CZ295557B6 - Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu - Google Patents

Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ295557B6
CZ295557B6 CZ19992199A CZ219999A CZ295557B6 CZ 295557 B6 CZ295557 B6 CZ 295557B6 CZ 19992199 A CZ19992199 A CZ 19992199A CZ 219999 A CZ219999 A CZ 219999A CZ 295557 B6 CZ295557 B6 CZ 295557B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
derivative
compound
piperidinylidene
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19992199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ219999A3 (cs
Inventor
Daniel Delorme
Edward Roberts
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astra Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Priority claimed from SE9702535A external-priority patent/SE9702535D0/xx
Application filed by Astra Pharma Inc. filed Critical Astra Pharma Inc.
Publication of CZ219999A3 publication Critical patent/CZ219999A3/cs
Publication of CZ295557B6 publication Critical patent/CZ295557B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány nové piperidinylidenové deriváty obecného vzorce I, ve kterém substituenty a proměnné mají význam uvedený v popisu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydraty a izoformy, způsob jejich přípravy, diagnostická činidla a farmaceutické prostředky s obsahem tohoto derivátu, stejně jako meziprodukty pro přípravu uvedených derivátů. Deriváty obecného vzorce I jsou použitelné v terapii, zejména v léčbě bolesti.ŕ

Description

Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových piperidinylidenových derivátů, způsob jejich přípravy a diagnostického činidla a farmaceutického prostředku s obsahem tohoto derivátu, jakož i meziproduktu pro přípravu uvedených nových derivátů. Nové piperidinylidenové deriváty jsou použitelné v terapii, zejména v léčbě bolesti.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že δ receptor má úlohu v řadě tělesných funkcí, jako v cirkulačním systému a v systému pro vnímání bolesti. Ligandy pro δ receptor mohou být proto potenciálně použity jako analgetika a/nebo antihypertenziva. Také se ukázalo, že ligandy pro δ receptor mají imunomodulační aktivity.
Identifikace alespoň tří různých populací opiodních receptorů (μ, δ a kappa) jev současné době známá a všechny tři typy byly zjištěny jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha živočišných druhů včetně lidí. Po aktivaci jednoho nebo více typů těchto receptorů byla v různých zvířecích modelech pozorována analgezie.
S několika výjimkami jsou v současnosti dostupné selektivní ligandy pro δ opiodní receptor peptidového charakteru, které nejsou vhodné pro systémové podání. Určitou dobu jsou dostupní nepeptidové antagonisté δ-receptoru (pro přehled viz Takemori and Porthogese, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32, 239 až 269 (1992)). Z těchto sloučenin má například naltrindol dosti špatnou (tj. <10-násobnou) selektivitu vazby na δ receptor vzhledem k μ receptoru a nemá analgetickou aktivitu, což zdůrazňuje potřebu vývoje vysoce selektivních nepeptidových δ ligandů.
Cílem předkládaného vynálezu proto bylo nalézt nové sloučeniny mající zlepšené analgetické účinky, ale zároveň lepší profil nežádoucích účinků ve srovnání se současnými μ-agonisty a potenciální orální účinnost.
Analgetika, která byla identifikována a která existují podle dosavadního stavu techniky mají mnoho nevýhod, jako je špatná farmakokinetika a chybějící analgetické aktivity při systémovém podání. Také bylo prokázáno, že výhodné sloučeniny, popsané v dosavadním stavu techniky, mají významné konvulzivní účinky při systémovém podání.
Problém uvedený výše byl vyřešen vývojem nových sloučenin, které obsahují piperidinový kruh s exocyklickou dvojnou vazbou, jak jsou popsány dále.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je piperidinylidenový derivát obecného vzorce I
-1 CZ 295557 B6 kde
(I) je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl s rozvětveným nebo s přímým řetězcem Ci-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl, C4-Cs(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Ci-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl;
C6-Ci0aryl; heteroaryl mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
(Ci-C2alkyl)-(C6-Cioaryl); nebo (Ci-C2alkyl)heteroaryl, kde heteroarylové Části mají 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 nesubstituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, ~(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 a-(CH2)qOR5;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo Ci-C6alkyl;
A je vybrán ze skupiny zahrnující
-2CZ 295557 B6
kde fenylový kruh každého A substituentů může být popřípadě a nezávisle substituován 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a ~(CH2)rSO2NR6R7;
Q je C5-C(1 nenasycený cykloalkyl nebo heterocyklická část mající 5 nebo 6 atomů vybraných z jakéhokoliv z atomů C, S, N a O; Cs-Cecykloalkyl nebo heterocykloalkyl mající 5 nebo 6 atomů vybraných z jakéhokoliv z atomů C, S, O a N; kde každý Q může být popřípadě substituován substituenty Z1 a Z2, jak jsou definovány výše;
B je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická, heteroaromatická, nasycená cykloalkylová, nenasycená cykloalkylová nebo heterocyklická část mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakákoliv z prvků C, S, N a O, popřípadě a nezávisle substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)tCF3, halogen, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, _(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tSO2R5 a-(CH2)tSO2NR5R4, p je 0, 1 nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, r je 0, 1 nebo 2, t je 0, 1, 2 nebo 3;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C]-C6alkyl s rozvětveným nebo s nepřímým řetězcem, Ci-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl, C4-C8(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Ci-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl; C6-Ci0aryl; heteroaryl mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující C, S, N a O; -(C]-C2 alkyl)-(C6-Cí0aryl); nebo -(Ci-C2alkyl)heteroaryl, kde heteroarylové části mají 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
R18, R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou každý z nezávisle vodík, C]-C6 alkyl nebo Cj-Cgalkenyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli piperidinylidenového derivátu obecného vzorce I a jeho hydráty a izoformy.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto deriváty obecného vzorce I, kde
A je vybrán ze skupiny zahrnující vynálezu jsou svrchu uvedené piperidinylidenové
kde
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R'5, RlóaR17 mají význam, jak je definován výše, a kde fenylový kruh každého A substituentu může být popřípadě a nezávisle substituován v jakékoliv pozici fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6,
-4CZ 295557 B6
-COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a-(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každý a nezávisle definovaný výše a r je 0,1 nebo 2; a
Q je vybrán ze skupiny zahrnující morfolin, piperidin a pyrrolidin;
R1 je vodík, C]-C4alkyl s rozvětveným nebo s přímým řetězcem, C3-C5cykloalkyl, C4-C8(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Cj-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl; C6-C|0aryl; a heteroaryl mající 5 až 6 atomů vybraných ze skupiny zahrnující C, S, N a O; kde aryl a heteroaiyl mohou být popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)PSO2R5 a -(CH2)pSO2NR5,
B je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, benzofuryl, dihydrogenbenzofuryl, benzothiofenyl, pyrryl, furyl, chinolyl, isochinolyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl a indazolinyl, které mohou být každý popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, CF3, halogen, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -<CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2NR5 a -OR5, kde q je 0 nebo 1 a
R4 a R5 mají význam definovaný výše; a
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl.
Zvláště výhodnou skupinou derivátů uvedených výše jsou piperidinylidenové deriváty obecného vzorce I, kde
A je skupina vzorce kde
R8 a R9 jsou oba ethyl a kde fenylový kruh může být popřípadě a nezávisle substituován v jakékoliv pozici fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každý nezávisle definovány jako je uvedeno svrchu a r je 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl, -CH2CH=CH2, -CH2-cyklopropyl, -CH2-aryl nebo CH2-heteroaryl, kde heteroarylové části obsahující 5 až 6 atomů jsou vybrány ze skupiny zahrnující C, S, N a O;
B je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, nafiyl, indolyl, benzofuryl, dihydrogenbenzofuryl, benzothiofenyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopropyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrofuryl a indazolinyl, z nichž každý je popřípadě a nezávisle substituován 1 nebo 2
-5 CZ 295557 B6 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, CF3, halogen, _(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -CCH2)qCO2NR5 a OR5, kde q je 0 v nároku 1 a R4 a R5 mají význam, jak je definován svrchu; a
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl.
Výhodnou skupinou předmětných piperidinylidenových derivátů obecného vzorce I jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího:
-6CZ 295557 B6
-8CZ 295557 B6
-9CZ 295557 B6
-10CZ 295557 B6
-11 CZ 295557 B6
- 12CZ 295557 B6 kde
O r
H
R je morfolin, piperidin nebo pyrrolidin;
-13CZ 295557 B6
ΣΓ.Ζ
- 14CZ 295557 B6
- 15 CZ 295557 B6 kde ve výše uvedených skupinách „Et“ představuje ethyl, „Me“ představuje methyl a „Ph“ představuje fenyl.
V současné době jsou za nej výhodnější pokládány piperidinylidenové deriváty, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce
Výhodně piperidinylidenové deriváty uvedené svrchu jsou ve formě své hydrochloridové, sulfátové, tartaratové nebo citratové soli.
Předmětem tohoto vynálezu také je kterýkoli piperidinylidenový derivát uvedený svrchu pro použití pro terapii, zvláště kde terapií je léčení bolesti, kde terapie je zaměřena proti onemocnění gastrointestinálního traktu, kde terapie je zaměřena na léčení poranění páteře a kde terapie je zaměřena proti onemocnění sympatického nervového systému.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je kterýkoli piperidinylidený derivát obecného vzorce I uvedený svrchu pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, zvláště pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění gastrointestinálního traktu a pro léčení poranění páteře.
Předmětem tohoto vynálezu též je kterýkoli piperidinylidenový derivát svrchu vymezený, který je dále charakteristický tím, zeje značen izotopem.
-16CZ 295557 B6
Kromě toho předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezený piperidinylidenový derivát obecného vzorce I jako aktivní činidlo společně s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž tak je způsob přípravy piperidinylidenového derivátu obecného vzorce I vymezeného svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že
a) keton obecného vzorce 1
(1) kde
R1, R2 a R3 mají význam, jak je definovaný u předmětných sloučenin vzorce I a
X je odštěpítelná skupina, se nechá reagovat s organokovovým činidlem obecného vzorce j (j) nebo obecného vzorce k (k) přičemž v těchto vzorcích
A a B mají význam, jak je definován u předmětných sloučenin vzorce I a
M je skupina tvořená kovem, a kde reakce se popřípadě provádí za přítomnosti rozpouštědla, za vzniku piperidinového derivátu obecného vzorce h
(h) kde
A, B, R1, R2 a R3 mají význam, jak je definován u předmětných sloučenin vzorce I, přičemž R1 může být také terc-butoxykarbonyl;
b) píperidinový derivát obecného vzorce h se dehydratuje, za vzniku předmětné sloučeniny obecného vzorce I vymezené svrchu.
Předmětem tohoto vynálezu také je píperidinový derivát obecného vzorce h
(h) kde
A, B, R2 a R3 mají význam, jak je definován u vzorce I výše, jako meziprodukt pro způsob podle tohoto vynálezu.
V takovém výhodném piperidinovém derivátu obecného vzorce h, A je skupina vzorce
kde
R8 a R9 jsou oba ethyl a
Z1 a Z2 mají význam, jak je definován u předmětných sloučenin vymezených výše.
-18CZ 295557 B6
Předmětem tohoto vynálezu jsou také piperidinové deriváty, které jsou vybrány ze sloučenin
-19CZ 295557 B6
kde ve výše uvedených strukturách „Et“ představuje ethyl a „Me“ představuje methyl, jako meziprodukty pro uvedený způsob.
Dále se uvádějí bližší údaje, které souvisejí s předmětem tohoto vynálezu.
Substituenty A a B mohou být popřípadě substituovány v jakékoliv pozici kruhu.
Termín „halogen“ označuje chlor, fluor, brom a jod.
Termín „aryl“ označuje aromatický kruh mající od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenyl nebo naftyl.
-20CZ 295557 B6
Termín „heteroaryl“ označuje aromatický kruh, ve kterém jsou jedním nebo více z 5 až 10 atomů v kruhu prvky jiné než uhlík, kterými jsou dusík, síra nebo kyslík.
Termín „izomer“ označuje sloučeniny vzorce I, které se navzájem liší v pozici funkčních skupin a/nebo orientaci. „Orientací“ jsou míněny stereoizomery, diastereoizomery, regioizomery a enantiomery.
Termín „izoformy“ označuje sloučeniny vzorce I, které se navzájem liší svou krystalickou strukturou, jako jsou například krystalické sloučeniny a amorfní sloučeniny.
Termín „proléčivo“ označuje farmakologicky přijatelné deriváty, například estery a amidy, ze kterých po biotransformaci vzniká aktivní léčivo. Obecně jsou proléčiva popsána v Goodman and gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydání, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation fo Drugs“, str. 13 až 15. Tato publikace je zde uvedena jako odkaz.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné v terapii, zejména pro léčbu různých stavů doprovázených bolestí, jako je chronická bolest, akutní bolest, bolest při nádorových onemocněních, bolest při revmatoidní artritidě, migréna, viscerální bolest atd. Tento výčet není vyčerpávající.
Deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu je možno použít jako imunomodulační činidla, zejména při léčba autoimunitních onemocnění, jako je artritida, při kožních transplantacích, orgánových transplantacích a podobných chirurgických výkonech, při onemocnění kolagenu, při různých alergických onemocněních a dále jsou použitelné jako protinádorová činidla a protivirová činidla.
Deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou použitelné u onemocnění, u kterých se předpokládá neboje přítomná degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. Zde je možno použít sloučeniny podle předkládaného vynálezu značné izotopy pro diagnostické techniky a zobrazovací metody, jako je například pozitronová emisní tomografie (PET).
Deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu průjmů, deprese, močové inkontinence, různých duševních chorob, kašle, edému plic, různých onemocnění gastrointestinálního traktu, poranění páteře a návyků na léky, včetně léčby závislosti na alkoholu, nikotinu, opiátech a jiných lécích a pro léčbu onemocnění sympatického nervového systému, jako je například hypertenze.
Deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako analgetická činidla, která se aplikují v průběhu celkové anestezie a monitorované anesteziologické péče. Kombinace činidel s různými vlastnostmi jsou často používány pro dosažení rovnováhy účinků potřebných pro udržování anestetického stavu (například amnezie, analgezie, svalové relaxace a sedace). V těchto kombinacích se používají inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, blokátory nervového přenosu a opiáty.
Deriváty obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu ve formě značené izotopy jsou použitelné jako diagnostická činidla.
Vynález také zahrnuje použití jakéhokoliv derivátu obecného vzorce I pro výrobu léku pro léčbu jakéhokoliv ze stavů, které jsou uvedeny výše.
Způsob léčby subjektu trpícího jakýmkoliv onemocněním popsaným výše spočívá v tom, že se pacientovi, který vyžaduje léčbu, podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
-21 CZ 295557 B6
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícími způsoby.
Schéma I
(c)
CD
-22CZ 295557 B6
Schéma II
(i)
-23 CZ 295557 B6
Schéma III
Wittigova reakce
-(c) (m)
Suzukiho reakce
B-Z (I) (P)
-24CZ 295557 B6
Schéma IV
Jak je uvedeno ve schématech I a II, mohou být sloučeniny vzorce (I) získány dehydratací hydroxy-sloučenin (g) nebo (h), kde R1, R2, R3, A a B jsou stejné, jak je definováno ve vzorci (I). Následná dehydratace hydroxy-sloučenin (g) nebo (h), kde R1, R2, R3, A a B jsou stejné, jak je definováno ve vzorci (I), může být provedena bez rozpouštědel nebo v rozpouštědle jako je voda, alkoholy, estery, HMPA, dichlormethan, toluen, ketony, karboxylové kyseliny nebo ve směsi rozpouštědel za přítomnosti Bronstedtovi nebo Lewisovi kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, chlorid hlinitý, ZnCl2 a podobně, nebo v přítomnosti oxidů kovů jako je A12O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 a podobně, nebo v přítomnosti dehydratačních činidel jako je I2, dimethylsulfoxid, KHSO4, CuSO4, anhydrid kyseliny fialové a podobně.
