-benzoyl]-pyrrolidinu; teplota tání: 167,4 °C
2k: 4,4-Dimethyl-l-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl)methylen]-piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-azetidinmaleát; teplota tání: 173,7 °C
21: Ethandikarboxylát 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxobutyl]-piperidinu (1:1); teplota tání: 172-174 °C ι:
' φ··
I ί*\
2m: Dihydrochlorid 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-1-yl] -1-oxotutyl] -pyrrolidinu; teplota tání: 144-146 °C
2n: Hydrochlorid 1-[ 4-[4-[(3-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-1-yl ] -1-oxobutyl] -piperidinu; teplota tání: 148-154 °C
Příklad 3
N- [4- [4- [ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2-yl)methylen] piperidin-l-ylbutyl]-benzamidoxalát (3a)
Roztok 2 gramů 4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl)methylen]-piperidinu, 1,76 gramu 4-brombutylftalimidu a 2 mililitrů triethylaminu ve 20 mililitrech toluenu byl zahříván 4 hodin k refluxu. Pro ochlazení byla směs naředěna vodou a po oddělení vrstev byla toluenová vrstva odpařena. .Zbytek, který tvořily 3- gramy ftalimidu ve formě tmavého oleje, byl po převedení na oxalát čištěn. Roztok 1,88 gramu uvedeného ftalimidu a 0,37 mililitru hydrátu hydrazinu ve 20 mililitrech ethanolu byl zahříván 2 hodiny k refluxu. Poté byl ethanol odpařen za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda a uhličitan sodný. Vzniklý produkt byl extrahován dichlormethanem, extrakt byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Bylo získáno 1,16 gramu 1-(4-aminobutyl)-4-[(4-fluorfenyl) (4methylthien-2-yl)methylen]-piperidinu ve formě tmavého oleje.
K roztoku uvedeného aminu v dichlormethanu, který dále obsahoval 1 mililitr triethylaminu byl přidán benzoylchlorid a tato směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Do reakční směsi byla přidána voda a další dichlormethan a po oddělení vrstev byla dichlormethanová vrstva vysušena a odpařena, čímž bylo získáno 1,56 gramu tmavé gumovité hmoty. Tento materiál byl chromatografován na oxidu křemičitém a eluován dichlormethanem obsahujícím rostoucí podíl methanolu, převeden na oxalát, který byl překrystalizován ze směsi methanol/ether a byl izolován konečný produkt o teplotě tání 95-98 °C
Následující sloučeniny byly vyrobeny podobným způsobem:
3b: Hydrochlorid N-[3-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-l-yl ] propyl ] -benzamidu; teplota tání: 95-97 °C «r
3c: '4-methyl-N-[2-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen]piperidin-l-yl] ethyl]-ben-zamidoxalát; teplota tání: 189-191 °C
3d: 4-methyl-N-[2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl) methylen] piperidin-l-yl ] ethyl ]-N-methylbenzamid; teplota tání: 114-116 °C
3e: N-[2-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2-yl)methylen]piperidin-l-yl] ethyl] -cyklopropylkarboxamidoxalát; teplota tání: 98-101 °C
3f: N-[2-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2-yl)methylen]piperidin-l-yl] ethyl] cyklopentylkarboxamidoxalát; teplota tání: 145-148 °C ·
* ·$ • * t
Příklad 4
Apomorfinový test vylézání u myší
Schopnost antagonistů receptoru dopaminu inhibovat účinky na chování hlodavců způsobené agonisty dopaminu, jako je apomorfin je dobře zavedené kritérium pro předpověď antipsychotického účinku těchto léčiv u lidi (viz. např. W. C. Bowman a M. J. Rand: Textbook of Pharmacology, 2. vydání, 1980, 15, 6) . Zvlášť významný v tomto ohledu je apomorfinový test vylézání (ACT), který měří schopnost antagonisty dopaminu inhibovat stoupací chování u myší vyvolané podkožním nebo orálním podáváním apomorfinu. Při tomto .testu je aktivita po systemickém nebo - orálním podání široce předpovězení antipsychotického účinku, tj účinku (viz. např. J. T. Strupczewski J. Med. Chem., 1995, 38, 1119). Myši, hydrochlorid apomorfinu mají sklon k zaujmutí polohy podél stěny drátěného síťového válce, vylézání. Má se za to, že toto vylézání je vyvoláno stimulací receptorů dopaminu - zprostředkované apomorfinem. Mnoho léčiv potlačuje vylézání, ale antagonisté dopaminu obecně inhibují toto chování v dávkách, které nepříznivě neovlivňují spontánní motorickou aktivitu a/nebo motorickou koordinaci u myší. Testované sloučeniny, které potlačují toto vylézání mohou mít antipsychotické účinky.