Substituenty R1, R2 a R3 a substituenty A a B sloučeniny (I), jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green, nebo Modem Synthetic Reactions, House), po nebo během přípravy (I) z (g) a (h).
Jak je uvedeno ve způsobu a schématu I, sloučeniny (g), jak jsou popsány výše, mohou být získány reakcí mezi ketonem vzorce (c), kde jsou R1, R2 a R3 stejné, jak je definováno pro vzorec (I), a sloučeninou vzorce (e), ve které jsou A a B stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I) a X je vhodná skupina jako například H, Cl, Br, I, OSO2R a podobně.
-25CZ 295557 B6
Reakce může být provedena bez rozpouštědel, nebo v jakémkoliv organickém rozpouštědle jako je THF, toluen, ethery, dimethylsulfoxid nebo ve směsi rozpouštědel, reakcí s vhodným kovem jako je hořčík, lithium, zinek, měď, cer a podobně, nebo reakcí s halogenidem kovu jako je Aml2, CrCl2 a podobně, nebo reakcí s organokovovým činidlem jako je halogenidy alkylhořečnaté, alkyllithné a podobně.
R1, R2 a R3 a substituenty A a B sloučeniny (g), jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru po nebo během reakcí s organokovovými činidly (March, J. Advancer Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1992).
Sloučeniny vzorce (c) a (e) mohou být získány komerčně nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v oboru známé (March, J. Advencer Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1992).
Jak je uvedeno ve způsobu b schématu II, sloučeniny vzorce (h), jak jsou popsány výše, mohou být získány reakcí mezi ketonem vzorce (i), kde jsou R1, R2, R3 a B stejné, jak je definováno pro vzorec (I) a organokovového činidla vzorce (j), kde A je stejný, jak je definováno pro vzorec (I) aM je vhodná kovová skupina jako je hořčík, lithium, zinek, měď, cer a podobně. Reakce může být provedena bez rozpouštědel, nebo v organickém rozpouštědle jako je THF, toluen, ethery, dimethylsulfoxid nebo ve směsi rozpouštědel.
Jak je uvedeno ve způsobu c schématu II, sloučeniny vzorce (h) mohou být také získány reakcí mezi karbonylovou sloučeninou vzorce (1), kde jsou R1, R2 a R3 stejné, jak je definováno pro vzorec (I) a X jsou vhodná odštěpitelná skupina jako je například Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR')R a podobně, a organokovových činidel vzorce (j) a (k), kde A a B jsou stejné, jak je definováno pro vzorec (I) a M je vhodná kovová skupina jako je hořčík, lithium, zinek, měď, cer a podobně. Reakce může být provedena bez rozpouštědel, nebo v organickém rozpouštědle jako je THF, toluen, ethery, dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid nebo ve směsi rozpouštědel.
R1, R2 a R3 a substituenty A a B sloučeniny (h), jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green nebo Modern Synthetic Reactions, House), po nebo během reakcí s organokovovými činidly.
Sloučeniny vzorce (i), (j), (k) a (1) mohou být získány komerčně nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v oboru známé (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1992).
Jak je uvedeno ve schématu III, sloučeniny vzorce (I) mohou být získány Suzukiho reakcí vinylhalogenidu (o) (X - Br, I) s kyselinou boritou, esterem kyseliny borité (p), za přítomnosti báze jako je Na2CO3, K2CO3, K3PO4, triethylamin, CsF, NaOH nebo alkoxidy a palladiového katalyzátoru jako je (PPh3)4Pd, bis(dibenzylidenaceton)Pd, Pd na uhlíku s PPh3, mohou být také použity dvojmocné sloučeniny palladia jako je: (PPh3)2PdCl2, chlorid l,4-bis(difenylfosfinbutan)paladnatý, octan paladnatý, chlorid bis(acetonitril)paladnatý, dichlor[l,l'-bis(difenylfosfin)ferrocene]palladium (II) a palladiumacetat-tri(O-tolyl)fosfin, kde R1, R2, R3, A a B jsou stejné, jak je definováno pro vzorec (I). Suzukiho reakce může být provedena v toluenu, xylenu, anisolu, DMF THF, alkoholech, etherech, vodě nebo ve směsi rozpouštědel.
Sloučeniny vzorce (p), kde B je stejný, jak je definováno pro vzorec (I) a Z je B(OH)2 mohou být získány komerčně nebo mohou být připraveny hydrolýzou z esteru kyseliny borité. Sloučeniny vzorce (p), kde B je stejný, jak je definováno pro vzorec (I) a Z je B(OR)2 (R = Me, Et) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce B-M a B(OR)3, kde R = Me nebo Et a M je vhodná kovová skupina jako je lithium nebo hořčík a podobně. Sloučeniny vzorce (p), kde B je stejný,
-26CZ 295557 B6 jak je definováno pro vzorec (I) a Z je 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN) mohou být připraveny reakcí alk-l-ynu s borabicyklo[3.3.1]nonanem.
Substituenty R1, R2 a R3 a substituenty A a B sloučeniny (I), jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green, nebo Modem Synthetic Reactions, House), po nebo během přípravy (I) z (o) a (p).
Jak je uvedeno ve schématu III, sloučeniny vzorce (o), kde X je Br nebo I, mohou být připraveny halogenací a eliminací alkenu vzorce (n), kde R1, R2, R3 a A jsou stejné, jak je definováno pro vzorec (I). Halogenace může být provedena v rozpouštědle jak je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan nebo kyselina octová za použití molekulového bromu nebo jodu jako halogenačního činidla. Následný krok eliminace je proveden v rozpouštědle jako je voda, alkoholy, DMF nebo ethery za použití báze jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, alkoxidy kovů nebo triethylamin.
Jak je uvedeno ve schématu III, sloučeniny vzorce (n), jak jsou popsány výše, mohou být připraveny Wittigovou reakcí ketonu vzorce (c), kde R1, R2 a R3 jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I), s činidlem vzorce (m), kde A je stejný, jak je definováno pro vzorec (I) a X je vhodná fosfonatová nebo fosfoniová sůl. Wittigova reakce může být provedena za různých podmínek známých v oboru a uvedených v literatuře (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1992).
Činidla vzorce (c) a (m) mohou být získány komerčně nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v oboru známé (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons, 1992).
Jak je uvedeno ve schématu IV, mohou být sloučeniny vzorce (u) získány dehydratací hydroxy1 ty O 10 1 o * sloučeniny (t), kde R , R , R , R , R a B jsou stejné, jak je definováno výše. Krok dehydratace může být proveden bez rozpouštědel nebo v rozpouštědle jako je voda, alkoholy, estery, HMPA, dichlormethan, toluen, ketony, karboxylové kyseliny nebo ve směsi rozpouštědel za přítomnosti Bronstedtovi nebo Lewisovi kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová, chlorid hlinitý, ZnCl2, a podobně, nebo v přítomnosti oxidů kovů jako je A12O3, Cr2C>3, TiO2, WO3, P2O5 a podobně, nebo v přítomnosti dehydratačních činidel jako je I2, dimethylsulfoxid, KHSO4, C11SO4, anhydrid kyseliny ftalové a podobně.
Substituenty R1, R2 a R3 a substituenty B sloučeniny (u) jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green, nebo Modem Synthetic Reactions, House), po nebo během přípravy (u) z (t).
Jak je uvedeno ve schématu IV, mohou být sloučeniny vzorce (t) získány ze sloučenin, kde R1, R2, R3, R13 a B jsou stejné, jak je definováno výše, za použití alkylační reakce s alkylhalogenidem jako je Mel za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný a prostředku pro fázový přenos jako je Bu4HNSO4. Sloučeniny vzorce (s) mohou být získány reakcí mezi ketonem vzorce (r), kde jsou R1, R2, R3 a R13 stejné, jak je definováno výše a organokovového činidla vzorce (k), kde B je stejný, jak je definováno pro vzorec (I) a M je vhodná kovová skupina jako je hořčík, lithium, zinek, měď, cer a podobně. Reakce může být provedena bez rozpouštědel, nebo v rozpouštědle jako je THF, toluen, ethery, dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid nebo ve směsi rozpouštědel.
Substituenty R1, R2, R3 a R13 jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green, nebo Modern Synthetic Reactions, House), po nebo během přípravy (s) z (r) a (k).
-27CZ 295557 B6
Jak je uvedeno ve schématu IV, sloučeniny vzorce (r) mohou být získány reakcí mezi karbonylovou sloučeninou vzorce (1), kde jsou R1, R2 a R3 stejné, jak je definováno pro vzorec (I) a X je vhodná odštěpitelná skupina jako je například Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR’)R a podobně, a organokovového činidla vzorce získaného nejprve reakcí sloučeniny (q), kde R13 je definován výše, s bází jako je NaH a potom transmetalací za použití alkyllithiové sloučeniny jako je BuLi. Reakce může být provedena rozpouštědle jako je THF, toluen, ethery, dimethylformamid, dioxan nebo ve směsi rozpouštědel. Substituenty R1, R2, R3 a R13 sloučeniny (r), jak jsou definovány výše, mohou být modifikovány za použití postupů známých v oboru a uvedených v literatuře (viz například Protecting Groups, Green, nebo Modem Synthetic Reactions, House), po nebo během přípravy (r) z (q) a (1).
Jak je uvedeno ve schématu IV, mohou být sloučeniny vzorce (q) získány acylací 4-jodanilinu za použití bud’ acylanhydridu, nebo acylchloridu v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan. Substituent R13 sloučeniny (q) je stejný, jak je definován výše.
Vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících příkladech, které nijak neomezují předkládaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
A) Schéma syntézy pro přípravu sloučenin příkladů 1-7
Sloučeniny příkladů 1-7 se připraví postup podle schématu 1.
Schéma 1
-28CZ 295557 B6
Ar= 1-naftyl, (4);
Ar= 2,6-dimethylfenyl, (5)
Ar= fenyl, (6) příklad 1
Ar= 1-naftyl, (7) příklad 2
Ar= 2,6-dimethylfenyl, (8) příklad 3
Ar= Ph, R=PhCH2, (10) příklad 5
Ar= Pii, R=cyklopropylmethyl, (12) příklad 6
Ar= Ph, R=2,3-epoxypropyl, (11) příklad 6
Ar= 1-naftyl, R=allyl, (9) příklad 4 (i) Příprava N-t-butoxykarbonyl-N'-methyl-N'-methoxy-isonipekotamidu (sloučeniny 2)
Směs ethylisonipekotatu (sloučenina 1) (4,71 g, 30,0 mmol) di-t-butyldikarbonatu (6,55 g, 30,0 mmol) a Na2CO3 (4,77 g, 45 mmol) v H2O-THF (90/10 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se promyje solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá N-t-butoxykarbonylethylisonipekotat (7,67 g).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H); δ0_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4,174,2.
Výše uvedený N-t-butoxykarbonylethylisonipekotat se rozpustí v suchém THF (60 ml) a smísí se sNHMe (OMe) NH1 (4,39 g, 45,0 mmol). Směs reaguje sPrMgCl (1,0 M v THF, 45 ml, 90 mmol) při -20 °C a vzniklý roztok se mísí po dobu 1 hodiny při -5 °C a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4C1 a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá N-t-butoxykarbonyl-N'-methyl-N'-methoxyisonipekotat (sloučenina 2) (8,0 g, 98%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H); δ6_ι3 (100 MHZ, CDC113) δ: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1, 61,3, 79,1 154,4, 176,0.
(ii) Příprava 4-(4'-N',N'-diethylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeniny 3)
Do roztoku 4-jod-N,N-diethylbezamidu (9,9 g, 30,0 mmol) a TMEDA (6,96 g, 60,0 mmol v suchém THF (60 ml) se přidá t-butyllithium (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmol) při teplotě -78 °C. Po 30 minutách se po kapkách přidá N-t-butoxykarbonyl-N'-methyl-N'-methoxy-isonipekotamid (sloučenina 2) (8,0 g, 29,4 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4C1, neutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovanou, 20 ml) při 0 °C a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (2:98) za zisku 4-(4'-N',N'-diethylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeninu 3), (3,15 g, 28%).
-29CZ 295557 B6 δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H), 4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, J=8,0Hz, 2Hz), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 2H).
(iii) Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-a-( 1-nafty l)-methyl)Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučeniny 4)
Do roztoku l-bromnaftalenu (0,52 g, 2,5 mmol) v suchém THF (10 ml) se přidá n-butyllithium (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmol) při -78 °C. Po 30 minutách se po kapkách přidá (4-(4'-N',N'-diethylaminokarbonylbenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidin (sloučenin 3) (776 mg, 2,0 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4CI a extrahuje se ethylacetatem (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (0,5:99,5 -> 5:95) za zisku 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-a-(l-naftyl)-methyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučeniny 4) (760 mg, 74%).
T.t. 121 až 124 °C (CH2C12)
Vmax (KBr) cm'1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
Analýza vypočítaná pro C32H4oN204.0,50 H2O: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33; Zjištěno: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26;
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,83 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 3,15 (brs, 2H), 3,42 (brs, 2H), 4,10 (brs, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 8,27 (br, 1H); δ0_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8, 14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,5, 79,3, 80,4, 124,1, 125,2, 125,3, 126,0, 127,3, 128,8, 129,2, 131,4, 135,0, 135,2, 139,4, 146,5, 154,6, 171,0.
(iv) Příprava 4-(a-hydroxy-oc-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-2,6-dimethylbenzyl)-N,Ndiethylbenzamidu (sloučeniny 5)
Způsob je stejný jako je způsob pro přípravu sloučeniny 4 s tou výjimkou, že se použije 2-brom-m-xylen; (749 mg, 76%).
T.t. 92 až 96 °C (CH2C12)
Vmax (KBr) cm’1 3451,2970, 1690, 1631, 1425, 1165;
Analýza vypočítaná pro C32H42N2O4.0,50 H2O: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56; Zjištěno: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62;
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H), 4,13 (brs, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26, (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H); 5c_i3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4, 53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3,
127,2, 131,2, 135,3, 139,7, 142,9, 147,8, 154,5, 170,7.
-30CZ 295557 B6
Příklad 1: Příprava N,N-diethyl-4-(fenyl-piperidm-4-yliden—methyl)-benzamidu (sloučeniny 6)
Do roztoku 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (932 mg, 2,0 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se při teplotě okolí přidá kyselina trifluoroctová. Reakční směs se mísí po dobu 16 hodin při teplotě okolí a potom se kondenzuje. Zbytek se rozpustí v AcOEt (100 ml). Výsledný roztok se promyje 1 N roztokem NaOH, vodným roztokem NH4CI a solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (20:80) za zisku (afenyl-a-(4-N',N'-diethylaminokarbonylfenyl))-4-methylen-piperidinu (sloučeniny 6), (632 mg, 91%).
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (brs, 1H), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 1H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4, 127,9,129,6, 134,9,135,4, 135,9, 141,7, 143,2, 171,1.
HC1 sůl: t.t. 110 až 120 °C (AcOEt-ether-CH2Cl2)
Vmax (KBr) cm’1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
Analýza vypočítaná pro C23H28N2O.l,0 HCl.0,50 CH2C12.O,25 H2O: C, 65,35; H, 7,12; N, 6,49; Zjištěno: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55;
Příklad 2: Příprava N,N-diethyl-4-(l-naftyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 7)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1, za použití sloučeniny 4; (226 mg, 71%).
t.t. 80 až 85 °C (MeOH-CH2Cl2);
Vmax(KBr) cm'1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
Analýza vypočítaná pro C27H30N2O.0,20 CH2C12: C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74; Zjištěno: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54;
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,06 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H); ÓC-i3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5, 125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2, 129,1, 131,9, 132,5, 133,8, 139,8, 142,6, 171,1.
Příklad 3: Příprava N,N-diethyl-4-(2,6-dimethylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 8)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1, za použití 5; (242 mg, 80%).
HC1 sůl: Dec > 115°C (AcOEt-Ether-CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm'1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
Analýza vypočítaná pro C25H32N2O.l,0 HCl.0,50 CH2C12.O,25 H2O: C, 65,94; H, 7,60; N, 6,03; Zjištěno: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
-31 CZ 295557 B6
Příklad 4: Příprava N,N-diethyl-4-(l -naftyl-N-allyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 9)
Směs (cc—(l-naftyl)-a-(4-N',N'-diethyIarninokarbonylfenyl))-4-methylen-piperidinu (sloučeniny 7) (125 mg), allylbromidu (90 mg) a K2CO3 (138 mg) vMeCN (10 ml) se mísí po dobu 14 hodin při teplotě okolí a potom se reakce utlumí 1 N roztokem NH4OH a extrahuje se AcOEt (100 ml). Organická fáze se promyje vodným roztokem NH4CI a solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (2:98) za zisku (a-(l-naftyl)-a-(4-N',N'-diethylaminokarbonylfenyl))4-methylen-N-allylpiperidinu (50 mg, 36%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m,3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H); δΜ3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 29,1,
43,2, 54,7, 54,9, 61,5, 117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8, 142,6, 171,1.
HC1 sůl: tt. 110 až 120 °C (AcOEt-ether-CH2Cl2)
Vmax (KBr) cm’1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
Analýza vypočítaná pro C30H34N2O.l,0 HCl.0,50 CH2C12.O,25 H2O: C, 70,17; H, 7,05; N, 5,37; Zjištěno: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
Příklad 5: Příprava N,N-diethyl-4-(fenyl-N-benzyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 10)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 4, za použití sloučeniny 6 a benzylbromidu; (215 mg, 98%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0-7,30 (m, 14H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,7, 14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8, 127,8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9, 135,0, 136,3, 138,2, 141,9, 143,3, 171,0.
HC1 sůl: t.t. 230 až 245 °C (AcOEt-ether-CH2Cl2)
Vraax (KBr) cm’1 3423, 2976, 1624,1434, 1288;
Analýza vypočítaná pro C30H34N2O.l,0 HCl.0,25 CH2C12.O,25 H2O: C, 72,55; H, 7,25; N, 5,59; Zjištěno: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
Příklad 6: Příprava N,N-diethyl-4-(N-2,3-epoxypropyl-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamidu (sloučeniny 11)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 4, za použití sloučeniny 6 a epibromohydrinu; (102 mg, 84%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 7,10
-32CZ 295557 B6 (m,4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H); 8C_13 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2,
44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7, 141,8, 143,2, 171,1.
Příklad 7: Příprava N,N-diethyl-4-(l-cyklopropylmethyl-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamidu (sloučeniny 12)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 4, za použití sloučeniny 6 a cyklopropylmethylchloridu; (104 mg, 86%).
δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, >6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2,
43,2, 54,3, 62,7,126,2,126,6,128,0,129,5,129,6, 134,1, 135,3, 136,3,141,5,142,9, 171,0.
HC1 sůl: Dec > 100 °C (AcOEt-ether-CH2Cl2)
Vmax (KBr) cm'1 3027, 2359, 1620, 1439, 958;
Analýza vypočítaná pro C27H34N2O.l,0 HCl.0,50 CH2C12.O,75 H2O: C, 66,73; H, 7,64; N, 5,66; Zjištěno: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
B) Schéma syntézy pro přípravu sloučeniny příkladu 8
Sloučenina příkladu 8 se připraví postupem podle schématu 2.
-33CZ 295557 B6
Schéma 2
(i) Příprava 4-(2-benzofuroyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučenina 13)
Do roztoku 2,3-benzofuranu (295 mg, 2,5 mmol) v suchém THF (10 ml) se přidá t-butyllithium (l,5ml, 1,7 M, 2,5 mmol) při teplotě -78 °C. Po 30 minutách se po kapkách přidá N-t-butoxykarbonyl-N-methyl-N-methoxy-isonipekotamid (544 mg, 2,0 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4CI a extrahuje 10 se ethylacetatem (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou a suší se přes
MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (5:95) za zisku 4-(2-benzfuroyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeniny 13) (456 mg, 69%).
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H); δ^ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5, 112,3, 112,9, 123,1, 123,8, 126,9, 128,2, 151,8, 154,5, 155,5, 192,8.
-34CZ 295557 B6 (ii) Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-2-benzofuryl)-N,Ndiethylbenzamidu (sloučeniny 14)
Způsob je stejný jako je způsob pro přípravu sloučeniny 4 s tou výjimkou, že se použije 4-jodN,N-diethylbenzamid (425 mg, 61%).
T.t. 102 až 106 °C (CH2C12);
Vmax(KBr) cm’1: 3362, 2870, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160;
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0, 43,1, 44,9, 77,3, 103,3, 110,9, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0,154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
Příklad 8: Příprava N,N-diethyl-4-(2-benzofuryl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 15)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1, za použití sloučeniny 14; (135 mg, 88%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,39 (brs, 3H), 3,00 (brs, 4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); δ0_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 43,4, 47,2, 107,4, 111,0, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1, 139,5, 140,5, 154,4, 156,2, 171,0.
HC1 sůl: Dec > 120 °C (AcOEt-ether-CH2Cl2);
Vmax (KBr) cm’1: 2977, 2801, 1586, 1449, 1257;
C) Schéma syntézy pro přípravu sloučeniny příkladů 9-10
Sloučeniny příkladů 9-10 se připraví postupem podle schématu 3.
-35CZ 295557 B6
Schéma 3
X=F, (20)
X=C1,(21)
X-F, (16)
X=C1,(I7)
X=F, (18) X= a (19)
NEt,
H
X=F, (22) příklad 9 X=C1, (23) příklad 10 (i) Příprava 4-(4-fluorbenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeniny 18)
Směs hydrochloridu 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu (sloučeniny 16) (2,44 g, 10,0 mmol) aNa2CO3 (1,59 g, 15 mmol) v H2O-THF (50/5 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se extrahuje se ethylacetatem (2 x 100 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá 4-(4-fluorbenzoyl)N-t-butoxykarbonylpiperidin (OB 701-31, 2,28 g, 74%).
T.t. 80 až 83 °C (CH2C12);
Vmax (KBr) cm'1: 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160;
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (brs, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); Óc_i3 (100 MHz, CDC13) δ: 27,4, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9, 132,2, 154,6, 164,4, 166,9, 200,4.
(ii) Příprava 4-(4-chlorbenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeniny 19)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1, za použití sloučeniny 17; (1,23 g, 85%).
T.t. 122 až 125 °C (CH2C12);
Vmax (KBr) cm’1: 2970, 2842,1680, 1582, 1420, 1200;
-36CZ 295557 B6 δΗ (400 MHz, CDC13) 1,47 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); δ0_ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 28,3, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 129,0, 129,6, 134,1, 139,4, 154,6, 200,7.
(iii) Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-fluorobenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučeniny 20)
Způsob je stejný jako je způsob pro přípravu sloučeniny 4, za použití sloučeniny 18 a 4-jodN,N-diethylbenzamidu (454 mg, 47%).
T.t. 84 až 86 °C (CH2C12);
Vinax (KBr) cm'1: 3421,2970, 1685, 1612, 1430, 1288,1165;
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H); δοη (100 MHz, CDC13) δ: 12,9, 14,0,
26.2, 28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,9, 79,1, 114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6, 135,0,
141.2, 154,5, 160,0 162,5, 170,9.
(iv) Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-chlorbenzyl-N,N-diethylbenzamidu (sloučeniny 21)
Způsob je stejný jako je způsob pro přípravu sloučeniny 4, za použití sloučeniny 19 a 4-jodN,N-diethylbenzamidu (626 mg, 63%).
T.t. 100 až 105 °C (CH2C12);
Vmax (KBr) cm’1: 3411,2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H); δ0-ι3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1, 146,6, 154,3, 170,7.
Příklad 9: Příprava N,N-diethyl-4-(4-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 22)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1 (sloučenina 6, za použití příkladu 20).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, br m, CH3CH2-), 1,24 (3H, br m, CHjCHr-), (4H, m, piperidin CH-), 3,27 (2H, br m, CHjN-), 3,52 (2H, br m, CřfyN-), 7,00 (2H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J=8,0, Hz, ArH), 7,29 (2H, d, J=8, Hz, ArH).
Příklad 10: Příprava N,N-diethyl-4-(4-chlorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 23)
Způsob je stejný jako je způsob podle příkladu 1 (sloučenina 6, za použití sloučeniny 21).
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,22 (3H, br m, CH3CH2-), 2,02 (1H, m, NH-), 2,30 (1H, br m, piperidin CH-), 2,90 (4H, m, piperidin CH-), 3,28 (2H, br m, CH2N~),
-37CZ 295557 B6
3,53 (2H, br m, CH2N_), 7,04 (2H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
HC1 sůl. t.t. 115 až 120 °C (H2O-CH2C12)
Vmax(KBr) cm’1 3337, 2973, 1618, 1431, 1297, 1092;
Analýza vypočítaná pro C23H27C1N20.1,0 HCl.1,20 H2O: C, 62,64%; H, 6,95%; N, 6,35%; Zjištěno: C, 62,53%; H, 6,91%; N, 6,30%.
D) Schéma syntézy pro přípravu sloučeniny příkladu 11
Schéma 4
Příklad 11: Příprava N,N-diethyl-4-(fenyl-N~allyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 25)
4-(a-hydroxy-a-(4-N-allylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučeniny 24) (81 mg) se rozpustí vCH2C12 (10 ml) a reaguje s thionylchloridem (2 ml) při teplotě okolí. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin a potom se kondenzuje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a vzniklý roztok se promyje NH4OH (1 N), vodným roztokem NH4C1 a solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (1:99 5:95) za zisku (a-fenyl-a-(4-N',N'-diethylaminokarbonylfenyl))-4-methylen-N-alÍylpiperidinu (sloučeniny 25; příklad 11).
δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
HC1 sůl: t.t. 85 až 95 °C (AeOEt-CH2Cl2)
Vmax (KBr) cm1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
Analýza vypočítaná pro C26H32N2O.HC1.0,25 H2O: C, 69,95; H, 7,60; N, 6,21; Zjištěno: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07%.
-38CZ 295557 B6
Příklad 12: Příprava N,N—diethyl—4—(4—chlorfenyl—N—benzyl—piperidin-4—yliden—methyl)—benzamidu (sloučeniny 26)
(26)
Stejným způsobem jako v příkladu 4, za použití sloučeniny 23 (96 mg) a benzylbromidu (43 mg), se získá N,N-diethyl-4-(4-chlorfenyl-N-benzyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (110 mg, 93%).
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,13 (3H, br m, CH3CH2-), 1,23 (3H, br m, CH3CH2-), 2,37 (4H, m, piperidin CH-), 2,49 (4H, m, piperidin CH-), 3,28 (2H, br m, CHOPEN-), 3,53 (4H, br m, PhCH2N- a CH3CH2N-), 7,04 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,29 (7H, m, ArH).
(CHOHCO2H)2 sůl: t.t. 100 až 110 °C (MeOH);
IR(KBr) cm’1 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087;
Analýza vypočítaná pro C34H39ClN2O7.l,50 H2O: C, 62,81%; H, 6,51%; N, 4,31%; Zjištěno: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%.
Příklad 13: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-3-methyl-2-butenyl)fenyl-piperidin-4-ylidenmethylj-benzamidu (sloučeniny 27)
-39CZ 295557 B6
Použije se způsob podle příkladu 4, za použití l-brom-3-methyl-2-butenu jako alkylačního činidla.
IR (NaCl film): HC1 sůl v = 3432, 2976, 1623, 1434, cm’1;
’H NMR (baze) (CDC13, TMS) δ 1,10-1,30 (6H, br OCNCH2CH3), 1,6323 (3H, s, =CCH3), 1,73 (3H, s, =CCH3), 2,40 (4H, m, NCÍLCHJ, 2,52 (4H, m, CCHJ, 3,0 (2H, d, J=7,6 Hz, NCH2CH=C), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCIhCHJ, 5,28 (1H, m, NCH2CH=C), 7,16-7,45 (9H, m, Ar)ppm.
Analýza vypočítaná pro C28H36N2O.l,80 HC1: C, 69,74%; H, 7,90%; N, 5,81%; Zjištěno: C, 69,71%; H, 7,48%; N, 5,58%.
Příklad 14: Příprava N,N-diethyl-4-[(l-cyklohexyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamidu (sloučeniny 28)
Směs sloučeniny 6 (100 mg, 0,29 mmol), cyklohexanonu (36 μΐ, 0,35 mmol) a Ti(OPr-i)4 (0,17 ml, 0,58 mmol) se sonikuje po dobu 1 hodiny a potom se mísí při okolní teplotě přes noc v atmosféře dusíku. Směs se ředí ethanolem (5 ml) a potom se přidá NaBHi (33 mg, 87 mmol). Výsledná směs se mísí po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Pro utlumení reakce se přidá 2NNH3.H2O a směs se filtruje přes celit. Filtrát se několikrát extrahuje ethylacetátem a kombinované organické fáze se promyjí vodou a solankou a suší se přes Na2SO4. Při koncentrování ve vakuu a MPLC přečištění (0:100 až 100:0 EtOAc:heptan na silikagelu 60) se získá titulní sloučenina (24 mg, 20%).
T.t. (HC1 sůl): 105 až 109 °C;
IR (HC1 sůl, film) v: 3394 (NH), 1620 (CONEt2) cm’1;
Ή NMR (volný amin, 400 MHz, CDC13) δ 1,00-1,25 (17H, m, NCHCH7CH2CH7CH7CH2. 2 x CH3 a CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH (CH)C=C), 1,80 (1H, m CH(CH)C=C), 2,30 (3H, m, NCH? a NCH), 2,60 (2H, m, CH7), 3,20 (2H, bs, NCH7CH3), 3,50 (2H, bs, NCH7CH3\ 7,00-7,30 (9H, m, Ar).
13C NMR (volný amin, 100 MHz, CDC13) δ: 12,7, 14,1, 25,9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8, 63,6, 126,0, 126,3, 127,9, 129,7, 129,8, 134,7, 134,9, 136,9, 142,0, 143,4, 171,2.
-40CZ 295557 B6
Elementární analýza: Vypočítáno pro C29H40N2OCI5: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56. Zjištěno: C, 60,17; H, 7,82; N, 5,18.