Mezi myši byly statisticky rozděleny různé prostředky. Každý pokus se skládal z 1+n léčených skupin: 1 kontrolní skupiny 12 myší, kterým byl podkožně podáván jak apomorfin, tak vehikulum nebo 1 kontrolní skupiny 12 myší, kterým byl podkožně podáván apomorfin a orálně vehikulum; n (obvykle pouzivana pro antischizofrenního a spolupracovníci: kterým je podáván vertikální stání nebo • · • · » · čtyř) skupin po 12 myších, kterým byl podkožně podáván jak apomorfin, tak testovaná sloučenina nebo n (obvykle čtyř) skupin po 12 myších, kterým byl podkožně podáván apomorfin a? orálně testovaná sloučenina.
Pokusy byly prováděny ve 3 kolech, přičemž každého kola se zúčastnilo 20 myší. Myši byly označeny a zváženy, myším byla podkožně podána testovaná sloučena nebo vehikulum a byly po pěti umístěny do malých Makrolonových klecí o rozměrech 17 x 11 x 13 centimetrů, nebo byla testovaná sloučenina' nebo vehikulum podáno myším orálně a myši byly po pěti umístěny do Makrolonových klecí o rozměrech 29 x 11 x 13 centimetrů. Po 30 minutách bylo myším, kterým bylo podkožně podáno vehikulum nebo testovaná sloučenina, respektive myším, kterým bylo orálně podáno vehikulum nebo testovaná sloučenina, podáno podkožně 0,75 miligramů/kilogram hydrochloridu apomorfinu a takto ošetřené myši byly umístěny jednotlivě do drátěného síťového válce o průměru 12 centimetrů a výšce 14 centimetrů.
V desáté minutě po podání apomorfinu bylo u každé myši
pozorováno vylézání, které bylo bodově ohodnoceno podle
následující tabulky:
4 pracky na podlaze 0 bodů
1 nebo 2 pracky držené na stěně 1 bod
3 nebo 4 pracky držené na stěně 2' body
Ve dvacáté minutě po podání apomorfinu bylo u každé myši
pozorováno vylézání a znovu obodováno. Pro každou ošetřovanou skupinu myší byla stanovena střední hodnota na jednu myš. Pokud nebylo bodové hodnocení kontrolní skupiny alespoň 1,0, nebyl pokus zahrnut do měření. Konečný.výsledek každé skupiny byl vyjádřen jako procento výsledku kontrolní skupiny.
I
44
4 4 4 • Β Β 4 ·*
4 4 • ··· • 4
4 4'
Β
Β 4
Výsledky získané při testování sloučenin podle tohoto vynálezu jsou shrnuty v Tabulce I (podkožní podávání testované sloučeniny).
Tabulka I
Sloučenina
ACT (ED50) miligram/kilogram
Sloučenina 21
Sloučenina 2m
Sloučenina 2n
0, 3 0, 14 0, 34 = ethandikarboxylát 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methyíthien2-yl)methylen]piperidin-1-yl]-1-oxobutyl]-piperidinu (1:1)
2m = dihydrochlorid 1-[4- [4- [ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxobutyl]-pyrrolidinu
2n = hydrochlorid 1-[4-[4-[(3-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxobutyl]-piperidinu
Příklad 5
Katalepsie u krys (CATR)
Pro testování katalepsie byly použiti samci krys Wistar (hmotnost 100 až 125 gramů, Olac, Velká Británie). Katalepsie byla stanovena .způsobem popsaným v publikaci Broekkamp a spolupracovníci: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 338,. 191, 1988. Krysy byly testovány v šesti různých pozorovacích testech, při kterých byla zvířata umístěna do nepřirozené polohy a pozitivně hodnocena jedním bodem za každých deset
. ·* » toto • tototo •toto· ·« toto' ·· to toto » to · >·' » · · « » toto « ·· ·· ·· « to · · sekund, po které zůstala v poloze, do které byla uložena. Polohy, do kterých byla zvířata umístěna byly: vertikální přitisknutí na mřížku, vzpřímené stání s výškovou podpěrou předních pracek, roztažení zadních pracek, položení na záda, umístění špachtle do tlamy a rotace v drátěnémsíťovém válci. Teoreticky bylo možné dosáhnout skóre 6. Katalepsie byla stanovována v 60. a 120.. minutě po podání léku. Data byla vyhodnocena dvoucestnou statistickou metodou' ANOVAR a následným post-hoc testem Newman Kools a byly vypočítány hodnoty ED;;, které jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II
Sloučenina
Sloučenina 2m
Sloučenina 2n
CATR (ED50) miligram/kilogram

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1,. Sloučenina obecného vzorce (I)
    Ri
    R2 (0
    N-R, kde'
    Ri je benzothienylová skupina, benzofuranylová skupina, naftylová skupina- (přičemž tato benzothienylová skupina, benzofuranylová ' skupina, naftylová skupina můžebýt případně substituována jedním , nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou o atomů uhlíku, aíkoxylovou atomů uhlíku a alkenylovou atomů uhlíku), substituovaná skupinu obsahující 3 až skupinu obsahující 1 až 6 skupinu obsahující 2 až 6 thienylová skupina nebo -substituovaná furanylová skupina (přičemž thienylová skupina nebo furanylová- skupina je substituována jedním-nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující obsahující 1 Obsahující 3 obsahující 1 auom sKupmu skupinu skupinu halogenu, alkylovou až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku);