Příklad 15: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-butyl)-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamidu (sloučeniny 29)
(29)
Použije se způsob podle příkladu 4, za použití 1-jodbutanu jako alkylačního činidla.
IR (NaCl film): HC1 sůl v = 34,40, 2967, 2499, 1622, 1433 cm'1;
Ή NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz, CH2CH3, 1,10-1,26 (6H, br OCNCH2CH3), 1,32 (2H, m, CH2CH3), 1,53 (2H, m, CHjCH^, 1,53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,46 (6H, m, NCH2), 2,5 (4H, m, =CCH2), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH2CH3), 7,10-7,31 (9H, m, Ar)ppm.
Analýza vypočítaná pro C27H36N2O.HC1.0,4 CH2C12.O,4 H2O: C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81; Zjištěno: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
Příklad 16: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-4-methoxybenzyl)-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl]benzamidu (sloučeniny 30)
-41 CZ 295557 B6
Stejným způsobem jako v příkladu 4, za použití sloučeniny 6 (174 mg) a 4—methoxybenzylchloridu (78 mg), se získá N,N-diethyl-4-[(N-4-methoxybenzyl)-fenyl-piperidin-4-ylidenmethylj-benzamid (160 mg, 68%).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (3H, br, CH3CH2N-), 1,20 (3H, br, CH3CH2N-), 2,38 (4H, m, CCífcC), 2,46 (4H, m, NCH,-), 3,47 (2H, s, CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,77 (3H, s, OCH3), 6,83 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30 (11H, m, ArH).
HC1 sůl: t.t. 100 až 110 °C (CH2C12);
IR (KBr) cm’1 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255;
Analýza vypočítaná pro C31H36N202.1,00 HC1.O,35.CH2C12: C, 70,41%; H, 7,11%; N, 5,24%; Zjištěno: C, 70,46; H, 7,10%; N, 5,21%.
Příklad 17: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-2,4-dichlorbenzyl)-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl]benzamidu (sloučeniny 31)
Stejným způsobem jako v příkladu 4, za použití sloučeniny 6 (174 mg) a a-2,4-trichlortoluenu (98 mg), se získá N,N-diethyl-4-[(N-2,4-dichlorbenzyl)-fenyl-piperidin-4-yliden-methyl]benzamid (206 mg, 81%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,21 (3H, br, CHjCHjN-), 2,39 (4H, m, CCIfyC), 2,52 (4H, m, NCHr-), 3,28 (2H, m, NCHr-), 3,53 (2H, br, CHjCHzN-), 3,57 (2H, m, NCHj), 7,05-7,48 (12H, m, ArH).
HC1 sůl: t.t. 95 až 110 °C (CH2C12);
IR (KBr) cm'1 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101;
Analýza vypočítaná pro C3oH32N2OCl2.l,00 HC1.0,30.CH2Cl2: C, 63,91%; H, 5,95%; N, 4,92%; Zjištěno: C, 63,81%; H, 6,03%; N, 4,84%.
-42CZ 295557 B6
Příklad 18: Příprava N,N-diethy 1-4-((1-methyl—piperidin-4-ylidcn-fenyl-mcthyl]-benzamidu (sloučeniny 32)
N,N-diethyl-4-[(piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (0,34 g, 1,0 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (5 ml). Za míšení při 25 °C se přidá uhličitan vápenatý (0,14 g, 1,0 mmol) amethyljodid (63 μΐ, 1,0 mmol), reakční směs se odpaří a přečistí se chromatografíí na silikagelu za eluce 0 až 10% MeOH (10 NH4OH) v CH2CI2 za zisku 48 mg titulní sloučeniny (28% výchozího materiálu), která se přemění na hydrochloridovou sůl reakcí s HC1 v etheru.
T.t. 110°C (dec.);
IR (KBr) cm’1 2361, 1695, 1487, 1289;
MS (volný amin): 362, 318, 219, 189, 165, 144;
Ή NMR: (amin, CDC13): δ = 1,1 (m, 6H, amid-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazin-H), 3,40 (m, 4H, amid-CH2), 7,08-7,64 (m, 9H, Ar-H).
Analýza vypočítaná pro C24H3oN20.0,l H2O.3,10 HC1: C, 60,39%; H, 7,03%; N, 5,87%; Zjištěno: C, 60,34%; H, 6,84%; N, 5,45%.
Příklad 19: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-t-butoxykarbonyl-piperidin-4-yl)-8-chinolynylhydroxy-methylj-benzamidu (sloučeniny 33)
(33)
-43CZ 295557 B6
Do roztoku 4-jod-N,N-diethylbenzamidu (1,52 g, 5,0 mmol) a 8-bromchinolinu (1,0 g) v suchém THF (30 ml) se přidá t-butyllithium (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmol) při teplotě -78 °C. Po 10 minutách se po kapkách přidá N-t-butoxykarbonylethylisonipekotat (2) (0,77 g, 3,0 mmol) v THF (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4C1 a extrahuje se ethylacetatem (2 x 100 ml). Kombinované organické vrstvy se promyjí solankou a suší se přes MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (2:98) za zisku MTL 0599 (145 mg, 9%).
T.t. 100 až 105 °C;
IR(NaCl)2971, 1686, 1625, 1426, 1167 cm’1;
Analýza vypočítaná pro C3iH39N3O4.0,2 H2O: C, 71,43%; H, 7,62; Zjištěno: C, 71,50%; H, 7,75.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,24 (1H, m, piperidin-CH-), 1,43 (9H, s, CH3C), 1,65 (1H, m, piperidin-CH), 1,89 (2H, m, piperidin CH-), 2,52 (1H, m, piperidin CH-), 1,89 (2H, m, piperidin CH-), 2,52 (1H, m, piperidin CH-), 2,64 (1H, br, piperidin CH-), 2,78 (1H, br, piperidin CH-), 3,22 (2H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 4,16 (2H, br, piperidin CH-), 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H, dd, >8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, >8,0 Hz, ArH), 7,58 (1H, d, >8,0 Hz, ArH), 7,71 (1H, d, >8,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 8,14 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 8,69 (1H, m, ArH), 9,80 (1H, s, OH).
Příklad 20: Příprava N,N-diethyl-4-(8-chinolinyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 34)
Směs sloučeniny příkladu 19 (4 mg), kyseliny trifluoroctové (1,0 ml) a kyseliny trifluormethansulfonové (1 ml) se zahřívá po dobu 8 hodin při teplotě zpětného toku a potom se kondenzuje. Zbytek se rozpustí v AcOEt (50 ml). Výsledný roztok se promyje 1 N roztokem NaOH, vodným roztokem NH4C1 a solankou a suší se přes NaSO4. Po odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce NH4OH (ÍN)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:17,5:80) za zisku N,N-diethyl-4-(8-chinolinyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (29 mg, 84%).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,07 (3H, br m, CHaCHr-), 1,20 (3H, br, m, CHjCHH, 2,00 (2H, m, piperidin-CH-), 2,46 (1H, s, NH), 2,52 (2H, m, piperidin-CH-), 2,75 (1H, m, piperidin CH-), 2,92 (2H, m, piperidin CH-), 3,05 (1H, m, piperidin CH-), 3,22 (2H, m, CH2N-), 3,49 (2H, m, CřfcN-), 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,36 (1H, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH), 7,72 (1H, dd, >6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1H, dd, >8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1H, dd, >4,0, 1, 6 Hz, ArH).
-44CZ 295557 B6
HC1 sůl: t.t.> 170 °C (Dec.);
IR (KBr) cm’1 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284;
Analýza vypočítaná pro C26H29N3O.2,00 HC1.0,50.CH2C12.0,75.H20: C 60,23%; H, 6,39%; Zjištěno: C, 60,27%; H, 6,42%;
Příklad 21: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-t-butoxykarbonyl-piperidin-4-yl)-3-methoxyfenylhydroxy-methylj-benzamidu (sloučeniny 35)
(35)
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 19, za použití 3-bromanisolu (226 mg, 23%).
T.t. 95 až 103 °C;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm’1;
Analýza vypočítaná pro C29H40N2O5.0,6 H2O: C, 68,64%; H, 8,18%; N, 5,52%; Zjištěno: C, 68,66%; H, 7,98%, N, 5,64%.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,07 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,31 (4H, m, piperidin-CH-), 1,41 (9H, s, CH3C), 2,46 (1H, m, piperidin-CH), 2,64 (2H, m, piperidin CH-), 3,22 (br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CHjCILN-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s, OCHJ, 4,06 (H2H, br, piperidin CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH), 7,08 (1H, s, ArH), 7,17 (1H, d, J=8, 0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
-45 CZ 295557 B6
Příklad 22: Příprava N,N-diethyl-4-(3-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 36)
(36)
Způsobem podle příkladu 1, za použití sloučeniny příkladu 21 (100 mg) se získá N,N-diethyl-4(3-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (75 mg, 98%).
HC1 sůl: T.t. > 90 °C (Dec.);
IR(NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm'1;
Analýza vypočítaná pro C24H3oN202.HCl.l,70 H2O: C, 64,69%; H, 7,78%; N, 6,29%; Zjištěno: 64,82%; H,7,60%; N, 6,08%.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,12 (3H, br, CH3CH2N_), 1,23 (3H, br, CH3CH2N-), 2,34 (4H, m, piperidin-CH-), 2,91 (4H, m, piperidin-CH-), 3,17 (1H, s, NH-), 3,27 (2H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2H, br, CH3CH2N-), 3,76 (3H, s, OCTL), 6,64 (1H, m, ArH), 6,70 (1H, d, >8,0 Hz, ArH), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, >8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, d, >8,0, Hz, ArH).
Příklad 23: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-benzyl)-3-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl]benzamidu (sloučeniny 37)
-46CZ 295557 B6
Způsob podle příkladu 4, za použití sloučeniny příkladu 22 (38 mg) se získá N,N-diethyl-4-[(Nbenzyl)-3-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (46 mg, 98%).
HC1 sůl: T.t. 100 až 110 °C (CH2C12);
IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm’1;
Analýza vypočítaná pro C3iH36N2O2.HC1.0,40 CH2C12: C, 69,96%; H, 7,07%; N, 5,20%; Zjištěno: 69,94%; H, 7,06%; N, 5,15%.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), 1,25 (3H, br, CHsCHzN-), 2,38 (4H, m, piperidin-CH-), 3,27 (2H, br, CHjCHjN-), 3,52 (2H, s, PhCHjN-), 3,53 (2H, br, CHsCHjN-), 3,75 (3Η, s, OCH3), 6,65 (1H, m, ArH), 6,69 (1H, d, >8,0 Hz, ArH), 6,74 (1H, d, >7,6 Hz, ArH), 7,13 (2H, d, J=8, 0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
Příklad 24: Příprava N,N-diethyl-4-[(N-t-butoxykarbonyl-piperidin—4-yl)-3-fluorfenylhydroxy-methylj-benzamidu (sloučeniny 38)
(38)
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 19, za použití 3-bromfluorbenzenu (257 mg, 27%).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,03 (3H, br, CH3CH2N-), 1,15 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19-1,29 (4H, m, piperidin-CH-), 1,35 (9H, s, CH3C), 2,39 (1H, m, piperidin-CH-), 2,59 (2H, br, piperidin CH-), 3,17 (2H, br, CH3CH2N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45 (2H, br, CH3CH2N-), 4,02 (2H, br, piperidin CH-), 6,80 (1H, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH), 7,18 (1H, d, >8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, >8,0, Hz, ArH).
-47CZ 295557 B6
Příklad 25: Příprava N,N-diethyl-4-(3-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamidu (sloučeniny 39)
(39)
Způsobem podle příkladu 20, za použití sloučeniny příkladu 24 (165 mg) se získá N,N-diethyl4-(3-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (108 mg, 87%).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,08 (3H, br, CH3CH2N-), 1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4H, m, piperidin-CH-), 2,84 (4H, br, piperidin-CH-), 3,23 (2H, br, CH3CH2N-), 3,47 (2H, br, CH3CH2N-), 6,74 (1H, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, m, ArH), 7,24 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
HC1 sůl: T.t. > 70 °C (Dec.);
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm'1;
Analýza vypočítaná pro C23H27N2OF.HC1.0,25 CH2Cl2.l,50 H2O: C, 61,89%; H, 7,04%; N, 6,21%; Zjištěno: 61,97%; H, 6,95%; N, 6,22%.
E) Schéma syntézy pro přípravu sloučeniny příkladu 26
Sloučenina příkladu 26 se připraví postupem podle schématu 5.
-48Schéma 5
CL 295557 B6
(43)
příklad 26 (i) Příprava 4'-jod-acetanilidu (sloučeniny 40)
Do roztoku 4-jod-anilinu (15 g, 69 mmol) v suchém CH2C12 (100 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (14,09 g, 138 mmol) při teplotě okolí a reakční směs se potom mísí po dobu 2 hodin. Šedá sraženina vytvořená během reakce se filtruje, promyje se etherem a odebere se, původní roztok se koncentruje do sucha a přidá se AcOEt, vzniklá sraženina se filtruje, promyje se etherem ío a kombinuje se s předešlou pevnou substancí za zisku požadované sloučeniny (15,95 g, 88,7%).
Ή NMR (CDC13): δ 2,19 (3H, s, COCH3), 7,2 (1H, sbr, NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m, Ar).
-49CZ 295557 B6 (ii) Příprava 4-(4-acetamidobenzoyl)-N-t-butoxykarbonylpiperidinu (sloučeniny 41)
Do roztoku 4'-jod-acetanilidu (11,7 g, 45,0 mmol) v suchém THF (200 ml) se přidá NaH (1,62 g, 67,5 mmol) při 0 °C, reakční směs se mísí po dobu 30 minut, během kterých se ohřeje na teplotu okolí a potom následuje pomalé přidání BuLi (1,6 M v heptanu, 54,0 mmol) při teplotě -78 °C. Směs se mísí po dobu 15 minut, potom se po kapkách přidá pomocí injekční stříkačky N-t-butoxykarbonyl-N'-methyl-N'-methoxy-isonipekotamid (6,15 g, 30,0 mmol) v THF (10 ml). Reakční smě se zahřeje na teplotu okolí a potom se reakce utlumí vodným roztokem NH4C1 a extrahuje se ethylacetatem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NH4CI a solankou a suší se přes MgSO4 a koncentruje se za zisku surové sloučeniny, která se přečistí na silikagelové koloně za eluce MeOH-CH2Cl2 (0:100 - 5:95) za zisku požadované sloučeniny (9,02 g, 87%).
‘HNMR (CDCIj) δ 1,47 (9H, s, (CH3)3, 1,6-1,8 (4H, m piperidin), 2,21 (3H, s, CH3), 2,9 (2H, m, piperidin), 3,37 (1H, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperidin), 7,64 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, s, Br, -CONH-), 7,91 (2H, m, Ar).
(iii) Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilidu (sloučeniny 42)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, který je stejný jako způsob pro přípravu sloučeniny 4 s výjimkou substituce 3-fluor-l-jodbenzenu za 1-bromnaftalen; (93%).
*H NMR (DMSO-D6) δ 1,2-1,3 (4H, m, piperidin), 1,37 (9H, s, (CH3)3, 2,0 (3H, s, COCH3), 2,65 (3H, br, piperidin), 3,95 (2H, m, piperidin), 6,98 (1H, m, Ar), 7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s, -OC-NH).
(iv) Příprava N-methyl-4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilidu (sloučeniny 43)
Do 2M vodného roztoku NaOH (10 ml) se přidá tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,35 g, 3,97 mmol) a potom 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (825 mg, 1,86 mmol) a methyljodid (769 mg, 5,4 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a ochladí se na teplotu okolí. Dichlormethanová vrstva se odebere a odpaří se na objem přibližně 1 ml. Přidá se ethylacetát a sraženina se odfiltruje. Organická vrstva se promyje solankou a suší se přes MgSO4 a koncentruje se za zisku pevné substance, která se přečistí pomocí MPLC za použití MeOH-CH2Cl2 (5:95) za zisku požadované titulní sloučeniny (770 mg, 93%).
Ή NMR (CDC13) δ 1,2-1,5 (4H, m, piperidin), 1,42 (9H, s, (CH3)3, 1,83 (3H, s, COCH3), 2,52 (1H, m, -CH-C-OOH-), 2,70 (2H, m, piperidin), 2,86 (1H, s, br, -OH), 3,21 (3H, s, NCH3), 4,15 (2H, s, br, piperidin), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
Příklad 26: Příprava N-methyl-4-(3-fluorfenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)acetanilidu (sloučeniny 44)
Do roztoku N-methyl-4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilidu (300 mg, 0,657 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5,0 ml) při teplotě okolí. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom se kondenzuje. Zbytek se rozpustí v AcOEt (50 ml). Vzniklý roztok se promyje 2N vodným roztokem NaOH, vodným roztokem NH4C1 a solankou a suší se přes MgSO4. Po
-50CZ 295557 B6 odstranění rozpouštědel se získá surová sloučenina, která se přečistí MPLC s eluci MeOH— CH2CI2-NH4OH (5:95:1) za zisku čisté sloučeniny (176 mg, 79%).
Ή NMR (CDC13): δ 1,89 (3H, s, COCH3), 1,95 (1H, s, -NH), 2,32 (4H, m, piperazin), 2,92 (4H, 5 m, piperazin), 3,26 (3H, s, N-CH3), 6,81-7,28 (8H, m, Ar).
13C NMR: (CDClj) δ 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3 (m, C-F), 116,5 (m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6, 130,9, 133,7, 137,7,141,2, 142,8, 144,2, 131,3, 163,8, 170,4.
Analýza vypočítaná pro C21H23N2FO.HCI: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47; Zjištěno: 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
F) Schéma syntézy pro přípravu sloučeniny příkladu 27
Sloučenina příkladu 27 se připraví postupem podle schématu 6.
-51 CZ 295557 B6
Schéma 6
(i) Příprava N-t-butoxykarbonyl-4-piperidonu (sloučeniny 46)
Směs sloučeniny 45 (50 g, 0,325 mol) a di-t-butylkarbonatu (71 g, 0,325 mol) ve 300 ml dichlormethanu se mísí při 0 °C a po kapkách se přidá triethylamin (133 g, 1,32 mol). Směs se ohřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se rozdělí mezi vodu (400 ml) a diethylether (400 ml). Vodná fáze se promyje dalším dílem diethylesteru ío (400 ml). Kombinované etherové vrstvy se promyjí vodou (400 ml) a solankou (400 ml) a suší se přes MgSC>4. Po odstranění rozpouštědla se získá sloučenina 46 jako světle žlutá pevná substance (55,3 g, 85%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J=6,l Hz), 3,72 (t, 4H, J=6,l Hz).
-52CZ 295557 B6 (ii) Příprava t-butylesteru kyseliny 4-(4-methoxykarbonyl-benzyliden)-piperidin-lkarboxylové (sloučeniny 49)
Methyl-4-(bromethyl)benzoat (sloučeniny 47) (11,2 g, 49 mmol) se rozpustí ve 25 ml trimethylfosfítu a zahřívá se po dobu 5 hodin při teplotě zpětného toku pod N2. Nadbytek trimethylfosfitu se odstraní destilací s toluenem za zisku surového methylesteru kyseliny 4-(dimethoxy-fosforylmethyl)-benzoové (sloučeniny 48).
δΗ (400 MHz, CDC13), 3,20 (d, 2H, J=22 Hz), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8,0 Hz).
Surová sloučenina (48) se rozpustí v suchém THF (200 ml) pod N2 a ochladí se na -78 °C. Po kapkách se přidá lithiumdiisopropylamid (32,7 ml 1,5 M v hexanech, 49 mmol). Roztok se ohřeje na teplotu okolí. Roztok sloučeniny 46 (9,76 g, 49 mmol ve 100 suchého THF) se po kapkách přidá do reakční směsi a směs se míchá pod N2 po dobu 12 hodin. Do reakční směsi se přidá voda (300 ml) a ethylacetat (300 ml) a provede se extrakce. Vodná fáze se promyje ethylacetatem (2 x 300 ml). Kombinovaná ethylacetatová vrstva se suší přes MgSO4 a odpaří se za zisku surové sloučeniny, která se přečistí chromatografíi na silikagelu (0 až 33% ethylacetat v hexanech) za zisku sloučeniny 49 jako bílé pevné substance (5,64 g, 35%).
δΗ (400 Hz, CDCI3) 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J=6,7 Hz, 2H). δε-ΐ3 (CDC13) 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8 pm. Vmax (NaCl) cm'1 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Analýza vypočítaná pro Ci9H25NO4: C, 68,86%; H, 7,60%; N, 4,23%; Zjištěno: C, 69,1%; H, 7,69%; N, 4,25%.
(iii) Příprava t-butylesteru kyseliny 4-brom-4-[brom-(4-methoxykarbonyl-fenyl)-methyl]piperidin-1-karboxylové (sloučeniny 50).
Do roztoku sloučeniny 49 (5,2 g, 16 mmol) v suchém dichlormethanu (200 ml) se přidá K2CO3 (1,0 g). Potom se po kapkách přidá roztok bromu (2,9 g, 18 mmol v 30 ml DCM) při 0 °C a směs se mísí po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. K2CO3 se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Surový materiál se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a promyje se vodou (200 ml), 0,5 M HC1 (200 ml) a solankou (200 ml) a suší se přes MgSO4. Rozpouštědlo se odpaří za zisku surového materiálu, který se rekrystalizuje z methanolu za zisku sloučeniny 50 jako bílé pevné substance (6,07 g, 78%).
δΗ (400 MHz, CDC13), 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2, 1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H). δ0-ι3 (CDC13) 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 729, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3 ppm. vmax (NaCl) cm’1 3425, 2969, 1725, 1669, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Analýza vypočítaná pro Ci9H25Br2NO4: v, 46,6%; H, 5,13%; N, 2,85%; Zjištěno: 46,64%; H, 5,16%; N, 2,89%.
(iv) Příprava t-butylesteru kyseliny 4-[brom-(4-karboxy-fenyl)-methylen]-piperidin-lkarboxylové (sloučeniny 51)
Do roztoku sloučeniny 50 (5,4 g 11 mmol) v methanolu (300 ml) při 40 °C se přidá 2,0 M NaOH (100 ml). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při 40 °C. Surová sůl se izoluje filtrací. Pevná látka se suší přes noc ve vakuu. Suchá sůl se rozpustí ve 40% roztoku acetonitrilu ve vodě a pH
-53CZ 295557 B6 se upraví na pH 2 za použití koncentrované HC1. Požadovaná sloučenina (7) (3,8 g, 87%) se izoluje jako bílý prášek filtrací.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,08 (dd, J=6,7 Hz, 2H). δ0_ΐ3 (CDC13) 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3,128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Analýza vypočítaná pro Cis^BrNOb C, 54,56%; H, 5,60%; N, 3,53%; Zjištěno: C, 54,66%; H, 5,68%; N, 2,59%.
(v) Příprava t-butylesteru kyseliny 4-[brom-(4-diethylkarbamoyl-fenyl)-methyl]-piperidin-lkarboxylové (sloučeniny 52)
Do roztoku sloučeniny 51 (1,0 g, 2,5 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) při -20 °C se přidá iso-butylchlorformiat (450 mg, 3,3 mmol). Po 20 minutách při -20 °C se přidá diethylamin (4 ml) a reakční směs se ohřeje na teplotu okolí. Po 1,5 hodině se rozpouštědlo odpaří a reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Ethylacetat se promyje vodou a solankou a suší se přes MgSO4 a odstraní se odpařením. Surový materiál se přečistí chromatografii na silikagelu (0 až 60% ethylacetat v heptanech) za zisku produktu (sloučeniny 52) ve formě bílých jehliček (800 mg, 73%).
δΗ (400 MHz, CDCb) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H). δε-ΐ3 (CDC13) 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6,170,5.
Analýza vypočítaná pro C22H31BrN2O3: C, 58,3%; H, 6,92%; N, 6,21%; Zjištěno: C, 58,62%; H, 6,89%; N, 6,21%.
Příklad 27: Příprava N,N-diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-trifluormethyl-fenyl)methyl]-benzamidu (sloučeniny 53, Ar = 3-trifluormethylfenyl) (obecný postup)
Suzukiho reakce sloučeniny 52 s různými kyselinami boritými a následné odstranění chráněních skupin se provede paralelně v malých množstvích. Reakce a extrakce kapalina-kapalina se provedou ve zkumavce 25 x 150 mm. Protokol pro typickou reakce je uveden dále.
Do roztoku sloučeniny 52 (25 mg, 57 pmol) a Tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) (5 mg, 4,3 prnol) v xylenech (odplyněných, 0,5 ml) se přidá kyselina 3-trifluorfenylboritá (28,5 mg, 150pmol) vethanolu (odplynovaného, 0,5 ml) a potom se přidá 150 μΐ 2M Na2CO3 (vodný roztok (300 pmol). Reakce probíhá při 80 °C po dobu 1,5 hodiny v atmosféře Ar. Reakční směs se ředí vodou (1 ml) a diethyletherem (1 ml) a míchá se. Organická fáze se izoluje a odpaří se za zisku surového materiálu (sloučeniny 9, Ar = 3-trifluormethylfenyl).
Boc skupina se odstraní reakcí surového materiálu s 1 ml TFA. Po 30 minutách při teplotě okolí se TFA odpaří za zisku surové TFA soli. Sůl se neutralizuje 1M NH4OH (1,0 M) a extrahuje se do diethyletheru (2 x 1 ml). Etherová fáze se okyselí 4,0 M HC1 v dioxanu (200 μΐ) a HC1 sůl se extrahuje do vody (2 x 1 ml). Vodný roztok soli se promyje diethyletherem (2 x 1 ml) a lyofilizuje se za zisku požadované sloučeniny (sloučenina 54, Ar = 3-trifluormethylfenyl) jako bílého prášku (10 mg, 39%).
Ή NMR (CDClj): (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 H, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, *H).
-54CZ 295557 B6
Analýza vypočítaná pro C24H28N2OF3CI x 1,80 H2O: C, 59,39; H, 6,56; N, 5,77; Zjištěno: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
Příklady 28-52
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jako sloučenina 54 příkladu 27, za substituce příslušné kyseliny borité za kyselinu 3-trifluormethylfenylboritou.
Příklad 28: N,N-diethyl-4-(3-nitrofenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 55)
Použije se kyselina 3-nitrofenylboritá.
Ί1 NMR (CDCh) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27 - 2, 34 (m, 4H), 2,92 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H).
Příklad 29: N,N-diethyl-4-(4-toluyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 56)
Použije se kyselina p-toluylboritá.
’H NMR (CDCI3) (báze) δ: 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,31 (m, 4H), 2,862,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3, 49 (br, 2H), 6,95 - 7,28 (m, 8H).
-55 CZ 295557 B6
Příklad 30: N,N-diethyl-4-(4-formylfenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (sloučenina 57)
Použije se kyselina 4-formylfenylboritá.
CHO ‘H NMR (CDC13) (báze) 8: 1,10 (br 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H).
Příklad 31: N,N-diethyl-4-(3-chlor-4-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid 10 (sloučenina 58)
Použije se kyselina 3-chlor-4-fluorfenylboritá.
Ή NMR (CDCI3) (báze) δ: 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H), 15 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H).
-56CZ 295557 B6
Příklad 32: N,N-diethyl-4-(4-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 59)
Použije se kyselina 4-fluorfenylboritá.
Ή NMR (CDClj) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Příklad 33: N,N-diethyl-4-(2-fluorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 60)
Použije se kyselina 2-fluorfenylboritá.
’H NMR (CDClj) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
Příklad 3 4: Ν,Ν-diethy 1-4-(2,4-dichlorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 61)
Použije se kyselina 2,4-dichlorfenylboritá.
-57CZ 295557 B6
‘H NMR (DMSO) (HC1 sůl) δ: 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7, 25 (br, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H).
Příklad 35: Ν,Ν-diethy 1-4-(3,5-dichlorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 62) o Použij e se kyselina 3,5-dichlorfenylboritá.
’H NMR (DMSO) (HC1 sůl) δ: 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 9,10 (br, 2H).
Příklad 36: N,N-diethyl-4-(3-acetylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 63)
Použije se kyselina 3-acetylfenylboritá.
-58CZ 295557 B6
’Η NMR (CDClj) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Příklad 37: N,N-diethyl-4-(3,5-trifluonnethylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 64)
Použije se kyselina 3,5-trifluormethylfenylboritá.
(64)
Ή NMR (DMSO) (HC1 sůl) δ: 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,0 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
Příklad 38: N,N-diethyl-4-(3-thiofenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (sloučenina 65)
Použije se kyselina 3-thiofenylboritá.
-59CZ 295557 B6
*H NMR (DMSO) (HC1 sůl) δ: 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1 Hz).
Příklad 39: N,N-diethyl-4-(2-thiofenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)benzainid (sloučenina 66)
Použije se kyselina 2-thiofenylboritá.
Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J=3, 6 Hz, 1H), 6,93 (t, J=3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,2 Hz, 2H).
Příklad 40: N,N-diethyl-4-(4-methylthiofenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 67)
Použije se kyselina 4-methylthiofenylboritá.
-60CZ 295557 B6
Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3, 51 (br, 2H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Příklad 41: N,N-diethyl-4-(3-aminofenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 68)
Použije se kyselina 3-aminofenylboritá.
(68)
Ή NMR (CDCI3) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,86-2,90 (m, 4H),
3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J=l,6 Hz, J=7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=6,4 Hz, 2H).
Příklad 42: N,N-diethyl-4-(4-trifluormethylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 69)
Použije se kyselina 4-trifluormethylfenylboritá.
-61 CZ 295557 B6
EfyN
’Η NMR (DMSO) (HC1 sůl) δ: 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (t, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).
Příklad 43: N,N-diethyl-4-(4-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 70)
Použije se kyselina 4-methoxyfenylboritá.
’HNMR (CDCIj) (báze) δ: 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz).
Příklad 44: Ν,Ν-diethy 1-4-(3,4-dichlorfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 71)
Použije se kyselina 3,4-dichlorfenylboritá.
-62CZ 295557 B6
Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H),
3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
Příklad 45: N,N-diethyl-4-(2-trifluormethylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 72)
Použije se kyselina 2-trifluormethylfenylboritá.
Ή NMR (CDCI3) (báze) δ: 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,72,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H).
Příklad 46: N,N-diethyl-4-(3-toluyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 73)
Použije se kyselina m-tolylboritá.
-63CZ 295557 B6
ch3
Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H),
3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Příklad 47: N,N-diethyl-4-(2-methoxyfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 74)
Použije se kyselina 2-methoxyfenylboritá.