    R? je substituovaná fenylová nebo thienylová skupina (přičemž tyto skupiny jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a atom halogenu), ·*
    0 0 ·· • 0 0 • · ···
    0.'
    4 · • «
    0 0
    0 0'
    00 ·· • 0 0
    0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0
    R3 je skupina obecného vzorce - (CH?) mXCONR4Rs nebo skupina obecného vzorce - (CHej^NRíCOR?, ve které
    R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
    R5 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku (přičemž tato alkylové, arylová.nebo heterocyklická skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, .cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu cbsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku), nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 4 až 10 člennou heterocyklickou skupinu (která může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny' zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu zahrnující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atcmů uhlíku),
    R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až
    0 0 44 • 0 0 • 0 ···
    4 0 4 0
    0 4 0 0
    00 ·0
    00 ·♦ 4 0 ♦
    0 ' · 4 ··>· 00
    00 »0·
    0 0 0 · • 400
    0 4 0 ·
    0 0 0 0 • 0 00
    12 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina obsahující 3 až 9 atomů uhlíku' (přičemž tato alkylová, arylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou. skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou .skupinu obsahující 3
    až 6.atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku), X je vazba nebo arylová skupina obsahující 6 až
    12 atomů uhlíku nebo pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina (přičemž tato arylová nebo heterocyklická skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny -zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6-atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku .a alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku);
    m je celé číslo 1, 2, 3, nebo 4; nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je benzothienylová skupina nebo substituovaná thienylová skupina, ve které je thienylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo z farmaceutického hlediska přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
    00 00
    0 0 0
    0 0 0
    0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0
    00 ··
    0 0 0• 0 000
    0 0 0
    00 00 • 0 0 • 000 0 0 • · 0000 00
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je substituovaná fenylová skupina, ve které je substituentem atom halogenu; nebo z farmaceutického hlediska přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
    ,4. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je skupina obecného vzorce - (CH2) mXCONR^Rs, ve které R4 a R~. spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, X je vazba nebo aromatická skupina obsahující 6 atomů uhlíku, m je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, nebo R3 je skupina obecného vzorce - (CH2) mNRsCOR?, ve které R,5 je atom vodíku, R7 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až '6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až. 6 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 atomů uhlíku případně substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, m je celé- číslo 1, 2, 3 nebo 4; nebo z farmaceutického hlediska přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
    5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je benzothienylová skupina nebo substituovaná thienylová skupina, ve které je thienylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R2 je substituovaná
    Λ fenylová skupina, ve které je substituentem atom halogenu; R3 je skupina obecného vzorce - (CH2) mXCONR4R5, ve které R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří čtyř-, pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, X je vazba nebo aromatická skupina obsahující β atomů uhlíku, m je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, nebo R3 je skupina •to toto • · * • to tototo to · to • to *· • to · • « to toto • · to · obecného vzorce - (CH?) mNR6COR?, ve které R6 je atom vodíku, R? je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 atomů uhlíku případně substituovaná jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, m je celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; nebo z .farmaceutického hlediska přijatelná sůl nebo solvát této. sloučeniny.