Ή NMR (CDCI3) (báze) δ: 1,90 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, >4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, >4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
Příklad 48: N,N-diethyl-4-(3-formylfenyl-piperidin-4—yliden-methyl)benzamid (sloučenina 75)
Použije se kyselina 3-formylfenylboritá.
-64CZ 295557 B6
Ή NMR (CDClj) (báze) δ: 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,90-2,92 (m, 4H),
3,28 (br, 2H), 3,20 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H).
Příklad 49: N,N-diethyl-4-(2-naftyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 76)
Použije se kyselina 2-naftylboritá.
ίο Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
Příklad 50: N,N-diethyl-4-(2-formylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 77)
Použije se kyselina 2-formylfenylboritá.
-65 CZ 295557 B6
(77) ’Η NMR (CDC13) (báze) δ: 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
Příklad 51: N,N-diethyl-4-(4-acetylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 78)
Použije se kyselina 4-acetylfenylboritá.
’HNMR (CDCI3) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J=7,2 Hz, 2H).
Příklad 52: N,N-diethyl-4-(3-trifluormethylfenyl-piperidin-4-yliden-methyl)benzamid (sloučenina 79)
Použije se kyselina 3-trifluormethylfenylboritá.
-66CZ 295557 B6
Ή NMR (CDC13) (báze) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H).
Příklad 53: Příprava N,N-diethyl-4-([l-(2,6-diamino-hexanoyl)piperidin-4-yliden]-fenylmethyl)benzamidu (sloučeniny 80)
(80)
L-Boc-lysin (Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) pod atmosférou dusíku při -15 °C. Přidá se N-methylmorfolin (0,11 ml, 1,0 mmol) a potom isobutylchlorformiat (0,13 ml, 1 mmol). Po míchání po dobu 10 minut se přidá N,N-diethyl-4-(fenylpiperidin-4~yliden-methyl)benzamid (sloučenina 6) (0,35 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a teplota se pomalu zvýší na 25 °C na dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří na silikagelu. Při MPLC na silikagelu (0 až 100% ethylacetat v heptanu) se získá 0,4 g.
Výsledný materiál (0,40 g, 0,56 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje s kyselinou trifluoroctovou (3 ml) po dobu 30 minut a potom se odpaří těkavé složky. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (25 ml) a podrobí se hydrogenolýze po dobu 1,5 hodiny za použití vodíku (1 atm) přes paladium na uhlíku (10%, 0,10 g). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografii na koloně (RP-18) s krátkou reverzní bází. Eluované 0 až 30% acetonitrilem ve vodě. Volný amin se extrahuje 5% uhličitanem vápenatým/methylenchloridem za zisku 123 mg a potom se zpracuje dvěma ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové v methanolu/vodě. Při lyofílizaci se získá dihydrochloridová sůl.
’HNMR: vodný amin, CD3OD: δ = 1,0-1,7 (m, 16H, amid-Me, piperidin-H, lysin-H), 2,3-2,7 a 3,0-4,5 (m, 11H, amid-He, piperidin-H, lysin-H), 4,8 (s, 4H, 2 NH2), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H). Analýza vypočítaná pro C29H40N4O2 x 2,4 H2O x 2 HC1: C, 58,76; H, 7,96; N, 9,43; Zjištěno: C, 58,70; H, 7,51; N, 9,33.
-67CZ 295557 B6
Příklad 54: Příprava fosfonoxymethylesteru kyseliny 4-[(4-diethylkarbamoyl-fenyl)-fenylmethylen]-piperidin-l-karboxylové (sloučeniny 81)
(81)
N, N-diethyl-4-(fenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (sloučenina 6) (0,62 g, 1,8 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se 1,8-bisdiaminonaftalen (0,42 g, 2,0 mmol). Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá chlormethylchlorformiat (0,25 g, 2,0 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Po dvou hodinách při 25 °C se přidá další díl 1,8-bisdiaminonaftalenu (0,21 g, 1,0 mmol) a potom chlormethylchlorformiat (0,12 g, 1,0 mmol). Po celkem 4 hodinách se roztok promyje 1 M HC1, solankou a suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku 0,62 g. Zbytek se rozpustí v toluenu (25 ml), přidá se dibenzylfosforečnan stříbra (0,81 g, 2,1 mmol) a směs se zahřívá po dobu 3 hodin při 80 °C. Roztok se filtruje a potom se promyje 5% roztokem uhličitanu vápenatého, solankou, suší se (K2CO3) a odpaří se. Při MPLC na silikagelu (0 až 100% ethylacetát v heptanu) se získá 0,66 g (0,96 mmol, 54%). Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a podrobí se hydrogenolýze za použití vodíku (1 atm) před paladium na uhlíku (10%,
O, 3 g). Po filtraci a odpaření rozpouštědla se materiál zpracuje dvěma ekvivalenty hydroxidu sodného ve směsi methanol/voda. Při lyofilizací se získá dvojsodná sůl jako bílá pevná substance.
'H NMR: (D2O): δ = 1,03, 1,20 (2m, 6H, amid-Me), 2,34 (m, 4H, piperidin-H), 3,19-3,61 (m, 8H, amid-CH2, piperidin-H), 5,44 (d, J=13 Hz, 2H, OCH2O), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
Sloučeniny 80 a 81 jsou výhodnými proléčivy sloučeniny obecného vzorce (I).
G) Schéma syntézy pro přípravu sloučenin příkladů 55-57.
Sloučeniny příkladů 55,56a57se připraví způsobem podle schématu 7.
-68CZ 295557 B6
Schéma 7
R = morfolin piperidin pyrrolidin
R=morfolin (82) R=piperidin (83) R=pyrrolidin(84) /1. 3-F*Ph-B(OH2) / Pd(O)/Na2CO3 I a HCl
R=morfolin (85), příklad 55
R=piperidin (86), příklad 56
R=pyrrolidin (87), příklad 57 (i) Příprava t-butyl-4-{brom[4-(morfolinokarbonyl)fenyl]methylen}-l-piperidinkarboxylatu (sloučeniny 82)
Do roztoku sloučeniny 51, připravené podle schématu 6 (0,25 g, 0,625 mmol) a čerstvě destilovaného triethylaminu (0,5 ml) v dichlormethanu (12 ml) se po kapkách při teplotě okolí přidá oxalylchlorid (0,38 ml, 2,0 M, 0,75 mmol). Roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě okolí a rozpouštědlo o nadbytek činidel se odstraní ve vakuu za zisku chloridu kyseliny jako surového materiálu, který se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Morfolin (56 mg, 0,65 mmol) se přidá do roztoku chloridu kyseliny (0,65 mmol) a triethylaminu (0,5 ml) v dichlormethanu (5 ml). Reakce probíhá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Surový materiál se rozdělí mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Voda se promyje ethylacetatem a kombinované ethylacetatové vrstvy se promyjí 2M NaOH (2 x 25 ml), 2M HCl (2 x 25 ml), solankou (1 x 25 ml) a suší se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku konečného materiálu (sloučeniny 82) (294 mg, 97%).
*H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J=6,4 Hz, 2H).
-69CZ 295557 B6 (ii) Příprava t—butyl-4— {brom[4—(piperidinkarbonyl)fenyl]methylen}—1—piperidinkarboxylatu (sloučeniny 83)
Použije se stejný postup jako pro přípravu sloučeniny 82, ale za použití piperidinu místo morfolinu.
*H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 8H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H).
(iii) Příprava t-butyl-4-{brom[4-(tetrahydro-lH-l-pyrrolylkarbonyl)fenyl]methylen}-lpiperidinkarboxylatu (sloučeniny 84)
Použije se stejný postup jako pro přípravu sloučeniny 82, ale za použití pyrrolidinu místo morfolinu.
Td NMR (CDC13, 400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J=6,8, 2H), 2,20 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J=6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, >8,0 Hz, 2H).
Příklad 55: Příprava 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl-methyl]fenyl-morfolin-4-yl-methanonu (sloučeniny 85)
Do roztoku sloučeniny 82 (37 mg, 0,082 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) (5 mg, 0,043 prnol) v xylenech (odplyněných, 0,5 ml) se přidá kyselina 3-trifluorfenylboritá (25 mg, 0,18 mmol) v ethanolu (odplynovaném, 0,5 ml) a potom se přidá 150 μΐ 2M Na2CO3 (vodný roztok) (300 μιηοΐ). Reakce probíhá při 80 °C po dobu 2 hodin v atmosféře Ar. Reakční směs se zředí vodou (1 ml) a diethyletherem (1 ml) a míchá se. Organická fáze se izoluje a odpaří se za zisku surového materiálu, který se použije bez dalšího přečištění.
Boc skupina se odstraní reakcí surového materiálu s 1 ml TFA. Po 30 minutách při teplotě okolí se TFA odpaří za zisku surové TFA soli. Sůl se neutralizuje 1M NH4OH (1,0 M) a extrahuje se do diethyletheru (2x1 ml). Etherová fáze se okyselí 4,0 M HC1 v dioxanu (200 μΐ) a HC1 sůl se extrahuje do vody (2x1 ml). Vodný roztok soli se promyje diethyletherem (2x1 ml) a lyofílizuje se za zisku požadované sloučeniny jako bílého prášku.
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz), 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Hz, 2H).
Příklad 56: Příprava 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl-methyl]fenyl-piperidin-4-yl-methanonu (sloučeniny 86)
Použije se stejný postup jako pro přípravu sloučeniny 85, ale za použití sloučeniny 83 jako výchozího materiálu.
Ti NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H),7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H).
-70CZ 295557 B6
Příklad 57: Příprava 4—[(3—fluorfenyl)—piperidin—4—yl-methyl]—fenyl—pyrrolidin-4—yl— methanonu (sloučeniny 87)
Použije se stejný postup jako pro přípravu sloučeniny 85, ale za použití sloučeniny 84 jako 5 výchozího materiálu.
’H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J=6,8 Hz), 6,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 2H).
H) Schéma syntézy pro přípravu sloučenin příkladů 58-68.
Sloučeniny příkladů 58-68 se připraví způsobem podle schématu 8 (a) - (c).
Schéma 8 (a)
Suzuki
R=OEt (96); Ex. 58
R« Et2N (97)
R» OMe (98)
R=i-PrO (99)
R=OEt(92)
R= Et2N (93)
R= OMe (94)
R=i-PrO (95)
-71 CZ 295557 B6
Schéma 8 (b)
R=OEt (100) Ex. 59
Rs Et2N (101)
R= OMe (102); Ex. 64
R=i-PrO(103); Ex. 62
R=OEt (104); Ex. 66 EtjjN (105)
R= OMe (106); Ex.65
R=i-PrO (107); Ex. 63
-72CZ 295557 B6
Schéma 8 (c)
Bn8r/TEA
R=OB(100) Ex.59 R» 5^(101) R= OMe (102) fW-PrO (103)
R=OEt (104); Ex. 66
R= Et2N (105)
R« OMe (106); Ex. 65
R-i-PrO (107)
R=OEt (96)
R= Et2N (97)
R= OMe (98)
R=i-PrO (99);Ex.S7
-73 CZ 295557 B6 (i) Příprava t—butylesteru kyseliny 4—[brom—(4—ethoxykarbonylamino-fenyl)—methyl]— piperidin-l-karboxylové (sloučeniny 88)
Do směsi sloučeniny 51, připravené podle schématu 6 (0,25 g, 0,625 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá difenylfosforylazid (0,192 g, 0,70 mmol) a triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol). Po míšení směsi v atmosféře argonu při 95 °C po dobu dvou hodin se přidá nadbytek bezvodého ethanolu (2 ml) a triethylaminu (0,1 ml) a roztok se mísí při 95 °C po dobu dalších 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs rozdělí mezi vodu a diethylether. Ether se promyje vodou, suší se přes síran hořečnatý a odstraní se ve vakuu za zisku materiálu (sloučeniny 88) jak o hnědé pěny (300 mg, 99% zisk).
lH NMR (CDC13, 400 MHz), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33d, J=8,4 Hz, 2H).
(ii) Příprava t-butylesteru kyseliny 4-[(4-ethoxykarbonylamino-fenyl)-(3-fluorfenyl)methyl]-piperidin-l-karboxylové (sloučeniny 89)
Suzukiho reakce čtyř vinylbromidů (sloučenin 88-91) s různými kyselinami 3-fluorfenylboritými se provede paralelně. Reakce a extrakce kapalina-kapalina se provede ve zkumavkách 25 x 150 mm. Protokol pro typickou reakce je uveden dále.
Do roztoku sloučeniny 88 (0,30 g, 0,625 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paladia (0) (50 mg) v toluenu (odplyněném, 5 ml) se přidá kyselina 3-trifluorfenylboritá (0,182 g, 1,3 mmol) v ethanolu (odplyněném, 5 ml) a potom se přidá 0,75 ml 2M Na2CO3 (vodný roztok) (1,5 mmol). Reakce probíhá při 80 °C po dobu 3 hodin v atmosféře Ar. Reakční směs se ředí vodou a diethyletherem a míchá se. Organická fáze se izoluje a odpaří se za zisku surového materiálu. Surový materiál se přečistí chromatografií na silikagelu (0 až 50% EtOAc v hexanech) za zisku materiálu (sloučeniny 92) jako bílého prášku (0,166 mg, 58%).
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33 (m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, >10 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H).
Příklad 58: Příprava ethylesteru kyseliny 4-[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-fenylkarbamové (sloučeniny 96)
Odstranění BOC chránící skupiny se provede paralelně v malých množstvích v testovacích zkumavkách (13 mm x 100 mm). Protokol pro typickou reakci je uveden dále.
Boc skupina se odstraní reakcí sloučeniny 92 (50 mg, 0,11 mmol) s HC1 v dioxanu (4,0 M, 2 ml). Směs se smísí při teplotě okolí po dobu 30 minut. Rozpouštědlo a HC1 se odstraní ve vakuu za zisku sloučeniny 96, po lyofilizaci ve formě bílého prášku (40 mg, 99%).
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (d, >10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H).
-74CZ 295557 B6
Příklad 59: Příprava ethylesteru kyseliny 4—[(3-fluorfenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-fenylmethyl-karbamové (sloučeniny 100)
Alkylace amidového dusíku se provede paralelně v malých množstvích v testovacích zkumavkách (13 mm x 100 mm). Protokol pro typickou reakci je uveden dále.
Do roztoku sloučeniny 92 (50 mg, 0,11 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá methyljodid (31 mg, 0,22 mmol), vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 ml, 2M) a tetrabutylammoniumsulfat (44 mg, 0,13 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se dichlormethan separuje a odpaří se. Ke zbytku se přidá ether a bílý tetrabutylammoniumjodid se odstraní filtrací. Ether se odstraní ve vakuu za zisku surové sloučeniny 100 jako čirého oleje. Boc skupina se odstraní reakcí s HC1 v dioxanu, jak je uvedena výše, za zisku sloučeniny, která je po lyofílizaci ve formě bílého prášku (17 mg, 42%).
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, >7,2, Hz, 2H), 6,78 (d, >10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H).
Příklad 60: Příprava ethylesteru kyseliny 4-[(l-benzylpiperidin-4-yl)-(3-fluorfenyl)-methyl]fenyl-karbamové (sloučeniny 116)
Benzylace sloučeniny 100 se provede paralelně v malých množstvích v testovacích zkumavkách (13 mm x 100 mm). Protokol pro typickou reakci je uveden dále.
Sloučenina 100 ve formě volné báze se získá adicí hydroxidu amonného (1M, 0,5 ml) do vodného roztoku sloučeniny 100 (0,046 mmol) a extrakcí do etheru. Ether se odstraní ve vakuu za zisku oleje, který se rozpustí v dichlormethanu a reaguje s benzylbromidem (0,14 ml 0,5 M v dichlormethanu) a triethylaminu (0,05 m). Roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný materiál se rozpustí ve voda/acetonitril/HCl (2:1:0,5 M) a lyofilizuje se za zisku sloučeniny 108 jako bílého prášku.
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 1,28 (t, >7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, >7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 (d, >10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 7H).
Příklady 61-68: Následující sloučeniny také mohou být připraveny způsobem popsaným ve schématech 8(a)-8(c).
-75 CZ 295557 B6
Tabulka 1
Příklad sloučenina Chemická struktura Charakterizace Schéma {1HNMR;400 MHz, (CDC13))
61 108 1 1 A, “11 Π 0 ΑγΑ ď δ 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.28-2.35 (m, 4H), 2.40-2.45 (m,4H), 3.21 (s, 3H),3.50(s. 2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, IH), 6.85 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H). 7.2-7.3 (m, 8H) 8(0
62 103 An A H 5 121 (d, Js6.8Hz.6H), 2.28 {t, J=5.6 Hz, 2H), 2.31 (t, 7=5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, 1=5.6 Hz, 4H), 3.25 (s. 3H), 4.93 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, 1H). 6.87 (d, 2H), 7.04 (d,2H), 7.14 (d,2H), 7.15-7.29 (m.2H) 8 (b)
-76CZ 295557 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad Sloučenina Chemická struktura Charakterizace Schéma (xHNMR;400 MHz, (CDC1J)
63 107 C f TTT i i 1 H 51.14 (t, 1=7.2 Hz. 3H), 1.20(d,J=6.4Hz,6H), 2.92 (t,J-5.2 Hz, 2H), 2.33 (t, X J=5.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J=52 Hz, 4H), 3.66 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.93 (quin. J=6.0 Hz. IH), 6.79(d, IH), 6.88 (d, 2H), 7.02 (d,2H), 7.15 (d, 2H). 7.18-725 (m.2H) 8 (b)
64 102 1 1 Í TT 1 o Sr H δ 227-2.33 (m,4H), 2.88- 2.90 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.79 (d, 10 Hz, IH), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H) 8(b)
65 106 C í vpi o o H 5 1.13 (t, J=6.S Hz, 3H), 227-2.33 (m, 4H), 2.88- 2.90 (m, 4H), 3.67 (s, 3H). 3.68 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.79 N (d,10Hz, 1H), 6.88-6.90 (m,2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, 1=8.4 Hz. 2H), 720-7.25 (m. IH) 8(b)
-77 CZ 295557 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad Sloučenina Chemická struktura Charakterizace Schéma (xHNMR;400 MHz, (CDC13))
66 104 < i Γϊι 0 H δ 1.13 (t. J=6.8 Hz. 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz. 33), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.91- 2.93 (m.4H), 3.67 (q, 1=6.8 HZ.2H), 4.13 (q. J=6.8 Hz, 2H), 6.79 (d, 10 Hz, 1H). 6.88-6.90 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.13 (d, j=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, IH) 8(b)
67 1 99 F Y°vVl ó 0 H δ 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.27-2.32 (tn, 4H), 2.87- 2.89 (m, 4H). 4.95-5.02 (m, IH), 6.56 (s,lH), 6.79 (d, 10 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, IH), 7.27 (d. J=8.4Hz,2H) 8(b)
-78CZ 295557 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad Sloučenina Chemická struktura Charakterizace Schéma
XHNMR/AOO MHz, (CDC13))
δ 2.27-2.3 l(m, 4H), 2.862.89 (m,4H), 3.75 (s. 3H),
6.64 (s, 1Ή), 6.76-6.80 (m,
1H), 6.85-7.00 (m, 2H).
7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H),
7.18-7.22 (m. 1H). 7.28 (d. J=8.8 Hz, 2H) (b)
Nejvýhodnější způsob provedení vynálezu, který je v současné době znám, spočívá v použití sloučenin 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 a 109.
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně, intramuskulárně, subkutánně, lokálně, intranasálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulámě a injekcí do kloubů.
Výhodné způsoby podání jsou orální, intravenózní nebo intramuskulární.
Dávka bude záviset na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a na dalších faktorech, které jsou brány v úvahu ošetřujícím lékařem při stanovení režimu a dávky, který je nejvhodnější pro určitého pacienta.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče bud’ pevné, nebo kapalné. Pevné dávkové formy zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, oplatky a čípky.
Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou také působit jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá nebo činidla podporující rozpadavost tablet; nebo mohou také působit jako materiál pro kapsle.
V práškách bude nosič jemně dělený pevný materiál, který bude ve směsi s jemně dělenými aktivními složkami. V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodném poměru a tato směs se stlačí do vhodného tvaru a velikosti.
Při přípravě čípků se nedá vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla nejprve roztát a potom se do něj disperguje aktivní složka, například vmíšením. Tekutá homogenní směs se potom nalije do běžných forem a ochladí se a solidifikuje.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragans, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, vosky s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně.
-79CZ 295557 B6
Farmaceuticky přijatelné soli jsou acetat, benzensulfonat, benzoat, hydrogenuhličitan, hydrogenvinan, bromid, octan vápenatý, kamsylat, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edestat, edisylat, estolat, fumarat, glukaptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, hexylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoat, jodid, isethionat, laktat, laktobionat, malat, maleinan, mandlan, mesylat, methylbromid, methylnitrat, methylsulfat, slizan, napsylat, nitrát, pamoat (embonat), pantotenat, fosforečnan/dihydrogenfosforečnan, polygalukturonat, salicylat, stearan, subacetat, sukcinat, síran, tanat, vinan, teoklat, triethyljodid, benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolat, ethylendiamin, meglumin, prokain, soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy a citráty.
Termín prostředek zahrnuje přípravky aktivní složky s obalovým materiálem jako nosičem, včetně kapslí, ve kterých je aktivní složka (s nebo bez nosičů) obklopena nosičem, se kterým je tak spojena. Podobně jsou zahrnuty oplatky.
Tablety, prášky, oplatky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Kapalné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem kapalných prostředků vhodných pro parenterální podání jsou roztoky aktivních složek ve sterilní vodě nebo ve vodě a propylenglykolu. Kapalné prostředky mohou být také připraveny jako roztok ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních činidel a zahušťovacích činidel. Vodná suspenze pro orální podání může být připravena dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přirozené syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a jiná suspendační činidla, která jsou známá v oboru přípravy farmaceutických prostředků.
Výhodně je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě. V takové formě je prostředek dělen do jednotlivých dávek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být balený prostředek, balení obsahující jednotková množství přípravku, například balení obsahující tablety, kapsle a prášky ve fíolách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také kapsle, oplatky nebo tableta sama o sobě, nebo to může být vhodné množství jakýchkoliv těchto balených forem.
Biologické testování (A) In vitro model
Buněčná kultura
Lidské 293 S buňky exprimující klonované lidské μ, δ a k receptory a gen resistence na neomycin se kultivují v suspenzi při 37 °C a 5% CO2 ve zkumavkách za třepání, které obsahují DMEM 10% bez vápníku, FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticinu.
Příprava membrány
Buňky se peletují a resuspendují se v lyzačním pufru (50 mm Tris, pH 7,0, 2,5 mm EDTA, s PMSF, který se přidá těsně před použitím 0,1 mm ze zásoby 0,1 M v ethanolu), inkubují se na ledu po dobu 15 minut a potom se homogenizují na polytronu během 30 s. Suspenze se centrifuguje při 1000 xg (max) po dobu 10 minut při 4 °C. Supematant se odstraní na ledu a pelety se resuspendují a centrifugují stejným způsobem. Supematanty z oboru centrifugací se
-80CZ 295557 B6 kombinují a provede se odstředění při 46000 x g (max) během 30 minut. Pelety se resuspendují v chladném Tris pufru (50 mm Tris/Cl, pH 7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se resuspendují v membránovém pufru (50 mm Tris, 0,32 M sacharóza, pH 7,0). Alikvoty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zmrazí v suchém ledu/ethanolu a uskladní se při -70 °C do použití. Koncentrace proteinu se určí modifikovaným Lowiyho testem s SDS.
Vazebné testy
Membrány se rozmrazí při 37 °C, ochladí se na ledu, protlačí se 3-krát přes jehlu velikost 25 a ředí se do vazebného pufru (50 mm Tris, 3 mm MgCl2, 1 mg/ml MSA (Sigma) A-7888), pH 7,4, který se uskladní při 4 °C po filtraci přes 0,22 filtr a do kterého se přidá 5 pg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty (100 μΐ) (pro pg proteinu viz tabulku 1) se přidají do ledově chladných polypropylenových zkumavek velikosti 12x75 mm, které obsahují 100 μΐ vhodného radiaktivního ligandu (viz tabulka 1) a 100 pg testovaných peptidů v různých koncentracích. Celková (TB) a nespecifická (NS) vazba se určí za absence a za přítomnosti 10 μΜ naloxonu, v příslušném pořadí. Zkumavky se promísí a inkubují se při 25 °C po dobu 60 až 75 minut, potom se jejich obsah rychle filtruje ve vakuu a promyje se přibližně 12 ml/zkumavku ledovým promývacím pufrem (50 mm Tris, pH 7,0, 3 mm MgCl2) přes gF/B filtry (Whatman), které se předem ponoří na dobu alespoň 2 hodin do 0,1% polyethyleniminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech se měří beta-kamerou po ponoření filtrů na dobu alespoň 12 hodin do minizkumavek obsahujících 6 až 7 ml scintilační kapaliny. Pokud se test provede na 96-plotnách s hlubokými jamkami, tak se filtrace provede přes 96-jamkové unifiltry ponořené do PEI, které se promyjí 3 x 1 ml promývacího pufru a suší se v pícce při 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační plotny se odečítají na TopCount (Packard) po přidání 50 μΐ scintlační kapaliny MS-20 na jamku.
Analýza dat
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB-NS a SB v přítomnosti různých testovaných peptidů se vyjádří jako procento kontrolní SB. Hodnoty IC5o a Hillův koeficient (nH) pro ligandy při odstraňování specificky navázaných radioaktivních ligandů se vypočítají z logaritmických grafů nebo křivek pomocí programů jako je Ligand, GrafPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty K, se vypočítají z Cheng-Pressoffovi rovnice. Průměrné hodnoty ± SEM pro IC50, K a nH jsou uvedeny pro ligandy testované v alespoň třech křivkách vytěsnění.
Pokusy saturace receptorů
Hodnoty Κδ radioaktivního ligandu se stanoví pomocí vazebného testu na buněčných membránách s vhodnými radioaktivními ligandy v koncentracích v rozsahu od 0,2 do 5 násobku odhadnuté Κδ (až do 10 násobku, pokud je nutné množství radioaktivně značeného ligandu přijatelné). Specifická vazba radioaktivně značeného ligandu se vyjádří v pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a Bmax pro jednotlivé pokusy se získají z nelineárních vztahů specifické vazby (b) vs nM volného (F) radioaktivně značeného ligandu pro jednotlivý pokus za použití one-site modelu.
(B) Biologický mode (In vivo model)
Freundovo kompletní adjuvans (FCA) a mechanická alodynie indukovaná manžetou na nervus ischiadicus u krys
Zvířata
Použijí se samci Sprague-Dawley Krys (Charles River, St. Constant, Canada) o hmotnosti 175 - 200 g v bodě chirurgického zákroku. Umístí se ve skupinách po třech v boxech s regulo
-81 CZ 295557 B6 vanou teplotou na 20°C s 12/12 hodinovým cyklem světlo/tma, s volným přístupem k potravě a vodě. Po umístění se nechají zvířata aklimatizovat po dobu alespoň 2 dnů před chirurgickým zákrokem. Pokusy byly schváleny Medical Ethical Committe pro studie na zvířatech.
Postup
Freudovo kompletní adjuvans
Krysy se nejprve uvedou do anestesie v halotanové komůrce a potom se injekčně s.c. podá 10 μΐ FCA do dorsální oblasti levé tlapky, mezi druhým a třetím drápem. Zvířata se potom nechají probrat z anestezie za pozorování v jejich vlastním boxu.
Manžeta na versus ischiadicus
Zvířata se potom připraví technikou, kterou popsal Mosconi a Kruger (1996). Krysy se uvedou do anestesie za použití směsi ketamin/xylazin i.p. (2 ml/kg) a umístí se na pravý bok a provede se incise v ose na laterální straně levého femuru. Svaly horního kvadricepsu se roztáhnou pro obnažení nersus ischiadicus, na který se umístí plastová manžeta (PE-60 trubice, 2 mm dlouhá). Rána se uzavře ve dvou vrstvách za použití 3.0 vikrylového a hedvábného stehu.
Určení mechanické allodynie za použití von Freyho testu
Testování se provede mezi 8.00 a 16.00 za použití metody, kterou popsal Chaplan et al., (1994). Krysy se umístí v plexisklových boxech s drátěným dnem, které umožňuje přístup k tlapkám a nechají se přivyknout situaci po dobu 10 až 15 minut. Testovanou oblastí je levá zadní tlapka ve střední části, což je mimo méně citlivé části tlapky. Tlapky se dráždí dotykem sérií 8 von Freyových drátků s logaritmicky se zvyšující tvrdostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,41 g; Stoelting, 111, USA). Von Freyovi drátky se aplikují zespoda skrz drátěnou podlahu na plantárním povrch tlapky s dostatečnou silou tak, aby došlo k mírnému ohnutí proti tlapce a tento tlak se udržuje po dobu přibližně 6 až 8 s. Pozitivní odpověď se zaznamená tehdy, když tlapka rychle ucukne. Ucuknutí těsně po odstranění drátku se také považuje za pozitivní odpověď. Přecházení se považuje za nejasnou odpověď a v takových případech se stimul opakuje.
Testovací protokol
Zvířata se testují v den 1 po výkonu pro skupinu ošetřenou FCA a v den 7 po výkonu pro skupinu s přerušením nervus ischiadicus. 50% práh ucuknutí tlapky se určí pomocí „up-down“ metody podle Dixona (1980). Testování se zahájí s drátkem 2,04 g, který je prostřední v sérii. Stimuly se aplikují postupně, ať sestupně nebo vzestupně. Za absence ucuknutí tlapky při použití prvního drátku se použije silnější stimul; za přítomnosti ucuknutí tlapky při použití prvního drátku se použije slabší stimul. Optimální výpočet prahu při použití této metody vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 odpovědí se zahájí při první změně odpovědi, například tehdy, když je práh prvně překročen. V případech, že práh spadá mimo rozsah stimulů, přiřadí se hodnoty 15,14 (normální senzitivita) nebo 0,41 (maximální alodynie). Výsledné pozitivní a negativní odpovědi se uvedou v tabulce, kde X = žádné ucuknutí; O = ucuknutí a 50% práh ucuknutí se interpoluje za použití rovnice:
50% g práh = 10(xf+kd)/10 000 kde Xf = hodnota posledního použitého von Freyho drátku (log jednotky); k = tabulková hodnota (podle Chaplan et al., (1994)) pro charakter pozitivních/negativních odpovědí; a δ = průměrný rozdíl mezi stimuli (log jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyovi prahy se převedou na procento maximálního možného efektu (% MPE), podle Chaplan et al., (1994). Následující rovnice se použije pro výpočet % MPE:
-82CZ 295557 B6 práh testovaného léčiva (g) - práh allodynie (g) x 100 % MPE =-----------------------------------kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podání testované substance
Krysám je podána injekčně (subkutánně, intraperitoneálně nebo orálně) testovaná substance před testováním ve von Freyově testu a doba mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testem se liší podle vlastností testované sloučeniny.
Definice:
Následující zkratky označují:
Ac = acetyl
Ar = aryl t-BOC - t-butoxykarbonyl t-Bu - t-butyl
Et = ethyl iPr = isopropyl
Me = methyl
Ph = fenyl
Pr = propyl
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidinylidenový derivát obecného vzorce I (I) kde
    R1 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl s rozvětveným nebo s přímým řetězcem, C]-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl, C4-C8(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Ci-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl;
    C6-C|0aryl; heteroaryl mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
    -83CZ 295557 B6 (Ci-C2alkyl)-(C6-Cioaryl); nebo (Ci-C2alkyl)heteroaryl, kde heteroarylové části mají 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
    kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 a-(CH2)qOR5;
    R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo Ci-Cealkyl;
    A je vybrán ze skupiny zahrnující kde fenylový kruh každého A substituentů může být popřípadě a nezávisle substituován 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7;
    Q je C5-C6 nenasycený cykloalkyl nebo heterocyklická část mající 5 nebo 6 atomů vybraných z jakéhokoliv z atomů C, S, N a O; C5-C6cykloalkyl nebo heterocykloalkyl mající 5 nebo 6 atomů vybraných z jakéhokoliv z atomů C, S, O a N; kde každý Q může být popřípadě substituován substituenty Z1 a Z2, jak jsou definovány výše;
    -84CZ 295557 B6
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická, heteroaromatická, nasycená cykloalkylová, nenasycená cykloalkylová nebo heterocyklická část mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakákoliv z prvků C, S, N a O, popřípadě a nezávisle substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)tCF3, halogen, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tSO2R5 a -(CH2)tSO2NR5R4, p je 0, 1 nebo 2, q je 0, 1 nebo 2, r je 0, 1 nebo 2, t je 0, 1, 2 nebo 3;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C]-C6alkyl s rozvětveným nebo s nepřímým řetězcem, Ci-C6alkenyl, C3-C8cykloalkyl, C4-C8(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Ci-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl; C6-Cioaryl; heteroaiyl mající 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující C, S, N a O; -(C]-C2 alkyl)-(C6-Cioaryl); nebo -(Ci-C2alkyl)heteroaryl, kde heteroarylové části mají 5 až 10 atomů vybraných ze skupiny zahrnující jakýkoliv z prvků C, S, N a O;
    a
    R18, R19, R20, R21, R22, R23 a R24 jsou každý z nezávisle vodík, Ci-Cň alkyl nebo Ci-C6alkenyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli piperidinylidenového derivátu obecného vzorce I a jeho hydráty a izoformy.
  2. 2. Piperidinylidenový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    A je vybrán ze skupiny zahrnující
    -85 CZ 295557 B6
    R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16a R17 mají význam, jak je definován v nároku 1, a kde fenylový kruh každého A substituentu může být popřípadě a nezávisle substituován v jakékoliv pozici fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, -CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každý a nezávisle definovaný výše a r je 0, 1 nebo 2; a
    Q je vybrán ze skupiny zahrnující morfolin, piperidin a pyrrolidin;
    R1 je vodík, Ci-C4alkyl s rozvětveným nebo s přímým řetězcem, C3-C5cykloalkyl, C4-C8(alkyl-cykloalkyl), kde alkylem je Ci-C2alkyl a cykloalkylem je C3-C6cykloalkyl; C6-C10aryl; a heteroaryl mající 5 až 6 atomů vybraných ze skupiny zahrnující C, S, N a O; kde aryl a heteroaryl mohou být popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 a -(CH2)PSO2NR5,
    B je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indolyl, benzofuryl, dihydrogenbenzofuryl, benzothiofenyl, pyrryl, furyl, chinolyl, isochinolyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronafiyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl a indazolinyl, které mohou být každý popřípadě a nezávisle substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, CF3, halogen, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2NR5 a -OR5, kde q je 0 nebo 1 a
    R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1; a
    R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl.
    -86CZ 295557 B6
  3. 3. Piperidinylidenový derivát vzorce I podle nároku 2, kde
    A je skupina vzorce kde
    R8 a R9 jsou oba ethyl a kde fenylový kruh může být popřípadě a nezávisle substituován v jakékoliv pozici fenylového kruhu 1 nebo 2 substituenty Z1 a Z2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, CH3, -(CH2)qCF3, halogen, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -<CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 jsou každý nezávisle definovány jako je uvedeno v nároku 1 a r je 0, 1 nebo 2;
    R1 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl, -CH2CH=CH2, -CH2-cyklopropyl, -CH2-aryl nebo CH2-heteroaryl, kde heteroarylové části obsahující 5 až 6 atomů jsou vybrány ze skupiny zahrnující C, S, N a O;
    B je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, nafty 1, indolyl, benzofuryl, dihydrogenbenzofuryl, benzothiofenyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopropyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrofuryl a indazolinyl, z nichž každý je popřípadě a nezávisle substituován 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, CH3, CF3, halogen, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2NR5 a OR5, kde q je 0 v nároku 1 a R4 a R5 mají význam, jak je definován v nároku 1; a
    R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl.
  4. 4. Piperidinylidenový derivát vzorce I podle nároku 1, kterým je kterákoliv z následujících sloučenin:
    -87CZ 295557 B6
    -88CZ 295557 B6
    -89CZ 295557 B6
    -90CZ 295557 B6
    -91 CZ 295557 B6
    -92CZ 295557 B6
    -93 CZ 295557 B6
    -94CZ 295557 B6 kde
    -95CZ 295557 B6
    -96CZ 295557 B6 kde ve výše uvedených strukturách „Et“ představuje ethyl, „Me“ představuje methyl a „Ph“ představuje fenyl.
  5. 5 5. Piperidinylidenový derivát podle nároku 1, který je vybrán ze sloučenin vzorce
  6. 6. Piperidinylidenové deriváty podle jakéhokoliv z předchozích nároků, které jsou ve formě své hydrochloridové, sulfátové, tartratové nebo citratové soli.
  7. 7. Piperidinylidenový derivát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití pro terapii.
  8. 8. Piperidinylidenový derivát podle nároku 7, kde terapií je léčení bolesti.
    -97CZ 295557 B6
  9. 9. Piperidinylidenový derivát podle nároku 7, kde terapie je zaměřena proti onemocnění gastrointestinálního traktu.
  10. 10. Piperidinylidenový derivát podle nároku 7, kde terapie je zaměřena na léčení poranění páteře.
  11. 11. Piperidinylidenový derivát podle nároku 7, kde terapie je zaměřena proti onemocnění syntetického nervového systému.
  12. 12. Použití piperidinylidenového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.
  13. 13. Použití piperidinylidenového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění gastrointestinálního traktu.
  14. 14. Použití piperidinylidenového derivátu vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva při léčení poranění páteře.
  15. 15. Piperidinylidenový derivát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, který je dále charakteristický tím, že je značen izotopem.
  16. 16. Piperidinylidenový derivát vzorce I podle nároku 1, který je značen izotopem.
  17. 17. Diagnostické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinylidenový derivát vzorce I podle nároku 1.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinylidenový derivát vzorce I podle nároku 1 jako aktivní činidlo společně s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
  19. 19. Způsob přípravy piperidinylidenového derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) keton obecného vzorce I (1) kde
    R1, R2 a R3 mají význam, jak je definovaný u vzorce I v nároku 1 a
    X je odštěpítelná skupina, se nechá reagovat s organokovovým činidlem obecného vzorce j nebo k nebo (k) kde
    A a B mají význam, jak je definován u vzorce I z nároku 1 a
    M je skupina tvořená kovem, a kde reakce se popřípadě provádí za přítomnosti rozpouštědla, za vzniku piperidinového derivátu obecného vzorce h (h) kde
    A, B, R1, R2 a R3 mají význam, jak je definován u vzorce I, přičemž R1 může být také terc-butoxykarbonyl;
    b) piperidinový derivát obecného vzorce h se dehydratuje, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1.
  20. 20. Piperidinový derivát obecného vzorce h kde
    A, B, R2 a R3 mají význam, jak je definován u vzorce I v nároku 1, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 19.
    -99CZ 295557 B6
  21. 21. Piperidinový derivát obecného vzorce h, podle nároku 20 kde
    A je skupina vzorce
    5 kde
    R8 a R9 jsou oba ethyl a
    Z1 a Z2 mají význam, jak je definován v nároku 1, o
    jako meziprodukt pro způsob podle nároku 19.
  22. 22. Piperidinový derivát podle nároku 21, kterým je jakákoliv ze sloučenin vzorce
    - 100CZ 295557 B6 kde ve výše uvedených strukturách „Et“ představuje ethyl a „Me“ představuje methyl,
    5 jako meziprodukt pro způsob podle nároku 19.
CZ19992199A 1996-12-20 1997-12-09 Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu CZ295557B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9702535A SE9702535D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ219999A3 CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
CZ295557B6 true CZ295557B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=26662830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992199A CZ295557B6 (cs) 1996-12-20 1997-12-09 Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6187792B1 (cs)
EP (1) EP0946511B1 (cs)
JP (1) JP4324652B2 (cs)
KR (1) KR100549144B1 (cs)
CN (2) CN100519528C (cs)
AR (1) AR010376A1 (cs)
AT (1) ATE296288T1 (cs)
AU (1) AU737999B2 (cs)
BR (1) BR9714055B1 (cs)
CA (1) CA2274074C (cs)
CZ (1) CZ295557B6 (cs)
DE (1) DE69733362T2 (cs)
EE (1) EE03824B1 (cs)
ES (1) ES2241060T3 (cs)
HU (1) HU226724B1 (cs)
ID (1) ID22074A (cs)
IL (2) IL130535A0 (cs)
IS (1) IS2210B (cs)
MY (1) MY119403A (cs)
NO (1) NO313670B1 (cs)
NZ (1) NZ336029A (cs)
PL (1) PL189196B1 (cs)
PT (1) PT946511E (cs)
RU (1) RU2193029C2 (cs)
SK (1) SK283211B6 (cs)
TR (1) TR199901417T2 (cs)
TW (1) TW548271B (cs)
WO (1) WO1998028275A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
EP1187810A2 (en) * 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
AU2063601A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(8-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl))aminobenzoic acid derivatives
ATE302184T1 (de) * 2000-02-18 2005-09-15 Meiji Seika Kaisha Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
WO2001066543A2 (en) * 2000-03-03 2001-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
WO2001070689A1 (fr) 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AU2002234010A1 (en) 2000-12-14 2002-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
US7229994B2 (en) 2001-05-18 2007-06-12 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
BR0213327A (pt) 2001-10-15 2004-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-fenil-4-[1h-imidazol-2-il]-piperidina substituìdos e sua aplicação como agonistas de delta opióides não-peptìdicos seletivos
EP1469850B1 (en) 2002-01-02 2013-01-02 Versi Group, LLC Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
US20040063744A1 (en) * 2002-05-28 2004-04-01 Tao Wang Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1615920A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Pfizer Products Inc. 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives with opioid receptor activity
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
JP2007503457A (ja) * 2003-05-16 2007-02-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7683077B2 (en) 2003-05-20 2010-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivative
AU2004253898A1 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
NZ545032A (en) 2003-07-28 2009-02-28 Smithkline Beecham Corp Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
AU2005335481A1 (en) 2004-08-05 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta- opioid modulators
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
EP1833826B1 (en) 2004-12-22 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
KR20070087675A (ko) * 2004-12-22 2007-08-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 트리사이클릭 δ-오피오이드 모듈레이터
WO2006074388A2 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS
US7557875B2 (en) 2005-03-22 2009-07-07 Industrial Technology Research Institute High performance flexible display with improved mechanical properties having electrically modulated material mixed with binder material in a ratio between 6:1 and 0.5:1
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
AU2006259273A1 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic opioid modulators
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008030842A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Smith & Nephew, Inc. Implants with transition surfaces and related processes
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
RU2480446C2 (ru) * 2007-12-06 2013-04-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Способ получения алкиленгликоля
KR20180014745A (ko) * 2015-06-02 2018-02-09 코닝 인코포레이티드 에스테틱 표면 및 그 에스테틱 표면을 갖는 디스플레이 장치
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY119403A (en) 2005-05-31
TR199901417T2 (xx) 1999-10-21
AU5351298A (en) 1998-07-17
AR010376A1 (es) 2000-06-07
US6693117B2 (en) 2004-02-17
US20010021715A1 (en) 2001-09-13
US20030149023A1 (en) 2003-08-07
DE69733362T2 (de) 2006-02-02
EE9900256A (et) 1999-12-15
NO993022L (no) 1999-08-20
CN1146540C (zh) 2004-04-21
CN1246111A (zh) 2000-03-01
IL130535A0 (en) 2000-06-01
HU226724B1 (en) 2009-08-28
EP0946511A1 (en) 1999-10-06
EE03824B1 (et) 2002-08-15
SK76299A3 (en) 1999-11-08
BR9714055B1 (pt) 2010-02-23
AU737999B2 (en) 2001-09-06
CN100519528C (zh) 2009-07-29
CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
KR20000069599A (ko) 2000-11-25
US6187792B1 (en) 2001-02-13
PL334374A1 (en) 2000-02-28
US7312336B2 (en) 2007-12-25
IS2210B (is) 2007-02-15
NZ336029A (en) 2001-03-30
US6455545B2 (en) 2002-09-24
KR100549144B1 (ko) 2006-02-03
DE69733362D1 (de) 2005-06-30
TW548271B (en) 2003-08-21
WO1998028275A1 (en) 1998-07-02
HK1022689A1 (en) 2000-08-18
EP0946511B1 (en) 2005-05-25
HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
NO313670B1 (no) 2002-11-11
CA2274074A1 (en) 1998-07-02
ATE296288T1 (de) 2005-06-15
CN1524852A (zh) 2004-09-01
JP2001507350A (ja) 2001-06-05
NO993022D0 (no) 1999-06-18
PT946511E (pt) 2005-09-30
ID22074A (id) 1999-09-02
PL189196B1 (pl) 2005-07-29
SK283211B6 (sk) 2003-03-04
ES2241060T3 (es) 2005-10-16
IS5071A (is) 1999-06-07
CA2274074C (en) 2006-07-11
RU2193029C2 (ru) 2002-11-20
HUP0000610A3 (en) 2000-10-30
BR9714055A (pt) 2000-05-09
JP4324652B2 (ja) 2009-09-02
US20040171612A1 (en) 2004-09-02
IL130535A (en) 2006-04-10
US20080176903A1 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295557B6 (cs) Piperidinylidenový derivát, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a diagnostické činidlo a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
SK76399A3 (en) Piperidine compounds with analgesic effect, preparation method thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SK287555B6 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2003529596A (ja) 疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペリジン−４−イリデン−メチルベンズアミド誘導体
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
BG108332A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13912003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
HK1022689B (en) Novel compounds with analgesic effect
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101209