    6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo pěti- nebo šestičlenná heteroarylová skupina, ve které je arylová nebo heteroarylová :skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující. 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylovu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; nebo z farmaceutického hlediska přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
    7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vybraná ze skupiny vyznačující se tím, že zahrnuje:
    ethandikarboxylát 1-[4-[4-[(4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl) methylen]piperidin-1-yl]-1-oxobutyl]-piperidinu (1:1);
    dihydrochlorid 1-[4-[4-[ (4-fluorfenyl) (4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxobutyl]-pyrrolidinu;
    00 00
    0 0 0 0
    0 0 0 · • 0 0 «
    0 0 0 0 «
    000
    0 <
    hydrochlorid 1-[4-[4-[(3-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-yl]-1-oxobutyl]-piperidinu;
    1-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-piperidin;
    hydrochlorid 1-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthiěn-2yl) methylen] piperidin-l-ylmethyl ].benzoyl ] -pyrrolidinu;
    1-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(benzothien-2yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-piperidinmaleát;
    l-[3-'[4-[ (4-fluorfenyl) (4-benzothien-2-. ' yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]pyrrolidinmaleát;
    1-[3-[4-[(4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2yl)methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]piperidinfumarát;
    dihydrochlorid 1-[3-[4-( (4-fluorfenyl) (4-ethylthien-2yl) methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-pyrrolidinu;
  4. 4,4-dimethyl-l-[3-[4-[(4-fluorfenyl)(4-methylthien-2yl) methylen]piperidin-l-ylmethyl]benzoyl]-azetidinmaleát;
    I ( a z farmaceutického hlediska přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.
  5. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo solvátu
    0 0
    0 0
    0 · • 0 • 0 0· 0 0 0 ··· 0 « «0 ·0 • 0 0 • 0 00«
    0 0 ·
    0 0 0
    10.
    10.
    této sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva.
    Farmaceutický prostředek vyznačuj ící ss tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem této sloučeniny.
    Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že zahrnuje (A) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
    RN-H (II) kde Ri a R? mají stejný význam jako- v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce R3-L, kde L je vhodná odstupující skupina (B) reakci aminu obecného vzorce (III)
    N—(CH-?) NR? ' ~τη (lil) ·· ·· ·4 ·· • · · * · · • ··· · · ··· • · ··· · · « • · · · · · « ···· ·» ·· 4» ·· ·» • · · · • · 0 · • · · · · • · · · • 0 04 kde Ri, R? a R3 mají stejný význam jako v nároku 1, s vhodným acylačnim činidlem a následné nebo simultánní dosažení jedné nebo více z následujících přeměn:
    (i) přeměna farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce (I) na sloučeninu obecného vzorce (I).
    (ii) přeměna farmaceuticky přijatelné soli 'nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce (I)’ na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát
    I sloučeniny obecného vzorce (I).
    (iii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny obecného vzorce (I).
CZ20001258A 1998-10-07 1998-10-07 Substituované deriváty piperidinu CZ20001258A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20001258A CZ20001258A3 (cs) 1998-10-07 1998-10-07 Substituované deriváty piperidinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20001258A CZ20001258A3 (cs) 1998-10-07 1998-10-07 Substituované deriváty piperidinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001258A3 true CZ20001258A3 (cs) 2000-09-13

Family

ID=5470222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001258A CZ20001258A3 (cs) 1998-10-07 1998-10-07 Substituované deriváty piperidinu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20001258A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4791112A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
HU211165A9 (en) Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase
JPH11508907A (ja) ジフェニルメチレンピペリジン誘導体
HU194208B (en) Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
RU2183624C2 (ru) Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе
EP0337167B1 (en) 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
KR20040000468A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
EP0511222B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
JP2002504082A (ja) アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド
CZ20001258A3 (cs) Substituované deriváty piperidinu
US6365604B1 (en) Antipsychotic substituted piperidine derivatives
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
EP0545421A1 (en) 4-(4-piperidinyl-thieno(3,2-c)pyridine derivatives of N-alkylglutarimides as antipsychotic agents
US6844344B2 (en) Benzofuran derivatives
MXPA00003415A (en) Antipsychotic substituted piperidine derivatives
WO2006106432A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic